JP4024059B2 - ビナフトール誘導体とキラルジルコニウム触媒並びに不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応方法 - Google Patents
ビナフトール誘導体とキラルジルコニウム触媒並びに不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、ビナフトール誘導体とキラルジルコニウム触媒並びに不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】
不斉合成反応法は、医薬品、香料、化粧料、農薬、あるいは機能性ポリマー合成等の分野において重要な手段となってきているが、この不斉合成反応を触媒的に実現することは必ずしも容易ではない。
【０００３】
この出願の発明者らは、このような背景を踏まえて、ジルコニウム（Ｚｒ）化合物と各種のビナフトール化合物とから調製されるキラルジルコニウム触媒を用いての不斉合成反応の検討を進め、すでに、アルデヒド化合物とシリルエノールエーテル化合物との不斉アルドール反応が高収率かつ高ａｎｔｉ、高エナンチオ選択的に進行することを見出している。
【０００４】
このような実績から、発明者らは不斉ヘテロデイールズ・アルダー(Diels-Alder)反応についても検討したが、必ずしも期待したとおりの満足できる結果は得られないでいた。
【０００５】
そこで、この出願の発明は、以上のとおりの問題点を解消し、高い収率と高い立体選択性、優れた不斉選択性で不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応を行うことのできる、新しい技術手段を提供することを課題としている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、第１には、次式
【０００７】
【化２】
【０００８】
（式中のＲ1は、ヨウ素原子またはパーフルオロアルキル基を示し、Ｒ2は、ヨウ素原子、臭素原子またはパーフルオロアルキル基を示す）で表わされる化合物またはその鏡像体もしくはそのラセミ化合物であることを特徴とするビナフトール誘導体を提供する。
【０００９】
また、この出願の発明は、第２には、上記のビナフトール化合物の光学活性体とジルコニウム化合物を構成成分としていることを特徴とするキラルジルコニウム触媒を提供し、第３には、ジルコニウム化合物がジルコニウムアルコキシド化合物であるキラルジルコニウム触媒を、第４には、一級アルコール化合物が併用されるキラルジルコニウム触媒を、第５には、水が併用されるキラルジルコニウム触媒を提供する。さらには、第６には、次式
【化２Ａ】
（式中のＲ 1 は、ヨウ素原子またはパーフルオロアルキル基を示し、Ｒ 3 は、水素原子、ヨウ素原子、臭素原子またはパーフルオロアルキル基を示す）で表わされる化合物の光学活性体とジルコニウム化合物を構成成分とし、一級アルコール化合物と水が併用されることを特徴とするキラルジルコニウム触媒を、第７には、ジルコニウム化合物がジルコニウムアルコキシド化合物であるキラルジルコニウム触媒をも提供する。
【００１０】
そして、この出願の発明は、上記のキラルジルコニウム触媒の存在下に、アルデヒド化合物とダニシェフスキージエン化合物とを反応させて、含酸素複素環の環化体化合物を合成することを特徴とする不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応方法をも提供する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【００１２】
この出願の発明の提供する前記式で表わされるビナフトール化合物は、光学活性なキラル触媒を構成する配位子等として機能するものである。なかでも、前記式においては、符号Ｒ1およびＲ2が、ヨウ素原子あるいはパーフルオロアルキル基であるものが特徴的なものとして例示される。パーフルオロアルキル基としては、一般式としては、たとえば−ＣnＦ2n+1（ｎは１以上の数）として表わされるが、ここで、ｎの数としては、より好適には、１〜８程度のものとして考慮される。さらに具体的には、たとえば−ＣＦ3，−Ｃ2Ｆ5，−Ｃ3Ｆ7等である。また、弗素原子を結合するアルキル基炭素鎖は、直鎖状だけでなく、分枝鎖状であってもよい。このような場合としては、たとえば−ＣＦ（ＣＦ3）2，−ＣＦ（ＣＦ3）（ＣＦ2ＣＦ3）等が例示される。
【００１３】
以上のとおりのこの出願の発明のビナフトール化合物は、たとえば後述の実施例に例示したように、公知の化合物からの置換反応や付加反応等によって合成することができる。
【００１４】
この出願の発明においては、以上のとおりのビナフトール化合物は、光学活性化合物として、あるいはセラミ化合物として提供される。光学活性なビナフトール化合物は、キラル触媒を、様々な遷移金属化合物とともに形成することができる。たとえば、Ｚｒ，Ｈｆ，Ｔｉ，Ｓｃ，Ｙｂ，Ｙ，Ｌａ，Ｐｂ，Ｆｅ、等々の遷移金属の化合物との組合わせによってキラル触媒が構成される。
【００１５】
なかでも、この出願の発明の不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応のためのキラル触媒として有用なものが、前記のビナフトール化合物とジルコニウム化合物により構成されているものである。
【００１６】
この際の光学活性なビナフトール化合物としては、たとえば次式のものが例示される。
【００１７】
【化３】
【００１８】
そして、ジルコニウム化合物としては、ジルコニウムアルコキシド化合物がより好適なものとして例示される。
【００１９】
以上のキラル触媒を用いてのこの出願の発明の不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応は、アルデヒド化合物とダニシェフスキージエン）(Danishefsky's diene) との反応によって含酸素複素環の環化体化合物を得ることを目的としている。
【００２０】
より詳しくは、たとえば次式
【００２１】
【化４】
【００２２】
（Ｒ3は、置換基を有していてもよい炭化水素もしくは複素環基を示す）
で表わされるアルデヒド化合物を、次式
【００２３】
【化５】
【００２４】
（Ｒ4およびＲ5は、各々、同一または別異に、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示し、Ｒ6およびＲ7は、各々、同一または別異に、炭化水素基を示す）
で表わされるジエン化合物と反応させて、次式
【００２５】
【化６】
【００２６】
で表わされる含酸素複素環の環化体化合物を合成することである。
【００２７】
上記において炭化水素基は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族等の各種のものであってよい。そして、不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応においては、前記のキラル触媒に加えて、エタノール、プロピルアルコール、ブチルアルコール等の一級アルコール化合物、さらには水を併用することが有効でもある。一級アルコール化合物と水を共に併用する場合には、水の割合は、モル比として、０．０５以上０．４以下とすることが好ましい。反応に際しての光学活性ビナフトール化合物の使用量は、３〜３０モル％、より好ましくは５〜２０モル％とすることが、また、ジルコニウム化合物については、１〜３０モル％、より好ましくは３〜１５モル％とすることが一般的に考慮される。一級アルコール化合物を添加する場合には、通常は、２０〜１２０モル％、より好ましくは３０〜９０モル％が考慮される。
【００２８】
反応原料としてのジエン化合物に対しては、アルデヒド化合物を、０．２〜２倍モル、より好適には０．５〜１．５倍モル程度の割合とすることが考慮される。
【００２９】
反応は、溶媒中において、より好適には、炭化水素溶媒や、ハロゲン化炭化水素溶媒等を用いて、−２０℃〜３０℃、より好ましくは、−１０℃〜１０℃程度の範囲で行われる。雰囲気は、大気中でもよいし、不活性雰囲気としてもよい。
【００３０】
以上のとおりのこの出願の発明の方法によって、たとえば、Ｚｒ（ＯＢｕ）4と３，３′−Ｉ2ＢＩＮＯＬまたはその誘導体、及び一級アルコールから調製されるキラルジルコニウム触媒存在下、アルデヒドにDanishefsky's dieneを反応させて、目的とする環化体を高立体選択的に得ることができる。また、６，６′位にパーフルオロアルキル基を導入したビナフトール化合物を不斉配位子として用いて反応を行うことにより、対応する環化体を高収率、高trans 選択的に得ることができる。
【００３１】
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しく説明する。もちろん、以下の例によって発明が限定されることはない。
【００３２】
【実施例】
＜実施例１＞
不斉配位子の合成
＜Ａ＞（Ｒ）−３，３′−Ｉ2ＢＩＮＯＬの合成
（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl
【００３３】
【化７】
【００３４】
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（純度６０％，１２．６ｇ，３１５ｍｍｏｌ）を無水石油エーテルにて洗浄し、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，８０ｍＬ）に懸濁させ、０℃攪拌下（Ｒ）−ビナフトール（（Ｒ）−１，１′−binaphthalene −２，２′−diol，１５．０ｇ，５２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を３０分間で滴下した。滴下終了後そのままの温度で３０分間、および室温で２時間攪拌した。再度０℃に冷却した後、メトキシメチルクロリド（１１．８ｍＬ，１５７ｍｍｏｌ）を加えた後室温に昇温し１時間攪拌した。０℃下メタノールをゆっくり反応系に加えて反応を停止し、ジエチルエーテルとＨ2Ｏを加えて分液し、水層よりジエチルエーテルにて一度抽出した。有機層を合わせＨ2Ｏ、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮し、得られた固体を塩化メチレンとヘキサンから再結晶することにより目的物（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（１７．０ｇ，収率９３％）を無色プリズム晶で得た。
【００３５】
【表１】
【００３６】
（Ｒ）−３，３′−diiodo−１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（（Ｒ）−３，３′−Ｉ2ＢＩＮＯＬ）
【００３７】
【化８】
【００３８】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（２．０１ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテルに溶解させ、０℃攪拌下ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５４Ｎ，８．７２ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）を加えてそのままの温度で３０分間攪拌し、さらに室温に昇温して４時間攪拌した。再度０℃に冷却してヨウ素（Ｉ2，４．７７ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（ＴＨＦ，２５ｍＬ）を１時間かけて滴下し、室温に昇温して終夜攪拌した。反応液にメタノールを加えた後、酢酸エチルとＨ2Ｏを加えて分液し、水層より酢酸エチルにて一度抽出した。有機層を合わせ、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で二度、Ｈ2Ｏで二度、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた組生成物を塩化メチン（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃攪拌下４０％塩酸メタノール溶液（６ｍＬ）を加えて２時間攪拌した。反応液にＨ2Ｏを加え、析出した固体を酢酸エチルを加えて溶解させて分液した。酢酸エチルを用いて水層から一度抽出した後、有機層を合わせ、Ｈ2Ｏ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチルとヘキサンより再結晶して目的物（Ｒ）−３，３′−diiodo−１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（１．０６ｇ，収率３７％）を淡黄色プリズム晶で得た。
【００３９】
【表２】
【００４０】
＜Ｂ＞（Ｒ）−３，３′−Ｉ2−６，６′−（Ｃ2Ｆ5）1ＢＩＮＯＬの合成
（Ｒ）−６，６′−dibromo −１，１′−binaphthalene −２，２′−diol
【００４１】
【化９】
【００４２】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−ビナフトール（（Ｒ）−１，１′−binaphthalene −２，２′−diol，２０．０ｇ，６９．９ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（４００ｍＬ）に溶解させ、−４５℃攪拌下臭素（Ｂｒ2，７．９２ｍＬ，１５５ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン溶液（１００ｍＬ）を１時間かけてゆっくり滴下し、そのまま室温まで自然昇温し終夜攪拌した。反応液に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加えて室温で３時間激しく攪拌した。反応液を分液し、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で一度、Ｈ2Ｏで三度、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二度、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後得られた固体を塩化メチレンから再結晶することにより、目的物（Ｒ）−６，６′−dibromo −１，１′−binaphthyl−２，２′−diol（２５．０ｇ，収率８１％）を淡黄色プリズム晶で得た。
【００４３】
【表３】
【００４４】
（Ｒ）−６，６′−dibromo −２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl
【００４５】
【化１０】
【００４６】
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（純度６０％，１７．３ｇ，４３３ｍｍｏｌ）を無水石油エーテルにて洗浄し、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１６０ｍＬ）に懸濁させ、０℃攪拌下（Ｒ）−６，６′−dibromo −１，１′−binaphthyl−２，２′−diol（３２．０ｇ，７２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７０ｍＬ）を３０分間で滴下した。滴下終了後そのままの温度で３０分間、および室温で２時間攪拌した。再度０℃に冷却した後、メトキシメチルクロリド（１６．３ｍＬ，２１７ｍｍｏｌ）を加えた後室温に昇温し１時間攪拌した。０℃下メタノールをゆっくり反応系に加えて反応を止めた後、ジエチルエーテルとＨ2Ｏを加えて分液し、水層よりジエチルエーテルにて一度抽出した。有機層を合わせＨ2Ｏ、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮し、得られた固体を塩化メチレンとヘキサンから再結晶することにより目的物（（Ｒ）−６，６′−bibromo −２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl，３６．５ｇ，収率９５％）を無色板状晶で得た。
【００４７】
【表４】
【００４８】
（Ｒ）−６，６′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl
【００４９】
【化１１】
【００５０】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−６，６′−dibromo −２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（２０．０ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃攪拌下ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５６Ｎ，１１３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、そのまま２時間攪拌した。反応溶液にヨウ素（Ｉ2，２８．６ｇ，１１３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（６０ｍＬ）を滴下した後、室温に昇温し終夜攪拌した。反応液に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌した後、ジエチルエーテルを加えて分液し、水層よりジエチルエーテルにて一度抽出した。有機層を合わせ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二度、Ｈ2Ｏで二度、飽和食塩水で二度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（Ｒ）−６，６′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（９．７ｇ，収率４１％）を得た（褐色板状晶）。
【００５１】
【表５】
【００５２】
（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bis(pentafluoroethyl) −１，１′−binaphthyl
【００５３】
【化１２】
【００５４】
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬのシールドチューブに（Ｒ）−６，６′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（４．００ｇ，６．３９ｍｍｏｌ）、trimethylpentafluoroethylsilane （ＴＭＳＣ2Ｆ5，純度９０％、５．４６ｇ，２５．６ｍｍｏｌ，合成法後述）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．６５ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１．４８ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１６ｍＬ）を加えて密封し、１００℃で２４時間攪拌した16)。室温にて放冷後、酢酸エチルとＨ2Ｏを加えて室温で攪拌した後、セライトを用いて不溶物を濾別した。分液し、水層より酢酸エチルで一度抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水とＨ2Ｏの１：１混合液で三度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−塩化メチレン）にて精製し目的物（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bis(pentafluoroethyl) −１，１′−binaphthyl（３．２１ｇ，収率８２％）を得た。
【００５５】
【表６】
【００５６】
（Ｒ）−３，３′−diiodo−２，２′−bisu(methoxymethyloxy)−６，６′−bis(pentafluoroethyl) −１，１′−binaphthyl
【００５７】
【化１３】
【００５８】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bis(pentafluoroethyl) −１，１′−binaphthyl（３．１７ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，６０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃攪拌下ｓ−ブチルリチウムのシクロヘキサン−ｎ−ヘキサン溶液（１．０２Ｎ，３０．８ｍＬ，２１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。そのままの温度で１時間攪拌した後、ヨウ素（Ｉ2，７．９２ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下しさらに３時間攪拌した。メタノールを加えた後、酢酸エチルとＨ2Ｏを加えて室温へ昇温して分液し、水層より酢酸エチルで一度抽出した。有機層を合わせ、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で二度、Ｈ2Ｏで二度、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的物（Ｒ）−３，３′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bis(pentafluoroethyl) −１，１′−binaphthyl（３．１９ｇ，収率７１％）を得た。
【００５９】
【表７】
【００６０】
（Ｒ）−３，３′−diiodo−６，６′−bis(pentafluoroethyl) −１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（（Ｒ）−３，３′−Ｉ2−６，６′−（Ｃ2Ｆ5）2ＢＩＮＯＬ）
【００６１】
【化１４】
【００６２】
（Ｒ）−３，３′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bis(pentafluoroethyl) −１，１′−binaphthyl（３．５４ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ3，２０ｍＬ）に溶解させ、０℃攪拌下４０％塩酸メタノール溶液を加え、１時間攪拌した。Ｈ2Ｏを加えて分液し、有機層をＨ2Ｏで二度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、目的物（Ｒ）−３，３′−diiodo−６，６′−bis(pentafluoroethyl) −１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（２．８１ｇ，収率８８％）を得た。不斉反応にはさらに塩化メチレンとヘキサンにより再結晶したものを用いた（無色針状晶）。
【００６３】
【表８】
【００６４】
＜Ｃ＞（Ｒ）−３，３′−Ｉ2−６，６′−Ｂｒ2ＢＩＮＯＬ、（Ｒ）−３，３′，６，６′−Ｉ4ＢＩＮＯＬの合成
（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bistrimethylsilyl −１，１′−binaphthyl
【００６５】
【化１５】
【００６６】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−６，６′−dibromo −２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（５．００ｇ，９．３９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させ、−７８℃攪拌下ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６０Ｎ，１４．７ｍＬ，２３．５ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。同じ温度でトリメチルクロリド（３．０６ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を加えさらに３時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルとＨ2Ｏを加え室温に昇温し、分液、水層よりジエチルエーテルで一度抽出した。有機層を合わせＨ2Ｏで二度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的物（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bistrimethylsilyl −１，１′−binaphthyl（３．８４ｇ，収率７９％）を得た（無色プリズム晶）。
【００６７】
【表９】
【００６８】
（Ｒ）−３，３′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bistrimethylsilyl −１，１′−binaphthyl
【００６９】
【化１６】
【００７０】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bistrimethylsilyl −１，１′−binaphthyl（３．０７ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，３０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃攪拌下ｓ−ブチルリチウムのシクロヘキサン−ｎ−ヘキサン溶液（１．０２Ｎ，２３．２ｍＬ，２３．７ｍｍｏｌ）を加えて１．５時間攪拌した。同じ温度でヨウ素（９．０１ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を加え、さらに２時間攪拌した。メタノール加えた後、酢酸エチルとＨ2Ｏを加えて室温へ昇温して分液し、水層より酢酸エチルで一度抽出した。有機層を合わせ、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で二度、Ｈ2Ｏで二度、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二度、飽和食塩水で一度順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的物（Ｒ）−３，３′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bistrimethylsilyl −１，１′−binaphthyl（４．３０ｇ，収率９３％）で得た。
【００７１】
【表１０】
【００７２】
（Ｒ）−６，６′−dibromo −３，３′−diiodo−１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（（Ｒ）−３，３′−Ｉ2−６，６′−Ｂｒ2ＢＩＮＯＬ）
【００７３】
【化１７】
【００７４】
（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bistrimethylsilyl −１，１′−binaphthyl（２．５０ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２５ｍＬ）に溶解させ、０℃攪拌下臭素（１．５３ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５ｍＬ）溶液を加えて同じ温度で終夜攪拌した17)。反応液に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で激しく攪拌した。酢酸エチルを加え分液し、有機層をＨ2Ｏで二度、飽和食塩水で一度洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮して得られた粗生成物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃攪拌下４０％塩酸メタノール溶液を加え１時間攪拌した。酢酸エチルとＨ2Ｏを加えて分液し、水層より酢酸エチルで一度抽出した。有機層を合わせ、Ｈ2Ｏで二度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（Ｒ）−６，６′−dibromo −３，３′−diiodo−１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（２．０８ｇ，収率９４％）を得た。不斉反応にはさらに酢酸エチルとヘキサンから再結晶したものを用いた（淡黄色プリズム晶）。
【００７５】
【表１１】
【００７６】
（Ｒ）−３，３′，６，６′−tetraiodo −１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（（Ｒ）−３，３′，６，６′−Ｉ4ＢＩＮＯＬ）
【００７７】
【化１８】
【００７８】
（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bistrimethylsilyl −１，１′−binaphthyl（３００ｍｇ，０．３８２ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（５ｍＬ）に溶解させ、−１５℃攪拌下一塩化ヨウ素（ＩＣｌ，２５０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１ｍＬ）溶液を加えて５分間攪拌した17)。１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え室温で激しく攪拌した後、酢酸エチルを加えて分液し有機層をＨ2Ｏで二度、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた粗生成物を塩化メチレン８ｍＬに溶解させ、０℃攪拌下４０％塩酸メタノール溶液（４ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。Ｈ2Ｏ、酢酸エチルを加えて分液し、水層より酢酸エチルで一度抽出した。有機層を合わせＨ2Ｏで二度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、塩化メチレンより再結晶することにより目的物（Ｒ）−３，３′，６，６′−tetraiodo −１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（１８５ｍｇ，収率６１％）を黄色針状晶で得た。
【００７９】
【表１２】
【００８０】
＜Ｄ＞（Ｒ）−３，３′−（ＣＦ3）2ＢＩＮＯＬの合成
（Ｒ）−３，３′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl
【００８１】
【化１９】
【００８２】
（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（１０．０ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル溶液（５００ｍＬ）に０℃攪拌下ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５９Ｎ，６３ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を加え、そのまま３０分間攪拌し、さらに室温に昇温して４時間攪拌した。再度０℃に冷却しヨウ素（２９．０ｇ，１１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍＬ）を１時間かけて滴下し、室温に昇温後終夜攪拌した。メタノールを加えた後、酢酸エチルとＨ2Ｏを加えて分液し、水層より酢酸エチルで一度抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、Ｈ2Ｏ、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、得られた固体を塩化メチレンとヘキサンから再結晶することにより、目的物（Ｒ）−３，３′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（７．１６ｇ，収率４７％）を褐色プリズム晶で得た。
【００８３】
【表１３】
【００８４】
（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −３，３′−bis(trifluoromethyl)−１，１′−binaphthyl
【００８５】
【化２０】
【００８６】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−３，３′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（２．８５ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸メチル（５．２６ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．４６ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１．０６ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，４ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で１２時間攪拌した18)。室温まで放冷後、反応液にジエチルエーテルとＨ2Ｏを加え室温で攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過し、濾液を分液し水層よりジエチルエーテルで二度抽出した。有機層を合わせ、Ｈ2Ｏで二度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−塩化メチレン）で精製し、目的物（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −３，３′−bis(trifluoromethyl)−１，１′−binaphthyl（１．０６ｇ，収率４６％）を得た。
【００８７】
【表１４】
【００８８】
（Ｒ）−３，３′−bis(trifluoromethyl)−１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（（Ｒ）−３，３′−（ＣＦ3）2ＢＩＮＯＬ）
【００８９】
【化２１】
【００９０】
（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −３，３′−bis(trifluoromethyl)−１，１′−binaphthyl（１．０６ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃攪拌下４０％塩酸メタノール溶液（３ｍＬ）を加えそのまま１時間攪拌した。Ｈ2Ｏを加え分液し、水層より塩化メチレンで一度抽出した。有機層を合わせ、Ｈ2Ｏで二度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶して目的物（（Ｒ）−３，３′−bis(trifluoromethyl)−１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（０．６１ｇ，収率６９％）を得た。
【００９１】
【表１５】
【００９２】
＜実施例２＞
次の反応式に従って、不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応を行い、目的とする環化体を合成した。
【００９３】
【化２２】
【００９４】
その結果を表１６に示した。また、表１７には、生成物としての環化体の同定値を示した。環化体が高立体選択的に得られることが確認された。
【００９５】
【表１６】
【００９６】
【表１７】
【００９７】
＜実施例３＞
次の反応式に従って、実施例１と同様にして不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応を行い、対応する環化体を、高収率、高trans選択的に得た。
【００９８】
【化２３】
【００９９】
＜実施例４＞
実施例３と同様にして反応を行った。ただし、反応温度は−２０℃とした。その結果を表１８に示した。また、生成物としての環化体の同定値を表１９に示した。
【０１００】
【表１８】
【０１０１】
【表１９】
＜実施例５＞
この出願の発明の不斉ヘテロディールス・アルダー反応の応用として天然物Prelactone Cの合成を行った。
反応は次式に沿って行い、９６％の収率で天然物のPrelactonr Cの効率的不斉合成を実現した。
【化２４】
中間生成物およびPrelacton Cの同定値は次の表２０のとおりである。
【表２０】
【０１０２】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、高い収率と高い立体選択性、優れた不斉選択性で不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応を行うことのできる、新しい技術手段としての配位子化合物と、これを用いたキラル触媒、並びに反応方法が提供される。
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、ビナフトール誘導体とキラルジルコニウム触媒並びに不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】
不斉合成反応法は、医薬品、香料、化粧料、農薬、あるいは機能性ポリマー合成等の分野において重要な手段となってきているが、この不斉合成反応を触媒的に実現することは必ずしも容易ではない。
【０００３】
この出願の発明者らは、このような背景を踏まえて、ジルコニウム（Ｚｒ）化合物と各種のビナフトール化合物とから調製されるキラルジルコニウム触媒を用いての不斉合成反応の検討を進め、すでに、アルデヒド化合物とシリルエノールエーテル化合物との不斉アルドール反応が高収率かつ高ａｎｔｉ、高エナンチオ選択的に進行することを見出している。
【０００４】
このような実績から、発明者らは不斉ヘテロデイールズ・アルダー(Diels-Alder)反応についても検討したが、必ずしも期待したとおりの満足できる結果は得られないでいた。
【０００５】
そこで、この出願の発明は、以上のとおりの問題点を解消し、高い収率と高い立体選択性、優れた不斉選択性で不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応を行うことのできる、新しい技術手段を提供することを課題としている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、第１には、次式
【０００７】
【化２】
（式中のＲ1は、ヨウ素原子またはパーフルオロアルキル基を示し、Ｒ2は、ヨウ素原子、臭素原子またはパーフルオロアルキル基を示す）で表わされる化合物またはその鏡像体もしくはそのラセミ化合物であることを特徴とするビナフトール誘導体を提供する。
【０００９】
また、この出願の発明は、第２には、上記のビナフトール化合物の光学活性体とジルコニウム化合物を構成成分としていることを特徴とするキラルジルコニウム触媒を提供し、第３には、ジルコニウム化合物がジルコニウムアルコキシド化合物であるキラルジルコニウム触媒を、第４には、一級アルコール化合物が併用されるキラルジルコニウム触媒を、第５には、水が併用されるキラルジルコニウム触媒を提供する。さらには、第６には、次式
【化２Ａ】
【００１０】
そして、この出願の発明は、上記のキラルジルコニウム触媒の存在下に、アルデヒド化合物とダニシェフスキージエン化合物とを反応させて、含酸素複素環の環化体化合物を合成することを特徴とする不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応方法をも提供する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【００１２】
この出願の発明の提供する前記式で表わされるビナフトール化合物は、光学活性なキラル触媒を構成する配位子等として機能するものである。なかでも、前記式においては、符号Ｒ1およびＲ2が、ヨウ素原子あるいはパーフルオロアルキル基であるものが特徴的なものとして例示される。パーフルオロアルキル基としては、一般式としては、たとえば−ＣnＦ2n+1（ｎは１以上の数）として表わされるが、ここで、ｎの数としては、より好適には、１〜８程度のものとして考慮される。さらに具体的には、たとえば−ＣＦ3，−Ｃ2Ｆ5，−Ｃ3Ｆ7等である。また、弗素原子を結合するアルキル基炭素鎖は、直鎖状だけでなく、分枝鎖状であってもよい。このような場合としては、たとえば−ＣＦ（ＣＦ3）2，−ＣＦ（ＣＦ3）（ＣＦ2ＣＦ3）等が例示される。
【００１３】
以上のとおりのこの出願の発明のビナフトール化合物は、たとえば後述の実施例に例示したように、公知の化合物からの置換反応や付加反応等によって合成することができる。
【００１４】
この出願の発明においては、以上のとおりのビナフトール化合物は、光学活性化合物として、あるいはセラミ化合物として提供される。光学活性なビナフトール化合物は、キラル触媒を、様々な遷移金属化合物とともに形成することができる。たとえば、Ｚｒ，Ｈｆ，Ｔｉ，Ｓｃ，Ｙｂ，Ｙ，Ｌａ，Ｐｂ，Ｆｅ、等々の遷移金属の化合物との組合わせによってキラル触媒が構成される。
【００１５】
なかでも、この出願の発明の不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応のためのキラル触媒として有用なものが、前記のビナフトール化合物とジルコニウム化合物により構成されているものである。
【００１６】
この際の光学活性なビナフトール化合物としては、たとえば次式のものが例示される。
【００１７】
【化３】
そして、ジルコニウム化合物としては、ジルコニウムアルコキシド化合物がより好適なものとして例示される。
【００１９】
以上のキラル触媒を用いてのこの出願の発明の不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応は、アルデヒド化合物とダニシェフスキージエン）(Danishefsky's diene) との反応によって含酸素複素環の環化体化合物を得ることを目的としている。
【００２０】
より詳しくは、たとえば次式
【００２１】
【化４】
（Ｒ3は、置換基を有していてもよい炭化水素もしくは複素環基を示す）
で表わされるアルデヒド化合物を、次式
【００２３】
【化５】
（Ｒ4およびＲ5は、各々、同一または別異に、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示し、Ｒ6およびＲ7は、各々、同一または別異に、炭化水素基を示す）
で表わされるジエン化合物と反応させて、次式
【００２５】
【化６】
で表わされる含酸素複素環の環化体化合物を合成することである。
【００２７】
上記において炭化水素基は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族等の各種のものであってよい。そして、不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応においては、前記のキラル触媒に加えて、エタノール、プロピルアルコール、ブチルアルコール等の一級アルコール化合物、さらには水を併用することが有効でもある。一級アルコール化合物と水を共に併用する場合には、水の割合は、モル比として、０．０５以上０．４以下とすることが好ましい。反応に際しての光学活性ビナフトール化合物の使用量は、３〜３０モル％、より好ましくは５〜２０モル％とすることが、また、ジルコニウム化合物については、１〜３０モル％、より好ましくは３〜１５モル％とすることが一般的に考慮される。一級アルコール化合物を添加する場合には、通常は、２０〜１２０モル％、より好ましくは３０〜９０モル％が考慮される。
【００２８】
反応原料としてのジエン化合物に対しては、アルデヒド化合物を、０．２〜２倍モル、より好適には０．５〜１．５倍モル程度の割合とすることが考慮される。
【００２９】
反応は、溶媒中において、より好適には、炭化水素溶媒や、ハロゲン化炭化水素溶媒等を用いて、−２０℃〜３０℃、より好ましくは、−１０℃〜１０℃程度の範囲で行われる。雰囲気は、大気中でもよいし、不活性雰囲気としてもよい。
【００３０】
以上のとおりのこの出願の発明の方法によって、たとえば、Ｚｒ（ＯＢｕ）4と３，３′−Ｉ2ＢＩＮＯＬまたはその誘導体、及び一級アルコールから調製されるキラルジルコニウム触媒存在下、アルデヒドにDanishefsky's dieneを反応させて、目的とする環化体を高立体選択的に得ることができる。また、６，６′位にパーフルオロアルキル基を導入したビナフトール化合物を不斉配位子として用いて反応を行うことにより、対応する環化体を高収率、高trans 選択的に得ることができる。
【００３１】
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しく説明する。もちろん、以下の例によって発明が限定されることはない。
【００３２】
【実施例】
＜実施例１＞
不斉配位子の合成
＜Ａ＞（Ｒ）−３，３′−Ｉ2ＢＩＮＯＬの合成
（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl
【００３３】
【化７】
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（純度６０％，１２．６ｇ，３１５ｍｍｏｌ）を無水石油エーテルにて洗浄し、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，８０ｍＬ）に懸濁させ、０℃攪拌下（Ｒ）−ビナフトール（（Ｒ）−１，１′−binaphthalene −２，２′−diol，１５．０ｇ，５２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を３０分間で滴下した。滴下終了後そのままの温度で３０分間、および室温で２時間攪拌した。再度０℃に冷却した後、メトキシメチルクロリド（１１．８ｍＬ，１５７ｍｍｏｌ）を加えた後室温に昇温し１時間攪拌した。０℃下メタノールをゆっくり反応系に加えて反応を停止し、ジエチルエーテルとＨ2Ｏを加えて分液し、水層よりジエチルエーテルにて一度抽出した。有機層を合わせＨ2Ｏ、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮し、得られた固体を塩化メチレンとヘキサンから再結晶することにより目的物（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（１７．０ｇ，収率９３％）を無色プリズム晶で得た。
【００３５】
【表１】
（Ｒ）−３，３′−diiodo−１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（（Ｒ）−３，３′−Ｉ2ＢＩＮＯＬ）
【００３７】
【化８】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（２．０１ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテルに溶解させ、０℃攪拌下ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５４Ｎ，８．７２ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）を加えてそのままの温度で３０分間攪拌し、さらに室温に昇温して４時間攪拌した。再度０℃に冷却してヨウ素（Ｉ2，４．７７ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（ＴＨＦ，２５ｍＬ）を１時間かけて滴下し、室温に昇温して終夜攪拌した。反応液にメタノールを加えた後、酢酸エチルとＨ2Ｏを加えて分液し、水層より酢酸エチルにて一度抽出した。有機層を合わせ、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で二度、Ｈ2Ｏで二度、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた組生成物を塩化メチン（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃攪拌下４０％塩酸メタノール溶液（６ｍＬ）を加えて２時間攪拌した。反応液にＨ2Ｏを加え、析出した固体を酢酸エチルを加えて溶解させて分液した。酢酸エチルを用いて水層から一度抽出した後、有機層を合わせ、Ｈ2Ｏ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチルとヘキサンより再結晶して目的物（Ｒ）−３，３′−diiodo−１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（１．０６ｇ，収率３７％）を淡黄色プリズム晶で得た。
【００３９】
【表２】
＜Ｂ＞（Ｒ）−３，３′−Ｉ2−６，６′−（Ｃ2Ｆ5）1ＢＩＮＯＬの合成
（Ｒ）−６，６′−dibromo −１，１′−binaphthalene −２，２′−diol
【００４１】
【化９】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−ビナフトール（（Ｒ）−１，１′−binaphthalene −２，２′−diol，２０．０ｇ，６９．９ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（４００ｍＬ）に溶解させ、−４５℃攪拌下臭素（Ｂｒ2，７．９２ｍＬ，１５５ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン溶液（１００ｍＬ）を１時間かけてゆっくり滴下し、そのまま室温まで自然昇温し終夜攪拌した。反応液に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加えて室温で３時間激しく攪拌した。反応液を分液し、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で一度、Ｈ2Ｏで三度、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二度、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後得られた固体を塩化メチレンから再結晶することにより、目的物（Ｒ）−６，６′−dibromo −１，１′−binaphthyl−２，２′−diol（２５．０ｇ，収率８１％）を淡黄色プリズム晶で得た。
【００４３】
【表３】
（Ｒ）−６，６′−dibromo −２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl
【００４５】
【化１０】
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（純度６０％，１７．３ｇ，４３３ｍｍｏｌ）を無水石油エーテルにて洗浄し、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１６０ｍＬ）に懸濁させ、０℃攪拌下（Ｒ）−６，６′−dibromo −１，１′−binaphthyl−２，２′−diol（３２．０ｇ，７２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７０ｍＬ）を３０分間で滴下した。滴下終了後そのままの温度で３０分間、および室温で２時間攪拌した。再度０℃に冷却した後、メトキシメチルクロリド（１６．３ｍＬ，２１７ｍｍｏｌ）を加えた後室温に昇温し１時間攪拌した。０℃下メタノールをゆっくり反応系に加えて反応を止めた後、ジエチルエーテルとＨ2Ｏを加えて分液し、水層よりジエチルエーテルにて一度抽出した。有機層を合わせＨ2Ｏ、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮し、得られた固体を塩化メチレンとヘキサンから再結晶することにより目的物（（Ｒ）−６，６′−bibromo −２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl，３６．５ｇ，収率９５％）を無色板状晶で得た。
【００４７】
【表４】
（Ｒ）−６，６′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl
【００４９】
【化１１】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−６，６′−dibromo −２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（２０．０ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃攪拌下ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５６Ｎ，１１３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、そのまま２時間攪拌した。反応溶液にヨウ素（Ｉ2，２８．６ｇ，１１３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（６０ｍＬ）を滴下した後、室温に昇温し終夜攪拌した。反応液に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌した後、ジエチルエーテルを加えて分液し、水層よりジエチルエーテルにて一度抽出した。有機層を合わせ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二度、Ｈ2Ｏで二度、飽和食塩水で二度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（Ｒ）−６，６′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（９．７ｇ，収率４１％）を得た（褐色板状晶）。
【００５１】
【表５】
（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bis(pentafluoroethyl) −１，１′−binaphthyl
【００５３】
【化１２】
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬのシールドチューブに（Ｒ）−６，６′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（４．００ｇ，６．３９ｍｍｏｌ）、trimethylpentafluoroethylsilane （ＴＭＳＣ2Ｆ5，純度９０％、５．４６ｇ，２５．６ｍｍｏｌ，合成法後述）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．６５ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１．４８ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１６ｍＬ）を加えて密封し、１００℃で２４時間攪拌した16)。室温にて放冷後、酢酸エチルとＨ2Ｏを加えて室温で攪拌した後、セライトを用いて不溶物を濾別した。分液し、水層より酢酸エチルで一度抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水とＨ2Ｏの１：１混合液で三度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−塩化メチレン）にて精製し目的物（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bis(pentafluoroethyl) −１，１′−binaphthyl（３．２１ｇ，収率８２％）を得た。
【００５５】
【表６】
（Ｒ）−３，３′−diiodo−２，２′−bisu(methoxymethyloxy)−６，６′−bis(pentafluoroethyl) −１，１′−binaphthyl
【００５７】
【化１３】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bis(pentafluoroethyl) −１，１′−binaphthyl（３．１７ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，６０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃攪拌下ｓ−ブチルリチウムのシクロヘキサン−ｎ−ヘキサン溶液（１．０２Ｎ，３０．８ｍＬ，２１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。そのままの温度で１時間攪拌した後、ヨウ素（Ｉ2，７．９２ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下しさらに３時間攪拌した。メタノールを加えた後、酢酸エチルとＨ2Ｏを加えて室温へ昇温して分液し、水層より酢酸エチルで一度抽出した。有機層を合わせ、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で二度、Ｈ2Ｏで二度、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的物（Ｒ）−３，３′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bis(pentafluoroethyl) −１，１′−binaphthyl（３．１９ｇ，収率７１％）を得た。
【００５９】
【表７】
（Ｒ）−３，３′−diiodo−６，６′−bis(pentafluoroethyl) −１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（（Ｒ）−３，３′−Ｉ2−６，６′−（Ｃ2Ｆ5）2ＢＩＮＯＬ）
【００６１】
【化１４】
（Ｒ）−３，３′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bis(pentafluoroethyl) −１，１′−binaphthyl（３．５４ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ3，２０ｍＬ）に溶解させ、０℃攪拌下４０％塩酸メタノール溶液を加え、１時間攪拌した。Ｈ2Ｏを加えて分液し、有機層をＨ2Ｏで二度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、目的物（Ｒ）−３，３′−diiodo−６，６′−bis(pentafluoroethyl) −１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（２．８１ｇ，収率８８％）を得た。不斉反応にはさらに塩化メチレンとヘキサンにより再結晶したものを用いた（無色針状晶）。
【００６３】
【表８】
＜Ｃ＞（Ｒ）−３，３′−Ｉ2−６，６′−Ｂｒ2ＢＩＮＯＬ、（Ｒ）−３，３′，６，６′−Ｉ4ＢＩＮＯＬの合成
（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bistrimethylsilyl −１，１′−binaphthyl
【００６５】
【化１５】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−６，６′−dibromo −２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（５．００ｇ，９．３９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させ、−７８℃攪拌下ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６０Ｎ，１４．７ｍＬ，２３．５ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。同じ温度でトリメチルクロリド（３．０６ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を加えさらに３時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルとＨ2Ｏを加え室温に昇温し、分液、水層よりジエチルエーテルで一度抽出した。有機層を合わせＨ2Ｏで二度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的物（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bistrimethylsilyl −１，１′−binaphthyl（３．８４ｇ，収率７９％）を得た（無色プリズム晶）。
【００６７】
【表９】
（Ｒ）−３，３′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bistrimethylsilyl −１，１′−binaphthyl
【００６９】
【化１６】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bistrimethylsilyl −１，１′−binaphthyl（３．０７ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，３０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃攪拌下ｓ−ブチルリチウムのシクロヘキサン−ｎ−ヘキサン溶液（１．０２Ｎ，２３．２ｍＬ，２３．７ｍｍｏｌ）を加えて１．５時間攪拌した。同じ温度でヨウ素（９．０１ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を加え、さらに２時間攪拌した。メタノール加えた後、酢酸エチルとＨ2Ｏを加えて室温へ昇温して分液し、水層より酢酸エチルで一度抽出した。有機層を合わせ、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で二度、Ｈ2Ｏで二度、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二度、飽和食塩水で一度順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的物（Ｒ）−３，３′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bistrimethylsilyl −１，１′−binaphthyl（４．３０ｇ，収率９３％）で得た。
【００７１】
【表１０】
（Ｒ）−６，６′−dibromo −３，３′−diiodo−１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（（Ｒ）−３，３′−Ｉ2−６，６′−Ｂｒ2ＢＩＮＯＬ）
【００７３】
【化１７】
（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bistrimethylsilyl −１，１′−binaphthyl（２．５０ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２５ｍＬ）に溶解させ、０℃攪拌下臭素（１．５３ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５ｍＬ）溶液を加えて同じ温度で終夜攪拌した17)。反応液に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で激しく攪拌した。酢酸エチルを加え分液し、有機層をＨ2Ｏで二度、飽和食塩水で一度洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮して得られた粗生成物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃攪拌下４０％塩酸メタノール溶液を加え１時間攪拌した。酢酸エチルとＨ2Ｏを加えて分液し、水層より酢酸エチルで一度抽出した。有機層を合わせ、Ｈ2Ｏで二度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（Ｒ）−６，６′−dibromo −３，３′−diiodo−１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（２．０８ｇ，収率９４％）を得た。不斉反応にはさらに酢酸エチルとヘキサンから再結晶したものを用いた（淡黄色プリズム晶）。
【００７５】
【表１１】
（Ｒ）−３，３′，６，６′−tetraiodo −１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（（Ｒ）−３，３′，６，６′−Ｉ4ＢＩＮＯＬ）
【００７７】
【化１８】
（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −６，６′−bistrimethylsilyl −１，１′−binaphthyl（３００ｍｇ，０．３８２ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（５ｍＬ）に溶解させ、−１５℃攪拌下一塩化ヨウ素（ＩＣｌ，２５０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１ｍＬ）溶液を加えて５分間攪拌した17)。１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え室温で激しく攪拌した後、酢酸エチルを加えて分液し有機層をＨ2Ｏで二度、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた粗生成物を塩化メチレン８ｍＬに溶解させ、０℃攪拌下４０％塩酸メタノール溶液（４ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。Ｈ2Ｏ、酢酸エチルを加えて分液し、水層より酢酸エチルで一度抽出した。有機層を合わせＨ2Ｏで二度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、塩化メチレンより再結晶することにより目的物（Ｒ）−３，３′，６，６′−tetraiodo −１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（１８５ｍｇ，収率６１％）を黄色針状晶で得た。
【００７９】
【表１２】
＜Ｄ＞（Ｒ）−３，３′−（ＣＦ3）2ＢＩＮＯＬの合成
（Ｒ）−３，３′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl
【００８１】
【化１９】
（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（１０．０ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル溶液（５００ｍＬ）に０℃攪拌下ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５９Ｎ，６３ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を加え、そのまま３０分間攪拌し、さらに室温に昇温して４時間攪拌した。再度０℃に冷却しヨウ素（２９．０ｇ，１１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍＬ）を１時間かけて滴下し、室温に昇温後終夜攪拌した。メタノールを加えた後、酢酸エチルとＨ2Ｏを加えて分液し、水層より酢酸エチルで一度抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、Ｈ2Ｏ、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、得られた固体を塩化メチレンとヘキサンから再結晶することにより、目的物（Ｒ）−３，３′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（７．１６ｇ，収率４７％）を褐色プリズム晶で得た。
【００８３】
【表１３】
（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −３，３′−bis(trifluoromethyl)−１，１′−binaphthyl
【００８５】
【化２０】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−３，３′−diiodo−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −１，１′−binaphthyl（２．８５ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸メチル（５．２６ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．４６ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１．０６ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，４ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で１２時間攪拌した18)。室温まで放冷後、反応液にジエチルエーテルとＨ2Ｏを加え室温で攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過し、濾液を分液し水層よりジエチルエーテルで二度抽出した。有機層を合わせ、Ｈ2Ｏで二度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−塩化メチレン）で精製し、目的物（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −３，３′−bis(trifluoromethyl)−１，１′−binaphthyl（１．０６ｇ，収率４６％）を得た。
【００８７】
【表１４】
（Ｒ）−３，３′−bis(trifluoromethyl)−１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（（Ｒ）−３，３′−（ＣＦ3）2ＢＩＮＯＬ）
【００８９】
【化２１】
（Ｒ）−２，２′−bis(methoxymethyloxy) −３，３′−bis(trifluoromethyl)−１，１′−binaphthyl（１．０６ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃攪拌下４０％塩酸メタノール溶液（３ｍＬ）を加えそのまま１時間攪拌した。Ｈ2Ｏを加え分液し、水層より塩化メチレンで一度抽出した。有機層を合わせ、Ｈ2Ｏで二度、飽和食塩水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、ジエチルエーテルとヘキサンより再結晶して目的物（（Ｒ）−３，３′−bis(trifluoromethyl)−１，１′−binaphthalene −２，２′−diol（０．６１ｇ，収率６９％）を得た。
【００９１】
【表１５】
＜実施例２＞
次の反応式に従って、不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応を行い、目的とする環化体を合成した。
【００９３】
【化２２】
その結果を表１６に示した。また、表１７には、生成物としての環化体の同定値を示した。環化体が高立体選択的に得られることが確認された。
【００９５】
【表１６】
【表１７】
＜実施例３＞
次の反応式に従って、実施例１と同様にして不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応を行い、対応する環化体を、高収率、高trans選択的に得た。
【００９８】
【化２３】
＜実施例４＞
実施例３と同様にして反応を行った。ただし、反応温度は−２０℃とした。その結果を表１８に示した。また、生成物としての環化体の同定値を表１９に示した。
【０１００】
【表１８】
【表１９】
この出願の発明の不斉ヘテロディールス・アルダー反応の応用として天然物Prelactone Cの合成を行った。
反応は次式に沿って行い、９６％の収率で天然物のPrelactonr Cの効率的不斉合成を実現した。
【化２４】
【表２０】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、高い収率と高い立体選択性、優れた不斉選択性で不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応を行うことのできる、新しい技術手段としての配位子化合物と、これを用いたキラル触媒、並びに反応方法が提供される。
Claims (8)
- 次式
- 請求項１のビナフトール化合物の光学活性体とジルコニウム化合物を構成成分としていることを特徴とするキラルジルコニウム触媒。
- ジルコニウム化合物がジルコニウムアルコキシド化合物である請求項２のキラルジルコニウム触媒。
- 一級アルコール化合物が併用される請求項２または３のキラルジルコニウム触媒。
- 水が併用される請求項２ないし４のいずれかのキラルジルコ
ニウム触媒。 - 次式
- ジルコニウム化合物がジルコニウムアルコキシド化合物である請求項６のキラルジルコニウム触媒。
- 請求項２ないし７のいずれかのキラルジルコニウム触媒の存在下に、アルデヒド化合物とダニシェフスキージエン化合物とを反応させて、含酸素複素環の環化体化合物を合成することを特徴とする不斉ヘテロデイールズ・アルダー反応方法。
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