JPH05112559A - ４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体 - Google Patents
４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体Info
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Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【構成】
【化１】
〔Ｒ1 ，Ｒ2 ；水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基又はハロゲン原子等、Ｒ3 ；アミノ基、置換アミ
ノ基又はモルホリノ基等、Ｒ4 ；水素原子又は低級アル
キル基、Ｘ；イミノ基、低級アルキル基で置換されたイ
ミノ基、酸素原子又は硫黄原子、ｎ；０、１又は２〕で
表される化合物、又はその塩。 【効果】 この化合物は胃酸分泌抑制作用と胃腸粘膜保
護作用を併せ持ち、かつ毒性が低いため抗消化性潰瘍薬
として有用である。
キシ基又はハロゲン原子等、Ｒ3 ；アミノ基、置換アミ
ノ基又はモルホリノ基等、Ｒ4 ；水素原子又は低級アル
キル基、Ｘ；イミノ基、低級アルキル基で置換されたイ
ミノ基、酸素原子又は硫黄原子、ｎ；０、１又は２〕で
表される化合物、又はその塩。 【効果】 この化合物は胃酸分泌抑制作用と胃腸粘膜保
護作用を併せ持ち、かつ毒性が低いため抗消化性潰瘍薬
として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗消化性潰瘍薬として
有用な４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体に
関するものである。
有用な４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体に
関するものである。
【０００２】
【従来の技術】抗消化性潰瘍作用を有し、ベンズイミダ
ゾール環とピリミジン環を併せ持つ化合物としては、特
開昭６１−８５３８４号公報、特開昭６１−２０５２７
６号公報、特開平１−１３２５８１号公報等に記載の化
合物が知られている。
ゾール環とピリミジン環を併せ持つ化合物としては、特
開昭６１−８５３８４号公報、特開昭６１−２０５２７
６号公報、特開平１−１３２５８１号公報等に記載の化
合物が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来の抗消化性潰瘍薬
は、主として胃酸、ペプシン等の攻撃因子を抑制するも
のと、粘膜抵抗、細胞保護、血流、粘液等の防御因子を
増強するものに大別することができ、病態によってそれ
ぞれ使い分けられている。しかし、シメチジンに代表さ
れる攻撃因子抑制薬にはリバウンド現象である再発の問
題が伴い、また、防御因子増強薬は種々使用されている
が、効果の点で必ずしも十分とは言えない。したがっ
て、本発明は、より効果的でより安全な抗消化性潰瘍薬
を提供することを課題とする。
は、主として胃酸、ペプシン等の攻撃因子を抑制するも
のと、粘膜抵抗、細胞保護、血流、粘液等の防御因子を
増強するものに大別することができ、病態によってそれ
ぞれ使い分けられている。しかし、シメチジンに代表さ
れる攻撃因子抑制薬にはリバウンド現象である再発の問
題が伴い、また、防御因子増強薬は種々使用されている
が、効果の点で必ずしも十分とは言えない。したがっ
て、本発明は、より効果的でより安全な抗消化性潰瘍薬
を提供することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究した結果、従来のピリミジン誘
導体とは異なる新規な４−アミノ−５−ピリミジンカル
ボン酸誘導体及び薬理学的に許容されるその塩が、胃酸
分泌抑制作用と胃腸粘膜保護作用を有し、かつ優れたＨ
+ ／Ｋ+ ＡＴＰａｓｅの阻害作用（プロトンポンプ阻害
作用）を有することを見出し、本発明を完成することが
できた。
を解決するため鋭意研究した結果、従来のピリミジン誘
導体とは異なる新規な４−アミノ−５−ピリミジンカル
ボン酸誘導体及び薬理学的に許容されるその塩が、胃酸
分泌抑制作用と胃腸粘膜保護作用を有し、かつ優れたＨ
+ ／Ｋ+ ＡＴＰａｓｅの阻害作用（プロトンポンプ阻害
作用）を有することを見出し、本発明を完成することが
できた。
【０００５】すなわち、本発明は、下記一般式〔Ｉ〕で
表される４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体
及び薬理学的に許容されるその塩に関するものである。
表される４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体
及び薬理学的に許容されるその塩に関するものである。
【０００６】
【化２】
【０００７】〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 は同一又は相異なって
水素原子、低級アルキル基、ハロゲン化された低級アル
キル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を意味す
る。Ｒ3はＲ5 ＮＲ6で示されるアミノ基（Ｒ5 ，Ｒ6 は
同一又は相異なって水素原子、低級アルキル基、シクロ
アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低
級アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、フェ
ニル基、置換フェニル基、ベンジル基、若しくは置換ベ
ンジル基を示す。）又は少なくとも１個の窒素原子を含
む飽和若しくは不飽和の複素環基であって置換若しくは
非置換の複素環基（但し、ピリミジン核との結合位置は
複素環中の窒素原子）を意味する。Ｒ4 は水素原子又は
低級アルキル基を意味する。ＸはＮＲ7(Ｒ7 は水素原子
又は低級アルキル基を示す。）、酸素原子又は硫黄原子
を意味する。ｎは０、１又は２を意味する。但し、Ｒ1
とＲ2 がそれぞれ水素原子であり、ＸがＮＨ且つｎが１
であって、Ｒ3 がＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ−エチ
ル−Ｎ−メチルアミノ基又はモルホリノ基である場合を
除く。〕
水素原子、低級アルキル基、ハロゲン化された低級アル
キル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を意味す
る。Ｒ3はＲ5 ＮＲ6で示されるアミノ基（Ｒ5 ，Ｒ6 は
同一又は相異なって水素原子、低級アルキル基、シクロ
アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低
級アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、フェ
ニル基、置換フェニル基、ベンジル基、若しくは置換ベ
ンジル基を示す。）又は少なくとも１個の窒素原子を含
む飽和若しくは不飽和の複素環基であって置換若しくは
非置換の複素環基（但し、ピリミジン核との結合位置は
複素環中の窒素原子）を意味する。Ｒ4 は水素原子又は
低級アルキル基を意味する。ＸはＮＲ7(Ｒ7 は水素原子
又は低級アルキル基を示す。）、酸素原子又は硫黄原子
を意味する。ｎは０、１又は２を意味する。但し、Ｒ1
とＲ2 がそれぞれ水素原子であり、ＸがＮＨ且つｎが１
であって、Ｒ3 がＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ−エチ
ル−Ｎ−メチルアミノ基又はモルホリノ基である場合を
除く。〕
【０００８】上記一般式〔Ｉ〕におけるＲ1 、Ｒ2 、Ｒ
3 、Ｒ4 、Ｘ及び薬理学的に許容される塩の具体例を以
下の如く示すことができる。Ｒ1 ，Ｒ2 としては、水素
原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチル
オキシ基、ヘキシルオキシ基、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等が好ましく、ベンゼン核の５位乃至６位に置換し
ていることが望ましい。
3 、Ｒ4 、Ｘ及び薬理学的に許容される塩の具体例を以
下の如く示すことができる。Ｒ1 ，Ｒ2 としては、水素
原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチル
オキシ基、ヘキシルオキシ基、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等が好ましく、ベンゼン核の５位乃至６位に置換し
ていることが望ましい。
【０００９】Ｒ3 がＲ5 ＮＲ6 で示されるアミノ基の場
合のＲ5 ，Ｒ6 としては、水素原子、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、ターシャルブチル基、ペンチ
ル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル
基、アリル基、２−プロピニル基、２−ヒドロキシエチ
ル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、
３−メトキシプロピル基、フェニル基、ベンジル基等が
好ましい。また、Ｒ3 が複素環の場合の例としては、１
−ピロリジニル基、ピペリジノ基、３，５−ジメチルピ
ペリジノ基、モルホリノ基、２，６−ジメチルモルホリ
ノ基、チオモルホリノ基、１−ピペラジニル基、４−メ
チル−１−ピペラジニル基、４−フェニル−１−ピペラ
ジニル基、４−ベンジル−１−ピペラジニル基、イミダ
ゾ−１−イル基、１，２，４−トリアゾ−１−イル基、
テトラゾ−１−イル基、１−ピロリル基等を挙げること
ができる。
合のＲ5 ，Ｒ6 としては、水素原子、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、ターシャルブチル基、ペンチ
ル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル
基、アリル基、２−プロピニル基、２−ヒドロキシエチ
ル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、
３−メトキシプロピル基、フェニル基、ベンジル基等が
好ましい。また、Ｒ3 が複素環の場合の例としては、１
−ピロリジニル基、ピペリジノ基、３，５−ジメチルピ
ペリジノ基、モルホリノ基、２，６−ジメチルモルホリ
ノ基、チオモルホリノ基、１−ピペラジニル基、４−メ
チル−１−ピペラジニル基、４−フェニル−１−ピペラ
ジニル基、４−ベンジル−１−ピペラジニル基、イミダ
ゾ−１−イル基、１，２，４−トリアゾ−１−イル基、
テトラゾ−１−イル基、１−ピロリル基等を挙げること
ができる。
【００１０】Ｒ4 としては、水素原子、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、ターシャルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基
等が好ましい。
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、ターシャルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基
等が好ましい。
【００１１】ＸがＮＲ7 の場合のＲ7 としては、水素原
子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が好ましい。
子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が好ましい。
【００１２】薬理学的に許容される塩としては、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢
酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩等の有機酸塩、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン
酸、Ｌ−グルタミン酸等との塩、さらに、化合物によっ
てはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
等との塩を挙げることができる。
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢
酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩等の有機酸塩、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン
酸、Ｌ−グルタミン酸等との塩、さらに、化合物によっ
てはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
等との塩を挙げることができる。
【００１３】また、本発明に含まれる化合物の中には水
和物となったり、立体異性体が存在するものがある。
和物となったり、立体異性体が存在するものがある。
【００１４】本発明化合物〔Ｉ〕は種々の方法で製造で
きるが、代表的な方法を挙げれば以下の通りである。
きるが、代表的な方法を挙げれば以下の通りである。
【００１５】
【化３】
【００１６】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは前記と
同じであり、Ｒ4 は低級アルキル基を意味する。なお、
化合物〔Ｉａ〕は本発明化合物〔Ｉ〕に含まれるエステ
ル体であって、ｎが０の場合を意味する。〕 本発明化合物〔Ｉａ〕は、化合物〔II〕と式Ｒ3 −Ｈで
表されるアミン類又はそのアルカリ金属塩を、通常、溶
媒中で反応させることにより製造できる。反応に用いる
溶媒は、反応させるアミン類を過剰に使用し溶媒とする
こともできるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、トルエン、アセトン、塩化メチレン、
クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒あるいは
それらと水との混合溶媒が好ましい。この反応において
生成する塩酸を捕捉するため、トリエチルアミン、ピリ
ジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．６．０〕−７−ウ
ンデセン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等の塩基を存在させてもよい。反応温度は０℃
から溶媒の沸点程度が好ましく、反応時間は通常３０分
から４８時間の範囲内である。
同じであり、Ｒ4 は低級アルキル基を意味する。なお、
化合物〔Ｉａ〕は本発明化合物〔Ｉ〕に含まれるエステ
ル体であって、ｎが０の場合を意味する。〕 本発明化合物〔Ｉａ〕は、化合物〔II〕と式Ｒ3 −Ｈで
表されるアミン類又はそのアルカリ金属塩を、通常、溶
媒中で反応させることにより製造できる。反応に用いる
溶媒は、反応させるアミン類を過剰に使用し溶媒とする
こともできるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、トルエン、アセトン、塩化メチレン、
クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒あるいは
それらと水との混合溶媒が好ましい。この反応において
生成する塩酸を捕捉するため、トリエチルアミン、ピリ
ジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．６．０〕−７−ウ
ンデセン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等の塩基を存在させてもよい。反応温度は０℃
から溶媒の沸点程度が好ましく、反応時間は通常３０分
から４８時間の範囲内である。
【００１７】また、次の化４に示すように化合物〔Ｉ
ａ〕を常法に従って酸化することにより、本発明に含ま
れる化合物〔Ｉｂ〕を製造することができる。
ａ〕を常法に従って酸化することにより、本発明に含ま
れる化合物〔Ｉｂ〕を製造することができる。
【００１８】
【化４】
【００１９】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは前記と
同じであり、Ｒ4 は低級アルキル基、ｎは１又は２を意
味する。〕
同じであり、Ｒ4 は低級アルキル基、ｎは１又は２を意
味する。〕
【００２０】この反応に使用できる酸化剤としては、例
えば過酸化水素、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、次亜
塩素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素
酸ナトリウム等を挙げることができ、その使用量として
は、１〜５当量が好ましい。さらに使用できる溶媒とし
ては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、
メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の有機溶媒や水
あるいはそれらの混合溶媒を挙げることができる。反応
温度は−１０℃から３０℃、反応時間は１０分から２４
時間程度が好ましい。
えば過酸化水素、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、次亜
塩素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素
酸ナトリウム等を挙げることができ、その使用量として
は、１〜５当量が好ましい。さらに使用できる溶媒とし
ては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、
メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の有機溶媒や水
あるいはそれらの混合溶媒を挙げることができる。反応
温度は−１０℃から３０℃、反応時間は１０分から２４
時間程度が好ましい。
【００２１】化合物〔Ｉｂ〕は、また、次の化５に示す
ように化合物〔III〕と式Ｒ3 −Ｈで表されるアミン類
とを化３の場合と同様にして製造できる。
ように化合物〔III〕と式Ｒ3 −Ｈで表されるアミン類
とを化３の場合と同様にして製造できる。
【００２２】
【化５】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは前記と同じであり、
Ｒ4 は低級アルキル基を意味し、ｎは１又は２を意味す
る。〕
Ｒ4 は低級アルキル基を意味し、ｎは１又は２を意味す
る。〕
【００２３】本発明化合物〔Ｉ〕においてＲ4 が水素原
子である化合物、すなわち次の化６で示す化合物〔Ｉ
ｃ〕は、化合物〔Ｉａ〕又は化合物〔Ｉｂ〕を常法に従
って加水分解することにより製造できる。
子である化合物、すなわち次の化６で示す化合物〔Ｉ
ｃ〕は、化合物〔Ｉａ〕又は化合物〔Ｉｂ〕を常法に従
って加水分解することにより製造できる。
【００２４】
【化６】
【００２５】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは前記と
同じであり、Ｒ4 は低級アルキル基を意味し、ｎは０、
１又は２を意味する。〕
同じであり、Ｒ4 は低級アルキル基を意味し、ｎは０、
１又は２を意味する。〕
【００２６】以上の如くして得られた本発明化合物〔Ｉ
ａ〕、〔Ｉｂ〕及び〔Ｉｃ〕の薬理学的に許容される塩
は、常法に従って容易に製造できる。
ａ〕、〔Ｉｂ〕及び〔Ｉｃ〕の薬理学的に許容される塩
は、常法に従って容易に製造できる。
【００２７】前記反応において原料として用いた化合物
〔II〕及び〔III 〕は、以下の方法により製造すること
ができる。
〔II〕及び〔III 〕は、以下の方法により製造すること
ができる。
【００２８】
【化７】
【００２９】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＸは前記と同じで
あり、Ｒ4 は低級アルキル基を意味し、Ｒ8 は水素原子
又は低級アルキル基を意味する。〕
あり、Ｒ4 は低級アルキル基を意味し、Ｒ8 は水素原子
又は低級アルキル基を意味する。〕
【００３０】先ず原料化合物〔IV〕は、ジャーナル オ
ブ オルガニックケミストリー（Ｊｏｒｎａｌ ｏｆ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），２６巻，４１
２（１９６１）に記載の方法に従って得ることができ
る。
ブ オルガニックケミストリー（Ｊｏｒｎａｌ ｏｆ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），２６巻，４１
２（１９６１）に記載の方法に従って得ることができ
る。
【００３１】工程Ａ 化合物〔VI〕は、原料化合物〔IV〕と化合物〔Ｖ〕を塩
基の存在下、無溶媒又は溶媒中で反応させることにより
製造できる。この反応に使用できる塩基としては、炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素
化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド等を挙げることができる。そ
の使用割合は、化合物〔IV〕に対して通常１〜４倍モル
である。また、溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の有機溶媒、水或いはこれらの混合溶媒が
好適に使用できる。反応温度は０℃から溶媒の沸点程度
でよく、反応時間は通常２〜２４時間である。
基の存在下、無溶媒又は溶媒中で反応させることにより
製造できる。この反応に使用できる塩基としては、炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素
化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド等を挙げることができる。そ
の使用割合は、化合物〔IV〕に対して通常１〜４倍モル
である。また、溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の有機溶媒、水或いはこれらの混合溶媒が
好適に使用できる。反応温度は０℃から溶媒の沸点程度
でよく、反応時間は通常２〜２４時間である。
【００３２】工程Ｂ 化合物〔VIII〕は、化合物〔VI〕と化合物〔VII 〕を上
記と同様に反応させて製造できる。
記と同様に反応させて製造できる。
【００３３】工程Ｃ 化合物〔II〕は、化合物〔VIII〕とオキシ塩化リンを反
応させることにより得ることができる。反応は通常テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の有機
溶媒中で行い、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピぺリジ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基
を添加してもよい。反応温度は室温から溶媒の沸点程度
がよく、反応時間は通常０．５〜２４時間である。
応させることにより得ることができる。反応は通常テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の有機
溶媒中で行い、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピぺリジ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基
を添加してもよい。反応温度は室温から溶媒の沸点程度
がよく、反応時間は通常０．５〜２４時間である。
【００３４】工程Ｄ 化合物〔III 〕は、化合物〔II〕を前記化４の方法と同
様にして酸化することにより製造できる。
様にして酸化することにより製造できる。
【００３５】本発明化合物〔Ｉ〕及び薬理学的に許容さ
れるその塩は、優れた胃酸分泌抑制作用、胃腸粘膜保護
作用、Ｈ+ ／Ｋ+ ＡＴＰａｓｅ阻害作用を示し安全性も
高いことから、人又は動物の消化性潰瘍の治療薬又は予
防薬として有用である。前記消化性潰瘍には、胃潰瘍、
十二指腸潰瘍、ゾリンガ−エリソン症候群、吻合部潰
瘍、逆流性食道炎等が含まれる。本発明化合物〔Ｉ〕又
は薬理学的に許容されるその塩を上記の医薬として用い
る場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ
剤、坐剤、注射剤等の形態で経口的又は非経口的に投与
することができる。投与量は患者の病態、年令、体重、
用いる化合物、投与経路等によって異なるが、通常、成
人１日当り５〜１５００mg、好ましくは２０〜８００mg
の範囲内で適宜増減し、１日１回又は数回に分けて投与
できる。
れるその塩は、優れた胃酸分泌抑制作用、胃腸粘膜保護
作用、Ｈ+ ／Ｋ+ ＡＴＰａｓｅ阻害作用を示し安全性も
高いことから、人又は動物の消化性潰瘍の治療薬又は予
防薬として有用である。前記消化性潰瘍には、胃潰瘍、
十二指腸潰瘍、ゾリンガ−エリソン症候群、吻合部潰
瘍、逆流性食道炎等が含まれる。本発明化合物〔Ｉ〕又
は薬理学的に許容されるその塩を上記の医薬として用い
る場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ
剤、坐剤、注射剤等の形態で経口的又は非経口的に投与
することができる。投与量は患者の病態、年令、体重、
用いる化合物、投与経路等によって異なるが、通常、成
人１日当り５〜１５００mg、好ましくは２０〜８００mg
の範囲内で適宜増減し、１日１回又は数回に分けて投与
できる。
【００３６】本発明化合物〔Ｉ〕又は薬理学的に許容さ
れるその塩の製剤化に際し、特に困難はなく、公知の方
法に準拠すればよい。すなわち 上記例示のような経口
用固形剤は、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を用い、常法にしたがって
製造できる。賦形剤としては、乳糖、コーンスターチ、
白糖、ブドウ糖、結晶セルロース、二酸化ケイ素、ソル
ビット、ノンパレル等が使用できる。結合剤としては、
ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセ
ルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガン
ト、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリ
ドン等が使用できる。崩壊剤としては、澱粉、寒天、ゼ
ラチン、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナ
トリウム、クエン酸カルシウム、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、デキストリン等が使用できる。滑沢
剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が使用でき
る。その他着色剤や矯味矯臭剤は医薬品添加物として許
可されているものは何れも使用できる。錠剤、顆粒剤等
には糖衣、ゼラチン衣等のコーティングを施してもよ
い。また、注射剤も常法に従って蒸留水、ｐＨ調整剤、
緩衝剤、安定化剤、可溶化剤等を適宜用いて容易に製造
できる。
れるその塩の製剤化に際し、特に困難はなく、公知の方
法に準拠すればよい。すなわち 上記例示のような経口
用固形剤は、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を用い、常法にしたがって
製造できる。賦形剤としては、乳糖、コーンスターチ、
白糖、ブドウ糖、結晶セルロース、二酸化ケイ素、ソル
ビット、ノンパレル等が使用できる。結合剤としては、
ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセ
ルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガン
ト、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリ
ドン等が使用できる。崩壊剤としては、澱粉、寒天、ゼ
ラチン、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナ
トリウム、クエン酸カルシウム、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、デキストリン等が使用できる。滑沢
剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が使用でき
る。その他着色剤や矯味矯臭剤は医薬品添加物として許
可されているものは何れも使用できる。錠剤、顆粒剤等
には糖衣、ゼラチン衣等のコーティングを施してもよ
い。また、注射剤も常法に従って蒸留水、ｐＨ調整剤、
緩衝剤、安定化剤、可溶化剤等を適宜用いて容易に製造
できる。
【００３７】〔参考例１〕クロロアセトアミジン塩酸塩
８３ｇとエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル１
３９．２ｇをエタノール１３００mlに溶解し、氷水浴中
で冷却、撹拌下、水酸化ナトリウムの４０％水溶液１３
０mlを１時間で滴下した。引続き室温で４時間撹拌した
後、濃塩酸７０mlを１０分間で滴下した。次に溶媒を減
圧留去し、残渣に水１０００mlを加え、室温で１０分間
撹拌した。析出した結晶を濾取し、水洗後、エタノール
から再結晶して２−クロロメチル−１，６−ジヒドロ−
６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル
１０４ｇ（収率７５％）を得た。
８３ｇとエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル１
３９．２ｇをエタノール１３００mlに溶解し、氷水浴中
で冷却、撹拌下、水酸化ナトリウムの４０％水溶液１３
０mlを１時間で滴下した。引続き室温で４時間撹拌した
後、濃塩酸７０mlを１０分間で滴下した。次に溶媒を減
圧留去し、残渣に水１０００mlを加え、室温で１０分間
撹拌した。析出した結晶を濾取し、水洗後、エタノール
から再結晶して２−クロロメチル−１，６−ジヒドロ−
６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル
１０４ｇ（収率７５％）を得た。
【００３８】融点：１６９〜１７０℃ ＩＲ（nujol 法）νmax ｃｍ-1：2300〜2700（ＮＨ）、
1740，1640（Ｃ＝Ｏ）Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：２１６（Ｍ
+ ）． ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.27 (3H,t,J＝７Hz,-OCH2CH
3 ），4.23 (2H,q,J＝７Hz,-OCH2 CH3), 4.52 (2H,s,-CH
2Cl), 8.50 (1H,s,pyrimidine-H), 12.5〜13.5 (1H,bs,
NH). 元素分析（Ｃ8 Ｈ9 ＣｌＮ2 Ｏ3 ） 理論値（％）：Ｃ，44.36 ； Ｈ，4.19； Ｎ，12.93 実測値（％）：Ｃ，44.30 ； Ｈ，4.19； Ｎ，12.73
1740，1640（Ｃ＝Ｏ）Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：２１６（Ｍ
+ ）． ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.27 (3H,t,J＝７Hz,-OCH2CH
3 ），4.23 (2H,q,J＝７Hz,-OCH2 CH3), 4.52 (2H,s,-CH
2Cl), 8.50 (1H,s,pyrimidine-H), 12.5〜13.5 (1H,bs,
NH). 元素分析（Ｃ8 Ｈ9 ＣｌＮ2 Ｏ3 ） 理論値（％）：Ｃ，44.36 ； Ｈ，4.19； Ｎ，12.93 実測値（％）：Ｃ，44.30 ； Ｈ，4.19； Ｎ，12.73
【００３９】〔参考例２〕エタノール２００mlに水酸化
ナトリウムの４０％水溶液６．６mlを加え、さらに２−
メルカプトベンズイミダゾール９．８３ｇを加えて溶解
した。この溶液に２−クロロメチル−１，６−ジヒドロ
−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステ
ル１１．８１ｇを加えて１５時間撹拌した。引続き６０
℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、水２００mlを
加えて１０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水洗
後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとエタノールの混液か
ら再結晶して２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
イル）チオメチル〕−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−
５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル１６．８ｇ
（収率９３％）を得た。
ナトリウムの４０％水溶液６．６mlを加え、さらに２−
メルカプトベンズイミダゾール９．８３ｇを加えて溶解
した。この溶液に２−クロロメチル−１，６−ジヒドロ
−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステ
ル１１．８１ｇを加えて１５時間撹拌した。引続き６０
℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、水２００mlを
加えて１０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水洗
後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとエタノールの混液か
ら再結晶して２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
イル）チオメチル〕−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−
５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル１６．８ｇ
（収率９３％）を得た。
【００４０】融点：２０５〜２０６℃ ＩＲ（nujol 法）νmax ｃｍ-1： 3250, 2500 〜2700
（ＮＨ）、1740, 1660（Ｃ＝Ｏ） Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３３０（Ｍ+ ）． ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.24 (3H,t,J＝７Hz,-OCH2C
H3 )，4.20 (2H,q,J＝7Hz,-OCH2 CH3）, 4.50 (2H,s,-SCH
2-), 7.10〜7.18 (2H,m,benzene-H),7.40 〜7.48(2H,m,
benzene-H), 8.43 (1H,s,pyrimidine-H), 12.0〜14.0
(2H,bs,NH,NH). 元素分析（Ｃ15Ｈ14Ｎ4 Ｏ3 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，54.53 ； Ｈ，4.27； Ｎ，16.96 実測値（％）：Ｃ，54.70 ； Ｈ，4.41； Ｎ，16.64
（ＮＨ）、1740, 1660（Ｃ＝Ｏ） Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３３０（Ｍ+ ）． ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.24 (3H,t,J＝７Hz,-OCH2C
H3 )，4.20 (2H,q,J＝7Hz,-OCH2 CH3）, 4.50 (2H,s,-SCH
2-), 7.10〜7.18 (2H,m,benzene-H),7.40 〜7.48(2H,m,
benzene-H), 8.43 (1H,s,pyrimidine-H), 12.0〜14.0
(2H,bs,NH,NH). 元素分析（Ｃ15Ｈ14Ｎ4 Ｏ3 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，54.53 ； Ｈ，4.27； Ｎ，16.96 実測値（％）：Ｃ，54.70 ； Ｈ，4.41； Ｎ，16.64
【００４１】〔参考例３〜１０〕参考例２と同様にして
得られた化合物を一括して表１に示した。
得られた化合物を一括して表１に示した。
【表１】
【００４２】〔参考例１１〕アセトニトリル１００mlに
２−〔（ベンズオキサゾール−２−イル）チオメチル〕
−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカル
ボン酸エチルエステル１７．３ｇを懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン９．７ｇとオキシ塩化リン１１．７mlを
加え６０℃で２時間撹拌した。次にアセトニトリルを減
圧留去した後、残留物を塩化メチレンに溶解し氷水を加
えた。１０分間撹拌後、有機層を分離し、５％塩酸で洗
浄し、水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。次い
で塩化メチレンを減圧留去し、残渣を酢酸エチルとイソ
プロピルエーテルの混液から再結晶して２−〔（ベンズ
オキサゾール−２−イル）チオメチル〕−４−クロロ−
５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル１５．４ｇ
（収率８４％）を得た。
２−〔（ベンズオキサゾール−２−イル）チオメチル〕
−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカル
ボン酸エチルエステル１７．３ｇを懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン９．７ｇとオキシ塩化リン１１．７mlを
加え６０℃で２時間撹拌した。次にアセトニトリルを減
圧留去した後、残留物を塩化メチレンに溶解し氷水を加
えた。１０分間撹拌後、有機層を分離し、５％塩酸で洗
浄し、水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。次い
で塩化メチレンを減圧留去し、残渣を酢酸エチルとイソ
プロピルエーテルの混液から再結晶して２−〔（ベンズ
オキサゾール−２−イル）チオメチル〕−４−クロロ−
５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル１５．４ｇ
（収率８４％）を得た。
【００４３】融点：１０５〜１０６℃ ＩＲ（nujol 法）νmax ｃｍ-1：1740 (Ｃ＝Ｏ） Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３４９（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.33 (3H,t,J＝７Hz,-OCH2C
H3 )，4.35 (2H,q,J＝７Hz,-OCH 2CH3), 4.95 (2H,s,-SCH
2-), 7.25〜7.40 (2H,m,benzene-H), 7.55 〜7.70(2H,
m,benzene-H), 9.18 (1H,s,pyrimidine-H). 元素分析（Ｃ15Ｈ12ＣｌＮ3 Ｏ3 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，51.51 ； Ｈ，3.46； Ｎ，12.01 実測値（％）：Ｃ，51.62 ； Ｈ，3.41； Ｎ，11.93
H3 )，4.35 (2H,q,J＝７Hz,-OCH 2CH3), 4.95 (2H,s,-SCH
2-), 7.25〜7.40 (2H,m,benzene-H), 7.55 〜7.70(2H,
m,benzene-H), 9.18 (1H,s,pyrimidine-H). 元素分析（Ｃ15Ｈ12ＣｌＮ3 Ｏ3 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，51.51 ； Ｈ，3.46； Ｎ，12.01 実測値（％）：Ｃ，51.62 ； Ｈ，3.41； Ｎ，11.93
【００４４】〔参考例１２〕参考例１１と同様にして、
２−〔（ベンズチアゾール−２−イル）チオメチル〕−
４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル
を７６％の収率で得た。融点：９３〜９４℃。
２−〔（ベンズチアゾール−２−イル）チオメチル〕−
４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル
を７６％の収率で得た。融点：９３〜９４℃。
【００４５】〔参考例１３〕アセトニトリル 200mlに２
−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジン
カルボン酸エチルエステル２６ｇを懸濁し、オキシ塩化
リン１４．４mlを加えて３０分間加熱還流した。次にア
セトニトリルを減圧留去し、残渣に塩化メチレンと氷水
を加え、水酸化ナトリウムの４０％水溶液にて中和し
た。有機層を分離し、塩化メチレンを減圧留去し、残渣
をテトラヒドロフランとイソプロピルエーテルの混液か
ら再結晶して２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
イル）チオメチル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカル
ボン酸エチルエステル２４．５ｇ（収率８９％）を得
た。
−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジン
カルボン酸エチルエステル２６ｇを懸濁し、オキシ塩化
リン１４．４mlを加えて３０分間加熱還流した。次にア
セトニトリルを減圧留去し、残渣に塩化メチレンと氷水
を加え、水酸化ナトリウムの４０％水溶液にて中和し
た。有機層を分離し、塩化メチレンを減圧留去し、残渣
をテトラヒドロフランとイソプロピルエーテルの混液か
ら再結晶して２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
イル）チオメチル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカル
ボン酸エチルエステル２４．５ｇ（収率８９％）を得
た。
【００４６】融点：１３３〜１３５℃ ＩＲ（nujol 法）νmax ｃｍ-1：3350（ＮＨ），1720
（Ｃ＝Ｏ） Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３４８（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.32 (3H,t,J＝７Hz,-OCH2C
H3 )，4.35 (2H,q,J＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.85 (2H,s,-SCH2
-), 7.10 〜7.15(2H,m,benzene-H), 7.40〜7.45 (2H,m,
benzene-H), 9.14(1H,s,pyrimidine-H), 12.0〜13.5(2
H,bs,NH). 元素分析（Ｃ15Ｈ13ＣｌＮ4 Ｏ2 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，51.65 ； Ｈ，3.76； Ｎ，16.06 実測値（％）：Ｃ，51.40 ； Ｈ，3.83； Ｎ，15.87
（Ｃ＝Ｏ） Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３４８（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.32 (3H,t,J＝７Hz,-OCH2C
H3 )，4.35 (2H,q,J＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.85 (2H,s,-SCH2
-), 7.10 〜7.15(2H,m,benzene-H), 7.40〜7.45 (2H,m,
benzene-H), 9.14(1H,s,pyrimidine-H), 12.0〜13.5(2
H,bs,NH). 元素分析（Ｃ15Ｈ13ＣｌＮ4 Ｏ2 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，51.65 ； Ｈ，3.76； Ｎ，16.06 実測値（％）：Ｃ，51.40 ； Ｈ，3.83； Ｎ，15.87
【００４７】〔参考例１４〜１９〕参考例１３と同様に
して得られた化合物を一括して表２に示した。
して得られた化合物を一括して表２に示した。
【００４８】
【表２】
【００４９】〔参考例２０〕Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド５mlと塩化メチレン１００mlの混合溶媒に２−
〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエ
ステル１０．５ｇを溶解し、氷冷撹拌下、８０％ｍ−ク
ロロ過安息香酸６．８０ｇを塩化メチレン８０mlに溶解
した液を１時間で滴下した。次いでチオ硫酸ナトリウム
の５％水溶液１０mlと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液
３０mlを加えて撹拌し、有機層を分離した。有機層を水
洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留
去し、残渣を塩化メチレンと酢酸エチルの混液から再結
晶して２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）
スルフィニルメチル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカ
ルボン酸エチルエステル９．３ｇ（収率８５％）を得
た。
ミド５mlと塩化メチレン１００mlの混合溶媒に２−
〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエ
ステル１０．５ｇを溶解し、氷冷撹拌下、８０％ｍ−ク
ロロ過安息香酸６．８０ｇを塩化メチレン８０mlに溶解
した液を１時間で滴下した。次いでチオ硫酸ナトリウム
の５％水溶液１０mlと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液
３０mlを加えて撹拌し、有機層を分離した。有機層を水
洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留
去し、残渣を塩化メチレンと酢酸エチルの混液から再結
晶して２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）
スルフィニルメチル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカ
ルボン酸エチルエステル９．３ｇ（収率８５％）を得
た。
【００５０】融点：１５５〜１５７℃ ＩＲ（nujol 法）νmax ｃｍ-1：3260 (ＮＨ），1730
(Ｃ＝Ｏ） Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３６４（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.33 (3H,t,J＝７Hz,-OCH2C
H 3)，4.36 (2H,q,J＝７Hz,-OCH 2CH3), 4.95及び 5.10
(2H,d 及び d,J＝13.3Hz,-SOCH2-), 7.25 〜7.35 (2H,
m,benzene-H), 7.55 〜7.75 (2H,m,benzene-H), 9.13
(1H,s,pyrimidine-H),13.59 (1H,s,NH). 元素分析（Ｃ15Ｈ13ＣｌＮ4 Ｏ3 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，49.39 ； Ｈ，3.59； Ｎ，15.36 実測値（％）：Ｃ，49.47 ； Ｈ，3.47； Ｎ，15.29
(Ｃ＝Ｏ） Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３６４（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.33 (3H,t,J＝７Hz,-OCH2C
H 3)，4.36 (2H,q,J＝７Hz,-OCH 2CH3), 4.95及び 5.10
(2H,d 及び d,J＝13.3Hz,-SOCH2-), 7.25 〜7.35 (2H,
m,benzene-H), 7.55 〜7.75 (2H,m,benzene-H), 9.13
(1H,s,pyrimidine-H),13.59 (1H,s,NH). 元素分析（Ｃ15Ｈ13ＣｌＮ4 Ｏ3 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，49.39 ； Ｈ，3.59； Ｎ，15.36 実測値（％）：Ｃ，49.47 ； Ｈ，3.47； Ｎ，15.29
【００５１】〔実施例１〕テトラヒドロフラン５０mlに
２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメ
チル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチル
エステル２．５ｇを溶解し、氷水浴中で冷却、撹拌下、
メチルアミンの４０％水溶液２mlを加えた。次に室温で
１時間撹拌した後、反応溶液を減圧乾固し、残渣に水を
加えて洗浄した。結晶を濾取し、エタノールとイソプロ
ピルエーテルの混液から再結晶して２−〔（１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−イル）チオメチル〕−４−メチル
アミノ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル２．
２ｇ（収率８９％）を得た。
２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメ
チル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチル
エステル２．５ｇを溶解し、氷水浴中で冷却、撹拌下、
メチルアミンの４０％水溶液２mlを加えた。次に室温で
１時間撹拌した後、反応溶液を減圧乾固し、残渣に水を
加えて洗浄した。結晶を濾取し、エタノールとイソプロ
ピルエーテルの混液から再結晶して２−〔（１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−イル）チオメチル〕−４−メチル
アミノ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル２．
２ｇ（収率８９％）を得た。
【００５２】融点：１０５〜１０７℃ ＩＲ（nujol 法) νmax ｃｍ-1：3360, 2700〜3300 (Ｎ
Ｈ), 1690(Ｃ＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３４３（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.30 (3H,t,J＝７Hz,-OCH2C
H 3)，2.87 (3H,d,J＝4.8Hz,-NHCH 3 ), 4.39 (2H,q,J ＝
7Hz,-OCH 2CH3), 4.60(2H,s,-SCH2-), 7.10〜7.15(2H,m,
benzene-H), 7.40〜7.48 (2H,m,benzene-H), 8.21(1H,
q,J＝4.8Hz,-NHCH3), 8.68 (1H,s,pyrimidine-H), 11.5
〜13.5 (1H,bs,NH). 元素分析（Ｃ16Ｈ17Ｎ5 Ｏ2 Ｓ・Ｈ2 Ｏ） 理論値（％）：Ｃ，53.17 ； Ｈ，5.30； Ｎ，19.38 実測値（％）：Ｃ，53.17 ； Ｈ，5.43； Ｎ，19.66
Ｈ), 1690(Ｃ＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３４３（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.30 (3H,t,J＝７Hz,-OCH2C
H 3)，2.87 (3H,d,J＝4.8Hz,-NHCH 3 ), 4.39 (2H,q,J ＝
7Hz,-OCH 2CH3), 4.60(2H,s,-SCH2-), 7.10〜7.15(2H,m,
benzene-H), 7.40〜7.48 (2H,m,benzene-H), 8.21(1H,
q,J＝4.8Hz,-NHCH3), 8.68 (1H,s,pyrimidine-H), 11.5
〜13.5 (1H,bs,NH). 元素分析（Ｃ16Ｈ17Ｎ5 Ｏ2 Ｓ・Ｈ2 Ｏ） 理論値（％）：Ｃ，53.17 ； Ｈ，5.30； Ｎ，19.38 実測値（％）：Ｃ，53.17 ； Ｈ，5.43； Ｎ，19.66
【００５３】〔実施例２〜５〕実施例１と同様にして得
られた化合物を一括して表３に示した。
られた化合物を一括して表３に示した。
【００５４】
【表３】
【００５５】〔実施例６〕テトラヒドロフラン５０mlに
２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメ
チル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチル
エステル３ｇを溶解し、氷水浴中で冷却、撹拌下、ｎ−
プロピルアミン２mlを加えた。次に室温で１時間撹拌し
た後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加えて結晶化
させた。濾取した結晶を酢酸エチルとジエチルエーテル
の混液から再結晶して２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−イル）チオメチル〕−４−（ｎ−プロピルアミ
ノ）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル３．０
ｇ（収率８４％）を得た。
２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメ
チル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチル
エステル３ｇを溶解し、氷水浴中で冷却、撹拌下、ｎ−
プロピルアミン２mlを加えた。次に室温で１時間撹拌し
た後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加えて結晶化
させた。濾取した結晶を酢酸エチルとジエチルエーテル
の混液から再結晶して２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−イル）チオメチル〕−４−（ｎ−プロピルアミ
ノ）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル３．０
ｇ（収率８４％）を得た。
【００５６】融点：１１３〜１１５℃ ＩＲ（nujol 法）νmax ｃｍ-1：3350,3300 (ＮＨ), 17
00(Ｃ＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３７１（ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：0.77 (3H,t,J＝７.5Hz,-NHCH2C
H2 CH 3 ), 1.30 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2 CH 3 ), 1.43 (2H,m,
-NHCHCH 2CH3 ), 3.29 (2H,m,-NHCH 2CH2CH3),4.28 (2H,
q,J＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.59(2H,s,-SCH2-), 7.05〜7.15
(2H,m,benzene-H), 7.35〜7.50 (2H,m,benzene-H), 8.2
5(1H,t,J＝5.5Hz,-NHCH2CH2CH3), 8.69(1H,s,pyrimidin
e-H), 12.61 (1H,bs,NH). 元素分析（Ｃ18Ｈ21Ｎ5 Ｏ2 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，58.20 ； Ｈ，5.70； Ｎ，18.85 実測値（％）：Ｃ，58.01 ； Ｈ，5.89； Ｎ，18.74
00(Ｃ＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３７１（ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：0.77 (3H,t,J＝７.5Hz,-NHCH2C
H2 CH 3 ), 1.30 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2 CH 3 ), 1.43 (2H,m,
-NHCHCH 2CH3 ), 3.29 (2H,m,-NHCH 2CH2CH3),4.28 (2H,
q,J＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.59(2H,s,-SCH2-), 7.05〜7.15
(2H,m,benzene-H), 7.35〜7.50 (2H,m,benzene-H), 8.2
5(1H,t,J＝5.5Hz,-NHCH2CH2CH3), 8.69(1H,s,pyrimidin
e-H), 12.61 (1H,bs,NH). 元素分析（Ｃ18Ｈ21Ｎ5 Ｏ2 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，58.20 ； Ｈ，5.70； Ｎ，18.85 実測値（％）：Ｃ，58.01 ； Ｈ，5.89； Ｎ，18.74
【００５７】〔実施例７〜１０〕実施例６と同様にして
得られた化合物を一括して表４に示した。
得られた化合物を一括して表４に示した。
【００５８】
【表４】
【００５９】〔実施例１１〕テトラヒドロフラン５０ml
に２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ
メチル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチ
ルエステル３．４９ｇを溶解し、氷水浴中で冷却、撹拌
下、ｎ−ブチルアミン３mlを加えた。次に室温で１時間
撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に塩化メチレ
ンと水を加えて溶解した。有機層を分離し、水洗後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを減圧留去
し、残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルの混液から再
結晶して２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ
ル）チオメチル〕−４−（ｎ−ブチルアミノ〕−５−ピ
リミジンカルボン酸エチルエステル２．５ｇ（収率６５
％）を得た。
に２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ
メチル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチ
ルエステル３．４９ｇを溶解し、氷水浴中で冷却、撹拌
下、ｎ−ブチルアミン３mlを加えた。次に室温で１時間
撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に塩化メチレ
ンと水を加えて溶解した。有機層を分離し、水洗後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを減圧留去
し、残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルの混液から再
結晶して２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ
ル）チオメチル〕−４−（ｎ−ブチルアミノ〕−５−ピ
リミジンカルボン酸エチルエステル２．５ｇ（収率６５
％）を得た。
【００６０】融点：８８〜８９℃ ＩＲ（nujol 法) νmax ｃｍ-1：3450, 2600〜3200 (Ｎ
Ｈ), 1720(Ｃ＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３８５（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：0.81 (3H,t,J＝7.3Hz,-NHCH2CH
2CH2CH3 ），1.06〜1.47 (4H,m,-NHCH2 CH2CH2 CH3), 1.30
(3H,t,J ＝7Hz,-OCH2CH3 ）, 3.36 (2H,m,-NHCH 2CH2CH2
CH3), 4.29 (2H,q,J ＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.59 (2H,s,-SC
H2-),7.05 〜7.15 (2H,m,benzene-H), 7.30 〜7.60 (2
H,m,benzene-H), 8.23(1H,t,J＝5.7Hz,-NH-CH2CH2CH2CH
3), 8.69 (1H,s,pyrimidine-H), 12.62 (1H,s,NH). 元素分析（Ｃ19Ｈ23Ｎ5 Ｏ2 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，59.20 ； Ｈ，6.01； Ｎ，18.17 実測値（％）：Ｃ，59.12 ； Ｈ，6.27； Ｎ，18.13
Ｈ), 1720(Ｃ＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３８５（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：0.81 (3H,t,J＝7.3Hz,-NHCH2CH
2CH2CH3 ），1.06〜1.47 (4H,m,-NHCH2 CH2CH2 CH3), 1.30
(3H,t,J ＝7Hz,-OCH2CH3 ）, 3.36 (2H,m,-NHCH 2CH2CH2
CH3), 4.29 (2H,q,J ＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.59 (2H,s,-SC
H2-),7.05 〜7.15 (2H,m,benzene-H), 7.30 〜7.60 (2
H,m,benzene-H), 8.23(1H,t,J＝5.7Hz,-NH-CH2CH2CH2CH
3), 8.69 (1H,s,pyrimidine-H), 12.62 (1H,s,NH). 元素分析（Ｃ19Ｈ23Ｎ5 Ｏ2 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，59.20 ； Ｈ，6.01； Ｎ，18.17 実測値（％）：Ｃ，59.12 ； Ｈ，6.27； Ｎ，18.13
【００６１】〔実施例１２〜１９〕実施例１１と同様に
して得られた化合物を一括して表５に示した。
して得られた化合物を一括して表５に示した。
【００６２】
【表５】
【００６３】〔実施例２０〕テトラヒドロフラン５０ml
に２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ
メチル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチ
ルエステル３．４９ｇを溶解し、tert−ブチルアミン３
mlを加えた。次いで５０℃にて１時間撹拌した。反応溶
液を減圧濃縮し、残留物に塩化メチレンと水を加えて溶
解した。有機層を分離し、水洗後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。塩化メチレンを減圧留去後、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルとｎ−ヘ
キサンの等量混合液で溶出）により精製し、２−〔（１
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル〕チオメチル）−４
−（tert−ブチルアミノ）−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステル３．１ｇ（収率８０％）を得た。
に２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ
メチル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチ
ルエステル３．４９ｇを溶解し、tert−ブチルアミン３
mlを加えた。次いで５０℃にて１時間撹拌した。反応溶
液を減圧濃縮し、残留物に塩化メチレンと水を加えて溶
解した。有機層を分離し、水洗後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。塩化メチレンを減圧留去後、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルとｎ−ヘ
キサンの等量混合液で溶出）により精製し、２−〔（１
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル〕チオメチル）−４
−（tert−ブチルアミノ）−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステル３．１ｇ（収率８０％）を得た。
【００６４】融点：８５〜８９℃ ＩＲ（nujol 法) νmax ｃｍ-1：3330, 2600〜2800 (Ｎ
Ｈ), 1700(Ｃ＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３８５（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.30 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2CH3 ),
1.36[9H,s,C(CH3)3],4.28 (2H,q,J＝7Hz,-OCH 2CH3),
4.66 (2H,s,-SCH2-), 7.05 〜7.15 (2H,m,benzene-H),
7.25 〜7.55 (2H,m,benzene-H), 8.23 (1H,s,NH), 8.72
(1H,s,pyrimidine-H), 12.62 (1H,bs,NH). 元素分析（Ｃ19Ｈ23Ｎ5 Ｏ2 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，59.20 ； Ｈ，6.01； Ｎ，18.17 実測値（％）：Ｃ，59.30 ； Ｈ，6.22； Ｎ，17.85
Ｈ), 1700(Ｃ＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３８５（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.30 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2CH3 ),
1.36[9H,s,C(CH3)3],4.28 (2H,q,J＝7Hz,-OCH 2CH3),
4.66 (2H,s,-SCH2-), 7.05 〜7.15 (2H,m,benzene-H),
7.25 〜7.55 (2H,m,benzene-H), 8.23 (1H,s,NH), 8.72
(1H,s,pyrimidine-H), 12.62 (1H,bs,NH). 元素分析（Ｃ19Ｈ23Ｎ5 Ｏ2 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，59.20 ； Ｈ，6.01； Ｎ，18.17 実測値（％）：Ｃ，59.30 ； Ｈ，6.22； Ｎ，17.85
【００６５】〔実施例２１〕テトラヒドロフラン３０ml
に２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ
メチル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチ
ルエステル２．７９ｇを溶解し、トリエチルアミン１ｇ
とアニリン０．８４ｇを加え、５０℃にて３時間撹拌し
た。次いで反応溶液を減圧乾固し、残渣に水を加えて洗
浄した。固形物を濾取した後、エタノールから再結晶し
て４−アニリノ−２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−イル）チオメチル〕−５−ピリミジンカルボン酸エ
チルエステル２．７ｇ（収率８４％）を得た。
に２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ
メチル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチ
ルエステル２．７９ｇを溶解し、トリエチルアミン１ｇ
とアニリン０．８４ｇを加え、５０℃にて３時間撹拌し
た。次いで反応溶液を減圧乾固し、残渣に水を加えて洗
浄した。固形物を濾取した後、エタノールから再結晶し
て４−アニリノ−２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−イル）チオメチル〕−５−ピリミジンカルボン酸エ
チルエステル２．７ｇ（収率８４％）を得た。
【００６６】融点：１７９〜１８０℃ ＩＲ（nujol 法）νmax ｃｍ-1： 2500〜3100 (ＮＨ),
1700 ( Ｃ＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４０５（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.35 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2CH3 ),
4.37 (2H,q,J ＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.70 (2H,s,-SCH2-),
7.00 〜7.65 (9H,m,benzene-H), 8.90 (1H,s,pyrimidi
ne-H ), 10.18 (1H,s,NH ), 12.66 (1H,s,NH ). 元素分析（Ｃ21Ｈ19Ｎ5 Ｏ2 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，62.21 ； Ｈ，4.72； Ｎ，17.27 実測値（％）：Ｃ，62.19 ； Ｈ，4.85； Ｎ，17.60
1700 ( Ｃ＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４０５（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.35 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2CH3 ),
4.37 (2H,q,J ＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.70 (2H,s,-SCH2-),
7.00 〜7.65 (9H,m,benzene-H), 8.90 (1H,s,pyrimidi
ne-H ), 10.18 (1H,s,NH ), 12.66 (1H,s,NH ). 元素分析（Ｃ21Ｈ19Ｎ5 Ｏ2 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，62.21 ； Ｈ，4.72； Ｎ，17.27 実測値（％）：Ｃ，62.19 ； Ｈ，4.85； Ｎ，17.60
【００６７】〔実施例２２〕テトラヒドロフラン３０ml
に２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ
メチル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチ
ルエステル２．４８ｇを溶解し、氷冷撹拌下、ジメチル
アミンの５０％水溶液３mlを加えた。室温で１時間撹拌
した後、溶媒を減圧留去し、残留物に塩化メチレンと水
を加えて溶解した。有機層を分離し、水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを減圧留去後、残
渣を酢酸エチルとジエチルエーテルから再結晶して２−
〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−４−ジメチルアミノ−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステル２．０ｇ（７９％）を得た。
に２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ
メチル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチ
ルエステル２．４８ｇを溶解し、氷冷撹拌下、ジメチル
アミンの５０％水溶液３mlを加えた。室温で１時間撹拌
した後、溶媒を減圧留去し、残留物に塩化メチレンと水
を加えて溶解した。有機層を分離し、水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを減圧留去後、残
渣を酢酸エチルとジエチルエーテルから再結晶して２−
〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−４−ジメチルアミノ−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステル２．０ｇ（７９％）を得た。
【００６８】融点：１２８〜１３０℃ ＩＲ（nujol 法）νmax ｃｍ-1：3180 (ＮＨ), 1720(Ｃ
＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３５７（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.29 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2CH3 ),
2.95 [6H,s,-N(CH3)2], 4.27 (2H,q, J＝7Hz, -OCH2 CH
3), 4.60 (2H,s,-SCH2-), 7.10〜7.14 (2H,m,benzene-
H), 7.42 〜7.46 (2H,m,benzene-H), 8.49 (1H,s,pyrim
idine-H),12.0〜13.5 (1H,bs,NH). 元素分析（Ｃ17Ｈ19Ｎ5 Ｏ2 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，57.13 ； Ｈ，5.36； Ｎ，19.59 実測値（％）：Ｃ，57.00 ； Ｈ，5.50； Ｎ，19.50
＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３５７（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.29 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2CH3 ),
2.95 [6H,s,-N(CH3)2], 4.27 (2H,q, J＝7Hz, -OCH2 CH
3), 4.60 (2H,s,-SCH2-), 7.10〜7.14 (2H,m,benzene-
H), 7.42 〜7.46 (2H,m,benzene-H), 8.49 (1H,s,pyrim
idine-H),12.0〜13.5 (1H,bs,NH). 元素分析（Ｃ17Ｈ19Ｎ5 Ｏ2 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，57.13 ； Ｈ，5.36； Ｎ，19.59 実測値（％）：Ｃ，57.00 ； Ｈ，5.50； Ｎ，19.50
【００６９】〔実施例２３〜３０〕実施例２２と同様に
して得られた化合物を一括して表６に示した。
して得られた化合物を一括して表６に示した。
【００７０】
【表６】
【００７１】〔実施例３１〕テトラヒドロフラン５０ml
に４−クロロ−２−〔（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−イル）チオメチル〕−５−ピリミ
ジンカルボン酸エチルエステル３．０ｇを溶解し、氷冷
撹拌下、モルホリン２．１ｇを加えた。室温で１時間撹
拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物に塩化メチレンと
水を加えて溶解した。有機層を分離し、水洗後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢
酸エチルとイソプロピルエーテルから再結晶して２−
〔（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−イル）チオメチル〕−４−モルホリノ−５−ピリミジ
ンカルボン酸エチルエステル２．７ｇ（収率８０％）を
得た。
に４−クロロ−２−〔（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−イル）チオメチル〕−５−ピリミ
ジンカルボン酸エチルエステル３．０ｇを溶解し、氷冷
撹拌下、モルホリン２．１ｇを加えた。室温で１時間撹
拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物に塩化メチレンと
水を加えて溶解した。有機層を分離し、水洗後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢
酸エチルとイソプロピルエーテルから再結晶して２−
〔（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−イル）チオメチル〕−４−モルホリノ−５−ピリミジ
ンカルボン酸エチルエステル２．７ｇ（収率８０％）を
得た。
【００７２】融点：１３３〜１３４℃ ＩＲ（nujol 法）νmax ｃｍ-1：3250 (ＮＨ), 1710(Ｃ
＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４２７（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.28 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2CH3 ),
2.27 (3H,s,CH3),2.28(3H,s,CH3), 3.40〜3.50 (8H,m,
morpholine-H), 4.26 (2H,q,J＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.55
(2H,s,-SCH2-), 7.15 (1H,s,benzene-H), 7.27(1H,s,be
nzene-H), 8.55(1H,s,pyrimidine-H), 12.37 (1H,s,N
H). 元素分析（Ｃ21Ｈ25Ｎ5 Ｏ3 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，59.00 ； Ｈ，5.89； Ｎ，16.38 実測値（％）：Ｃ，58.96 ； Ｈ，5.90； Ｎ，16.26
＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４２７（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.28 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2CH3 ),
2.27 (3H,s,CH3),2.28(3H,s,CH3), 3.40〜3.50 (8H,m,
morpholine-H), 4.26 (2H,q,J＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.55
(2H,s,-SCH2-), 7.15 (1H,s,benzene-H), 7.27(1H,s,be
nzene-H), 8.55(1H,s,pyrimidine-H), 12.37 (1H,s,N
H). 元素分析（Ｃ21Ｈ25Ｎ5 Ｏ3 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，59.00 ； Ｈ，5.89； Ｎ，16.38 実測値（％）：Ｃ，58.96 ； Ｈ，5.90； Ｎ，16.26
【００７３】〔実施例３２〜４９〕実施例３１と同様に
して得られた化合物を表７に示した。
して得られた化合物を表７に示した。
【００７４】
【表７】
【００７５】〔実施例５０〕テトラヒドロフラン５０ml
に２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ
メチル）−４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチ
ルエステル３．４９ｇを溶解し、ジ−ｎ−ブチルアミン
４mlを加えて室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃
縮し、残留物に塩化メチレンを加えて溶解した。この溶
液を水洗、乾燥後、塩化メチレンを減圧留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
とｎ−ヘキサンの等量混合液で溶出）により精製し、油
状の２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チ
オメチル〕−４−（ジ−ｎ−ブチルアミノ〕−５−ピリ
ミジンカルボン酸エチルエステル４．０ｇ（収率９１
％）を得た。
に２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ
メチル）−４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチ
ルエステル３．４９ｇを溶解し、ジ−ｎ−ブチルアミン
４mlを加えて室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃
縮し、残留物に塩化メチレンを加えて溶解した。この溶
液を水洗、乾燥後、塩化メチレンを減圧留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
とｎ−ヘキサンの等量混合液で溶出）により精製し、油
状の２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チ
オメチル〕−４−（ジ−ｎ−ブチルアミノ〕−５−ピリ
ミジンカルボン酸エチルエステル４．０ｇ（収率９１
％）を得た。
【００７６】ＩＲ（film法) νmax ｃｍ-1：3150 (Ｎ
Ｈ), 1720(Ｃ＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４４１（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：0.80 [6H,t,J＝6.5Hz,-N(CH2CH
2CH2 CH 3)2], 1.31 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2CH3 ), 1.00 〜1.
60〔8H,m,-N(CH2CH2CH2 CH3)2〕, 3.34 [4H,t,J＝6.5Hz,
-N(CH2 CH2CH2CH3)2], 4.26 (2H,q,J＝7Hz,-OCH 2CH3),
4.60(2H,s,-SCH2-), 7.05〜7.15 (2H,m,benzene-H), 7.
34 〜7.51 (2H,m,benzene-H), 8.41 (1H,s,pyrimidine-
H), 12.60 (1H,s,NH). 元素分析（Ｃ23Ｈ31Ｎ5 Ｏ2 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，62.56 ； Ｈ，7.08； Ｎ，15.86 実測値（％）：Ｃ，62.72 ； Ｈ，7.29； Ｎ，15.65
Ｈ), 1720(Ｃ＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４４１（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：0.80 [6H,t,J＝6.5Hz,-N(CH2CH
2CH2 CH 3)2], 1.31 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2CH3 ), 1.00 〜1.
60〔8H,m,-N(CH2CH2CH2 CH3)2〕, 3.34 [4H,t,J＝6.5Hz,
-N(CH2 CH2CH2CH3)2], 4.26 (2H,q,J＝7Hz,-OCH 2CH3),
4.60(2H,s,-SCH2-), 7.05〜7.15 (2H,m,benzene-H), 7.
34 〜7.51 (2H,m,benzene-H), 8.41 (1H,s,pyrimidine-
H), 12.60 (1H,s,NH). 元素分析（Ｃ23Ｈ31Ｎ5 Ｏ2 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，62.56 ； Ｈ，7.08； Ｎ，15.86 実測値（％）：Ｃ，62.72 ； Ｈ，7.29； Ｎ，15.65
【００７７】〔実施例５１〜５３〕実施例５０と同様に
して得られた化合物を表８に示した。
して得られた化合物を表８に示した。
【００７８】
【表８】
【００７９】〔実施例５４〕テトラヒドロフラン５０ml
に２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ
メチル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチ
ルエステル３．４９ｇを溶解し、ジイソプロピルアミン
５mlを加えて４８時間還流した。次に溶媒を留去し、残
留物に塩化メチレンを加えて溶解した。この溶液を水
洗、乾燥後、塩化メチレンを減圧留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルとｎ−
ヘキサンの等量混合液で溶出）により精製し、２−
〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−４−ジイソプロピルアミノ−５−ピリミジンカボ
ン酸エチルエステル１．６ｇ（収率３９％）を得た。
に２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ
メチル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチ
ルエステル３．４９ｇを溶解し、ジイソプロピルアミン
５mlを加えて４８時間還流した。次に溶媒を留去し、残
留物に塩化メチレンを加えて溶解した。この溶液を水
洗、乾燥後、塩化メチレンを減圧留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルとｎ−
ヘキサンの等量混合液で溶出）により精製し、２−
〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−４−ジイソプロピルアミノ−５−ピリミジンカボ
ン酸エチルエステル１．６ｇ（収率３９％）を得た。
【００８０】融点：１３１〜１３２℃ ＩＲ（nujol 法) νmax ｃｍ-1：3180 (ＮＨ), 1720(Ｃ
＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４１３（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.28 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2CH3 ),
1.29 [12H,d,J＝7Hz,-N〔CH(CH3 )2〕2 ］, 3.50〜3.70
［2H,m, -N〔CH(CH3)2〕2 〕, 4.25 (2H,q,J＝7Hz,-OCH
2CH3), 4.62 (2H,s,-SCH2-), 7.05 〜7.15 (2H,m,benze
ne-H), 7.25 〜7.50 (2H,m,benzene-H), 8.34 (1H,s,py
rimidine-H), 12.61 (1H,s,NH). 元素分析（Ｃ21Ｈ27Ｎ5 Ｏ2 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，60.99 ； Ｈ，6.58； Ｎ，16.94 実測値（％）：Ｃ，61.07 ； Ｈ，6.99； Ｎ，16.83
＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４１３（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.28 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2CH3 ),
1.29 [12H,d,J＝7Hz,-N〔CH(CH3 )2〕2 ］, 3.50〜3.70
［2H,m, -N〔CH(CH3)2〕2 〕, 4.25 (2H,q,J＝7Hz,-OCH
2CH3), 4.62 (2H,s,-SCH2-), 7.05 〜7.15 (2H,m,benze
ne-H), 7.25 〜7.50 (2H,m,benzene-H), 8.34 (1H,s,py
rimidine-H), 12.61 (1H,s,NH). 元素分析（Ｃ21Ｈ27Ｎ5 Ｏ2 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，60.99 ； Ｈ，6.58； Ｎ，16.94 実測値（％）：Ｃ，61.07 ； Ｈ，6.99； Ｎ，16.83
【００８１】〔実施例５５〕テトラヒドロフラン５０ml
に２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ
メチル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチ
ルエステル３．３１ｇを溶解し、イミダゾール３．０６
ｇを加え、６０℃にて３時間撹拌した。冷後水５０mlを
加えて析出した結晶を濾取し、水洗した。Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドと水との混液から再結晶して２−
〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ピ
リミジンカルボン酸エチルエステル３．２ｇ（収率８９
％）を得た。
に２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ
メチル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチ
ルエステル３．３１ｇを溶解し、イミダゾール３．０６
ｇを加え、６０℃にて３時間撹拌した。冷後水５０mlを
加えて析出した結晶を濾取し、水洗した。Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドと水との混液から再結晶して２−
〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ピ
リミジンカルボン酸エチルエステル３．２ｇ（収率８９
％）を得た。
【００８２】融点：１９６〜１９８℃ ＩＲ（nujol 法) νmax ｃｍ-1： 1720(Ｃ＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３８０（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.23 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2C
H3 ）, 4.30 (2H,q,J＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.87 (2H,s,-SCH
2-), 7.07 (1H,s,imidazole-H), 7.10〜7.20 (2H,m,ben
zene-H), 7.25 〜7.55 (2H,m,benzene-H), 7.52 (1H,s,
imidazole-H), 8.12(1H,s,pyrimidine-H), 9.22 (1H,s,
imidazole-H), 12.66 (1H,s,NH). 元素分析（Ｃ18Ｈ16Ｎ6 Ｏ2 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，56.83 ； Ｈ，4.24； Ｎ，22.09 実測値（％）：Ｃ，56.75 ； Ｈ，4.06； Ｎ，22.13
H3 ）, 4.30 (2H,q,J＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.87 (2H,s,-SCH
2-), 7.07 (1H,s,imidazole-H), 7.10〜7.20 (2H,m,ben
zene-H), 7.25 〜7.55 (2H,m,benzene-H), 7.52 (1H,s,
imidazole-H), 8.12(1H,s,pyrimidine-H), 9.22 (1H,s,
imidazole-H), 12.66 (1H,s,NH). 元素分析（Ｃ18Ｈ16Ｎ6 Ｏ2 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，56.83 ； Ｈ，4.24； Ｎ，22.09 実測値（％）：Ｃ，56.75 ； Ｈ，4.06； Ｎ，22.13
【００８３】〔実施例５６〕エタノール２０mlに２−
〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−４−ジメチルアミノ−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステル３．５７ｇを溶解し、１Ｎの水酸化ナト
リウム水溶液２０mlを加えて６０℃にて１時間撹拌し
た。次いでエタノールを減圧留去し、残留物に塩化ナト
リウムの１０％水溶液１０mlを加え、１０％塩酸にて中
和後氷冷し、析出した結晶を濾取して２−〔（１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−イル）チオメチル〕−４−ジメ
チルアミノ−５−ピリミジンカルボン酸２．１ｇ（収率
６４％）を得た。
〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−４−ジメチルアミノ−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステル３．５７ｇを溶解し、１Ｎの水酸化ナト
リウム水溶液２０mlを加えて６０℃にて１時間撹拌し
た。次いでエタノールを減圧留去し、残留物に塩化ナト
リウムの１０％水溶液１０mlを加え、１０％塩酸にて中
和後氷冷し、析出した結晶を濾取して２−〔（１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−イル）チオメチル〕−４−ジメ
チルアミノ−５−ピリミジンカルボン酸２．１ｇ（収率
６４％）を得た。
【００８４】融点：１４２〜１４４℃ ＩＲ（nujol 法) νmax ｃｍ-1：3150 (ＮＨ), 1700(Ｃ
＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３２９（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：2.97〔6H,s,-N(CH3)2 〕，4.60
(2H,s,-SCH2-), 7.00〜7.20 (2H,m,benzene-H), 7.40
〜7.50 (2H,m,benzene-H), 8.50 (1H,s,pyrimidine-H),
12.0 〜14.00 (2H,bs,NH 及びCOOH). 元素分析（Ｃ15Ｈ15Ｎ5 Ｏ2 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，54.70 ； Ｈ，4.59； Ｎ，21.26 実測値（％）：Ｃ，54.40 ； Ｈ，4.74； Ｎ，21.00
＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３２９（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：2.97〔6H,s,-N(CH3)2 〕，4.60
(2H,s,-SCH2-), 7.00〜7.20 (2H,m,benzene-H), 7.40
〜7.50 (2H,m,benzene-H), 8.50 (1H,s,pyrimidine-H),
12.0 〜14.00 (2H,bs,NH 及びCOOH). 元素分析（Ｃ15Ｈ15Ｎ5 Ｏ2 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，54.70 ； Ｈ，4.59； Ｎ，21.26 実測値（％）：Ｃ，54.40 ； Ｈ，4.74； Ｎ，21.00
【００８５】〔実施例５７〕Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド３０mlに４−アミノ−２−〔（１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−イル）チオメチル〕−５−ピリミジンカル
ボン酸エチルエステル１．９８ｇを溶解し、氷冷撹拌
下、８０％ｍ−クロロ過安息香酸１．３６ｇを塩化メチ
レン２０mlに溶解した液を３０分間で滴下した。次いで
チオ硫酸ナトリウムの５％水溶液５mlと炭酸水素ナトリ
ウムの飽和水溶液１０ml、及び水５０mlを加えて撹拌
し、析出した結晶を濾取した。水洗後、エタノールとク
ロロホルムの混液から再結晶して４−アミノ−２−
〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）スルフィニ
ルメチル〕−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル
１．６ｇ（収率７８％）を得た。
ミド３０mlに４−アミノ−２−〔（１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−イル）チオメチル〕−５−ピリミジンカル
ボン酸エチルエステル１．９８ｇを溶解し、氷冷撹拌
下、８０％ｍ−クロロ過安息香酸１．３６ｇを塩化メチ
レン２０mlに溶解した液を３０分間で滴下した。次いで
チオ硫酸ナトリウムの５％水溶液５mlと炭酸水素ナトリ
ウムの飽和水溶液１０ml、及び水５０mlを加えて撹拌
し、析出した結晶を濾取した。水洗後、エタノールとク
ロロホルムの混液から再結晶して４−アミノ−２−
〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）スルフィニ
ルメチル〕−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル
１．６ｇ（収率７８％）を得た。
【００８６】融点：１８１〜１８３℃ ＩＲ（nujol 法) νmax ｃｍ-1：3380, 3300, 3200 (Ｎ
Ｈ), 1720(Ｃ＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３４５（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.31 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2C
H3 ）, 4.30 (2H,q,J＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.63 及び 4.69
(2H,d 及び d,J＝13.7Hz,-SOCH2-), 7.25 〜7.40 (2H,
m,benzene-H), 7.50 〜7.80 (2H,m,benzene-H), 7.71
(1H,bs,NH), 8.21 (1H,bs,NH), 8.70 (1H,s,pyrimidine
-H), 13.66 (1H,bs,NH). 元素分析（Ｃ15Ｈ15Ｎ5 Ｏ3 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，52.16 ； Ｈ，4.38； Ｎ，20.28 実測値（％）：Ｃ，51.92 ； Ｈ，4.16； Ｎ，20.38
Ｈ), 1720(Ｃ＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３４５（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.31 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2C
H3 ）, 4.30 (2H,q,J＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.63 及び 4.69
(2H,d 及び d,J＝13.7Hz,-SOCH2-), 7.25 〜7.40 (2H,
m,benzene-H), 7.50 〜7.80 (2H,m,benzene-H), 7.71
(1H,bs,NH), 8.21 (1H,bs,NH), 8.70 (1H,s,pyrimidine
-H), 13.66 (1H,bs,NH). 元素分析（Ｃ15Ｈ15Ｎ5 Ｏ3 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，52.16 ； Ｈ，4.38； Ｎ，20.28 実測値（％）：Ｃ，51.92 ； Ｈ，4.16； Ｎ，20.38
【００８７】〔実施例５８〜５９〕実施例５７と同様に
して得られた化合物を表９に示した。
して得られた化合物を表９に示した。
【００８８】
【表９】
【００８９】〔実施例６０〕Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド３０mlに２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
イル）チオメチル〕−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル２．
２８ｇを溶解し、氷冷撹拌下、８０％ｍ−クロロ過安息
香酸１．３６ｇを塩化メチレン２０mlに溶解した液を３
０分間で滴下した。次いでチオ硫酸ナトリウムの５％水
溶液５mlと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液１０ml及び
塩化メチレン３０mlを加えて撹拌した。有機層を分離
し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エ
チルとクロロホルムの混液から再結晶して２−〔（１Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−イル）スルフィニルメチ
ル〕−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ピ
リミジンカルボン酸エチルエステル１．８ｇ（収率７６
％）を得た。
ミド３０mlに２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
イル）チオメチル〕−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル２．
２８ｇを溶解し、氷冷撹拌下、８０％ｍ−クロロ過安息
香酸１．３６ｇを塩化メチレン２０mlに溶解した液を３
０分間で滴下した。次いでチオ硫酸ナトリウムの５％水
溶液５mlと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液１０ml及び
塩化メチレン３０mlを加えて撹拌した。有機層を分離
し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エ
チルとクロロホルムの混液から再結晶して２−〔（１Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−イル）スルフィニルメチ
ル〕−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ピ
リミジンカルボン酸エチルエステル１．８ｇ（収率７６
％）を得た。
【００９０】融点：１６１〜１６３℃ ＩＲ（nujol 法) νmax ｃｍ-1： 1730(Ｃ＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３９６（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.23 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2CH3 ),
4.30 (2H,q,J ＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.97 及び 5.06 (2H,
d 及び d,J＝13.7Hz,-SOCH2-), 7.00 (1H,s,imidazole-
H), 7.27(1H,s,imidazole-H), 7.20〜7.30 (2H,m,benze
ne-H), 7.50 〜7.80 (2H,m,benzene-H), 7.95 (1H,s,py
rimidine-H), 9.22(1H,s,imidazole-H),13.60 (1H,bs,N
H). 元素分析（Ｃ18Ｈ16Ｎ6 Ｏ3 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，54.54 ； Ｈ，4.07； Ｎ，21.20 実測値（％）：Ｃ，54.32 ； Ｈ，3.88； Ｎ，21.25
4.30 (2H,q,J ＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.97 及び 5.06 (2H,
d 及び d,J＝13.7Hz,-SOCH2-), 7.00 (1H,s,imidazole-
H), 7.27(1H,s,imidazole-H), 7.20〜7.30 (2H,m,benze
ne-H), 7.50 〜7.80 (2H,m,benzene-H), 7.95 (1H,s,py
rimidine-H), 9.22(1H,s,imidazole-H),13.60 (1H,bs,N
H). 元素分析（Ｃ18Ｈ16Ｎ6 Ｏ3 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，54.54 ； Ｈ，4.07； Ｎ，21.20 実測値（％）：Ｃ，54.32 ； Ｈ，3.88； Ｎ，21.25
【００９１】〔実施例６１〕Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２０mlと塩化メチレン２０mlの混液に２−〔（１Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチル〕−４−
〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕
−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル２．５ｇを
溶解し、−１０℃にて撹拌下、８０％ｍ−クロロ過安息
香酸１．５３ｇを塩化メチレン２０mlに溶解した液を１
時間で滴下した。次いでチオ硫酸ナトリウムの５％水溶
液５mlと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液１０mlを加え
て撹拌した。有機層を分離し、水洗、乾燥後、溶媒を減
圧留去した。残渣を酢酸エチルとクロロホルムの混液か
ら再結晶して２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
イル）スルフィニルメチル〕−４−〔Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−５−ピリミジンカ
ルボン酸エチルエステル１．５ｇ（収率５８％）を得
た。
ミド２０mlと塩化メチレン２０mlの混液に２−〔（１Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチル〕−４−
〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕
−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル２．５ｇを
溶解し、−１０℃にて撹拌下、８０％ｍ−クロロ過安息
香酸１．５３ｇを塩化メチレン２０mlに溶解した液を１
時間で滴下した。次いでチオ硫酸ナトリウムの５％水溶
液５mlと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液１０mlを加え
て撹拌した。有機層を分離し、水洗、乾燥後、溶媒を減
圧留去した。残渣を酢酸エチルとクロロホルムの混液か
ら再結晶して２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
イル）スルフィニルメチル〕−４−〔Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−５−ピリミジンカ
ルボン酸エチルエステル１．５ｇ（収率５８％）を得
た。
【００９２】融点：１１９〜１２１℃ ＩＲ（nujol 法) νmax ｃｍ-1：3230 (ＮＨ), 1720(Ｃ
＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４０３（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ： 1.29 (3H,t,J ＝7Hz,-OCH2C
H3 ), 2.90 (3H,s,NCH3),3.40〜3.65 (4H,m,NCH2CH2 OH),
4.27 (2H,q,J ＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.63 及び4.74(2H,d
及び d,J＝13.8Hz,-SOCH2-), 4.72 (1H,t,J ＝5.6Hz,NC
H2CH2OH), 7.20〜7.40 (2H,m,benzene-H), 7.50 〜7.85
(2H,m,benzene-H), 8.45 (1H,s,pyrimidine-H), 13.64
(1H,bs,NH). 元素分析（Ｃ18Ｈ21Ｎ5 Ｏ4 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，53.59 ； Ｈ，5.25； Ｎ，17.36 実測値（％）：Ｃ，53.39 ； Ｈ，4.98； Ｎ，17.34
＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４０３（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ： 1.29 (3H,t,J ＝7Hz,-OCH2C
H3 ), 2.90 (3H,s,NCH3),3.40〜3.65 (4H,m,NCH2CH2 OH),
4.27 (2H,q,J ＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.63 及び4.74(2H,d
及び d,J＝13.8Hz,-SOCH2-), 4.72 (1H,t,J ＝5.6Hz,NC
H2CH2OH), 7.20〜7.40 (2H,m,benzene-H), 7.50 〜7.85
(2H,m,benzene-H), 8.45 (1H,s,pyrimidine-H), 13.64
(1H,bs,NH). 元素分析（Ｃ18Ｈ21Ｎ5 Ｏ4 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，53.59 ； Ｈ，5.25； Ｎ，17.36 実測値（％）：Ｃ，53.39 ； Ｈ，4.98； Ｎ，17.34
【００９３】〔実施例６２〕塩化メチレン３０mlに２−
〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−４−（２−メトキシエチルアミノ）−５−ピリミ
ジンカルボン酸エチルエステル２．０ｇを溶解し、−１
０℃にて撹拌下、８０％ｍ−クロロ過安息香酸１．２２
ｇを塩化メチレン２０mlに溶解した液を１時間で滴下し
た。次いでチオ硫酸ナトリウムの５％水溶液１０mlと炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液３０mlを加えて撹拌し
た。有機層を分離し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣を酢酸エチルとイソプロピルエーテルの混液か
ら再結晶して２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
イル）スルフィニルメチル〕−４−（２−メトキシエチ
ルアミノ）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル
１．７ｇ（収率８２％）を得た。
〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−４−（２−メトキシエチルアミノ）−５−ピリミ
ジンカルボン酸エチルエステル２．０ｇを溶解し、−１
０℃にて撹拌下、８０％ｍ−クロロ過安息香酸１．２２
ｇを塩化メチレン２０mlに溶解した液を１時間で滴下し
た。次いでチオ硫酸ナトリウムの５％水溶液１０mlと炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液３０mlを加えて撹拌し
た。有機層を分離し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣を酢酸エチルとイソプロピルエーテルの混液か
ら再結晶して２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
イル）スルフィニルメチル〕−４−（２−メトキシエチ
ルアミノ）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル
１．７ｇ（収率８２％）を得た。
【００９４】融点：１２１〜１２２℃ ＩＲ（nujol 法) νmax ｃｍ-1：3330 (ＮＨ), 1700(Ｃ
＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４０３（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.30 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2CH3 ),
3.22 (3H,s,-OCH3),3.20〜3.45 (4H,m,-NHCH2CH2 -),
4.29 (2H,q,J＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.67 及び 4.77 (2H,d
及び d,J＝13.5Hz,-SOCH2-), 7.20 〜7.45 (2H,m,benze
ne-H), 7.50 〜7.80 (2H,m,benzene-H), 8.29 (1H,bs,N
H), 8.70 (1H,s,pyrimidine-H), 13.6 (1H,bs,NH). 元素分析（Ｃ18Ｈ21Ｎ5 Ｏ4 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，53.59 ； Ｈ，5.25； Ｎ，17.36 実測値（％）：Ｃ，53.65 ； Ｈ，5.59； Ｎ，17.16
＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４０３（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.30 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2CH3 ),
3.22 (3H,s,-OCH3),3.20〜3.45 (4H,m,-NHCH2CH2 -),
4.29 (2H,q,J＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.67 及び 4.77 (2H,d
及び d,J＝13.5Hz,-SOCH2-), 7.20 〜7.45 (2H,m,benze
ne-H), 7.50 〜7.80 (2H,m,benzene-H), 8.29 (1H,bs,N
H), 8.70 (1H,s,pyrimidine-H), 13.6 (1H,bs,NH). 元素分析（Ｃ18Ｈ21Ｎ5 Ｏ4 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，53.59 ； Ｈ，5.25； Ｎ，17.36 実測値（％）：Ｃ，53.65 ； Ｈ，5.59； Ｎ，17.16
【００９５】〔実施例６３〜７９〕実施例６２と同様に
して得られた化合物を一括して表１０に示した。
して得られた化合物を一括して表１０に示した。
【００９６】
【表１０】
【００９７】〔実施例８０〕塩化メチレン５０mlに２−
〔（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ
ル）チオメチル〕−４−ジメチルアミノ−５−ピリミジ
ンカルボン酸エチルエステル１．７ｇを溶解し、−１０
℃にて撹拌下、８０％ｍ−クロロ過安息香酸１．１ｇを
塩化メチレン２０mlに溶解した液を１時間で滴下した。
次いでチオ硫酸ナトリウムの５％水溶液５mlと炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液２５mlを加えて撹拌した。有機
層を分離し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣
を酢酸エチルとジエチルエーテルの混液から再結晶して
２−〔（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
イル）スルフィニルメチル〕−４−ジメチルアミノ−５
−ピリミジンカルボン酸エチルエステル１．１ｇ（収率
６２％）を得た。
〔（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ
ル）チオメチル〕−４−ジメチルアミノ−５−ピリミジ
ンカルボン酸エチルエステル１．７ｇを溶解し、−１０
℃にて撹拌下、８０％ｍ−クロロ過安息香酸１．１ｇを
塩化メチレン２０mlに溶解した液を１時間で滴下した。
次いでチオ硫酸ナトリウムの５％水溶液５mlと炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液２５mlを加えて撹拌した。有機
層を分離し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣
を酢酸エチルとジエチルエーテルの混液から再結晶して
２−〔（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
イル）スルフィニルメチル〕−４−ジメチルアミノ−５
−ピリミジンカルボン酸エチルエステル１．１ｇ（収率
６２％）を得た。
【００９８】融点：１４８〜１４９℃ ＩＲ（nujol 法) νmax ｃｍ-1：3160 (ＮＨ), 1720(Ｃ
＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３８７（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.29 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2CH3 ),
2.44 (3H,s,CH3),2.87〔6H,s,N(CH3)2〕，4.28 (2H,q,
J＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.60 及び4.75 (2H,d 及び d,J＝1
3.5Hz,-SOCH2-), 7.13 (1H,m,benzene-H), 7.40〜7.60
(2H,m,benzene-H), 8.47 (1H,s,pyrimidine-H), 13.48
(1H,bs,NH). 元素分析（Ｃ18Ｈ21Ｎ5 Ｏ3 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，55.80 ； Ｈ，5.46； Ｎ，18.08 実測値（％）：Ｃ，55.70 ； Ｈ，5.66； Ｎ，18.19
＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３８７（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.29 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2CH3 ),
2.44 (3H,s,CH3),2.87〔6H,s,N(CH3)2〕，4.28 (2H,q,
J＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.60 及び4.75 (2H,d 及び d,J＝1
3.5Hz,-SOCH2-), 7.13 (1H,m,benzene-H), 7.40〜7.60
(2H,m,benzene-H), 8.47 (1H,s,pyrimidine-H), 13.48
(1H,bs,NH). 元素分析（Ｃ18Ｈ21Ｎ5 Ｏ3 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，55.80 ； Ｈ，5.46； Ｎ，18.08 実測値（％）：Ｃ，55.70 ； Ｈ，5.66； Ｎ，18.19
【００９９】〔実施例８１〜９７〕実施例８０と同様に
して得られた化合物を一括して表１１に示した。
して得られた化合物を一括して表１１に示した。
【０１００】
【表１１】
【０１０１】〔実施例９８〕塩化メチレン５０mlに２−
〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−４−（１−ピロリジニル）−５−ピリミジンカル
ボン酸エチルエステル５．０ｇを溶解し、−１０℃にて
撹拌下、８０％ｍ−クロロ過安息香酸３．０９ｇを塩化
メチレン６０mlに溶解した液を１時間で滴下した。次い
でチオ硫酸ナトリウムの５％水溶液２０mlと炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液５０mlを加えて撹拌した。有機層
を分離し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を
酢酸エチルとジエチルエーテルの混液から再結晶して２
−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）スルフィ
ニルメチル〕−４−（１−ピロリジニル）−５−ピリミ
ジンカルボン酸エチルエステル４．４ｇ（収率８５％）
を得た。
〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−４−（１−ピロリジニル）−５−ピリミジンカル
ボン酸エチルエステル５．０ｇを溶解し、−１０℃にて
撹拌下、８０％ｍ−クロロ過安息香酸３．０９ｇを塩化
メチレン６０mlに溶解した液を１時間で滴下した。次い
でチオ硫酸ナトリウムの５％水溶液２０mlと炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液５０mlを加えて撹拌した。有機層
を分離し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を
酢酸エチルとジエチルエーテルの混液から再結晶して２
−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）スルフィ
ニルメチル〕−４−（１−ピロリジニル）−５−ピリミ
ジンカルボン酸エチルエステル４．４ｇ（収率８５％）
を得た。
【０１０２】融点：１６０〜１６１℃ ＩＲ（nujol 法) νmax ｃｍ-1： 1715(Ｃ＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３９９（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.29 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2CH3 ),
1.75 (4H,m,pyrrolidine-H), 3.15 (4H,m,pyrrolidine
-H), 4.27(2H,q,J＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.61 及び4.75 (2
H,d及びd, J＝13.5Hz,-SOCH2-), 7.20 〜7.40 (2H,m,be
nzene-H), 7.50〜7.80 (2H,m,ben zene-H), 8.46 (1H,
s,pyrimidine-H), 13.61 (1H,s,NH). 元素分析（Ｃ19Ｈ21Ｎ5 Ｏ3 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，57.13 ； Ｈ，5.30； Ｎ，17.53 実測値（％）：Ｃ，56.94 ； Ｈ，5.60； Ｎ，17.58
1.75 (4H,m,pyrrolidine-H), 3.15 (4H,m,pyrrolidine
-H), 4.27(2H,q,J＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.61 及び4.75 (2
H,d及びd, J＝13.5Hz,-SOCH2-), 7.20 〜7.40 (2H,m,be
nzene-H), 7.50〜7.80 (2H,m,ben zene-H), 8.46 (1H,
s,pyrimidine-H), 13.61 (1H,s,NH). 元素分析（Ｃ19Ｈ21Ｎ5 Ｏ3 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，57.13 ； Ｈ，5.30； Ｎ，17.53 実測値（％）：Ｃ，56.94 ； Ｈ，5.60； Ｎ，17.58
【０１０３】〔実施例９９〜１０２〕実施例９８と同様
にして得られた化合物を一括して表１２に示した。
にして得られた化合物を一括して表１２に示した。
【０１０４】
【表１２】
【０１０５】〔実施例１０３〕実施例８０と同様にし
て、４−ジメチルアミノ−２−〔（１−メチル−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチル〕−５−ピ
リミジンカルボン酸エチルエステルを酸化し、４−ジメ
チルアミノ−２−〔（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−イル）スルフィニルメチル〕−５−ピリミ
ジンカルボン酸エチルエステルを得た。
て、４−ジメチルアミノ−２−〔（１−メチル−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチル〕−５−ピ
リミジンカルボン酸エチルエステルを酸化し、４−ジメ
チルアミノ−２−〔（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−イル）スルフィニルメチル〕−５−ピリミ
ジンカルボン酸エチルエステルを得た。
【０１０６】融点：１０６〜１０８℃ ＩＲ（nujol 法) νmax ｃｍ-1： 1720(Ｃ＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３８７（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.28 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2CH3 ),
2.87 [6H,s,-N(CH3)2], 4.04 (3H,s,CH3), 4.27 (2H,
q, J ＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.83 及び 4.89 (2H,d及び d,J
＝13.5Hz,-SOCH2-), 7.30 〜7.50 (2H,m,benzene-H),
7.60 〜7.80 (2H,m,benzene-H), 8.45 (1H,s,pyrimidin
e-H). 元素分析（Ｃ18Ｈ21Ｎ5 Ｏ3 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，55.80 ； Ｈ，5.46； Ｎ，18.08 実測値（％）：Ｃ，56.10 ； Ｈ，5.75； Ｎ，17.98
2.87 [6H,s,-N(CH3)2], 4.04 (3H,s,CH3), 4.27 (2H,
q, J ＝7Hz,-OCH 2CH3), 4.83 及び 4.89 (2H,d及び d,J
＝13.5Hz,-SOCH2-), 7.30 〜7.50 (2H,m,benzene-H),
7.60 〜7.80 (2H,m,benzene-H), 8.45 (1H,s,pyrimidin
e-H). 元素分析（Ｃ18Ｈ21Ｎ5 Ｏ3 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，55.80 ； Ｈ，5.46； Ｎ，18.08 実測値（％）：Ｃ，56.10 ； Ｈ，5.75； Ｎ，17.98
【０１０７】〔実施例１０４〕塩化メチレン３０mlに２
−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）スルホニ
ルメチル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エ
チルエステル１．５ｇを溶解し、氷冷撹拌下、チオモル
ホリン０．９mlを加えた。室温で３０分間撹拌した後、
水洗した。次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減
圧留去した。残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルの混
液から再結晶して２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−イル）スルフィニルメチル〕−４−チオモルホリノ
−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル１．４ｇ
（収率７９％）を得た。
−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）スルホニ
ルメチル〕−４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エ
チルエステル１．５ｇを溶解し、氷冷撹拌下、チオモル
ホリン０．９mlを加えた。室温で３０分間撹拌した後、
水洗した。次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減
圧留去した。残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルの混
液から再結晶して２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−イル）スルフィニルメチル〕−４−チオモルホリノ
−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル１．４ｇ
（収率７９％）を得た。
【０１０８】融点：１４４〜１４６℃ ＩＲ（nujol 法) νmax ｃｍ-1：3250 (ＮＨ), 1720(Ｃ
＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４３１（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.29 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2CH3 ),
2.40 〜2.60 (4H,m,thiomorpholine-H), 3.40〜3.60
(4H,m,thiomorpholine-H), 4.28 (2H,q,J＝7Hz,-OCH 2CH
3), 4.68 及び 4.78 (2H,d 及び d,J＝13.4Hz,-SOC
H2)，7.20〜7.40 (2H,m,benzene-H), 7.50 〜7.80(2H,
m,benzene-H), 8.54 (1H,s,pyrimidine-H), 13.60 (1H,
s,NH). 元素分析（Ｃ19Ｈ21Ｎ5 Ｏ3 Ｓ2) 理論値（％）：Ｃ，52.88 ； Ｈ，4.90； Ｎ，16.23 実測値（％）：Ｃ，52.87 ； Ｈ, 4.85； Ｎ, 16.27
＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４３１（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.29 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2CH3 ),
2.40 〜2.60 (4H,m,thiomorpholine-H), 3.40〜3.60
(4H,m,thiomorpholine-H), 4.28 (2H,q,J＝7Hz,-OCH 2CH
3), 4.68 及び 4.78 (2H,d 及び d,J＝13.4Hz,-SOC
H2)，7.20〜7.40 (2H,m,benzene-H), 7.50 〜7.80(2H,
m,benzene-H), 8.54 (1H,s,pyrimidine-H), 13.60 (1H,
s,NH). 元素分析（Ｃ19Ｈ21Ｎ5 Ｏ3 Ｓ2) 理論値（％）：Ｃ，52.88 ； Ｈ，4.90； Ｎ，16.23 実測値（％）：Ｃ，52.87 ； Ｈ, 4.85； Ｎ, 16.27
【０１０９】〔実施例１０５〜１０６〕実施例１０４と
同様にして得られた化合物を表１３に示した。
同様にして得られた化合物を表１３に示した。
【０１１０】
【表１３】
【０１１１】〔実施例１０７〕塩化メチレン２０mlに２
−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−４−（２−メトキシエチルアミノ）−５−ピリミ
ジンカルボン酸エチルエステル２．０ｇを溶解し、炭酸
水素ナトリウムの飽和水溶液１０mlを加え、氷冷撹拌
下、８０％ｍ−クロロ過安息香酸５．５７ｇを塩化メチ
レン６０mlに溶解した液を４０分間で滴下した。次いで
チオ硫酸ナトリウムの５％水溶液２０mlを加え撹拌し
た。有機層を分離し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルの混液から再
結晶して２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ
ル）スルホニルメチル〕−４−（２−メトキシエチルア
ミノ）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル０．
７ｇ（収率３２％）を得た。
−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−４−（２−メトキシエチルアミノ）−５−ピリミ
ジンカルボン酸エチルエステル２．０ｇを溶解し、炭酸
水素ナトリウムの飽和水溶液１０mlを加え、氷冷撹拌
下、８０％ｍ−クロロ過安息香酸５．５７ｇを塩化メチ
レン６０mlに溶解した液を４０分間で滴下した。次いで
チオ硫酸ナトリウムの５％水溶液２０mlを加え撹拌し
た。有機層を分離し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルの混液から再
結晶して２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ
ル）スルホニルメチル〕−４−（２−メトキシエチルア
ミノ）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル０．
７ｇ（収率３２％）を得た。
【０１１２】融点：１７４〜１７６℃ ＩＲ（nujol 法) νmax ｃｍ-1：3340 (ＮＨ), 1700(Ｃ
＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４１９（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.29 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2CH3 ),
2.70 〜3.10(4H,m,-NHCH2CH2 -), 3.12 (3H,s,-OCH3),
4.28 (2H,q,J＝7Hz,-OCH 2CH3), 5.00 (2H,s,-SO2CH2-),
7.30 〜7.50 (2H,m,benzene-H), 7.50 〜7.90 (2H,m,b
enzene-H), 8.17 (1H,bs,NH) , 8.65 (1H,s,pyrimidine
-H), 13.85 (1H,bs,NH). 元素分析（Ｃ18Ｈ21Ｎ5 Ｏ5 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，51.54 ； Ｈ，5.05； Ｎ，16.70 実測値（％）：Ｃ，51.44 ； Ｈ, 4.81； Ｎ，16.43
＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４１９（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.29 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2CH3 ),
2.70 〜3.10(4H,m,-NHCH2CH2 -), 3.12 (3H,s,-OCH3),
4.28 (2H,q,J＝7Hz,-OCH 2CH3), 5.00 (2H,s,-SO2CH2-),
7.30 〜7.50 (2H,m,benzene-H), 7.50 〜7.90 (2H,m,b
enzene-H), 8.17 (1H,bs,NH) , 8.65 (1H,s,pyrimidine
-H), 13.85 (1H,bs,NH). 元素分析（Ｃ18Ｈ21Ｎ5 Ｏ5 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，51.54 ； Ｈ，5.05； Ｎ，16.70 実測値（％）：Ｃ，51.44 ； Ｈ, 4.81； Ｎ，16.43
【０１１３】〔実施例１０８〕塩化メチレン５０mlに２
−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−４−ジメチルアミノ−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステル１．７ｇを溶解し、炭酸水素ナトリウム
の飽和水溶液１７mlを加え、氷冷撹拌下、８０％ｍ−ク
ロロ過安息香酸４．３ｇを加えた。室温にて４時間撹拌
した後、チオ硫酸ナトリウムの５％水溶液２０mlを加え
て撹拌した。有機層を分離し、水洗、乾燥後、溶媒を減
圧留去した。残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルの混
液から再結晶して２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−イル）スルホニルメチル〕−４−ジメチルアミノ−
５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル０．９ｇ（収
率４９％）を得た。
−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−４−ジメチルアミノ−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステル１．７ｇを溶解し、炭酸水素ナトリウム
の飽和水溶液１７mlを加え、氷冷撹拌下、８０％ｍ−ク
ロロ過安息香酸４．３ｇを加えた。室温にて４時間撹拌
した後、チオ硫酸ナトリウムの５％水溶液２０mlを加え
て撹拌した。有機層を分離し、水洗、乾燥後、溶媒を減
圧留去した。残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルの混
液から再結晶して２−〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−イル）スルホニルメチル〕−４−ジメチルアミノ−
５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル０．９ｇ（収
率４９％）を得た。
【０１１４】融点：１７６〜１７８℃ ＩＲ（nujol 法) νmax ｃｍ-1：1720 (Ｃ＝Ｏ) Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３８９（Ｍ+ ） ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ：1.27 (3H,t,J＝7Hz,-OCH2CH3 ),
2.56 [6H,s,-N(CH3)2] , 4.25 (2H,q,J＝7Hz,-OCH 2C
H3), 4.98 (2H,s,-SO2CH2-), 7.35 〜7.50 (2H,m,benze
ne-H), 7.50 〜7.90 (2H,m,benzene-H), 8.41 (1H,s,py
rimidine-H), 13.85 (1H,s,NH). 元素分析（Ｃ17Ｈ19Ｎ5 Ｏ4 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，52.43 ； Ｈ，4.92； Ｎ，17.98 実測値（％）：Ｃ，52.58 ； Ｈ, 4.73； Ｎ，18.19
2.56 [6H,s,-N(CH3)2] , 4.25 (2H,q,J＝7Hz,-OCH 2C
H3), 4.98 (2H,s,-SO2CH2-), 7.35 〜7.50 (2H,m,benze
ne-H), 7.50 〜7.90 (2H,m,benzene-H), 8.41 (1H,s,py
rimidine-H), 13.85 (1H,s,NH). 元素分析（Ｃ17Ｈ19Ｎ5 Ｏ4 Ｓ） 理論値（％）：Ｃ，52.43 ； Ｈ，4.92； Ｎ，17.98 実測値（％）：Ｃ，52.58 ； Ｈ, 4.73； Ｎ，18.19
【０１１５】次に本発明化合物の製剤例につき記載す
る。 〔製剤例１〕実施例８０の化合物、乳糖、コーンスター
チ、微結晶セルロース及びヒドロキシプロピルセルロー
スを万能撹拌機（品川工業所製）で混合した後、湿潤液
（３０％エタノール）を加えて造粒した。造粒物を乾
燥、篩過（２０メッシュ）した後、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム及びタ
ルクを加えて混合し、ロータリー式錠機（菊水製作所
製）で１錠当たり２００mgの錠剤を得た。 １錠（２００mg）中の組成 実施例８０の化合物 ５０mg 乳糖 ６０mg コーンスターチ ４０mg 微結晶セルロース ３０mg ヒドロキシプロピルセルロース ８mg カルボキシメチルセルロースカルシウム １０mg ステアリン酸マグネシウム １mg タルク １mg
る。 〔製剤例１〕実施例８０の化合物、乳糖、コーンスター
チ、微結晶セルロース及びヒドロキシプロピルセルロー
スを万能撹拌機（品川工業所製）で混合した後、湿潤液
（３０％エタノール）を加えて造粒した。造粒物を乾
燥、篩過（２０メッシュ）した後、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム及びタ
ルクを加えて混合し、ロータリー式錠機（菊水製作所
製）で１錠当たり２００mgの錠剤を得た。 １錠（２００mg）中の組成 実施例８０の化合物 ５０mg 乳糖 ６０mg コーンスターチ ４０mg 微結晶セルロース ３０mg ヒドロキシプロピルセルロース ８mg カルボキシメチルセルロースカルシウム １０mg ステアリン酸マグネシウム １mg タルク １mg
【０１１６】〔製剤例２〕流動造粒コーティング装置
（フロイント産業製）中、錠剤温度４５℃、給気温度５
５℃の条件下、製剤例１で得た錠剤に下記組成の腸溶性
液をコーティングし、１錠当たり２３０mgの腸溶性錠剤
を製造した。 腸溶性液の組成 オイドラギットＬ−３０Ｄ ６９．０mg（固形成
分２０．７mg） ポリエチレングリコール６０００ ６．２mg タルク ２．１mg ツイーン８０ １．０mg 水 ０．２８ml
（フロイント産業製）中、錠剤温度４５℃、給気温度５
５℃の条件下、製剤例１で得た錠剤に下記組成の腸溶性
液をコーティングし、１錠当たり２３０mgの腸溶性錠剤
を製造した。 腸溶性液の組成 オイドラギットＬ−３０Ｄ ６９．０mg（固形成
分２０．７mg） ポリエチレングリコール６０００ ６．２mg タルク ２．１mg ツイーン８０ １．０mg 水 ０．２８ml
【０１１７】〔製剤例３〕下記組成物をよく混合した
後、湿潤液（３０％エタノール）を加えて練合し、押出
造粒機（不二パウダル社製、スクリーン径０．９mm）で
造粒し、直ちにマルメライザー（不二パウダル社製）で
整粒した後、乾燥、篩過して１２〜４２メッシュの柱状
顆粒を製造した。 柱状顆粒２００mg中の組成 実施例８０の化合物 ５０mg 乳糖 ５０mg コーンスターチ ４０mg 微結晶セルロース ３０mg ヒドロキシプロピルセルロース １０mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０mg
後、湿潤液（３０％エタノール）を加えて練合し、押出
造粒機（不二パウダル社製、スクリーン径０．９mm）で
造粒し、直ちにマルメライザー（不二パウダル社製）で
整粒した後、乾燥、篩過して１２〜４２メッシュの柱状
顆粒を製造した。 柱状顆粒２００mg中の組成 実施例８０の化合物 ５０mg 乳糖 ５０mg コーンスターチ ４０mg 微結晶セルロース ３０mg ヒドロキシプロピルセルロース １０mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０mg
【０１１８】〔製剤例４〕製剤例２と同様にして、製剤
例３で得た柱状顆粒剤に下記組成の腸溶性液をコーティ
ングし、腸溶性の柱状顆粒剤を得た。この顆粒剤２６０
mgを１号ゼラチン硬カプセルに充填した。 腸溶性液の組成 オイドラギットＬ−３０Ｄ １３８．０mg（固形成
分４１．４mg） ポリエチレングリコール６０００ １２．４mg タルク ４．１mg ツイーン８０ ２．１mg 水 ０．２８ml 腸溶性顆粒剤２６０〓の組成 製剤例３の柱状顆粒剤 ２００mg 腸溶性皮膜 ６０mg カプセル製剤の組成 腸溶性柱状顆粒剤 ２６０mg １号ゼラチン硬カプセル ７６mg
例３で得た柱状顆粒剤に下記組成の腸溶性液をコーティ
ングし、腸溶性の柱状顆粒剤を得た。この顆粒剤２６０
mgを１号ゼラチン硬カプセルに充填した。 腸溶性液の組成 オイドラギットＬ−３０Ｄ １３８．０mg（固形成
分４１．４mg） ポリエチレングリコール６０００ １２．４mg タルク ４．１mg ツイーン８０ ２．１mg 水 ０．２８ml 腸溶性顆粒剤２６０〓の組成 製剤例３の柱状顆粒剤 ２００mg 腸溶性皮膜 ６０mg カプセル製剤の組成 腸溶性柱状顆粒剤 ２６０mg １号ゼラチン硬カプセル ７６mg
【０１１９】〔製剤例５〕実施例８０の化合物、乳糖及
びコーンスターチを混合し散布剤とした。さらに遠心流
動型コーティング造粒装置（フロイント産業製）に上記
散布剤とノンパレルを入れ、ヒドロキシプロピルセルロ
ースの４％水溶液を噴霧しながらコーティングし、球形
顆粒を得た。この球形顆粒を乾燥後、篩過して１２〜３
２メッシュの顆粒剤を得た。 球形顆粒剤１９０mg中の組成 実施例８０の化合物 ５０mg ノンパレル １００mg 乳糖 ２０mg コーンスターチ １８mg ヒドロキシプロピルセルロース ２mg
びコーンスターチを混合し散布剤とした。さらに遠心流
動型コーティング造粒装置（フロイント産業製）に上記
散布剤とノンパレルを入れ、ヒドロキシプロピルセルロ
ースの４％水溶液を噴霧しながらコーティングし、球形
顆粒を得た。この球形顆粒を乾燥後、篩過して１２〜３
２メッシュの顆粒剤を得た。 球形顆粒剤１９０mg中の組成 実施例８０の化合物 ５０mg ノンパレル １００mg 乳糖 ２０mg コーンスターチ １８mg ヒドロキシプロピルセルロース ２mg
【０１２０】〔製剤例６〕製剤例２と同様にして、製剤
例５で得た球形顆粒剤に下記組成の腸溶性液をコーティ
ングし、腸溶性の球形顆粒剤を得た。この顆粒剤２４０
mgを２号ゼラチン硬カプセルに充填した。 腸溶性液の組成 オイドラギットＬ−３０Ｄ １０４．７mg（固形成
分３１．４mg） ポリエチレングリコール６０００ ５．４mg タルク １１．６mg ツイーン８０ １．６mg 水 ０．２２ml 腸溶性顆粒剤２４０mgの組成 製剤例５の球形顆粒剤 １９０mg 腸溶性皮膜 ５０mg カプセル製剤の組成 腸溶性球形顆粒剤 ２４０mg ２号ゼラチン硬カプセル ６５mg
例５で得た球形顆粒剤に下記組成の腸溶性液をコーティ
ングし、腸溶性の球形顆粒剤を得た。この顆粒剤２４０
mgを２号ゼラチン硬カプセルに充填した。 腸溶性液の組成 オイドラギットＬ−３０Ｄ １０４．７mg（固形成
分３１．４mg） ポリエチレングリコール６０００ ５．４mg タルク １１．６mg ツイーン８０ １．６mg 水 ０．２２ml 腸溶性顆粒剤２４０mgの組成 製剤例５の球形顆粒剤 １９０mg 腸溶性皮膜 ５０mg カプセル製剤の組成 腸溶性球形顆粒剤 ２４０mg ２号ゼラチン硬カプセル ６５mg
【０１２１】〔製剤例７〕実施例８０の化合物６ｇを注
射用蒸留水に分散し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液１
６mlを加えて溶解した後、全量が３００mlになるように
注射用蒸留水を加え、常法により除菌濾過した。得られ
た濾液１mlずつを滅菌した瓶に分注し、凍結乾燥後、密
栓した。以上のようにして実施例８０の化合物２０mgを
含有する瓶入り凍結乾燥粉末を、投与時に適量の生理食
塩水に溶解し、注射液として用いる。
射用蒸留水に分散し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液１
６mlを加えて溶解した後、全量が３００mlになるように
注射用蒸留水を加え、常法により除菌濾過した。得られ
た濾液１mlずつを滅菌した瓶に分注し、凍結乾燥後、密
栓した。以上のようにして実施例８０の化合物２０mgを
含有する瓶入り凍結乾燥粉末を、投与時に適量の生理食
塩水に溶解し、注射液として用いる。
【０１２２】次に本発明化合物の薬理試験及び急性毒性
試験について記載する。 〔試験例１〕 エタノールによる急性胃粘膜損傷に対す
る抑制作用 ２４時間絶食したＳＤ系雄性ラット（７週令、１群５〜
７匹）を用い、カルボキシメチルセルロースナトリウム
の０．５％水溶液に懸濁した被験化合物３０mg／kgを経
口投与した。対照群には、カルボキシメチルセルロース
ナトリウムの０．５％水溶液のみを投与した。３０分後
に体重１００ｇ当りエタノール０．５mlを経口投与して
胃粘膜損傷を引き起こした。１時間後にラットを放血致
死させ、胃を摘出し１％ホルマリンで固定した。固定
後、大弯部にそって切開し、胃粘膜損傷の長さを実体顕
微鏡下で測定し、１匹当りの総和を潰瘍係数（mm) とし
た。対照群の潰瘍係数と被験化合物群の潰瘍係数から抑
制率（％）を求め、その結果を表１４に示した。
試験について記載する。 〔試験例１〕 エタノールによる急性胃粘膜損傷に対す
る抑制作用 ２４時間絶食したＳＤ系雄性ラット（７週令、１群５〜
７匹）を用い、カルボキシメチルセルロースナトリウム
の０．５％水溶液に懸濁した被験化合物３０mg／kgを経
口投与した。対照群には、カルボキシメチルセルロース
ナトリウムの０．５％水溶液のみを投与した。３０分後
に体重１００ｇ当りエタノール０．５mlを経口投与して
胃粘膜損傷を引き起こした。１時間後にラットを放血致
死させ、胃を摘出し１％ホルマリンで固定した。固定
後、大弯部にそって切開し、胃粘膜損傷の長さを実体顕
微鏡下で測定し、１匹当りの総和を潰瘍係数（mm) とし
た。対照群の潰瘍係数と被験化合物群の潰瘍係数から抑
制率（％）を求め、その結果を表１４に示した。
【０１２３】
【表１４】
【０１２４】〔試験例２〕 胃酸分泌抑制作用 ２４時間絶食したＳＤ系雄性ラット（７週令、１群５〜
７匹）を用い、ジエチルエーテル麻酔下に開腹して幽門
部を結紮し、直ちにカルボキシメチルセルロースナトリ
ウムの０．５％水溶液に懸濁した被験化合物１００mg／
kgを十二指腸内に投与した。対照群には、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムの０．５％水溶液のみを投与
した。次いで開腹部を縫合し、絶食絶水下で４時間放置
した後、ラットを過量のジエチルエーテルで致死させ、
胃内に貯留した胃液を採取した。胃液量を測定した後、
酸濃度を中和滴定法により測定し、胃酸分泌量を算出し
た。次いで対照群の胃酸分泌量と被験化合物群の胃酸分
泌量から抑制率（％）を求め、その結果を表１５に示し
た。
７匹）を用い、ジエチルエーテル麻酔下に開腹して幽門
部を結紮し、直ちにカルボキシメチルセルロースナトリ
ウムの０．５％水溶液に懸濁した被験化合物１００mg／
kgを十二指腸内に投与した。対照群には、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムの０．５％水溶液のみを投与
した。次いで開腹部を縫合し、絶食絶水下で４時間放置
した後、ラットを過量のジエチルエーテルで致死させ、
胃内に貯留した胃液を採取した。胃液量を測定した後、
酸濃度を中和滴定法により測定し、胃酸分泌量を算出し
た。次いで対照群の胃酸分泌量と被験化合物群の胃酸分
泌量から抑制率（％）を求め、その結果を表１５に示し
た。
【０１２５】
【表１５】
【０１２６】〔試験例３〕 Ｈ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅ
活性阻害作用 （１）Ｈ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅの調製 イヌの新鮮な胃底腺部よりサッコマニ（Ｓａｃｃｏｍａ
ｎｉ）らの方法〔Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ．Ａｃｔａ，４６４，３１３（１９７７）〕の変法
に従い調製した。 （２）Ｈ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅ活性の測定 ジメチルスルホキサイドに溶解した種々の濃度の被験化
合物、Ｈ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅ、２０μｇ蛋白質／m
l、７０mMＴｒｉｓ・ＨＣｌ（ｐＨ８．６）、１０mM
ＫＣｌ及び５mM ＭｇＣｌ2 を３７℃で６０分間インキ
ュベートした。次にＡＴＰでＡＴＰａｓｅ反応を開始
し、２０分後、反応を停止させ、放出されたリン酸をフ
ィスケとスバロウ（Ｆｉｓｋｅ ａｎｄ Ｓｂｂａｒｏ
ｗ）の方法〔Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ.,６６，３７５
（１９２５）〕に準じて測定した。阻害効果は、被験化
合物を含まない対照群の測定値から被験化合物群の測定
値を引いた差の対照群の測定値に対する百分率で求め
た。その結果から各被験化合物のＨ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰａ
ｓｅに対する５０％阻害濃度（ＩＣ50）を求め表１６に
示した。
活性阻害作用 （１）Ｈ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅの調製 イヌの新鮮な胃底腺部よりサッコマニ（Ｓａｃｃｏｍａ
ｎｉ）らの方法〔Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ．Ａｃｔａ，４６４，３１３（１９７７）〕の変法
に従い調製した。 （２）Ｈ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅ活性の測定 ジメチルスルホキサイドに溶解した種々の濃度の被験化
合物、Ｈ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅ、２０μｇ蛋白質／m
l、７０mMＴｒｉｓ・ＨＣｌ（ｐＨ８．６）、１０mM
ＫＣｌ及び５mM ＭｇＣｌ2 を３７℃で６０分間インキ
ュベートした。次にＡＴＰでＡＴＰａｓｅ反応を開始
し、２０分後、反応を停止させ、放出されたリン酸をフ
ィスケとスバロウ（Ｆｉｓｋｅ ａｎｄ Ｓｂｂａｒｏ
ｗ）の方法〔Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ.,６６，３７５
（１９２５）〕に準じて測定した。阻害効果は、被験化
合物を含まない対照群の測定値から被験化合物群の測定
値を引いた差の対照群の測定値に対する百分率で求め
た。その結果から各被験化合物のＨ+ ／Ｋ+ −ＡＴＰａ
ｓｅに対する５０％阻害濃度（ＩＣ50）を求め表１６に
示した。
【０１２７】
【表１６】
【０１２８】〔試験例４〕 急性毒性試験 体重２５〜３０ｇのｄｄＹ系雄性マウス（１群５匹）及
び体重２２０〜２５０ｇのＳＤ系雄性ラット（１群５
匹）に、カルボキシメチルセルロースナトリウムの５％
水溶液に懸濁した実施例８７、９１、９８及び９９の化
合物、各５００mg／kgをそれぞれ腹腔内投与し、７日間
観察した。その結果、いずれの群についても死亡例は認
められなかった。
び体重２２０〜２５０ｇのＳＤ系雄性ラット（１群５
匹）に、カルボキシメチルセルロースナトリウムの５％
水溶液に懸濁した実施例８７、９１、９８及び９９の化
合物、各５００mg／kgをそれぞれ腹腔内投与し、７日間
観察した。その結果、いずれの群についても死亡例は認
められなかった。
【０１２９】〔発明の効果〕上記試験例により本発明化
合物〔Ｉ〕及び薬理学的に許容されるその塩は、優れた
胃粘膜保護作用、胃酸分泌抑制作用及びＨ+ ／Ｋ+ −Ａ
ＴＰａｓｅ活性阻害作用を有し、しかも低毒性であるこ
とが明らかとなった。したがって本発明によれば、攻撃
因子の抑制作用と防御因子の増強作用を併せ持つ抗消化
性潰瘍剤を提供でき、胃潰瘍や十二指腸潰瘍の治療又は
予防に有用である。
合物〔Ｉ〕及び薬理学的に許容されるその塩は、優れた
胃粘膜保護作用、胃酸分泌抑制作用及びＨ+ ／Ｋ+ −Ａ
ＴＰａｓｅ活性阻害作用を有し、しかも低毒性であるこ
とが明らかとなった。したがって本発明によれば、攻撃
因子の抑制作用と防御因子の増強作用を併せ持つ抗消化
性潰瘍剤を提供でき、胃潰瘍や十二指腸潰瘍の治療又は
予防に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 209:00 239:00） (Ｃ０７Ｄ 405/12 239:00 307:00） (Ｃ０７Ｄ 409/12 239:00 333:00） (72)発明者 木村 伊佐美 滋賀県蒲生郡竜王町山面35番334号 (72)発明者 神谷 明美 滋賀県野洲郡野洲町大字大篠原字石塚1823 番１号 (72)発明者 片岡 美紀子 滋賀県草津市馬場町1060番６−403号 (72)発明者 佐藤 誠 滋賀県守山市播磨田町166番40号
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 は同一又は相異なって水素原子、低
級アルキル基、ハロゲン化された低級アルキル基、低級
アルコキシ基又はハロゲン原子を意味する。Ｒ3はＲ5
ＮＲ6 で示されるアミノ基（Ｒ5 ，Ｒ6 は同一又は相異
なって水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、
低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、フェニル基、置換
フェニル基、ベンジル基、若しくは置換ベンジル基を示
す。）又は少なくとも１個の窒素原子を含む飽和若しく
は不飽和の複素環基であって置換若しくは非置換の複素
環基（但し、ピリミジン核との結合位置は複素環中の窒
素原子）を意味する。Ｒ4 は水素原子又は低級アルキル
基を意味する。ＸはＮＲ7(Ｒ7 は水素原子又は低級アル
キル基を示す。）、酸素原子又は硫黄原子を意味する。
ｎは０、１又は２を意味する。但し、Ｒ1 とＲ2 がそれ
ぞれ水素原子であり、ＸがＮＨ且つｎが１であって、Ｒ
3 がＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチ
ルアミノ基又はモルホリノ基である場合を除く。〕で表
される４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体、
又は薬理学的に許容されるその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29982291A JPH05112559A (ja) | 1991-10-18 | 1991-10-18 | ４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29982291A JPH05112559A (ja) | 1991-10-18 | 1991-10-18 | ４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05112559A true JPH05112559A (ja) | 1993-05-07 |
Family
ID=17877344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29982291A Pending JPH05112559A (ja) | 1991-10-18 | 1991-10-18 | ４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05112559A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7268145B2 (en) | 1998-07-15 | 2007-09-11 | Teijin Pharma Limited | Thiobenzimidazole derivatives |
| JP5118962B2 (ja) * | 2005-04-28 | 2013-01-16 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 安定化組成物 |
| US9040564B2 (en) | 2005-04-28 | 2015-05-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Stabilized composition |
-
1991
- 1991-10-18 JP JP29982291A patent/JPH05112559A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7268145B2 (en) | 1998-07-15 | 2007-09-11 | Teijin Pharma Limited | Thiobenzimidazole derivatives |
| JP5118962B2 (ja) * | 2005-04-28 | 2013-01-16 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 安定化組成物 |
| US9040564B2 (en) | 2005-04-28 | 2015-05-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Stabilized composition |
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