JP4135892B2 - 白血球除去フィルターユニット内の残留血液回収方法及び残留血液回収装置 - Google Patents
白血球除去フィルターユニット内の残留血液回収方法及び残留血液回収装置 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、白血球除去フィルターユニットにおいてそこに残留する白血球が除去された血液をこのユニットから回収する方法に関する。本発明の方法によると、捕捉した白血球や血小板からのサイトカイン、メディエーターの放出を抑制し、白血球が除去された血液、少なくとも赤血球及び血漿を回収することができる。
さらに、本発明はこのような血液回収方法に用いる血液回収装置、及び血液回収システムに関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、輸血分野に於いて、血液製剤中の白血球混入による副作用が数多く知られている．この副作用予防のため、ポリエステル製の不織布やコットン綿などの材料を用いた白血球除去フィルターにより輸血用血液製剤からの白血球除去が行われている。
【０００３】
一方、全身性エリトマトーデス、悪性関節リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病等の自己免疫性疾患、白血病、癌などの治療、或いは移植前の免疫抑制の目的で白血球を白血球除去フィルターを用いて選択的に除去する技術が進歩してきた．現在、不織布等をフィルターとして用いた白血球除去器が開発されており、これら白血球除去器に於いては高い白血球の除去能力が要求されている。
【０００４】
従来こうした白血球除去フィルターを用いる場合、白血球除去処理をした後に、白血球除去フィルター内に残った少なくとも赤血球及び血漿を生理食塩液で回収することが多かった。しかしながら、この回収方法は、白血球や血小板が白血球除去フィルター内の濾材である多孔質体、平膜、不織布、織布、粒子等に吸着することで活性化されているため、生理食塩液による温度変化、粘度変化、ｐH変化および生理食塩液の注入による流速変化などに例示される様々な外部からの物理的、化学的刺激により白血球や血小板からサイトカインやメディエーターが放出され、捕捉後の血液にサイトカインやメディエーターが高濃度に混入する可能性があった。
【０００５】
特許文献１には、セルロースジアセテートからなるビーズ状の白血球除去材を用いて、リンパ球に比し 炎症性細胞への親和性が高い担体と接触させ、かくして 得られる炎症性細胞が吸着除去された処理血液を当該患者に戻すことを特徴とする炎症性疾患の処置方法が記載されているが、気体を用いかつ生理的溶液を用いて白血球除去フィルターユニット内の残留血液を回収することは開示されていない。
【０００６】
一方、従来より、空気による回収も同時に行われてきたが、空気で回収する場合、白血球除去フィルター中の血液が空気で置換されがたい部分に空気が達すると、急激にカラム圧が上昇し、その後の血液を十分回収することが困難であった。
特許文献２には、白血球除去フィルターを挟んだバイパス回路を用いたフィルターユニットが開示されているが、生理的溶液を用いて白血球除去フィルター下流側の赤血球及び血漿を更に回収し、メディエアーターの濃度上昇なく回収することについて開示されていない。更に白血球除去フィルター下流の回路が複雑な場合十分な回収が困難であるため、十分とはいえない。
【０００７】
【特許文献１】
特開平7-178167号公報
【特許文献２】
特開2000-51347号公報
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、白血球除去フィルターユニットにおいて白血球が捕捉されているが、まだ白血球除去フィルターユニット内に残留する白血球が除去された血液をこのユニットから回収するときに、カラムの差圧を上昇させることなく、サイトカイン、メディエーターの濃度上昇のリスクを抑制することができる、白血球除去フィルターユニットから残留する血液を回収する方法を提供することを目的とする。さらに、本発明は、この方法に用いる残留血液回収装置、血液回収システムを提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、血液を回収する工程で、直接生理的溶液を用いず空気を用いることで、サイトカイン、メディエーターの濃度上昇のリスクを抑制することができることを見出し、さらにこの処理を行った後、白血球除去フィルター下流側の回路に残留する血液を生理的溶液で回収できることを確認し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、少なくとも白血球除去フィルター及び該白血球除去フィルターの出口側に液密に接続された下流側回路とからなる白血球除去フィルターユニットの白血球除去フィルターに血液を流して白血球を捕捉させた後、白血球除去フィルターに残留する白血球が除去された血液を回収する方法において、白血球除去フィルター内に残留する白血球が除去された血液を気体により白血球除去フィルターの出口を過ぎるまで押し出す工程、及び白血球除去フィルターの出口と下流側回路の接続部位から無菌的に生理的溶液を流し込み下流側回路に残留する白血球が除去された血液を下流側回路外に押し出す工程とを有し、前記白血球除去フィルターに残留する血液を回収する際に、捕捉された前記白血球由来のメディエーターの濃度上昇を抑える、または捕捉された前記白血球中の顆粒球由来のメディエーターの濃度上昇を抑える、または捕捉された血小板由来のメディエーターの濃度上昇を抑えることを特徴とする白血球除去フィルターユニット内の残留血液回収方法に関する。
【００１１】
また、本発明は、少なくとも白血球除去フィルター及び該白血球除去フィルターの出口側に液密に接続された下流側回路とからなる白血球除去フィルターユニットの白血球除去フィルターに血液を流して白血球を捕捉させた後、白血球除去フィルターに残留する白血球が除去された血液を回収する装置であって、少なくとも白血球を捕捉した白血球除去フィルター入口に気体を送気する手段、気体が白血球除去フィルター出口に達したとき気体を検出する手段、白血球除去フィルター出口と下流側回路の接続部位に生理的溶液を注入する手段を有し、前記白血球除去フィルターに残留する血液を回収する際に、捕捉された前記白血球由来のメディエーターの濃度上昇を抑えることを特徴とする白血球除去フィルターユニット内の残留血液を回収する残留血液回収装置に関する。
【００１２】
更に、本発明は、少なくとも白血球除去フィルター及び該白血球除去フィルターの出口側に液密に接続された下流側回路とからなる白血球除去フィルターユニットの白血球除去フィルターに血液を流して白血球を捕捉させた後、白血球除去フィルターに残留する白血球が除去された血液を回収する回路システムであって、少なくとも白血球を捕捉した白血球除去フィルターの上流側に気体を送気する回路、白血球除去フィルターの出口と下流側回路の接続部位に生理的溶液を注入する回路を有し、前記白血球除去フィルターに残留する血液を回収する際に、捕捉された前記白血球由来のメディエーターの濃度上昇を抑えることを特徴とする白血球除去フィルターユニット内の残留血液を回収する血液回収システムに関する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明の白血球除去フィルターユニットとは、少なくとも白血球除去フィルター及び該白血球除去フィルターの出口側に液密に接続された下流側回路とからなるものをいう。
【００１４】
本発明の白血球除去フィルターとは、入口と出口のある容器に白血球に親和性のある白血球除去材を充填したものをいう。白血球除去材は、白血球を除去できるものであれば特に限定はなく各種のものを用いることができ、多孔質体、平膜、不織布、織布、粒子等が例示できる。白血球除去の観点より好ましい形状は、多孔質体、不織布、織布、粒子が挙げられ、最も好ましくは不織布が良好に用いられる。
【００１５】
白血球除去材の形状が不織布の場合、フィラメントは、モノフィラメントでもマルチフィラメントでも構わないし、多孔質フィラメントでも異型フィラメントでも構わない。
【００１６】
また不織布では、平均繊維直径が 0.8μm以上50μm未満の不織布が好ましい。繊維径が大きくなると基材の表面積確保が困難となり、白血球の吸着面積が減少し、白血球の除去性能が低下するため好ましくない。
【００１７】
一方、繊維径が小さくなると白血球除去材の目詰まりが発生するリスクが高まり好ましくない。以上の観点より、更に好ましい平均繊維直径は1.0μm以上30μm未満、最も好ましくは、1.5μm以上25μm未満である。
また、白血球除去フィルターには、アグリゲート等の除去を目的に白血球除去材の血液の導入部側に平均繊維直径25μm以上100μm未満のプレフィルターを配していても良好に用いられる。
【００１８】
更に、不織布の場合、白血球の除去率を上げる上でその嵩密度が0.10g/cm3以上0.45g/cm3未満であることも重要である。嵩密度が0.10g/cm3未満の場合白血球の除去性能が低下するため好ましくない。一方嵩密度が0.45g/cm3以上の場合、極端に目詰まりしやすくなるため好ましくない。更に、上記の観点より好ましくは0.12g/cm3以上0.45g/cm3未満、最も好ましくは0.13g/cm3以上0.40g/cm3未満である。
【００１９】
白血球除去材の形状が粒状の場合、球状、多角球状等いかなる形状であっても有用に用いられる。また表面は平滑であっても、凹凸があっても白血球を除去できる表面であれば有用に用いられる。また、粒径は、50μm以上10mm以下であれば有用に用いられる。粒径は50μm未満であると粒子の流出防止が困難であり好ましくない。粒径が10mmより大きい場合十分な表面積が得られず好ましくない。従って、好ましくは、80μm以上8mm未満、最も好ましくは100μm以上６ｍｍ未満である。
【００２０】
本発明の白血球除去材の材質としては、血球にダメージを与えにくいものであれば特に限定はなく各種のものを用いることができ、有機高分子、無機高分子、金属等が例示できる。その中でも有機高分子は切断などの加工性に優れるため好ましい素材である。有機高分子等の材質は、セルロース、セルロースモノアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート等のセルロース及び／またはその誘導体等の天然高分子、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリフッ化ビニリデン、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、ポリスルホン、ポリアクリロニトリル等の高分子材料を例示できる。またこれらに親水性を付与する目的で表面をコーティング、放射線グラフト等の方法で高分子材料で修飾した材料も有用に用いられる。
【００２１】
これらの材料が表面修飾なしで白血球に対して親和性を有する場合は、そのまま用いることも可能である。また表面修飾なしでそれら機能を発揮できない場合は、機能発揮を目的としてコーティング等の表面改質をして用いることが好ましい。
特に、白血球を除去する目的で、表面にコーティング等の処理によって改質されているものが好ましく用いられる。
白血球除去材として、血小板の吸着性が低い材料を表面にコーティング等の処理することで、血小板の通過性を付与した白血球選択除去材を使用することも可能である。
一方、血小板の吸着性を高める材料の表面コーティング等の処理により、血小板の除去性を付与することも可能であり、いずれの白血球除去材も有用に用いられる。
【００２２】
以上、白血球除去材の形状と材質について述べたが、これらを総合すると、白血球除去材の好ましい実例として、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等のポリエステル不織布、セルロース、セルロースモノアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート等のセルロース系ビーズあるいはこれら表面をコーティング、放射線グラフト等の方法で表面修飾した材料が好ましく用いられるが、これに限定されるものではない。
【００２３】
また、本発明の白血球除去フィルターは、白血球除去率が30％以上であるときに有用に用いられる。白血球除去率が高い場合は、白血球除去フィルターに捕捉される白血球が多いことより、白血球が除去された血液を回収する際に、メディエーター等の上昇のリスクがより高まり、本発明のメディエーター抑制効果が発揮されるため好ましい。
従って、更に好ましい白血球除去率は50％以上、最も好ましくは70％以上のときに有用に用いられる。
また、リンパ球、顆粒球、単球等の特定の白血球分画を除去する場合は、特定の白血球分画での白血球除去率を用いることができる。
白血球除去率は、処理中あるいは目標血液処理時の白血球除去フィルター前後の血液をサンプリングし求めることができるし、また複数回サンプリング可能な場合はそれらの平均値を用いて求めても好ましく用いられる。
【００２４】
本発明の白血球除去フィルターの出口側に液密に接続された下流側回路は、白血球除去フィルターの出口に液密に接続された回路であれば、何れの形状であっても有効に用いられる。特に、生理的溶液を注入できる回路が接続されている場合最も有効に用いられる。回路内断面の形状は円状、楕円状、多角状等のいずれも有用に用いられる。残留血液の回収の面より円状、楕円状が特に好ましく用いられる。回路材質は、血液成分に影響を与えない材料であれば何れも有用にもちいることができる。
【００２５】
また、下流側回路はチューブに加えて、ドリップチャンバー、加温バッグ、採血ポート等何れの付属部品を有していても有用に用いられる。特に、本発明では、これら付属部品が付属して、気体での回収が困難な場合においても、生理的溶液を用いて残留する血液を回収できるため非常に有効に用いられる。
【００２６】
本発明において、血液とは、全血、顆粒球含有液、リンパ球含有液、単球含有液又はこれら全てを含む等の白血球含有液、血小板含有液などの血球成分を含有する血液も含む。また、アレルギー、炎症性疾患等の活性化した血液について用いた場合、特に有用に用いられる。
【００２７】
これら血液を処理するときは、血液の抗凝固目的で抗凝固剤を血液中に加えることができる。抗凝固剤を例示すると、抗凝固活性を有する化合物であれば、特に限定されないが、ヘパリン、低分子ヘパリン、メシル酸ナファモスタット、メシル酸ガベキサート等の蛋白分解酵素阻害剤、ACD-A、CPD等のクエン酸等が好適な例として挙げられ、最も好ましくは、ヘパリン、メシル酸ナファモスタット、クエン酸が良好に用いられる。
【００２８】
本発明の回収とは、気体により白血球除去フィルター内に残存する白血球が除去された血液をフィルターの下流側回路に押出す工程、及び続いて生理的溶液により白血球除去フィルター下流側回路内に残留した白血球が除去された血液を上記回路外に押出す工程を言う。また、この場合、回収方向は、白血球除去フィルターの血液の入口側より出口側へ回収する。
【００２９】
本発明の白血球除去フィルターユニット内の残留血液回収方法は白血球のみを選択的に除去し、血小板を回収する場合、白血球由来のメディエーターの濃度上昇を抑制するため好ましく用いられる。
特に、白血球中の顆粒球を効率的に除去する場合において、顆粒球から即座に放出されるヒスタミン、ロイコトリエン等のメディエーターの放出を抑制できるため好ましく用いられる。
【００３０】
また、本発明の白血球除去フィルターユニット内の残留血液回収方法は白血球のみならず、血小板を同時に除去する場合、白血球由来のメディエーターに加えて、セロトニンやトロンボキサン等の血小板由来のメディエーターを抑制するため更に有用に用いられる。
【００３１】
本発明の気体とは、血液に悪影響を与えない気体であり、空気、窒素ガス、酸素ガス、炭酸ガスやこれら混合ガスが有用に用いられる。好ましくは、使用の簡便さより空気が有用に用いられる。
【００３２】
本発明で用いる生理的溶液は、血液及び生体に対して悪影響を与えない溶液をいう。例示すると生理食塩液、リンゲル液、乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液、タイロード液等の生理的塩類溶液、ブドウ糖、デキストラン等の糖含有液、クエン酸、ヘパリン、メシル酸ナファモスタット、メシル酸ガベキサート等の蛋白分解酵素阻害剤等の抗凝固剤含有液を言う。抗凝固剤含有液は他の生理的溶液により希釈されても有用に用いられる。
【００３３】
また、上記に例示した生理的塩類溶液、糖含有液、抗凝固剤含有液を任意の割合で混合した混合液であっても良好に用いられる。更に、他の生体に対して悪影響を与えない溶液で、上記に例示した生理的塩類溶液、糖含有液や抗凝固剤含有液を少なくとも１つ以上加えた混合液を希釈した液も好ましく用いられる。取扱い性の面より、好ましくは生理的塩類溶液、糖含有液や抗凝固剤含有液はそのまま、あるいは任意の割合で混合した混合液が良好に用いられ、より好ましくは、生理的塩類溶液、糖含有液や抗凝固剤含有液をそのまま用いることである。
【００３４】
以下に本発明の血液回収装置について詳細に説明する。
本発明の血液回収装置は、少なくとも白血球除去フィルターと白血球除去フィルターの出口側に液密に接続された下流側回路からなる白血球除去フィルターユニットの白血球除去フィルターに血液を流し、該白血球除去フィルターに白血球を捕捉させた後、白血球を捕捉した白血球除去フィルターに残留する少なくとも赤血球及び血漿を回収する血液回収装置であって、少なくとも白血球を捕捉した白血球除去フィルター入口に気体を送気する手段、気体が白血球除去フィルター出口に達したとき気体を検出する手段、白血球除去フィルター出口と下流側回路の接続部位に生理的溶液を注入する手段を有することを特徴とする白血球除去フィルターユニット内の残留血液を回収する残留血液回収装置に関する。
【００３５】
本発明の白血球を捕捉した白血球除去フィルター入口に気体を送気する手段とは、白血球を捕捉させた後の白血球除去フィルター入口に気体を一定あるいは可変の流速にて送気できる手段であればいかなる手段も用いることができる。例えば、白血球を捕捉する際に用いる血液送液手段、送風ポンプ、圧縮空気、及びエアーコンプレッサー等が有用に用いられる。特に、白血球を除去する際に用いる血液送液手段が、簡便に用いることができ、例示すると、血液ポンプ、ローラーポンプ、フィンガーポンプ、シリンジポンプ、落差による送液等が挙げられる。流速を一定にする観点より血液ポンプ、ローラーポンプが有用に用いられる。一方、簡便さの観点より落差が有用に用いられる。
【００３６】
本発明の送気手段は、流速10ml/min以上100ml/min未満が好ましくもちいられる。流速が10ml/min未満の場合、送気に時間を要し好ましくない。一方100ml/min以上の場合、送気時に圧がかかり白血球除去フィルター内の圧上昇により赤血球の溶血のリスクも高まり好ましくない。以上の観点より、より好ましい流速は12ml/min以上90ml/min未満、最も好ましくは15ml/min以上80ml/min未満である。
【００３７】
本発明の気体が白血球除去フィルター出口に達したとき気体を検出する手段は、白血球除去フィルター出口より気体が排出されたことを検知できる手段であれば何れの検出器でも有用に用いられる。好ましい例を例示すると、気泡検知器、圧力センサー等が挙げられる。
【００３８】
圧力センサーや圧力計による気体排出の検知は、白血球除去フィルター内に空気が送気され、内部の液体がほとんど回収されるとフィルターの内部が血液から気体に置換される場合、バブルポイント様の排出圧力が発生し、この圧力を検出することで容易に気体排出が検出できる。不織布状の白血球除去フィルター材を用いた場合、白血球除去フィルターの入口と出口の差圧が急激に上昇するため特に有用に用いることができる。この場合、差圧が100mmHg以上となると血液の排出が終了し気体のでる直前と判断できる。
【００３９】
本発明の白血球除去フィルター出口以降に生理的溶液を注入する手段とは、白血球除去フィルター出口下流側回路に生理的溶液を注入できる手段であれば何れの注入方法も有用に用いられる。注入する手段としては、上記フィルター下流側回路でフィルター出口近傍に設けられた分岐回路より、落差、血液ポンプ、ローラーポンプ、フィンガーポンプ、シリンジポンプ、ペリスタポンプ等の手段で一定あるいは可変の流量で生理的溶液を注入する手段が有用に用いられる。
本発明の白血球除去フィルターの出口と下流側回路の接続部位とは、白血球除去フィルターの出口とこれに接続する下流側回路の間に設けられていても良いし、下流側回路の白血球除去フィルターの出口に近い位置に設けられていても好ましく用いられる。
【００４０】
本血液回収装置には、ドリップチャンバー、ポンプ用チューブ、圧力測定チューブ、圧力測定血液回収装置、ポンプ等を適宜加えて用いることができる。
【００４１】
以下に、本発明の血液回収システムについて説明する。
本発明の回路システムは、少なくとも白血球除去フィルター及び該白血球除去フィルターの出口側に液密に接続された下流側回路とからなる白血球除去フィルターユニットの白血球除去フィルターに血液を流し、該白血球除去フィルターに白血球を捕捉させた後、白血球を捕捉した白血球除去フィルターに残留する白血球が除去された血液を回収する回路システムであって、少なくとも白血球を捕捉した白血球除去フィルターの上流側に気体を送気する回路、白血球除去フィルターの出口と下流側回路の接続部位に生理的溶液を注入する回路を有することを特徴とする白血球を捕捉した白血球除去フィルター内の残留血液を回収する血液回収システムである。
本発明における白血球を捕捉した白血球除去フィルターに残留する白血球が除去された血液には、少なくとも赤血球及び血漿が含まれる。
【００４２】
本発明の白血球を捕捉した白血球除去フィルター上流側に気体を送気する回路とは、気体を送気できる気密な回路であり、気体の入口を有している必要がある。気体を送気する回路は白血球除去フィルターの上流側に配されている必要がある。気体の入口には必要に応じて、ウイルスや細菌、微粒子を通さないフィルターを配していることが好ましい。白血球除去フィルター上流側に気体を送気する回路を新たに設けずに、血液の流入口から血液入口側回路をはずすことで代用しても有用に用いられる。
【００４３】
白血球除去フィルターの出口と下流側回路の接続部位に生理的溶液を注入する回路とは、生理的溶液を送液できる液密な回路であり、生理的溶液の入口を有している必要がある。生理的溶液を送液する回路は白血球除去フィルターの直後に配されていることが好ましい。生理的溶液の入口には必要に応じて、スパイク針、注射針等を配しても良く、この場合、生理的溶液等の入った溶液バッグに液密に接合することが可能となる。また、ルアーロック等によりシリンジポンプに接合することも可能である。更に、あらかじめ回路末端に、生理的溶液の充填された容器を配していても有用に用いられる。また、白血球除去フィルター直後に針刺し用ポートを配して、このポートから注入することも可能である。空気の血液への混入を抑制するため生理的溶液の入口と血液の出口との間にはドリップチャンバーを配することが好ましい。
【００４４】
【実施例】
以下に、本発明の実施例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例１】
平均繊維直径2.7μmのポリエステル繊維よりなる不織布（目付90g/m2、厚さ0.42mm）を75mmの円形に切断し、上下にポアサイズ90μmのポリエチレンフィルタで挟み、10枚をカラムに充填した。
抗凝固剤としてメシル酸ナファモスタットを添加したヒト新鮮血液（白血球数：8.200/μL、血小板数：300.000/μL）(メシル酸ナファモスタット濃度:0.012mg/ml)400mLを血液ポンプにて20mL/分の一定流速で室温にて流し、白血球を除去した。
【００４５】
血液流入口を開放し、血液ポンプにて20ml/minでカラム出口まで空気を流した。気泡検知器により空気の流出を確認後、白血球除去フィルター出口直後の回路より生理食塩液をフィンガーポンプにて流速20ml/minで30ml流し、白血球除去フィルター下流側の白血球除去された血液を回収した。処理前の血液と気体回収液20ml及び生理食塩液回収液30mlをあわせた50mlの回収液のヒスタミン濃度及びセロトニン濃度をＥＩＡキット（イムノテック社製）により測定した。ヒスタミン及びセロトニン濃度より、それぞれの濃度上昇率を下式(1)、(2)により求めた。結果を表１に示す。
また、白血球除去フィルター処理前の血液と処理後の血液中の白血球数を多項目自動血球分析装置(Sysmex社製)により測定し、白血球除去率を下式(3)より求めた。結果を表１に示す。
【００４６】
ヒスタミン濃度上昇率＝回収液のヒスタミン濃度／処理前血液のヒスタミン濃度・・・・・式(1)
セロトニン濃度上昇率＝回収液のセロトニン濃度／処理前血液のセロトニン濃度・・・・・式(2)
白血球除去率＝{１−（白血球除去フィルター処理後の白血球数/処理前血液の白血球数）}×100・・・・・式(3)
【００４７】
【比較例１】
白血球除去フィルターから空気を用いる代りに生理食塩液50mlを用いて白血球除去された血液50mlを回収し、回収液とした。処理前の血液と回収液のヒスタミン及びセロトニン濃度、及び白血球除去率は実施例１と全く同じ操作を行い、実施例1記載の式(1)、(2)及び(3)を用いてそれぞれヒスタミン濃度上昇率、セロトニン濃度上昇率及び白血球除去率を求めた。結果を表１に示す。
【００４８】
【表１】
【００４９】
【実施例２】
平均繊維直径2.7μmのポリエステルの繊維よりなる不織布（90g/m2目付）を幅150mm、長さ760mmに切断し、直径3.4mmのポリエチレン製の円筒状メッシュの周囲に巻いた。次いで平均繊維直径12μmのポリエステル繊維からなる不織布(30g/m2目付)を第1プレフィルターとし、幅150mm、長さ１、300mmで巻いた。更に平均繊維直径33μmのポリエステル繊維からなる不織布(50g/m2目付)を第２プレフィルターとし、幅150mm、長さ1.300mmで巻いた。外側にポリエチレン製のメッシュを幅150mm、長さ150mm巻いた。この円筒直径は39mmであった。この円筒の両端をウレタンで閉塞し、天井部と底部にそれぞれ血液の入口と出口を有する内径41mmの円筒状ポリカーボネート容器に、円筒の外周面が容器の血液入口に、内周面が血液の出口にそれぞれ通じるように納め、白血球除去フィルターとした。
【００５０】
抗凝固剤としてヘパリンを添加した牛新鮮血液（白血球数：5.300/μL、血小板数：170.000/μL）(ヘパリン濃度:1000IU/L)3000mLを血液ポンプにて50mL/分の一定流速で室温にて流し、白血球を除去した。血液流入口を開放し、50ml/minでカラム出口まで空気を流した。圧力検知器により空気混入による圧上昇を検知後、白血球除去フィルター出口直後の回路より生理食塩液200mlを流速50ml/minで流し、白血球除去フィルター以後の回路に残留する白血球が除去された血液200mlを回収した。処理前の血液と気体回収液200ml及び生理食塩液回収液180mlをあせた380mlの回収液のヒスタミン濃度及びセロトニン濃度をEIAキット（イムノテック社製）により測定した。実施例１記載の式(1)及び(2)を用いてそれぞれヒスタミン濃度上昇率、セロトニン濃度上昇率を求めた。また、実施例１と同様の方法で、白血球除去フィルター処理後血液の白血球数及び処理前血液の白血球数を1000ml処理時、2000ml処理時、3000ml処理時それぞれで求め、これら値を平均し、それぞれを白血球除去フィルター処理後血液の白血球数及び処理前血液の白血球数とし、実施例１記載の式(3)を用いて白血球除去率を用いた。
【００５１】
【比較例２】
実施例２と同じ白血球除去フィルターを用い、白血球除去フィルター前から空気を用いる代りに5％ブドウ糖液380mlを用いて白血球除去された血液を回収し、回収液とした。ヒスタミン及びセロトニン濃度、及び白血球数のサンプリングは実施例２と全く同じ操作を行い、実施例１記載の式(1)、(2)、及び(3)を用いてそれぞれヒスタミン濃度上昇率、セロトニン濃度上昇率及び白血球除去率を求めた。結果を表２に示す。
【００５２】
【表２】
【００５３】
【発明の効果】
本発明によると、白血球除去フィルターユニット内に残留する白血球を除去された血液(赤血球、血漿等)をサイトカイン、メディエーターの放出を抑制して回収することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、白血球除去フィルターユニットにおいてそこに残留する白血球が除去された血液をこのユニットから回収する方法に関する。本発明の方法によると、捕捉した白血球や血小板からのサイトカイン、メディエーターの放出を抑制し、白血球が除去された血液、少なくとも赤血球及び血漿を回収することができる。
さらに、本発明はこのような血液回収方法に用いる血液回収装置、及び血液回収システムに関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、輸血分野に於いて、血液製剤中の白血球混入による副作用が数多く知られている．この副作用予防のため、ポリエステル製の不織布やコットン綿などの材料を用いた白血球除去フィルターにより輸血用血液製剤からの白血球除去が行われている。
【０００３】
一方、全身性エリトマトーデス、悪性関節リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病等の自己免疫性疾患、白血病、癌などの治療、或いは移植前の免疫抑制の目的で白血球を白血球除去フィルターを用いて選択的に除去する技術が進歩してきた．現在、不織布等をフィルターとして用いた白血球除去器が開発されており、これら白血球除去器に於いては高い白血球の除去能力が要求されている。
【０００４】
従来こうした白血球除去フィルターを用いる場合、白血球除去処理をした後に、白血球除去フィルター内に残った少なくとも赤血球及び血漿を生理食塩液で回収することが多かった。しかしながら、この回収方法は、白血球や血小板が白血球除去フィルター内の濾材である多孔質体、平膜、不織布、織布、粒子等に吸着することで活性化されているため、生理食塩液による温度変化、粘度変化、ｐH変化および生理食塩液の注入による流速変化などに例示される様々な外部からの物理的、化学的刺激により白血球や血小板からサイトカインやメディエーターが放出され、捕捉後の血液にサイトカインやメディエーターが高濃度に混入する可能性があった。
【０００５】
特許文献１には、セルロースジアセテートからなるビーズ状の白血球除去材を用いて、リンパ球に比し 炎症性細胞への親和性が高い担体と接触させ、かくして 得られる炎症性細胞が吸着除去された処理血液を当該患者に戻すことを特徴とする炎症性疾患の処置方法が記載されているが、気体を用いかつ生理的溶液を用いて白血球除去フィルターユニット内の残留血液を回収することは開示されていない。
【０００６】
一方、従来より、空気による回収も同時に行われてきたが、空気で回収する場合、白血球除去フィルター中の血液が空気で置換されがたい部分に空気が達すると、急激にカラム圧が上昇し、その後の血液を十分回収することが困難であった。
特許文献２には、白血球除去フィルターを挟んだバイパス回路を用いたフィルターユニットが開示されているが、生理的溶液を用いて白血球除去フィルター下流側の赤血球及び血漿を更に回収し、メディエアーターの濃度上昇なく回収することについて開示されていない。更に白血球除去フィルター下流の回路が複雑な場合十分な回収が困難であるため、十分とはいえない。
【０００７】
【特許文献１】
特開平7-178167号公報
【特許文献２】
特開2000-51347号公報
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、白血球除去フィルターユニットにおいて白血球が捕捉されているが、まだ白血球除去フィルターユニット内に残留する白血球が除去された血液をこのユニットから回収するときに、カラムの差圧を上昇させることなく、サイトカイン、メディエーターの濃度上昇のリスクを抑制することができる、白血球除去フィルターユニットから残留する血液を回収する方法を提供することを目的とする。さらに、本発明は、この方法に用いる残留血液回収装置、血液回収システムを提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、血液を回収する工程で、直接生理的溶液を用いず空気を用いることで、サイトカイン、メディエーターの濃度上昇のリスクを抑制することができることを見出し、さらにこの処理を行った後、白血球除去フィルター下流側の回路に残留する血液を生理的溶液で回収できることを確認し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、少なくとも白血球除去フィルター及び該白血球除去フィルターの出口側に液密に接続された下流側回路とからなる白血球除去フィルターユニットの白血球除去フィルターに血液を流して白血球を捕捉させた後、白血球除去フィルターに残留する白血球が除去された血液を回収する方法において、白血球除去フィルター内に残留する白血球が除去された血液を気体により白血球除去フィルターの出口を過ぎるまで押し出す工程、及び白血球除去フィルターの出口と下流側回路の接続部位から無菌的に生理的溶液を流し込み下流側回路に残留する白血球が除去された血液を下流側回路外に押し出す工程とを有し、前記白血球除去フィルターに残留する血液を回収する際に、捕捉された前記白血球由来のメディエーターの濃度上昇を抑える、または捕捉された前記白血球中の顆粒球由来のメディエーターの濃度上昇を抑える、または捕捉された血小板由来のメディエーターの濃度上昇を抑えることを特徴とする白血球除去フィルターユニット内の残留血液回収方法に関する。
【００１１】
また、本発明は、少なくとも白血球除去フィルター及び該白血球除去フィルターの出口側に液密に接続された下流側回路とからなる白血球除去フィルターユニットの白血球除去フィルターに血液を流して白血球を捕捉させた後、白血球除去フィルターに残留する白血球が除去された血液を回収する装置であって、少なくとも白血球を捕捉した白血球除去フィルター入口に気体を送気する手段、気体が白血球除去フィルター出口に達したとき気体を検出する手段、白血球除去フィルター出口と下流側回路の接続部位に生理的溶液を注入する手段を有し、前記白血球除去フィルターに残留する血液を回収する際に、捕捉された前記白血球由来のメディエーターの濃度上昇を抑えることを特徴とする白血球除去フィルターユニット内の残留血液を回収する残留血液回収装置に関する。
【００１２】
更に、本発明は、少なくとも白血球除去フィルター及び該白血球除去フィルターの出口側に液密に接続された下流側回路とからなる白血球除去フィルターユニットの白血球除去フィルターに血液を流して白血球を捕捉させた後、白血球除去フィルターに残留する白血球が除去された血液を回収する回路システムであって、少なくとも白血球を捕捉した白血球除去フィルターの上流側に気体を送気する回路、白血球除去フィルターの出口と下流側回路の接続部位に生理的溶液を注入する回路を有し、前記白血球除去フィルターに残留する血液を回収する際に、捕捉された前記白血球由来のメディエーターの濃度上昇を抑えることを特徴とする白血球除去フィルターユニット内の残留血液を回収する血液回収システムに関する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明の白血球除去フィルターユニットとは、少なくとも白血球除去フィルター及び該白血球除去フィルターの出口側に液密に接続された下流側回路とからなるものをいう。
【００１４】
本発明の白血球除去フィルターとは、入口と出口のある容器に白血球に親和性のある白血球除去材を充填したものをいう。白血球除去材は、白血球を除去できるものであれば特に限定はなく各種のものを用いることができ、多孔質体、平膜、不織布、織布、粒子等が例示できる。白血球除去の観点より好ましい形状は、多孔質体、不織布、織布、粒子が挙げられ、最も好ましくは不織布が良好に用いられる。
【００１５】
白血球除去材の形状が不織布の場合、フィラメントは、モノフィラメントでもマルチフィラメントでも構わないし、多孔質フィラメントでも異型フィラメントでも構わない。
【００１６】
また不織布では、平均繊維直径が 0.8μm以上50μm未満の不織布が好ましい。繊維径が大きくなると基材の表面積確保が困難となり、白血球の吸着面積が減少し、白血球の除去性能が低下するため好ましくない。
【００１７】
一方、繊維径が小さくなると白血球除去材の目詰まりが発生するリスクが高まり好ましくない。以上の観点より、更に好ましい平均繊維直径は1.0μm以上30μm未満、最も好ましくは、1.5μm以上25μm未満である。
また、白血球除去フィルターには、アグリゲート等の除去を目的に白血球除去材の血液の導入部側に平均繊維直径25μm以上100μm未満のプレフィルターを配していても良好に用いられる。
【００１８】
更に、不織布の場合、白血球の除去率を上げる上でその嵩密度が0.10g/cm3以上0.45g/cm3未満であることも重要である。嵩密度が0.10g/cm3未満の場合白血球の除去性能が低下するため好ましくない。一方嵩密度が0.45g/cm3以上の場合、極端に目詰まりしやすくなるため好ましくない。更に、上記の観点より好ましくは0.12g/cm3以上0.45g/cm3未満、最も好ましくは0.13g/cm3以上0.40g/cm3未満である。
【００１９】
白血球除去材の形状が粒状の場合、球状、多角球状等いかなる形状であっても有用に用いられる。また表面は平滑であっても、凹凸があっても白血球を除去できる表面であれば有用に用いられる。また、粒径は、50μm以上10mm以下であれば有用に用いられる。粒径は50μm未満であると粒子の流出防止が困難であり好ましくない。粒径が10mmより大きい場合十分な表面積が得られず好ましくない。従って、好ましくは、80μm以上8mm未満、最も好ましくは100μm以上６ｍｍ未満である。
【００２０】
本発明の白血球除去材の材質としては、血球にダメージを与えにくいものであれば特に限定はなく各種のものを用いることができ、有機高分子、無機高分子、金属等が例示できる。その中でも有機高分子は切断などの加工性に優れるため好ましい素材である。有機高分子等の材質は、セルロース、セルロースモノアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート等のセルロース及び／またはその誘導体等の天然高分子、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリフッ化ビニリデン、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、ポリスルホン、ポリアクリロニトリル等の高分子材料を例示できる。またこれらに親水性を付与する目的で表面をコーティング、放射線グラフト等の方法で高分子材料で修飾した材料も有用に用いられる。
【００２１】
これらの材料が表面修飾なしで白血球に対して親和性を有する場合は、そのまま用いることも可能である。また表面修飾なしでそれら機能を発揮できない場合は、機能発揮を目的としてコーティング等の表面改質をして用いることが好ましい。
特に、白血球を除去する目的で、表面にコーティング等の処理によって改質されているものが好ましく用いられる。
白血球除去材として、血小板の吸着性が低い材料を表面にコーティング等の処理することで、血小板の通過性を付与した白血球選択除去材を使用することも可能である。
一方、血小板の吸着性を高める材料の表面コーティング等の処理により、血小板の除去性を付与することも可能であり、いずれの白血球除去材も有用に用いられる。
【００２２】
以上、白血球除去材の形状と材質について述べたが、これらを総合すると、白血球除去材の好ましい実例として、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等のポリエステル不織布、セルロース、セルロースモノアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート等のセルロース系ビーズあるいはこれら表面をコーティング、放射線グラフト等の方法で表面修飾した材料が好ましく用いられるが、これに限定されるものではない。
【００２３】
また、本発明の白血球除去フィルターは、白血球除去率が30％以上であるときに有用に用いられる。白血球除去率が高い場合は、白血球除去フィルターに捕捉される白血球が多いことより、白血球が除去された血液を回収する際に、メディエーター等の上昇のリスクがより高まり、本発明のメディエーター抑制効果が発揮されるため好ましい。
従って、更に好ましい白血球除去率は50％以上、最も好ましくは70％以上のときに有用に用いられる。
また、リンパ球、顆粒球、単球等の特定の白血球分画を除去する場合は、特定の白血球分画での白血球除去率を用いることができる。
白血球除去率は、処理中あるいは目標血液処理時の白血球除去フィルター前後の血液をサンプリングし求めることができるし、また複数回サンプリング可能な場合はそれらの平均値を用いて求めても好ましく用いられる。
【００２４】
本発明の白血球除去フィルターの出口側に液密に接続された下流側回路は、白血球除去フィルターの出口に液密に接続された回路であれば、何れの形状であっても有効に用いられる。特に、生理的溶液を注入できる回路が接続されている場合最も有効に用いられる。回路内断面の形状は円状、楕円状、多角状等のいずれも有用に用いられる。残留血液の回収の面より円状、楕円状が特に好ましく用いられる。回路材質は、血液成分に影響を与えない材料であれば何れも有用にもちいることができる。
【００２５】
また、下流側回路はチューブに加えて、ドリップチャンバー、加温バッグ、採血ポート等何れの付属部品を有していても有用に用いられる。特に、本発明では、これら付属部品が付属して、気体での回収が困難な場合においても、生理的溶液を用いて残留する血液を回収できるため非常に有効に用いられる。
【００２６】
本発明において、血液とは、全血、顆粒球含有液、リンパ球含有液、単球含有液又はこれら全てを含む等の白血球含有液、血小板含有液などの血球成分を含有する血液も含む。また、アレルギー、炎症性疾患等の活性化した血液について用いた場合、特に有用に用いられる。
【００２７】
これら血液を処理するときは、血液の抗凝固目的で抗凝固剤を血液中に加えることができる。抗凝固剤を例示すると、抗凝固活性を有する化合物であれば、特に限定されないが、ヘパリン、低分子ヘパリン、メシル酸ナファモスタット、メシル酸ガベキサート等の蛋白分解酵素阻害剤、ACD-A、CPD等のクエン酸等が好適な例として挙げられ、最も好ましくは、ヘパリン、メシル酸ナファモスタット、クエン酸が良好に用いられる。
【００２８】
本発明の回収とは、気体により白血球除去フィルター内に残存する白血球が除去された血液をフィルターの下流側回路に押出す工程、及び続いて生理的溶液により白血球除去フィルター下流側回路内に残留した白血球が除去された血液を上記回路外に押出す工程を言う。また、この場合、回収方向は、白血球除去フィルターの血液の入口側より出口側へ回収する。
【００２９】
本発明の白血球除去フィルターユニット内の残留血液回収方法は白血球のみを選択的に除去し、血小板を回収する場合、白血球由来のメディエーターの濃度上昇を抑制するため好ましく用いられる。
特に、白血球中の顆粒球を効率的に除去する場合において、顆粒球から即座に放出されるヒスタミン、ロイコトリエン等のメディエーターの放出を抑制できるため好ましく用いられる。
【００３０】
また、本発明の白血球除去フィルターユニット内の残留血液回収方法は白血球のみならず、血小板を同時に除去する場合、白血球由来のメディエーターに加えて、セロトニンやトロンボキサン等の血小板由来のメディエーターを抑制するため更に有用に用いられる。
【００３１】
本発明の気体とは、血液に悪影響を与えない気体であり、空気、窒素ガス、酸素ガス、炭酸ガスやこれら混合ガスが有用に用いられる。好ましくは、使用の簡便さより空気が有用に用いられる。
【００３２】
本発明で用いる生理的溶液は、血液及び生体に対して悪影響を与えない溶液をいう。例示すると生理食塩液、リンゲル液、乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液、タイロード液等の生理的塩類溶液、ブドウ糖、デキストラン等の糖含有液、クエン酸、ヘパリン、メシル酸ナファモスタット、メシル酸ガベキサート等の蛋白分解酵素阻害剤等の抗凝固剤含有液を言う。抗凝固剤含有液は他の生理的溶液により希釈されても有用に用いられる。
【００３３】
また、上記に例示した生理的塩類溶液、糖含有液、抗凝固剤含有液を任意の割合で混合した混合液であっても良好に用いられる。更に、他の生体に対して悪影響を与えない溶液で、上記に例示した生理的塩類溶液、糖含有液や抗凝固剤含有液を少なくとも１つ以上加えた混合液を希釈した液も好ましく用いられる。取扱い性の面より、好ましくは生理的塩類溶液、糖含有液や抗凝固剤含有液はそのまま、あるいは任意の割合で混合した混合液が良好に用いられ、より好ましくは、生理的塩類溶液、糖含有液や抗凝固剤含有液をそのまま用いることである。
【００３４】
以下に本発明の血液回収装置について詳細に説明する。
本発明の血液回収装置は、少なくとも白血球除去フィルターと白血球除去フィルターの出口側に液密に接続された下流側回路からなる白血球除去フィルターユニットの白血球除去フィルターに血液を流し、該白血球除去フィルターに白血球を捕捉させた後、白血球を捕捉した白血球除去フィルターに残留する少なくとも赤血球及び血漿を回収する血液回収装置であって、少なくとも白血球を捕捉した白血球除去フィルター入口に気体を送気する手段、気体が白血球除去フィルター出口に達したとき気体を検出する手段、白血球除去フィルター出口と下流側回路の接続部位に生理的溶液を注入する手段を有することを特徴とする白血球除去フィルターユニット内の残留血液を回収する残留血液回収装置に関する。
【００３５】
本発明の白血球を捕捉した白血球除去フィルター入口に気体を送気する手段とは、白血球を捕捉させた後の白血球除去フィルター入口に気体を一定あるいは可変の流速にて送気できる手段であればいかなる手段も用いることができる。例えば、白血球を捕捉する際に用いる血液送液手段、送風ポンプ、圧縮空気、及びエアーコンプレッサー等が有用に用いられる。特に、白血球を除去する際に用いる血液送液手段が、簡便に用いることができ、例示すると、血液ポンプ、ローラーポンプ、フィンガーポンプ、シリンジポンプ、落差による送液等が挙げられる。流速を一定にする観点より血液ポンプ、ローラーポンプが有用に用いられる。一方、簡便さの観点より落差が有用に用いられる。
【００３６】
本発明の送気手段は、流速10ml/min以上100ml/min未満が好ましくもちいられる。流速が10ml/min未満の場合、送気に時間を要し好ましくない。一方100ml/min以上の場合、送気時に圧がかかり白血球除去フィルター内の圧上昇により赤血球の溶血のリスクも高まり好ましくない。以上の観点より、より好ましい流速は12ml/min以上90ml/min未満、最も好ましくは15ml/min以上80ml/min未満である。
【００３７】
本発明の気体が白血球除去フィルター出口に達したとき気体を検出する手段は、白血球除去フィルター出口より気体が排出されたことを検知できる手段であれば何れの検出器でも有用に用いられる。好ましい例を例示すると、気泡検知器、圧力センサー等が挙げられる。
【００３８】
圧力センサーや圧力計による気体排出の検知は、白血球除去フィルター内に空気が送気され、内部の液体がほとんど回収されるとフィルターの内部が血液から気体に置換される場合、バブルポイント様の排出圧力が発生し、この圧力を検出することで容易に気体排出が検出できる。不織布状の白血球除去フィルター材を用いた場合、白血球除去フィルターの入口と出口の差圧が急激に上昇するため特に有用に用いることができる。この場合、差圧が100mmHg以上となると血液の排出が終了し気体のでる直前と判断できる。
【００３９】
本発明の白血球除去フィルター出口以降に生理的溶液を注入する手段とは、白血球除去フィルター出口下流側回路に生理的溶液を注入できる手段であれば何れの注入方法も有用に用いられる。注入する手段としては、上記フィルター下流側回路でフィルター出口近傍に設けられた分岐回路より、落差、血液ポンプ、ローラーポンプ、フィンガーポンプ、シリンジポンプ、ペリスタポンプ等の手段で一定あるいは可変の流量で生理的溶液を注入する手段が有用に用いられる。
本発明の白血球除去フィルターの出口と下流側回路の接続部位とは、白血球除去フィルターの出口とこれに接続する下流側回路の間に設けられていても良いし、下流側回路の白血球除去フィルターの出口に近い位置に設けられていても好ましく用いられる。
【００４０】
本血液回収装置には、ドリップチャンバー、ポンプ用チューブ、圧力測定チューブ、圧力測定血液回収装置、ポンプ等を適宜加えて用いることができる。
【００４１】
以下に、本発明の血液回収システムについて説明する。
本発明の回路システムは、少なくとも白血球除去フィルター及び該白血球除去フィルターの出口側に液密に接続された下流側回路とからなる白血球除去フィルターユニットの白血球除去フィルターに血液を流し、該白血球除去フィルターに白血球を捕捉させた後、白血球を捕捉した白血球除去フィルターに残留する白血球が除去された血液を回収する回路システムであって、少なくとも白血球を捕捉した白血球除去フィルターの上流側に気体を送気する回路、白血球除去フィルターの出口と下流側回路の接続部位に生理的溶液を注入する回路を有することを特徴とする白血球を捕捉した白血球除去フィルター内の残留血液を回収する血液回収システムである。
本発明における白血球を捕捉した白血球除去フィルターに残留する白血球が除去された血液には、少なくとも赤血球及び血漿が含まれる。
【００４２】
本発明の白血球を捕捉した白血球除去フィルター上流側に気体を送気する回路とは、気体を送気できる気密な回路であり、気体の入口を有している必要がある。気体を送気する回路は白血球除去フィルターの上流側に配されている必要がある。気体の入口には必要に応じて、ウイルスや細菌、微粒子を通さないフィルターを配していることが好ましい。白血球除去フィルター上流側に気体を送気する回路を新たに設けずに、血液の流入口から血液入口側回路をはずすことで代用しても有用に用いられる。
【００４３】
白血球除去フィルターの出口と下流側回路の接続部位に生理的溶液を注入する回路とは、生理的溶液を送液できる液密な回路であり、生理的溶液の入口を有している必要がある。生理的溶液を送液する回路は白血球除去フィルターの直後に配されていることが好ましい。生理的溶液の入口には必要に応じて、スパイク針、注射針等を配しても良く、この場合、生理的溶液等の入った溶液バッグに液密に接合することが可能となる。また、ルアーロック等によりシリンジポンプに接合することも可能である。更に、あらかじめ回路末端に、生理的溶液の充填された容器を配していても有用に用いられる。また、白血球除去フィルター直後に針刺し用ポートを配して、このポートから注入することも可能である。空気の血液への混入を抑制するため生理的溶液の入口と血液の出口との間にはドリップチャンバーを配することが好ましい。
【００４４】
【実施例】
以下に、本発明の実施例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例１】
平均繊維直径2.7μmのポリエステル繊維よりなる不織布（目付90g/m2、厚さ0.42mm）を75mmの円形に切断し、上下にポアサイズ90μmのポリエチレンフィルタで挟み、10枚をカラムに充填した。
抗凝固剤としてメシル酸ナファモスタットを添加したヒト新鮮血液（白血球数：8.200/μL、血小板数：300.000/μL）(メシル酸ナファモスタット濃度:0.012mg/ml)400mLを血液ポンプにて20mL/分の一定流速で室温にて流し、白血球を除去した。
【００４５】
血液流入口を開放し、血液ポンプにて20ml/minでカラム出口まで空気を流した。気泡検知器により空気の流出を確認後、白血球除去フィルター出口直後の回路より生理食塩液をフィンガーポンプにて流速20ml/minで30ml流し、白血球除去フィルター下流側の白血球除去された血液を回収した。処理前の血液と気体回収液20ml及び生理食塩液回収液30mlをあわせた50mlの回収液のヒスタミン濃度及びセロトニン濃度をＥＩＡキット（イムノテック社製）により測定した。ヒスタミン及びセロトニン濃度より、それぞれの濃度上昇率を下式(1)、(2)により求めた。結果を表１に示す。
また、白血球除去フィルター処理前の血液と処理後の血液中の白血球数を多項目自動血球分析装置(Sysmex社製)により測定し、白血球除去率を下式(3)より求めた。結果を表１に示す。
【００４６】
ヒスタミン濃度上昇率＝回収液のヒスタミン濃度／処理前血液のヒスタミン濃度・・・・・式(1)
セロトニン濃度上昇率＝回収液のセロトニン濃度／処理前血液のセロトニン濃度・・・・・式(2)
白血球除去率＝{１−（白血球除去フィルター処理後の白血球数/処理前血液の白血球数）}×100・・・・・式(3)
【００４７】
【比較例１】
白血球除去フィルターから空気を用いる代りに生理食塩液50mlを用いて白血球除去された血液50mlを回収し、回収液とした。処理前の血液と回収液のヒスタミン及びセロトニン濃度、及び白血球除去率は実施例１と全く同じ操作を行い、実施例1記載の式(1)、(2)及び(3)を用いてそれぞれヒスタミン濃度上昇率、セロトニン濃度上昇率及び白血球除去率を求めた。結果を表１に示す。
【００４８】
【表１】
【実施例２】
平均繊維直径2.7μmのポリエステルの繊維よりなる不織布（90g/m2目付）を幅150mm、長さ760mmに切断し、直径3.4mmのポリエチレン製の円筒状メッシュの周囲に巻いた。次いで平均繊維直径12μmのポリエステル繊維からなる不織布(30g/m2目付)を第1プレフィルターとし、幅150mm、長さ１、300mmで巻いた。更に平均繊維直径33μmのポリエステル繊維からなる不織布(50g/m2目付)を第２プレフィルターとし、幅150mm、長さ1.300mmで巻いた。外側にポリエチレン製のメッシュを幅150mm、長さ150mm巻いた。この円筒直径は39mmであった。この円筒の両端をウレタンで閉塞し、天井部と底部にそれぞれ血液の入口と出口を有する内径41mmの円筒状ポリカーボネート容器に、円筒の外周面が容器の血液入口に、内周面が血液の出口にそれぞれ通じるように納め、白血球除去フィルターとした。
【００５０】
抗凝固剤としてヘパリンを添加した牛新鮮血液（白血球数：5.300/μL、血小板数：170.000/μL）(ヘパリン濃度:1000IU/L)3000mLを血液ポンプにて50mL/分の一定流速で室温にて流し、白血球を除去した。血液流入口を開放し、50ml/minでカラム出口まで空気を流した。圧力検知器により空気混入による圧上昇を検知後、白血球除去フィルター出口直後の回路より生理食塩液200mlを流速50ml/minで流し、白血球除去フィルター以後の回路に残留する白血球が除去された血液200mlを回収した。処理前の血液と気体回収液200ml及び生理食塩液回収液180mlをあせた380mlの回収液のヒスタミン濃度及びセロトニン濃度をEIAキット（イムノテック社製）により測定した。実施例１記載の式(1)及び(2)を用いてそれぞれヒスタミン濃度上昇率、セロトニン濃度上昇率を求めた。また、実施例１と同様の方法で、白血球除去フィルター処理後血液の白血球数及び処理前血液の白血球数を1000ml処理時、2000ml処理時、3000ml処理時それぞれで求め、これら値を平均し、それぞれを白血球除去フィルター処理後血液の白血球数及び処理前血液の白血球数とし、実施例１記載の式(3)を用いて白血球除去率を用いた。
【００５１】
【比較例２】
実施例２と同じ白血球除去フィルターを用い、白血球除去フィルター前から空気を用いる代りに5％ブドウ糖液380mlを用いて白血球除去された血液を回収し、回収液とした。ヒスタミン及びセロトニン濃度、及び白血球数のサンプリングは実施例２と全く同じ操作を行い、実施例１記載の式(1)、(2)、及び(3)を用いてそれぞれヒスタミン濃度上昇率、セロトニン濃度上昇率及び白血球除去率を求めた。結果を表２に示す。
【００５２】
【表２】
【発明の効果】
本発明によると、白血球除去フィルターユニット内に残留する白血球を除去された血液(赤血球、血漿等)をサイトカイン、メディエーターの放出を抑制して回収することができる。
Claims (7)
- 少なくとも白血球除去フィルター及び該白血球除去フィルターの出口側に液密に接続された下流側回路とからなる白血球除去フィルターユニットの白血球除去フィルターに血液を流して白血球を捕捉させた後、白血球除去フィルターに残留する白血球が除去された血液を回収する方法において、
白血球除去フィルター内に残留する白血球が除去された血液を気体により白血球除去フィルターの出口を過ぎるまで押し出す工程及び白血球除去フィルターの出口と下流側回路の接続部位から無菌的に生理的溶液を流し込み下流側回路に残留する白血球が除去された血液を下流側回路外に押し出す工程とを有し、前記白血球除去フィルターに残留する血液を回収する際に、捕捉された前記白血球由来のメディエーターの濃度上昇を抑えることを特徴とする白血球除去フィルターユニット内の残留血液回収方法。 - 少なくとも白血球除去フィルター及び該白血球除去フィルターの出口側に液密に接続された下流側回路とからなる白血球除去フィルターユニットの白血球除去フィルターに血液を流して白血球を捕捉させた後、白血球除去フィルターに残留する白血球が除去された血液を回収する方法において、
白血球除去フィルター内に残留する白血球が除去された血液を気体により白血球除去フィルターの出口を過ぎるまで押し出す工程及び白血球除去フィルターの出口と下流側回路の接続部位から無菌的に生理的溶液を流し込み下流側回路に残留する白血球が除去された血液を下流側回路外に押し出す工程とを有し、前記白血球除去フィルターに残留する血液を回収する際に、捕捉された前記白血球中の顆粒球由来のメディエーターの濃度上昇を抑えることを特徴とする白血球除去フィルターユニット内の残留血液回収方法。 - 少なくとも白血球除去フィルター及び該白血球除去フィルターの出口側に液密に接続された下流側回路とからなる白血球除去フィルターユニットの白血球除去フィルターに血液を流して白血球を捕捉させた後、白血球除去フィルターに残留する白血球が除去された血液を回収する方法において、
白血球除去フィルター内に残留する白血球が除去された血液を気体により白血球除去フィルターの出口を過ぎるまで押し出す工程及び白血球除去フィルターの出口と下流側回路の接続部位から無菌的に生理的溶液を流し込み下流側回路に残留する白血球が除去された血液を下流側回路外に押し出す工程とを有し、前記白血球除去フィルターは、血小板も捕捉し、前記白血球除去フィルターに残留する血液を回収する際に、捕捉された血小板由来のメディエーターの濃度上昇を抑えることを特徴とする白血球除去フィルターユニット内の残留血液回収方法。 - 生理的溶液が、生理食塩液、乳酸リンゲル液、糖含有液、抗凝固剤含有液のいずれか、あるいは少なくともそれらの１つ以上含む混合液であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の白血球除去フィルターユニット内の残留血液回収方法。
- 少なくとも白血球除去フィルター及び該白血球除去フィルターの出口側に液密に接続された下流側回路とからなる白血球除去フィルターユニットの白血球除去フィルターに血液を流して白血球を捕捉させた後、白血球除去フィルターに残留する白血球が除去された血液を回収する装置であって、
少なくとも白血球を捕捉した白血球除去フィルター入口に気体を送気する手段、
気体が白血球除去フィルター出口に達したとき気体を検出する手段、
白血球除去フィルター出口と下流側回路の接続部位に生理的溶液を注入する手段を有し、前記白血球除去フィルターに残留する血液を回収する際に、捕捉された前記白血球由来のメディエーターの濃度上昇を抑えることを特徴とする白血球除去フィルターユニット内の残留血液を回収する残留血液回収装置。 - 該送気手段が流速１０ｍｌ／ｍｉｎ以上１００ｍｌ／ｍｉｎ未満であることを特徴とする請求項５記載の残留血液回収装置。
- 少なくとも白血球除去フィルター及び該白血球除去フィルターの出口側に液密に接続された下流側回路とからなる白血球除去フィルターユニットの白血球除去フィルターに血液を流して白血球を捕捉させた後、白血球除去フィルターに残留する白血球が除去された血液を回収する回路システムであって、
少なくとも白血球を捕捉した白血球除去フィルターの上流側に気体を送気する回路、
白血球除去フィルターの出口と下流側回路の接続部位に生理的溶液を注入する回路を有し、前記白血球除去フィルターに残留する血液を回収する際に、捕捉された前記白血球由来のメディエーターの濃度上昇を抑えることを特徴とする白血球除去フィルターユニット内の残留血液を回収する血液回収システム。
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