JP3660656B2 - 皮膚外用剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は皮膚外用剤、特に有効成分としてアルキレンオキシド誘導体を含む皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
健康な皮膚を保つためには水分の保持が不可欠であり、保湿を目的とした皮膚外用剤が数多く開発されている。また、皮膚外用剤の使用感としては、なめらかさがありべたつき感のないものが求められている。
保湿剤に関する研究は盛んに行なわれ、例えば化粧水や乳液等、各種用途に用いられている保湿剤としてグリセリンが挙げられる。このグリセリンは保湿効果以外に肌荒れを改善する効果も有する。
しかしながらグリセリンは、保湿効果・肌荒れ改善効果を上げるためには配合量を増やさなければならず、その結果、系が不安定になったり、使用性が悪くなったり、また、皮膚に適用した場合、皮脂によりはじかれ、肌へのなじみが悪くなる等の解決すべき課題があった。
【０００３】
またグリセリン以外の保湿剤として、1,3-ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キシリトール等のポリオール類が知られている。
しかし、これらのポリオール類はグリセリンに比べると使用感触、例えばべたつき感は少ないものの、保湿効果や肌荒れ改善効果は低く、またグリセリン同様、皮膚に適用した場合、皮脂によりはじかれ、肌へのなじみが悪くなる等の解決すべき課題があった。
【０００４】
一方、使用感が良好で、スキンケア効果のある（ポリ）エチレングリコールジアルキルエーテルが報告されている（特許文献１参照）。しかしながら、この（ポリ）エチレングリコールジアルキルエーテルは油性基剤であり、油分として疎水性被膜形成によるバリヤー能、経皮水分損失抑制といった効果を発揮し得るものの、水溶性が低く、それ自体が保湿剤としての機能を有するものではなかった。
【０００５】
【特許文献１】
特開平１０−２５９１１２号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は保湿、肌荒れ改善効果と使用感の両立を図った皮膚外用剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
前記目的を達成するために本発明者等が鋭意研究した結果、皮膚外用剤に特定のアルキレンオキシド誘導体を配合すると、使用感触、特になめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果を有する皮膚外用剤が得られることを見出した。また、さらにグリセリンなどの保湿剤とともにアルキレンオキシド誘導体を併用すると、保湿剤の経皮吸収が促進され、保湿効果、肌荒れ改善効果が相乗的に著しく向上し、また保湿剤に起因するべたつきも改善されることを見出した。さらには、アルキレンオキシド誘導体がアルブチン等の美白剤に対しても経皮吸収促進作用を発揮することが判明し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明にかかる皮膚外用剤は、下記一般式(I)で示されるアルキレンオキシド誘導体を含むことを特徴とする。
【０００８】
【化２】
Ｒ１Ｏ−［（ＡＯ）ｍ（ＥＯ）ｎ］−Ｒ２ （Ｉ）
（式中、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基、ＥＯはオキシエチレン基、ｍおよびｎはそれぞれ前記オキシアルキレン基、オキシエチレン基の平均付加モル数で、１≦ｍ≦７０、１≦ｎ≦７０である。炭素数３〜４のオキシアルキレン基とオキシエチレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合は、２０〜８０重量％である。炭素数３〜４のオキシアルキレン基とオキシエチレン基はブロック状に付加していてもランダム状に付加していてもよい。Ｒ１，Ｒ２は、同一もしくは異なってもよい炭素数１〜４のアルキル基または水素原子であり、Ｒ１およびＲ２のアルキル基数に対する水素原子数の割合が０．１５以下である。）
本発明において、オキシアルキレン基とオキシエチレン基がランダム状に付加していることが好適である。
【０００９】
また、本発明の外用剤において、前記アルキレンオキシド誘導体(I)を０．０１〜７０重量％配合することが好適である。
また、本発明にかかる保湿剤は、前記一般式(I)に示すアルキレンオキシド誘導体を有効成分とする。
また、本発明にかかる肌荒れ改善剤は、前記一般式(I)に示すアルキレンオキシド誘導体を有効成分とする。
また、本発明にかかるべたつき改善剤は、前記一般式(I)に示すアルキレンオキシド誘導体を有効成分とする。
また、本発明にかかる経皮吸収促進剤は、前記一般式(I)に示すアルキレンオキシド誘導体を有効成分とする。
また、本発明の皮膚外用剤は、一般式(I)に示すアルキレンオキシド誘導体と、親水性薬剤とを含有し、かつアルキレンオキシド誘導体が親水性薬剤の経皮吸収促進剤であることを特徴とする。
なお、前記親水性薬剤が保湿剤であることが好適であり、さらには保湿剤がグリセリン又はキシリトールであることが好適である。
また、前記親水性薬剤がハイドロキノン誘導体及びアスコルビン酸誘導体から選ばれる少なくとも１種であることが好適である。
また、本発明にかかる経皮吸収コントロール剤は、前記一般式(I)に示すアルキレンオキシド誘導体を有効成分とする。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明において特徴的な一般式(I)で示されるアルキレンオキシド誘導体において、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基であり、具体的には、オキシプロピレン基、オキシブチレン基、オキシイソブチレン基、オキシトリメチレン基、オキシテトラメチレン基などが挙げられる。好ましくは、オキシプロピレン基、オキシブチレン基が挙げられる。
ｍは炭素数３〜４のオキシアルキレン基の平均付加モル数であり、１≦ｍ≦７０、好ましくは２≦ｍ≦２０である。ｎはオキシエチレン基の平均付加モル数であり、１≦ｎ≦７０、好ましくは２≦ｎ≦２０である。炭素数３〜４のオキシアルキレン基またはオキシエチレン基が０であるとしっとり感が落ち、７０を越えるとべたつき感がでてきて、すべすべ感が十分に得られない。なお、（ｍ＋ｎ）として、好ましくは８〜１００である。（ｍ＋ｎ）が大きすぎるとべたつくことがある。
また、炭素数３〜４のオキシアルキレン基とオキシエチレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合が、２０〜８０重量％であることが好ましい。オキシエチレン基の割合が２０重量％未満であるとしっとり感に劣る傾向にあり、８０重量％を超えるとすべすべ感が劣る傾向にある。
【００１１】
エチレンオキシドおよび炭素数３〜４のアルキレンオキシドの付加する順序は特に指定はない。またオキシエチレン基と炭素数３〜４のオキシアルキレン基はブロック状に付加していてもランダム状に付加していてもよい。ブロック状には２段ブロックのみならず、３段以上のブロックも含まれる。好ましくはランダム状に付加されているものが挙げられる。
Ｒ１及びＲ２は炭素数１〜４のアルキル基もしくは水素原子で、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。好ましくはメチル基、エチル基である。炭素数５以上の炭化水素基では親水性が低下し、しっとり感が低下する。Ｒ１，Ｒ２は、同一であっても異なっていても良い。
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ一種のみを用いても、炭素数１〜４のアルキル基と水素原子とが混在しても、異種の炭素数１〜４のアルキル基が混在してもよい。ただし、Ｒ１およびＲ２のアルキル基のうち、アルキル基と水素原子の存在割合は、アルキル基の数（Ｘ）に対する水素原子の数（Ｙ）の割合Ｙ／Ｘが０．１５以下、好ましくは０．０６以下である。Ｙ／Ｘの割合が０．１５を越えると、べたつき感がでてくる。
【００１２】
本発明のアルキレンオキシド誘導体は公知の方法で製造することができる。例えば、水酸基を有している化合物にエチレンオキシドおよび炭素数３〜４のアルキレンオキシドを付加重合した後、ハロゲン化アルキルをアルカリ触媒の存在下にエーテル反応させることによって得られる。
本発明の皮膚外用剤へのアルキレンオキシド誘導体の配合量は特に限定されないが、通常０．０１〜７０重量％程度、好ましくは０．５〜４０重量％程度配合される。０．０１重量％未満では配合による効果の発現が十分ではない場合があり、また７０重量％を超えると使用後、べたつきを感じる場合がある。
【００１３】
本発明にかかるアルキレンオキシド誘導体は、皮膚外用剤に配合すると保湿効果、肌荒れ改善効果を発揮する。また、さらにグリセリン等の他の保湿剤を配合した場合には、そのべたつきを抑制する効果が認められる。共存し得る保湿剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、1,3-ブチレングリコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ムコイチン硫酸、カロニン酸、アテロコラーゲン、コレステリル-12-ヒドロキシステアレート、乳酸ナトリウム、胆汁酸塩、dl-ピロリドンカルボン酸塩、短鎖可溶性コラーゲン、ジグリセリン(EO)PO付加物、イザヨイバラ抽出物、セイヨウノコギリソウ抽出物、メリロート抽出物等が挙げられる。
本発明にかかるアルキレンオキシド誘導体(I)は、他の保湿剤の角質浸透性を促進する作用も有する。従って、皮膚外用剤中にアルキレンオキシド誘導体(I)と他の保湿剤とを併用すれば、その相乗効果により極めて高い保湿効果、肌荒れ改善効果を得ることが可能である。このような保湿剤としては、前記記載のものが挙げられるが、特にグリセリン、キシリトールが好ましい。
保湿剤の配合量は特に限定しないが、好ましくは皮膚外用剤全量中０．００１〜２０．００重量％、更に好ましくは０．１〜１０．０重量％である。
また、本発明にかかるアルキレンオキシド誘導体(I)は、保湿剤以外の親水性薬剤、例えばアルブチンなどの美白剤に対しても角質浸透性を促進する作用を有する。
【００１４】
本発明の皮膚外用剤は上記の必須成分を既存の皮膚外用剤基剤に配合することにより調整される。本発明の皮膚外用剤には上記した必須構成成分の他に通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば、粉末成分、液体油脂、固体油脂、ロウ、炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、エステル、シリコーン、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、水溶性高分子、増粘剤、皮膜剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、糖、アミノ酸、有機アミン、高分子エマルジョン、pH調製剤、皮膚栄養剤、ビタミン、酸化防止剤、酸化防止助剤、香料、水等を必要に応じて適宜配合し、目的とする剤形に応じて常法により製造することが出来る。以下に具体的な配合可能成分を列挙するが、上記必須配合成分と、下記成分の任意の一種または二種以上とを配合して本発明の皮膚外用剤を調整できる。
【００１５】
粉末成分としては、例えば、無機粉末（例えば、タルク、カオリン、雲母、絹雲母(セリサイト)、白雲母、金雲母、合成雲母、紅雲母、黒雲母、パーミキュライト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸バリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸ストロンチウム、タングステン酸金属塩、マグネシウム、シリカ、ゼオライト、硫酸バリウム、焼成硫酸カルシウム(焼セッコウ)、リン酸カルシウム、弗素アパタイト、ヒドロキシアパタイト、セラミックパウダー、金属石鹸(例えば、ミリスチン酸亜鉛、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム)、窒化ホウ素等）；有機粉末（例えば、ポリアミド樹脂粉末(ナイロン粉末)、ポリエチレン粉末、ポリメタクリル酸メチル粉末、ポリスチレン粉末、スチレンとアクリル酸の共重合体樹脂粉末、ベンゾグアナミン樹脂粉末、ポリ四弗化エチレン粉末、セルロース粉末等）；無機白色顔料（例えば、二酸化チタン、酸化亜鉛等）；無機赤色系顔料（例えば、酸化鉄(ベンガラ)、チタン酸鉄等）；無機褐色系顔料（例えば、γ−酸化鉄等）；無機黄色系顔料（例えば、黄酸化鉄、黄土等）；無機黒色系顔料（例えば、黒酸化鉄、低次酸化チタン等）；無機紫色系顔料（例えば、マンゴバイオレット、コバルトバイオレット等）；無機緑色系顔料（例えば、酸化クロム、水酸化クロム、チタン酸コバルト等）；無機青色系顔料（例えば、群青、紺青等）；パール顔料（例えば、酸化チタンコーテッドマイカ、酸化チタンコーテッドオキシ塩化ビスマス、酸化チタンコーテッドタルク、着色酸化チタンコーテッドマイカ、オキシ塩化ビスマス、魚鱗箔等）；金属粉末顔料（例えば、アルミニウムパウダー、カッパーパウダー等）；ジルコニウム、バリウム又はアルミニウムレーキ等の有機顔料（例えば、赤色２０１号、赤色２０２号、赤色２０４号、赤色２０５号、赤色２２０号、赤色２２６号、赤色２２８号、赤色４０５号、橙色２０３号、橙色２０４号、黄色２０５号、黄色４０１号、及び青色４０４号などの有機顔料、赤色３号、赤色１０４号、赤色１０６号、赤色２２７号、赤色２３０号、赤色４０１号、赤色５０５号、橙色２０５号、黄色４号、黄色５号、黄色２０２号、黄色２０３号、緑色３号及び青色１号等）；天然色素（例えば、クロロフィル、β−カロチン等）等が挙げられる。
【００１６】
液体油脂としては、例えば、アボガド油、ツバキ油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、パーシック油、小麦胚芽油、サザンカ油、ヒマシ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、エノ油、大豆油、落花生油、茶実油、カヤ油、コメヌカ油、シナギリ油、日本キリ油、ホホバ油、胚芽油、トリグリセリン等が挙げられる。
【００１７】
固体油脂としては、例えば、カカオ脂、ヤシ油、馬脂、硬化ヤシ油、パーム油、牛脂、羊脂、硬化牛脂、パーム核油、豚脂、牛骨脂、モクロウ核油、硬化油、牛脚脂、モクロウ、硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【００１８】
ロウ類としては、例えば、ミツロウ、カンデリラロウ、綿ロウ、カルナウバロウ、ベイベリーロウ、イボタロウ、鯨ロウ、モンタンロウ、ヌカロウ、ラノリン、カポックロウ、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキビロウ、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、還元ラノリン、ジョジョバロウ、硬質ラノリン、セラックロウ、POEラノリンアルコールエーテル、POEラノリンアルコールアセテート、POEコレステロールエーテル、ラノリン脂肪酸ポリエチレングリコール、 POE水素添加ラノリンアルコールエーテル等が挙げられる。
【００１９】
炭化水素油としては、例えば、流動パラフィン、オゾケライト、スクワラン、プリスタン、パラフィン、セレシン、スクワレン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等が挙げられる。
高級脂肪酸としては、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸、ウンデシレン酸、トール酸、イソステアリン酸、リノール酸、リノレイン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）等が挙げられる。
【００２０】
高級アルコールとしては、例えば、直鎖アルコール（例えば、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セトステアリルアルコール等）；分枝鎖アルコール（例えば、モノステアリルグリセリンエーテル(バチルアルコール)、2-デシルテトラデシノール、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、ヘキシルドデカノール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール等）等が挙げられる。
【００２１】
合成エステル油としては、ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、酢酸ラノリン、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、 12-ヒドロキシステアリン酸コレステリル、ジ-2-エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸N-アルキルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ-2-ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ-2-エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ-2-エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール、トリ-2-エチルヘキサン酸グリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソパルミチン酸グリセリン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、セチル2-エチルヘキサノエート、2-エチルヘキシルパルミテート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ-2-ヘプチルウンデカン酸グリセライド、ヒマシ油脂肪酸メチルエステル、オレイン酸オレイル、アセトグリセライド、パルミチン酸2-ヘプチルウンデシル、アジピン酸ジイソブチル、N-ラウロイル-L-グルタミン酸-2-オクチルドデシルエステル、アジピン酸ジ-2-ヘプチルウンデシル、エチルラウレート、セバシン酸ジ−2-エチルヘキシル、ミリスチン酸2-ヘキシルデシル、パルミチン酸2-ヘキシルデシル、アジピン酸2-ヘキシルデシル、セバシン酸ジイソプロピル、コハク酸2-エチルヘキシル、クエン酸トリエチル等が挙げられる。
【００２２】
シリコーン油としては、例えば、鎖状ポリシロキサン（例えば、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等）；環状ポリシロキサン（例えば、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン等）、３次元網目構造を形成しているシリコーン樹脂、シリコーンゴム、各種変性ポリシロキサン（アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等）等が挙げられる。
【００２３】
アニオン界面活性剤としては、例えば、脂肪酸セッケン（例えば、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）；高級アルキル硫酸エステル塩（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等）；アルキルエーテル硫酸エステル塩（例えば、POE-ラウリル硫酸トリエタノールアミン、POE-ラウリル硫酸ナトリウム等）；N-アシルサルコシン酸（例えば、ラウロイルサルコシンナトリウム等）；高級脂肪酸アミドスルホン酸塩（例えば、N-ミリストイル-N-メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリッドナトリウム、ラウリルメチルタウリッドナトリウム等）；リン酸エステル塩（POE-オレイルエーテルリン酸ナトリウム、POE-ステアリルエーテルリン酸等）；スルホコハク酸塩（例えば、ジ-2-エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、モノラウロイルモノエタノールアミドポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等）；アルキルベンゼンスルホン酸塩（例えば、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン、リニアドデシルベンゼンスルホン酸等）；高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩（例えば、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等）；N-アシルグルタミン酸塩（例えば、N-ラウロイルグルタミン酸モノナトリウム、N-ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、N-ミリストイル-L-グルタミン酸モノナトリウム等）；硫酸化油（例えば、ロート油等）；POE-アルキルエーテルカルボン酸；POE-アルキルアリルエーテルカルボン酸塩；α-オレフィンスルホン酸塩；高級脂肪酸エステルスルホン酸塩；二級アルコール硫酸エステル塩；高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エステル塩；ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム；N-パルミトイルアスパラギン酸ジトリエタノールアミン；カゼインナトリウム等が挙げられる。
【００２４】
カチオン界面活性剤としては、例えば、アルキルトリメチルアンモニウム塩（例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等）；アルキルピリジニウム塩（例えば、塩化セチルピリジニウム等）；塩化ジステアリルジメチルアンモニウムジアルキルジメチルアンモニウム塩；塩化ポリ(N,N'-ジメチル-3,5-メチレンピペリジニウム)；アルキル四級アンモニウム塩；アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩；アルキルイソキノリニウム塩；ジアルキルモリホニウム塩；POE-アルキルアミン；アルキルアミン塩；ポリアミン脂肪酸誘導体；アミルアルコール脂肪酸誘導体；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。
【００２５】
両性界面活性剤としては、例えば、イミダゾリン系両性界面活性剤（例えば、2-ウンデシル-N,N,N-(ヒドロキシエチルカルボキシメチル)-2-イミダゾリンナトリウム、2-ココイル-2-イミダゾリニウムヒドロキサイド-1-カルボキシエチロキシ2ナトリウム塩等）；ベタイン系界面活性剤（例えば、2-ヘプタデシル-N-カルボキシメチル-N-ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）等が挙げられる。
【００２６】
親油性非イオン界面活性剤としては、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ-2-エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ-2-エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等）；グリセリンポリグリセリン脂肪酸類（例えば、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、α,α'-オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等）；プロピレングリコール脂肪酸エステル類（例えば、モノステアリン酸プロピレングリコール等）；硬化ヒマシ油誘導体；グリセリンアルキルエーテル等が挙げられる。
【００２７】
親水性非イオン界面活性剤としては、例えば、POE-ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、POE-ソルビタンモノオレエート、POE-ソルビタンモノステアレート、POE-ソルビタンモノオレエート、POE-ソルビタンテトラオレエート等）；POEソルビット脂肪酸エステル類（例えば、POE-ソルビットモノラウレート、POE-ソルビットモノオレエート、POE-ソルビットペンタオレエート、POE-ソルビットモノステアレート等）；POE-グリセリン脂肪酸エステル類（例えば、POE-グリセリンモノステアレート、POE-グリセリンモノイソステアレート、POE-グリセリントリイソステアレート等のPOE-モノオレエート等）；POE-脂肪酸エステル類（例えば、POE-ジステアレート、POE-モノジオレエート、ジステアリン酸エチレングリコール等）；POE-アルキルエーテル類（例えば、POE-ラウリルエーテル、POE-オレイルエーテル、POE-ステアリルエーテル、POE-ベヘニルエーテル、POE-2-オクチルドデシルエーテル、POE-コレスタノールエーテル等）；プルロニック型類（例えば、プルロニック等）；POE・POP-アルキルエーテル類（例えば、POE・POP-セチルエーテル、POE・POP-2-デシルテトラデシルエーテル、POE・POP-モノブチルエーテル、POE・POP-水添ラノリン、POE・POP-グリセリンエーテル等）；テトラ POE・テトラPOP-エチレンジアミン縮合物類（例えば、テトロニック等）；POE-ヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体（例えば、POE-ヒマシ油、POE-硬化ヒマシ油、POE-硬化ヒマシ油モノイソステアレート、POE-硬化ヒマシ油トリイソステアレート、POE-硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、POE-硬化ヒマシ油マレイン酸等）；POE-ミツロウ・ラノリン誘導体（例えば、POE-ソルビットミツロウ等）；アルカノールアミド（例えば、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等）；POE-プロピレングリコール脂肪酸エステル；POE-アルキルアミン；POE-脂肪酸アミド；ショ糖脂肪酸エステル；アルキルエトキシジメチルアミンオキシド；トリオレイルリン酸等が挙げられる。
【００２８】
天然の水溶性高分子としては、例えば、植物系高分子（例えば、アラビアガム、トラガカントガム、ガラクタン、グアガム、キャロブガム、カラヤガム、カラギーナン、ペクチン、カンテン、クインスシード(マルメロ)、アルゲコロイド(カッソウエキス)、デンプン(コメ、トウモロコシ、バレイショ、コムギ)、グリチルリチン酸）；微生物系高分子（例えば、キサンタンガム、デキストラン、サクシノグルカン、ブルラン等）；動物系高分子（例えば、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、ゼラチン等）等が挙げられる。
【００２９】
半合成の水溶性高分子としては、例えば、デンプン系高分子（例えば、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等）；セルロース系高分子（メチルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、セルロース末等）；アルギン酸系高分子（例えば、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等）等が挙げられる。
【００３０】
合成の水溶性高分子としては、例えば、ビニル系高分子（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー等）；ポリオキシエチレン系高分子（例えば、ポリエチレングリコール20,000、40,000、60,000のポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体等）；アクリル系高分子（例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチルアクリレート、ポリアクリルアミド等）；ポリエチレンイミン；カチオンポリマー等が挙げられる。
【００３１】
増粘剤としては、例えば、アラビアガム、カラギーナン、カラヤガム、トラガカントガム、キャロブガム、クインスシード（マルメロ）、カゼイン、デキストリン、ゼラチン、ペクチン酸ナトリウム、アラギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ＣＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＰＶＡ、ＰＶＭ、ＰＶＰ、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ローカストビーンガム、グアガム、タマリントガム、ジアルキルジメチルアンモニウム硫酸セルロース、キサンタンガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ベントナイト、ヘクトライト、ケイ酸A1Mg(ビーガム) 、ラポナイト、無水ケイ酸等が挙げられる。
【００３２】
紫外線吸収剤としては、例えば、安息香酸系紫外線吸収剤（例えば、パラアミノ安息香酸(以下、PABAと略す)、PABAモノグリセリンエステル、N,N-ジプロポキシPABAエチルエステル、N,N-ジエトキシPABAエチルエステル、N,N-ジメチルPABAエチルエステル、N,N-ジメチルPABAブチルエステル、N,N-ジメチルPABAエチルエステル等）；アントラニル酸系紫外線吸収剤（例えば、ホモメンチル-N- アセチルアントラニレート等）；サリチル酸系紫外線吸収剤（例えば、アミルサリシレート、メンチルサリシレート、ホモメンチルサリシレート、オクチルサリシレート、フェニルサリシレート、ベンジルサリシレート、p-イソプロパノールフェニルサリシレート等）；桂皮酸系紫外線吸収剤（例えば、オクチルシンナメート、エチル-4-イソプロピルシンナメート、メチル-2,5-ジイソプロピルシンナメート、エチル-2,4-ジイソプロピルシンナメート、メチル-2,4-ジイソプロピルシンナメート、プロピル-p-メトキシシンナメート、イソプロピル-p-メトキシシンナメート、イソアミル-p-メトキシシンナメート、オクチル-p-メトキシシンナメート(2-エチルヘキシル-p-メトキシシンナメート) 、2-エトキシエチル-p-メトキシシンナメート、シクロヘキシル-p-メトキシシンナメート、エチル-α-シアノ-β-フェニルシンナメート、2-エチルヘキシル-α-シアノ-β-フェニルシンナメート、グリセリルモノ-2-エチルヘキサノイル-ジパラメトキシシンナメート等）；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤（例えば、2,4-ジヒドロキシベンゾフェノン、2,2'- ジヒドロキシ-4- メトキシベンゾフェノン、2,2'-ジヒドロキシ-4,4'-ジメトキシベンゾフェノン、2,2',4,4'-テトラヒドロキシベンゾフェノン、2-ヒドロキシ-4- メトキシベンゾフェノン、2-ヒドロキシ-4- メトキシ-4'-メチルベンゾフェノン、2-ヒドロキシ-4- メトキシベンゾフェノン-5-スルホン酸塩、4-フェニルベンゾフェノン、2-エチルヘキシル-4'-フェニル-ベンゾフェノン-2-カルボキシレート、2-ヒドロキシ-4-n-オクトキシベンゾフェノン、4-ヒドロキシ-3-カルボキシベンゾフェノン等）；3-(4'-メチルベンジリデン)-d,l-カンファー、3-ベンジリデン-d,l-カンファー；2-フェニル-5-メチルベンゾキサゾール；2,2'-ヒドロキシ-5-メチルフェニルベンゾトリアゾール；2-(2'-ヒドロキシ-5'-t-オクチルフェニル) ベンゾトリアゾール；2-(2'-ヒドロキシ-5'-メチルフェニルベンゾトリアゾール；ジベンザラジン；ジアニソイルメタン；4-メトキシ-4'-t-ブチルジベンゾイルメタン；5-(3,3-ジメチル-2-ノルボルニリデン)-3-ペンタン-2-オン等が挙げられる。
【００３３】
金属イオン封鎖剤としては、例えば、1-ヒドロキシエタン-1,1-ジフォスホン酸、1-ヒドロキシエタン-1,1- ジフォスホン酸四ナトリウム塩、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸、リン酸、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、エデト酸、エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸３ナトリウム等が挙げられる。
【００３４】
低級アルコールとしては、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、イソブチルアルコール、t-ブチルアルコール等が挙げられる。
【００３５】
多価アルコールとしては、例えば、２価のアルコール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、1,2-ブチレングリコール、1,3-ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、2,3-ブチレングリコール、ペンタメチレングリコール、2-ブテン-1,4-ジオール、ヘキシレングリコール、オクチレングリコール等）；３価のアルコール（例えば、グリセリン、トリメチロールプロパン等）；４価アルコール（例えば、1,2,6-ヘキサントリオール等のペンタエリスリトール等）；５価アルコール（例えば、キシリトール等）；６価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール等）；多価アルコール重合体（例えば、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、テトラエチレングリコール、ジグリセリン、ポリエチレングリコール、トリグリセリン、テトラグリセリン、ポリグリセリン等）；２価のアルコールアルキルエーテル類（例えば、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノフェニルエーテル、エチレングリコールモノヘキシルエーテル、エチレングリコールモノ2-メチルヘキシルエーテル、エチレングリコールイソアミルエーテル、エチレングリコールベンジルエーテル、エチレングリコールイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル等）；２価アルコールアルキルエーテル類（例えば、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールブチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエチルエーテル、トリエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールイソプロピルエーテル、ジプロピレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコールエチルエーテル、ジプロピレングリコールブチルエーテル等）；２価アルコールエーテルエステル（例えば、エチレングリコールモノメチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノフェニルエーテルアセテート、エチレングリコールジアジベート、エチレングリコールジサクシネート、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノエチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノプロピルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノフェニルエーテルアセテート等）；グリセリンモノアルキルエーテル（例えば、キシルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール等）；糖アルコール（例えば、ソルビトール、マルチトール、マルトトリオース、マンニトール、ショ糖、エリトリトール、グルコース、フルクトース、デンプン分解糖、マルトース、キシリトース、デンプン分解糖還元アルコール等）；グリソリッド；テトラハイドロフルフリルアルコール；POE-テトラハイドロフルフリルアルコール；POP-ブチルエーテル；POP・POE-ブチルエーテル；トリポリオキシプロピレングリセリンエーテル；POP-グリセリンエーテル；POP-グリセリンエーテルリン酸；POP・POE-ペンタンエリスリトールエーテル、ポリグリセリン等が挙げられる。
【００３６】
単糖としては、例えば、三炭糖（例えば、D-グリセリルアルデヒド、ジヒドロキシアセトン等）；四炭糖（例えば、D-エリトロース、D-エリトルロース、D-トレオース、エリスリトール等）；五炭糖（例えば、L-アラビノース、D-キシロース、L-リキソース、D-アラビノース、D-リボース、D-リブロース、D-キシルロース、L-キシルロース等）；六炭糖（例えば、D-グルコース、D-タロース、D-ブシコース、D-ガラクトース、D-フルクトース、L-ガラクトース、L-マンノース、D-タガトース等）；七炭糖（例えば、アルドヘプトース、ヘプロース等）；八炭糖（例えば、オクツロース等）；デオキシ糖（例えば、2-デオキシ-D-リボース、6-デオキシ-L-ガラクトース、6-デオキシ-L-マンノース等）；アミノ糖（例えば、D-グルコサミン、D-ガラクトサミン、シアル酸、アミノウロン酸、ムラミン酸等）；ウロン酸（例えば、D-グルクロン酸、D-マンヌロン酸、L-グルロン酸、D-ガラクツロン酸、L-イズロン酸等）等が挙げられる。
【００３７】
オリゴ糖としては、例えば、ショ糖、グンチアノース、ウンベリフェロース、ラクトース、プランテオース、イソリクノース類、α，α-トレハロース、ラフィノース、リクノース類、ウンビリシン、スタキオースベルバスコース類等が挙げられる。
【００３８】
多糖としては、例えば、セルロース、クインスシード、コンドロイチン硫酸、デンプン、ガラクタン、デルマタン硫酸、グリコーゲン、アラビアガム、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、キサンタンガム、ムコイチン硫酸、グアガム、デキストラン、ケラト硫酸、ローカストビーンガム、サクシノグルカン、カロニン酸等が挙げられる。
【００３９】
アミノ酸としては、例えば、中性アミノ酸（例えば、スレオニン、システイン等）；塩基性アミノ酸（例えば、ヒドロキシリジン等）等が挙げられる。また、アミノ酸誘導体として、例えば、アシルサルコシンナトリウム(ラウロイルサルコシンナトリウム) 、アシルグルタミン酸塩、アシルβ-アラニンナトリウム、グルタチオン、ピロリドンカルボン酸等が挙げられる。
【００４０】
有機アミンとしては、例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、トリイソプロパノールアミン、2-アミノ-2-メチル−1,3-プロパンジオール、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール等が挙げられる。
高分子エマルジョンとしては、例えば、アクリル樹脂エマルジョン、ポリアクリル酸エチルエマルジョン、アクリルレジン液、ポリアクリルアルキルエステルエマルジョン、ポリ酢酸ビニル樹脂エマルジョン、天然ゴムラテックス等が挙げられる。
【００４１】
ｐＨ調製剤としては、例えば、乳酸−乳酸ナトリウム、クエン酸−クエン酸ナトリウム、コハク酸−コハク酸ナトリウム等の緩衝剤等が挙げられる。
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ6、Ｃ、Ｅおよびその誘導体、パントテン酸およびその誘導体、ビオチン等が挙げられる。
酸化防止剤としては、例えば、トコフェロール類、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸エステル類等が挙げられる。
【００４２】
酸化防止助剤としては、例えば、リン酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、ケファリン、ヘキサメタフォスフェイト、フィチン酸、エチレンジアミン四酢酸等が挙げられる。
【００４３】
その他の配合可能成分としては、例えば、防腐剤（エチルパラベン、ブチルパラベン等）；消炎剤（例えば、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、酸化亜鉛、アラントイン等）；美白剤（例えば、胎盤抽出物、ユキノシタ抽出物、アルブチン等）；各種抽出物（例えば、オウバク、オウレン、シコン、シャクヤク、センブリ、バーチ、セージ、ビワ、ニンジン、アロエ、ゼニアオイ、アイリス、ブドウ、ヨクイニン、ヘチマ、ユリ、サフラン、センキュウ、ショウキュウ、オトギリソウ、オノニス、ニンニク、トウガラシ、チンピ、トウキ、海藻等）、賦活剤（例えば、ローヤルゼリー、感光素、コレステロール誘導体等）；血行促進剤（例えば、ノニル酸ワレニルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β−ブトキシエチルエステル、カプサイシン、ジンゲロン、カンタリスチンキ、イクタモール、タンニン酸、α−ボルネオール、ニコチン酸トコフェロール、イノシトールヘキサニコチネート、シクランデレート、シンナリジン、トラゾリン、アセチルコリン、ベラパミル、セファランチン、γ−オリザノール等）；抗脂漏剤（例えば、硫黄、チアントール等）；抗炎症剤（例えば、トラネキサム酸、チオタウリン、ヒポタウリン等）等が挙げられる。
【００４４】
本発明の皮膚外用剤の剤型は任意であり、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水-油二層系、水-油-粉末三層系、ジェル、ミスト、スプレー、ムース、ロールオン、スティック等、どのような剤型でも構わない。不織布等のシートに含浸あるいは塗布した製剤なども可能である。また、本発明の皮膚外用剤の製品形態も任意であり、化粧水、乳液、クリーム、パック等のフェーシャル化粧料；ファンデーション、口紅、アイシャドー等のメーキャップ化粧料；日焼け止め化粧料（サンスクリーン剤）；ボディー化粧料；芳香化粧料；メーク落とし、ボディーシャンプーなどの皮膚洗浄料；ヘアリキッド、ヘアトニック、ヘアコンディショナー、シャンプー、リンス、育毛料等の毛髪化粧料；軟膏等に用いることが出来る。
【００４５】
【実施例】
以下、本発明の実施例について説明する。
なお、本発明の実施例説明に先立ち、評価方法を以下に示す。
「コンダクタンス測定による試験法」
10名のパネルの前腕部を用い、塗布前と塗布後30分、60分後、120分後の皮膚コンダクタンスを測定し、この変化率から保湿効果を評価した。尚、皮膚コンダクタンスの変化率は、以下の式（II）により求められ、角層の吸水性、水分保持能への影響を検討することが可能であり、この変化率が小さいと、角層水分の増加があり、保湿効果が高いと評価できる。
式（II）
コンダクタンス変化率＝（塗布前のコンダクタンス）／（塗布後のコンダクタンス）
【００４６】
「コンダクタンス測定による試験」の評価基準は以下の通りである。
◎…パネル10名のコンダクタンス変化率の平均：0以上0.1未満
○…パネル10名のコンダクタンス変化率の平均：0.1以上0.2未満
△…パネル10名のコンダクタンス変化率の平均：0.2以上0.5未満
×…パネル10名のコンダクタンス変化率の平均：0.5以上
【００４７】
「評価(1)：肌のなめらかさ」
使用中及び使用後の肌のなめらかさを専門パネラー10名により実使用試験を実施した。評価基準は以下の通りである。
◎…専門パネラー8名以上が使用中及び使用後肌がなめらかであると認めた。
○…専門パネラー6名以上8名未満が使用中及び使用後肌がなめらかであると認めた。
△…専門パネラー3名以上6名未満が使用中及び使用後肌がなめらかであると認めた。
×…専門パネラー3名未満が使用中及び使用後肌がなめらかであると認めた。
【００４８】
「評価(2)：肌へのべたつきのなさ」
使用中及び使用後の肌へのべたつきのなさを専門パネラー10名により実使用試験を実施した。評価基準は以下の通りである。
◎…専門パネラー8名以上が使用中及び使用後肌へのべたつきがないと認めた。
○…専門パネラー6名以上8名未満が使用中及び使用後肌へのべたつきがないと認めた。
△…専門パネラー3名以上6名未満が使用中及び使用後肌へのべたつきがないと認めた。
×…専門パネラー3名未満が使用中及び使用後肌へのべたつきがないと認めた。
【００４９】
「評価(3)：保湿効果感」
使用120分後の保湿効果感の有無を専門パネラー10名により実使用試験を実施した。評価基準は以下の通りである。
◎…専門パネラー8名以上が、保湿効果感があると認めた。
○…専門パネラー6名以上8名未満が、保湿効果感があると認めた。
△…専門パネラー3名以上6名未満が、保湿効果感があると認めた。
×…専門パネラー3名未満が、保湿効果感があると認めた。
【００５０】
「評価(4)：肌荒れ改善効果試験」
顔（部位：頬）に肌荒れをおこしている10名のパネルにより、肌荒れ改善効果試験を実施した。試験法は左右の頬に、異なる化粧水を1週間塗布し、その期間終了後の翌日に判定した。評価基準は以下の通りである。
◎…パネル8名以上が、肌荒れが改善されていると認めた。
○…パネル6名以上8名未満が、肌荒れが改善されていると認めた。
△…パネル3名以上6名未満が、肌荒れが改善されていると認めた。
×…パネル3名未満が、肌荒れが改善されていると認めた。
【００５１】
「評価(5)：皮膚刺激試験」
10名のパネルの上腕内側部に24時間の閉塞パッチを行ない、その後以下の基準により平均値を算出した。
0…全く異常が認められない。
1…わずかに赤みが認められる。
2…赤みが認められる。
3…赤みと丘疹が認められる。
「皮膚刺激試験」の評価基準は以下の通りである。
◎…パネル10名の平均値：0以上0.1未満
○…パネル10名の平均値：0.1以上0.15未満
△…パネル10名の平均値：0.15以上0.2未満
×…パネル10名の平均値：0.2以上
まず、本発明者等は各種保湿剤各１０％水溶液について、前記基準によりコンダクタンスの評価を行った。
【００５２】
【表１】
化合物 ３０分後 ６０分後 １２０分後
CH3O[(EO)６/(PO)1 ４]CH3 ◎ ◎ ◎
CH3O[(EO)１５/(PO)５]CH3 ◎ ◎ ◎
CH3O[(EO)２５/(PO)２５]CH3 ◎ ◎ ◎
イオン交換水 △ × ×
1,3-ブチレングリコール △ △ △
グリセリン ◎ ○ ○
この結果、１,３-ブチレングリコールあるいはグリセリン等の一般的な保湿剤に比較し、両末端にアルキル基が結合したＥＯ／ＰＯ誘導体が保湿性に優れていることが明らかとなった。
そこで、本発明者等はアルキレンオキシド誘導体について検討を進めた。なお、試験で用いた各アルキレンオキシド誘導体は、下記合成例１ないし２に準じて製造されたものである。また、本発明において、ＥＯはオキシエチレン基、ＰＯはオキシプロピレン基、［（ＥＯ）／（ＰＯ）］はランダム状結合を表す。
【００５３】
合成例１ ランダムポリマーの合成例
ポリオキシエチレン（１０モル）ポリオキシプロピレン（１０モル）ジメチルエーテル
【化３】
ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）１０／（ＰＯ）１０］ＣＨ３
【００５４】
プロピレングリコール７６ｇと触媒として水酸化カリウム３．１ｇをオートクレーブ中に仕込み、オートクレーブ中の空気を乾燥窒素で置換した後、攪拌しながら１４０℃で触媒を完全に溶解した。次に滴下装置によりエチレンオキシド４４０ｇとプロピレンオキシド５２２ｇの混合物を滴下させ、２時間攪拌した。次に、水酸化カリウム２２４ｇを仕込み、系内を乾燥窒素で置換した後、塩化メチル１８８ｇを温度８０〜１３０℃で圧入し５時間反応させた。その後オートクレーブより反応組成物を取り出し、塩酸で中和してｐＨ６〜７とし、含有する水分を除去するため減圧−０．０９５ＭＰａ（５０ｍｍＨｇ）、１００℃で１時間処理した。さらに処理後生成した塩を除去するため濾過を行い、化３のアルキレンオキシド誘導体を得た。
塩化メチルを反応させる前にサンプリングし、精製したものの水酸基価が１０７、得られた化３の化合物の水酸基価が０．４、末端メチル基数に対する水素原子数の割合は０．００４であり、ほぼ完全に水素原子がメチル基に変換されている。
【００５５】
合成例２ ブロックポリマーの合成
ポリオキシエチレン（１０モル）ポリオキシプロピレン（１０モル）ジメチルエーテル
【化４】
ＣＨ３Ｏ（ＥＯ）５（ＰＯ）１０（ＥＯ）５ＣＨ３
【００５６】
プロピレングリコール７６ｇと触媒として水酸化カリウム３．１ｇをオートクレーブ中に仕込み、オートクレーブ中の空気を乾燥窒素で置換した後、攪拌しながら１４０℃で触媒を完全に溶解した。次に滴下装置によりプロピレンオキシド５２２ｇを滴下させ、２時間攪拌した。ひきづつき滴下装置によりエチレンオキシド４４０ｇを滴下させ、２時間攪拌した。次に、水酸化カリウム２２４ｇを仕込み、系内を乾燥窒素で置換した後、塩化メチル１８８ｇを温度８０〜１３０℃で圧入し５時間反応させた。その後オートクレーブより反応組成物を取り出し、塩酸で中和してｐＨ６〜７とし、含有する水分を除去するため減圧−０．０９５ＭＰａ（５０ｍｍＨｇ）、１００℃で１時間処理した。さらに処理後生成した塩を除去するため濾過を行い、化４のアルキレンオキシド誘導体を得た。
塩化メチルを反応させる前にサンプリングし、精製したものの水酸基価が１１０、得られた化４の化合物の水酸基価が０．３、末端メチル基数に対する水素原子数の割合は０．００３であり、ほぼ完全に水素原子がメチル基に変換されている。
【００５７】
以上の各合成例に準じ、各種アルキレンオキシド誘導体を調整し、下記試験用基本組成を用いてその皮膚外用剤としての評価を行った。
試験用基本組成
エタノール ２重量％
グリセリン ５
１，３−ブチレングリコール ５
ニコチン酸アミド ０．３
ピロリドンカルボン酸ナトリウム ０．５
精製水 残余
【００５８】
［Ｒ１，Ｒ２の決定］
まず、本発明者等はＲ１，Ｒ２と皮膚外用剤としての適性との相関について検討した。結果を次の表２に示す。なお、いずれの化合物もＥＯ，ＰＯ部は
［（ＥＯ）１０／（ＰＯ）１０］
を用いている。また、各化合物の配合量は前記基本組成に対し５重量％である。
【００５９】
【表２】
表２より明らかなように、Ｒ１，Ｒ２の両者の炭素数が１〜４の場合（化合物２，３，４）には、いずれも優れた保湿効果、使用感が得られた。
【００６０】
これに対し、Ｒ１，Ｒ２が水素であった場合（化合物１）には、べたつき感が強く、またＲ１がＣ１２であった場合（化合物６）には、保湿性、使用感ともに好ましくないものとなった。一方、Ｒ１，Ｒ２の炭素数の和が７であり、化合物４よりも少ない場合にも、Ｒ１がＣ６となる（化合物５）とやはり保湿感が落ちる傾向にあった。
以上のことから、本発明にかかる基剤には、Ｒ１，Ｒ２ともに炭素数が１〜４のアルキル基であることが必要である。
【００６１】
なお、実際の製造にあたってはＲ１，Ｒ２のすべてがアルキル基により置換されるとは限らないため、その未置換（Ｈ）の化合物の許容存在割合について検討を行った。なお、未置換の割合は、アルキル基の数（Ｘ）に対する水素原子の数（Ｙ）の割合Ｙ／Ｘで表わす。なお、下記表３中、１：２＝５：９５は、化合物１と化合物２を５：９５の割合で混合し、所定のＹ／Ｘを調整したことを意味する。
【００６２】
【表３】
前記表３より明らかなように、Ｒ１，Ｒ２について未反応のものが存在しても、その量が少なければ（Ｙ／Ｘ＝０．０５３）大きな影響はないが、Ｙ／Ｘが０．２０２になると明らかにべたつき感を生じる。さらに本発明者等の詳細な検討の結果、Ｙ／Ｘは０．１５以下であることが必要であることが明らかとなった。
【００６３】
［オキシアルキレン基、オキシエチレン基］
次に本発明者等はオキシアルキレン基、オキシエチレン基の存在と皮膚外用剤（前記基本組成に対して５重量％配合）としての適性について検討を行った。
結果を次の表４に示す。なお、化合物７〜１１については、Ｒ１，Ｒ２がＣＨ３のものを用いている。
【００６４】
【表４】
【００６５】
【化５】
【００６６】
表４より明らかなように、オキシアルキレン基及びオキシエチレン基の両者の存在が本発明の保湿性、使用性に不可欠であり、化５に示す化合物１２も効果が低いことから、単に親水性、疎水性の調整効果ではないものと考えられる。本発明者等のさらに詳細な検討によりオキシアルキレン基及びオキシエチレン基の合計に対するオキシエチレン基の好適な割合は２０〜８０重量％であることが明らかとなった。
さらに本発明者等は同一アルキレン基数、オキシエチレン基数でブロックポリマー、ランダムポリマーを製造し、その比較を行った。
【００６７】
【表５】
前記表５より明らかなように、ブロックポリマーであってもランダムポリマーであっても本発明の効果を奏することができるが、特にランダムポリマーの場合に優れた使用感を得ることができる。
［皮膚外用剤への配合量］
次に本発明者等は本発明にかかるアルキレンオキシド誘導体の皮膚外用剤（前記基本処方）への配合量についてさらに検討を行った。
【００６８】
【表６】
化合物８ ０ ０．０１ ０．５ ５．０ ４０．０ ７０．０
評価１ × ○ ◎ ◎ ◎ ◎
評価２ × ○ ◎ ◎ ◎ ○
評価３ × ○ ◎ ◎ ◎ ◎
評価４ × ○ ◎ ◎ ◎ ◎
評価５ × ○ ◎ ◎ ◎ ◎
表６に示す結果より、本発明にかかる化合物の添加効果は、０.０１重量％程度から認められるが、特に顕著に認められるのは０．５重量％以上である。但し、７０重量％となると、ややべたつきを生じはじめるので、４０重量％程度までの配合が好ましい。
【００６９】
[べたつき改善効果]
さらに本発明者等は、本発明にかかるアルキレンオキシド誘導体に関し、各種配合を検討する過程で、アルキレンオキシド誘導体にグリセリンなどの保湿剤に見られるべたつきの改善効果があることを見出した。すなわち、表６において、アルキレンオキシド誘導体無配合の試験区においても、グリセリンなどに起因するべたつきが認められる。これに対し、アルキレンオキシド誘導体を加えると、単にべたつき感が増悪するのを抑制するのではなく、他の保湿剤に起因するべたつきを改善できるのである。
【００７０】
［経皮吸収促進効果］
下記表７のように、アルキレンオキシド誘導体(I)やグリセリンはそれ自体が保湿効果、肌荒れ改善効果を有するが、他の保湿剤との併用系においては、その保湿効果、肌荒れ改善効果が相乗的に著しく改善される。
【表７】
【００７１】
そこで、本発明者等はアルキレンオキシド誘導体の作用をさらに詳細に検討した。その結果、本発明にかかるアルキレンオキシド誘導体にグリセリンなどの他の保湿剤の角質浸透促進作用があることも判明した。すなわち、図１のように、グリセリン単独の場合（コントロール）に比べて本発明のアルキレンオキシド誘導体を併用した場合（試料２）の方がグリセリンの浸透量が約４０％増大した。図１の試験方法は次の通りであった。
（１）被験試料
【表８】
【００７２】
（２）試験方法
試験は、テープストリッピング法により行った。テープストリッピング法は、薬物を塗布後、角層をテープで剥離し、角層内の薬物濃度を求める手法であり、ヒト皮膚の薬物吸収量を見積もる手段として一般的に用いられている方法である。具体的には、下記(1)〜(7)の手順で操作を行い、テープで剥離した角層からのグリセリン回収量から、グリセリンの浸透性を調べた。なお、試験は４名のパネルにより行い、その平均値で評価した。
(1)パネルの両腕前腕内側部を石けん洗浄。
(2)試料塗布（２０ｍｌ／２０ｃｍ2）。前腕内側部において、右腕は手首に近い方に試料１、肘関節に近い方に試料２を塗布する。左腕は試料１，２が右腕と逆の位置になるよう塗布する。
(3)４時間放置。
(4)両腕前腕内側部石けん洗浄。
(5)角層テープストリッピング（８層）。
(6)テープからイオン交換水でグリセリンを抽出。
(7)グリセリン定量（ＨＰＬＣ）。
【００７３】
さらに、本発明者等は保湿剤としてグリセリンの代わりにキシリトールを用いて同様に検討を行った。なお、試験方法は、(3)放置時間を６時間とした以外は前記グリセリンにおけるテープストリッピング法と同じであった。用いた試料は下記表９の通りであった。
【表９】
【００７４】
結果を図２に示す。図２からわかるように、何れの４名のパネルＡ〜Ｄの何れにおいても、アルキレンオキシド誘導体無配合の試料３（コントロール）に比べてアルキレンオキシド誘導体を配合した場合（試料４）の方が角層へのキシリトール浸透量が増加していた。
以上のことから、アルキレンオキシド誘導体(I)は、グリセリンやキシリトール等の保湿剤などに対して経皮吸収を促進することが示唆された。
さらに、本発明者等は保湿剤以外の親水性薬剤に対するアルキレンオキシド誘導体の効果を調べるため、アルブチン（ハイドロキノン−β−Ｄ−グルコピラノシド）を用いて同様に検討を行った。なお、試験方法は前記グリセリンにおけるテープストリッピング法に準じた。用いた試料とその結果を下記表１０に示す。
【表１０】
表１０からわかるように、アルキレンオキシド誘導体無配合の試料５（コントロール）に比べてアルキレンオキシド誘導体を配合した場合（試料６）の方が、アルブチン、グリセリン共に角層への浸透量が増加していた。
以上のことから、アルキレンオキシド誘導体(I)は、アルブチン等の美白剤などに対しても経皮吸収を促進することが示唆された。
【００７５】
本発明のアルキレンオキシド誘導体の経皮吸収促進効果を発揮する作用機作は明らかではないが、本発明のアルキレンオキシド誘導体が保湿剤や美白剤などの親水性薬剤と基剤との親和性を低下させることにより経皮吸収を促進しているのではないかと推察される。
すなわち、理論的には、薬剤の基剤中における活量が大きいほど薬物の皮膚透過速度は大きくなるので、薬剤の飽和溶解度以下の領域では、薬剤と基剤との親和性を低下させる（薬剤と基剤との溶解度パラメータの値の差を広げる）ことにより、皮膚への分配を大きくすることが可能である。
【００７６】
本発明のアルキレンオキシド誘導体(I)の特徴として、高い水溶性（水への溶解度１００％以上）とともに、高い脂溶性も有する（エステル油への溶解度１００％以上）ことが挙げられる。このような溶解特性はアルキレンオキシド誘導体(I)の化学構造に由来している。そして、このように水溶性と脂溶性とを兼ね備えた水性基剤で、水性基剤に配合して基剤の溶解度パラメータを大きく変化させることができる機能を有し、且つ皮膚外用剤の基剤として優れた適性を持つものはこれまでほとんどなかった。
従って、このようなアルキレンオキシド誘導体(I)を水性基剤に添加することにより、基剤の溶解度パラメータが大きく変化して保湿剤のような親水性薬剤と基剤と親和性が著しく低下し、その結果角質浸透性が高まるものと推察される。よって、親水性薬剤として、保湿剤のように水溶性でかつ皮膚に浸透して効果を発揮する薬剤、例えば、水溶性ビタミンやアミノ酸、美白剤等を用いれば、その効果の向上が期待できる。経皮吸収促進が期待できる薬剤としては親水性の高いものが望ましく、これに限定されるものではないが、水溶性、脂溶性を表す水/オクタノール分配係数（logP値）を一つの指標とすれば、０以下のものが有効であり、さらに好ましくは−１以下である。logP値−１．０以下の水溶性薬剤としては、例えば、ハイドロキノン配糖体及び誘導体、アスコルビン酸及びその誘導体、サリチル酸誘導体等が挙げられる。logP値とは、Chemical Reviews vol71(6), 525 (1971)などで定義されている水とオクタノールへの物質の分配のしやすさにより、極性をあらわす係数である。
【００７７】
一方、比較的角質透過性が高い脂溶性薬剤に対しては、逆にアルキレンオキシド誘導体を配合することにより、経皮吸収を抑制することが可能であると考えられる。例えば、脂溶性薬剤が水性基剤中に可溶化あるいは分散されている場合、アルキレンオキシド誘導体の添加により、基剤と薬剤との溶解度パラメータの差が縮小し、薬物と基剤との親和性が高くなって角質浸透性が抑制される。従って、できるだけ皮膚に浸透しないことが望ましい脂溶性薬剤（例えば防腐剤、紫外線吸収剤など）に対しては、アルキレンオキシド誘導体の配合により経皮吸収の抑制が期待できる。経皮吸収の抑制が期待できる薬剤としては、これに限定されるものではないが、水/オクタノール分配係数（logP値）が０．５以上のものが有効であり、さらに好ましくは１．０以上である。logP値１．０以上の脂溶性薬剤としては、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、フェノキシエタノール、オクチルメトキシシンナメート等が挙げられる。
【００７８】
以上のように、本発明のアルキレンオキシド誘導体(I)は水性基剤中に配合することにより、保湿剤や美白剤のような親水性薬剤に対しては経皮吸収促進作用を発揮することができる。一方、防腐剤や紫外線吸収剤のような脂溶性薬剤に対しては経皮吸収抑制作用が期待される。また、油性基剤中においては、アルキレンオキシド誘導体はこれらと逆の作用を発揮すると推察できる。よって、本発明のアルキレンオキシド誘導体は、経皮吸収コントロール剤として機能することが可能である。
本発明のアルキレンオキシド誘導体(I)はＥＯ鎖とＡＯ鎖の数や割合により、その性質を調整できるので、対象とする薬剤に合わせて適正を容易にコントロールすることができるという利点も有する。
【００７９】
以下、本発明にかかる皮膚外用剤の好適な配合例について説明する。
配合例１ クリーム
Ａ．油相
ステアリン酸 １０．０ 重量％
ステアリルアルコール ４．０
ステアリン酸ブチル ８．０
ステアリン酸モノグリセリンエステル ２．０
ビタミンＥアセテート ０．５
ビタミンＡパルミテート ０．１
マカデミアナッツ油 １．０
茶実油 ３．０
香料 ０．４
防腐剤 適 量
Ｂ．水相
化合物１３ ５．０
グリセリン ４．０
１，２ペンタンジオール ３．０
ヒアルロン酸ナトリウム １．０
水酸化カリウム ２．０
アスコルビン酸リン酸マグネシウム ０．１
Ｌ−アルギニン塩酸塩 ０．０１
エデト酸三ナトリウム ０．０５
精製水 残 余
【００８０】
（製法及び評価）
Ａの油相部とＢの水相部をそれぞれ７０℃に加熱し完全溶解する。Ａ相をＢ相に加えて、乳化機で乳化する。乳化物を、熱交換機を用いて冷却してクリームを得た。得られたクリームはなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００８１】
配合例２ クリーム
Ａ．油相
セタノール ４．０ 重量％
ワセリン ７．０
イソプロピルミリステート ８．０
スクワラン １５．０
ステアリン酸モノグリセリンエステル ２．２
ＰＯＥ（20）ソルビタンモノステアレート ２．８
ビタミンＥニコチネート ２．０
香料 ０．３
酸化防止剤 適 量
防腐剤 適 量
Ｂ．水相
化合物２ １０．０
グリセリン １０．０
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０２
ジプロピレングリコール ４．０
ピロリドンカルボン酸ナトリウム １．０
エデト酸二ナトリウム ０．０１
精製水 残 余
（製法及び評価）
配合例１に準じてクリームを得た。得られたクリームはなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００８２】
配合例３ 乳液
Ａ．油相
スクワラン ５．０ 重量％
オレイルオレート ３．０
ワセリン ２．０
ソルビタンセスキオレイン酸エステル ０．８
ポリオキシエチレンオレイルエーテル（20EO） １．２
月見草油 ０．５
香料 ０．３
防腐剤 適 量
Ｂ．水相
化合物９ ８．０
１，３ブチレングリコール ４．５
エタノール ３．０
カルボキシビニルポリマー ０．２
水酸化カリウム ０．１
Ｌ−アルギニンＬ−アスパラギン酸塩 ０．０１
エデト酸塩 ０．０５
精製水 残 余
（製法及び評価）
配合例１に準じて乳液を得た。得られた乳液はなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００８３】
（製法及び評価）
配合例１に準じてファンデーションを得た。得られたファンデーションはなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００８４】
（製法及び評価）
Ａのアルコール相をＢの水相に添加し、可溶化して化粧水を得た。得られた化粧水はなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００８５】
配合例６ Ｗ／Ｏ乳化型サンスクリーン剤
（１）エチルセルロース ０．５重量％
（２）エチルアルコール ４．０
（３）化合物２ ２．０
（４）パラメトキシケイ皮酸オクチル ５．０
（５）コハク酸ジ２−エチルヘキシルアルコール ２２．０
（６）メチルハイドロジェンポリシロキサン処理二酸化チタン ６．０
（７）カルボキシメチルセルロース １．０
（８）香料 適 量
（９）防腐剤 適 量
（1０）精製水 残 余
（製法及び評価）
（１）に（２）〜（３）を加え十分に膨潤させたのち、（４）〜（６）を加え加熱混合し十分に分散及び溶解した。この分散液を７０℃に保ち、（７）、（８）〜（１０）を混合した溶液を徐々に加えながらホモミキサーで乳化し、Ｗ／Ｏ乳化型サンスクリーン剤を得た。得られたＷ／Ｏ乳化型サンスクリーン剤はなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００８６】
配合例７ Ｗ／Ｏ乳化型サンスクリーン剤
Ａ成分
オクチルメトキシシンナメート ２．０ 重量％
デカメチルシクロペンタシロキサン ３０．５
トリメチルシロキシシリケイト ２．５
ジメチルシリコン ５．０
ＰＯＥポリメチルシロキサンコポリマー １．０
ジメチルステアリルアンモニウムヘクトライト ０．７
デキストリン脂肪酸処理酸化亜鉛（平均粒径６０ｎｍ） １０．０
Ｂ成分
１，３−ブタンジオール ５．０
化合物８ １．０
精製水 残 余
（製法及び評価）
Ａ成分をホモミキサーで攪拌しながら、Ｂ成分を徐々に添加することによって乳化し、Ｗ／Ｏ乳化型サンスクリーン剤を得た。得られたＷ／Ｏ乳化型サンスクリーン剤はなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００８７】
配合例８ Ｏ／Ｗ乳化型サンスクリーン剤
（１）ベヘニン酸 ０．７ 重量％
（２）イソステアリン酸 ０．７
（３）セタノール １．０
（４）流動パラフィン ６．０
（５）ジメチルポリシロキサン ２．０
（６）グリセリルモノステアレート ２．０
（７）パラメトシキケイ皮酸オクチル ３．０
（８）ポリエチレングリコール１５００ ５．０
（９）ジプロピレングリコール ５．０
（１０）二酸化チタン粉末 ２．０
（１１）水酸化カリウム ０．１
（１２）カルボキシビニルポリマー １．０
（１３）ヘキサメタリン酸ソーダ ０．０５
（１４）化合物１１ ２．０
（１５）香料 適 量
（１６）防腐剤 適 量
（１７）精製水 残 余
（製法及び評価）
（１）〜（７）、（１５）をそれぞれ混合し８０℃に加熱溶解して油相部とする。（８）〜（１４）、（１６）〜（１７）を７０〜７５℃にて加熱、分散させ水相部とする。油相部を水相部に徐々に添加し、ホモミキサーを用いて乳化する。
乳化物を熱交換機を用いて３０℃まで冷却し、Ｏ／Ｗ乳化型サンスクリーン剤を得た。得られたＯ／Ｗ乳化型サンスクリーン剤はなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００８８】
配合例９ 日焼け止めオイル
（１）パラメトキシケイ皮酸オクチル ３．０ 重量％
（２）化合物３ １．５
（３）疎水化処理二酸化チタン ２．０
（４）疎水化処理酸化亜鉛 １．０
（５）流動パラフィン ５１．０
（６）セチルオクタノエート ４０．０
（７）酸化防止剤 適 量
（８）香料 適 量
（製法及び評価）
（１）〜（８）の各成分を加熱攪拌したのち冷却し、日焼け止めサンスクリーンオイルを得た。得られた日焼け止めサンスクリーンオイルはなめらかさに優れ、
べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００８９】
配合例１０ Ｗ／Ｏ乳化型サンスクリーン剤
（１）エチルセルロース ０．５ 重量％
（２）エチルアルコール ４．０
（３）化合物２ ２．０
（４）パラメトキシケイ皮酸オクチル ５．０
（５）コハク酸ジ２−エチルヘキシルアルコール ２２．０
（６）疎水化処理微粒子二酸化チタン（平均粒径３０ｎｍ） ６．０
（７）カルボキシメチルセルロース １．０
（８）香料 適 量
（９）防腐剤 適 量
（１０）精製水 残 余
（製法及び評価）
（１）に（２）〜（３）を加え十分に膨潤させたのち、（４）〜（６）を加え加熱混合し十分に分散及び溶解した。この分散液を７０℃に保ち、（７）、（８）〜（１０）を混合した溶液を徐々に加えながらホモミキサーで乳化し、Ｗ／Ｏ乳化型サンスクリーン剤を得た。得られたＷ／Ｏ乳化型サンスクリーンはなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００９０】
配合例１１ ローションマスク
Ａ．アルコール相
エチルアルコール １０．０ 質量％
ＰＰＧ−１３ デシルテトラデセス−２４ ０．３
乳酸メンチル ０．００４
防腐剤 適 量
香料 適 量
Ｂ．水相
グリセリン ２．０
化合物９ ３．０
ジプロピレングリコール ４．０
トレハロース ２．０
苛性カリ 適 量
精製水 残 余
（製法及び評価）
Ａのアルコール相を、Ｂの水相に添加し、化粧水を得た。さらにこれを不織布などに含浸させてローションマスクを得た。得られたローションマスクはなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００９１】
配合例１２ 乳液
Ａ．油相
スクワラン ７．０ 質量％
オレイルオレート ２．０
ワセリン １．０
ソルビタンセスキオレイン酸エステル ０．８
ＰＯＥ（２０）オレイルエーテル １．２
香料 適 量
防腐剤 適 量
Ｂ．水相
化合物１４ ３．０
１，３−ブチレングリコール １．０
エタノール ４．０
カルボキシビニルポリマー ０．２
水酸化カリウム ０．１
エデト酸塩 ０．０５
精製水 残 余
（製法及び評価）
配合例１に準じて乳液を得た。得られた乳液はなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００９２】
【発明の効果】
本発明の皮膚外用剤は、アルキレンオキシド誘導体を配合することにより、使用感触、特になめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果・肌荒れ改善効果を有するものである。また、他の保湿剤を併用すると、アルキレンオキシド誘導体がその保湿剤の角質浸透性を促進し、保湿効果、肌荒れ改善効果が著しく向上する。さらに、美白剤など対しても経皮吸収を促進する。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のアルキレンオキシド誘導体の、グリセリンに対する経皮吸収促進効果を示す図である。
【図２】本発明のアルキレンオキシド誘導体の、キシリトールに対する経皮吸収促進効果を示す図である。
【発明の属する技術分野】
本発明は皮膚外用剤、特に有効成分としてアルキレンオキシド誘導体を含む皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
健康な皮膚を保つためには水分の保持が不可欠であり、保湿を目的とした皮膚外用剤が数多く開発されている。また、皮膚外用剤の使用感としては、なめらかさがありべたつき感のないものが求められている。
保湿剤に関する研究は盛んに行なわれ、例えば化粧水や乳液等、各種用途に用いられている保湿剤としてグリセリンが挙げられる。このグリセリンは保湿効果以外に肌荒れを改善する効果も有する。
しかしながらグリセリンは、保湿効果・肌荒れ改善効果を上げるためには配合量を増やさなければならず、その結果、系が不安定になったり、使用性が悪くなったり、また、皮膚に適用した場合、皮脂によりはじかれ、肌へのなじみが悪くなる等の解決すべき課題があった。
【０００３】
またグリセリン以外の保湿剤として、1,3-ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キシリトール等のポリオール類が知られている。
しかし、これらのポリオール類はグリセリンに比べると使用感触、例えばべたつき感は少ないものの、保湿効果や肌荒れ改善効果は低く、またグリセリン同様、皮膚に適用した場合、皮脂によりはじかれ、肌へのなじみが悪くなる等の解決すべき課題があった。
【０００４】
一方、使用感が良好で、スキンケア効果のある（ポリ）エチレングリコールジアルキルエーテルが報告されている（特許文献１参照）。しかしながら、この（ポリ）エチレングリコールジアルキルエーテルは油性基剤であり、油分として疎水性被膜形成によるバリヤー能、経皮水分損失抑制といった効果を発揮し得るものの、水溶性が低く、それ自体が保湿剤としての機能を有するものではなかった。
【０００５】
【特許文献１】
特開平１０−２５９１１２号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は保湿、肌荒れ改善効果と使用感の両立を図った皮膚外用剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
前記目的を達成するために本発明者等が鋭意研究した結果、皮膚外用剤に特定のアルキレンオキシド誘導体を配合すると、使用感触、特になめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果を有する皮膚外用剤が得られることを見出した。また、さらにグリセリンなどの保湿剤とともにアルキレンオキシド誘導体を併用すると、保湿剤の経皮吸収が促進され、保湿効果、肌荒れ改善効果が相乗的に著しく向上し、また保湿剤に起因するべたつきも改善されることを見出した。さらには、アルキレンオキシド誘導体がアルブチン等の美白剤に対しても経皮吸収促進作用を発揮することが判明し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明にかかる皮膚外用剤は、下記一般式(I)で示されるアルキレンオキシド誘導体を含むことを特徴とする。
【０００８】
【化２】
Ｒ１Ｏ−［（ＡＯ）ｍ（ＥＯ）ｎ］−Ｒ２ （Ｉ）
（式中、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基、ＥＯはオキシエチレン基、ｍおよびｎはそれぞれ前記オキシアルキレン基、オキシエチレン基の平均付加モル数で、１≦ｍ≦７０、１≦ｎ≦７０である。炭素数３〜４のオキシアルキレン基とオキシエチレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合は、２０〜８０重量％である。炭素数３〜４のオキシアルキレン基とオキシエチレン基はブロック状に付加していてもランダム状に付加していてもよい。Ｒ１，Ｒ２は、同一もしくは異なってもよい炭素数１〜４のアルキル基または水素原子であり、Ｒ１およびＲ２のアルキル基数に対する水素原子数の割合が０．１５以下である。）
本発明において、オキシアルキレン基とオキシエチレン基がランダム状に付加していることが好適である。
【０００９】
また、本発明の外用剤において、前記アルキレンオキシド誘導体(I)を０．０１〜７０重量％配合することが好適である。
また、本発明にかかる保湿剤は、前記一般式(I)に示すアルキレンオキシド誘導体を有効成分とする。
また、本発明にかかる肌荒れ改善剤は、前記一般式(I)に示すアルキレンオキシド誘導体を有効成分とする。
また、本発明にかかるべたつき改善剤は、前記一般式(I)に示すアルキレンオキシド誘導体を有効成分とする。
また、本発明にかかる経皮吸収促進剤は、前記一般式(I)に示すアルキレンオキシド誘導体を有効成分とする。
また、本発明の皮膚外用剤は、一般式(I)に示すアルキレンオキシド誘導体と、親水性薬剤とを含有し、かつアルキレンオキシド誘導体が親水性薬剤の経皮吸収促進剤であることを特徴とする。
なお、前記親水性薬剤が保湿剤であることが好適であり、さらには保湿剤がグリセリン又はキシリトールであることが好適である。
また、前記親水性薬剤がハイドロキノン誘導体及びアスコルビン酸誘導体から選ばれる少なくとも１種であることが好適である。
また、本発明にかかる経皮吸収コントロール剤は、前記一般式(I)に示すアルキレンオキシド誘導体を有効成分とする。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明において特徴的な一般式(I)で示されるアルキレンオキシド誘導体において、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基であり、具体的には、オキシプロピレン基、オキシブチレン基、オキシイソブチレン基、オキシトリメチレン基、オキシテトラメチレン基などが挙げられる。好ましくは、オキシプロピレン基、オキシブチレン基が挙げられる。
ｍは炭素数３〜４のオキシアルキレン基の平均付加モル数であり、１≦ｍ≦７０、好ましくは２≦ｍ≦２０である。ｎはオキシエチレン基の平均付加モル数であり、１≦ｎ≦７０、好ましくは２≦ｎ≦２０である。炭素数３〜４のオキシアルキレン基またはオキシエチレン基が０であるとしっとり感が落ち、７０を越えるとべたつき感がでてきて、すべすべ感が十分に得られない。なお、（ｍ＋ｎ）として、好ましくは８〜１００である。（ｍ＋ｎ）が大きすぎるとべたつくことがある。
また、炭素数３〜４のオキシアルキレン基とオキシエチレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合が、２０〜８０重量％であることが好ましい。オキシエチレン基の割合が２０重量％未満であるとしっとり感に劣る傾向にあり、８０重量％を超えるとすべすべ感が劣る傾向にある。
【００１１】
エチレンオキシドおよび炭素数３〜４のアルキレンオキシドの付加する順序は特に指定はない。またオキシエチレン基と炭素数３〜４のオキシアルキレン基はブロック状に付加していてもランダム状に付加していてもよい。ブロック状には２段ブロックのみならず、３段以上のブロックも含まれる。好ましくはランダム状に付加されているものが挙げられる。
Ｒ１及びＲ２は炭素数１〜４のアルキル基もしくは水素原子で、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。好ましくはメチル基、エチル基である。炭素数５以上の炭化水素基では親水性が低下し、しっとり感が低下する。Ｒ１，Ｒ２は、同一であっても異なっていても良い。
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ一種のみを用いても、炭素数１〜４のアルキル基と水素原子とが混在しても、異種の炭素数１〜４のアルキル基が混在してもよい。ただし、Ｒ１およびＲ２のアルキル基のうち、アルキル基と水素原子の存在割合は、アルキル基の数（Ｘ）に対する水素原子の数（Ｙ）の割合Ｙ／Ｘが０．１５以下、好ましくは０．０６以下である。Ｙ／Ｘの割合が０．１５を越えると、べたつき感がでてくる。
【００１２】
本発明のアルキレンオキシド誘導体は公知の方法で製造することができる。例えば、水酸基を有している化合物にエチレンオキシドおよび炭素数３〜４のアルキレンオキシドを付加重合した後、ハロゲン化アルキルをアルカリ触媒の存在下にエーテル反応させることによって得られる。
本発明の皮膚外用剤へのアルキレンオキシド誘導体の配合量は特に限定されないが、通常０．０１〜７０重量％程度、好ましくは０．５〜４０重量％程度配合される。０．０１重量％未満では配合による効果の発現が十分ではない場合があり、また７０重量％を超えると使用後、べたつきを感じる場合がある。
【００１３】
本発明にかかるアルキレンオキシド誘導体は、皮膚外用剤に配合すると保湿効果、肌荒れ改善効果を発揮する。また、さらにグリセリン等の他の保湿剤を配合した場合には、そのべたつきを抑制する効果が認められる。共存し得る保湿剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、1,3-ブチレングリコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ムコイチン硫酸、カロニン酸、アテロコラーゲン、コレステリル-12-ヒドロキシステアレート、乳酸ナトリウム、胆汁酸塩、dl-ピロリドンカルボン酸塩、短鎖可溶性コラーゲン、ジグリセリン(EO)PO付加物、イザヨイバラ抽出物、セイヨウノコギリソウ抽出物、メリロート抽出物等が挙げられる。
本発明にかかるアルキレンオキシド誘導体(I)は、他の保湿剤の角質浸透性を促進する作用も有する。従って、皮膚外用剤中にアルキレンオキシド誘導体(I)と他の保湿剤とを併用すれば、その相乗効果により極めて高い保湿効果、肌荒れ改善効果を得ることが可能である。このような保湿剤としては、前記記載のものが挙げられるが、特にグリセリン、キシリトールが好ましい。
保湿剤の配合量は特に限定しないが、好ましくは皮膚外用剤全量中０．００１〜２０．００重量％、更に好ましくは０．１〜１０．０重量％である。
また、本発明にかかるアルキレンオキシド誘導体(I)は、保湿剤以外の親水性薬剤、例えばアルブチンなどの美白剤に対しても角質浸透性を促進する作用を有する。
【００１４】
本発明の皮膚外用剤は上記の必須成分を既存の皮膚外用剤基剤に配合することにより調整される。本発明の皮膚外用剤には上記した必須構成成分の他に通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば、粉末成分、液体油脂、固体油脂、ロウ、炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、エステル、シリコーン、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、水溶性高分子、増粘剤、皮膜剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、糖、アミノ酸、有機アミン、高分子エマルジョン、pH調製剤、皮膚栄養剤、ビタミン、酸化防止剤、酸化防止助剤、香料、水等を必要に応じて適宜配合し、目的とする剤形に応じて常法により製造することが出来る。以下に具体的な配合可能成分を列挙するが、上記必須配合成分と、下記成分の任意の一種または二種以上とを配合して本発明の皮膚外用剤を調整できる。
【００１５】
粉末成分としては、例えば、無機粉末（例えば、タルク、カオリン、雲母、絹雲母(セリサイト)、白雲母、金雲母、合成雲母、紅雲母、黒雲母、パーミキュライト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸バリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸ストロンチウム、タングステン酸金属塩、マグネシウム、シリカ、ゼオライト、硫酸バリウム、焼成硫酸カルシウム(焼セッコウ)、リン酸カルシウム、弗素アパタイト、ヒドロキシアパタイト、セラミックパウダー、金属石鹸(例えば、ミリスチン酸亜鉛、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム)、窒化ホウ素等）；有機粉末（例えば、ポリアミド樹脂粉末(ナイロン粉末)、ポリエチレン粉末、ポリメタクリル酸メチル粉末、ポリスチレン粉末、スチレンとアクリル酸の共重合体樹脂粉末、ベンゾグアナミン樹脂粉末、ポリ四弗化エチレン粉末、セルロース粉末等）；無機白色顔料（例えば、二酸化チタン、酸化亜鉛等）；無機赤色系顔料（例えば、酸化鉄(ベンガラ)、チタン酸鉄等）；無機褐色系顔料（例えば、γ−酸化鉄等）；無機黄色系顔料（例えば、黄酸化鉄、黄土等）；無機黒色系顔料（例えば、黒酸化鉄、低次酸化チタン等）；無機紫色系顔料（例えば、マンゴバイオレット、コバルトバイオレット等）；無機緑色系顔料（例えば、酸化クロム、水酸化クロム、チタン酸コバルト等）；無機青色系顔料（例えば、群青、紺青等）；パール顔料（例えば、酸化チタンコーテッドマイカ、酸化チタンコーテッドオキシ塩化ビスマス、酸化チタンコーテッドタルク、着色酸化チタンコーテッドマイカ、オキシ塩化ビスマス、魚鱗箔等）；金属粉末顔料（例えば、アルミニウムパウダー、カッパーパウダー等）；ジルコニウム、バリウム又はアルミニウムレーキ等の有機顔料（例えば、赤色２０１号、赤色２０２号、赤色２０４号、赤色２０５号、赤色２２０号、赤色２２６号、赤色２２８号、赤色４０５号、橙色２０３号、橙色２０４号、黄色２０５号、黄色４０１号、及び青色４０４号などの有機顔料、赤色３号、赤色１０４号、赤色１０６号、赤色２２７号、赤色２３０号、赤色４０１号、赤色５０５号、橙色２０５号、黄色４号、黄色５号、黄色２０２号、黄色２０３号、緑色３号及び青色１号等）；天然色素（例えば、クロロフィル、β−カロチン等）等が挙げられる。
【００１６】
液体油脂としては、例えば、アボガド油、ツバキ油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、パーシック油、小麦胚芽油、サザンカ油、ヒマシ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、エノ油、大豆油、落花生油、茶実油、カヤ油、コメヌカ油、シナギリ油、日本キリ油、ホホバ油、胚芽油、トリグリセリン等が挙げられる。
【００１７】
固体油脂としては、例えば、カカオ脂、ヤシ油、馬脂、硬化ヤシ油、パーム油、牛脂、羊脂、硬化牛脂、パーム核油、豚脂、牛骨脂、モクロウ核油、硬化油、牛脚脂、モクロウ、硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【００１８】
ロウ類としては、例えば、ミツロウ、カンデリラロウ、綿ロウ、カルナウバロウ、ベイベリーロウ、イボタロウ、鯨ロウ、モンタンロウ、ヌカロウ、ラノリン、カポックロウ、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキビロウ、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、還元ラノリン、ジョジョバロウ、硬質ラノリン、セラックロウ、POEラノリンアルコールエーテル、POEラノリンアルコールアセテート、POEコレステロールエーテル、ラノリン脂肪酸ポリエチレングリコール、 POE水素添加ラノリンアルコールエーテル等が挙げられる。
【００１９】
炭化水素油としては、例えば、流動パラフィン、オゾケライト、スクワラン、プリスタン、パラフィン、セレシン、スクワレン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等が挙げられる。
高級脂肪酸としては、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸、ウンデシレン酸、トール酸、イソステアリン酸、リノール酸、リノレイン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）等が挙げられる。
【００２０】
高級アルコールとしては、例えば、直鎖アルコール（例えば、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セトステアリルアルコール等）；分枝鎖アルコール（例えば、モノステアリルグリセリンエーテル(バチルアルコール)、2-デシルテトラデシノール、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、ヘキシルドデカノール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール等）等が挙げられる。
【００２１】
合成エステル油としては、ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、酢酸ラノリン、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、 12-ヒドロキシステアリン酸コレステリル、ジ-2-エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸N-アルキルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ-2-ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ-2-エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ-2-エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール、トリ-2-エチルヘキサン酸グリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソパルミチン酸グリセリン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、セチル2-エチルヘキサノエート、2-エチルヘキシルパルミテート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ-2-ヘプチルウンデカン酸グリセライド、ヒマシ油脂肪酸メチルエステル、オレイン酸オレイル、アセトグリセライド、パルミチン酸2-ヘプチルウンデシル、アジピン酸ジイソブチル、N-ラウロイル-L-グルタミン酸-2-オクチルドデシルエステル、アジピン酸ジ-2-ヘプチルウンデシル、エチルラウレート、セバシン酸ジ−2-エチルヘキシル、ミリスチン酸2-ヘキシルデシル、パルミチン酸2-ヘキシルデシル、アジピン酸2-ヘキシルデシル、セバシン酸ジイソプロピル、コハク酸2-エチルヘキシル、クエン酸トリエチル等が挙げられる。
【００２２】
シリコーン油としては、例えば、鎖状ポリシロキサン（例えば、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等）；環状ポリシロキサン（例えば、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン等）、３次元網目構造を形成しているシリコーン樹脂、シリコーンゴム、各種変性ポリシロキサン（アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等）等が挙げられる。
【００２３】
アニオン界面活性剤としては、例えば、脂肪酸セッケン（例えば、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）；高級アルキル硫酸エステル塩（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等）；アルキルエーテル硫酸エステル塩（例えば、POE-ラウリル硫酸トリエタノールアミン、POE-ラウリル硫酸ナトリウム等）；N-アシルサルコシン酸（例えば、ラウロイルサルコシンナトリウム等）；高級脂肪酸アミドスルホン酸塩（例えば、N-ミリストイル-N-メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリッドナトリウム、ラウリルメチルタウリッドナトリウム等）；リン酸エステル塩（POE-オレイルエーテルリン酸ナトリウム、POE-ステアリルエーテルリン酸等）；スルホコハク酸塩（例えば、ジ-2-エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、モノラウロイルモノエタノールアミドポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等）；アルキルベンゼンスルホン酸塩（例えば、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン、リニアドデシルベンゼンスルホン酸等）；高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩（例えば、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等）；N-アシルグルタミン酸塩（例えば、N-ラウロイルグルタミン酸モノナトリウム、N-ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、N-ミリストイル-L-グルタミン酸モノナトリウム等）；硫酸化油（例えば、ロート油等）；POE-アルキルエーテルカルボン酸；POE-アルキルアリルエーテルカルボン酸塩；α-オレフィンスルホン酸塩；高級脂肪酸エステルスルホン酸塩；二級アルコール硫酸エステル塩；高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エステル塩；ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム；N-パルミトイルアスパラギン酸ジトリエタノールアミン；カゼインナトリウム等が挙げられる。
【００２４】
カチオン界面活性剤としては、例えば、アルキルトリメチルアンモニウム塩（例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等）；アルキルピリジニウム塩（例えば、塩化セチルピリジニウム等）；塩化ジステアリルジメチルアンモニウムジアルキルジメチルアンモニウム塩；塩化ポリ(N,N'-ジメチル-3,5-メチレンピペリジニウム)；アルキル四級アンモニウム塩；アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩；アルキルイソキノリニウム塩；ジアルキルモリホニウム塩；POE-アルキルアミン；アルキルアミン塩；ポリアミン脂肪酸誘導体；アミルアルコール脂肪酸誘導体；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。
【００２５】
両性界面活性剤としては、例えば、イミダゾリン系両性界面活性剤（例えば、2-ウンデシル-N,N,N-(ヒドロキシエチルカルボキシメチル)-2-イミダゾリンナトリウム、2-ココイル-2-イミダゾリニウムヒドロキサイド-1-カルボキシエチロキシ2ナトリウム塩等）；ベタイン系界面活性剤（例えば、2-ヘプタデシル-N-カルボキシメチル-N-ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）等が挙げられる。
【００２６】
親油性非イオン界面活性剤としては、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ-2-エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ-2-エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等）；グリセリンポリグリセリン脂肪酸類（例えば、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、α,α'-オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等）；プロピレングリコール脂肪酸エステル類（例えば、モノステアリン酸プロピレングリコール等）；硬化ヒマシ油誘導体；グリセリンアルキルエーテル等が挙げられる。
【００２７】
親水性非イオン界面活性剤としては、例えば、POE-ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、POE-ソルビタンモノオレエート、POE-ソルビタンモノステアレート、POE-ソルビタンモノオレエート、POE-ソルビタンテトラオレエート等）；POEソルビット脂肪酸エステル類（例えば、POE-ソルビットモノラウレート、POE-ソルビットモノオレエート、POE-ソルビットペンタオレエート、POE-ソルビットモノステアレート等）；POE-グリセリン脂肪酸エステル類（例えば、POE-グリセリンモノステアレート、POE-グリセリンモノイソステアレート、POE-グリセリントリイソステアレート等のPOE-モノオレエート等）；POE-脂肪酸エステル類（例えば、POE-ジステアレート、POE-モノジオレエート、ジステアリン酸エチレングリコール等）；POE-アルキルエーテル類（例えば、POE-ラウリルエーテル、POE-オレイルエーテル、POE-ステアリルエーテル、POE-ベヘニルエーテル、POE-2-オクチルドデシルエーテル、POE-コレスタノールエーテル等）；プルロニック型類（例えば、プルロニック等）；POE・POP-アルキルエーテル類（例えば、POE・POP-セチルエーテル、POE・POP-2-デシルテトラデシルエーテル、POE・POP-モノブチルエーテル、POE・POP-水添ラノリン、POE・POP-グリセリンエーテル等）；テトラ POE・テトラPOP-エチレンジアミン縮合物類（例えば、テトロニック等）；POE-ヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体（例えば、POE-ヒマシ油、POE-硬化ヒマシ油、POE-硬化ヒマシ油モノイソステアレート、POE-硬化ヒマシ油トリイソステアレート、POE-硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、POE-硬化ヒマシ油マレイン酸等）；POE-ミツロウ・ラノリン誘導体（例えば、POE-ソルビットミツロウ等）；アルカノールアミド（例えば、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等）；POE-プロピレングリコール脂肪酸エステル；POE-アルキルアミン；POE-脂肪酸アミド；ショ糖脂肪酸エステル；アルキルエトキシジメチルアミンオキシド；トリオレイルリン酸等が挙げられる。
【００２８】
天然の水溶性高分子としては、例えば、植物系高分子（例えば、アラビアガム、トラガカントガム、ガラクタン、グアガム、キャロブガム、カラヤガム、カラギーナン、ペクチン、カンテン、クインスシード(マルメロ)、アルゲコロイド(カッソウエキス)、デンプン(コメ、トウモロコシ、バレイショ、コムギ)、グリチルリチン酸）；微生物系高分子（例えば、キサンタンガム、デキストラン、サクシノグルカン、ブルラン等）；動物系高分子（例えば、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、ゼラチン等）等が挙げられる。
【００２９】
半合成の水溶性高分子としては、例えば、デンプン系高分子（例えば、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等）；セルロース系高分子（メチルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、セルロース末等）；アルギン酸系高分子（例えば、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等）等が挙げられる。
【００３０】
合成の水溶性高分子としては、例えば、ビニル系高分子（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー等）；ポリオキシエチレン系高分子（例えば、ポリエチレングリコール20,000、40,000、60,000のポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体等）；アクリル系高分子（例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチルアクリレート、ポリアクリルアミド等）；ポリエチレンイミン；カチオンポリマー等が挙げられる。
【００３１】
増粘剤としては、例えば、アラビアガム、カラギーナン、カラヤガム、トラガカントガム、キャロブガム、クインスシード（マルメロ）、カゼイン、デキストリン、ゼラチン、ペクチン酸ナトリウム、アラギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ＣＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＰＶＡ、ＰＶＭ、ＰＶＰ、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ローカストビーンガム、グアガム、タマリントガム、ジアルキルジメチルアンモニウム硫酸セルロース、キサンタンガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ベントナイト、ヘクトライト、ケイ酸A1Mg(ビーガム) 、ラポナイト、無水ケイ酸等が挙げられる。
【００３２】
紫外線吸収剤としては、例えば、安息香酸系紫外線吸収剤（例えば、パラアミノ安息香酸(以下、PABAと略す)、PABAモノグリセリンエステル、N,N-ジプロポキシPABAエチルエステル、N,N-ジエトキシPABAエチルエステル、N,N-ジメチルPABAエチルエステル、N,N-ジメチルPABAブチルエステル、N,N-ジメチルPABAエチルエステル等）；アントラニル酸系紫外線吸収剤（例えば、ホモメンチル-N- アセチルアントラニレート等）；サリチル酸系紫外線吸収剤（例えば、アミルサリシレート、メンチルサリシレート、ホモメンチルサリシレート、オクチルサリシレート、フェニルサリシレート、ベンジルサリシレート、p-イソプロパノールフェニルサリシレート等）；桂皮酸系紫外線吸収剤（例えば、オクチルシンナメート、エチル-4-イソプロピルシンナメート、メチル-2,5-ジイソプロピルシンナメート、エチル-2,4-ジイソプロピルシンナメート、メチル-2,4-ジイソプロピルシンナメート、プロピル-p-メトキシシンナメート、イソプロピル-p-メトキシシンナメート、イソアミル-p-メトキシシンナメート、オクチル-p-メトキシシンナメート(2-エチルヘキシル-p-メトキシシンナメート) 、2-エトキシエチル-p-メトキシシンナメート、シクロヘキシル-p-メトキシシンナメート、エチル-α-シアノ-β-フェニルシンナメート、2-エチルヘキシル-α-シアノ-β-フェニルシンナメート、グリセリルモノ-2-エチルヘキサノイル-ジパラメトキシシンナメート等）；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤（例えば、2,4-ジヒドロキシベンゾフェノン、2,2'- ジヒドロキシ-4- メトキシベンゾフェノン、2,2'-ジヒドロキシ-4,4'-ジメトキシベンゾフェノン、2,2',4,4'-テトラヒドロキシベンゾフェノン、2-ヒドロキシ-4- メトキシベンゾフェノン、2-ヒドロキシ-4- メトキシ-4'-メチルベンゾフェノン、2-ヒドロキシ-4- メトキシベンゾフェノン-5-スルホン酸塩、4-フェニルベンゾフェノン、2-エチルヘキシル-4'-フェニル-ベンゾフェノン-2-カルボキシレート、2-ヒドロキシ-4-n-オクトキシベンゾフェノン、4-ヒドロキシ-3-カルボキシベンゾフェノン等）；3-(4'-メチルベンジリデン)-d,l-カンファー、3-ベンジリデン-d,l-カンファー；2-フェニル-5-メチルベンゾキサゾール；2,2'-ヒドロキシ-5-メチルフェニルベンゾトリアゾール；2-(2'-ヒドロキシ-5'-t-オクチルフェニル) ベンゾトリアゾール；2-(2'-ヒドロキシ-5'-メチルフェニルベンゾトリアゾール；ジベンザラジン；ジアニソイルメタン；4-メトキシ-4'-t-ブチルジベンゾイルメタン；5-(3,3-ジメチル-2-ノルボルニリデン)-3-ペンタン-2-オン等が挙げられる。
【００３３】
金属イオン封鎖剤としては、例えば、1-ヒドロキシエタン-1,1-ジフォスホン酸、1-ヒドロキシエタン-1,1- ジフォスホン酸四ナトリウム塩、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸、リン酸、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、エデト酸、エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸３ナトリウム等が挙げられる。
【００３４】
低級アルコールとしては、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、イソブチルアルコール、t-ブチルアルコール等が挙げられる。
【００３５】
多価アルコールとしては、例えば、２価のアルコール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、1,2-ブチレングリコール、1,3-ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、2,3-ブチレングリコール、ペンタメチレングリコール、2-ブテン-1,4-ジオール、ヘキシレングリコール、オクチレングリコール等）；３価のアルコール（例えば、グリセリン、トリメチロールプロパン等）；４価アルコール（例えば、1,2,6-ヘキサントリオール等のペンタエリスリトール等）；５価アルコール（例えば、キシリトール等）；６価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール等）；多価アルコール重合体（例えば、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、テトラエチレングリコール、ジグリセリン、ポリエチレングリコール、トリグリセリン、テトラグリセリン、ポリグリセリン等）；２価のアルコールアルキルエーテル類（例えば、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノフェニルエーテル、エチレングリコールモノヘキシルエーテル、エチレングリコールモノ2-メチルヘキシルエーテル、エチレングリコールイソアミルエーテル、エチレングリコールベンジルエーテル、エチレングリコールイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル等）；２価アルコールアルキルエーテル類（例えば、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールブチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエチルエーテル、トリエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールイソプロピルエーテル、ジプロピレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコールエチルエーテル、ジプロピレングリコールブチルエーテル等）；２価アルコールエーテルエステル（例えば、エチレングリコールモノメチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノフェニルエーテルアセテート、エチレングリコールジアジベート、エチレングリコールジサクシネート、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノエチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノプロピルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノフェニルエーテルアセテート等）；グリセリンモノアルキルエーテル（例えば、キシルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール等）；糖アルコール（例えば、ソルビトール、マルチトール、マルトトリオース、マンニトール、ショ糖、エリトリトール、グルコース、フルクトース、デンプン分解糖、マルトース、キシリトース、デンプン分解糖還元アルコール等）；グリソリッド；テトラハイドロフルフリルアルコール；POE-テトラハイドロフルフリルアルコール；POP-ブチルエーテル；POP・POE-ブチルエーテル；トリポリオキシプロピレングリセリンエーテル；POP-グリセリンエーテル；POP-グリセリンエーテルリン酸；POP・POE-ペンタンエリスリトールエーテル、ポリグリセリン等が挙げられる。
【００３６】
単糖としては、例えば、三炭糖（例えば、D-グリセリルアルデヒド、ジヒドロキシアセトン等）；四炭糖（例えば、D-エリトロース、D-エリトルロース、D-トレオース、エリスリトール等）；五炭糖（例えば、L-アラビノース、D-キシロース、L-リキソース、D-アラビノース、D-リボース、D-リブロース、D-キシルロース、L-キシルロース等）；六炭糖（例えば、D-グルコース、D-タロース、D-ブシコース、D-ガラクトース、D-フルクトース、L-ガラクトース、L-マンノース、D-タガトース等）；七炭糖（例えば、アルドヘプトース、ヘプロース等）；八炭糖（例えば、オクツロース等）；デオキシ糖（例えば、2-デオキシ-D-リボース、6-デオキシ-L-ガラクトース、6-デオキシ-L-マンノース等）；アミノ糖（例えば、D-グルコサミン、D-ガラクトサミン、シアル酸、アミノウロン酸、ムラミン酸等）；ウロン酸（例えば、D-グルクロン酸、D-マンヌロン酸、L-グルロン酸、D-ガラクツロン酸、L-イズロン酸等）等が挙げられる。
【００３７】
オリゴ糖としては、例えば、ショ糖、グンチアノース、ウンベリフェロース、ラクトース、プランテオース、イソリクノース類、α，α-トレハロース、ラフィノース、リクノース類、ウンビリシン、スタキオースベルバスコース類等が挙げられる。
【００３８】
多糖としては、例えば、セルロース、クインスシード、コンドロイチン硫酸、デンプン、ガラクタン、デルマタン硫酸、グリコーゲン、アラビアガム、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、キサンタンガム、ムコイチン硫酸、グアガム、デキストラン、ケラト硫酸、ローカストビーンガム、サクシノグルカン、カロニン酸等が挙げられる。
【００３９】
アミノ酸としては、例えば、中性アミノ酸（例えば、スレオニン、システイン等）；塩基性アミノ酸（例えば、ヒドロキシリジン等）等が挙げられる。また、アミノ酸誘導体として、例えば、アシルサルコシンナトリウム(ラウロイルサルコシンナトリウム) 、アシルグルタミン酸塩、アシルβ-アラニンナトリウム、グルタチオン、ピロリドンカルボン酸等が挙げられる。
【００４０】
有機アミンとしては、例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、トリイソプロパノールアミン、2-アミノ-2-メチル−1,3-プロパンジオール、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール等が挙げられる。
高分子エマルジョンとしては、例えば、アクリル樹脂エマルジョン、ポリアクリル酸エチルエマルジョン、アクリルレジン液、ポリアクリルアルキルエステルエマルジョン、ポリ酢酸ビニル樹脂エマルジョン、天然ゴムラテックス等が挙げられる。
【００４１】
ｐＨ調製剤としては、例えば、乳酸−乳酸ナトリウム、クエン酸−クエン酸ナトリウム、コハク酸−コハク酸ナトリウム等の緩衝剤等が挙げられる。
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ6、Ｃ、Ｅおよびその誘導体、パントテン酸およびその誘導体、ビオチン等が挙げられる。
酸化防止剤としては、例えば、トコフェロール類、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸エステル類等が挙げられる。
【００４２】
酸化防止助剤としては、例えば、リン酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、ケファリン、ヘキサメタフォスフェイト、フィチン酸、エチレンジアミン四酢酸等が挙げられる。
【００４３】
その他の配合可能成分としては、例えば、防腐剤（エチルパラベン、ブチルパラベン等）；消炎剤（例えば、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、酸化亜鉛、アラントイン等）；美白剤（例えば、胎盤抽出物、ユキノシタ抽出物、アルブチン等）；各種抽出物（例えば、オウバク、オウレン、シコン、シャクヤク、センブリ、バーチ、セージ、ビワ、ニンジン、アロエ、ゼニアオイ、アイリス、ブドウ、ヨクイニン、ヘチマ、ユリ、サフラン、センキュウ、ショウキュウ、オトギリソウ、オノニス、ニンニク、トウガラシ、チンピ、トウキ、海藻等）、賦活剤（例えば、ローヤルゼリー、感光素、コレステロール誘導体等）；血行促進剤（例えば、ノニル酸ワレニルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β−ブトキシエチルエステル、カプサイシン、ジンゲロン、カンタリスチンキ、イクタモール、タンニン酸、α−ボルネオール、ニコチン酸トコフェロール、イノシトールヘキサニコチネート、シクランデレート、シンナリジン、トラゾリン、アセチルコリン、ベラパミル、セファランチン、γ−オリザノール等）；抗脂漏剤（例えば、硫黄、チアントール等）；抗炎症剤（例えば、トラネキサム酸、チオタウリン、ヒポタウリン等）等が挙げられる。
【００４４】
本発明の皮膚外用剤の剤型は任意であり、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水-油二層系、水-油-粉末三層系、ジェル、ミスト、スプレー、ムース、ロールオン、スティック等、どのような剤型でも構わない。不織布等のシートに含浸あるいは塗布した製剤なども可能である。また、本発明の皮膚外用剤の製品形態も任意であり、化粧水、乳液、クリーム、パック等のフェーシャル化粧料；ファンデーション、口紅、アイシャドー等のメーキャップ化粧料；日焼け止め化粧料（サンスクリーン剤）；ボディー化粧料；芳香化粧料；メーク落とし、ボディーシャンプーなどの皮膚洗浄料；ヘアリキッド、ヘアトニック、ヘアコンディショナー、シャンプー、リンス、育毛料等の毛髪化粧料；軟膏等に用いることが出来る。
【００４５】
【実施例】
以下、本発明の実施例について説明する。
なお、本発明の実施例説明に先立ち、評価方法を以下に示す。
「コンダクタンス測定による試験法」
10名のパネルの前腕部を用い、塗布前と塗布後30分、60分後、120分後の皮膚コンダクタンスを測定し、この変化率から保湿効果を評価した。尚、皮膚コンダクタンスの変化率は、以下の式（II）により求められ、角層の吸水性、水分保持能への影響を検討することが可能であり、この変化率が小さいと、角層水分の増加があり、保湿効果が高いと評価できる。
式（II）
コンダクタンス変化率＝（塗布前のコンダクタンス）／（塗布後のコンダクタンス）
【００４６】
「コンダクタンス測定による試験」の評価基準は以下の通りである。
◎…パネル10名のコンダクタンス変化率の平均：0以上0.1未満
○…パネル10名のコンダクタンス変化率の平均：0.1以上0.2未満
△…パネル10名のコンダクタンス変化率の平均：0.2以上0.5未満
×…パネル10名のコンダクタンス変化率の平均：0.5以上
【００４７】
「評価(1)：肌のなめらかさ」
使用中及び使用後の肌のなめらかさを専門パネラー10名により実使用試験を実施した。評価基準は以下の通りである。
◎…専門パネラー8名以上が使用中及び使用後肌がなめらかであると認めた。
○…専門パネラー6名以上8名未満が使用中及び使用後肌がなめらかであると認めた。
△…専門パネラー3名以上6名未満が使用中及び使用後肌がなめらかであると認めた。
×…専門パネラー3名未満が使用中及び使用後肌がなめらかであると認めた。
【００４８】
「評価(2)：肌へのべたつきのなさ」
使用中及び使用後の肌へのべたつきのなさを専門パネラー10名により実使用試験を実施した。評価基準は以下の通りである。
◎…専門パネラー8名以上が使用中及び使用後肌へのべたつきがないと認めた。
○…専門パネラー6名以上8名未満が使用中及び使用後肌へのべたつきがないと認めた。
△…専門パネラー3名以上6名未満が使用中及び使用後肌へのべたつきがないと認めた。
×…専門パネラー3名未満が使用中及び使用後肌へのべたつきがないと認めた。
【００４９】
「評価(3)：保湿効果感」
使用120分後の保湿効果感の有無を専門パネラー10名により実使用試験を実施した。評価基準は以下の通りである。
◎…専門パネラー8名以上が、保湿効果感があると認めた。
○…専門パネラー6名以上8名未満が、保湿効果感があると認めた。
△…専門パネラー3名以上6名未満が、保湿効果感があると認めた。
×…専門パネラー3名未満が、保湿効果感があると認めた。
【００５０】
「評価(4)：肌荒れ改善効果試験」
顔（部位：頬）に肌荒れをおこしている10名のパネルにより、肌荒れ改善効果試験を実施した。試験法は左右の頬に、異なる化粧水を1週間塗布し、その期間終了後の翌日に判定した。評価基準は以下の通りである。
◎…パネル8名以上が、肌荒れが改善されていると認めた。
○…パネル6名以上8名未満が、肌荒れが改善されていると認めた。
△…パネル3名以上6名未満が、肌荒れが改善されていると認めた。
×…パネル3名未満が、肌荒れが改善されていると認めた。
【００５１】
「評価(5)：皮膚刺激試験」
10名のパネルの上腕内側部に24時間の閉塞パッチを行ない、その後以下の基準により平均値を算出した。
0…全く異常が認められない。
1…わずかに赤みが認められる。
2…赤みが認められる。
3…赤みと丘疹が認められる。
「皮膚刺激試験」の評価基準は以下の通りである。
◎…パネル10名の平均値：0以上0.1未満
○…パネル10名の平均値：0.1以上0.15未満
△…パネル10名の平均値：0.15以上0.2未満
×…パネル10名の平均値：0.2以上
まず、本発明者等は各種保湿剤各１０％水溶液について、前記基準によりコンダクタンスの評価を行った。
【００５２】
【表１】
化合物 ３０分後 ６０分後 １２０分後
CH3O[(EO)６/(PO)1 ４]CH3 ◎ ◎ ◎
CH3O[(EO)１５/(PO)５]CH3 ◎ ◎ ◎
CH3O[(EO)２５/(PO)２５]CH3 ◎ ◎ ◎
イオン交換水 △ × ×
1,3-ブチレングリコール △ △ △
グリセリン ◎ ○ ○
この結果、１,３-ブチレングリコールあるいはグリセリン等の一般的な保湿剤に比較し、両末端にアルキル基が結合したＥＯ／ＰＯ誘導体が保湿性に優れていることが明らかとなった。
そこで、本発明者等はアルキレンオキシド誘導体について検討を進めた。なお、試験で用いた各アルキレンオキシド誘導体は、下記合成例１ないし２に準じて製造されたものである。また、本発明において、ＥＯはオキシエチレン基、ＰＯはオキシプロピレン基、［（ＥＯ）／（ＰＯ）］はランダム状結合を表す。
【００５３】
合成例１ ランダムポリマーの合成例
ポリオキシエチレン（１０モル）ポリオキシプロピレン（１０モル）ジメチルエーテル
【化３】
ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）１０／（ＰＯ）１０］ＣＨ３
【００５４】
プロピレングリコール７６ｇと触媒として水酸化カリウム３．１ｇをオートクレーブ中に仕込み、オートクレーブ中の空気を乾燥窒素で置換した後、攪拌しながら１４０℃で触媒を完全に溶解した。次に滴下装置によりエチレンオキシド４４０ｇとプロピレンオキシド５２２ｇの混合物を滴下させ、２時間攪拌した。次に、水酸化カリウム２２４ｇを仕込み、系内を乾燥窒素で置換した後、塩化メチル１８８ｇを温度８０〜１３０℃で圧入し５時間反応させた。その後オートクレーブより反応組成物を取り出し、塩酸で中和してｐＨ６〜７とし、含有する水分を除去するため減圧−０．０９５ＭＰａ（５０ｍｍＨｇ）、１００℃で１時間処理した。さらに処理後生成した塩を除去するため濾過を行い、化３のアルキレンオキシド誘導体を得た。
塩化メチルを反応させる前にサンプリングし、精製したものの水酸基価が１０７、得られた化３の化合物の水酸基価が０．４、末端メチル基数に対する水素原子数の割合は０．００４であり、ほぼ完全に水素原子がメチル基に変換されている。
【００５５】
合成例２ ブロックポリマーの合成
ポリオキシエチレン（１０モル）ポリオキシプロピレン（１０モル）ジメチルエーテル
【化４】
ＣＨ３Ｏ（ＥＯ）５（ＰＯ）１０（ＥＯ）５ＣＨ３
【００５６】
プロピレングリコール７６ｇと触媒として水酸化カリウム３．１ｇをオートクレーブ中に仕込み、オートクレーブ中の空気を乾燥窒素で置換した後、攪拌しながら１４０℃で触媒を完全に溶解した。次に滴下装置によりプロピレンオキシド５２２ｇを滴下させ、２時間攪拌した。ひきづつき滴下装置によりエチレンオキシド４４０ｇを滴下させ、２時間攪拌した。次に、水酸化カリウム２２４ｇを仕込み、系内を乾燥窒素で置換した後、塩化メチル１８８ｇを温度８０〜１３０℃で圧入し５時間反応させた。その後オートクレーブより反応組成物を取り出し、塩酸で中和してｐＨ６〜７とし、含有する水分を除去するため減圧−０．０９５ＭＰａ（５０ｍｍＨｇ）、１００℃で１時間処理した。さらに処理後生成した塩を除去するため濾過を行い、化４のアルキレンオキシド誘導体を得た。
塩化メチルを反応させる前にサンプリングし、精製したものの水酸基価が１１０、得られた化４の化合物の水酸基価が０．３、末端メチル基数に対する水素原子数の割合は０．００３であり、ほぼ完全に水素原子がメチル基に変換されている。
【００５７】
以上の各合成例に準じ、各種アルキレンオキシド誘導体を調整し、下記試験用基本組成を用いてその皮膚外用剤としての評価を行った。
試験用基本組成
エタノール ２重量％
グリセリン ５
１，３−ブチレングリコール ５
ニコチン酸アミド ０．３
ピロリドンカルボン酸ナトリウム ０．５
精製水 残余
【００５８】
［Ｒ１，Ｒ２の決定］
まず、本発明者等はＲ１，Ｒ２と皮膚外用剤としての適性との相関について検討した。結果を次の表２に示す。なお、いずれの化合物もＥＯ，ＰＯ部は
［（ＥＯ）１０／（ＰＯ）１０］
を用いている。また、各化合物の配合量は前記基本組成に対し５重量％である。
【００５９】
【表２】
【００６０】
これに対し、Ｒ１，Ｒ２が水素であった場合（化合物１）には、べたつき感が強く、またＲ１がＣ１２であった場合（化合物６）には、保湿性、使用感ともに好ましくないものとなった。一方、Ｒ１，Ｒ２の炭素数の和が７であり、化合物４よりも少ない場合にも、Ｒ１がＣ６となる（化合物５）とやはり保湿感が落ちる傾向にあった。
以上のことから、本発明にかかる基剤には、Ｒ１，Ｒ２ともに炭素数が１〜４のアルキル基であることが必要である。
【００６１】
なお、実際の製造にあたってはＲ１，Ｒ２のすべてがアルキル基により置換されるとは限らないため、その未置換（Ｈ）の化合物の許容存在割合について検討を行った。なお、未置換の割合は、アルキル基の数（Ｘ）に対する水素原子の数（Ｙ）の割合Ｙ／Ｘで表わす。なお、下記表３中、１：２＝５：９５は、化合物１と化合物２を５：９５の割合で混合し、所定のＹ／Ｘを調整したことを意味する。
【００６２】
【表３】
【００６３】
［オキシアルキレン基、オキシエチレン基］
次に本発明者等はオキシアルキレン基、オキシエチレン基の存在と皮膚外用剤（前記基本組成に対して５重量％配合）としての適性について検討を行った。
結果を次の表４に示す。なお、化合物７〜１１については、Ｒ１，Ｒ２がＣＨ３のものを用いている。
【００６４】
【表４】
【化５】
表４より明らかなように、オキシアルキレン基及びオキシエチレン基の両者の存在が本発明の保湿性、使用性に不可欠であり、化５に示す化合物１２も効果が低いことから、単に親水性、疎水性の調整効果ではないものと考えられる。本発明者等のさらに詳細な検討によりオキシアルキレン基及びオキシエチレン基の合計に対するオキシエチレン基の好適な割合は２０〜８０重量％であることが明らかとなった。
さらに本発明者等は同一アルキレン基数、オキシエチレン基数でブロックポリマー、ランダムポリマーを製造し、その比較を行った。
【００６７】
【表５】
［皮膚外用剤への配合量］
次に本発明者等は本発明にかかるアルキレンオキシド誘導体の皮膚外用剤（前記基本処方）への配合量についてさらに検討を行った。
【００６８】
【表６】
化合物８ ０ ０．０１ ０．５ ５．０ ４０．０ ７０．０
評価１ × ○ ◎ ◎ ◎ ◎
評価２ × ○ ◎ ◎ ◎ ○
評価３ × ○ ◎ ◎ ◎ ◎
評価４ × ○ ◎ ◎ ◎ ◎
評価５ × ○ ◎ ◎ ◎ ◎
表６に示す結果より、本発明にかかる化合物の添加効果は、０.０１重量％程度から認められるが、特に顕著に認められるのは０．５重量％以上である。但し、７０重量％となると、ややべたつきを生じはじめるので、４０重量％程度までの配合が好ましい。
【００６９】
[べたつき改善効果]
さらに本発明者等は、本発明にかかるアルキレンオキシド誘導体に関し、各種配合を検討する過程で、アルキレンオキシド誘導体にグリセリンなどの保湿剤に見られるべたつきの改善効果があることを見出した。すなわち、表６において、アルキレンオキシド誘導体無配合の試験区においても、グリセリンなどに起因するべたつきが認められる。これに対し、アルキレンオキシド誘導体を加えると、単にべたつき感が増悪するのを抑制するのではなく、他の保湿剤に起因するべたつきを改善できるのである。
【００７０】
［経皮吸収促進効果］
下記表７のように、アルキレンオキシド誘導体(I)やグリセリンはそれ自体が保湿効果、肌荒れ改善効果を有するが、他の保湿剤との併用系においては、その保湿効果、肌荒れ改善効果が相乗的に著しく改善される。
【表７】
そこで、本発明者等はアルキレンオキシド誘導体の作用をさらに詳細に検討した。その結果、本発明にかかるアルキレンオキシド誘導体にグリセリンなどの他の保湿剤の角質浸透促進作用があることも判明した。すなわち、図１のように、グリセリン単独の場合（コントロール）に比べて本発明のアルキレンオキシド誘導体を併用した場合（試料２）の方がグリセリンの浸透量が約４０％増大した。図１の試験方法は次の通りであった。
（１）被験試料
【表８】
（２）試験方法
試験は、テープストリッピング法により行った。テープストリッピング法は、薬物を塗布後、角層をテープで剥離し、角層内の薬物濃度を求める手法であり、ヒト皮膚の薬物吸収量を見積もる手段として一般的に用いられている方法である。具体的には、下記(1)〜(7)の手順で操作を行い、テープで剥離した角層からのグリセリン回収量から、グリセリンの浸透性を調べた。なお、試験は４名のパネルにより行い、その平均値で評価した。
(1)パネルの両腕前腕内側部を石けん洗浄。
(2)試料塗布（２０ｍｌ／２０ｃｍ2）。前腕内側部において、右腕は手首に近い方に試料１、肘関節に近い方に試料２を塗布する。左腕は試料１，２が右腕と逆の位置になるよう塗布する。
(3)４時間放置。
(4)両腕前腕内側部石けん洗浄。
(5)角層テープストリッピング（８層）。
(6)テープからイオン交換水でグリセリンを抽出。
(7)グリセリン定量（ＨＰＬＣ）。
【００７３】
さらに、本発明者等は保湿剤としてグリセリンの代わりにキシリトールを用いて同様に検討を行った。なお、試験方法は、(3)放置時間を６時間とした以外は前記グリセリンにおけるテープストリッピング法と同じであった。用いた試料は下記表９の通りであった。
【表９】
結果を図２に示す。図２からわかるように、何れの４名のパネルＡ〜Ｄの何れにおいても、アルキレンオキシド誘導体無配合の試料３（コントロール）に比べてアルキレンオキシド誘導体を配合した場合（試料４）の方が角層へのキシリトール浸透量が増加していた。
以上のことから、アルキレンオキシド誘導体(I)は、グリセリンやキシリトール等の保湿剤などに対して経皮吸収を促進することが示唆された。
さらに、本発明者等は保湿剤以外の親水性薬剤に対するアルキレンオキシド誘導体の効果を調べるため、アルブチン（ハイドロキノン−β−Ｄ−グルコピラノシド）を用いて同様に検討を行った。なお、試験方法は前記グリセリンにおけるテープストリッピング法に準じた。用いた試料とその結果を下記表１０に示す。
【表１０】
以上のことから、アルキレンオキシド誘導体(I)は、アルブチン等の美白剤などに対しても経皮吸収を促進することが示唆された。
【００７５】
本発明のアルキレンオキシド誘導体の経皮吸収促進効果を発揮する作用機作は明らかではないが、本発明のアルキレンオキシド誘導体が保湿剤や美白剤などの親水性薬剤と基剤との親和性を低下させることにより経皮吸収を促進しているのではないかと推察される。
すなわち、理論的には、薬剤の基剤中における活量が大きいほど薬物の皮膚透過速度は大きくなるので、薬剤の飽和溶解度以下の領域では、薬剤と基剤との親和性を低下させる（薬剤と基剤との溶解度パラメータの値の差を広げる）ことにより、皮膚への分配を大きくすることが可能である。
【００７６】
本発明のアルキレンオキシド誘導体(I)の特徴として、高い水溶性（水への溶解度１００％以上）とともに、高い脂溶性も有する（エステル油への溶解度１００％以上）ことが挙げられる。このような溶解特性はアルキレンオキシド誘導体(I)の化学構造に由来している。そして、このように水溶性と脂溶性とを兼ね備えた水性基剤で、水性基剤に配合して基剤の溶解度パラメータを大きく変化させることができる機能を有し、且つ皮膚外用剤の基剤として優れた適性を持つものはこれまでほとんどなかった。
従って、このようなアルキレンオキシド誘導体(I)を水性基剤に添加することにより、基剤の溶解度パラメータが大きく変化して保湿剤のような親水性薬剤と基剤と親和性が著しく低下し、その結果角質浸透性が高まるものと推察される。よって、親水性薬剤として、保湿剤のように水溶性でかつ皮膚に浸透して効果を発揮する薬剤、例えば、水溶性ビタミンやアミノ酸、美白剤等を用いれば、その効果の向上が期待できる。経皮吸収促進が期待できる薬剤としては親水性の高いものが望ましく、これに限定されるものではないが、水溶性、脂溶性を表す水/オクタノール分配係数（logP値）を一つの指標とすれば、０以下のものが有効であり、さらに好ましくは−１以下である。logP値−１．０以下の水溶性薬剤としては、例えば、ハイドロキノン配糖体及び誘導体、アスコルビン酸及びその誘導体、サリチル酸誘導体等が挙げられる。logP値とは、Chemical Reviews vol71(6), 525 (1971)などで定義されている水とオクタノールへの物質の分配のしやすさにより、極性をあらわす係数である。
【００７７】
一方、比較的角質透過性が高い脂溶性薬剤に対しては、逆にアルキレンオキシド誘導体を配合することにより、経皮吸収を抑制することが可能であると考えられる。例えば、脂溶性薬剤が水性基剤中に可溶化あるいは分散されている場合、アルキレンオキシド誘導体の添加により、基剤と薬剤との溶解度パラメータの差が縮小し、薬物と基剤との親和性が高くなって角質浸透性が抑制される。従って、できるだけ皮膚に浸透しないことが望ましい脂溶性薬剤（例えば防腐剤、紫外線吸収剤など）に対しては、アルキレンオキシド誘導体の配合により経皮吸収の抑制が期待できる。経皮吸収の抑制が期待できる薬剤としては、これに限定されるものではないが、水/オクタノール分配係数（logP値）が０．５以上のものが有効であり、さらに好ましくは１．０以上である。logP値１．０以上の脂溶性薬剤としては、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、フェノキシエタノール、オクチルメトキシシンナメート等が挙げられる。
【００７８】
以上のように、本発明のアルキレンオキシド誘導体(I)は水性基剤中に配合することにより、保湿剤や美白剤のような親水性薬剤に対しては経皮吸収促進作用を発揮することができる。一方、防腐剤や紫外線吸収剤のような脂溶性薬剤に対しては経皮吸収抑制作用が期待される。また、油性基剤中においては、アルキレンオキシド誘導体はこれらと逆の作用を発揮すると推察できる。よって、本発明のアルキレンオキシド誘導体は、経皮吸収コントロール剤として機能することが可能である。
本発明のアルキレンオキシド誘導体(I)はＥＯ鎖とＡＯ鎖の数や割合により、その性質を調整できるので、対象とする薬剤に合わせて適正を容易にコントロールすることができるという利点も有する。
【００７９】
以下、本発明にかかる皮膚外用剤の好適な配合例について説明する。
配合例１ クリーム
Ａ．油相
ステアリン酸 １０．０ 重量％
ステアリルアルコール ４．０
ステアリン酸ブチル ８．０
ステアリン酸モノグリセリンエステル ２．０
ビタミンＥアセテート ０．５
ビタミンＡパルミテート ０．１
マカデミアナッツ油 １．０
茶実油 ３．０
香料 ０．４
防腐剤 適 量
Ｂ．水相
化合物１３ ５．０
グリセリン ４．０
１，２ペンタンジオール ３．０
ヒアルロン酸ナトリウム １．０
水酸化カリウム ２．０
アスコルビン酸リン酸マグネシウム ０．１
Ｌ−アルギニン塩酸塩 ０．０１
エデト酸三ナトリウム ０．０５
精製水 残 余
【００８０】
（製法及び評価）
Ａの油相部とＢの水相部をそれぞれ７０℃に加熱し完全溶解する。Ａ相をＢ相に加えて、乳化機で乳化する。乳化物を、熱交換機を用いて冷却してクリームを得た。得られたクリームはなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００８１】
配合例２ クリーム
Ａ．油相
セタノール ４．０ 重量％
ワセリン ７．０
イソプロピルミリステート ８．０
スクワラン １５．０
ステアリン酸モノグリセリンエステル ２．２
ＰＯＥ（20）ソルビタンモノステアレート ２．８
ビタミンＥニコチネート ２．０
香料 ０．３
酸化防止剤 適 量
防腐剤 適 量
Ｂ．水相
化合物２ １０．０
グリセリン １０．０
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０２
ジプロピレングリコール ４．０
ピロリドンカルボン酸ナトリウム １．０
エデト酸二ナトリウム ０．０１
精製水 残 余
（製法及び評価）
配合例１に準じてクリームを得た。得られたクリームはなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００８２】
配合例３ 乳液
Ａ．油相
スクワラン ５．０ 重量％
オレイルオレート ３．０
ワセリン ２．０
ソルビタンセスキオレイン酸エステル ０．８
ポリオキシエチレンオレイルエーテル（20EO） １．２
月見草油 ０．５
香料 ０．３
防腐剤 適 量
Ｂ．水相
化合物９ ８．０
１，３ブチレングリコール ４．５
エタノール ３．０
カルボキシビニルポリマー ０．２
水酸化カリウム ０．１
Ｌ−アルギニンＬ−アスパラギン酸塩 ０．０１
エデト酸塩 ０．０５
精製水 残 余
（製法及び評価）
配合例１に準じて乳液を得た。得られた乳液はなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００８３】
配合例１に準じてファンデーションを得た。得られたファンデーションはなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００８４】
Ａのアルコール相をＢの水相に添加し、可溶化して化粧水を得た。得られた化粧水はなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００８５】
配合例６ Ｗ／Ｏ乳化型サンスクリーン剤
（１）エチルセルロース ０．５重量％
（２）エチルアルコール ４．０
（３）化合物２ ２．０
（４）パラメトキシケイ皮酸オクチル ５．０
（５）コハク酸ジ２−エチルヘキシルアルコール ２２．０
（６）メチルハイドロジェンポリシロキサン処理二酸化チタン ６．０
（７）カルボキシメチルセルロース １．０
（８）香料 適 量
（９）防腐剤 適 量
（1０）精製水 残 余
（製法及び評価）
（１）に（２）〜（３）を加え十分に膨潤させたのち、（４）〜（６）を加え加熱混合し十分に分散及び溶解した。この分散液を７０℃に保ち、（７）、（８）〜（１０）を混合した溶液を徐々に加えながらホモミキサーで乳化し、Ｗ／Ｏ乳化型サンスクリーン剤を得た。得られたＷ／Ｏ乳化型サンスクリーン剤はなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００８６】
配合例７ Ｗ／Ｏ乳化型サンスクリーン剤
Ａ成分
オクチルメトキシシンナメート ２．０ 重量％
デカメチルシクロペンタシロキサン ３０．５
トリメチルシロキシシリケイト ２．５
ジメチルシリコン ５．０
ＰＯＥポリメチルシロキサンコポリマー １．０
ジメチルステアリルアンモニウムヘクトライト ０．７
デキストリン脂肪酸処理酸化亜鉛（平均粒径６０ｎｍ） １０．０
Ｂ成分
１，３−ブタンジオール ５．０
化合物８ １．０
精製水 残 余
（製法及び評価）
Ａ成分をホモミキサーで攪拌しながら、Ｂ成分を徐々に添加することによって乳化し、Ｗ／Ｏ乳化型サンスクリーン剤を得た。得られたＷ／Ｏ乳化型サンスクリーン剤はなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００８７】
配合例８ Ｏ／Ｗ乳化型サンスクリーン剤
（１）ベヘニン酸 ０．７ 重量％
（２）イソステアリン酸 ０．７
（３）セタノール １．０
（４）流動パラフィン ６．０
（５）ジメチルポリシロキサン ２．０
（６）グリセリルモノステアレート ２．０
（７）パラメトシキケイ皮酸オクチル ３．０
（８）ポリエチレングリコール１５００ ５．０
（９）ジプロピレングリコール ５．０
（１０）二酸化チタン粉末 ２．０
（１１）水酸化カリウム ０．１
（１２）カルボキシビニルポリマー １．０
（１３）ヘキサメタリン酸ソーダ ０．０５
（１４）化合物１１ ２．０
（１５）香料 適 量
（１６）防腐剤 適 量
（１７）精製水 残 余
（製法及び評価）
（１）〜（７）、（１５）をそれぞれ混合し８０℃に加熱溶解して油相部とする。（８）〜（１４）、（１６）〜（１７）を７０〜７５℃にて加熱、分散させ水相部とする。油相部を水相部に徐々に添加し、ホモミキサーを用いて乳化する。
乳化物を熱交換機を用いて３０℃まで冷却し、Ｏ／Ｗ乳化型サンスクリーン剤を得た。得られたＯ／Ｗ乳化型サンスクリーン剤はなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００８８】
配合例９ 日焼け止めオイル
（１）パラメトキシケイ皮酸オクチル ３．０ 重量％
（２）化合物３ １．５
（３）疎水化処理二酸化チタン ２．０
（４）疎水化処理酸化亜鉛 １．０
（５）流動パラフィン ５１．０
（６）セチルオクタノエート ４０．０
（７）酸化防止剤 適 量
（８）香料 適 量
（製法及び評価）
（１）〜（８）の各成分を加熱攪拌したのち冷却し、日焼け止めサンスクリーンオイルを得た。得られた日焼け止めサンスクリーンオイルはなめらかさに優れ、
べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００８９】
配合例１０ Ｗ／Ｏ乳化型サンスクリーン剤
（１）エチルセルロース ０．５ 重量％
（２）エチルアルコール ４．０
（３）化合物２ ２．０
（４）パラメトキシケイ皮酸オクチル ５．０
（５）コハク酸ジ２−エチルヘキシルアルコール ２２．０
（６）疎水化処理微粒子二酸化チタン（平均粒径３０ｎｍ） ６．０
（７）カルボキシメチルセルロース １．０
（８）香料 適 量
（９）防腐剤 適 量
（１０）精製水 残 余
（製法及び評価）
（１）に（２）〜（３）を加え十分に膨潤させたのち、（４）〜（６）を加え加熱混合し十分に分散及び溶解した。この分散液を７０℃に保ち、（７）、（８）〜（１０）を混合した溶液を徐々に加えながらホモミキサーで乳化し、Ｗ／Ｏ乳化型サンスクリーン剤を得た。得られたＷ／Ｏ乳化型サンスクリーンはなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００９０】
配合例１１ ローションマスク
Ａ．アルコール相
エチルアルコール １０．０ 質量％
ＰＰＧ−１３ デシルテトラデセス−２４ ０．３
乳酸メンチル ０．００４
防腐剤 適 量
香料 適 量
Ｂ．水相
グリセリン ２．０
化合物９ ３．０
ジプロピレングリコール ４．０
トレハロース ２．０
苛性カリ 適 量
精製水 残 余
（製法及び評価）
Ａのアルコール相を、Ｂの水相に添加し、化粧水を得た。さらにこれを不織布などに含浸させてローションマスクを得た。得られたローションマスクはなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００９１】
配合例１２ 乳液
Ａ．油相
スクワラン ７．０ 質量％
オレイルオレート ２．０
ワセリン １．０
ソルビタンセスキオレイン酸エステル ０．８
ＰＯＥ（２０）オレイルエーテル １．２
香料 適 量
防腐剤 適 量
Ｂ．水相
化合物１４ ３．０
１，３−ブチレングリコール １．０
エタノール ４．０
カルボキシビニルポリマー ０．２
水酸化カリウム ０．１
エデト酸塩 ０．０５
精製水 残 余
（製法及び評価）
配合例１に準じて乳液を得た。得られた乳液はなめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果、肌荒れ改善効果が認められた。
【００９２】
【発明の効果】
本発明の皮膚外用剤は、アルキレンオキシド誘導体を配合することにより、使用感触、特になめらかさに優れ、べたつき感がなく、且つ保湿効果・肌荒れ改善効果を有するものである。また、他の保湿剤を併用すると、アルキレンオキシド誘導体がその保湿剤の角質浸透性を促進し、保湿効果、肌荒れ改善効果が著しく向上する。さらに、美白剤など対しても経皮吸収を促進する。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のアルキレンオキシド誘導体の、グリセリンに対する経皮吸収促進効果を示す図である。
【図２】本発明のアルキレンオキシド誘導体の、キシリトールに対する経皮吸収促進効果を示す図である。
Claims (12)
- 下記一般式(I)で示されるアルキレンオキシド誘導体を含む皮膚外用剤。
- 請求項１記載の外用剤において、オキシアルキレン基とオキシエチレン基がランダム状に付加していることを特徴とする皮膚外用剤。
- 請求項１又は２記載の外用剤において、前記アルキレンオキシド誘導体(I)を０．０１〜７０重量％配合することを特徴とする皮膚外用剤。
- 一般式(I)に示すアルキレンオキシド誘導体を有効成分とする保湿剤。
- 一般式(I)に示すアルキレンオキシド誘導体を有効成分とする肌荒れ改善剤。
- 一般式(I)に示すアルキレンオキシド誘導体を有効成分とするべたつき改善剤。
- 一般式(I)に示すアルキレンオキシド誘導体を有効成分とする経皮吸収促進剤。
- 一般式(I)に示すアルキレンオキシド誘導体と、親水性薬剤とを含有し、かつアルキレンオキシド誘導体が親水性薬剤の経皮吸収促進剤であることを特徴とする皮膚外用剤。
- 請求項８記載の外用剤において、親水性薬剤が保湿剤であることを特徴とする皮膚外用剤。
- 請求項９記載の外用剤において、保湿剤がグリセリン又はキシリトールであることを特徴とする皮膚外用剤。
- 請求項８記載の外用剤において、親水性薬剤がハイドロキノン誘導体及びアスコルビン酸誘導体から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする皮膚外用剤。
- 一般式(I)に示すアルキレンオキシド誘導体を有効成分とする経皮吸収コントロール剤。
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