JPS6222985B2 - - Google Patents
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- JPS6222985B2 JPS6222985B2 JP58163103A JP16310383A JPS6222985B2 JP S6222985 B2 JPS6222985 B2 JP S6222985B2 JP 58163103 A JP58163103 A JP 58163103A JP 16310383 A JP16310383 A JP 16310383A JP S6222985 B2 JPS6222985 B2 JP S6222985B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
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-
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Description
本発明は、抗虚血剤および抗高血圧剤としての
実用性をもつ、ある種のジヒドロピリジン類、こ
とに２−位置に結合した側鎖中に置換ピペラジニ
ル基を有してもよい、ある種の１・４−ジヒドロ
ピリジン類に関する。 本発明の化合物は、細胞中へのカルシウムの動
きを減少し、こうして、虚血状態のもとで細胞内
のカルシウムの蓄積により引き起こされると信じ
られる心臓の収縮を遅延しあるいは防止すること
ができる。虚血の間の過剰のカルシウムの流入は
ある数の追加の悪い作用を有することがあり、こ
れらの作用は虚血心筋層をさらに危うくする。こ
〓〓〓〓〓
れらは、ATP生産のための酸素の効率に劣る使
用、ミトコンドリア脂肪酸の酸化の活性化および
多分、細胞壊死の促進を包含する。こうして、化
合物は種々の心臓状態、たとえば、狭心症、不整
脈、心臓発作および心臓発作の処置および予防に
おいて有用である。また、化合物は脈管組織の細
胞中へのカルシウムの流入を阻止できるので、血
管拡張活性を有し、こうして抗高血圧剤としてお
よび冠状血管けいれんの処置にも有用である。 本発明によれば、式 式中、 Ｒはアリールまたはヘテロアリールであり、 R1およびR2は各々独立にC1−C4アルキルであ
り、 Ｙは−（CH2）2−、−（CH2）3−、−CH2CH
（CH3）−または−CH2C（CH3）2−であり、 R3は水素または次の(a)〜(j)から選ばれる基で
ある： (a) ここでR4はＨ、C1−C4アルキル、C6−C6シ
クロアルキル、−COO（C1−C4アルキル）、−
CH2COO（C1−C4アルキル）、アリール、−
SO2アリール、またはヘテロアリールであり、
そして ＸはＯまたはＳである： (b) (c) ここでR5は１−ピロリジニル、−NH2、−NH
（C1−C4アルキル）、−Ｎ（C1−C4アルキル）２
または−NH（CH2）2N（C1−C4アルキル）２
である： (d) ここでR6はC1−C4アルキルまたはアリール
である： (e) ここでR7は−CONH（C1−C4アルキル）ま
たは−COO（C1−C4アルキル）である： (f) (g) ここでR8は−CN、−SO2（C1−C4アルキル）
または−SO2アリールである： (h) −CH2CO・R9 ここでR9は−NH2、−NH（C1−C4アルキ
ル）、−NH・アリールまたはC1−C4アルコキシ
である： (i) −SO2・R10ここでR10は−NH2、−Ｎ（C1−
C4アルキル）２またはC1−C4アルキルであ
る：および (j) −CO・R11ここでR11はＨ、ハロメチル、−
COO（C1−C4アルキル）、−CH2O（C1−C4ア
ルキル）、−CH2CO（C1−C4アルキル）、C1−
C4アルコキシ、ヘテロアリール、モルホリノ
または５−オキソ−ピロリジン−２−イルであ
る、 の新規な１・４−ジヒドロピリジン誘導体類およ
びそれらの製薬学的に許容されうる酸付加塩類が
提供される。 １つまたはそれ以上の不整中心を含有する式
（）の化合物は、１対またはそれ以上の対の対
掌体として存在し、そしてこのような対または
個々の異性体は、物理的方法により、たとえば、
〓〓〓〓〓
遊離塩基または適当な塩の分別結晶化あるいは遊
離塩基のクロマトグラフイーにより、分離でき
る。本発明は、分離された対ならびにそれらの混
合物を、ラセミ混合物としてあるいは分離された
ｄ−およびｌ−光学的に活性な異性体の型として
包含する。 式（）の化合物の製薬学的に許容されうる酸
付加塩は、無毒の酸付加塩、たとえば、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩
または酸性リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩およ
び酒石酸塩を形成する酸から形成されるものであ
る。 この明細書中で使用する“アリール”という語
は、フエニルおよび置換フエニルを包含し、ここ
で置換基は、ハロ、C1−C4アルキル、トリフル
オロメチルおよび（C1−C4アルコキシ）カルボ
ニルである。また、“アリール”は１−ナフチル
および２−ナフチルを包含する。 この明細書中で使用すず“ヘテロアリール”と
いう語は、置換されていてもよい芳香族の複素環
式基を意味し、たとえば、メチルで一置換されて
いてもよいピリジル；フリル；チアゾリルまたは
２・１・３−ベンズチアジアゾール−４−イルを
包含する。 “ハロ”は、フルオロ、クロロまたはヨウドを
意味する。 ３個またはそれ以上の炭素原子をもつアルキル
およびアルコキシ基は、直鎖または枝分れ鎖であ
ることができる。 Ｒは好ましくは１個または２個のハロ原子また
は単一のCF3基で置換されたフエニルであるか、
あるいは１−ナフフチルまたは２−ナフチルであ
る。Ｒで表わされるより好ましいアリール基は、
２−クロロフエニル、２−トリフルオロメチルフ
エニル、２・３−ジクロロフエニル、３・５−ジ
クロロフエニル、２・６−ジクロロフエニル、１
−ナフチル、３−クロロフエニルおよび２−フル
オロフエニルである。 R1は好ましくはCH3である。 R2は好ましくはC2H5である。Ｙは好ましくは
−（CH2）−である。 好ましい個々の化合物においては、Ｒは２・３
−ジクロロフエニルであり、R1はCH3であり、
R2はC2H5であり、Ｙは−（CH2）2−であり、そし
てR3−CONH2または−CONH・CH3である。 式（）の化合物は、次のものを包含する、あ
る数の道筋を経て製造できる。 (1) R3がＨである式（）の化合物は、適当な
保護基を対応するＮ−保護ピペラジン誘導体か
ら除去することにより、製造できる。すなわ
ち、 好ましい保護基は、ベンジル、４−クロロベ
ンジル（両者は水素化により除去できる）およ
びトリチル（酸により除去できる）である。 Ｎ−保護ピペラジン類は常法に得ることがで
きる。Ｎ−ベンジル誘導体はおよびＮ−（４−
クロロベンジル）誘導体は、引用によつてここ
に加える欧州特許出願公開第0060674号に記載
されかつ特許請求されている。 これらの出発物質への道筋は、次のとおりで
ある： (a) ハンツシユ（Hantzsch）合成： 〓〓〓〓〓
ケトエステルおよびアルデヒドをまず一緒
に加熱し、次いでクロトネートを加えるか、
あるいはすべての３種の反応成分を一緒に加
熱する。これらの手順はよく知られてる。あ
るいは、 (b) 一般に、クロトネートは対応するアセトア
セテート を酢酸アンモニウムと、よく知られているよ
うに反応させることによつて製造される。 (2) R3が
実用性をもつ、ある種のジヒドロピリジン類、こ
とに２−位置に結合した側鎖中に置換ピペラジニ
ル基を有してもよい、ある種の１・４−ジヒドロ
ピリジン類に関する。 本発明の化合物は、細胞中へのカルシウムの動
きを減少し、こうして、虚血状態のもとで細胞内
のカルシウムの蓄積により引き起こされると信じ
られる心臓の収縮を遅延しあるいは防止すること
ができる。虚血の間の過剰のカルシウムの流入は
ある数の追加の悪い作用を有することがあり、こ
れらの作用は虚血心筋層をさらに危うくする。こ
〓〓〓〓〓
れらは、ATP生産のための酸素の効率に劣る使
用、ミトコンドリア脂肪酸の酸化の活性化および
多分、細胞壊死の促進を包含する。こうして、化
合物は種々の心臓状態、たとえば、狭心症、不整
脈、心臓発作および心臓発作の処置および予防に
おいて有用である。また、化合物は脈管組織の細
胞中へのカルシウムの流入を阻止できるので、血
管拡張活性を有し、こうして抗高血圧剤としてお
よび冠状血管けいれんの処置にも有用である。 本発明によれば、式 式中、 Ｒはアリールまたはヘテロアリールであり、 R1およびR2は各々独立にC1−C4アルキルであ
り、 Ｙは−（CH2）2−、−（CH2）3−、−CH2CH
（CH3）−または−CH2C（CH3）2−であり、 R3は水素または次の(a)〜(j)から選ばれる基で
ある： (a) ここでR4はＨ、C1−C4アルキル、C6−C6シ
クロアルキル、−COO（C1−C4アルキル）、−
CH2COO（C1−C4アルキル）、アリール、−
SO2アリール、またはヘテロアリールであり、
そして ＸはＯまたはＳである： (b) (c) ここでR5は１−ピロリジニル、−NH2、−NH
（C1−C4アルキル）、−Ｎ（C1−C4アルキル）２
または−NH（CH2）2N（C1−C4アルキル）２
である： (d) ここでR6はC1−C4アルキルまたはアリール
である： (e) ここでR7は−CONH（C1−C4アルキル）ま
たは−COO（C1−C4アルキル）である： (f) (g) ここでR8は−CN、−SO2（C1−C4アルキル）
または−SO2アリールである： (h) −CH2CO・R9 ここでR9は−NH2、−NH（C1−C4アルキ
ル）、−NH・アリールまたはC1−C4アルコキシ
である： (i) −SO2・R10ここでR10は−NH2、−Ｎ（C1−
C4アルキル）２またはC1−C4アルキルであ
る：および (j) −CO・R11ここでR11はＨ、ハロメチル、−
COO（C1−C4アルキル）、−CH2O（C1−C4ア
ルキル）、−CH2CO（C1−C4アルキル）、C1−
C4アルコキシ、ヘテロアリール、モルホリノ
または５−オキソ−ピロリジン−２−イルであ
る、 の新規な１・４−ジヒドロピリジン誘導体類およ
びそれらの製薬学的に許容されうる酸付加塩類が
提供される。 １つまたはそれ以上の不整中心を含有する式
（）の化合物は、１対またはそれ以上の対の対
掌体として存在し、そしてこのような対または
個々の異性体は、物理的方法により、たとえば、
〓〓〓〓〓
遊離塩基または適当な塩の分別結晶化あるいは遊
離塩基のクロマトグラフイーにより、分離でき
る。本発明は、分離された対ならびにそれらの混
合物を、ラセミ混合物としてあるいは分離された
ｄ−およびｌ−光学的に活性な異性体の型として
包含する。 式（）の化合物の製薬学的に許容されうる酸
付加塩は、無毒の酸付加塩、たとえば、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩
または酸性リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩およ
び酒石酸塩を形成する酸から形成されるものであ
る。 この明細書中で使用する“アリール”という語
は、フエニルおよび置換フエニルを包含し、ここ
で置換基は、ハロ、C1−C4アルキル、トリフル
オロメチルおよび（C1−C4アルコキシ）カルボ
ニルである。また、“アリール”は１−ナフチル
および２−ナフチルを包含する。 この明細書中で使用すず“ヘテロアリール”と
いう語は、置換されていてもよい芳香族の複素環
式基を意味し、たとえば、メチルで一置換されて
いてもよいピリジル；フリル；チアゾリルまたは
２・１・３−ベンズチアジアゾール−４−イルを
包含する。 “ハロ”は、フルオロ、クロロまたはヨウドを
意味する。 ３個またはそれ以上の炭素原子をもつアルキル
およびアルコキシ基は、直鎖または枝分れ鎖であ
ることができる。 Ｒは好ましくは１個または２個のハロ原子また
は単一のCF3基で置換されたフエニルであるか、
あるいは１−ナフフチルまたは２−ナフチルであ
る。Ｒで表わされるより好ましいアリール基は、
２−クロロフエニル、２−トリフルオロメチルフ
エニル、２・３−ジクロロフエニル、３・５−ジ
クロロフエニル、２・６−ジクロロフエニル、１
−ナフチル、３−クロロフエニルおよび２−フル
オロフエニルである。 R1は好ましくはCH3である。 R2は好ましくはC2H5である。Ｙは好ましくは
−（CH2）−である。 好ましい個々の化合物においては、Ｒは２・３
−ジクロロフエニルであり、R1はCH3であり、
R2はC2H5であり、Ｙは−（CH2）2−であり、そし
てR3−CONH2または−CONH・CH3である。 式（）の化合物は、次のものを包含する、あ
る数の道筋を経て製造できる。 (1) R3がＨである式（）の化合物は、適当な
保護基を対応するＮ−保護ピペラジン誘導体か
ら除去することにより、製造できる。すなわ
ち、 好ましい保護基は、ベンジル、４−クロロベ
ンジル（両者は水素化により除去できる）およ
びトリチル（酸により除去できる）である。 Ｎ−保護ピペラジン類は常法に得ることがで
きる。Ｎ−ベンジル誘導体はおよびＮ−（４−
クロロベンジル）誘導体は、引用によつてここ
に加える欧州特許出願公開第0060674号に記載
されかつ特許請求されている。 これらの出発物質への道筋は、次のとおりで
ある： (a) ハンツシユ（Hantzsch）合成： 〓〓〓〓〓
ケトエステルおよびアルデヒドをまず一緒
に加熱し、次いでクロトネートを加えるか、
あるいはすべての３種の反応成分を一緒に加
熱する。これらの手順はよく知られてる。あ
るいは、 (b) 一般に、クロトネートは対応するアセトア
セテート を酢酸アンモニウムと、よく知られているよ
うに反応させることによつて製造される。 (2) R3が
【式】
であり、ここでR4はＨ以外である式（）の
化合物は、式（Ａ）〔上の道筋(1)を参照〕を
式R4.NCXのイソシアネートまたはイソチオシ
アネートと反応させることによつて製造でき
る。すなわち、 この反応は常法で実施される。一般に適当な
有機溶媒、たとえば、塩化メチレン中の室温に
おける数時間間の反応は十分である。 R4がＨである化合物を製造するためには、
酸（たとえば、酢酸）の存在下のナトリウムま
たはカリウムのシアン酸塩またはチオシアン酸
塩を使用すべきである。この酸は必要に応じて
（Ａ）を酸付加塩として使用することにより
供給することができる。 (3) 式（）の化合物の多くは、化合物（Ａ）
のアルキル化またはアシル化により製造するこ
とができる： 〓〓〓〓〓
これらの反応は常法で実施される。ハライド
または酸ハライドの反応成分を用いるとき、酸
受容体、たとえば、炭酸ナトリウムまたはジエ
チルアミンは望ましい。多くの場合において、
反応は反応成分を室温において一緒に適当な有
機溶媒、たとえば、塩化メチレン中でかきまぜ
ることによつて進行させて完結させる。ある場
合において、たとえば、還流加熱は、反応を合
理的な期間で進行させて完結させるために望ま
しい。 (4) R3が
化合物は、式（Ａ）〔上の道筋(1)を参照〕を
式R4.NCXのイソシアネートまたはイソチオシ
アネートと反応させることによつて製造でき
る。すなわち、 この反応は常法で実施される。一般に適当な
有機溶媒、たとえば、塩化メチレン中の室温に
おける数時間間の反応は十分である。 R4がＨである化合物を製造するためには、
酸（たとえば、酢酸）の存在下のナトリウムま
たはカリウムのシアン酸塩またはチオシアン酸
塩を使用すべきである。この酸は必要に応じて
（Ａ）を酸付加塩として使用することにより
供給することができる。 (3) 式（）の化合物の多くは、化合物（Ａ）
のアルキル化またはアシル化により製造するこ
とができる： 〓〓〓〓〓
これらの反応は常法で実施される。ハライド
または酸ハライドの反応成分を用いるとき、酸
受容体、たとえば、炭酸ナトリウムまたはジエ
チルアミンは望ましい。多くの場合において、
反応は反応成分を室温において一緒に適当な有
機溶媒、たとえば、塩化メチレン中でかきまぜ
ることによつて進行させて完結させる。ある場
合において、たとえば、還流加熱は、反応を合
理的な期間で進行させて完結させるために望ま
しい。 (4) R3が
【式】または
【式】
である式（）の化合物は次のようにして製造
できる： この反応は典型的には反応成分を、好ましく
は還流下に、適当な有機溶媒、たとえば、イソ
プロパノール中で、たとえば、６時間まで加熱
することによつて実施する。 〓〓〓〓〓
(5) R3が
できる： この反応は典型的には反応成分を、好ましく
は還流下に、適当な有機溶媒、たとえば、イソ
プロパノール中で、たとえば、６時間まで加熱
することによつて実施する。 〓〓〓〓〓
(5) R3が
【式】または
【式】
である式（）の化合物、次のようにして製造
することができる： この反応は典型的には反応成分を、好ましく
は還流下に、適当な有機溶媒、たとえば、エタ
ノール中で、数時間加熱することによつて実施
する。 (6) R10が−NH2である（すなわち、R3＝−
SO2NH2）式（）の化合物は、次のようにし
て製造できる： この反応は典型的には反応を一緒に数時間、
好ましくは還流下に、適当な有機溶媒、たとえ
ば、ジオキサン中で加熱することによつて実施
する。 (7) R3が−COCH2COCH3である式（）の化合
物は、次のようにして製造できる： この反応は典型的には反応成分を室温におい
て適当な有機溶媒、たとえば、アセトニトリル
中で短時間反応させることによつて実施する。 (8) R11がＨである（すなわち、R3＝−CHO）式
の化合物は、次のようにして製造できる。 〓〓〓〓〓
この反応は典型的にはピペラジン（Ａ）を
98％ギ酸中で短時間加熱することによつて実施
する。 (9) 酸付加塩は、普通のようにして、たとえば適
当な有機溶媒中の遊離塩基の溶液を適当な溶媒
中の所望の酸の溶液と反応させ、そして塩が溶
液から沈殿するとき過により、あるいは溶液
を蒸発乾固することにより、回収することによ
つて、製造することができる。 カルシウムの細胞中への動きを阻止する化合物
の能力は、インビトロのカルシウムイオンの増加
に対する単離した心臓組織の応答を減少する、化
合物の有効性により証明される。試験はラツトの
大動脈のらせん状にカツトしたストリツプを、一
端を固定しかつ他端を力のトランスデユーサーへ
接続して取付けることによつて実施する。カリウ
ムイオンを45ミリモルの濃度で含有するかあるい
は含有しない生理的食塩水溶液の浴中に、組織を
浸漬する。塩化カルシウムをこの浴にピペツトで
加えて、最終のカルシウムイオン濃度を２ミリモ
ルとする。組織の生ずる収縮によつて引き起こさ
れる張力の変化を記録する。浴を排出し、新らし
い生理的食塩水溶液で置換し、45分後、試験を特
定の化合物をこの水溶液中に存在させて反復す
る。応答を50％だけ減少するために要する化合物
の濃度を記録する。 化合物の抗高血圧活性を、経口的投与後、自発
的に高血圧のラツトまたは腎性高血圧のイヌにお
ける血圧の低下を測定することによつて、また評
値する。 例えば、後記実施例31の化合物は、自然高血圧
ラツトに対する有効かつ効果的抗高血圧剤であ
る。３−10mg／Kgの経口投与で用量依存性の血圧
低下作用が得られ、投与の約１時間後に受圧状態
に到達した。作用の持続時間は６時間以上であつ
た。 この実施例31の化合物の毒性を調べるため、各
群45匹のラツトに14日間連続して毎日20および40
mg／Kg経口投与した。この投与では観察できる障
害は認められず、高用量では食欲の減退が認めら
れたものの、体重に影響は無く、７ないし８日目
に水の摂取が用量に依存して増えたが、これは試
験の終了時にはもはや認められなかつた。14日後
に全てのラツトは生存していた。血液学的にも毒
性の所見は認められず、試験終了時におこなつた
組織学的検査でも異常は認められなかつた。 心臓の状態および高血圧の治療的処置または予
防的処置におけるヒトへの投与のためには、化合
物の経口的投与量は一般に平均の大人の患者（70
Kg）について２〜100mg／日の範囲であろう。こ
うして典型的な大人の患者について、個々の錠剤
またはカプセル剤は、適当な製薬学的に許容され
うる賦形薬または担体中に、一般に１〜20mg、と
くに１〜10mgの活性化合物を含有する。静脈内投
与のための投与量は、典型的には、要求に応じて
１〜10mg／単一投与の範囲内であろう。実際に
は、医者は個々の患者のために最も適する実際の
投与量を決定するであろう。また、投与量は特定
の患者の年令、体重および応答とともに変化する
であろう。上の投与量は平均の場合の例であり、
もちろん、個々の場合において、上より高いかあ
るいは少ない投与量が有益であることがあり、こ
れらは本発明の範囲内に入る。 人間への使用のために、式（）の化合物は、
単独で投与することができるが、一般に、意図す
る投与の道筋および標準の製薬学的実施に関して
選択した製薬学的担体と混合して投与される。た
とえば、それらは、でんぷんまたはラクトースの
ような賦形薬を含有する錠剤の形で、あるいは単
独または賦形薬との混合物のカプセルまたはオビ
ユール（ovule）の形で、あるいは風味剤または
着色剤を含有するエリキシルまたは着色剤の形
で、経口的に投与することができる。それらは、
非経口的に、たとえば、静脈内に、筋肉内にある
いは皮下に注射することができる。非経口的投与
のために、それらは無菌の水溶液の形で使用さ
れ、この溶液は他の物質、たとえば、この溶液を
〓〓〓〓〓
等張とするために十分な量の塩類またはグルコー
スを含有することができる。 こうして、それ以上の面において、本発明は、
式（）の化合物またはその製薬学的に許容され
うる酸付加塩と、製薬学的に許容されうる希釈剤
または担体と、からなる製薬学的組成物を提供す
る。 また、本発明は、式（）の化合物またはその
製薬学的に許容されうる酸付加塩、または上に定
義した製薬学的組成物の有効量を投与することか
らなる。虚血の悪い作作用から心臓を保護する方
法を提供する。 また、本発明は、式（）の化合物またはその
製薬学的に許容されうる酸付加塩、または上に定
義した製薬学的組成物の抗高血圧量を投与するこ
とからなる、高血圧を処置する方法を提供する。 次の実施例によつて、本発明を説明する。 実施例 １ ４−（２−クロロフエニル）−２−〔２−｛４−
（Ｎ−シアノ−N′−メチルアミジニオ）ピペラ
ジン−１−イル｝エトキシメチル〕−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６
−メチル−１・４−ジヒドロピリジン、シユウ
酸塩の製造 ４−（２−クロロフエニル）−２−〔２−｛４−
（２−シアノ−１−メチルチオホルミミドイル）−
ピペラジン−１−イル｝エトキシメチル〕−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１・４−ジヒドロピリジン（化合物
“Ａ”、実施例63）（1.5ｇ）を、エタノール中のメ
チルアミン33％溶液（20ml）中に溶解し、室温で
１時間貯蔵し、次いで２時間還流加熱した。溶媒
を蒸発により除去し、少量のトルエン中の残留物
を“Florisil”（商標）（６ｇ）のカラムのクロマ
トグラフイーに付し、トルエンで溶離した。適当
なフラクシヨンを結合し、蒸発乾固し、残留物を
酢酸エチル中に溶かし、次いで酢酸エチル中のシ
ユウ酸の溶液で処理して表題化合物（650mg）、
m.p.165℃（分解）（少量のメタノールから）が
得られた。 分析％：− C27H35ClN6O5・C2H2O4について 計算値：Ｃ、53.66：Ｈ、5.75：Ｎ、12.95 実測値：Ｃ、53.35：Ｈ、6.04：Ｎ、13.05 実施例 ２〜８ 前の実施例と同様にして、中間体“Ａ”および
〓〓〓〓〓
適当なアミンまたはアンモニア（実施例２〜６）
から、あるいは中間体“Ａ”の−CN基の代わり
に、それぞれ−SO2CH3または−SO2フエニルを
有するピペラジン出発物質（実施例７および８）
から出発して、次の化合物を製造した。これらの
化合物は、次に示す式で特徴づけられる。
することができる： この反応は典型的には反応成分を、好ましく
は還流下に、適当な有機溶媒、たとえば、エタ
ノール中で、数時間加熱することによつて実施
する。 (6) R10が−NH2である（すなわち、R3＝−
SO2NH2）式（）の化合物は、次のようにし
て製造できる： この反応は典型的には反応を一緒に数時間、
好ましくは還流下に、適当な有機溶媒、たとえ
ば、ジオキサン中で加熱することによつて実施
する。 (7) R3が−COCH2COCH3である式（）の化合
物は、次のようにして製造できる： この反応は典型的には反応成分を室温におい
て適当な有機溶媒、たとえば、アセトニトリル
中で短時間反応させることによつて実施する。 (8) R11がＨである（すなわち、R3＝−CHO）式
の化合物は、次のようにして製造できる。 〓〓〓〓〓
この反応は典型的にはピペラジン（Ａ）を
98％ギ酸中で短時間加熱することによつて実施
する。 (9) 酸付加塩は、普通のようにして、たとえば適
当な有機溶媒中の遊離塩基の溶液を適当な溶媒
中の所望の酸の溶液と反応させ、そして塩が溶
液から沈殿するとき過により、あるいは溶液
を蒸発乾固することにより、回収することによ
つて、製造することができる。 カルシウムの細胞中への動きを阻止する化合物
の能力は、インビトロのカルシウムイオンの増加
に対する単離した心臓組織の応答を減少する、化
合物の有効性により証明される。試験はラツトの
大動脈のらせん状にカツトしたストリツプを、一
端を固定しかつ他端を力のトランスデユーサーへ
接続して取付けることによつて実施する。カリウ
ムイオンを45ミリモルの濃度で含有するかあるい
は含有しない生理的食塩水溶液の浴中に、組織を
浸漬する。塩化カルシウムをこの浴にピペツトで
加えて、最終のカルシウムイオン濃度を２ミリモ
ルとする。組織の生ずる収縮によつて引き起こさ
れる張力の変化を記録する。浴を排出し、新らし
い生理的食塩水溶液で置換し、45分後、試験を特
定の化合物をこの水溶液中に存在させて反復す
る。応答を50％だけ減少するために要する化合物
の濃度を記録する。 化合物の抗高血圧活性を、経口的投与後、自発
的に高血圧のラツトまたは腎性高血圧のイヌにお
ける血圧の低下を測定することによつて、また評
値する。 例えば、後記実施例31の化合物は、自然高血圧
ラツトに対する有効かつ効果的抗高血圧剤であ
る。３−10mg／Kgの経口投与で用量依存性の血圧
低下作用が得られ、投与の約１時間後に受圧状態
に到達した。作用の持続時間は６時間以上であつ
た。 この実施例31の化合物の毒性を調べるため、各
群45匹のラツトに14日間連続して毎日20および40
mg／Kg経口投与した。この投与では観察できる障
害は認められず、高用量では食欲の減退が認めら
れたものの、体重に影響は無く、７ないし８日目
に水の摂取が用量に依存して増えたが、これは試
験の終了時にはもはや認められなかつた。14日後
に全てのラツトは生存していた。血液学的にも毒
性の所見は認められず、試験終了時におこなつた
組織学的検査でも異常は認められなかつた。 心臓の状態および高血圧の治療的処置または予
防的処置におけるヒトへの投与のためには、化合
物の経口的投与量は一般に平均の大人の患者（70
Kg）について２〜100mg／日の範囲であろう。こ
うして典型的な大人の患者について、個々の錠剤
またはカプセル剤は、適当な製薬学的に許容され
うる賦形薬または担体中に、一般に１〜20mg、と
くに１〜10mgの活性化合物を含有する。静脈内投
与のための投与量は、典型的には、要求に応じて
１〜10mg／単一投与の範囲内であろう。実際に
は、医者は個々の患者のために最も適する実際の
投与量を決定するであろう。また、投与量は特定
の患者の年令、体重および応答とともに変化する
であろう。上の投与量は平均の場合の例であり、
もちろん、個々の場合において、上より高いかあ
るいは少ない投与量が有益であることがあり、こ
れらは本発明の範囲内に入る。 人間への使用のために、式（）の化合物は、
単独で投与することができるが、一般に、意図す
る投与の道筋および標準の製薬学的実施に関して
選択した製薬学的担体と混合して投与される。た
とえば、それらは、でんぷんまたはラクトースの
ような賦形薬を含有する錠剤の形で、あるいは単
独または賦形薬との混合物のカプセルまたはオビ
ユール（ovule）の形で、あるいは風味剤または
着色剤を含有するエリキシルまたは着色剤の形
で、経口的に投与することができる。それらは、
非経口的に、たとえば、静脈内に、筋肉内にある
いは皮下に注射することができる。非経口的投与
のために、それらは無菌の水溶液の形で使用さ
れ、この溶液は他の物質、たとえば、この溶液を
〓〓〓〓〓
等張とするために十分な量の塩類またはグルコー
スを含有することができる。 こうして、それ以上の面において、本発明は、
式（）の化合物またはその製薬学的に許容され
うる酸付加塩と、製薬学的に許容されうる希釈剤
または担体と、からなる製薬学的組成物を提供す
る。 また、本発明は、式（）の化合物またはその
製薬学的に許容されうる酸付加塩、または上に定
義した製薬学的組成物の有効量を投与することか
らなる。虚血の悪い作作用から心臓を保護する方
法を提供する。 また、本発明は、式（）の化合物またはその
製薬学的に許容されうる酸付加塩、または上に定
義した製薬学的組成物の抗高血圧量を投与するこ
とからなる、高血圧を処置する方法を提供する。 次の実施例によつて、本発明を説明する。 実施例 １ ４−（２−クロロフエニル）−２−〔２−｛４−
（Ｎ−シアノ−N′−メチルアミジニオ）ピペラ
ジン−１−イル｝エトキシメチル〕−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６
−メチル−１・４−ジヒドロピリジン、シユウ
酸塩の製造 ４−（２−クロロフエニル）−２−〔２−｛４−
（２−シアノ−１−メチルチオホルミミドイル）−
ピペラジン−１−イル｝エトキシメチル〕−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１・４−ジヒドロピリジン（化合物
“Ａ”、実施例63）（1.5ｇ）を、エタノール中のメ
チルアミン33％溶液（20ml）中に溶解し、室温で
１時間貯蔵し、次いで２時間還流加熱した。溶媒
を蒸発により除去し、少量のトルエン中の残留物
を“Florisil”（商標）（６ｇ）のカラムのクロマ
トグラフイーに付し、トルエンで溶離した。適当
なフラクシヨンを結合し、蒸発乾固し、残留物を
酢酸エチル中に溶かし、次いで酢酸エチル中のシ
ユウ酸の溶液で処理して表題化合物（650mg）、
m.p.165℃（分解）（少量のメタノールから）が
得られた。 分析％：− C27H35ClN6O5・C2H2O4について 計算値：Ｃ、53.66：Ｈ、5.75：Ｎ、12.95 実測値：Ｃ、53.35：Ｈ、6.04：Ｎ、13.05 実施例 ２〜８ 前の実施例と同様にして、中間体“Ａ”および
〓〓〓〓〓
適当なアミンまたはアンモニア（実施例２〜６）
から、あるいは中間体“Ａ”の−CN基の代わり
に、それぞれ−SO2CH3または−SO2フエニルを
有するピペラジン出発物質（実施例７および８）
から出発して、次の化合物を製造した。これらの
化合物は、次に示す式で特徴づけられる。
【表】
実施例 ９
実施例１と同様にして、対応する４−（２・３
〓〓〓〓〓
−ジクロロフエニル）−１・４−ジヒドロピリジ
ンおよびメチルアミンから出発して、次の化合
物、m.p.78〜80℃、を製造した。 分析値％− 実測値：Ｃ、53.98：Ｈ、5.85：Ｎ、13.65： C27H34Cl2N6O5・1/2H2Oについての 計算値：Ｃ、53.82：Ｈ、5.86：Ｎ、13.95 実施例 10 ４−（２−クロロフニル）−３−エトキシカルボ
ニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
２−〔２−（４−｛Ｎ−メチルチオカルバモイ
ル｝ピペラジン−１−イル）エトキシメチル〕
−１・４−ジヒドロピリジン、塩酸塩の製造 ピペラジン“Ｂ”（実施例55）（0.5ｇ）を乾燥
塩化メチレン（15ml）中に溶かし、そしてメチル
イソチオシアネート（0.2ｇ）をかきまぜながら
加えた。室温において１時間後、溶媒を蒸発によ
り除去した。酢酸エチル中の残留物をエーテル性
塩化水素で酸性化し、再び蒸発乾固した。残留物
は乾燥エーテルで粉砕すると固化して、表題化合
物（450mg）、m.p.168−170℃が得られた。 分析％：− C26H35ClN4O5S・HClについての 計算値：Ｃ、53.15：Ｈ、6.18：Ｎ、9.54 実測値：Ｃ、52.96：Ｈ、6.22：Ｎ、9.65 実施例 11〜37 前の実施例と同様にして、適当なピペラジンお
よびイソシアネートまたはイソチオシアネートか
ら出発して、次の化合物を製造し、示す式で特徴
づけた。実施例14において、シアン化カリウムを
使用し、そしてピペラジン出発物質はシユウ酸塩
の形であつた。実施例37において、シアン化カリ
ウムおよび水性酢酸を使用した。 〓〓〓〓〓
〓〓〓〓〓
−ジクロロフエニル）−１・４−ジヒドロピリジ
ンおよびメチルアミンから出発して、次の化合
物、m.p.78〜80℃、を製造した。 分析値％− 実測値：Ｃ、53.98：Ｈ、5.85：Ｎ、13.65： C27H34Cl2N6O5・1/2H2Oについての 計算値：Ｃ、53.82：Ｈ、5.86：Ｎ、13.95 実施例 10 ４−（２−クロロフニル）−３−エトキシカルボ
ニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
２−〔２−（４−｛Ｎ−メチルチオカルバモイ
ル｝ピペラジン−１−イル）エトキシメチル〕
−１・４−ジヒドロピリジン、塩酸塩の製造 ピペラジン“Ｂ”（実施例55）（0.5ｇ）を乾燥
塩化メチレン（15ml）中に溶かし、そしてメチル
イソチオシアネート（0.2ｇ）をかきまぜながら
加えた。室温において１時間後、溶媒を蒸発によ
り除去した。酢酸エチル中の残留物をエーテル性
塩化水素で酸性化し、再び蒸発乾固した。残留物
は乾燥エーテルで粉砕すると固化して、表題化合
物（450mg）、m.p.168−170℃が得られた。 分析％：− C26H35ClN4O5S・HClについての 計算値：Ｃ、53.15：Ｈ、6.18：Ｎ、9.54 実測値：Ｃ、52.96：Ｈ、6.22：Ｎ、9.65 実施例 11〜37 前の実施例と同様にして、適当なピペラジンお
よびイソシアネートまたはイソチオシアネートか
ら出発して、次の化合物を製造し、示す式で特徴
づけた。実施例14において、シアン化カリウムを
使用し、そしてピペラジン出発物質はシユウ酸塩
の形であつた。実施例37において、シアン化カリ
ウムおよび水性酢酸を使用した。 〓〓〓〓〓
【表】
〓〓〓〓〓
【表】
【表】
〓〓〓〓〓
【表】
実施例 38
４−（２−クロロフエニル）−２−〔２−｛４−
（Ｎ−〔２・６−ジメチルフエニル〕カルバモイ
ルメチル）ピペラジン−１−イル｝エトキシメ
チル〕−３−エトキシカルボニル−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−１・４−ジヒドロ
ピリジンの製造 ピペラジン“Ｂ”（実施例55）（0.5ｇ）、Ｎ−ク
ロロアセチル−２・６−ジメチルアニリン（0.21
ｇ）および無水炭酸ナトリウム（0.5ｇ）を乾燥
塩化メチレン（10ml）中でかきまぜ、３時間還流
加熱した。次いでこの溶液を過し、蒸発乾固
し、トルエン／エーテル（１：１）中の残留物
“Florisil”（商標）（３ｇ）のクロマトグラフイー
に付し、トルエン／エーテル（１：１）、トルエ
〓〓〓〓〓
ン、次いでクロロホルムで溶離した。適当なフラ
クシヨンを結合し、蒸発乾固し、残留物をエーテ
ルから結晶化して表題化合物（175mg）、m.p.162
℃を得た。 分析％：− C34H43ClN4O6について 計算値：Ｃ、63.89：Ｈ、6.78：Ｎ、8.77 実測値：Ｃ、63.67：Ｈ、6.54、Ｎ、8.56 実施例 39および40 前の実施例中に記載されている方法と同様にし
て、化合物“Ｂ”およびそれぞれClCH2CO2CH3
またはClCH2CONH2から出発して、次の化合物
を製造し、そして次に示す型で特徴づけられた。
（Ｎ−〔２・６−ジメチルフエニル〕カルバモイ
ルメチル）ピペラジン−１−イル｝エトキシメ
チル〕−３−エトキシカルボニル−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−１・４−ジヒドロ
ピリジンの製造 ピペラジン“Ｂ”（実施例55）（0.5ｇ）、Ｎ−ク
ロロアセチル−２・６−ジメチルアニリン（0.21
ｇ）および無水炭酸ナトリウム（0.5ｇ）を乾燥
塩化メチレン（10ml）中でかきまぜ、３時間還流
加熱した。次いでこの溶液を過し、蒸発乾固
し、トルエン／エーテル（１：１）中の残留物
“Florisil”（商標）（３ｇ）のクロマトグラフイー
に付し、トルエン／エーテル（１：１）、トルエ
〓〓〓〓〓
ン、次いでクロロホルムで溶離した。適当なフラ
クシヨンを結合し、蒸発乾固し、残留物をエーテ
ルから結晶化して表題化合物（175mg）、m.p.162
℃を得た。 分析％：− C34H43ClN4O6について 計算値：Ｃ、63.89：Ｈ、6.78：Ｎ、8.77 実測値：Ｃ、63.67：Ｈ、6.54、Ｎ、8.56 実施例 39および40 前の実施例中に記載されている方法と同様にし
て、化合物“Ｂ”およびそれぞれClCH2CO2CH3
またはClCH2CONH2から出発して、次の化合物
を製造し、そして次に示す型で特徴づけられた。
【表】
実施例 41
４−（２−クロロフエニル）−２−〔２−（４−
｛Ｎ・Ｎ−ジメチルカルバモイル｝ピペラジン
−１−イル）エトキシメチル〕−３−エトキシ
カルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メ
チル−１・４−ジヒドロピリジン、塩酸塩の製
造 〓〓〓〓〓
ピペラジン“Ｂ”（0.5ｇ）および無水炭酸ナト
リウム（0.2ｇ）を乾燥塩化メチレン（15ml）中
で室温においてかきまぜ、ジメチルカルバイルク
ロライド（0.1ml）を加えた。１時間、水性炭酸
ナトリウム（５ml）を加え、有機層を分離し、乾
燥（Na2CO3）し、過し、蒸発乾固した。酢酸エ
チル中の残留物をエーテル性塩化水素で酸性化
し、再び蒸発乾固した。残留物を乾燥エーテルで
粉砕して表題化合物（350mg）、m.p.202−204℃
（イソプロパノール）、を得られた。 分析％：− C27H37ClN4O6・HClについて 計算値：Ｃ、55.38：Ｈ、6.54：Ｎ、9.57 実測値：Ｃ、55.00：Ｈ、6.45：Ｎ、9.75 実施例 42〜50 前の実施例中に記載される方法と同様にして、
ピペラジン“Ｂ”および適当なアシル、スルホニ
ルまたはカルバモイルクロライドから出発して、
次の化合物を製造し、そして次に示す形で特徴づ
けた。
｛Ｎ・Ｎ−ジメチルカルバモイル｝ピペラジン
−１−イル）エトキシメチル〕−３−エトキシ
カルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メ
チル−１・４−ジヒドロピリジン、塩酸塩の製
造 〓〓〓〓〓
ピペラジン“Ｂ”（0.5ｇ）および無水炭酸ナト
リウム（0.2ｇ）を乾燥塩化メチレン（15ml）中
で室温においてかきまぜ、ジメチルカルバイルク
ロライド（0.1ml）を加えた。１時間、水性炭酸
ナトリウム（５ml）を加え、有機層を分離し、乾
燥（Na2CO3）し、過し、蒸発乾固した。酢酸エ
チル中の残留物をエーテル性塩化水素で酸性化
し、再び蒸発乾固した。残留物を乾燥エーテルで
粉砕して表題化合物（350mg）、m.p.202−204℃
（イソプロパノール）、を得られた。 分析％：− C27H37ClN4O6・HClについて 計算値：Ｃ、55.38：Ｈ、6.54：Ｎ、9.57 実測値：Ｃ、55.00：Ｈ、6.45：Ｎ、9.75 実施例 42〜50 前の実施例中に記載される方法と同様にして、
ピペラジン“Ｂ”および適当なアシル、スルホニ
ルまたはカルバモイルクロライドから出発して、
次の化合物を製造し、そして次に示す形で特徴づ
けた。
【表】
〓〓〓〓〓
【表】
実施例 51
４−（２−クロロフエニル）−３−エトキシカル
ボニル−２−〔２−（４−ホルミルピペラジン−
１−イル）エトキシメチル〕−５−メトキシカ
ルボニル−６−メチル−１・４−ジヒドロピリ
ジン、ビスオキサレート塩の製造 ピペラジン“Ｂ”（１ｇ）を98％のギ酸（10
ml）中に溶かし、水蒸気浴上で15分間加熱した。
溶媒を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル
（30ml）と飽和水性炭酸塩（30ml）との間に分配
した。有機相を乾燥（Na2CO3）し、過し、そし
て酢酸エチル中のシユウ酸の溶液で処理して表題
化合物（95mg）m.p.85℃を得た。 分析％：− C25H32ClN3O6・２（C2H2O4）についての 計算値：Ｃ、50.92：Ｈ、5.01：Ｎ、6.14 実測値：Ｃ、50.78：Ｈ、5.47：Ｎ、5.96 実施例 52 ２−〔２−（４−アセトアセチルピペラジン−１
−イル）エトキシメチル〕−４−（２−クロロフ
エニル）−３−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１・４−ジヒド
ロピリジン、塩酸塩水和物の製造 〓〓〓〓〓
ピペラジン“Ｂ”（0.5ｇ）を乾燥アセトニトリ
ル（15ml）中に溶かし、ジケテン（0.2ml）を加
えた。この混合物を室温で30分間かきまぜ次いで
蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル中に溶かし、
エーテル性塩化水素で酸性化した。この溶液を再
び蒸発乾固し、残留物を乾燥エーテルで粉砕して
表題化合物（230mg）、m.p.95℃（泡）を得た。 分析値％：− C28H36ClN3O7：HCl：H2Oについての 計算値：Ｃ、54.54：Ｈ、6.38：Ｎ、6.81 実測値：Ｃ、54.97：Ｈ、6.22、Ｎ：6.64 実施例 53 ４−（２−クロロフエニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−２−〔２−（４−スルフアモイルピペラジン−
１−イル）エトキシメチル〕−１・４−ジヒド
ロピリジン、塩酸塩の水和物の製造 ピペラジン“Ｂ”（0.5ｇ）およびスルフアミド
（1.5ｇ）を乾燥ジオキサン（15ml）中で１時間還
流加熱し、次いで蒸発乾燥した。残留物を塩化メ
チレン（25ml）と水性炭酸ナトリウム（20ml）と
の間分配した。有機相を乾燥（Na2CO3）し、過
し、蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル中に溶か
〓〓〓〓〓
し、エーテル性塩化水素で酸性化し、次いで再び
蒸発乾固した。残留物を少量の酢酸エチルから結
晶化すると、表題化合物（180mg）、m.p.175−
177℃、が得られた。 分析％：− C24H33ClN4O7S：HCl：H2Oについての 計算値：Ｃ、47.13：Ｈ、5.93：Ｎ、9.16 実測値：Ｃ、46.74：Ｈ、5.51：Ｎ、9.06 実施例 54 ４−（２−クロロフエニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−２−〔２−｛ｌ−５−オキソ−ピロリジル−２
−イルカルボニル｝ピペラジン−１−イル）エ
トキシメチル〕−１・４−ジヒドロピリジン、
塩酸塩水和物の製造 ピペラジン“Ｂ”（0.5ｇ）を乾燥THF（15
ml）中に溶かし、そしてｌ−５−オキソピロリジ
ン−２−カルボン酸、スクシンイミドエステル
（0.3ｇ）を加えた。この反応混合物を一夜室温で
かきまぜ、次いで蒸発乾燥した。残留物を酢酸エ
チル（20ml）と水（20ml）との間に分配し、有機
相を乾燥（MgSO4）し、過した。この溶液をエ
ーテル性塩化水素で酸性化し、蒸発乾固した。残
留物を乾燥エーテルで粉砕すると、表題化合物
（135mg）、m.p.150℃（泡）、が得られた。 分析％：− C29H37ClN4O7：HCl：H2Oについての 計算値：Ｃ、54.12：Ｈ、6.26：Ｎ、8.70 実測値：Ｃ、54.09：Ｈ、5.96：Ｎ、8.64 実施例 55 ４−（２−クロロフエニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−２〔２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ
メチル〕−１・４−ジヒドロピリジン、および
そのビス−シユウ酸塩の製造 〓〓〓〓〓
方法 Ａ メタノール（1500ml）中の４−クロロベンジル
保護ピペラジン“Ｃ”のビス−シユウ酸塩（Ｚ＝
Cl）（５ｇ）を、50psiおよび室温において一夜、
木炭担持５％パラジウム触媒（0.5ｇ）の存在下
に、かきまぜかつ水素化した。触媒を過し、溶
媒を蒸発により除去し、そして残留物を塩化メチ
レン（100ml）と希水性アンモニア（100ml）との
間に分配した。有機相を乾燥（Na2CO3）し、過
し、蒸発乾固して、表題化合物が遊離塩基油（３
ｇ）として得られた。アセトン中でビス−シユウ
酸塩へ転化した試料は、m.p.170℃（分解）を有
した。 分析％：− C24H32ClN3O5・２（C2H2O4）についての 計算値：Ｃ、51.03：Ｈ、5.66：Ｎ、6.38 実測値：Ｃ、51.72：Ｈ、5.58：Ｎ、6.54 方法 Ｂ メタノール（1500ml）および酢酸（９ml）中の
ベンジル保護ピペラジン“Ｃ”（Ｚ＝Ｈ）（42ｇ）
を、木炭担持５％パラジウム触媒（２ｇ）の存在
下に40℃および50psiにおいて一夜水素化した。
方法“Ａ”におけるように処理すると、方法
“Ａ”によつて得られた塩と同一である、ビス−
シユウ酸塩（19ｇ）として表題化合物が得られ
た。 出発４−クロロベンジル−ピペラジン類および
ベンジル−ピペラジン類は、ここに引用によつて
ここに加える、欧州特許出願公開第0060674号の
それぞれ実施例34および38に記載されている。そ
れらの製造に用いた反応は、次のとおりである： 実施例 56〜62 前の実施例中に記載された方法と同様にして、
適当な出発物質から出発すると、次の化合物が得
られ、そしてこれらは次のように特徴づけられ
た。 〓〓〓〓〓
ボニル−２−〔２−（４−ホルミルピペラジン−
１−イル）エトキシメチル〕−５−メトキシカ
ルボニル−６−メチル−１・４−ジヒドロピリ
ジン、ビスオキサレート塩の製造 ピペラジン“Ｂ”（１ｇ）を98％のギ酸（10
ml）中に溶かし、水蒸気浴上で15分間加熱した。
溶媒を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル
（30ml）と飽和水性炭酸塩（30ml）との間に分配
した。有機相を乾燥（Na2CO3）し、過し、そし
て酢酸エチル中のシユウ酸の溶液で処理して表題
化合物（95mg）m.p.85℃を得た。 分析％：− C25H32ClN3O6・２（C2H2O4）についての 計算値：Ｃ、50.92：Ｈ、5.01：Ｎ、6.14 実測値：Ｃ、50.78：Ｈ、5.47：Ｎ、5.96 実施例 52 ２−〔２−（４−アセトアセチルピペラジン−１
−イル）エトキシメチル〕−４−（２−クロロフ
エニル）−３−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１・４−ジヒド
ロピリジン、塩酸塩水和物の製造 〓〓〓〓〓
ピペラジン“Ｂ”（0.5ｇ）を乾燥アセトニトリ
ル（15ml）中に溶かし、ジケテン（0.2ml）を加
えた。この混合物を室温で30分間かきまぜ次いで
蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル中に溶かし、
エーテル性塩化水素で酸性化した。この溶液を再
び蒸発乾固し、残留物を乾燥エーテルで粉砕して
表題化合物（230mg）、m.p.95℃（泡）を得た。 分析値％：− C28H36ClN3O7：HCl：H2Oについての 計算値：Ｃ、54.54：Ｈ、6.38：Ｎ、6.81 実測値：Ｃ、54.97：Ｈ、6.22、Ｎ：6.64 実施例 53 ４−（２−クロロフエニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−２−〔２−（４−スルフアモイルピペラジン−
１−イル）エトキシメチル〕−１・４−ジヒド
ロピリジン、塩酸塩の水和物の製造 ピペラジン“Ｂ”（0.5ｇ）およびスルフアミド
（1.5ｇ）を乾燥ジオキサン（15ml）中で１時間還
流加熱し、次いで蒸発乾燥した。残留物を塩化メ
チレン（25ml）と水性炭酸ナトリウム（20ml）と
の間分配した。有機相を乾燥（Na2CO3）し、過
し、蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル中に溶か
〓〓〓〓〓
し、エーテル性塩化水素で酸性化し、次いで再び
蒸発乾固した。残留物を少量の酢酸エチルから結
晶化すると、表題化合物（180mg）、m.p.175−
177℃、が得られた。 分析％：− C24H33ClN4O7S：HCl：H2Oについての 計算値：Ｃ、47.13：Ｈ、5.93：Ｎ、9.16 実測値：Ｃ、46.74：Ｈ、5.51：Ｎ、9.06 実施例 54 ４−（２−クロロフエニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−２−〔２−｛ｌ−５−オキソ−ピロリジル−２
−イルカルボニル｝ピペラジン−１−イル）エ
トキシメチル〕−１・４−ジヒドロピリジン、
塩酸塩水和物の製造 ピペラジン“Ｂ”（0.5ｇ）を乾燥THF（15
ml）中に溶かし、そしてｌ−５−オキソピロリジ
ン−２−カルボン酸、スクシンイミドエステル
（0.3ｇ）を加えた。この反応混合物を一夜室温で
かきまぜ、次いで蒸発乾燥した。残留物を酢酸エ
チル（20ml）と水（20ml）との間に分配し、有機
相を乾燥（MgSO4）し、過した。この溶液をエ
ーテル性塩化水素で酸性化し、蒸発乾固した。残
留物を乾燥エーテルで粉砕すると、表題化合物
（135mg）、m.p.150℃（泡）、が得られた。 分析％：− C29H37ClN4O7：HCl：H2Oについての 計算値：Ｃ、54.12：Ｈ、6.26：Ｎ、8.70 実測値：Ｃ、54.09：Ｈ、5.96：Ｎ、8.64 実施例 55 ４−（２−クロロフエニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−２〔２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ
メチル〕−１・４−ジヒドロピリジン、および
そのビス−シユウ酸塩の製造 〓〓〓〓〓
方法 Ａ メタノール（1500ml）中の４−クロロベンジル
保護ピペラジン“Ｃ”のビス−シユウ酸塩（Ｚ＝
Cl）（５ｇ）を、50psiおよび室温において一夜、
木炭担持５％パラジウム触媒（0.5ｇ）の存在下
に、かきまぜかつ水素化した。触媒を過し、溶
媒を蒸発により除去し、そして残留物を塩化メチ
レン（100ml）と希水性アンモニア（100ml）との
間に分配した。有機相を乾燥（Na2CO3）し、過
し、蒸発乾固して、表題化合物が遊離塩基油（３
ｇ）として得られた。アセトン中でビス−シユウ
酸塩へ転化した試料は、m.p.170℃（分解）を有
した。 分析％：− C24H32ClN3O5・２（C2H2O4）についての 計算値：Ｃ、51.03：Ｈ、5.66：Ｎ、6.38 実測値：Ｃ、51.72：Ｈ、5.58：Ｎ、6.54 方法 Ｂ メタノール（1500ml）および酢酸（９ml）中の
ベンジル保護ピペラジン“Ｃ”（Ｚ＝Ｈ）（42ｇ）
を、木炭担持５％パラジウム触媒（２ｇ）の存在
下に40℃および50psiにおいて一夜水素化した。
方法“Ａ”におけるように処理すると、方法
“Ａ”によつて得られた塩と同一である、ビス−
シユウ酸塩（19ｇ）として表題化合物が得られ
た。 出発４−クロロベンジル−ピペラジン類および
ベンジル−ピペラジン類は、ここに引用によつて
ここに加える、欧州特許出願公開第0060674号の
それぞれ実施例34および38に記載されている。そ
れらの製造に用いた反応は、次のとおりである： 実施例 56〜62 前の実施例中に記載された方法と同様にして、
適当な出発物質から出発すると、次の化合物が得
られ、そしてこれらは次のように特徴づけられ
た。 〓〓〓〓〓
【表】
〓〓〓〓〓
【表】
実施例56および57において使用した出発ベンジ
ル保護ピペラジン類は、実施例55の終りに記載し
た方法と同様にして製造した。 実施例58〜62の水素化において使用した出発ベ
ンジル保護ピペラジン類は、ハンツシユ
（Hantzsch）反応により製造した。 (i) (ii) ハンツシユ（Hantzsch）反応（たとえば、
欧州特許出願公開第0060674号） 実施例 63 ４−（２−クロロフエニル）−２−｛２−〔４−
（２−シアノ−１−メチルチオ−ホルミミドイ
ル）ピペラジン−１−イル〕エトキシメチル｝
−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−１・４−ジヒドロピリジ
ン、塩酸塩の製造 〓〓〓〓〓
イソプロパノール（100ml）中の４−（２−クロ
ロフエニル）−３−（エトキシカルボニル）−５−
（メトキシカルボニル）−６−メチル−２−〔２−
（ピペラジン−１−イル）エトキシメチル〕−１・
４−ジヒドロピリジン（3.2ｇ）およびジメチル
Ｎ−シアノイミドジチオカーボネート（１ｇ）
を、４時間還流加熱した。次いで溶媒を蒸発さ
せ、残留物を“Florisisil”（商標）（５ｇ）のク
ロマトグラフイーに付し、トルエンで溶離した。
適当なフラクシヨンを結合し、蒸発乾固し、残留
物を酢酸エチル中に溶かし、エーテル性塩化水素
で酸性化した。溶媒を蒸発により除去し残留物を
乾燥エーテルとともに粉砕すると、表題化合物
（３ｇ）、m.p.168℃、が得られた。 分析％：− C27H28ClN5O5S・HClについての 計算値：Ｃ、52.94：Ｈ、5.76：Ｎ、11.43 実測値：Ｃ、52.82：Ｈ、5.84：Ｎ、11.71 実施例 64〜69 前の実施例に記載される方法と同様にして、次
の化合物を製造し、そしてこれらは次の形に特徴
づけられた。 〓〓〓〓〓
ル保護ピペラジン類は、実施例55の終りに記載し
た方法と同様にして製造した。 実施例58〜62の水素化において使用した出発ベ
ンジル保護ピペラジン類は、ハンツシユ
（Hantzsch）反応により製造した。 (i) (ii) ハンツシユ（Hantzsch）反応（たとえば、
欧州特許出願公開第0060674号） 実施例 63 ４−（２−クロロフエニル）−２−｛２−〔４−
（２−シアノ−１−メチルチオ−ホルミミドイ
ル）ピペラジン−１−イル〕エトキシメチル｝
−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−１・４−ジヒドロピリジ
ン、塩酸塩の製造 〓〓〓〓〓
イソプロパノール（100ml）中の４−（２−クロ
ロフエニル）−３−（エトキシカルボニル）−５−
（メトキシカルボニル）−６−メチル−２−〔２−
（ピペラジン−１−イル）エトキシメチル〕−１・
４−ジヒドロピリジン（3.2ｇ）およびジメチル
Ｎ−シアノイミドジチオカーボネート（１ｇ）
を、４時間還流加熱した。次いで溶媒を蒸発さ
せ、残留物を“Florisisil”（商標）（５ｇ）のク
ロマトグラフイーに付し、トルエンで溶離した。
適当なフラクシヨンを結合し、蒸発乾固し、残留
物を酢酸エチル中に溶かし、エーテル性塩化水素
で酸性化した。溶媒を蒸発により除去し残留物を
乾燥エーテルとともに粉砕すると、表題化合物
（３ｇ）、m.p.168℃、が得られた。 分析％：− C27H28ClN5O5S・HClについての 計算値：Ｃ、52.94：Ｈ、5.76：Ｎ、11.43 実測値：Ｃ、52.82：Ｈ、5.84：Ｎ、11.71 実施例 64〜69 前の実施例に記載される方法と同様にして、次
の化合物を製造し、そしてこれらは次の形に特徴
づけられた。 〓〓〓〓〓
【表】
【表】
実施例 70
(A) ３−エトキシカルボニル−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−４−（１−ナフチル）２
−（２−｛ピペラジン−１−イル｝エトキシメチ
ル）−１・４−ジヒドロピリジン 〓〓〓〓〓
50mlのメタノール中の2.6ｇの１−〔２−（エ
トキシカルボニルアセチルメトキシ）−エチ
ル〕−１−トリフエニルメチルピペラジン、
0.81ｇの１−ナフチルアルデヒドおよび0.6ｇ
のメチル−３−アミノクロトネートの混合物を
５時間を還流させた。溶媒の蒸発後、残留油状
固体をジイソプロピルエーテル中に溶かし、
過し、再蒸発させた。残留油を25mlの50％の水
性塩酸中で１時間かきまぜ、濃水性炭酸ナトリ
ウムで塩基性とし、塩化メチレンで抽出して、
1.4ｇの３−エトキシカルボニル−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−４−（１−ナフチ
ル）−２−（２−｛ピペラジン−１−イル｝エト
キシメチル）−１・４−ジヒドロピリジンをオ
レンジ油として得られ、次の工程において直接
使用した。 N.m.r.（CDCl3）δ＝0.92（ｔ）3H 2.42（ｓ）3H 2.73（ｍ）10H 3.41（ｓ）3H 3.75（ｑ）2H PLC356 4.10（ｔ）2H 4.76（ｓ）2H 5.80（ｓ）1H 7.50（ｍ）7H 8.55（ｍ）1H (B) ３−エトキシカルボニル−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−２−｛２−〔４−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）ピペラジン−１−イル〕エ
トキシメチル｝４−（１−ナフチル）−１・４−
ジヒドロピリジン水和物 〓〓〓〓〓
1.3ｇの部(A)の生成物を５mlの乾燥クロロホ
ルム中に溶解し、次いで１mlの乾燥クロロホル
ム中の0.15ｇのメチルイソシアネートの溶液を
滴々加えた。この溶液を室温において１時間か
きまぜ次いで溶媒を蒸発させた。得られる油状
固体を6.0ｇの“Keiselgel60”（商標）のクロ
マトグラフイーに付し、酢酸エチル中の２％の
メクノールを用いた溶離して、0.5ｇのベージ
ユ色の固体が得られた。この固体を酢酸エチル
から結晶化すると、0.2ｇの３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−２−｛２−〔４−（Ｎ−メチルカルバモイル）
ピペラジン−１−イル〕−エトキシメチル｝−４
−（１−ナフチル）−１・４−ジヒドロピリジン
水和物、m.p.88℃、が得られた。 分析％：− 実測値：Ｃ、63.39：Ｈ、6.82：Ｎ、9.87 C30H38N4O6・H2Oについての 計算値：Ｃ、63.36：Ｈ、7.09：Ｎ、9.85 実施例 71および72 前の実施例の部(A)と同様にして適当な出発物質
から出発して、次の化合物を製造した。
ボニル−６−メチル−４−（１−ナフチル）２
−（２−｛ピペラジン−１−イル｝エトキシメチ
ル）−１・４−ジヒドロピリジン 〓〓〓〓〓
50mlのメタノール中の2.6ｇの１−〔２−（エ
トキシカルボニルアセチルメトキシ）−エチ
ル〕−１−トリフエニルメチルピペラジン、
0.81ｇの１−ナフチルアルデヒドおよび0.6ｇ
のメチル−３−アミノクロトネートの混合物を
５時間を還流させた。溶媒の蒸発後、残留油状
固体をジイソプロピルエーテル中に溶かし、
過し、再蒸発させた。残留油を25mlの50％の水
性塩酸中で１時間かきまぜ、濃水性炭酸ナトリ
ウムで塩基性とし、塩化メチレンで抽出して、
1.4ｇの３−エトキシカルボニル−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−４−（１−ナフチ
ル）−２−（２−｛ピペラジン−１−イル｝エト
キシメチル）−１・４−ジヒドロピリジンをオ
レンジ油として得られ、次の工程において直接
使用した。 N.m.r.（CDCl3）δ＝0.92（ｔ）3H 2.42（ｓ）3H 2.73（ｍ）10H 3.41（ｓ）3H 3.75（ｑ）2H PLC356 4.10（ｔ）2H 4.76（ｓ）2H 5.80（ｓ）1H 7.50（ｍ）7H 8.55（ｍ）1H (B) ３−エトキシカルボニル−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−２−｛２−〔４−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）ピペラジン−１−イル〕エ
トキシメチル｝４−（１−ナフチル）−１・４−
ジヒドロピリジン水和物 〓〓〓〓〓
1.3ｇの部(A)の生成物を５mlの乾燥クロロホ
ルム中に溶解し、次いで１mlの乾燥クロロホル
ム中の0.15ｇのメチルイソシアネートの溶液を
滴々加えた。この溶液を室温において１時間か
きまぜ次いで溶媒を蒸発させた。得られる油状
固体を6.0ｇの“Keiselgel60”（商標）のクロ
マトグラフイーに付し、酢酸エチル中の２％の
メクノールを用いた溶離して、0.5ｇのベージ
ユ色の固体が得られた。この固体を酢酸エチル
から結晶化すると、0.2ｇの３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−２−｛２−〔４−（Ｎ−メチルカルバモイル）
ピペラジン−１−イル〕−エトキシメチル｝−４
−（１−ナフチル）−１・４−ジヒドロピリジン
水和物、m.p.88℃、が得られた。 分析％：− 実測値：Ｃ、63.39：Ｈ、6.82：Ｎ、9.87 C30H38N4O6・H2Oについての 計算値：Ｃ、63.36：Ｈ、7.09：Ｎ、9.85 実施例 71および72 前の実施例の部(A)と同様にして適当な出発物質
から出発して、次の化合物を製造した。
【表】
実施例 73
錠剤を次の成分から配合する。
mg／錠剤
いずれか１つの実施例の生成物 10
リン酸二カルシウム 120
トウモロコシでん粉 20
ステアリン酸マグネシウム 1.8
ラウリル硫酸ナトリウム 0.2
これらの成分をよく配合し、圧縮し、造粒し、
再圧縮して所望の大きさの錠剤を得た。 実施例 74 カプセル剤を次の成分から配合する。 mg／カプセル剤 〓〓〓〓〓
いずれか１つの実施例の生成物 10 トウモロコシでん粉 127 セルロース（微結晶質） 127 ステアリン酸マグネシウム 5.4 ラウリル硫酸ナトリウム 0.6 これらの成分をよく配合し、次いで適当な大き
さのかたいゼラチンカプセル中に充填して成分を
含有させた。 次の製造例により、実施例70において使用した
新規な出発物質の製造を説明した。すべての温度
は、℃である。 製造例 １ (A) １−（２−ヒドロキシエチル）−４−トリフエ
ニルメチルピペラジン 2.6ｇの１−（２−ヒドロキシエチルル）ピペ
ラジンを20mlの乾燥塩化メチレンと10mlのトリ
メチルアミンとの混合物中に溶かし、室温にお
いてかきまぜ、その間20mlの乾燥塩化メチレン
中の5.6ｇの塩化トリエチルの溶液をゆつくり
加えた。添加が完了したとき、溶液をさらに18
時間かきまぜ、次い蒸発乾固した。５％の重炭
酸ナトリウム水溶液で塩基化し、そして塩化メ
チレンで抽出して、4.0ｇの１−（２−ヒドロキ
シエチル）−４−トリフエニルメチルピペラジ
ン、m.p.82℃、が得られ、これを次の工程に
おいて直接使用した。 (B) １−〔２−（エトキシカルボニルアセチルメト
キシ）エチル〕−４−トリフエニルメチルピペ
ラジン 0.9ｇの水酸化ナトリウムを15mlの乾燥テト
ラヒドロフランに加え、室温で窒素のもとにか
きまぜた。５mlの乾燥テトラヒドロフラン中の
１−（２−ヒドロキシエチル）−４−トリフエニ
ルメチルピペラジンの溶液を滴々加え、次いで
さらに添加の完了後さらに１時間かきまぜた。
最後、５mlの乾燥テトラヒドロフラン中の1.8
ｇのエチル４−クロロアセトアセテートの溶液
を１時間かけて加え、この混合物を室温におい
て18時間かきまぜた。５滴のイソプロパノール
をこの混合物に加え、次いで100ｇの氷上に注
ぎ、れを濃塩酸で注意して中和した。酢酸エチ
ルで抽出した後残留油をアセトニトリル中に溶
かし、石油エーテル（40〜60℃）で３回洗浄
し、蒸発して2.6ｇの１−〔２−（エトキシカル
ボニルアセチルメトキシ）−エチル〕−４−トリ
フエニルメチルピペラジンがオレンジないし赤
色の油として得られこれを直接使用した。 活性のデータ 前述の試験において応答を50％だけ減少するた
めに要する化合物のモル濃度を、下に記載する
（IC50値）（1M＝１ｇモル／）。濃度が小さいほ
ど、化合物は活性である。
再圧縮して所望の大きさの錠剤を得た。 実施例 74 カプセル剤を次の成分から配合する。 mg／カプセル剤 〓〓〓〓〓
いずれか１つの実施例の生成物 10 トウモロコシでん粉 127 セルロース（微結晶質） 127 ステアリン酸マグネシウム 5.4 ラウリル硫酸ナトリウム 0.6 これらの成分をよく配合し、次いで適当な大き
さのかたいゼラチンカプセル中に充填して成分を
含有させた。 次の製造例により、実施例70において使用した
新規な出発物質の製造を説明した。すべての温度
は、℃である。 製造例 １ (A) １−（２−ヒドロキシエチル）−４−トリフエ
ニルメチルピペラジン 2.6ｇの１−（２−ヒドロキシエチルル）ピペ
ラジンを20mlの乾燥塩化メチレンと10mlのトリ
メチルアミンとの混合物中に溶かし、室温にお
いてかきまぜ、その間20mlの乾燥塩化メチレン
中の5.6ｇの塩化トリエチルの溶液をゆつくり
加えた。添加が完了したとき、溶液をさらに18
時間かきまぜ、次い蒸発乾固した。５％の重炭
酸ナトリウム水溶液で塩基化し、そして塩化メ
チレンで抽出して、4.0ｇの１−（２−ヒドロキ
シエチル）−４−トリフエニルメチルピペラジ
ン、m.p.82℃、が得られ、これを次の工程に
おいて直接使用した。 (B) １−〔２−（エトキシカルボニルアセチルメト
キシ）エチル〕−４−トリフエニルメチルピペ
ラジン 0.9ｇの水酸化ナトリウムを15mlの乾燥テト
ラヒドロフランに加え、室温で窒素のもとにか
きまぜた。５mlの乾燥テトラヒドロフラン中の
１−（２−ヒドロキシエチル）−４−トリフエニ
ルメチルピペラジンの溶液を滴々加え、次いで
さらに添加の完了後さらに１時間かきまぜた。
最後、５mlの乾燥テトラヒドロフラン中の1.8
ｇのエチル４−クロロアセトアセテートの溶液
を１時間かけて加え、この混合物を室温におい
て18時間かきまぜた。５滴のイソプロパノール
をこの混合物に加え、次いで100ｇの氷上に注
ぎ、れを濃塩酸で注意して中和した。酢酸エチ
ルで抽出した後残留油をアセトニトリル中に溶
かし、石油エーテル（40〜60℃）で３回洗浄
し、蒸発して2.6ｇの１−〔２−（エトキシカル
ボニルアセチルメトキシ）−エチル〕−４−トリ
フエニルメチルピペラジンがオレンジないし赤
色の油として得られこれを直接使用した。 活性のデータ 前述の試験において応答を50％だけ減少するた
めに要する化合物のモル濃度を、下に記載する
（IC50値）（1M＝１ｇモル／）。濃度が小さいほ
ど、化合物は活性である。
【表】
〓〓〓〓〓
【表】
【表】
〓〓〓〓〓
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、 Ｒはアリールまたはヘテロアリールであり、 R1およびR2は各々独立にC1〜C4アルキルであ
り、 Ｙは−（CH2）2−、−（CH2）3−、−CH2CH
（CH3）−または−CH2C（CH3）2−であり、 R3は水素または次の(a)〜(j)から選ばれる基で
ある： (a) 〓〓〓〓〓
ここでR4はＨ、C1〜C4アルキル、C3−C6シ
クロアルキル、−COO（C1−C4アルキル）、−
CH2COO（C1−C4アルキル）、アリール、−
SO2アリール、またはヘテロアリールであり、
そして ＸはＯまたはＳである； (b) (c) ここでR5は１−ピロリジニル、−NH2、−NH
（C1−C4アルキル）、−Ｎ（C1−C4アルキル）２
または−NH（CH2）2N（C1−C4アルキル）２ である； (d) ここでR6はC1−C4アルキルまたはアリール
である： (e) ここでR7は−CONH（C1−C4アルキル）ま
たは−COO（C1−C4アルキル）である： (f) (g) ここでR8は−CN、−SO2（C1−C4アルキル）
または−SO2アリールである： (h) −CH2CO・R9 ここでR9は−NH2、−NH（C1−C4アルキ
ル）、−NH・アリールまたはC1−C4アルコキシ
である： (i) −SO2・R10 ここでR10は−NH2、−Ｎ（C1−C4）アルキ
ル）２またはC1−C4アルキルである：および (j) −CO・R11 ここでR11はＨ、ハロメチル、−COO（C1−
C4アルキル）、−CH2O（C1−C4アルキル）、−
CH2CO（C1−C4アルキル）、C1−C4アルコキ
シ、ヘテロアリール、モルホリノまたは５−オ
キソ−ピロリジン−２−イルである。〕 の１・４−ジヒドロピリジン誘導体類およびそれ
らの薬学的に許容されうる酸付加塩類。 ２ “アリール”はフエニル；ハロ、C1−C4ア
ルキル、トリフルオロメチルおよび（C1−C4ア
ルコキシ）カルボニルから選ばれた１または２個
の置換基で置換されたフエニル；または１−ナフ
チルまたは２−ナフチルである、特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ３ “ヘテロアリール”はメチルで一置換されて
いてもよいピリジル；フリル；チアゾリルまたは
２・１・３−ベンズチアジアゾール−４−イルで
ある、特許請求の範囲第１または２項記載の化合
物。 ４ Ｒは２−クロロフエニル、２−トリフルオロ
メチルフエニル、２・３−ジクロロフエニル、
３・５−ジクロロフエニル、２・６−ジクロロフ
エニル、１−ナフチル、３−クロロフエニルまた
は２−フルオロフエニルである、特許請求の範囲
第１ないし３項のいずれか１項に記載の化合物。 ５ R1はCH3であり、そしてR2はC2H5である、
特許請求の範囲第１ないし４項のいずれか１項に
記載の化合物。 ６ Ｙは−（CH2）2−である、特許請求の範囲第
１ないし５項のいずれか１項に記載の化合物。 ７ R3は−CONH・R4であり、ここでR4はＨま
たはC1−C4アルキルである、特許請求の範囲第
１ないし６項のいずれか１項に記載の化合物。 ８ Ｒは２・３−ジクロロフエニルであり、R1
はCH3であり、R2はC2H5であり、Ｙは−（CH2）2
であり、そしてR3は−CONH2または−CONH・
CH3である、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 〓〓〓〓〓
９ 式 〔式中、 Ｒはアリールまたはヘテロアリールであり、 R1およびR2は各々独立にC1〜C4アルキルであ
り、 Ｙは−（CH2）2−、−（CH2）3−、−CH2CH
（CH3）−または−CH2C（CH3）2−であり、 R3は水素または次の(a)〜(j)から選ばれる基で
ある： (a) ここでR4はＨ、C1〜C4アルキル、C3−C6シ
クロアルキル、−COO（C1−C4アルキル）、−
CH2COO（C1−C4アルキル）、アリール、−
SO2アリール、またはヘテロアリールであり、
そして ＸはＯまたはＳである： (b) (c) ここでR5は１−ピロリジニル、−NH2、−NH
（C1−C4アルキル）、−Ｎ（C1−C4アルキル）２
または−NH（CH2）2N（C1−C4アルキル）２
である： (d) ここでR6はC1−C4アルキルまたはアリール
である： (e) ここでR7は−CONH（C1−C4アルキル）ま
たは−COO（C1−C4アルキル）である： (f) (g) ここでR8は−CN、−SO2（C1−C4アルキル）
または−SO2アリールである： (h) −CH2CO・R9 ここでR9は−NH2、−NH（C1−C4アルキ
ル）、−NH・アリールまたはC1−C4アルコキシ
である： (i) −SO2・R10 ここでR10は−NH2、−Ｎ（C1−C4アルキル）
２またはC1−C4アルキルである：および (j) −CO・R11 ここでR11はＨ、ハロメチル、−COO（C1−
C4アルキル）、−CH2O（C1−C4アルキル）、−
CH2CO（C1−C4アルキル）、C1−C4アルコキ
シ、ヘテロアリール、モルホリノまたは５−オ
キソ−ピロリジン−２−イルである。〕 の化合物またはその薬学的に許容されうる酸付加
塩と、薬学的に許容されうる希釈剤または担体
と、からなる抗虚血または抗高血圧剤。
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