JP4163260B2 - １，４−ジヒドロピリジン誘導体および治療におけるその使用 - Google Patents
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Description
本発明は新規の１，４−ジヒドロピリジン誘導体に関する。
種々の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は既に開示されている。このように、２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の種々のエステル、特に、ニカルジピンという名称で知られている２−〔メチル（フェニルメチル）アミノ〕エチルエステルは、特にＦＲ２，２１８，１０７に既に開示されている。
他の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、さらに、ＥＰ−Ａ−０，４９４，８１６に開示されており、これらの誘導体は３−位に下記の鎖
（式中、Ａは下記式からなる群より選ばれた基であり、
Ｒ2は２，４，６−トリメトキシフェニル、２−チエニルおよびフェニル基から選ばれた基である）を含む。
本発明はＥＰ−Ａ−０，４９４，８１６に記載された式に対応する化合物よりも良好な治療的範囲を有する新規の１，４−ジヒドロピリジン誘導体を提供することに関する。
本発明の主題は、このように、下記式、
（式中、ｎは１または２であり、そして、
Ｒ1は２，４，６−トリメトキシフェニル、２−チエニルおよび２−ピローリル基から選ばれた基である）の化合物および薬理上許容される酸とのその付加塩である。
本発明の主題は、より詳細には、（４Ｓ，３’Ｒ）（−）Ｎ−〔４−（２−チエノイル）ブチル〕ピペリジ−３’−イル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート、（４Ｓ，３’Ｒ）（−）Ｎ−〔４−（２，４，６−トリメトキシベンゾイル）ブチル〕ピロリジン−３’−イル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート、および、（４Ｓ，３’Ｒ）（−）Ｎ−〔５−（１Ｈ−２−ピローリル）−５−オキソペンチル〕ピロリジ−３’−イル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート、並びに、薬理上許容される酸とのそれらの付加塩である。
表現「薬理上許容される酸との付加塩」とは、所望しない効果を有することなく、遊離塩基の生物学的特性を提供する塩を意味する。これらの塩は、詳細には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸のような無機酸、オルトリン酸二ナトリウムおよび硫酸一カリウムのような酸性金属塩、並びに有機酸と形成されたものであることができる。
式（Ｉ）の化合物は、下記式
の酸と、下記式
（式中、ｎおよびＲ1は上記の意味である）のアルコールとの反応により得ることができる。
付加塩は、適切な溶剤中において、式Ｉの化合物と、薬理上許容される酸との反応により便利に得ることができる。逆に、塩基は強塩基による処理により付加塩から得ることができる。
式ＩＩの酸はＥＰ−Ａ−０，４９４，８１６に記載される通りに調製されるか、または、ＥＰ−Ａ−０，６８０，９５２に記載される通りに調製されることができる。
式ＩＩＩのアルコールは、下記式
の化合物と、下記式、
のクロロ誘導体との反応により得ることができる。
下記の例は本発明による化合物の調製を例示する。
例１
（４Ｓ，３’Ｒ）（−）Ｎ−〔４−（２−チエノイル）−ブチル〕ピペリジ−３’−イル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ＣＲＬ ４２２４９）
ａ）２−（５−クロロペンタノイル）チオフェンの調製
約＋５℃に維持された、２０．２ｇ（０．２４０モル）のチオフェンおよび１５．５ｇ（０．１００モル）の５−クロロバレリルクロリドの溶液に、１６ｇ（０．１２０モル）の塩化アルミニウムを、小分けにして１５分間にわたって導入し、そして混合物を室温において５時間攪拌する。沈降により相を分離することにより、上層液を除去した後に、反応媒体を１２０ｍｌの３Ｎ塩酸溶液中に吸収させ、そしてクロロホルムで抽出する。
有機相を水で洗浄し、そして乾燥した硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶剤を蒸発させ、１６．５ｇのオレンジ−褐色のオイルを提供する。
収率：８１．６５％
ｂ）（Ｒ）−２−〔５−（３−ヒドロキシピペリジノペンタノイル〕チオフェンヒドロクロリドの調製
１０ｍｌのアセトニトリル中のａ）において得られた化合物２０．３ｇ（０．１０モル）の溶液を、４５分間にわたって、Ｈ．Ｓｉｅｒｔｓｓｏｎら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５，１０８５，１９７２）により記載された通りに調製した８．１ｇ（０．０８モル）の（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジンおよび１２．７ｇ（０．１２モル）の炭酸ナトリウムの２０ｍｌのアセトニトリル中の還流懸濁液に添加し、そして混合物を１時間還流させる。この反応媒体を酢酸エチルにより希釈し、水で洗浄し、そして乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥させる。
有機相を塩酸イソプロパノール（hydrochloric isopropanol）で処理し、そして沈殿物をイソプロパノールからの結晶化により精製し、１７ｇの薄いピンクの粉末を得る。
収率：７０％
ｍ．ｐ．(inst)Kofler：１４３℃
ＮＭＲ ２００ＭＨｚ−ＴＦ−1Ｈ（ＣＤ3ＯＤ）：７．３〜８．１（ｍ，３Ｈ，チエニル−Ｈ）；４．３（ｍ，１Ｈ，３−ピペリジル−Ｈ）；１．６〜３．７（ｍ，１６Ｈ，ＣＨ2）
ｃ）（４Ｓ，３Ｒ’）（−）Ｎ−〔４−（２−チエノイル）−ブチル〕ピペリジ−３’−イル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピペリジン−３−カルボキシレートの調製
１６．６ｇ（０．０５０モル）の（４Ｒ）（−）−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、１３．４ｇ（０．０５０モルの、ｂ）において得られた生成物、３．０５ｇ（０．０２５モル）のジメチルアミノピリジンおよび２０．６ｇ（０．１００モル）のジシクロヘキシルカルボジイミドの４００ｍｌのトルエン中の懸濁液を室温において３日間攪拌する。不溶性の材料をろ過により除去し、溶剤を蒸発させ、そして残留物を塩化メチレン中に吸収させ、そして、逐次的に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、２Ｎ塩酸溶液および５％重炭酸カリウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に溶剤を蒸発させる。
残留物を２００ｇのシリカに通過させ（フラッシュクロマトグラフィー）、９５−塩化メチレン／５−イソプロパノール混合物で溶離させ、１８．６ｇの非晶性の黄色の粉末を得る。
収率：６４％
〔α〕D−２３（ｃ＝１．２８４、ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ ２００ＭＨｚ−ＴＦ−1Ｈ（ＣＤＣｌ3）：７．１〜８．１５（ｍ，７Ｈ，芳香族−Ｈ）；５．１（ｓ，１Ｈ，４−ジヒドロピリジル−Ｈ）；４．７５（ｍ，１Ｈ，３−ピペリジル−Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3）；１．２〜３（ｍ，１６Ｈ，ＣＨ2−）、２．３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
例２
（４Ｓ，３Ｒ’）（−）Ｎ−〔４−（２，４，６−トリメトキシベンゾイル）ブチル〕ピロリジン−３’−イル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ＣＲＬ４２２９０）の調製
ａ）１−（２，４，６−トリメトキシベンゾイル）−４−クロロブタンの調製
９１ｇ（０．３８４モル）の四塩化錫の１１２．５ｍｌのベンゼン中の溶液を、約＋５℃に維持された、５０．４ｇ（０．３２００モル）の１，３，５−トリメトキシベンゼンおよび５０．２ｇ（０．３２４モル）の５−クロロバレリルクロリドの２２５ｍｌのベンゼン中の溶液に、１時間３０分間にわたって添加する。この混合物を室温において一晩攪拌し、そして反応媒体を３２５ｍｌの氷冷水および７５ｍｌの１２Ｎ塩酸に注ぐ。有機相を沈降が起こった後に分離し、水で洗浄し、そして乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥する。
オイル状の残留物を、ヘキサンで洗浄することにより精製し、８４ｇの白色粉末を得る。
ｍ．ｐ．＜５０℃
収率：９７．７％
ＮＭＲ ２００ＭＨｚ−ＴＦ−1Ｈ（ＣＤＣｌ3）：６．１（ｓ，２Ｈ，芳香族−Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ，メトキシ−Ｈ）；３．７（ｓ，６Ｈ，メトキシ−Ｈ）；３．５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃｌ）；２．７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ）；１．８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2）
ｂ）（Ｒ）（−）−１−（２，４，６−トリメトキシベンゾイル）−４−（３−ヒドロキシピロリジノ）ブタンヒドロクロリドの調製
２８ｇ（０．０９７７モル）のａ）において得られた生成物の５５ｍｌのトルエン中の溶液を、１７ｇ（０．１９５５モル）の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリドンの２０ｍｌのトルエン中の還流溶液に１時間１５分間にわたって添加し、この反応媒体を３０分間還流し、そして酢酸エチルで希釈する。この混合物を水で洗浄し、希塩酸溶液で抽出し、そして水性相を濃水酸化ナトリウムで塩基化し、そして酢酸エチルで再抽出する。
有機相を乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥した後に、塩酸イソプロパノール上で処理する。
得られた沈殿物をイソプロパノールからの結晶化により精製し、１５．２ｇの若干ふじ色の水溶性粉末を得る。
ｍ．ｐ．(inst)Kofler：１２５℃
収率：４１．６５％
ＮＭＲ ２００ＭＨｚ−ＴＦ−1Ｈ（ＣＤ3ＯＤ）：６．２（ｓ，２Ｈ，芳香族−Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ，メトキシ−Ｈ）；３．７５（ｓ，６Ｈ，メトキシ−Ｈ）；３〜３．５（ｍ，６Ｈ Ｎ−ＣＨ2）；２．８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＯ）；１．６〜２．１（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2）
ｃ）（４Ｓ，３’Ｒ）（−）Ｎ−〔４−（２，４，６−トリメトキシベンゾイル）ブチル〕ピロリジン−３’−イル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製
９．９ｇ（０．０４８モル）のジシクロヘキシルカルボジイミドの６０ｍｌのトルエン中の溶液を、１４０ｍｌのトルエン中の１．５ｇ（０．０１２モル）のジメチルアミノピリジンの存在下における、８ｇ（０．０２４モル）の（４Ｒ）−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸および８．１ｇ（０．０２４モル）のｂ）において得られた塩基の形態の生成物の懸濁液に添加する。この混合物を室温において４日間攪拌し、沈殿物をろ過により除去し、そして減圧下に溶剤を蒸発させる。残留物をクロロホルムに吸収させ、そして２Ｎ水酸化ナトリウム、２Ｎ塩酸および５％重炭酸カリウム溶液で洗浄する。
乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶剤を蒸発させた後に、残留物を、９７．５−塩化メチレン／２．５−イソプロパノール混合物を用いたシリカのカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、８．８ｇの水不溶性の黄色のフォーム状粉末を得る。
収率：５６．３％
合計収率：２２．９％
〔α〕D−１．２（ｃ＝１．２５２、ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ ２００ＭＨｚ−ＴＦ−1Ｈ（ＣＤＣｌ3）：７．２〜８．１（ｍ，４Ｈ，芳香族−Ｈ）；６．１（ｓ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；５．１（ｍ，２Ｈ，４−ジヒドロピリジル−Ｈ；３−ピロリジニル−Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ，メトキシ−Ｈ）；３．７（ｓ，６Ｈ，メトキシ−Ｈ）；３．６（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3）；２．３（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）；１．４〜２．９（ｍ，１４Ｈ，ＣＨ2）
例３
（４Ｓ，３’Ｒ）（−）Ｎ−〔５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−オキソペンチル〕ピペリジ−３’−イル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ＣＲＬ ４２５４７）の調製
ａ）２−（５−クロロペンタノイル）−１Ｈ−ピロールの調製
２６．７ｇ（０．２００モル）の塩化アルミニウムおよび３１ｇ（０．２００モル）の５−クロロバレリルクロリドの２００ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の溶液を、１３．４ｇ（０．２００モル）のピロールの２５０ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の溶液にゆっくりと添加する。この反応媒体を室温において２時間攪拌し、そして氷冷された塩化水素酸上に注ぐ。塩化メチレンによる抽出の後に、赤褐色のオイルを得る。
この生成物を、シリカゲル６０上で、９０−ヘキサン／１０−酢酸エチル混合物により溶離されるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１５ｇの若干オレンジ色のオイルを得る。
収率：４０．４％
ＮＭＲ ２００ＭＨｚ−ＴＦ−1Ｈ（ＣＤＣｌ3）：６．２〜７．１（ｍ，３Ｈ，ピロール−Ｈ）；３．５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃｌ）；２．８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＯ）；１．８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2）
ｂ）２−〔５−（３−ヒドロキシピペリジノ）ペンタノイル〕−１Ｈ−ピロールヒドロクロリドの調製
１６．５ｇ（０．０８９モル）のａ）において得られた生成物の２０ｍｌのアセトニトリル中の溶液を、８．９ｇ（０．０８９モル）の（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン、１８．４ｇ（０．１３３５モル）の炭酸カリウムおよび２．２ｇ（０．０１３３５モル）のヨウ化カリウムの１８ｍｌのアセトニトリル中の還流懸濁液に１時間にわたって添加し、そして還流を一晩続ける。この反応媒体を酢酸エチルにより希釈し、水で洗浄し、そして２Ｎ塩酸溶液で抽出する。水性相を濃水酸化ナトリウムで塩基化し、そして不溶性の材料を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩酸イソプロパノールで処理し、２０．２ｇのグリーン−グレー粉末を得る。
ｍ．ｐ．(inst)（Kofler）：１８８℃
収率：７９．２％
ＮＭＲ ２００ＭＨｚ−ＴＦ−1Ｈ（ＣＤＣｌ3）：６．２〜７．１（ｍ，３Ｈ，ピロール−Ｈ）；４．３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＨ）；３〜３．５（ｍ，６Ｈ，Ｎ−ＣＨ2）；２．８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＯ）；１．６〜２（ｍ，８Ｈ，ＣＨ2）
ｃ）（４Ｓ，３’Ｒ）（−）Ｎ−〔５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−オキソペンチル〕ピペリジ−３’−イル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製
１５．７ｇ（０．０７６モル）のジシクロヘキシルカルボジイミドの１２５ｍｌのトルエン中の溶液を、２５０ｍｌのトルエン中の２．３ｇ（０．０１９モル）のジメチルアミノピリジンの存在下に、１２．６ｇ（０．０３８モル）の（４Ｒ）−（−）−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸および９．５ｇ（０．０３８モル）のｂ）において得られた塩基の形態の生成物の懸濁液（窒素雰囲気下に維持されている）に添加する。この混合物を室温において７日間攪拌し、沈殿物をろ過により除去し、そして減圧下に溶剤を蒸発させる。残留物を塩化メチレンに吸収させ、そして２Ｎ水酸化ナトリウム、２Ｎ塩酸および５％重炭酸カリウム溶液で洗浄する。
乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶剤を蒸発させた後に、残留物を、シリカのカラム上で、９５−塩化メチレン／５−イソプロパノール混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１４ｇの水不溶性の黄色のフォーム状粉末を得る。
収率：６５．３％
合計収率：２０．９％
〔α〕D−２３．７（ｃ＝１．３３２，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ ２００ＭＨｚ−ＴＦ−1Ｈ（ＣＤＣｌ3）：７．３〜８．１（ｍ，４Ｈ，芳香族−Ｈ）；６．２〜７．１（ｍ，３Ｈ，ピロール−Ｈ）；５．１（ｓ，１Ｈ，４−ジヒドロピリジニル−Ｈ）；４．８（ｍ，１Ｈ，２−ピペリジル−Ｈ）；３．６（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3）；１．３〜２．８（ｍ，１６Ｈ，ＣＨ2）；２．３（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）
本発明の化合物の有利な特性を示す薬学的結果を下記に示す。
１）ラットの心室のＤＨＰサイトに対する親和性を測定することによる抗カルシウム活性
心室のＤＨＰサイトに対する化合物の親和性を、レセプターの膜調製物から測定し、この調製物は、心室を解剖し、均質化し、そしてダブル遠心分離（４８，０００×ｇ；１５分、＋４℃）した後に得られたものである。
これらの膜調製物を特異放射性リガンド（＋）−〔3Ｈ〕−ＰＮ２００−１１０および試験化合物と種々の濃度で接触させる。懸濁液を３０℃の温度で３０分間攪拌する。ハーベスタータイプ（Harvester-type）の装置を用いたろ過により反応を止める。フィルターをシンチレーション液体を含有する計数フラスコ中に入れる。各フィルター上に存在する放射性物質を、液体シンチレーションを用いてβ-カウンターにおける計数により測定する。
膜調製物に対する結合の強さは、ＤＨＰサイトに予め結合された特異リガンド（＋）−〔3Ｈ〕−ＰＮ２００−１１０の量の５０％を置換するのに必要な試験化合物の（モル）濃度により定義される。この濃度はＩＣ50濃度である。
ＩＣ50濃度として表現される結果を下記の表に示す。
化合物 ＩＣ 50 濃度
例１ １．５×１０-8
例２ ７．８×１０-9
２）単離されたラットの大動脈の収縮のＫＣｌの介在による拮抗作用を測定することによる抗カルシウム活性
用いた技術は、ラットの胸部大動脈から取った動脈血管組織のリングを用い、そして通気された重炭酸化されたクレブスバッファー（Krebs buffer）中に生かしておき、２ｇの初期張力に付すことである。５×１０-2Ｍ．１-1の濃度の塩化カリウムＫＣｌ（３００μｌの体積）をクレブスバッファー浴に導入することにより、収縮が維持され、その大きさ（等張力）は増加した濃度の試験化合物溶液を添加することにより拮抗され、各添加は５分毎に行う。その後、ＫＣｌにおいて観測される最大収縮を５０％抑制する試験化合物モル濃度を計算する。この濃度は５０％抑制濃度（またはＩＣ50）である。
ＩＣ50として表現される結果を下記の表に示す。
化合物 ＩＣ 50
例１ １．３×１０-7
例３ １．６×１０-7
３）意識のある自然発生高血圧ラットにおける血圧低下効果
動物は胃を経由して９０分毎に化合物の増加した投与を受ける。血圧低下効果は各投与の後の平均動脈圧の最大減少量に対する％として評価される。
４）麻酔された犬の冠状動脈排出量に対する効果
動物は静脈内を経由して３０分毎に化合物の増加した投与を受ける。冠状動脈排出量に対する効果は各投与後の最大変化％により評価される。
５）治療指数
治療指数は、最少不整脈惹起性投与量と、基底冠状動脈排出量を５０％増加させる投与量（この投与量を以下において「冠状動脈排出量に対して活性な投与量」と呼ぶ）との間の比として定義される。
静脈を経由して投与したときの、麻酔した犬に対する各化合物についての最少不整脈惹起性投与量を決定し、そして不整脈惹起性投与量／冠状動脈排出量に対して活性な投与量比（治療マージン）を決定した。
得られた結果を下記に示す。
比較化合物ＡおよびＢは、それぞれ、例１および２の化合物とは鎖の長さのみが異なる（窒素複素環と−Ｃ（＝Ｏ）−基との間が４個の炭素数である代わりに３個の炭素数である）。
本発明の主題は、また、有効成分として、式Ｉの化合物または薬理上許容されうる酸とのその付加塩のいずれかを含む治療用組成物である。
本発明に係る治療用組成物は経口的にまたは非経口的に人間または動物に投与することができる。
組成物は固体、半固体または液体の調製物の形態であってよい。例としては、タブレット、ゲルカプセル、坐剤、注射懸濁液もしくは溶液、並びに、遅効性形態および徐放性の移植された形態を挙げることができる。
これらの組成物において、活性成分は、一般に、当業者に周知である１種以上の一般的な薬理上許容されうる賦形剤と混合される。
投与される活性成分の量は、言うまでもなく、処置される患者、投与経路および症状の重さによる。
種々の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は既に開示されている。このように、２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の種々のエステル、特に、ニカルジピンという名称で知られている２−〔メチル（フェニルメチル）アミノ〕エチルエステルは、特にＦＲ２，２１８，１０７に既に開示されている。
他の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、さらに、ＥＰ−Ａ−０，４９４，８１６に開示されており、これらの誘導体は３−位に下記の鎖
本発明はＥＰ−Ａ−０，４９４，８１６に記載された式に対応する化合物よりも良好な治療的範囲を有する新規の１，４−ジヒドロピリジン誘導体を提供することに関する。
本発明の主題は、このように、下記式、
Ｒ1は２，４，６−トリメトキシフェニル、２−チエニルおよび２−ピローリル基から選ばれた基である）の化合物および薬理上許容される酸とのその付加塩である。
本発明の主題は、より詳細には、（４Ｓ，３’Ｒ）（−）Ｎ−〔４−（２−チエノイル）ブチル〕ピペリジ−３’−イル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート、（４Ｓ，３’Ｒ）（−）Ｎ−〔４−（２，４，６−トリメトキシベンゾイル）ブチル〕ピロリジン−３’−イル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート、および、（４Ｓ，３’Ｒ）（−）Ｎ−〔５−（１Ｈ−２−ピローリル）−５−オキソペンチル〕ピロリジ−３’−イル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート、並びに、薬理上許容される酸とのそれらの付加塩である。
表現「薬理上許容される酸との付加塩」とは、所望しない効果を有することなく、遊離塩基の生物学的特性を提供する塩を意味する。これらの塩は、詳細には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸のような無機酸、オルトリン酸二ナトリウムおよび硫酸一カリウムのような酸性金属塩、並びに有機酸と形成されたものであることができる。
式（Ｉ）の化合物は、下記式
付加塩は、適切な溶剤中において、式Ｉの化合物と、薬理上許容される酸との反応により便利に得ることができる。逆に、塩基は強塩基による処理により付加塩から得ることができる。
式ＩＩの酸はＥＰ−Ａ−０，４９４，８１６に記載される通りに調製されるか、または、ＥＰ−Ａ−０，６８０，９５２に記載される通りに調製されることができる。
式ＩＩＩのアルコールは、下記式
下記の例は本発明による化合物の調製を例示する。
例１
（４Ｓ，３’Ｒ）（−）Ｎ−〔４−（２−チエノイル）−ブチル〕ピペリジ−３’−イル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ＣＲＬ ４２２４９）
約＋５℃に維持された、２０．２ｇ（０．２４０モル）のチオフェンおよび１５．５ｇ（０．１００モル）の５−クロロバレリルクロリドの溶液に、１６ｇ（０．１２０モル）の塩化アルミニウムを、小分けにして１５分間にわたって導入し、そして混合物を室温において５時間攪拌する。沈降により相を分離することにより、上層液を除去した後に、反応媒体を１２０ｍｌの３Ｎ塩酸溶液中に吸収させ、そしてクロロホルムで抽出する。
有機相を水で洗浄し、そして乾燥した硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶剤を蒸発させ、１６．５ｇのオレンジ−褐色のオイルを提供する。
収率：８１．６５％
ｂ）（Ｒ）−２−〔５−（３−ヒドロキシピペリジノペンタノイル〕チオフェンヒドロクロリドの調製
１０ｍｌのアセトニトリル中のａ）において得られた化合物２０．３ｇ（０．１０モル）の溶液を、４５分間にわたって、Ｈ．Ｓｉｅｒｔｓｓｏｎら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５，１０８５，１９７２）により記載された通りに調製した８．１ｇ（０．０８モル）の（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジンおよび１２．７ｇ（０．１２モル）の炭酸ナトリウムの２０ｍｌのアセトニトリル中の還流懸濁液に添加し、そして混合物を１時間還流させる。この反応媒体を酢酸エチルにより希釈し、水で洗浄し、そして乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥させる。
有機相を塩酸イソプロパノール（hydrochloric isopropanol）で処理し、そして沈殿物をイソプロパノールからの結晶化により精製し、１７ｇの薄いピンクの粉末を得る。
収率：７０％
ｍ．ｐ．(inst)Kofler：１４３℃
ＮＭＲ ２００ＭＨｚ−ＴＦ−1Ｈ（ＣＤ3ＯＤ）：７．３〜８．１（ｍ，３Ｈ，チエニル−Ｈ）；４．３（ｍ，１Ｈ，３−ピペリジル−Ｈ）；１．６〜３．７（ｍ，１６Ｈ，ＣＨ2）
ｃ）（４Ｓ，３Ｒ’）（−）Ｎ−〔４−（２−チエノイル）−ブチル〕ピペリジ−３’−イル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピペリジン−３−カルボキシレートの調製
１６．６ｇ（０．０５０モル）の（４Ｒ）（−）−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、１３．４ｇ（０．０５０モルの、ｂ）において得られた生成物、３．０５ｇ（０．０２５モル）のジメチルアミノピリジンおよび２０．６ｇ（０．１００モル）のジシクロヘキシルカルボジイミドの４００ｍｌのトルエン中の懸濁液を室温において３日間攪拌する。不溶性の材料をろ過により除去し、溶剤を蒸発させ、そして残留物を塩化メチレン中に吸収させ、そして、逐次的に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、２Ｎ塩酸溶液および５％重炭酸カリウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に溶剤を蒸発させる。
残留物を２００ｇのシリカに通過させ（フラッシュクロマトグラフィー）、９５−塩化メチレン／５−イソプロパノール混合物で溶離させ、１８．６ｇの非晶性の黄色の粉末を得る。
収率：６４％
〔α〕D−２３（ｃ＝１．２８４、ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ ２００ＭＨｚ−ＴＦ−1Ｈ（ＣＤＣｌ3）：７．１〜８．１５（ｍ，７Ｈ，芳香族−Ｈ）；５．１（ｓ，１Ｈ，４−ジヒドロピリジル−Ｈ）；４．７５（ｍ，１Ｈ，３−ピペリジル−Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3）；１．２〜３（ｍ，１６Ｈ，ＣＨ2−）、２．３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
例２
（４Ｓ，３Ｒ’）（−）Ｎ−〔４−（２，４，６−トリメトキシベンゾイル）ブチル〕ピロリジン−３’−イル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ＣＲＬ４２２９０）の調製
９１ｇ（０．３８４モル）の四塩化錫の１１２．５ｍｌのベンゼン中の溶液を、約＋５℃に維持された、５０．４ｇ（０．３２００モル）の１，３，５−トリメトキシベンゼンおよび５０．２ｇ（０．３２４モル）の５−クロロバレリルクロリドの２２５ｍｌのベンゼン中の溶液に、１時間３０分間にわたって添加する。この混合物を室温において一晩攪拌し、そして反応媒体を３２５ｍｌの氷冷水および７５ｍｌの１２Ｎ塩酸に注ぐ。有機相を沈降が起こった後に分離し、水で洗浄し、そして乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥する。
オイル状の残留物を、ヘキサンで洗浄することにより精製し、８４ｇの白色粉末を得る。
ｍ．ｐ．＜５０℃
収率：９７．７％
ＮＭＲ ２００ＭＨｚ−ＴＦ−1Ｈ（ＣＤＣｌ3）：６．１（ｓ，２Ｈ，芳香族−Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ，メトキシ−Ｈ）；３．７（ｓ，６Ｈ，メトキシ−Ｈ）；３．５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃｌ）；２．７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ）；１．８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2）
ｂ）（Ｒ）（−）−１−（２，４，６−トリメトキシベンゾイル）−４−（３−ヒドロキシピロリジノ）ブタンヒドロクロリドの調製
２８ｇ（０．０９７７モル）のａ）において得られた生成物の５５ｍｌのトルエン中の溶液を、１７ｇ（０．１９５５モル）の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリドンの２０ｍｌのトルエン中の還流溶液に１時間１５分間にわたって添加し、この反応媒体を３０分間還流し、そして酢酸エチルで希釈する。この混合物を水で洗浄し、希塩酸溶液で抽出し、そして水性相を濃水酸化ナトリウムで塩基化し、そして酢酸エチルで再抽出する。
有機相を乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥した後に、塩酸イソプロパノール上で処理する。
得られた沈殿物をイソプロパノールからの結晶化により精製し、１５．２ｇの若干ふじ色の水溶性粉末を得る。
ｍ．ｐ．(inst)Kofler：１２５℃
収率：４１．６５％
ＮＭＲ ２００ＭＨｚ−ＴＦ−1Ｈ（ＣＤ3ＯＤ）：６．２（ｓ，２Ｈ，芳香族−Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ，メトキシ−Ｈ）；３．７５（ｓ，６Ｈ，メトキシ−Ｈ）；３〜３．５（ｍ，６Ｈ Ｎ−ＣＨ2）；２．８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＯ）；１．６〜２．１（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2）
ｃ）（４Ｓ，３’Ｒ）（−）Ｎ−〔４−（２，４，６−トリメトキシベンゾイル）ブチル〕ピロリジン−３’−イル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製
９．９ｇ（０．０４８モル）のジシクロヘキシルカルボジイミドの６０ｍｌのトルエン中の溶液を、１４０ｍｌのトルエン中の１．５ｇ（０．０１２モル）のジメチルアミノピリジンの存在下における、８ｇ（０．０２４モル）の（４Ｒ）−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸および８．１ｇ（０．０２４モル）のｂ）において得られた塩基の形態の生成物の懸濁液に添加する。この混合物を室温において４日間攪拌し、沈殿物をろ過により除去し、そして減圧下に溶剤を蒸発させる。残留物をクロロホルムに吸収させ、そして２Ｎ水酸化ナトリウム、２Ｎ塩酸および５％重炭酸カリウム溶液で洗浄する。
乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶剤を蒸発させた後に、残留物を、９７．５−塩化メチレン／２．５−イソプロパノール混合物を用いたシリカのカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、８．８ｇの水不溶性の黄色のフォーム状粉末を得る。
収率：５６．３％
合計収率：２２．９％
〔α〕D−１．２（ｃ＝１．２５２、ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ ２００ＭＨｚ−ＴＦ−1Ｈ（ＣＤＣｌ3）：７．２〜８．１（ｍ，４Ｈ，芳香族−Ｈ）；６．１（ｓ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；５．１（ｍ，２Ｈ，４−ジヒドロピリジル−Ｈ；３−ピロリジニル−Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ，メトキシ−Ｈ）；３．７（ｓ，６Ｈ，メトキシ−Ｈ）；３．６（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3）；２．３（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）；１．４〜２．９（ｍ，１４Ｈ，ＣＨ2）
例３
（４Ｓ，３’Ｒ）（−）Ｎ−〔５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−オキソペンチル〕ピペリジ−３’−イル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ＣＲＬ ４２５４７）の調製
２６．７ｇ（０．２００モル）の塩化アルミニウムおよび３１ｇ（０．２００モル）の５−クロロバレリルクロリドの２００ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の溶液を、１３．４ｇ（０．２００モル）のピロールの２５０ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の溶液にゆっくりと添加する。この反応媒体を室温において２時間攪拌し、そして氷冷された塩化水素酸上に注ぐ。塩化メチレンによる抽出の後に、赤褐色のオイルを得る。
この生成物を、シリカゲル６０上で、９０−ヘキサン／１０−酢酸エチル混合物により溶離されるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１５ｇの若干オレンジ色のオイルを得る。
収率：４０．４％
ＮＭＲ ２００ＭＨｚ−ＴＦ−1Ｈ（ＣＤＣｌ3）：６．２〜７．１（ｍ，３Ｈ，ピロール−Ｈ）；３．５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃｌ）；２．８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＯ）；１．８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2）
ｂ）２−〔５−（３−ヒドロキシピペリジノ）ペンタノイル〕−１Ｈ−ピロールヒドロクロリドの調製
１６．５ｇ（０．０８９モル）のａ）において得られた生成物の２０ｍｌのアセトニトリル中の溶液を、８．９ｇ（０．０８９モル）の（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン、１８．４ｇ（０．１３３５モル）の炭酸カリウムおよび２．２ｇ（０．０１３３５モル）のヨウ化カリウムの１８ｍｌのアセトニトリル中の還流懸濁液に１時間にわたって添加し、そして還流を一晩続ける。この反応媒体を酢酸エチルにより希釈し、水で洗浄し、そして２Ｎ塩酸溶液で抽出する。水性相を濃水酸化ナトリウムで塩基化し、そして不溶性の材料を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩酸イソプロパノールで処理し、２０．２ｇのグリーン−グレー粉末を得る。
ｍ．ｐ．(inst)（Kofler）：１８８℃
収率：７９．２％
ＮＭＲ ２００ＭＨｚ−ＴＦ−1Ｈ（ＣＤＣｌ3）：６．２〜７．１（ｍ，３Ｈ，ピロール−Ｈ）；４．３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＨ）；３〜３．５（ｍ，６Ｈ，Ｎ−ＣＨ2）；２．８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＯ）；１．６〜２（ｍ，８Ｈ，ＣＨ2）
ｃ）（４Ｓ，３’Ｒ）（−）Ｎ−〔５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−オキソペンチル〕ピペリジ−３’−イル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製
１５．７ｇ（０．０７６モル）のジシクロヘキシルカルボジイミドの１２５ｍｌのトルエン中の溶液を、２５０ｍｌのトルエン中の２．３ｇ（０．０１９モル）のジメチルアミノピリジンの存在下に、１２．６ｇ（０．０３８モル）の（４Ｒ）−（−）−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸および９．５ｇ（０．０３８モル）のｂ）において得られた塩基の形態の生成物の懸濁液（窒素雰囲気下に維持されている）に添加する。この混合物を室温において７日間攪拌し、沈殿物をろ過により除去し、そして減圧下に溶剤を蒸発させる。残留物を塩化メチレンに吸収させ、そして２Ｎ水酸化ナトリウム、２Ｎ塩酸および５％重炭酸カリウム溶液で洗浄する。
乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶剤を蒸発させた後に、残留物を、シリカのカラム上で、９５−塩化メチレン／５−イソプロパノール混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１４ｇの水不溶性の黄色のフォーム状粉末を得る。
収率：６５．３％
合計収率：２０．９％
〔α〕D−２３．７（ｃ＝１．３３２，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ ２００ＭＨｚ−ＴＦ−1Ｈ（ＣＤＣｌ3）：７．３〜８．１（ｍ，４Ｈ，芳香族−Ｈ）；６．２〜７．１（ｍ，３Ｈ，ピロール−Ｈ）；５．１（ｓ，１Ｈ，４−ジヒドロピリジニル−Ｈ）；４．８（ｍ，１Ｈ，２−ピペリジル−Ｈ）；３．６（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3）；１．３〜２．８（ｍ，１６Ｈ，ＣＨ2）；２．３（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）
本発明の化合物の有利な特性を示す薬学的結果を下記に示す。
１）ラットの心室のＤＨＰサイトに対する親和性を測定することによる抗カルシウム活性
心室のＤＨＰサイトに対する化合物の親和性を、レセプターの膜調製物から測定し、この調製物は、心室を解剖し、均質化し、そしてダブル遠心分離（４８，０００×ｇ；１５分、＋４℃）した後に得られたものである。
これらの膜調製物を特異放射性リガンド（＋）−〔3Ｈ〕−ＰＮ２００−１１０および試験化合物と種々の濃度で接触させる。懸濁液を３０℃の温度で３０分間攪拌する。ハーベスタータイプ（Harvester-type）の装置を用いたろ過により反応を止める。フィルターをシンチレーション液体を含有する計数フラスコ中に入れる。各フィルター上に存在する放射性物質を、液体シンチレーションを用いてβ-カウンターにおける計数により測定する。
膜調製物に対する結合の強さは、ＤＨＰサイトに予め結合された特異リガンド（＋）−〔3Ｈ〕−ＰＮ２００−１１０の量の５０％を置換するのに必要な試験化合物の（モル）濃度により定義される。この濃度はＩＣ50濃度である。
ＩＣ50濃度として表現される結果を下記の表に示す。
化合物 ＩＣ 50 濃度
例１ １．５×１０-8
例２ ７．８×１０-9
２）単離されたラットの大動脈の収縮のＫＣｌの介在による拮抗作用を測定することによる抗カルシウム活性
用いた技術は、ラットの胸部大動脈から取った動脈血管組織のリングを用い、そして通気された重炭酸化されたクレブスバッファー（Krebs buffer）中に生かしておき、２ｇの初期張力に付すことである。５×１０-2Ｍ．１-1の濃度の塩化カリウムＫＣｌ（３００μｌの体積）をクレブスバッファー浴に導入することにより、収縮が維持され、その大きさ（等張力）は増加した濃度の試験化合物溶液を添加することにより拮抗され、各添加は５分毎に行う。その後、ＫＣｌにおいて観測される最大収縮を５０％抑制する試験化合物モル濃度を計算する。この濃度は５０％抑制濃度（またはＩＣ50）である。
ＩＣ50として表現される結果を下記の表に示す。
化合物 ＩＣ 50
例１ １．３×１０-7
例３ １．６×１０-7
３）意識のある自然発生高血圧ラットにおける血圧低下効果
動物は胃を経由して９０分毎に化合物の増加した投与を受ける。血圧低下効果は各投与の後の平均動脈圧の最大減少量に対する％として評価される。
動物は静脈内を経由して３０分毎に化合物の増加した投与を受ける。冠状動脈排出量に対する効果は各投与後の最大変化％により評価される。
治療指数は、最少不整脈惹起性投与量と、基底冠状動脈排出量を５０％増加させる投与量（この投与量を以下において「冠状動脈排出量に対して活性な投与量」と呼ぶ）との間の比として定義される。
静脈を経由して投与したときの、麻酔した犬に対する各化合物についての最少不整脈惹起性投与量を決定し、そして不整脈惹起性投与量／冠状動脈排出量に対して活性な投与量比（治療マージン）を決定した。
得られた結果を下記に示す。
本発明の主題は、また、有効成分として、式Ｉの化合物または薬理上許容されうる酸とのその付加塩のいずれかを含む治療用組成物である。
本発明に係る治療用組成物は経口的にまたは非経口的に人間または動物に投与することができる。
組成物は固体、半固体または液体の調製物の形態であってよい。例としては、タブレット、ゲルカプセル、坐剤、注射懸濁液もしくは溶液、並びに、遅効性形態および徐放性の移植された形態を挙げることができる。
これらの組成物において、活性成分は、一般に、当業者に周知である１種以上の一般的な薬理上許容されうる賦形剤と混合される。
投与される活性成分の量は、言うまでもなく、処置される患者、投与経路および症状の重さによる。
Claims (7)
- 下記式
（式中、ｎは１または２であり、そして、
Ｒ1は２，４，６−トリメトキシフェニル、２−チエニルおよび２−ピローリル基から選ばれた基である）の化合物、および、薬理上許容される酸とのその付加塩。 - （４Ｓ，３’Ｒ）（−）Ｎ−〔４−（２−チエノイル）ブチル〕ピペリジ−３’−イル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートである請求項１記載の化合物、および、薬理上許容される酸とのその付加塩。
- （４Ｓ，３’Ｒ）（−）Ｎ−〔４−（２，４，６−トリメトキシベンゾイル）ブチル〕ピロリジン−３’−イル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートである請求項１記載の化合物、および、薬理上許容される酸とのその付加塩。
- （４Ｓ，３’Ｒ）（−）Ｎ−〔５−（１Ｈ−２−ピローリル）−５−オキソペンチル〕ピペリジ−３’−イル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートである請求項１記載の化合物、および、薬理上許容される酸とのその付加塩。
- 下記式
の酸と、下記式
（式中、ｎおよびＲ1は上記の通りである）のアルコールとを反応させることを含む、請求項１記載の化合物の製造法。 - 請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物を有効成分として含む治療用組成物。
- 下記式
（式中、ｎおよびＲ1は請求項１記載の通りである）の化合物。
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