JP4202131B2 - 浸漬コーティングによるポリマー弁プロテーゼ - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、マンドレルの浸漬コーティングによる、ポリマーリーフレットを有する弁プロテーゼの製造方法に関する。本発明はさらに、改善されたマンドレル構造、および改善されたマンドレル構造を用いる工程で作製される改善された弁プロテーゼに関する。
【０００２】
医師は、種々のプロテーゼを使用して、心血管系、特に心臓に関連する問題を治療している。例えば、病気にかかった心臓弁を、プロテーゼデバイスを用いて置換または修復することができることは、外科医に、疾患および先天性欠損による心臓弁欠損を処置する方法を提供している。典型的な手順として、生来の弁の除去とプロテーゼ心臓弁を用いる外科的置換とが含まれる。
【０００３】
心臓弁の機能不全は衰弱させ得、そして生命をおびやかす状況になる可能性があり得る。例えば、心臓弁逆流、すなわち心臓弁での血液の後方への漏出は、ポンピング効率の減少をもたらす。加えて、ポンピングの効率悪化および末端での血液欠乏は、静脈中の弁の機能不全によって起こり得る。
【０００４】
心臓弁の機能不全の幾つかの事例は、一般に弁形成といわれる手順における本来の弁の改変によって修復することができる。例えば、ある修復技術は輪状形成(annuloplasty)環を使用して、生来の弁の天然輪に構造的支持体を提供する。しかしながら、心臓弁の損傷の重症な事例では、弁再建外科は不可能であり得る。そのような場合、弁の置換が必要となり得る。
【０００５】
プロテーゼ心臓弁リーフレットまたは閉塞物は、開閉機能を行なって心臓弁を通る血流を調節する。典型的には、心臓弁リーフレットは、心臓の各サイクルに伴って回転するか屈曲して開閉しなければならない。心臓弁はチェック弁として機能し、ある方向へ流れる場合に開き、そして圧力の差異に対応して閉じる。
【０００６】
プロテーゼは、組織などの天然材料、合成材料、またはそれらの組み合わせによって構成され得る。純粋に合成材料のみで形成されたプロテーゼを、例えば生物学的適合性の金属、セラミック、カーボン材料(グラファイトなど)、ポリマー(ポリエステルなど)、およびそれらの組み合わせから製造することができる。純粋に合成材料のみを用いた心臓弁プロテーゼは、回転して弁を開閉する硬質の閉塞物またはリーフレットを用いて、または屈曲して弁を開閉する可撓性のリーフレットを用いて、製造することができる。
【０００７】
回転する硬質の閉塞物を有する機械的な心臓弁は、長期間の使用を通じて耐久性が確認されているという利点があるが、これらはプロテーゼ弁上またはその周辺での血液凝固および血栓塞栓症を伴う。血液凝固は、弁または関連する血管の急性または亜急性の閉鎖となり得る。このような理由から、機械的な心臓弁を有する患者は、弁が埋込まれている限りは抗凝血剤の服用を続けている。抗凝血剤は、関連するリスクを伴い、ある種の個体には安全に用いることができない。
【０００８】
可撓性のリーフレットを有する心臓弁プロテーゼは、組織リーフレットまたはポリマーリーフレットで構成され得る。可撓性のリーフレットを有するプロテーゼで、リーフレットは一般に、天然のリーフレットの機能に近くなるように設計される。リーフレットが可撓性である場合は、それらは、圧力の差異に対応して、各サイクルで弁を適正に開閉する明確なそして安定した構成を有していなければならない。また、リーフレットはじょうぶであって、長年の使用にわたって安定した性能を提供すべきである。
【０００９】
機械的な弁とは異なり、組織ベースのバイオプロテーゼベースは、血栓塞栓症の発生が低いために抗凝血剤の長期使用を必要としない。組織リーフレットは所望の可撓性および許容し得る血行力学的性能を有するが、しかし組織リーフレットは埋込み後に固化することがあり、これにより可撓性は失われ、弁の不都合な閉鎖および/または開放が生じる。
【００１０】
ポリマーリーフレットを有する弁プロテーゼは、組織弁および機械弁の設計の両方の欠点を克服できる可能性がある。心臓弁プロテーゼ中に導入されるポリマーは、組織リーフレットまたは回転する機械的なリーフレットの適切な代替となるような、長期間安定な機能を提供すべきである。
【００１１】
（発明の概要）
第１の態様において、本発明は、トップ表面、および、複数の隆起部とポリマーリーフレットに対応して隆起部の間に広がる輪郭表面とを含む外部表面、を含むマンドレルに関する。好ましい実施態様では、マンドレル上のエッジがトップ表面および輪郭表面を分離し、マンドレルのエッジがリーフレットのフリーエッジに対応する。
【００１２】
さらなる態様では、本発明は、ポリマー弁プロテーゼ用のポリマーリーフレットの製造方法であって、この方法が、マンドレルのポリマー液中への浸漬コーティングによって、ポリマー構造体を形成する工程を包含する方法に関する。このマンドレルは、好ましくは、トップ表面、および、複数の隆起部と隆起部に広がる輪郭表面とを含む外部表面、を有する。マンドレル上のエッジがトップ表面および輪郭表面を分離し、マンドレルのエッジがリーフレットのフリーエッジに対応する。
【００１３】
他の態様において、本発明は、複数の隆起部と隆起部の間に広がる輪郭表面とを有する外部表面を含むマンドレルに関する。この輪郭表面は、閉じた構成のポリマーリーフレットに対応する。リーフレットに対応する、この輪郭表面は、隣り合うリーフレットの輪郭表面と、鋭利なエッジで接する。
【００１４】
（図面の簡単な説明）
図１は、強化されたポリマーリーフレットを有する心臓弁プロテーゼの透視図であり、この中で弁は開いた構成である。
【００１５】
図２は、強化されたポリマーリーフレットを有する心臓弁プロテーゼの透視図であり、この中で弁は閉じた構成である。
【００１６】
図３は、図２のプロテーゼの側面図である。
【００１７】
図４は、図２のプロテーゼの断面図であり、線４−４に沿っている。
【００１８】
図５は、ポリマーリーフレットを有する弁を導入した血管性プロテーゼの断片的透視図であり、ここでプロテーゼの一部分は弁を曝露するために取り除かれている。
【００１９】
図６は、ポリマー弁を有する、左心室補助デバイスの断片的側面図であり、ここで流入管および流出管の側面は、流入弁および流出弁を曝露するために取り除かれている。
【００２０】
図７Ａは、厚くされたリーフレットを接合エッジで有する、強化されたポリマーリーフレットの実施態様の断面図であり、この断面はリーフレットの中央部に沿っている。
【００２１】
図７Ｂは、リーフレットのフリーエッジの近くで強化部材を有する、強化されたポリマーリーフレットの他の実施態様の断面図であり、この断面はリーフレットの中央部に沿っている。
【００２２】
図７Ｃは、強化層を有する、強化されたポリマーリーフレットの他の実施態様の断面図であり、この断面はリーフレットの中央部に沿っている。
【００２３】
図８は、本発明のマンドレルの側面透視図である。
【００２４】
図９Ａは、マンドレルのトップ表面に沿ったエッジの近くで溝を有するマンドレルの側面図である。
【００２５】
図９Ｂは、図９Ａのマンドレルの角部の断片的拡大図である。
【００２６】
図１０は、平面ではないマンドレルのトップでエッジを有するリーフレット輪郭を持つマンドレルの側面図である。
【００２７】
図１１は、平面的なトップ表面を有するマンドレルの透視図である。
【００２８】
図１２は、平面的な部分と凹状部分とを有するトップ表面を持つマンドレルの透視図である。
【００２９】
図１３は、複雑なトップ表面を有するマンドレルの透視図である。
【００３０】
図１４は、ポリマー構造体を所望の形状に形成するよう輪郭付けられた中空を有するメスマンドレルの透視図であり、隠れた構造を明確に示している。
【００３１】
図１５は、浸漬コーティング工程の概略を示すフロー図である。
【００３２】
図１６は、マンドレル上に取り付けられたリーフレット支持構造体を有するマンドレルの透視図である。
【００３３】
（発明の態様の詳述）
改善されたマンドレル設計を用いる浸漬コーティング工程を、心臓弁プロテーゼ用のポリマーリーフレットの生産を容易にするために開発した。この改善された工程には、リーフレットのフリーエッジを生成する簡易化された加工が包含される。マンドレルのトップ表面のエッジは、リーフレットのフリーエッジに対応する。従って、リーフレットのフリーエッジは、マンドレルのトップをコートするポリマーを取り除くことによって形成できる。加えて、より複雑な最終工程を必要としてリーフレットのフリーエッジを形成する、通常使用される工程を用いて製造したリーフレットよりも、均一なリーフレットを形成することができる。
【００３４】
改善されたポリマーリーフレットを使用して、弁プロテーゼ、特に心臓弁プロテーゼを形成することができる。損傷したまたは病気にかかった生来の心臓弁を弁プロテーゼで置換して、弁の機能を回復させることができる。対象の心臓弁プロテーゼは、ポリマーから形成されたリーフレットを有する。このポリマーは、生来の組織リーフレットの構造に似た可撓性のリーフレットを形成する。ポリマー心臓弁プロテーゼを、任意の心臓弁、すなわち大動脈弁、僧帽弁、三尖弁、または肺動脈弁用の置換物として設計することができる。加えて、改善されたポリマー弁プロテーゼを、血管性弁の置換物として使用することができる。患者は動物、特に哺乳動物であり得、好ましくはヒトである。
【００３５】
ポリマー弁では、リーフレットは、コミッシュアー支持体とコミッシュアー支持体の間の波形状部とを含む支持構造体で支持されている。弁の支持構造体は、患者の輪へのまたは別のデバイスの他の成分への弁の付着用の、縫製カフなどを含んでもよい。
【００３６】
幾つかの実施態様では、支持構造体は、弁の開閉力に対して弁のリーフレット機能を維持する硬質の成分を含む。硬質の支持構造体を有する弁をステント弁といい、硬質の支持体をステントという。ステントはリーフレット用の足場を提供する。ステントはリーフレットのフリーエッジの両端を支持するコミッシュアー支持体を含む。波形状部（リーフレットの付着エッジを支持するもの）は、コミッシュアー支持体の間に広がる。ステントは概ね、ステントのベースのみを患者にまたは他のデバイスに付着させるのに十分なほどに硬質である。特定の実施態様として、心臓弁ステントは、プロテーゼ心臓弁内のリーフレット成分を支持するのに使用される。
【００３７】
他の実施態様では、支持構造体は、弁の開閉力に対して弁のリーフレット機能を維持するのに十分なほど硬質ではない。これらの実施態様において、弁をステントレスという。ステントレス弁において、支持構造体は、コミッシュアー支持体と、リーフレットが付着する波形状部とを有する。しかしながら、ステントレス弁において、リーフレット支持構造体は、支持構造体全体が他の解剖学的な構造に対し確保されるべきようには硬質ではなく、血管壁のように、流体圧力に対して潰れないようにしている。支持構造体が他の構造への付着によって支持されている場合は、リーフレットは適切な接合を有し得る。支持構造体は、一般にコミッシュアー支持体を確定する円柱状の構成中に、および付着するリーフレットのエッジを保持する波形状部中または他の界面中に、リーフレットまたは他の可撓性材料のポリマーを含み得る。可撓性支持構造体は、一般に、対応する血管壁または他の構造体に縫合されるかまたは付着される。
【００３８】
ポリマーリーフレットは、血流の変化に対応して屈曲するよう形づくられる。特に、弁の好ましい実施態様は、開いて所望の方向へ流し、そして圧力の差異に対応して閉じる一方向チェック弁として機能する。例えば、血液が下流に流れる場合、リーフレットは十分に開き、弁を通って流れることができる。
【００３９】
弁が圧力の差異に対応して閉じる場合、隣り合うリーフレットの強化されたエッジは、閉じた構成で、管腔を横切って広がりリーフレットと接触する。弁の管腔を横切る、隣り合うリーフレットのフリーエッジの接触は、弁を通る逆流を排除するかまたは大幅に減少させる。リーフレットのかみ合った部分を接合領域とする。
【００４０】
リーフレットは可撓性ポリマーの薄いフィルムから形成される。適したポリマーは生物学的適合性、つまり毒性がなく、発癌性がなく、そして溶血制または免疫応答を引き起こさないもの、である。ポリマーから形成された心臓弁プロテーゼは、好ましくは血栓形成性でないものである。ポリマーの関連する機械的な性質として、例えば剛性、強度、クリープ、硬度、疲労抵抗および引裂き抵抗が含まれる。好ましいポリマーはじょうぶなもの、つまり長年の使用の後でも可撓性を大幅に失わず、そして機械的強さを大幅に失わないものである。
【００４１】
一般に、ポリマーリーフレットを、種々の鋳造および成形工程で形成することができる。好ましい実施態様では、リーフレットは、マンドレルの浸漬コーティングによって形成される。マンドレルの表面は、一般に浸漬コーティングによって、薄いポリマー層をマンドレルに設ける場合に、リーフレットになるような表面を与えるように、輪郭付けられている。マンドレルを機械加工して、リーフレットの所望の輪郭を生成する。マンドレルから取り除かれるとき、リーフレットは応力または張力がない緩んだ状態である。この緩んだ状態は、ほぼ閉じたリーフレット構成に、完全に開いたリーフレット構成に、または部分的に開いたリーフレット構成に対応し得る。ほぼ閉じた構成では、好ましくは、マンドレルのトップに沿って、リーフレットを隔てる小さなトップ表面があり、その表面はリーフレットの輪郭とマンドレルのトップとの間のエッジをそれまで通り形成する。完全に閉じた構成では、輪郭表面は、マンドレルのトップで互いに接し、リーフレットのフリーエッジに対応する分離エッジを形成する。好ましい実施態様では、輪郭付けられたマンドレル表面からマンドレルのトップを分離するエッジの実施態様で好ましいエッジと同様に、分離エッジは鋭利であり小さな角度を有する。完全に閉じた構成のマンドレルは、図２〜４に示すような、閉じたリーフレット構成に対応する構造を有する。使用中、弁は、完全に開いた構成と閉じた構成の間で屈曲する。ポリマーリーフレットの緩んだ状態の各選択は、個々に利点がある。
【００４２】
弁は、複数のリーフレットを含む。 好ましい弁は３つのリーフレットを含む。リーフレットは、ステント弁用またはステントレス弁用いずれかの支持構造体によって、付着エッジで支持されている。リーフレットの付着エッジは、コミッシュアー支持体および支持構造体の波形状部に従う。リーフレットは、付着エッジによって与えられる制約に従って、開いた構成および閉じた構成の間で屈曲する。
【００４３】
幾つかの好ましい実施態様では、リーフレットを、対応するリーフレット支持構造体(ステントまたは可撓性支持構造体のいずれか)と共同して、直接的に形成する。これらの実施態様において、支持構造体を、コーティング工程中に、マンドレルに沿ってポリマーでコートする。そして、支持構造体およびポリマーリーフレットを含む複合構造体を、ユニットとしてマンドレルから取り除く。ポリマーリーフレットを支持構造体につなげることを含む複雑な工程が除かれる。分離した支持構造体をマンドレル上に取り付けない場合は、一般に、リーフレットに連結された可撓性支持構造体も、浸漬コーティング工程中にリーフレットと同じポリマーから形成される。
【００４４】
他の実施態様では、マンドレルからポリマー構造体を取り除いた後に、追加のリーフレット支持構造体を、ポリマーリーフレットおよびリーフレットを伴う可撓性支持構造体に付着する。例えば、ステント弁の製造で、マンドレルから取り除いた後、後に硬質のステントに付着させるリーフレットと同じ材料を含む可撓性支持体を用いて、リーフレットを形成することができる。浸漬コーティングの前に、マンドレル上にステントを配置することによって、マンドレルからリーフレットを取り除いた後にリーフレットを支持構造体へ付着させる煩わしさが避けられる。
【００４５】
好ましい実施態様では、ポリマーリーフレットの加工が非常に容易になるようにマンドレルを設計する。特に、マンドレルは、リーフレットの本体に対応するマンドレルの表面とマンドレルのトップ表面との間の境界を形成するエッジを有する。リーフレットのフリーエッジを形成するマンドレル上のエッジは、好ましくは、エッジが鋭利になるような、小さな曲率半径を有する。このエッジは、リーフレットの所望のフリーエッジを示す明確な境界を与え、そして好ましい鋭利なエッジは、リーフレットのフリーエッジとなるポリマーの分離点を形成する。リーフレットのフリーエッジに対応する鋭利なエッジのマンドレルの存在によって、リーフレットの完成したエッジを形成する有効なアプローチが供される。さらに、ポリマーリーフレットの完成したエッジはフリーエッジでの欠陥の影響を受け難く、またこのエッジはマンドレルによって定められる明確な分離ラインを有する。
【００４６】
特に、マンドレルのエッジが鋭利である場合は、リーフレットのフリーエッジは、鋭利なエッジに沿った機械的な切断を行なうことなく、マンドレルのトップ上のポリマーを取り除くことによって、マンドレルの鋭利なエッジに沿って形成されることができる。 マンドレルのトップに沿ったポリマーを取り除く、鋭利なエッジでの分離は、さらなる加工を必ずしも必要とすることなくフリーエッジを形成する。溝をエッジに沿って配置して、フリーエッジでポリマーを厚くすることができる。この厚くされたポリマーは、フリーエッジを強化する。
【００４７】
鋭利なエッジを示すために曲率半径が小さくなくてはならないが、その一方でリーフレットの表面とマンドレルのトップとの間の角度も大きすぎてはならない。マンドレルのトップは少々凸状であってよいが、エッジで角度が十分に大きいと、たとえ曲率半径が小さくても、マンドレルのトップでポリマーを取り除くとき、ポリマーは容易に引き離されないであろう。
【００４８】
好ましい実施態様では、ポリマーに過剰な引っ張り力がかかることなく、エッジに沿ってポリマーが分離されるような、曲率半径および角度を適切に選択する。特に、鋭利なエッジでのカッティングは、応力がかかると破れる、エッジでより薄くなったポリマーフィルムとなる。エッジ部で薄いポリマーは、残りのポリマーに重大なな応力を適用することなく弾性限度を超えて伸びる。
【００４９】
フリーエッジから離れたマンドレルのトップの形状は、鋭利なエッジを得るのに関係しない。そのため、境界エッジが小さな曲率半径と、そしてトップ表面と鋭利なエッジの近くの輪郭表面との間の小さな角度とを有していれば、マンドレルは、フリーエッジから離れたマンドレルのトップに沿って種々の形状を有してもよい。マンドレルのトップの特定の形状の幾つかを、以下に記載する。
【００５０】
浸漬コーティング工程の単純な実施態様では、マンドレルをポリマー組成物に一度浸漬し、その後マンドレル上で固化し、ポリマーリーフレットを有するポリマー構造体を形成する。他の実施態様では、以下でさらに記載するように、リーフレットの形成が、マンドレルの、１種またはそれ以上のポリマー組成物への複数回の浸漬を伴ってもよい。強化部、支持構造体および他の構造要素を、浸漬コーティングの前に、浸漬コーティング工程と次の浸漬コーティングの間に、マンドレル上に配置することができる。他の実施態様では、浸漬コーティング工程中に、リーフレットと同じポリマー材料から、可撓性の支持構造体を形成する。
【００５１】
浸漬コーティングの工程が完了した後、溶媒の蒸発留去でポリマーを乾燥させて、固化したポリマー構造体を形成する。ポリマーを加熱して、溶媒留去の速度を上げてもよい。ポリマー溶融物にポリマーを浸漬する場合は、マンドレル上でのポリマーの冷却でポリマー構造体が固化する。好ましくは、マンドレルのトップ表面上で固化したポリマーを取り除いて、リーフレットのフリーエッジを形成する。一旦リーフレットのフリーエッジを形成し、マンドレルからポリマー構造体を注意深く取り除く。
【００５２】
マンドレルから分離したポリマー構造体を、完全な弁プロテーゼに加工処理することができる。好ましい実施態様では、浸漬コーティングを行なう前に、マンドレル上に支持構造体を配置する。従って、マンドレルから、ポリマーフィルムおよび支持構造体の複合物をユニットとして取り除く。必要であれば、ポリマー構造体のボトムを切り取って形を整えてもよく、および/または支持構造体に確保させてもよい。他の実施態様では、マンドレルから取り除いた後に、ポリマー構造体を支持構造体または他の支持構造体と接触して配置することができる。接着剤などを用いて、ポリマー構造体を支持構造体に付着させることもできる。縫製輪をポリマー構造体または支持構造体のベースに付着させて、弁の付着/埋込みを供することもできる。
【００５３】
弁プロテーゼ
改善されたポリマーリーフレットを、弁プロテーゼに使用することができる。特に、リーフレットを、人工心臓、心臓弁プロテーゼ、弁血管性プロテーゼ、または左心室補助デバイスで使用することができる。ポリマーリーフレットは、開閉して弁を通る流れを制御する。
【００５４】
ポリマーリーフレットを有する心臓弁プロテーゼは、損傷したまたは病気にかかった生来の心臓弁の置換に適している。以下で図示する心臓弁プロテーゼの実施態様では３つのポリマーリーフレットを有しているが、心臓弁プロテーゼは、異なる個数のポリマーリーフレット、例えば２つのリーフレット、４つのリーフレット、または４以上のリーフレットで構成されるてもよい。プロテーゼは、置換に使用される天然弁と同じ数のリーフレットを有していてもよく、有していなくてもよい。
【００５５】
哺乳動物の静脈は、静脈中で逆流の量を制限することにより血液循環を補助する弁を含んでいる。静脈は毛管から血液を収集し、心臓に血液を戻すことを担っている。一般に、血管性弁は、導管部分を有する代用血管の一部として置換される。
【００５６】
哺乳動物の心臓は、４つの主な弁を有している。適切な大きさと付着を用いることにより、本発明のポリマー弁は任意の心臓弁の置換に適する。僧帽弁および三尖弁の置換用のポリマー心臓弁プロテーゼは、概ね硬質のステントを含む。
【００５７】
可撓性ポリマーリーフレットを有する心臓弁プロテーゼの実施態様を、図１に、完全に開いた位置で示す。心臓弁プロテーゼ１００は、リーフレット１０２、１０４、１０６、コミッシュアー支持体１０８、１１０、１１２、支持構造体／ステント１１４および縫製輪１１６を含む。閉じたポリマーリーフレットを有する心臓弁プロテーゼ１００を、図２〜図４に示す。リーフレット１０２、１０４、１０６は、それぞれ隣り合うリーフレットと接触して、弁の開きで閉じている。
【００５８】
縫製輪１１６を使用して、弁１００を患者の組織輪にまたはプロテーゼの他の部分に付着する。支持構造体/ステント１１４は比較的硬質であってもよく、この場合、支持構造体はステントとして機能し、支持構造体１１４のベース１４２でのみ患者に付着し、リーフレット機能を維持する。あるいは、支持構造体１１４はステントレス弁の一部として堅くなくてもよく、ここで支持構造体１１４は他の解剖学的な構造または他のデバイスに確保され、リーフレット機能を維持する。
【００５９】
図１において、支持構造体/ステント１１４は、コミッシュアー支持体１０８、１１０、１１２、およびコミッシュアー支持体の間の波形状部１２０、１２２、１２４を有する。リーフレット１０２、１０４、１０６のフリーエッジ１３０、１３２、１３４は、それぞれ、コミッシュアー支持体１０８、１１０、１１２で結び付いている。リーフレット１０２、１０４、１０６の付着エッジ１３６、１３８、１４０もまた、波形状部１２０、１２２、１２４に沿って支持構造体を確保する。支持構造体１１４のベースは概ね、弁の上流端部または弁の近接端部で弁に通じて形成する、円柱状の輪１４２である。
【００６０】
縫製カフ１１６は、通常、支持構造体１１４のベース１４２から広がっている。縫製カフ１１６は、患者またはデバイスへの、心臓弁プロテーゼの付着を容易にする。縫製カフに、縫合、ステープル、接着剤または他の留め具/付着メカニズムを用いて、縫製カフ１１６を、患者の組織輪に、導管プロテーゼに、またはプロテーゼの他の部分に確保させる。縫製カフ１１６は、好ましくは、留め具メカニズムが縫製カフ１１６に都合よく行なわれ、リーフレット１０２、１０４、１０６を刺すなどの目だったリスクなく弁を付着させるように、ベース１４２から外へ向かって広がる。
【００６１】
弁プロテーゼを、静脈弁の置換として、あるいは大動脈または肺心臓弁の置換として、導管を用いる代用血管中に導入することができる。弁静脈プロテーゼ２００を図５に断片的な図で示す。プロテーゼ２００は、導管２０４中に、３つのリーフレットポリマー弁２０２を有する。支持構造体/ステント２０６は、上述の様に、導管２０４への適切な付着に対応して、堅くてもよく、可撓性であってもよい。例えば、支持構造体/ステント２０６が可撓性である場合、リーフレット支持体は支持体として導管２０４に付着される。導管２０４は、天然材料(固定されたウシの心膜など)、または合成材料(ポリマー、例えばポリエステルなど)から作成できる。
【００６２】
加えて、本明細書に記載するポリマー弁を、図６に示すように、左心室補助デバイス２２０に導入することもできる。左心室補助デバイスは、一般に、心臓移植を待つ、損傷したまたは病気にかかった心臓を有する患者の、心室のポンピング機能を維持するのに使用される、埋込まれたデバイスである。左心室補助デバイス２２０は、駆動ユニット２２２、流入管２２４、流出管２２６および連結部２２８を含む。駆動ユニット２２２はポンプを含み、流入管２２４から流出管２２６へ拍動流を与える。連結部２２８は、一般に患者の外部から、コントローラーおよび電源装置から駆動ユニットに向けて、電気または空気圧制御シグナルを供する。流入管２２４は流入弁２３０を含み、流出管２２６は流出弁２３２を含む。矢印は、弁２３０、２３２によって制御される、流入管２２４および流出管２２６を流れる血流を示している。流入弁２３０および流出弁２３２のいずれか一方または両方に、本明細書に記載のポリマー弁を有していてもよい。
【００６３】
プロテーゼ弁の任意の実施態様において、支持構造体/ステント１１４が、リーフレットを支持する硬質材料から形成される場合、適した硬質材料として、例えば硬質ポリマー、金属、セラミックス、カーボン材料およびそれらの組み合わせが含まれる。適した硬質ポリマーとして、例えば、ポリアセタール類(Delrin^{( 登録商標 )}およびCelcon^{( 登録商標 )}など)、ポリスルホン類、ポリエーテルスルホン類、ポリアリールスルホン類、ポリエーテルエーテルケトン類、およびポリエーテルイミド類が含まれる。適した金属として、生物学的適合性金属、例えばステンレス鋼、チタン、コバルト合金、例えばElgiloy^{( 登録商標 )}(コバルト-クロム-ニッケル合金)およびMP35N(ニッケル-コバルト-クロム-モリブデン合金)、およびNitinol^{( 登録商標 )}(ニッケル-チタン合金)が含まれる。スプリング金属(Elgiloy^{( 登録商標 )}など)から作成された心臓弁ステントは良好な機械的性質(強度および疲労耐久性など)を示し、対応するポリマーステントより小さな交差区分を有し得る。複合金属/ポリマー心臓弁ステントは、同時係属中で同一出願人による、米国特許出願第09/475,721号、Reiminkらの、表題「MEDICAL DEVICES WITH POLYMER/INORGANIC SUBSTRATE COMPOSITS」に記載されており、参照して本明細書中に導入されている。加えて、ステントを、セラミック材料、例えばパイロライトカーボン、炭化ケイ素または金属ケイ素、ヒドロキシアパタイトおよびアルミナから製造することができる。適したステントを、グラファイトなどのカーボンから製造することができる。パイロライトカーボンおよびカーバイドと有利に組み合わせる、ステントに適した複合物は、同時係属中で同一出願人による、米国特許出願第09/460,140号、Brendzelらの、表題「Pyrolytic Carbon and Metal/Metalloid Carbide Composites」に記載されており、参照して本明細書中に導入されている。
【００６４】
可撓性である支持構造体は、例えば可撓性ポリマーまたは金属から製造することができる。適した可撓性ポリマーとして、例えばポリウレタン、ポリジメチルシロキサンおよびポリテトラフルオロエチレンが含まれる。可撓性支持構造体は、通常、リーフレットと同一の可撓性ポリマー、異なる可撓性ポリマー、またはそれらの組み合わせから製造することができる。支持構造体を形成するために、可撓性ポリマーをシートに形成することができ、ファブリックに織ることができ、または種々の他のアプローチによって製造することができる。
【００６５】
支持構造体に適した可撓性ポリマーには、吸収性ポリマー、例えばデキストラン、ヒドロキシエチルデンプン、ゼラチン、ゼラチン誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ[Ｎ-(2-ヒドロキシルプロピル)メタクリルアミド]、ポリグリコール類、ポリエステル類、ポリ(オルトエステル)、ポリ(エステルアミド)、およびポリ酸無水物も含まれる。吸収性ポリエステルには、例えばポリ(ヒドロキシ酸)およびそのコポリマー、ポリ(ε-カプロラクトン)、ポリ(ジメチルグリコール酸)およびポリ(ヒドロキシ酪酸)が含まれる。好ましい吸収性ポリマーには、例えば、D,L-ポリ乳酸、L-ポリ乳酸、ポリ(グリコール酸)、並びにL乳酸、D-乳酸およびグリコール酸のコポリマーが含まれる。吸収性ポリマーからの心臓弁ステントの形成は、米国特許第5,728,152号、Mirsch IIら、表題「Bioresorable Heart Valve Support」にさらに記載されており、参照して本明細書中に導入されている。
【００６６】
リーフレットは支持構造体とは別々に形成されてもよく、またはリーフレットは支持構造体と共同して直接形成されてもよい。リーフレットが支持構造体とは別々に形成される場合、成分の特定の材料に適したアプローチによって、それらを支持構造体に付着させることができる。例えば、ポリマーリーフレットを、ヒートシール、縫合、接着結合などによって、適切な支持構造体に連結させることができる。リーフレットは、支持構造体と同じ材料から形成する場合もしない場合も、支持構造体と共同して直接形成されることができる。リーフレットが支持構造体と共同して形成される場合、支持体は下記の様にリーフレットの形成プロセス中に導入される。
【００６７】
縫製カフ１１６は、天然材料、合成材料、またはそれらの組み合わせから製造することができる。縫製カフ１１６に適した天然材料として、例えば固定/架橋した組織、例えばウシのまたはブタの心膜組織が含まれる。組織の架橋は、例えば組織の酵素分解を防ぐことにより、機械的安定性を与える。架橋は、バイオプロテーゼの患者の拒絶を引き起こし得る抗原部位も取り除く。固定には一般的にグルタルアルデヒドまたはホルムアルデヒドが使用されるが、他の固定剤、エポキシド、ジェニピン(genipin)、ポリイミド、および他の二官能性アルデヒドなどを使用することもできる。
【００６８】
縫製カフ１１６に適した合成材料として、可撓性ポリマー(通常ファブリックに織られたもの)が含まれる。好ましい材料として、例えばポリエステルまたはポリテトラフルオロエチレンが含まれる。ファブリックの縫製カフは、患者へのプロテーゼの埋込みによる感染の発生を減少させるために、抗菌金属または他の抗菌剤を含んでもよい。
【００６９】
リーフレットの構造、組成物および製造
バイオプロテーゼでは、可撓性のリーフレットは、生来のリーフレット機能に近づけて設計される。これらのリーフレットが可撓性である場合、各サイクルで逆流を防ぐよう適正に閉じる、明確なそして安定した構成を有していなければならない。また、リーフレットは、長年の使用にわたって安定した性能を供するように、じょうぶであるべきである。
【００７０】
リーフレットの形成に適したポリマー材料として、例えば合成ポリマー、同様に精製した生物学的ポリマー、およびそれらの組み合わせが含まれる。可撓性ポリマーとして、構造上の欠陥を伴わずに、顕著な屈曲、たわみ、ねじれ、磨耗および/または変形に耐える、エラストマーおよび他のポリマーが含まれる。適した合成ポリマーには、限定するものではないが、ポリアミド類(例えばナイロン)、ポリエステル類、ポリアクリレート類、ビニルポリマー類(例えばポリオレフィン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレンまたは他のハロゲン化ポリマー、ポリプロピレン、エチレン-プロピレンコポリマー、エチレン-プロピレン-ジエンモノマーコポリマー(ＥＰＤＭ)およびポリビニルクロライドなど)、ポリカーボネート類, ポリアセタール類(例えばDelrin^{( 登録商標 )})、ポリウレタン類、ポリジメチルシロキサン類、酢酸セルロース類、エチレン酢酸ビニル類、ポリスルホン類、ニトロセルロース類、それらの誘導体、またコポリマー、およびそれらの混合物が含まれる。可撓性ポリマーの心臓弁リーフレットの形成に特に好ましい可撓性ポリマー材料として、例えばポリウレタン類、ポリジメチルシロキサン類、ポリテトラフルオロエチレン類、それらの誘導体、およびそれらの混合物が含まれる。
【００７１】
生物学的ポリマーは、天然由来のものであっても、インビトロ(例えば発酵など)で製造されるものであってもよい。精製された生物学的ポリマーを、製織、編成, 鋳造、成形、押出成形、細胞アライメント、および磁性アライメントなどの技術によって、適切に基材に形成することもできる。適した生物学的ポリマーとして、限定されるものではないが、コラーゲン、エラスチン、絹、ケラチン、ゼラチン、ポリアミノ酸、多糖類(例えばセルロースおよびデンプン)およびそれらのコポリマーが含まれる。
【００７２】
好ましいポリマーは生物学的適合性のものである。可撓性のリーフレットの好ましい実施態様では、ポリマーリーフレットは概ね約50ミクロン〜約1000ミクロン、より好ましくは約100ミクロン〜約300ミクロンの厚さを有する。心臓弁プロテーゼのリーフレットを形成するのに使用される可撓性ポリマーは、好ましくは、十分な耐久性を有し、置換心臓弁の使用に必要とされる繰り返しサイクルに耐えるポリマーである。ヒトの患者では、弁は１年に約4000万回のサイクルを経なければならず、また弁は、理想的には、残された患者の天然のもので期待される寿命を超えて機能を保つ。現行の組織弁は、約4億〜約6億サイクルの後に置換が必要とされ得る。従って、ポリマー基材は、好ましくは、顕著な構造的劣化を伴わずに、少なくとも約4億サイクルに耐えることができ、より好ましくは約6億サイクル以上に耐えることができる。ポリウレタンおよびシリコーンがこれらの性能要求の達成に特に好ましい。
【００７３】
ポリマーリーフレットは、概ね十分に開いた位置と概ね閉じた位置との間で屈曲する。開いた位置では、ポリマーリーフレットのフリーエッジは弁の下流に開き、血流に対してあまり抵抗しない。閉じた位置では、隣り合うリーフレットのフリーエッジが接合領域で接触し、弁を閉じ、ほとんど漏らさないようになる。
【００７４】
リーフレットは、使用中、開いた位置と閉じた位置の間で屈曲するが、力が適用されていない場合、リーフレットは自然に緩んだ位置を持つ。リーフレットをマンドレル上に形成する場合、マンドレル上のポリマーは、液体から、ポリマーに何れの応力をかけることなく形成されるため、マンドレルの形状はリーフレットの緩んだ位置に対応する。マンドレルの形状を調節して、リーフレットの緩んだ位置を選択して所望の形状にすることができる。
【００７５】
特に、マンドレルの形状に対応するリーフレットの緩んだ状態を弁が完全に開いた位置に近づけて、完全に開いた位置で、ポリマー材料に応力が(あったとしても)ほとんどかからないようにすることができる。あるいは、リーフレットは、ほぼ閉じた弁に対応する緩んだ位置を有してもよい。他の実施態様では、リーフレットは、開いた位置と閉じた位置の間で、緩んだ位置を有してもよい。弁を加工してプロテーゼを形成することは、マンドレルを機械加工してリーフレットの所望の緩んだ位置を製造する場合を除いて、同様にリーフレットの緩んだ構成に関係しない。
【００７６】
ポリマーリーフレットは、リーフレットを強くする１種またはそれ以上の強化部を含んでもよい。強化部は、可撓性ポリマーを厚くすることによって形成することができ、またはリーフレットの本体を形成する可撓性ポリマーに別の組成物を結合させて形成することができ、この場合リーフレットを厚くしても厚くしなくてもよい。リーフレットの面積の有意な部分で、強化部を配置しても、または広げてもよい。
【００７７】
幾つかの好ましい実施態様では、リーフレットのフリーエッジが強化されている。図７Ａでは、リーフレット２５２のフリーエッジ２５０は厚くされ、フリーエッジの引裂きまたは他の損傷の可能性が減少している。図７Ｂでは、リーフレット２５６のフリーエッジ２５４は、リーフレットの本体２６０とは異なる組成物の強化部材２５８を含む。強化部材は、リーフレットの本体と比べて、フリーエッジを厚くしてもよく、厚くしなくてもよい。図７Ａおよび図７Ｂに示すように、フリーエッジが部分的な強化部を有する場合、フリーエッジから離れて別の強化部を含んでもよい。図７Ｃでは、強化部材２６２は、リーフレット２６４の本体全体に配置されている。強化部材２６２は、一般に、リーフレットの残りの本体に含まれる可撓性ポリマーと異なる組成物を有する。
【００７８】
強化部材は、好ましくは、ポリマーフィルム、穴があいたポリマーフィルム、またはファブリックから形成される。強化部材は、好ましくは比較的可撓性であり、一般に残りのリーフレット本体を形成する可撓性ポリマーよりも高い強度を有する。他の種々の強化構造および組成物を使用することができる。ポリマーリーフレットの強化部は、同時係属中で同一出願人による米国特許出願第09/666,823号、Wooら、表題「強化されたポリマーリーフレットを有する弁プロテーゼ」に詳しく記載されており、参照して本明細書中に導入されている。
【００７９】
マンドレルは、以下に記載のように、リーフレットのフリーエッジに沿ってさらに厚くするために、リーフレットのフリーエッジに対応する表面に従う鋭利なエッジと近接する溝を有してもよい。リーフレットのフリーエッジを形成する場合、鋭利なエッジと近接するポリマーを厚くすることを保ちつつ、マンドレルのトップでポリマーを取り除くことができる。鋭利なエッジで厚くすることを、強化部材の使用と組み合わせて、リーフレットのさらなる強化を供することができる。
【００８０】
改善されたマンドレル設計に基づく加工アプローチの使用で、より一貫性のある性質を有するポリマーリーフレットが得られる。特に、鋭利なエッジに沿ってポリマーを分離する場合、マンドレルの鋭利なエッジによって、リーフレットのフリーエッジは再生可能に決められる。対照的に、予め定められた寸法に従ってリーフレットのトップを切断するアプローチで、寸法の制限に起因して、および切断工程中のポリマーの起こり得る伸長に起因して、リーフレットのフリーエッジの正確な位置での変化が得られる。また、標準的なアプローチを用いる切断により、エッジを引裂くこともできる。従って、異なる弁でのリーフレット間の均一性の改善は、本明細書に記載の、改善された加工アプローチを用いた結果による。
【００８１】
要約すると、マンドレルを使用する、適切に配置された鋭利なエッジを有するポリマーリーフレット弁の形成は、ポリマーリーフレット弁を作製するより有効なそしてコスト効率の良い工程を提供する。リーフレットのフリーエッジに沿った欠陥が生じる可能性が取り除かれるため、高品質のリーフレットおよび弁の形成において、この工程で非常に高い整合性/再現性を得ることもできる。
【００８２】
マンドレルの構造
改善されたマンドレルは、弁のリーフレットのフリーエッジに対応するエッジを有する。好ましい実施態様では、マンドレル上で、エッジは小さな曲率半径を有し、すなわち鋭利なエッジであり、リーフレットのフリーエッジに対応する。加えて、エッジは、好ましくは、エッジが合わさる２つの表面の間で、大きすぎない、約135度またはそれより小さい角度を有する。好ましい鋭利性および角度を有するエッジを用いて、過剰な力を加える必要を伴わずに、鋭利なエッジでポリマーを引き離すか又は分離する。好ましい弁の角度はエッジの鋭利性に依存し、逆もまた同様である。これらの好ましい実施態様において、マンドレルのトップは、大きすぎない角度を形成する鋭利なエッジで一貫性のある形状を有し、リーフレットのフリーエッジの境界をマークする。マンドレルのトップをコートするポリマーを容易にそして有効に分離して、異なる弁の間で高度な均一性を有するフリーリーフレットのエッジを製造することができる。
【００８３】
図８について、マンドレル３００は、一般に、円柱状のシャフト３０２、および輪郭部分３０４とを有する。円柱状のシャフト３０２は、浸漬コーティング工程中、マンドレル３００をグリップするのに使用される。円柱状のシャフト３０２は他の形状および/または構造的特徴、例えば付属物、穴部または空洞を有して、グリップ工程を容易にしてもよい。一般に、円柱状のシャフトを自動化された器具と連結して、浸漬コーティング工程中に、再現性のある方法で、マンドレルをポリマーコーティング材料中に下げる。
【００８４】
輪郭部分３０４を形成して、マンドレルの表面上でポリマー注型中に、所望の特徴を生成する適切な形状を有する構造物を製造する。図８では、輪郭部分３０４は、ポリマー弁のコミッシュアー支持体に対応する、複数の隆起部３０６を有する。波形状部３０８は、隆起部３０６の間で連結する。波形状部３０８は、支持構造体中のコミッシュアー支持体の間に広がる波形状部に対応する。輪郭３１０を、隆起部３０６と波形状部３０８との間に形成する。リーフレットは、輪郭３１０に形成される。リーフレットの付着エッジはコミッシュアー支持体および弁の波形状部に従い、これはマンドレル３００上の隆起部３０６および波形状部３０８に対応する。エッジ３１２は、輪郭３１０とマンドレル３００のトップ表面３１４との間の境界を形成する。
【００８５】
隆起部３０６は、リーフレットのフリーエッジの終点および隣り合うリーフレットの間の分離部をマークする。隆起部は、所望の弁の性能特性に対応する、所望通りの種々の形状を有することができる。浸漬コーティングを行なう前に、支持構造体/ステントを、隆起部３０６に沿ってマンドレルに付着させることができる。マンドレルから取り除いた後でポリマー構造体を支持構造体に付着する場合、隆起部に沿ったポリマーは、隣り合うリーフレットを分離するコミッシュアー支持体の少なくとも一部に関連する。隆起部３０６は、閉じたリーフレットの適切な接合が得られることを助力する。隆起部は、他の特徴部、例えばリーフレット支持構造体の取り付けのための構造などを含んでもよい。隣り合うリーフレットを分離する隆起部の厚さは、一般に、所望のプロテーゼの構造に適するように選択される。
【００８６】
輪郭３１０を機械加工して、緩んだ位置でのリーフレットに対する所望の形状を供する。図８に示すように、リーフレットは、完全に開いた位置に近い形状を有する。他の実施態様では、リーフレットは、部分的に閉じた弁に対応する、緩んだ構成で形成される。これらの実施態様では、輪郭３１０は、小さなトップ表面３１４を製造するように設計される。弁が閉じた構成に近づけて輪郭を形成することができる。
【００８７】
他の実施態様では、図９Ａに示すように、溝３１６はエッジ３１２に近接して配置される。溝３１６は、リーフレットのフリーエッジに沿ってポリマーを厚くさせる。好ましい実施態様では、図９Ｂの拡大図に示すように、溝３１６は、概ね輪郭３１０上のエッジ３１４と平行する。溝３１６の輪郭表面３１０からの深さ(Ｄ)は、好ましくは約0.01mm〜約1mm、より好ましくは約0.05mm〜約0.5mmである。溝３１６は好ましくはエッジ３１２の付近であるが、トップ表面３１４から離れて配置されてもよい。溝３１６の最大深さの点は、トップ表面３１４からの間隔「Ｚ」である。間隔Ｚは、好ましくは、エッジの曲率半径の約３倍から約5mmまでの範囲、より好ましくはエッジの曲率半径の約３倍から約2mmまでの範囲である。溝３１６は、任意の形状、例えば円形状、四角形、複合形などを有していてもよい。
【００８８】
エッジ３１２は、好ましくは大きすぎない角度で十分な鋭利性を有し、輪郭３１０に沿ったポリマーから、マンドレルのトップ表面３１４に沿ったポリマーの容易な分離が供される。平常の試験で、エッジが非常に鋭利な場合、より綿密な検査で、エッジが輪郭３１０とトップ表面３１４を連結する曲線を有することが判明した。鋭利性はエッジの曲率半径によって決められる。角度は、エッジ３１２での、輪郭３１０とトップ表面３１４との間で形成される角度をいう。好ましい実施態様では、曲率半径が約0.25mmを超えない場合に、好ましくは約0.15mmを超えない場合に、より好ましくは約0.1mmを超えない場合に、鋭利なエッジが得られる。
【００８９】
好ましい実施態様では、エッジの角度は約135度未満であり、好ましくは約105度未満であり、より好ましくは約90度未満である。しかしながら、エッジの角度は、絶対的正確性をもって特定するのは困難である。エッジ３１２でのトップ表面３１４と、エッジ３１２での輪郭３１０との間の、絶対的な区域がないからである。鋭利なエッジの拡大によって可視化されたエッジの曲率を無視して、マンドレルの鋭利なエッジの平面法線で角度を求めることができる。エッジは、マンドレルのトップから溝を分離する溝のトップで形成されるので、溝の存在は角度の計算に影響しない。
【００９０】
エッジの角度および鋭利性は、エッジに沿った全ての点で均一でなくてもよい。好ましい実施態様では、角度および鋭利性は、エッジに沿った全ての点で好ましい範囲内に収まる。しかしながら、角度および鋭利性は、ポリマー構造体の加工への影響を伴うことなく、エッジの小さな区分にわたって好ましい値から逸脱してもよい。
【００９１】
好ましい実施態様では、隆起部３０６のトップが輪郭３１０のトップに沿い、隆起部３０６のトップは、リーフレットのフリーエッジが付着エッジと連結する点で、エッジ３１２と接する。隆起部のトップは、リーフレットのフリーエッジの高さと同じである。
【００９２】
幾つかの実施態様では、エッジ３１２は水平面中にある必要はない。しかしながら、エッジ３１２が水平面中にある場合、隆起部３０６のトップは、好ましくは同じ水平面中にある。図１０では、水平面中でないエッジを有するマンドレルの実施態様を示す。マンドレル３２４は、マンドレル３２４のトップ表面３３４を有する交差部でエッジ３３２を形成する、リーフレット輪郭３２６、３２８、３３０を有する。エッジに沿った任意の部分で、曲率半径および角度を測定することができる。
【００９３】
図８について、マンドレル３００のトップ表面３１４は、所望の特性を有するエッジ３１２を示す、一貫性のある任意の形状を有することができる。エッジ３１２で所望の角度を定めるために、マンドレルは、マンドレルのトップに沿って、例えば平坦な表面、凸状の表面、僅かに凹状の表面またはより複雑な形状などを有していてもよい。鋭利なエッジ３１２の形成と整合性がとれたトップ表面３１４における都合よい構造の１つは、平坦なトップである。
【００９４】
平坦なトップ表面を有するマンドレルの実施態様を図１１に示す。この実施態様において、マンドレル３５０は、円柱状の区分３５４から伸びるシャンク３５２を有する。マンドレル３５０は、エッジ３５８で輪郭付けられる平坦なトップ表面３５６を有する。平坦なトップ表面３５６は、隆起部３６０の上に広がる。エッジ３５８は隆起部３６０のトップおよび輪郭３６２のトップに沿って広がる。
【００９５】
平坦なトップ表面、僅かに凹状の表面、または凸状の表面が、鋭利な境界エッジを得るマンドレルのトップに適切な構造であるが、他のトップ表面構造も、鋭利なエッジの形成に整合性がとれている。特に、フリーエッジから離れたマンドレルのトップの形状は、一般に加工的および構造的利点を得るのに無関係である。しかしながら、それらの形状にかかわらず、境界エッジは好ましくは、所望の範囲の小さな曲率半径および角度を有する。
【００９６】
マンドレルの他の実施態様を図１２に示す。この実施態様で、マンドレル３８０は、平坦部分３８４、３８６、３８８、３９０、３９２、３９４および凹状中央部分３９６を有する、トップ表面３８２を含む。連続エッジ３９８は、輪郭４００のトップに沿って、同様に隆起部４０２のトップエッジに沿って広がって、形成される。エッジ３９８は、トップ表面３８４の平坦部分に、同様に凹状部分３９６に、沿って広がる。
【００９７】
マンドレルの他の実施態様を図１３に示す。マンドレル４２０は、平坦部分４２４および突起部分４２６を有する、トップ表面４２２を有する。エッジ４２８は、平坦部分４２４の外側および突起部分４２６の区分に沿って広がる。エッジ４２８は、トップ表面４２２と輪郭４３０および隆起部４３２両方との間の境界を形成する。突起部分４２６は、ポリマー液の表面をくずし、浸漬コーティング工程中で空気の閉じ込めを減少させる、先端４３４を含む。マンドレル４２０は、浸漬コーティング工程におけるマンドレル４２０のグリップ用の、非円柱状のシャンク４３６を含む。一般に、シャンクは、四角または三角など任意の所望の形状を有し得る。
【００９８】
一般に、マンドレルを、例えば金属、ポリマー、セラミックなどを含む種々の適切な材料の１種またはそれ以上から形成することができる。マンドレルは、使用して交換前にたくさんの均一なポリマー弁を製造できるよう、じょうぶであるべきである。浸漬コーティング工程でマンドレルを浸漬する場合に不活性でありポリマー液に対して濡れることができる材料から、マンドレルを製造すべきである。特に、マンドレルは、関連するポリマー液に化学的に反応すべきでなく、また溶解すべきでない。加えて、ポリマー液がマンドレル表面上で容易に広がり、均一なコーティングを形成する場合、マンドレルは濡れることができる。同様に、マンドレルは、ポリマーの固化後の、浸漬コートされたポリマーのマンドレルからの分離が容易である材料から製造すべきであるが、しかしマンドレルからのポリマー分離を容易にする永続的なまたは一時的なコーティングで材料を覆ってもよい。
【００９９】
マンドレルは、種々の構成で、複数の材料から形成することができる。例えば、マンドレルの本体をポリマー材料から形成し、その後金属でコートすることができる。 好ましい実施態様では、マンドレルを、ステンレス鋼などのじょうぶな金属から形成する。ステンレス鋼は、ポリウレタンポリマーおよびシリコーンベースのポリマーのぬれ性の点で好ましい材料である。金属マンドレルに基づく好ましい実施態様では、例えば通常の機械加工アプローチを使用してマンドレルを機械加工して、所望の表面形状を有するマンドレルを形成することができる。
【０１００】
ポリマー浸漬コーティング工程において、好ましくは、マンドレルをポリマー液中にゆっくり浸漬する。マンドレルがポリマー液に濡れることができる材料で作られている場合、マンドレル材料とポリマーとの分子間引力が、ポリマー液内での分子間引力より大きい。従って、ポリマー液からマンドレルを取り除いた後、マンドレル表面上にポリマー液の層が接着し広まる。マンドレル材料とのより強い分子間引力のため、ポリマー液はマンドレル表面の形状をとる。ポリマー層は、フリーの表面での、外気とのまたは減圧での界面も有する。フリーの表面の形状は表面張力によって制御され、そうして次にポリマー液の種類およびマンドレルのジオメトリーによって決定される。
【０１０１】
フリーの表面での分子間引力は、ポリマー液での分子間引力と比べてごく僅かである。ポリマー液の分子は、表面張力を生み出すフリーの表面での気体分子によるより、液体中の分子によって、かなり強く引きつけられる。表面張力はフリーの表面の面積を減少させる傾向があり、そのため、平衡でフリーの表面は最小の表面エネルギーを有する。
【０１０２】
表面の曲率半径がポリマー液の層の厚さよりかなり大きい、通常使用されるマンドレル表面では、ポリマー液は表面輪郭を超える厚さで一様に広がる傾向にある。対照的に、マンドレル表面が鋭利なエッジを有し、曲率半径がポリマー液の層の厚さに匹敵する場合、表面張力はマンドレル表面に向かってフリーの表面を引きつけ、フリーの表面積は減少する。フリーの表面積の減少で、エッジの周りに、より薄いポリマー層が得られる。エッジの角度が小さい場合も、エッジでのポリマーの厚さが減少することを強める。より多くのフリーの表面積が、別の均一な厚さの層から減少するためである。より小さいエッジ角度および/またはより小さいエッジ半径を有することによって、エッジでより薄いポリマー層が得られ、同様にポリマー層が薄くされた、より配置された面積が得られる。
【０１０３】
エッジで薄いポリマー層を生成するのに加えて、小さなエッジ角度および小さなエッジ半径は、固化したポリマー層がエッジに沿って分離されて、マンドレルのトップでポリマーが取り除かれるとき、エッジで応力を集中させる。より小さいエッジ角度および/またはより小さいエッジ半径を有する場合、エッジで応力がより高く集中する。応力集中の効果と、鋭利なエッジで弱くする/薄くすることの効果の組み合わせで、固化したポリマーの隣り合う表面を分離することがさらに容易になる。
【０１０４】
上述でオスマンドレルに焦点をあててきたが、浸漬コーティング工程は、メスマンドレルを用いても同様に行なうことができる。メスマンドレルは、基本的にはオスマンドレルの逆であり、空隙が、オスマンドレルに対応する形状を有する。ポリマー構造体は、マンドレルの外部表面上よりむしろ内部表面上に形成される。得られるポリマー構造体は、メスマンドレルの空隙の形状を有するオスマンドレルに対応して形成されたポリマー構造体と、同一の形状を有する。マンドレルのトップをリーフレットの輪郭から分離する角度およびエッジの鋭利性に関する同じ論点の全てが、そのまま残っている。従って、好ましい実施態様は、エッジの性質によって評価できる。
【０１０５】
メスマンドレルの実施態様を図１４に示し、ここで隠れた構造が明確に示されている。メスマンドレル４４０は、リーフレット輪郭４４２、４４４、４４６を含む。波形状部４５０、４５２、４５４は、それぞれリーフレット輪郭のボトム４４２、４４４、４４６に配置され、これらはリーフレットの付着エッジに対応する。エッジ４５６は、マンドレル４４０のトップ表面４５８から、リーフレット輪郭４４２、４４６、４４８を分離する。トップ表面４５８は平坦であっても他の適切な形状であってもよく、エッジ４５６で所望の鋭利性および角度を得ることができる。円柱状の空隙４６０またはその一部分を使用して、支持構造体のベースを形成することができる。コーティング工程中、ホール４６２をマンドレル４４０のグリップに使用することができる。
【０１０６】
浸漬コーティング工程
ポリマーリーフレットを形成するために、好ましくは、マンドレルをポリマー液中で浸漬コートして、マンドレルの表面上にポリマーを注型する。ポリマーをマンドレルの表面上で固化させて、ポリマー構造体を形成する。好ましい実施態様では、マンドレルは、鋭利なエッジと、鋭利なエッジでの適切な角度とを有し、そのため、過剰な力を加えることなくトップ表面に沿ってポリマーを取り除くことにより、マンドレルのトップで形成されたポリマーは、固化したポリマー構造体の残りの部分(ポリマーリーフレットを含む)から分離できる。マンドレルのトップ表面に沿ったポリマーを取り除くことにより、ポリマーリーフレットのフリーエッジを形成した後、ポリマー弁構造体をマンドレルから取り除く。マンドレルを組成物でコートして、完全固化後のポリマー構造体をマンドレルから取り除くことを容易にすることができる。
【０１０７】
ポリマー弁構造体を形成する工程を、図１５に要約する。所望の形状を有するマンドレルを、ポリマー液中で浸漬コートする(５００)。液体からマンドレルを引き出した後、マンドレル上でポリマーを部分的にまたは全部固化させる(５０２)。ポリマー固化する前のまたはその後の、浸漬コーティングの前にまたは浸漬コーティングの後に、 必要に応じた強化部(ファブリックなど)を、マンドレルに沿った所望の位置に配置することができる(５０４)。ポリマーコーティングが固化する前または固化した後、別の浸漬コーティングを行なってもよい(５０６)。５００〜５０４の工程を、個別にまたはあわせて、１回またはそれ以上の回数で繰り返して、所望のポリマー構造体を得ることができる。最終のポリマー構造体を形成し、ポリマーが固化した後、マンドレルのトップのポリマーをマンドレルの残りの部分から分離し(５０８)、ポリマー弁構造体を製造する。次いで、ポリマー弁構造体をマンドレルから取り除く(５１０)。プロテーゼの形成が完了する(５１２)。
【０１０８】
好ましくは、リーフレット支持構造体/ステントが、浸漬コーティングの前にマンドレルの上に配置され、支持構造体上の直接コーティングが得られる。支持構造体は、硬質、すなわちステントであっても、可撓性であってもよい。リーフレット支持構造体をマンドレル上に配置する場合、ポリマーをマンドレルおよび支持構造体の材料の上に同時にコートし、支持構造体の材料が固化したポリマーの一体構造として形成される。ポリマーと支持構造体との強力な複合物を形成することができる。支持構造体は、好ましくは、ポリマー溶液でぬれる材料から形成される。ポリマー構造体および支持構造体を、一体ユニットとしてマンドレルからとり除く。
【０１０９】
支持構造体を有するマンドレルを図１６に示す。支持構造体５３０は、コミッシュアーポスト５３２および波形状部５３４を含む。コミッシュアーポスト５３２は、リーフレット輪郭５４０を分離する隆起部５３８でマンドレル５３６と接触する。接触点は、リーフレットの付着エッジから、マンドレル５３６とコミッシュアーポスト５３２および波形状部５３４のとの間である。
【０１１０】
他の実施態様では、浸漬コーティング工程中に、リーフレットと同じポリマーから、支持構造体をマンドレル上に形成することができる。他の実施態様では、マンドレルからリーフレットを取り除いた後に、リーフレットを支持構造体/ステントに伴わせることができる。一般に、リーフレットの形成に使用したポリマーから、浸漬コーティング工程中に、リーフレット支持構造体の少なくとも一部を形成し、そして浸漬コーティング工程が完了した後に、このポリマー支持構造体を１種またはそれ以上の別の支持構造体/ステントと組み合わせることができる。
【０１１１】
浸漬コーティングの実施に使用されるポリマー液は、ポリマー溶液/分散物であってもよく、またポリマー溶融物であってもよい。適したポリマーは上述のものである。適したポリマー溶液/分散物として、溶媒中にポリマーが溶解したもの/分散したものが含まれる。溶媒を、特定のポリマーに基づいて選択することができる。ポリウレタン用の適切な溶媒として、一般に、例えばＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド(ＤＭＡＣ)およびテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)が含まれる。溶液の濃度を選択して適切な粘度およびコーティング厚さを得ることができる。コーティング厚さは、一般に、ポリマー溶液の濃度および粘度に依存する。望ましいポリマー濃度、すなわち固形分は、一般に約1重量％〜約50重量％、より好ましくは約8重量％〜約30重量％の範囲であるが、しかし所望の値もポリマーの組成物およびポリマーの分子量に依存し得る。
【０１１２】
ポリマー溶融物を、分解することなく融点に加熱できるポリマーを用いて形成することができる。一般に粘度は温度に依存性であり得る。溶融物の粘度を変えて、所望のコーティング厚さを得ることができる。コーティング厚さは一般に、ポリマーの固化後に評価する。ポリマーリーフレットの厚さの望ましい範囲は上記してある。
【０１１３】
浸漬コーティングを行なうのに、ポリマー液中に予め決められた深さでマンドレルを下げる器具に、マンドレルを連結する。好ましくは、溶液がひどく飛び散らないように、マンドレルを溶液中にゆっくりと浸漬する。挿入および引き戻しの速度は、コーティング厚さもたらし、素早い浸漬でより薄いポリマー層を得ることができる。特に、複層を設ける場合での初期のポリマー層の形成で、最初の浸漬は好ましくはゆっくり行なう。浸漬粘度の実効値は、ポリマー溶液の性質に依存し得る。
【０１１４】
ポリマー弁構造体のベースに沿った、より下部のエッジの位置は、ポリマー液中にマンドレルが挿入される深さによって測定される。ポリマー液中へのマンドレルの挿入の深さを所望の範囲内で制御する場合、ポリマー弁構造体のより下部のエッジは、構造のより下部のエッジの切断をすることなく、所望の許容範囲内の位置になる。一般に、少なくとも縫製カフを加える配置に対応する位置まで、マンドレルを浸漬する。しかしながら、マンドレルをより深く浸漬することができる。浸漬コーティングを、手動で、またはボール盤に似た機械的なデバイスを用いて行なうことができ、レバーの手動の回転/動作によってマンドレルを下げることができる。あるいは、電動の線形アクチュエータまたはロボットを使用して、溶液中にマンドレルを下げることができる。自動化された浸漬は、速度のより高い制御、およびポリマー構造体間のより高い整合性の解決を供する。
【０１１５】
ポリマー溶液からのポリマーコーティングを、溶媒の蒸発留去により固化させて、ポリマーを残す。コートされたマンドレルを周囲大気に曝露することによって、または好ましくはコートしたマンドレルを加熱する促進工程で、溶媒を取り除くことができる。コートしたマンドレルをオーブンなどで加熱することができる。同じように、マンドレル上にコートされたポリマー溶融物を、ポリマーの冷却によって固化させる。また、ポリマーコートされたマンドレルを、周囲大気に曝露することによって、またはコートされたマンドレルを冷蔵庫などさらに冷却することによる促進された状況で、冷却を行なうことができる。
【０１１６】
上記の通り、必要に応じた強化部をポリマー構造体内に配置し、ポリマーを特にエッジ付近で強化することができる。強化材料を、コーティング工程の前にマンドレルに沿って配置することができる。あるいは、強化材料を、マンドレル上にコートした後に、ポリマー層に配置することができる。ポリマーの完全な固化の前にまたは固化の後に、強化部を配置することができる。ポリマーコート上に強化材料を配置した後に、さらなるポリマー層をマンドレル上に配置することができる。
【０１１７】
１種以上のポリマーコーティングを浸漬コーティングで塗布し、より厚いポリマー構造体を得ることができる。別の層を、同じポリマー液を用いて作っても、異なるポリマー液を用いて作ってもよい。特に、ポリマー組成物は、浸漬コーティング用の複数のポリマー液で同じであっても異なっていてもよい。異なるポリマー組成物は、化学組成物、分子量の相違、濃度、溶媒、または組成物の他の特徴で異なり得る。
【０１１８】
ポリマーコートを設けることおよびマンドレル上のポリマーの固化の後に、マンドレルのトップに沿ったポリマーを取り除くことによってポリマー構造体を分離することができる。マンドレルのトップ上で適切な交差部を形成する、鋭利なエッジを用いる好ましい実施態様では、ポリマーを取り除くことによってマンドレルのトップのポリマーを分離することができる。取り除きは、例えばピンセットまたは減圧吸引を用いて行なうことができる。鋭利なエッジと小さい角度が存在すると、表面張力により、エッジに沿ってポリマーが薄くなる。エッジで薄いポリマーそして鋭利なエッジの存在によって、ポリマーを上方へ引く場合に、マンドレルのトップ上のポリマーが分離する。好ましいエッジは、ポリマーを引裂き得る過剰の力を加えることなく、ポリマーの分離が得られる。ポリマー構造体を水または他の溶媒に浸してまたは他の方法で接触させて、トップ表面のポリマーの引裂きを容易にすることができる。
【０１１９】
マンドレルのトップ上のポリマーを残りのポリマーから分離することにより、ポリマー弁構造体が形成される。次いで、ポリマー弁構造体を、ポリマーに損傷を与えることなくマンドレルから注意深く取り除く。一般に、ポリマーをマンドレルから手動で取り除く。マンドレルから分離されたポリマー弁構造体を、完全なプロテーゼに加工することができる。所望により、プロテーゼを完成させる前に、（好ましくはリーフレット構造が損傷を受けないような状況下で）ポリマー弁構造体を貯蔵することができる。
【０１２０】
プロテーゼの形成
リーフレットを形成した後に、プロテーゼの製造を完成させるためにさらなる加工工程を必要としてもよい。好ましい実施態様では、支持構造体/ステントを、浸漬コーティング工程中にポリマー構造体と共同して形成する。リーフレットが支持構造体/ステントと共同して直接形成されない他の実施態様では、または追加の支持構造体を望む場合は、例えば機械的な留め具、縫合または接着剤を用いて、ポリマー弁構造体を支持構造体に連結することができる。縫製カフなどの任意の他の構造体を、支持構造体に連結させる。縫製カフなどは、概ね、流入エッジにまたはその近くに加えられる。
【０１２１】
弁を導管に導入する場合、弁が導管に確実に連結するように、導管を弁に連結するかまたは導管を弁のまわりに形成することができる。同様に、導管を左心室補助デバイスの残りの部分に付着させる前に、弁を導管内に確保させることができる。縫合、ステープル、接着剤および他の留め具のメカニズム、ならびにそれらの組み合わせを使用して、支持構造体と他の成分とを連結させることもできる。
【０１２２】
包装、分配および使用
分配について、医療デバイスを、密封された滅菌容器中に入れる。ポリマーリーフレットの損傷を伴わず弁のベースを支持する入れ物の中に、弁を置くことができる。医療デバイスの成分が無期限に貯蔵されないように、日付が望ましい最大保管時間を表すように、容器に日付を入れることができる。適切な使用および/または医療デバイスの埋込みについての取扱説明書をつけて、および他の適切なおよび/または必要とされるラベルをつけて、容器を包装する。適切な医療手順、例えばプロテーゼの埋込みなどでの使用用に、容器を保健医療の専門職に分配する。心臓弁プロテーゼおよび弁血管性プロテーゼを、例えば標準的な外科的手順を用いて埋込むことができる。
【０１２３】
本発明を好ましい実施態様に関して記載したが、本発明の意図および視野から離れることなく、形態および詳細について改変できることは、当業者に認識されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】 強化されたポリマーリーフレットを有する心臓弁プロテーゼの透視図であり、この中で弁は開いた構成である。
【図２】 強化されたポリマーリーフレットを有する心臓弁プロテーゼの透視図であり、この中で弁は閉じた構成である。
【図３】 図２のプロテーゼの側面図である。
【図４】 図２のプロテーゼの断面図であり、線４−４に沿っている。
【図５】 ポリマーリーフレットを有する弁を導入した血管性プロテーゼの断片的透視図である。
【図６】 ポリマー弁を有する、左心室補助デバイスの断片的側面図である。
【図７Ａ】 厚くされたリーフレットを接合エッジで有する、強化されたポリマーリーフレットの実施態様の断面図である。
【図７Ｂ】 リーフレットのフリーエッジの近くで強化部材を有する、強化されたポリマーリーフレットの他の実施態様の断面図である。
【図７Ｃ】 強化層を有する、強化されたポリマーリーフレットの他の実施態様の断面図である。
【図８】 本発明のマンドレルの側面透視図である。
【図９Ａ】 マンドレルのトップ表面に沿ったエッジの近くで溝を有するマンドレルの側面図である。
【図９Ｂ】 図９Ａのマンドレルの角部の断片的拡大図である。
【図１０】 平面ではないマンドレルのトップでエッジを有するリーフレット輪郭を持つマンドレルの側面図である。
【図１１】 平面的なトップ表面を有するマンドレルの透視図である。
【図１２】 平面的な部分と凹状部分とを有するトップ表面を持つマンドレルの透視図である。
【図１３】 複雑なトップ表面を有するマンドレルの透視図である。
【図１４】 、ポリマー構造体を所望の形状に形成するよう輪郭付けられた中空を有するメスマンドレルの透視図である。
【図１５】 浸漬コーティング工程の概略を示すフロー図である。
【図１６】 マンドレル上に取り付けられたリーフレット支持構造体を有するマンドレルの透視図である。
【符号の説明】
１００…心臓弁プロテーゼ、１０２…リーフレット、１０４…リーフレット、１０６…リーフレット、１０８…コミッシュアー支持体、１１０…コミッシュアー支持体、１１２…コミッシュアー支持体、１１４…支持構造体／ステント、１１６…縫製輪、１２０…波形状部、１２２…波形状部、１２４…波形状部、１３０…フリーエッジ、１３２…フリーエッジ、１３４…フリーエッジ、１３６…付着エッジ、１３８…付着エッジ、１４０…付着エッジ、１４２…ベース、２００…弁静脈プロテーゼ、２０２…リーフレットポリマー弁、２０４…導管、２０６…支持構造体/ステント、２２０…左心室補助デバイス、２２２…駆動ユニット、２２４…流入管、２２６…流出管、２２８…連結部、２３０…流入弁、２３２…流出弁、２５０…フリーエッジ、２５２…リーフレット、２５４…フリーエッジ、２５６…リーフレット、２５８…強化部材、２６０…本体、２６２…強化部材、２６４…リーフレット、３００…マンドレル、３０２…シャフト、３０４…輪郭部分、３０６…隆起部、３０８…波形状部、３１０…輪郭、３１２…エッジ、３１４…トップ表面、３１６…溝、３５０…マンドレル、３５２…シャンク、３５４…円柱状の区分、３５６…トップ表面、３５８…エッジ、３６０…隆起部、３６２…輪郭、３８０…マンドレル、３８２…トップ表面、３８４…平坦部分、３８６…平坦部分、３８８…平坦部分、３９０…平坦部分、３９２…平坦部分、３９４…平坦部分、３９６…凹状部分、３９８…エッジ、４００…輪郭、４０２…隆起部、４２０…マンドレル、４２２…トップ表面、４２４…平坦部分、４２６…突起部分、４２８…エッジ、４３０…輪郭、４３２…隆起部、４３４…先端、４３６…シャンク、４４０…メスマンドレル、４４２…ボトム、４４２…リーフレット輪郭、４４２…リーフレット輪郭、４４４…ボトム、４４４…リーフレット輪郭、４４６…ボトム、４４６…リーフレット輪郭、４４６…リーフレット輪郭、４４８…リーフレット輪郭、４５０…波形状部、４５２…波形状部、４５４…波形状部、４５６…エッジ、４５６…エッジ、４５８…トップ表面、４５８…トップ表面、４６０…空隙、４６２…ホール。

Claims (15)

1. トップ表面、および、
   複数の隆起部と、ポリマーリーフレットに対応して隆起部の間に広がる輪郭表面、とを含む外部表面、
   を有するマンドレルであって、
   マンドレル上のエッジがトップ表面および輪郭表面を分離しており、マンドレルのエッジがリーフレットのフリーエッジに対応している、マンドレル。
2. 前記マンドレルのエッジが約0.25ミリメーターを超えない曲率半径を有する、請求項１記載のマンドレル。
3. 前記トップ表面と前記輪郭表面との間の角度が約135度を超えない、請求項１記載のマンドレル。
4. 前記輪郭表面がマンドレルの外部表面上にある、請求項１記載のマンドレル。
5. 前記輪郭表面がマンドレルの内部表面上にある、請求項１記載のマンドレル。
6. ポリマー弁プロテーゼ用のポリマーリーフレットの製造方法であって、該方法が下記工程を包含する方法：
   マンドレルのポリマー液中への浸漬コーティングによって、ポリマー構造体を形成する工程であって、
   該マンドレルが、トップ表面、および、複数の隆起部と隆起部の間に広がる輪郭表面とを含む外部表面、を有し、
   該マンドレル上のエッジがトップ表面および輪郭表面を分離しており、マンドレルのエッジがリーフレットのフリーエッジに対応している工程。
7. 前記ポリマー液がポリマー溶液である、請求項６記載の方法。
8. 前記ポリマー液がポリマー溶融物を含む、請求項６記載の方法。
9. 前記ポリマー液が、ポリアミド、ポリエステル、ポリアクリレート、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、エチレン-プロピレンコポリマー、エチレンプロピレン-ジエンモノマーコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリアセタール、ポリウレタン、ポリジメチルシロキサン、酢酸セルロース、エチレン酢酸ビニル、ポリスルホン、ニトロセルロース、シリコーン、並びにそれらの誘導体、混合物およびコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項６記載の方法。
10. 前記ポリマー液が、ポリウレタン、シリコーン、ポリジメチルシロキサン、ポリテトラフルオロエチレン、それらの誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択されるポリマーを含む、請求項６記載の方法。
11. さらに、エッジに沿ったポリマー構造体を分離し、輪郭表面の形状を有するリーフレットを形成する工程を包含する、請求項６記載の方法。
12. 前記浸漬コーティングが行なわれる前に、支持体がマンドレル上に配置され、前記ポリマー構造体が該支持体の上に形成される、請求項６記載の方法。
13. 前記浸漬コーティングが、１種またはそれ以上のポリマー液中への、マンドレルの複数回の浸漬により行なわれる、請求項６記載の方法。
14. 前記マンドレルの複数回の浸漬が、第１のポリマー液への少なくとも１度の浸漬と、第２のポリマー液への少なくとも１度の浸漬とにより行なわれ、該第１のポリマー液と該第２のポリマー液とが異なる組成物を有している、請求項１３記載の方法。
15. 複数の隆起部と、閉じた構成のポリマーリーフレットに対応して隆起部の間に広がる輪郭表面、とを有する外部表面を含むマンドレルであって、
    該リーフレットに対応する輪郭表面が、隣り合うリーフレットの輪郭表面と鋭利なエッジで接する、マンドレル。

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