JP4143807B2 - 真皮再生用基材 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、真皮再生用基材（人工真皮）に関し、詳しくは皮膚科形成外科分野において真皮層まで喪失した三度の皮膚欠損創の治療を行うのに適した真皮再生用基材に関する。
【０００２】
【従来の技術】
コラーゲンとグリコサミノグリカンからなるスポンジにシリコーン層を貼りあわせた二層性の人工皮膚がヤナス等によって考案された（J．Biomed．Mater．Res，14,65（1980））。その後鈴木等によってグリコサミノグリカンを加えない人工皮膚が開発され（Biomaterials,11,356（1990））、その臨床効果が確認された（Jpn.）.Plast．Reconstr．Surg.36,479（1993））後、現在医療用具として形成外科、あるいは皮膚外科を中心とした医療現場で広く使用されている。
【０００３】
コラーゲンからなるスポンジ層を全層皮膚欠損創に貼付すると、創面あるいは辺縁から繊維芽細胞および毛細血管が侵入増殖し、繊維芽細胞の造るマトリックスコラーゲンによって空孔が埋められ、約３週で良好な肉芽組織が再生する。上面に貼付したシリコーン層は再生が完了するまでに外部からの細菌感染を防ぐとともに体液の蒸散をコントロールする役目を持ち、真皮の再生が完了したのちに剥がれる。真皮再生が完了したのち、薄めの表皮を他の部位から採皮し、再生した真皮層上に移植する。表皮は全層皮膚欠損創に直接移植した場合には生着が悪いが、真皮が再生しているため1000分の5インチ程度の薄い表皮でも良好な生着が得られる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
現在、一般的に人工真皮用の基材のマトリックスとして用いられるのは生体由来のコラーゲンである。コラーゲンはウシあるいはブタ等の動物から抽出精製される。近年狂牛病（ＢＳＥ）の発生以来動物、特に、ウシ由来の材料を用いた医療用具についてはウイルス及びプリオンの汚染について、かなり慎重な管理が必要とされるようになっている。特に内臓、脊髄等については使用できなくなるとともに低リスクの部位由来の材料に関しても、トレーサビリティーが要求される。かかる人工真皮に用いられるコラーゲンは皮膚あるいはアキレス健などのプリオン汚染のない部位とされるが、生体に使用するという性質上、原料管理に付いては万全の体制が必要であり、100％の安全性が要求される。
【０００５】
本発明は、かかる実情に鑑み、合成高分子のみを原材料とする真皮再生用基材（人工真皮）を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
近年、合成高分子で生体吸収性の材料を用いた種々の材料が開発され、再生医療用の足場として広く用いられるようになってきた。これらの材料から人工真皮用基材が作製できればウイルスあるいはプリオン汚染に対する管理が必要とされなくなる。
【０００７】
しかしながら人工真皮については皮膚に貼付するため、創面に十分に接着するのに必要な柔軟'性、あるいは繊維芽細胞が良好に侵入増殖するための多孔構造、および適当な分解吸収期間生体に使用できる安全性等の条件を満たす合成材料の開発は難しかった。
【０００８】
今回、本発明者らは適度な分解吸収期間と柔軟性および生体材料としての安全性を兼ね備えた合成高分子からなる真皮再生用基材を発明した。
【０００９】
また、併せて、創面に貼付した際に滲出液が良好に侵入する必要があると考えられるため、材料を親水化することを発明し、その効果を確認した。
【００１０】
かかる点において、本発明は、以下の真皮再生用基材を提供するものである。
【００１１】
項１．合成生体吸収性高分子の多孔体からなる真皮再生用基材。
【００１２】
項２．合成生体吸収性高分子からなる多孔体層と合成非吸収性高分子からなるフィルムの２層構造を有する真皮再生用基材。
【００１３】
項３．多孔体がスポンジからなる項１または項２に記載の真皮再生用基材。
【００１４】
項４．生体吸収性高分子がラクチドとカプロラクトンの共重合体であることを特徴とする項１または項２に記載の真皮再生用基材。
【００１５】
項５．合成非吸収性高分子がシリコーンであることを特徴とする項１または項２に記載の真皮再生用基材。
【００１６】
項６．多孔体層を親水化処理したことを特徴とする項１または項２に記載の真皮再生用基材。
【００１７】
項７．親水化処理がプラズマ放電処理であることを特徴とする項６に記載の真皮再生用基材。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明において、合成生体吸収性高分子は特に限定されないが、ポリグリコール酸、ポリ乳酸（Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体）、ポリε−カプロラクトン、ポリ（ｐ−ジオキサノン）(PDS)、ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）(PHB)、吸収性ポリアミド、吸収性ポリカーボネートあるいはそれらの共重合体（例えば、乳酸−カプロラクトン共重合体、乳酸−グリコール酸共重合体、グリコール酸−カプロラクトン共重合体などが選択できる。
【００１９】
特に、分解速度、柔軟性等において、当該用途に適するラクチドとカプロラクトンの共重合体、特に、L−ラクタイドとε−カプロラクトンの共重合体が好ましいものとして例示できる。
【００２０】
合成生体吸収性高分子の分子量は、2〜100万程度、好ましくは10〜50万程度である。
【００２１】
多孔体層の厚みとしては、1〜10ｍｍ、好ましくは2〜5ｍｍである。また、分解吸収期間は真皮層が形成される約3週間以上が望ましく、特に好ましくは5週間程度である。
【００２２】
多孔体層の孔径は、細胞が侵入できるよう平均孔径10μm以上、望ましくは100〜300μmのものが良い。この多孔体層の製造方法は、特に制限されないが、一態様として例示すると、高分子材料の溶液を所望の型枠に入れ、凍結後、真空乾燥させることによって所望の形態の多孔体層成型物を得ることができる。あるいは作製した多孔体を適当な形にカットすることにより成型することも可能である。
【００２３】
合成非吸収性高分子としては、シリコーンを用いることができる。
【００２４】
かかる合成非吸収性高分子のフィルムの厚さは、50〜500μｍ、好ましくは100〜300μｍ程度である。合成非吸収性高分子のフィルムは、接着剤を用いて、或いは、用いることなく多孔体層に接着することができる。
【００２５】
多孔体層の創傷部位に適用される表面の親水化処理としては、プラズマ放電処理、コロナ放電処理、電子線処理、放射線処理、紫外線照射処理などの物理的処理、ポリエチレングリコールなどの親水性高分子を用いた化学的処理が挙げられ、好ましくはプラズマ放電処理が例示される。
【００２６】
本発明の好ましい真皮再生用基材の引張破断試験による伸度は、200％以上、より好ましくは、500％以上である。
【００２７】
本発明の好ましい真皮再生用基材の圧縮特性試験による圧縮回復性は、50％以上、より好ましくは、80％以上である。
【００２８】
【実施例】
以下、本発明について実施例を挙げて説明する。
【００２９】
【実施例１】
Ｌ−ラクチド−カプロラクトン共重合体（重合モル比５０：５０；分子量39万）の５％ジオキサン溶液を作製した。これをテフロン（Ｒ）製型枠に流しこみ、‐10℃で１時間凍結したのち３０℃で２４時間凍結乾燥した。その結果、厚さ３ｍｍの多孔構造を有したスボンジシートが得られた。
【００３０】
このスポンジをオートグラフによる引張破断試験および圧縮特性試験を行ったところ、柔軟で強度のあるスポンジであることが確認された。
【００３１】
テフロン（Ｒ）シート上で製膜機(0.025ｍｍドクターブレード)にてシリコーン(信越化学製１液型ＲＴＶゴム、脱酢酸タイプ)を製膜し、直ちに上記スポンジを貼付した。約６０℃で３時間シリコーンを硬化させた後、テフロン（Ｒ）シートから剥がしたところ、スポンジとシリコーンシートからなる二層製構造を有する本発明真皮再生用基材が得られた。これの走査電子顕微鏡像の表面（図１）及び断面（図２）を写真で示した。
【００３２】
【実施例２】
親水性処理
Ｌ−ラクチド−カプロラクトン共重合体（重合モル比５０：５０；分子量39万）からなるスポンジ（厚さ約３ｍｍ、５ｃｍ×５ｃｍ）をプラズマ放電処理（使用機器：ヤマト科学製プラズマリアクター（型番：ＰＣ101Ａ）、処理条件（出力３００ワット、ガス：空気、ガス圧：１Ｔｏｒｒ，処理時間：３分、１．５分、３０秒））した。
【００３３】
作製したサンプルに蒸留水500μｌを滴下し、サンプルに完全に染み込むまでの時間を計測した。
【００３４】
・無処理区：２４時間後もしみこまなかった
・３０秒処理：３時間
・１．５分処理：１時間
・３分処理：２０分
全層皮膚欠損創における真皮用組織の再生には３週間程度必要であることから、３０秒の処理で十分機能すると考えられる。
試験例１
以下のサンプルについて引張破断試験および圧縮特性試験を行った。
（１）サンプル
ポリマー：Ｌ−ラクチド−カプロラクトン共重合体（重合モル比５０：５０；分子量39万）の５％ジオキサン溶液
凍結温度：−10℃
凍結乾燥：３０℃，２４時間
（２）引張破断試験
以下の条件で、引張破断試験を５回繰り返し、その平均値を算出した。結果を表１に示す。
使用機器：島津オートグラフAG-500B
Test speed：50ｍｍ/min
Load cell：5.0 kgf
サンプルサイズ：10ｍｍ×30ｍｍ×３mm
チャック間距離:10ｍｍ
【００３５】
【表１】
【００３６】
（３）圧縮特性試験
以下の条件で、圧縮特性試験を３回繰り返し、その平均値を算出した。結果を表２に示す。
使用機器:KES-FB3(KATO TECH.Ｃo.Ltd.)
Speed：50mm/mim
Zone：2ｃｍ2
サンブルサイズ：10ｍｍ×10ｍｍ×3ｍｍ
【００３７】
【表２】
【００３８】
上記の結果から、人工真皮用として発明したP(LA/CL)(50:50)の本願スポンジは優れた伸縮性を有するとともに、優れた圧縮弾性を有し、人工真皮用基材として優れた物性を有することが明らかになった。
【００３９】
【発明の効果】
生物由来の材料を使用しない合成生体吸収性高分子のみからなる真皮再生用基材を発明した。かかる真皮再生用基材は、当該用途に必要とされる柔軟性、分解吸収特性、安全性を有しており、製造の際にウイルスあるいはプリオン汚染に対する管理を必要としない。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１で得られた真皮再生用基材の表面の走査電子顕微鏡像を示す写真である。
【図２】実施例１で得られた真皮再生用基材の断面の走査電子顕微鏡像を示す写真である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、真皮再生用基材（人工真皮）に関し、詳しくは皮膚科形成外科分野において真皮層まで喪失した三度の皮膚欠損創の治療を行うのに適した真皮再生用基材に関する。
【０００２】
【従来の技術】
コラーゲンとグリコサミノグリカンからなるスポンジにシリコーン層を貼りあわせた二層性の人工皮膚がヤナス等によって考案された（J．Biomed．Mater．Res，14,65（1980））。その後鈴木等によってグリコサミノグリカンを加えない人工皮膚が開発され（Biomaterials,11,356（1990））、その臨床効果が確認された（Jpn.）.Plast．Reconstr．Surg.36,479（1993））後、現在医療用具として形成外科、あるいは皮膚外科を中心とした医療現場で広く使用されている。
【０００３】
コラーゲンからなるスポンジ層を全層皮膚欠損創に貼付すると、創面あるいは辺縁から繊維芽細胞および毛細血管が侵入増殖し、繊維芽細胞の造るマトリックスコラーゲンによって空孔が埋められ、約３週で良好な肉芽組織が再生する。上面に貼付したシリコーン層は再生が完了するまでに外部からの細菌感染を防ぐとともに体液の蒸散をコントロールする役目を持ち、真皮の再生が完了したのちに剥がれる。真皮再生が完了したのち、薄めの表皮を他の部位から採皮し、再生した真皮層上に移植する。表皮は全層皮膚欠損創に直接移植した場合には生着が悪いが、真皮が再生しているため1000分の5インチ程度の薄い表皮でも良好な生着が得られる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
現在、一般的に人工真皮用の基材のマトリックスとして用いられるのは生体由来のコラーゲンである。コラーゲンはウシあるいはブタ等の動物から抽出精製される。近年狂牛病（ＢＳＥ）の発生以来動物、特に、ウシ由来の材料を用いた医療用具についてはウイルス及びプリオンの汚染について、かなり慎重な管理が必要とされるようになっている。特に内臓、脊髄等については使用できなくなるとともに低リスクの部位由来の材料に関しても、トレーサビリティーが要求される。かかる人工真皮に用いられるコラーゲンは皮膚あるいはアキレス健などのプリオン汚染のない部位とされるが、生体に使用するという性質上、原料管理に付いては万全の体制が必要であり、100％の安全性が要求される。
【０００５】
本発明は、かかる実情に鑑み、合成高分子のみを原材料とする真皮再生用基材（人工真皮）を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
近年、合成高分子で生体吸収性の材料を用いた種々の材料が開発され、再生医療用の足場として広く用いられるようになってきた。これらの材料から人工真皮用基材が作製できればウイルスあるいはプリオン汚染に対する管理が必要とされなくなる。
【０００７】
しかしながら人工真皮については皮膚に貼付するため、創面に十分に接着するのに必要な柔軟'性、あるいは繊維芽細胞が良好に侵入増殖するための多孔構造、および適当な分解吸収期間生体に使用できる安全性等の条件を満たす合成材料の開発は難しかった。
【０００８】
今回、本発明者らは適度な分解吸収期間と柔軟性および生体材料としての安全性を兼ね備えた合成高分子からなる真皮再生用基材を発明した。
【０００９】
また、併せて、創面に貼付した際に滲出液が良好に侵入する必要があると考えられるため、材料を親水化することを発明し、その効果を確認した。
【００１０】
かかる点において、本発明は、以下の真皮再生用基材を提供するものである。
【００１１】
項１．合成生体吸収性高分子の多孔体からなる真皮再生用基材。
【００１２】
項２．合成生体吸収性高分子からなる多孔体層と合成非吸収性高分子からなるフィルムの２層構造を有する真皮再生用基材。
【００１３】
項３．多孔体がスポンジからなる項１または項２に記載の真皮再生用基材。
【００１４】
項４．生体吸収性高分子がラクチドとカプロラクトンの共重合体であることを特徴とする項１または項２に記載の真皮再生用基材。
【００１５】
項５．合成非吸収性高分子がシリコーンであることを特徴とする項１または項２に記載の真皮再生用基材。
【００１６】
項６．多孔体層を親水化処理したことを特徴とする項１または項２に記載の真皮再生用基材。
【００１７】
項７．親水化処理がプラズマ放電処理であることを特徴とする項６に記載の真皮再生用基材。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明において、合成生体吸収性高分子は特に限定されないが、ポリグリコール酸、ポリ乳酸（Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体）、ポリε−カプロラクトン、ポリ（ｐ−ジオキサノン）(PDS)、ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）(PHB)、吸収性ポリアミド、吸収性ポリカーボネートあるいはそれらの共重合体（例えば、乳酸−カプロラクトン共重合体、乳酸−グリコール酸共重合体、グリコール酸−カプロラクトン共重合体などが選択できる。
【００１９】
特に、分解速度、柔軟性等において、当該用途に適するラクチドとカプロラクトンの共重合体、特に、L−ラクタイドとε−カプロラクトンの共重合体が好ましいものとして例示できる。
【００２０】
合成生体吸収性高分子の分子量は、2〜100万程度、好ましくは10〜50万程度である。
【００２１】
多孔体層の厚みとしては、1〜10ｍｍ、好ましくは2〜5ｍｍである。また、分解吸収期間は真皮層が形成される約3週間以上が望ましく、特に好ましくは5週間程度である。
【００２２】
多孔体層の孔径は、細胞が侵入できるよう平均孔径10μm以上、望ましくは100〜300μmのものが良い。この多孔体層の製造方法は、特に制限されないが、一態様として例示すると、高分子材料の溶液を所望の型枠に入れ、凍結後、真空乾燥させることによって所望の形態の多孔体層成型物を得ることができる。あるいは作製した多孔体を適当な形にカットすることにより成型することも可能である。
【００２３】
合成非吸収性高分子としては、シリコーンを用いることができる。
【００２４】
かかる合成非吸収性高分子のフィルムの厚さは、50〜500μｍ、好ましくは100〜300μｍ程度である。合成非吸収性高分子のフィルムは、接着剤を用いて、或いは、用いることなく多孔体層に接着することができる。
【００２５】
多孔体層の創傷部位に適用される表面の親水化処理としては、プラズマ放電処理、コロナ放電処理、電子線処理、放射線処理、紫外線照射処理などの物理的処理、ポリエチレングリコールなどの親水性高分子を用いた化学的処理が挙げられ、好ましくはプラズマ放電処理が例示される。
【００２６】
本発明の好ましい真皮再生用基材の引張破断試験による伸度は、200％以上、より好ましくは、500％以上である。
【００２７】
本発明の好ましい真皮再生用基材の圧縮特性試験による圧縮回復性は、50％以上、より好ましくは、80％以上である。
【００２８】
【実施例】
以下、本発明について実施例を挙げて説明する。
【００２９】
【実施例１】
Ｌ−ラクチド−カプロラクトン共重合体（重合モル比５０：５０；分子量39万）の５％ジオキサン溶液を作製した。これをテフロン（Ｒ）製型枠に流しこみ、‐10℃で１時間凍結したのち３０℃で２４時間凍結乾燥した。その結果、厚さ３ｍｍの多孔構造を有したスボンジシートが得られた。
【００３０】
このスポンジをオートグラフによる引張破断試験および圧縮特性試験を行ったところ、柔軟で強度のあるスポンジであることが確認された。
【００３１】
テフロン（Ｒ）シート上で製膜機(0.025ｍｍドクターブレード)にてシリコーン(信越化学製１液型ＲＴＶゴム、脱酢酸タイプ)を製膜し、直ちに上記スポンジを貼付した。約６０℃で３時間シリコーンを硬化させた後、テフロン（Ｒ）シートから剥がしたところ、スポンジとシリコーンシートからなる二層製構造を有する本発明真皮再生用基材が得られた。これの走査電子顕微鏡像の表面（図１）及び断面（図２）を写真で示した。
【００３２】
【実施例２】
親水性処理
Ｌ−ラクチド−カプロラクトン共重合体（重合モル比５０：５０；分子量39万）からなるスポンジ（厚さ約３ｍｍ、５ｃｍ×５ｃｍ）をプラズマ放電処理（使用機器：ヤマト科学製プラズマリアクター（型番：ＰＣ101Ａ）、処理条件（出力３００ワット、ガス：空気、ガス圧：１Ｔｏｒｒ，処理時間：３分、１．５分、３０秒））した。
【００３３】
作製したサンプルに蒸留水500μｌを滴下し、サンプルに完全に染み込むまでの時間を計測した。
【００３４】
・無処理区：２４時間後もしみこまなかった
・３０秒処理：３時間
・１．５分処理：１時間
・３分処理：２０分
全層皮膚欠損創における真皮用組織の再生には３週間程度必要であることから、３０秒の処理で十分機能すると考えられる。
試験例１
以下のサンプルについて引張破断試験および圧縮特性試験を行った。
（１）サンプル
ポリマー：Ｌ−ラクチド−カプロラクトン共重合体（重合モル比５０：５０；分子量39万）の５％ジオキサン溶液
凍結温度：−10℃
凍結乾燥：３０℃，２４時間
（２）引張破断試験
以下の条件で、引張破断試験を５回繰り返し、その平均値を算出した。結果を表１に示す。
使用機器：島津オートグラフAG-500B
Test speed：50ｍｍ/min
Load cell：5.0 kgf
サンプルサイズ：10ｍｍ×30ｍｍ×３mm
チャック間距離:10ｍｍ
【００３５】
【表１】
（３）圧縮特性試験
以下の条件で、圧縮特性試験を３回繰り返し、その平均値を算出した。結果を表２に示す。
使用機器:KES-FB3(KATO TECH.Ｃo.Ltd.)
Speed：50mm/mim
Zone：2ｃｍ2
サンブルサイズ：10ｍｍ×10ｍｍ×3ｍｍ
【００３７】
【表２】
上記の結果から、人工真皮用として発明したP(LA/CL)(50:50)の本願スポンジは優れた伸縮性を有するとともに、優れた圧縮弾性を有し、人工真皮用基材として優れた物性を有することが明らかになった。
【００３９】
【発明の効果】
生物由来の材料を使用しない合成生体吸収性高分子のみからなる真皮再生用基材を発明した。かかる真皮再生用基材は、当該用途に必要とされる柔軟性、分解吸収特性、安全性を有しており、製造の際にウイルスあるいはプリオン汚染に対する管理を必要としない。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１で得られた真皮再生用基材の表面の走査電子顕微鏡像を示す写真である。
【図２】実施例１で得られた真皮再生用基材の断面の走査電子顕微鏡像を示す写真である。
Claims (6)
- 合成生体吸収性高分子の多孔体からなり、
該合成生体吸収性高分子がラクチドとカプロラクトンの共重合体であり、
該多孔体の平均孔径が１００〜３００μｍであり、
引張破断試験による伸度が２００％以上、且つ圧縮特性試験による圧縮回復性が５０％以上である、真皮再生用基材。 - 合成生体吸収性高分子からなる多孔体層と合成非吸収性高分子からなるフィルムの２層構造を有する真皮再生用基材。
- 多孔体がスポンジからなる請求項１または請求項２に記載の真皮再生用基材。
- 合成非吸収性高分子がシリコーンであることを特徴とする請求項２に記載の真皮再生用基材。
- 多孔体層を親水化処理したことを特徴とする請求項１または請求項２に記載の真皮再生用基材。
- 親水化処理がプラズマ放電処理であることを特徴とする請求項５に記載の真皮再生用基材。
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