JP4564748B2 - 置換ジヒドロ３−ハロ−１ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、それらの製造および使用 - Google Patents

Description

本発明は、３−ハロ−１−アリール−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールおよびピラゾールの新規カルボン酸誘導体に関する。これらの化合物は、殺虫剤として興味深い、ある種のアントラニル酸アミド化合物の製造のために有用である（例えば（特許文献１）を参照のこと）。

（非特許文献１）は、反応性ブロモニトリルイミン中間体の生成を伴う、１−フェニル−３−ブロモピラゾール−５−カルボン酸誘導体の製造を開示する。アクリル酸エステルによる、この中間体の環付加により、１−フェニル−３−ブロモ−２−ピラゾリン−５−カルボン酸エステルが得られ、その後、これを所望の１−フェニル−３−ブロモ−２−ピラゾール−５−カルボン酸エステルまで酸化することができる。あるいは、プロピオル酸エステルによる環付加により、直接、１−フェニル−３−ブロモ−２−ピラゾール−５−カルボン酸エステルが得られる。

（特許文献２）は、３−ピラゾリジノンカルボン酸誘導体を提供するための、ある種の場合により置換されたアリール（例えば、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより場合により置換されたフェニルまたはナフチル）ヒドラジンと、ある種のフマル酸エステルまたはマレイン酸エステルとの縮合を開示する。

（特許文献３）および（特許文献４）は、それぞれ１位においてアルキルにより置換された、ピラゾールカルボン酸エステル誘導体およびピラゾリン誘導体の製造を開示する。

（非特許文献２）は、１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の製造および血液凝固因子Ｘａの抑制剤の製造におけるその使用を開示する。

ＰＣＴ公報 国際公開第０１／０７０６７１号パンフレット 米国特許第３，１５３，６５４号明細書 特開平９−３１６０５５号公報 特開平９−１７６１２４号公報 テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第４０巻、１９９９年、ｐ．２６０５−２６０６ ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第４４巻、２００１年、ｐ．５６６−５７８

本発明は、３−ハロ−５−カルボキシレート−１−アリール−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールおよびピラゾールの好都合な製造のために有用な技術を提供する。

本発明は、式Ｉ

（式中、
Ｒ^１はハロゲンであり、
各Ｒ^２は独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４ハロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４ハロアルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６ハロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_８ジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_６（アルキル）シクロアルキルアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキルアミノカルボニル、Ｃ_３〜Ｃ_８ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ_３〜Ｃ_６トリアルキルシリルであり、
Ｒ^３はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
ＸはＮまたはＣＲ^４であり、
Ｒ^４はＨまたはＲ^２であり、そして
ｎは０〜３であり、ただし、ＸがＣＨである場合、ｎは少なくとも１である）
の化合物に関する。

また本発明は、式Ｉの化合物の製造方法であって、
（１）式４

（式中、Ｘ、Ｒ^２およびｎは式Ｉに関して上記で定義されたとおりであり、且つＲ^３はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）
の化合物をハロゲン化剤で処理して、式Ｉの化合物を形成する工程と、
Ｒ^３がＨである式Ｉの化合物を製造する場合、
（２）（１）において形成された化合物を、Ｒ^３がＨである化合物に転換する工程と、
を含む方法に関する。

また本発明は、式ＩＩ

（式中、Ｒ^１はハロゲンである（且つＸ、Ｒ^２、Ｒ^３およびｎは式Ｉに関して上記で定義されたとおりである））
の化合物、および式ＩＩの化合物の製造方法に関する。この方法は、（３）式Ｉの化合物を場合により酸の存在下で酸化剤で処理して、式ＩＩの化合物を形成する工程と、Ｒ^３がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである式Ｉの化合物を使用して、Ｒ^３がＨである式ＩＩの化合物を製造する場合、（４）（２）において形成された化合物を、Ｒ^３がＨである式ＩＩの化合物に転換する工程と、を含む。

また本発明は、ＸがＮである式４の化合物、ならびにＸがＮである（且つＲ^２、Ｒ^３およびｎは式Ｉに関して上記で定義されたとおりである）式ＩおよびＩＩの化合物の製造におけるそれらの使用を提供する。

また本発明は、式ＩＩＩ

（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは式ＩＩに関して上記で定義されたとおりであり、Ｒ^６はＣＨ_３、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ^７はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ_３であり、そしてＲ^８はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）
の化合物の製造方法であって、Ｒ^６がＨである式ＩＩの化合物を使用する方法に関する。この方法は、上記で示された方法により式ＩＩの化合物を製造することを特徴とする。

発明の詳細な記述

上記詳述において、単独または「アルキルチオ」もしくは「ハロアルキル」のような組み合わされた単語のいずれかで使用される用語「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたは種々のブチル、ペンチルもしくはヘキシル異性体のような直鎖または分枝鎖アルキルが挙げられる。「アルケニル」としては、１−プロペニル、２−プロペニル、ならびに種々のブテニル、ペンテニルおよびヘキセニル異性体のような直鎖または分枝鎖アルケンが挙げられる。「アルケニル」としては、１，２−プロパジエニルおよび２，４−ヘキサジエニルのようなポリエンも挙げられる。「アルキニル」としては、１−プロピニル、２−プロピニル、ならびに種々のブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル異性体のような直鎖または分枝鎖アルキンが挙げられる。「アルキニル」としては、２，５−ヘキサジイニルのような複数の三重結合から構成される部分も挙げることができる。「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ならびに種々のブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシ異性体が挙げられる。「アルコキシアルキル」は、アルキル上のアルコキシ置換を示す。「アルコキシアルキル」の例としては、ＣＨ_３ＯＣＨ_２、ＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣＨ_２、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２およびＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２が挙げられる。「アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、ならびに種々のプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオ異性体のような分枝鎖または直鎖アルキルチオ部分が挙げられる。「シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基により置換されたアルキル基を指し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルプロピルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられる。「シクロアルキルアミノ」は、アミノ窒素原子がシクロアルキル基および水素原子に結合していることを意味し、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノのような基が挙げられる。「（アルキル）シクロアルキルアミノ」は、水素原子がアルキル基により置換されたシクロアルキルアミノ基を意味し、例としては、（アルキル）シクロプロピルアミノ、（アルキル）シクロブチルアミノ、（アルキル）シクロペンチルアミノおよび（アルキル）シクロヘキシルアミノのような基が挙げられる。好ましくは、（アルキル）シクロアルキルアミノ中のアルキルはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、シクロアルキルアミノおよび（アルキル）シクロアルキルアミノ中のシクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである。

本願において用語「アリール」は、各環または環系が場合により置換されている芳香族環もしくは環系または芳香族複素環もしくは環系を指す。用語「芳香族環系」は、完全不飽和の炭素環式化合物および多環式環系の少なくとも１つの環が芳香族である複素環式化合物を表す。芳香族は、各環原子が本質的に同一平面に存在し、且つ環平面に対して垂直なｐ−軌道を有し、且つ（４ｎ＋２）π電子は、ｎが０または正の整数である場合、環に関連してヒュッケル則に従うことを表す。用語「芳香族炭素環式環系」は、完全芳香族炭素環式化合物および多環式環系の少なくとも１つの環が芳香族（例えば、フェニルおよびナフチル）である炭素環式化合物を含む。用語「芳香族複素環または環系」は、完全芳香族複素環式化合物および多環式環系の少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環原子が炭素以外であり、窒素、酸素およびイオウからなる群より独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有し得、ただし各芳香族複素環が４以上の窒素、２以上の酸素および２以上のイオウを含有しない複素環式化合物を含む（ここで、芳香族は、ヒュッケル則を満たすものを示す）。いずれかの利用可能な炭素または窒素を通して、前記炭素または窒素上の水素を置換することにより、複素環式環系を付加させることができる。特に、用語「アリール」は、

（式中、Ｒ^２およびｎは上記のとおり定義され、且つ「３」は、この部分上の置換基に関する３位を示す）
の部分を指す。

用語「ハロゲン」としては、単独または「ハロアルキル」のような組み合わされた単語のいずれにおいても、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。更に「ハロアルキル」のような組み合わされた単語で使用される場合、前記アルキルは、同一であっても、または異なっていてもよいハロゲン原子により部分的または完全に置換されていてよい。「ハロアルキル」の例としては、Ｆ_３Ｃ、ＣｌＣＨ_２、ＣＦ_３ＣＨ_２およびＣＦ_３ＣＣｌ_２が挙げられる。用語「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、「ハロアルコキシ」等は、用語「ハロアルキル」と同様に定義される。「ハロアルケニル」の例としては、（Ｃｌ）_２Ｃ＝ＣＨＣＨ_２およびＣＦ_３ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２が挙げられる。「ハロアルキニル」の例としては、ＨＣ≡ＣＣＨＣｌ、ＣＦ_３Ｃ≡Ｃ、ＣＣｌ_３Ｃ≡ＣおよびＦＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２が挙げられる。「ハロアルコキシ」の例としては、ＣＦ_３Ｏ、ＣＣｌ_３ＣＨ_２Ｏ、ＨＣＦ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯおよびＣＦ_３ＣＨ_２Ｏが挙げられる。

「アルキルカルボニル」の例としては、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３およびＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２が挙げられる。「アルコキシカルボニル」の例としては、ＣＨ_３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）、（ＣＨ_３）_２ＣＨＯＣ（＝Ｏ）および種々のブトキシ−またはペントキシカルボニル異性体が挙げられる。用語「アルキルアミノカルボニル」および「ジアルキルアミノカルボニル」としては、例えば、ＣＨ_３ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ_３ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）および（ＣＨ_３）_２ＮＣ（＝Ｏ）が挙げられる。

置換基中の全炭素原子数を接頭辞「Ｃ_ｉ〜Ｃ_ｊ」で示し、ここで、ｉおよびｊは１〜８の数である。例えば、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニルは、メチルスルホニルからプロピルスルホニルまでを示す。上記詳述において、式Ｉの化合物が芳香族複素環を含有する場合、全ての置換基は、いずれかの利用可能な炭素または窒素を通して、前記炭素または窒素上の水素を置換することにより、この環に付加される。

基、例えばＲ^４が、水素であり得る置換基を含有する場合、次いでこの置換基が水素として見なされる場合、前記基が未置換であることに同等であると認識される。

本発明のある種の化合物は、１以上の立体異性体として存在することも可能である。種々の立体異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何異性体が挙げられる。他の立体異性体に関して濃縮された場合、または他の立体異性体から分離された場合、１つの立体異性体がより活性であり得、且つ／または有利な効果を示し得ることは当業者に明白であろう。加えて、当業者には前記立体異性体をいかにして分離するか、濃縮するか、そして／または選択的に製造するかは周知である。従って、本発明の化合物は、立体異性体の混合物として、個々の立体異性体として、または光学的に活性な形態として存在し得る。

コスト、合成の容易さ、および／または最大の有用性のために好ましいものは以下のものである。
好ましいもの１．Ｒ^１がＣｌまたはＢｒであり、各Ｒ^２が独立してＣｌまたはＢｒであり且つ１つのＲ^２が３位にあり、そしてＸがＮである式Ｉの化合物。

好ましいもの２．Ｒ^１がＣｌまたはＢｒであり、ＸがＮであり、そしてｎが０である式Ｉの化合物。

注目すべきは、ｎが１〜３である式Ｉの化合物（制限されないが、好ましいもの１が挙げられる）である。

好ましいもの３．ＸがＮである、式ＩＩの化合物。

好ましいもの４．Ｒ^１がＣｌまたはＢｒであり、各Ｒ^２が独立してＣｌまたはＢｒであり且つ１つのＲ^２が３位にあり、そしてＸがＮである式ＩＩの化合物。

好ましいもの５．Ｒ^１がＣｌまたはＢｒであり、ＸがＮであり、そしてｎが０である式ＩＩの化合物。

注目すべきは、ｎが１〜３である式ＩＩの化合物（制限されないが、好ましいもの３および好ましいもの４が挙げられる）である。

好ましいもの６．各Ｒ^２が独立してＣｌまたはＢｒであり、そして１つのＲ^２が３位にある式４（式中、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）の化合物。

好ましいもの７．ＸがＮであり、そしてｎが０である式４（式中、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）の化合物。

注目すべきは、ｎが１〜３である式４（式中、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）の化合物（制限されないが、好ましいもの６が挙げられる）である。

３位は、上記式Ｉ、式ＩＩおよび式４に含まれるアリール部分において示される「３」により識別される。

注目すべきは、Ｒ^１がＣｌまたはＢｒであり、ｎが１であり、そしてＣｌまたはＢｒから選択されるＲ^２が３位にある場合、ＸがＮである式ＩＩの化合物である。ｎが１〜３である化合物が挙げられる。

注目すべきは、Ｒ^１がＣｌまたはＢｒであり、ｎが１であり且つＣｌまたはＢｒから選択されるＲ^２が３位にある場合、ＸがＣＲ^４である、式ＩＩの化合物である。ｎが１〜３である化合物が挙げられる。

好ましい方法は、上記好ましい化合物を含むものである。注目すべき方法は、上記注目すべき化合物を含むものである。特に注目すべきは、ｎが１〜３である式Ｉの化合物の製造方法、およびｎが１〜３である式ＩＩの化合物の製造方法である。

本発明において提供される式Ｉおよび式ＩＩの化合物の段階的製造方法は、（ａ）塩基の存在下で、式２

の化合物を、式３

（式中、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）
の化合物で処理し、式４

（式中、Ｘ、Ｒ^２およびｎは上記のとおり定義され、且つＲ^３はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）
の化合物を形成する工程を含む。次いで、Ｒ^３がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである式４の化合物を、（１）ハロゲン化剤で処理して、式Ｉの化合物を形成することができ、そしてＲ^３がＨである式Ｉの化合物を製造する場合、（２）（１）において形成された化合物を、Ｒ^３がＨである化合物に転換する。

次いで、（１）または（２）において製造された式Ｉの化合物を、（３）式ＩＩの化合物を場合により酸の存在下で酸化剤で処理して形成することができ、そしてＲ^３がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである式Ｉの化合物を使用して、Ｒ^３がＨである式ＩＩの化合物を製造する場合、（４）（３）において形成された化合物を、Ｒ^３がＨである式ＩＩの化合物に転換する。

スキーム１に工程（ａ）を図示する。

工程（ａ）において、塩基および溶媒の存在下で、Ｒ^３がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである式３の化合物（フマル酸エステルまたはマレイン酸エステル、あるいはそれらの混合物を使用してよい）で、式２の化合物を処理する。塩基は、典型的に、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド、リチウム第三級ブトキシド等のような金属アルコキシド塩である。式２の化合物に対して０．５当量より多い塩基が使用されるべきであり、好ましくは０．９当量〜１．３当量の間である。１．０当量より多い式３の化合物が使用されるべきであり、好ましくは間に１．０当量〜１．３当量の間である。アルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等のような極性プロトン性および極性非プロトン性有機溶媒を使用することができる。好ましい溶媒は、メタノールおよびエタノールのようなアルコールである。フマル酸エステルまたはマレイン酸エステルおよびアルコキシド塩基を構成するものと、アルコールが同一であることが特に好ましい。反応を、典型的に、溶媒において、式２の化合物と塩基とを混合することによって施す。混合物を所望の温度まで加熱または冷却することができ、そして式３の化合物を一定時間で添加する。典型的に、反応温度は、０℃と、使用される溶媒の沸点との間である。溶媒の沸点を増加させるために、気圧より高い圧力下で反応を実行してもよい。約３０℃〜９０℃の間の温度が一般的に好ましい。熱伝達が可能である限り、添加時間を迅速にすることができる。典型的な添加時間は、１分〜２時間の間である。式２および式３の化合物の同一性次第で、最適反応温度および添加時間は異なる。添加後、反応温度に反応混合物をしばらく保持することができる。反応温度次第で、要求される保持時間は０〜２時間であってよい。典型的な保持時間は約１０分〜６０分である。次いで、酢酸等のような有機酸、または塩酸、硫酸等のような無機酸を添加することによって、反応物を酸性化することができる。反応条件および単離の手段次第で、Ｒ^３がＨである式４の化合物またはＲ^３がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである式４の化合物を製造することができる。例えば、水が反応混合物に存在する場合、原位置で、Ｒ^３がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである式４の化合物を、Ｒ^３がＨである式４の化合物に加水分解することができる。当該分野で周知のエステル化方法を使用して、Ｒ^３がＨである式４の化合物を、Ｒ^３がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである式４の化合物に容易に転換することができる。Ｒ^３がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである式４の化合物が好ましい。結晶化、抽出または蒸留のような当業者に既知の方法によって、所望の生成物、式４の化合物を単離することができる。

スキーム２に図示されるように工程（１）において、通常、溶媒の存在下で、式４の化合物をハロゲン化剤で処理する。使用することができるハロゲン化剤としては、オキシハロゲン化リン、トリハロゲン化リン、ペンタハロゲン化リン、塩化チオニル、ジハロトリアルキルホスホラン、ジハロジフェニルホスホラン、塩化オキシルおよびホスゲンが挙げられる。オキシハロゲン化リンおよびペンタハロゲン化リンが好ましい。完全な転換を得るために、式４の化合物に対して少なくとも０．３３当量のオキシハロゲン化リンを使用するべきであり、好ましくは０．３３当量〜１．２当量の間である。完全な転換を得るために、式４の化合物に対して少なくとも０．２０当量のペンタハロゲン化リンを使用するべきであり、好ましくは約０．２０当量〜１．０当量の間である。この反応に関して、Ｒ^３がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである式４の化合物が好ましい。

このハロゲン化のための典型的な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロブタン等のようなハロゲン化アルカン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン等のような芳香族溶媒、テトラヒドロフラン、ｐ−ジオキサン、ジエチルエーテル等のようなエーテル、およびアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような極性非プロトン性溶媒が挙げられる。場合により、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のような有機塩基を添加することができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような触媒の添加も場合のよるものである。溶媒がアセトニトリルであり、塩基が存在しない方法が好ましい。典型的に、アセトニトリル溶媒を使用する場合、塩基も触媒も必要でない。好ましい方法を、アセトニトリル中で式４の化合物を混合することによって施す。次いで、都合の良い時間をかけてハロゲン化剤を添加し、次いで、反応が完了するまで、所望の温度で混合物を保持する。反応温度は典型的に、２０℃とアセトニトリルの沸点との間であり、そして反応時間は典型的に２時間未満である。次いで、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等のような無機塩基または酢酸ナトリウムのような有機塩基によって、反応物を中和する。結晶化、抽出または蒸留を含む当業者に既知の方法によって、所望の生成物、式Ｉの化合物を単離することができる。

工程（２）において、Ｒ^３がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである式Ｉの化合物、エステルを、Ｒ^３がＨである式Ｉの化合物、カルボン酸に加水分解することができる。酸、金属イオンによって、および酵素によって、加水分解を触媒することができる。加水分解を触媒するために使用することができる酸の例として、ヨードトリメチルシランが注目される（方法の総論については、「アドバンスド オーガニック ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第３版、ジェリー・マーチ（Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ）著、ジョン・ワイリー＆サンズ社出版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、ニューヨーク、１９８５年、ｐ．３３４−３３８を参照のこと）。式Ｉの化合物の加水分解に関して、塩基触媒による加水分解方法は勧められず、分解が生じ得る。結晶化、抽出および蒸留を含む当業者に既知の方法により、カルボン酸を単離することができる。

スキーム３に図示されるように工程（３）において、式Ｉの化合物を場合により酸の存在下で酸化剤で処理する。工程（３）の出発材料として、Ｒ^３がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである式Ｉの化合物（すなわち工程（１）の好ましい生成物）が好ましい。酸化剤は、過酸化水素、有機ペルオキシド、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム、モノ過硫酸カリウム（例えば、オキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標））または過マンガン酸カリウムであり得る。完全な転換を得るために、式Ｉの化合物に対して少なくとも１当量の酸化剤を使用するべきであり、好ましくは約１当量〜２当量である。典型的に、溶媒の存在下で、この酸化を実行する。溶媒は、テトラヒドロフラン、ｐ−ジオキサン等のようなエーテル、酢酸エチル、炭酸ジメチル等のような有機エステル、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等のような極性非プロトン性有機系であり得る。酸化工程において使用するために適切な酸としては、硫酸、リン酸等のような無機酸および酢酸、安息香酸等のような有機酸が挙げられる。酸を使用する場合、式Ｉの化合物に対して０．１当量より多い酸を使用するべきである。完全な転換を得るために、１当量〜５当量の酸を使用することができる。ＸがＣＲ^２である式Ｉの化合物に関して、好ましい酸化剤は過酸化水素であり、好ましくは酸の非存在下で酸化を実行する。ＸがＮである式Ｉの化合物に関して、好ましい酸化剤は過硫酸カリウムであり、好ましくは硫酸の存在下で酸化を実行する。所望の溶媒、および使用される場合は酸において、式Ｉの化合物を混合することによって、この反応を実行することができる。次いで、都合の良い速度で酸化剤を添加することができる。典型的に、反応を完了するために合理的な反応時間、好ましくは８時間未満を得るために、反応温度は約０℃程度の低温から溶媒の沸点まで変更される。結晶化、抽出および蒸留を含む当業者に既知の方法によって、所望の生成物、Ｒ^３がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである式ＩＩの化合物を単離することができる。

スキーム４に図示されるように工程（４）において、Ｒ^３がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである式ＩＩの化合物、エステルを、Ｒ^３がＨである式ＩＩの化合物、カルボン酸に転換することができる。エステルをカルボン酸に転換する方法は、当業者に周知である。無水条件下における求核開裂を含む多数の方法、または酸もしくは塩基のいずれかの使用を含む加水分解法（方法の総論については、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびＰ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第２版、ジョン・ワイリー＆サンズ社出版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、ニューヨーク、１９９１年、ｐ．２２４−２６９を参照のこと）によって、式ＩＩ（Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）の化合物を、式ＩＩ（Ｒ^３はＨである）の化合物に転換することができる。スキーム４の方法に関して、塩基触媒による加水分解法が好ましい。適切な塩基としては、リチウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属の水酸化物が挙げられる。例えば、水とエタノールのようなアルコールとの混合物にエステルを溶解することができる。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムによる処理により、エステルがけん化されて、カルボン酸のナトリウムまたはカリウム塩が提供される。塩酸または硫酸のような強酸による酸性化によって、カルボン酸が得られる。結晶化、抽出および蒸留を含む当業者に既知の方法によって、カルボン酸を単離することができる。

Ｒ^１が異なるハロゲンであるか、またはｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートおよびメタンスルホネートのようなスルホネート基である式Ｉの他の化合物から、Ｒ^１がハロゲンである、式Ｉのある種の化合物を製造することができる点に注目すべきである。例えば、Ｒ^１がＣｌまたはｐ−トルエンスルホネートである相当する式Ｉの他の化合物を臭化水素で処理することにより、Ｒ^１がＢｒである式Ｉの化合物を製造することができる。ジブロモメタン、ジクロロメタンまたはアセトニトリルのような適切な溶媒において反応を実行する。圧力容器において、気圧付近または気圧以上で、反応を実行することができる。式Ｉの出発化合物のＲ^１がＣｌのようなハロゲンである場合、好ましくは、反応から発生するハロゲン化水素をスパージングまたは他の適切な手段により除去するような方法で反応を実行する。約０℃〜１００℃の間で、最も都合よくは周囲温度付近（例えば、約１０℃〜４０℃）、より好ましくは約２０℃〜３０℃の間で、反応を実行することができる。ルイス酸触媒（例えば、Ｒ^１がＢｒである式Ｉを製造するための三臭化アルミニウム）の添加により、反応を促進することができる。抽出、蒸留および結晶化を含む当業者に既知の通常の方法によって、式Ｉの生成物を単離する。

すでにスキーム２に関して記載されるように、Ｒ^１がハロゲンである式Ｉの出発化合物を製造することができる。ジクロロメタンのような適切な溶媒における、塩化スルホニル（例えば、塩化ｐ−トルエンスルホニル）および第三級アミン（例えば、トリエチルアミン）のような塩基による処理のような標準方法によって、式４の相当する化合物からＲ^１がスルホネート基である式Ｉの出発化合物を同様に製造することができる。

更なる詳細がなくても、上記の説明を使用する当業者は、本発明をその最も十分な範囲まで利用することができると考えられる。従って、以下の実施例は単なる実例として解釈され、且ついずれかの様式に本開示を制限するものではない。以下の実施例のための出発材料は、その手順が他の実施例に記載されている特定の製造の実行によって、必ずしも製造されなくてもよい。クロマトグラフィー溶媒混合物を除いて、または特記されない限り、百分率は重量によるものである。特記されない限り、クロマトグラフィー溶媒混合物に関する部および百分率は体積によるものである。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランからのｐｐｍ低磁場で報告される。「ｓ」は一重項を意味し、「ｄ」は二重項を意味し、「ｔ」は三重項を意味し、「ｑ」は四重項を意味し、「ｍ」は多重項を意味し、「ｄｄ」は二重項の二重項を意味し、「ｄｔ」は三重項の二重項を意味し、「ｂｒ ｓ」は広域一重項を意味する。

実施例１
マレイン酸ジエチルを使用するエチル５−オキソ−２−フェニル−３−ピラゾリジンカルボキシレート（あるいは、エチル１−フェニル−３−ピラゾリジノン−５−カルボキシレートと称される）の製造
メカニカルスターラー、温度計、添加漏斗、還流冷却器および窒素インレットを備えた３００ｍＬの４つ口フラスコに、８０ｍＬの無水エタノール、８０．０ｍＬ（０．２１４モル）のエタノール中２１％ナトリウムエトキシドおよび２０．０ｍＬ（０．２０３モル）のフェニルヒドラジンを充填した。約１８分間かけて、オレンジ色溶液を４０．０ｍＬ（０．２４７モル）のマレイン酸ジエチルにより滴下処理した。添加の最初の５分間で、反応物の温度は２５℃から３８℃まで上昇した。３８〜４２℃の間に反応温度を緩和するために、残りの添加の間、水浴を断続的に使用した。得られた赤オレンジ色溶液を、３０分間、周囲条件下で保持した。次いで、それを２０．０ｍＬ（０．３４９モル）の氷酢酸および７００ｍＬの水を含む分液漏斗に添加した。２５０ｍＬのジクロロメタンで混合物を抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いでロータリーエバポレーター上で濃縮した。得られた黄黒色油状物（５２．７ｇ）を１００ｍＬのエーテルで希釈した。ここで生成物の結晶化は、穏和な沸騰を引き起こすために十分急速だった。周囲条件下でスラリーを２時間保持した。次いで、それを約０℃まで冷却した。生成物を濾過により単離し、２×２０ｍＬの冷エーテルで洗浄し、次いで約１５分間、濾過器上で空気乾燥させた。生成物は２９．１ｇ（６１％）の高結晶性白色粉末から成った。^１Ｈ ＮＭＲによって重要な不純物は観察されなかった。濾液を濃縮し、２０．８ｇの茶色油状物とした。油状物の分析により、追加的な６．４ｇ（１３％）の所望の生成物の存在が示された。従って、反応の全収率は７４％であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。

実施例２
フマル酸ジエチルを使用するエチル５−オキソ−２−フェニル−３−ピラゾリジンカルボキシレート（あるいは、エチル１−フェニル−３−ピラゾリジノン−５−カルボキシレートと称される）の製造
メカニカルスターラー、温度計、添加漏斗、還流冷却器および窒素インレットを備えた５００ｍＬの４つ口フラスコに、１５０ｍＬの無水エタノール、１５．０ｇ（０．２１２モル）のエタノール中９６％ナトリウムエトキシドおよび２０．０ｍＬ（０．２０３モル）のフェニルヒドラジンを充填した。約７５分間かけて、オレンジ色混合物を４０．０ｍＬ（０．２４７モル）のフマル酸ジエチルにより滴下処理した。添加の間、反応物の温度は２８℃から最大３７℃まで上昇し、最終温度は３２℃であった。得られた、いくらか濁ったオレンジ色溶液を、１３５分間、周囲条件下で保持した。次いで、反応混合物を、１５．０ｍＬ（０．２６２モル）の氷酢酸および７００ｍＬの水を含む分液漏斗に注ぎ入れた。１５０ｍＬのジクロロメタンで混合物を抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いでロータリーエバポレーター上で濃縮した。得られた黄茶色油状物（４１．３ｇ）を１００ｍＬのエーテルで希釈した。幾つかの種結晶を添加した。周囲条件下で混合物を３０分間保持した。次いで、それを約０℃まで冷却した。生成物を濾過により単離し、２×１０ｍＬの冷エーテルで洗浄し、次いで約１５分間、濾過器上で空気乾燥させた。生成物は９．５ｇ（２０％）の高結晶性白色粉末から成った。^１Ｈ ＮＭＲによって重要な不純物は観察されなかった。濾液を濃縮し、３１ｇの茶色油状物とした。油状物の分析により、追加的な７．８ｇ（１６％）の所望の生成物の存在が示された。従って、反応の全選択性は３６％であった。

実施例３
エチル５−オキソ−２−（２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキシレート（あるいは、エチル１−（２−ピリジニル）−３−ピラゾリジノン−５−カルボキシレートと称される）の製造
メカニカルスターラー、温度計、添加漏斗、還流冷却器および窒素インレットを備えた２００ｍＬの４つ口フラスコに、１８ｍＬの無水エタノール、１８．０ｍＬ（０．０４８２モル）のエタノール中２１％ナトリウムエトキシドおよび５．００ｇ（０．０４５８モル）の２−ヒドラジノピリジンを充填した。溶液を３４℃まで加熱した。次いで、これを約２０分間かけて、９．０ｍＬ（０．０５６モル）のマレイン酸ジエチルにより滴下処理した。添加の間、反応物の温度は最大４８℃まで上昇した。得られたオレンジ色溶液を、８５分間、周囲条件下で保持した。次いで、それを４．０ｍＬ（０．０７０モル）の氷酢酸および３００ｍＬの水を含む分液漏斗に注ぎ入れた。２×５０ｍＬのジクロロメタンで混合物を抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いでロータリーエバポレーター上で濃縮した。得られたオレンジ色油状物（１０．７ｇ）に、溶出剤としてクロロホルム中４％メタノールを使用して、２００ｇのシリカゲルのカラム上で、フラッシュクロマトグラフィーを受けさせた（５０ｍＬのフラクション）。フラクション９−１２をロータリーエバポレーター上で蒸発させ、７７％の所望の生成物、１５％のクロロホルムおよび８％のジエチル２−エトキシブタンジオエートを含む３．００ｇのオレンジ色油状物を得た。フラクション１３−１７を濃縮し、９４％の所望の生成物および６％のクロロホルムを含む４．７５ｇの黄オレンジ色油状物を得た。フラクション１８−２１を濃縮し、８０％の所望の生成物および２０％のクロロホルムを含む１．５１ｇのオリーブグリーン色油状物を得た。所望の生成物の全収率は８．０ｇ（７４％）であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６８（ｂｒ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，１Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）。

実施例４
エチル２−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレート（あるいは、エチル１−（２−クロロフェニル）−３−ピラゾリジノン−５−カルボキシレートと称される）の製造
メカニカルスターラー、温度計、添加漏斗、還流冷却器および窒素インレットを備えた２５０ｍＬの４つ口フラスコに、４０ｍＬの無水エタノール、４０．０ｍＬ（０．１０７モル）のエタノール中２１％ナトリウムエトキシドおよび１４．５ｇ（０．１０２モル）の（２−クロロフェニル）ヒドラジンを充填した。紫色溶液を３５℃まで加熱した。次いで、約２３分間かけて、これを１９．０ｍＬ（０．１１７モル）のマレイン酸ジエチルにより滴下処理した。３５〜４０℃の間に反応温度を緩和するために、添加の間、水／氷浴を断続的に使用した。３０分間、反応混合物をこの温度に保持した。次いで、それを１０．０ｍＬ（０．１７５モル）の氷酢酸および４００ｍＬの水を含む分液漏斗に添加した。２×１００ｍＬのジクロロメタンで混合物を抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いでロータリーエバポレーター上で濃縮した。得られた暗茶色油状物（３１．０ｇ）は静置下で結晶化した。材料を１００ｍＬのエーテル中で懸濁させ、スラリーを約１時間撹拌した。生成物を濾過によって単離し、５０ｍＬのエーテルで洗浄し、次いで真空下、室温で一晩乾燥させた。生成物は１２．５ｇ（４６％）の結晶性粉末から成った。^１Ｈ ＮＭＲによって重要な不純物は観察されなかった。濾液を濃縮し、１６．３ｇの茶色油状物とした。油状物の分析により、追加的な６．７ｇ（２５％）の所望の生成物の存在が示された。従って、反応の全選択性は７１％であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．１４（ｓ，１Ｈ），７．４７（６，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），２．２９（ｄ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。

実施例５
エチル２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレート（あるいは、エチル１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３−ピラゾリジノン−５−カルボキシレートと称される）の製造
メカニカルスターラー、温度計、添加漏斗、還流冷却器および窒素インレットを備えた２Ｌの４つ口フラスコに、２５０ｍＬの無水エタノールおよび１９０ｍＬ（０．５０４モル）のエタノール中２１％ナトリウムエトキシドを充填した。混合物を加熱し、約８３℃で還流した。次いで、それを６８．０ｇ（０．４７４モル）の３−クロロ−２（１Ｈ）−ピリジノンヒドラゾン（あるいは、３−クロロ−２−ヒドラジノピリジンと称される）で処理した。混合物を再加熱し、５分間かけて還流した。次いで、５分間かけて、黄色スラリーを８８．０ｍＬ（０．５４４モル）のマレイン酸ジエチルにより滴下処理した。添加の間、沸騰上昇速度は著しく増加した。添加終了までに、全ての出発材料が溶解した。得られた赤オレンジ色溶液を１０分間、還流下で保持した。６５℃まで冷却後、反応混合物を５０．０ｍＬ（０．８７３モル）の氷酢酸で処理した。沈殿が形成した。混合物を６５０ｍＬの水で希釈し、ここでは沈殿物が溶解した。オレンジ色溶液を氷浴で冷却した。生成物は２８℃で沈殿開始した。スラリーを２時間、約２℃に保持した。生成物を濾過により単離し、３×５０ｍＬの４０％エタノール水溶液で洗浄し、次いで約１時間、濾過器上で空気乾燥させた。生成物は７０．３ｇ（５５％）の高結晶性淡オレンジ色粉末から成った。^１Ｈ ＮＭＲによって重要な不純物は観察されなかった。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ），２．３５（ｄ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。

実施例６
エチル３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（あるいは、エチル１−フェニル−３−クロロ−２−ピラゾリン−５−カルボキシレートと称される）の製造
実施例６Ａ
アセトニトリル中、塩基の非存在下におけるオキシ塩化リンの使用
メカニカルスターラー、温度計、添加漏斗、還流冷却器および窒素インレットを備えた５００ｍＬの４つ口フラスコに、１５０ｍＬのアセトニトリル、２５．０ｇ（０．１０７モル）のエチル５−オキソ−２−フェニル−３−ピラゾリジンカルボキシレートおよび１１．０ｍＬ（０．１１８モル）のオキシ塩化リンを充填した。４５分間、淡黄色溶液を７８℃〜８０℃まで加熱した。５４℃まで冷却後、得られた深青緑色混合物を２５０ｍＬ水中２５．０ｇ（０．２９８モル）の重炭酸ナトリウムの溶液で滴下処理した。１５分の添加の間にオレンジ色油状物を分離した。約５分間撹拌後、混合物のｐＨは約１であった。追加的な１０．０ｇ（０．１１９モル）の重炭酸ナトリウムを固体として、約３分間かけて添加し、約６の最終ｐＨが得られた。混合物を４００ｍＬの水で希釈し、この時、オレンジ色油状物は結晶化した。スパチュラを使用して結晶物を破壊した。濾過により生成物を単離し、４×１００ｍＬの水で洗浄し、次いで約２時間、濾過器上で空気乾燥させた。生成物は２４．５ｇ（９１％）の綿毛状の結晶性淡黄色粉末から成った。^１Ｈ ＮＭＲによって、重要な不純物は観察されなかった。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．７４（ｔ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｔ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．３４（ｄ，１Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）。

実施例６Ｂ
クロロホルム中、塩基の非存在下におけるオキシ塩化リンの使用
マグネチックスターラー、温度計、還流冷却器および窒素インレットを備えた１００ｍＬの２つ口フラスコに、５０ｍＬのクロロホルム、５．００ｇ（０．０２１３モル）のエチル５−オキソ−２−フェニル−３−ピラゾリジンカルボキシレート、２．１０ｍＬ（０．０２２５モル）のオキシ塩化リンおよび２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを充填した。赤オレンジ色溶液を加熱し、６０分間かけて６４℃で還流した。得られた混合物、黄茶色液体および深緑色粘着性固体を１４０分間還流下で保持した。次いで、それを１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、分液漏斗へ移した。５０ｍＬの６％重炭酸ナトリウム水溶液で２回、溶液を洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いでロータリーエバポレーター上で濃縮した。粗生成物は１．５０ｇのオレンジ色油状物から成り、これは静置下で結晶化した。粗生成物の^１Ｈ ＮＭＲ分析により、それが約６５％の所望の生成物と３５％の出発材料であることが示された。従って、所望の生成物の収率は約１８％であった。

実施例６Ｃ
クロロホルム中、トリエチルアミンの存在下におけるオキシ塩化リンの使用
マグネチックスターラー、温度計、還流冷却器および窒素インレットを備えた１００ｍＬの２つ口フラスコに、２０ｍＬのクロロホルム、２．００ｇ（０．００８５４モル）のエチル５−オキソ−２−フェニル−３−ピラゾリジンカルボキシレート、１．３０ｍＬ（０．００９３３モル）のトリエチルアミン、２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび０．０８５０ｍＬ（０．００９１２モル）のオキシ塩化リンを充填した。オキシ塩化リンを添加した時、迅速且つ強力に反応が生じた。混合物を加熱し、２５分間かけて６４℃で還流した。得られた黄色溶液を５０ｍＬの水で希釈し、次いで３．０ｇ（０．０３６モル）の固体重炭酸ナトリウムで処理した。周囲条件下で二相混合物を５０分間撹拌した。次いで、それを分液漏斗へ移し、１００ｍＬのジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、次いで順番に５０ｍＬの５．５％塩酸および５０ｍＬの３．８％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いでロータリーエバポレーター上で濃縮した。粗生成物は１．９０ｇの黄色油状物から成り、これは静置下で結晶化した。粗生成物の^１Ｈ ＮＭＲ分析により、それが約９４％の所望の生成物、２％の出発材料および２％の未確認不純物であることが示された。従って、所望の生成物の収率は約８３％であった。

実施例７
エチル３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（あるいは、エチル１−（２−ピリジニル）−３−クロロ−２−ピラゾリン−５−カルボキシレートと称される）の製造
メカニカルスターラー、温度計、還流冷却器および窒素インレットを備えた２５０ｍＬの４つ口フラスコに、５０ｍＬのアセトニトリル、４．７０ｇ（０．０１８８モル）の５−オキソ−２−（２−ピリジニル）−３−ピラゾリジンカルボキシレートおよび２．００ｍＬ（０．０２１５モル）のオキシ塩化リンを充填した。混合物は２２℃から３３℃まで自然発熱した。周囲条件下で６０分間保持した後、試料を採取した。^１Ｈ ＮＭＲ分析により、出発材料から所望の生成物への７０％の転換が示された。混合物を加熱し、８０分間８５℃で還流した。加熱マントルを除去した。得られた黄オレンジ色溶液を５０ｍＬの水で希釈した。次いで、それを３．９ｇ（０．０４９モル）の５０％腐食性水溶液により滴下処理し、約７．５のｐＨが得られた。２０分間撹拌後、混合物のｐＨは約３まで低下した。追加的な３．０ｇ（０．０３８モル）の５０％腐食性水溶液を添加し、この時、ｐＨは約９．０まで増加した。少量の濃塩酸を添加し、ｐＨを約７．５に調整した。中和された混合物を、３００ｍＬの水および１００ｍＬのジクロロメタンを含む分液漏斗へ移した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いでロータリーエバポレーター上で濃縮した。生成物は４．１０ｇ（８４％）の淡黄色油状物から成り、これは静置下で結晶化した。^１Ｈ ＮＭＲによって観察された唯一の明らかな不純物は、１．０％の出発材料および０．６％のアセトニトリルであった。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｔ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）。

実施例８
エチル３−クロロ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（あるいは、エチル１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３−クロロ−２−ピラゾリン−５−カルボキシレートと称される）の製造
メカニカルスターラー、温度計、還流冷却器および窒素インレットを備えた２Ｌの４つ口フラスコに、１０００ｍＬのアセトニトリル、９１．０ｇ（０．３３７モル）のエチル２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレートおよび３５．０ｍＬ（０．３７５モル）のオキシ塩化リンを充填した。オキソ塩化リンの添加時に、混合物は２２℃から２５℃まで自然発熱し、沈殿物が形成した。淡黄色スラリーを加熱し、３５分間かけて８３℃で還流し、この時、沈殿物が溶解した。得られたオレンジ色溶液を４５分間還流下で保持し、この時、それは黒緑色になった。還流冷却器を蒸留ヘッドと交換し、６５０ｍＬの溶媒を蒸留によって除去した。メカニカルスターラーを備えた第２の２Ｌの４つ口フラスコに、１３０ｇ（１．５５モル）の重炭酸ナトリウムおよび４００ｍＬの水を充填した。１５分間かけて、濃縮された反応混合物を重炭酸ナトリウムスラリーに添加した。得られた二相混合物を２０分間強力に撹拌し、この時点で気体発生が止まった。混合物を２５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、次いで５０分間撹拌した。混合物を１１ｇのセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）５４５（登録商標）珪藻土で処理し、次いで濾過し、相分離を抑制する黒色タール物質を除去した。濾液が別の相に分離するのが遅かったため、それを２００ｍＬのジクロロメタンおよび２００ｍＬの水で希釈し、さらなる１５ｇのセライト５４５（登録商標）で処理した。混合物を濾過し、濾液を分液漏斗へ移した。より重い深緑色の有機層を分離した。５０ｍＬの断片層を再濾過し、次いで有機層に添加した。有機溶液（８００ｍＬ）を３０ｇの硫酸マグネシウムおよび１２ｇのシリカゲルで処理し、スラリーを３０分間、磁気によって撹拌した。スラリーを濾過して硫酸マグネシウムおよびシリカゲルを除去すると、それは深青緑色になった。１００ｍＬのジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄した。ロータリーエバポレーター上で濾液を濃縮した。生成物は９２．０ｇ（９３％）の暗琥珀色油状物から成った。^１Ｈ ＮＭＲによって観察される唯一の明らかな不純物は、１％の出発材料および０．７％のアセトニトリルであった。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１２（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。

実施例９
エチル３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（あるいは、エチル１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３−ブロモ−２−ピラゾリン−５−カルボキシレートと称される）の製造
実施例９Ａ
オキシ臭化リンの使用
メカニカルスターラー、温度計、還流冷却器および窒素インレットを備えた１Ｌの４つ口フラスコに、４００ｍＬのアセトニトリル、５０．０ｇ（０．１８５モル）のエチル２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレートおよび３４．０ｇ（０．１１９モル）のオキシ臭化リンを充填した。オレンジ色スラリーを加熱し、２０分間かけて８３℃で還流した。得られた濁オレンジ色溶液を７５分間還流下で保持し、この時点で、濃縮された黄褐色結晶性沈殿が形成した。還流冷却器を蒸留ヘッドと交換し、３００ｍＬの濁った無色蒸留物を収集した。メカニカルスターラーを備えた第２の１Ｌの４つ口フラスコに、４５ｇ（０．５４モル）の重炭酸ナトリウムおよび２００ｍＬの水を充填した。５分間かけて、濃縮された反応混合物を重炭酸ナトリウムスラリーに添加した。得られた二相混合物を５分間強力に撹拌し、この時点で気体発生が止まった。混合物を２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、次いで７５分間撹拌した。混合物を５ｇのセライト５４５（登録商標）で処理し、次いで濾過し、茶色タール物質を除去した。濾液を分液漏斗へ移した。茶色有機層（４００ｍＬ）を分離し、次いで１５ｇの硫酸マグネシウムおよび２．０ｇのダルコ（Ｄａｒｃｏ）Ｇ６０活性炭で処理した。得られたスラリーを１５分間、磁気によって撹拌し、次いで濾過して硫酸マグネシウムおよび活性炭を除去した。緑色の濾液を３ｇのシリカゲルで処理し、数分間撹拌した。濾過によって深青緑色シリカゲルを除去し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。生成物は５８．６ｇ（９５％）の淡琥珀色油状物から成り、これは静置下で結晶化した。^１Ｈ ＮＭＲによって観察される唯一の明らかな不純物は、０．３％のアセトニトリルであった。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１２（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，１Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。

実施例９Ｂ
五臭化リンの使用
メカニカルスターラー、温度計、還流冷却器および窒素インレットを備えた１Ｌの４つ口フラスコに、３３０ｍＬのアセトニトリル、５２．０ｇ（０．１９３モル）のエチル２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレートおよび４１．０ｇ（０．０９５２モル）の五臭化リンを充填した。オレンジ色スラリーを加熱し、２０分間かけて８４℃で還流した。得られた赤レンガ色混合物を９０分間還流下で保持し、この時点で、濃縮された黄褐色結晶性沈殿が形成した。還流冷却器を蒸留ヘッドと交換し、２２０ｍＬの濁った無色蒸留物を収集した。メカニカルスターラーを備えた第２の１Ｌの４つ口フラスコに、４０ｇ（０．４８モル）の重炭酸ナトリウムおよび２００ｍＬの水を充填した。５分間かけて、濃縮された反応混合物を重炭酸ナトリウムスラリーに添加した。得られた二相混合物を１０分間強力に撹拌し、この時点で気体発生が止まった。混合物を２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、次いで１０分間撹拌した。混合物を５ｇのセライト５４５（登録商標）で処理し、次いで濾過し、紫色タール物質を除去した。５０ｍＬのジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄した。濾液を分液漏斗へ移した。赤紫色有機層（４００ｍＬ）を分離し、次いで１５ｇの硫酸マグネシウムおよび２．２ｇのダルコＧ６０活性炭で処理した。スラリーを４０分間、磁気によって撹拌した。スラリーを濾過して硫酸マグネシウムおよび活性炭を除去した。濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。生成物は６１．２ｇ（９５％）の暗琥珀色油状物から成り、これは静置下で結晶化した。^１Ｈ ＮＭＲによって観察される唯一の明らかな不純物は、０．７％のアセトニトリルであった。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１２（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，１Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。

実施例１０
エチル３−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（あるいは、エチル１−フェニル−３−クロロピラゾール−５−カルボキシレートと称される）の製造
実施例１０Ａ
過酸化水素の使用
マグネチックスターラー、温度計、還流冷却器および窒素インレットを備えた１００ｍＬの２つ口フラスコに、１．５０ｇ（０．００５９４モル）のエチル３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートおよび１５ｍＬのアセトニトリルを充填した。混合物を８０℃まで加熱した。次いで、それを０．７００ｍＬ（０．００６８５モル）の３０％過酸化水素水溶液で処理した。混合物を５時間、７８℃〜８０℃で保持した。次いで、反応物を７０ｍＬの水に添加した。沈殿した生成物を濾過によって単離し、次いで１５ｍＬの水で洗浄した。湿潤ケーキを１００ｍＬのジクロロメタンに溶解した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いでロータリーエバポレーター上で濃縮した。生成物は１．２４ｇ（約７９％）のオレンジ色油状物から成り、これは静置下で結晶化した。^１Ｈ ＮＭＲに基づき、生成物は約９５％の純度であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５０（ｓ，５Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）。

実施例１０Ｂ
二酸化マンガンの使用
マグネチックスターラー、温度計、還流冷却器および窒素インレットを備えた１００ｍＬの２つ口フラスコに、３．００ｇ（０．０１１９モル）のエチル３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、２５ｍＬのクロロホルムおよび２．５０ｇ（０．０２４５モル）の活性化二酸化マンガンを充填した。混合物を加熱し、１時間６２℃で還流した。反応物試料の^１Ｈ ＮＭＲ分析により、出発材料から、主に、所望のエチル１−フェニル−３−クロロピラゾール−５−カルボキシレートへの約６％の転換が示された。さらに５時間、混合物を還流下で保持した。第２の試料分析により、約９％の転換が示された。

実施例１０Ｃ
次亜塩素酸ナトリウムの使用
マグネチックスターラー、温度計、還流冷却器および窒素インレットを備えた１００ｍＬの２つ口フラスコに、１．００ｇ（０．００３９６モル）のエチル３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、１０ｍＬのアセトニトリル、０．５５ｇ（０．００４０モル）のリン酸二水素ナトリウム一水和物および５．６５ｇ（０．００３９８モル）の５．２５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液を充填した。オレンジ色溶液を８５分間、周囲条件下で保持した。反応物試料の^１Ｈ ＮＭＲ分析により、出発材料から、２つの主生成物への約７１％の転換が示された。溶液を６０分間、６０℃まで加熱した。第２の試料分析では、第１の試料からの転換の増加は示されなかった。追加的な３．００ｇ（０．００２１１モル）の５．２５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液で反応混合物を処理した。６０℃で６０分間保持した後、反応物を１００ｍＬの水に添加した。１００ｍＬのジクロロメタンで混合物を抽出した。抽出物を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いでロータリーエバポレーター上で濃縮した。粗生成物は、０．９２ｇの赤オレンジ色油状物から成った。^１Ｈ ＮＭＲにより、粗生成物が主に２：１の比率で、エチル３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（あるいは、エチル１−（４−クロロフェニル）−３−クロロ−２−ピラゾリン−５−カルボキシレートと称される）およびエチル３−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（あるいは、エチル１−（２−クロロフェニル）−３−クロロ−２−ピラゾリン−５−カルボキシレートと称される）から成ることが示された。溶出剤としてヘキサン中１０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上クロマトグラフィーによって、異性体を分離することができる。
エチル３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートに関する^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．２８（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），５．０８（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）。エチル３−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートに関する^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｑ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）。

実施例１１
エチル３−クロロ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（あるいは、エチル１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３−クロロピラゾール−５−カルボキシレートと称される）の製造
メカニカルスターラー、温度計、還流冷却器および窒素インレットを備えた２Ｌの４つ口フラスコに、９９．５ｇ（０．３２８モル）の９５％純度のエチル３−クロロ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、１０００ｍＬのアセトニトリルおよび３５．０ｍＬ（０．６６１モル）の９８％硫酸を充填した。硫酸添加時に、混合物は２２℃から３５℃まで自然発熱した。数分間撹拌後、１４０ｇ（０．５１８モル）の過硫酸カリウムで混合物を処理した。スラリーを加熱し、４．５時間８４℃で還流した。得られたオレンジ色スラリーを加熱しながら（５０℃〜６５℃）濾過し、微細白色沈殿物を除去した。濾過ケーキを５０ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーター上で約５００ｍＬまで濃縮した。メカニカルスターラーを備えた第２の２Ｌの４つ口フラスコに、１２５０ｍＬの水を充填した。約５分間かけて、濃縮された反応物を水に添加した。生成物を濾過により単離し、３×１２５ｍＬの２５％アセトニトリル水溶液で洗浄し、１００ｍＬの水で１回洗浄し、次いで室温で真空下で一晩乾燥させた。生成物は７９．３ｇ（８２％）の結晶性オレンジ色粉末から成った。^１Ｈ ＮＭＲによって観察される唯一の明らかな不純物は、約１．９％の水および０．６％のアセトニトリルであった。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５９（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）。

実施例１２
エチル３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（あるいは、エチル１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３−ブロモピラゾール−５−カルボキシレートと称される）の製造
メカニカルスターラー、温度計、還流冷却器および窒素インレットを備えた１Ｌの４つ口フラスコに、４０．２ｇ（０．１２１モル）のエチル３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、３００ｍＬのアセトニトリルおよび１３．０ｍＬ（０．２４５モル）の９８％硫酸を充填した。硫酸添加時に、混合物は２２℃から３６℃まで自然発熱した。数分間撹拌後、４８．０ｇ（０．１７８モル）の過硫酸カリウムで混合物を処理した。スラリーを加熱し、２時間８４℃で還流した。得られたオレンジ色スラリーを加熱しながら（５０℃〜６５℃）濾過し、白色沈殿物を除去した。濾過ケーキを２×５０ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーター上で約２００ｍＬまで濃縮した。メカニカルスターラーを備えた第２の１Ｌの４つ口フラスコに、４００ｍＬの水を充填した。約５分間かけて、濃縮された反応物を水に添加した。生成物を濾過により単離し、１００ｍＬの２０％アセトニトリル水溶液で洗浄し、７５ｍＬの水で洗浄し、次いで１時間、濾過器上で空気乾燥させた。生成物は３６．６ｇ（９０％）の結晶性オレンジ色粉末から成った。^１Ｈ ＮＭＲによって観察される唯一の明らかな不純物は、約１％の未知物質および０．５％のアセトニトリルであった。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５９（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）。

実施例１３
３−クロロ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（あるいは、１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３−クロロピラゾール−５−カルボン酸と称される）の製造
メカニカルスターラー、温度計および窒素インレットを備えた１Ｌの４つ口フラスコに、７９．３ｇ（０．２７０モル）の９７．５％エチル３−クロロ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、２６０ｍＬのメタノール、１４０ｍＬの水および１３．０ｇ（０．３２５モル）の水酸化ナトリウムペレットを充填した。水酸化ナトリウム添加時に、混合物は２２℃から３５℃まで自然発熱し、出発材料は溶解し始めた。周囲条件下で４５分間撹拌後、全ての出発材料が溶解した。得られた深オレンジ茶色溶液をロータリーエバポレーター上で約２５０ｍＬまで濃縮した。次いで、濃縮された反応混合物を４００ｍＬの水で希釈した。２００ｍＬのエーテルで水溶液を抽出した。マグネチックスターラーを備えた１Ｌのエルレンマイヤーフラスコへ水層を移した。次いで、約１０分間かけて、３６．０ｇ（０．３５５モル）の濃塩酸で溶液を滴下処理した。生成物を濾過により単離し、２×２００ｍＬの水で再スラリー化し、カバーを１００ｍＬの水で一回洗浄し、次いで１．５時間、濾過器上で空気乾燥させた。生成物は５８．１ｇ（８３％）の結晶性淡茶色粉末から成った。^１Ｈ ＮＭＲによって観察される唯一の明らかな不純物は、約０．７％のエーテルであった。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ）。

実施例１４
３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（あるいは、１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−３−ブロモピラゾール−５−カルボン酸と称される）の製造
メカニカルスターラー、温度計および窒素インレットを備えた３００ｍＬの４つ口フラスコに、２５．０ｇ（０．０７５６モル）の９８．５％純度のエチル３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、７５ｍＬのメタノール、５０ｍＬの水および３．３０ｇ（０．０８２５モル）の水酸化ナトリウムペレットを充填した。水酸化ナトリウム添加時に、混合物は２９℃から３４℃まで自然発熱し、出発材料は溶解し始めた。周囲条件下で９０分間撹拌後、全ての出発材料が溶解した。得られた暗オレンジ色溶液をロータリーエバポレーター上で約９０ｍＬまで濃縮した。次いで、濃縮された反応混合物を１６０ｍＬの水で希釈した。１００ｍＬのエーテルで水溶液を抽出した。マグネチックスターラーを備えた５００ｍＬのエルレンマイヤーフラスコへ水層を移した。次いで、約１０分間かけて、８．５０ｇ（０．０８３９モル）の濃塩酸で溶液を滴下処理した。生成物を濾過により単離し、２×４０ｍＬの水で再スラリー化し、カバーを２５ｍＬの水で一回洗浄し、次いで２時間、濾過器上で空気乾燥させた。生成物は２０．９ｇ（９１％）の結晶性黄褐色粉末から成った。^１Ｈ ＮＭＲによって観察される唯一の明らかな不純物は、約０．８％の未知物質および０．７％のエーテルであった。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ）８．２５（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ）。

実施例１５
臭化水素を使用する、エチル３−クロロ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートからエチル３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造
ジブロモメタン（８５ｍＬ）中、エチル３−クロロ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（８．４５ｇ、２９．３ミリモル）の溶液に、臭化水素を通した。９０分後、気体流を停止し、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、油状物として表題の生成物（９．７ｇ、９９％収率）を得た。これは静置下で結晶化した。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ＡＢＸのＸ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，１１．９Ｈｚ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．４４（ＡＢＸパターンにおけるＡＢの１／２，Ｊ＝１１．７，１７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ＡＢＸパターンにおけるＡＢの１／２，Ｊ＝９．３，１７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）。

以下の実施例１６は、実施例１５に記載のものと同様の手順でエチル３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを製造するために使用することができる、エチル１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造を説明する。

実施例１６
エチル１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造
０℃で、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、エチル２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレート（１０．０ｇ、３７．１ミリモル）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（７．０７ｇ、３７．１ミリモル）の混合物に、トリエチルアミン（３．７５ｇ、３７．１ミリモル）を滴下して添加した。さらなる部分のｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．３５ｇ、１．８３ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１９ｇ、１．８８ミリモル）を添加した。次いで、反応混合物を室温まで加熱し、一晩撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×７０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、油状物として表題の生成物（１３．７ｇ、８７％収率）を得た。これはゆっくりと結晶を形成した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化された生成物は９９．５℃〜１００℃で融解した。
ＩＲ（ヌジョール）：１７４０，１６３８，１５７６，１４４６，１３４３，１２９６，１２２８，１１９１，１１７８，１０８４，１０２７，９４８，９６９，８６８，８４５ｃｍ^−１。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ＡＢＸのＸ，Ｊ＝９，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），３．３３（ＡＢＸパターンにおけるＡＢの１／２，Ｊ＝１７．５，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ＡＢＸパターンにおけるＡＢの１／２，Ｊ＝１７．３，９Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）。

当該分野で既知の方法とともに本明細書に記載の手順により、以下の表１〜表３の化合物を製造することができる。表において、以下の略号を使用する：「ｔ」は第三級であり、「ｓ」は第二級であり、「ｎ」はノルマルであり、「ｉ」はイソであり、「Ｍｅ」はメチルであり、「Ｅｔ」はエチルであり、「Ｐｒ」はプロピルであり、「ｉ−Ｐｒ」はイソプロピルであり、そして「ｔ−Ｂｕ」は第三級ブチルである。

有用性
式Ｉ、ＩＩおよび４の化合物は、式ＩＩＩ

（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは上記のとおり定義され、Ｒ^６はＣＨ_３、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ^７はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ_３であり、そしてＲ^８はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）
の化合物の製造のための合成中間体として有用である。

式ＩＩＩの化合物は殺虫剤として有用である。

スキーム５〜７に概説された方法により、式ＩＩの化合物から（および順番に、式４およびＩの化合物から）式ＩＩＩの化合物を製造することができる。

式ＩＩａ（Ｒ^３がＨである式ＩＩの化合物）のピラゾールカルボン酸と式５のアントラニル酸とのカップリングにより、式６のベンゾキサジノンを提供する。スキーム５において、トリエチルアミンまたはピリジンのような第三級アミンの存在下における式ＩＩａのピラゾールカルボン酸への塩化メタンスルホニルの連続添加、続いて、式５のアントラニル酸の添加、続いて、第三級アミンおよび塩化メタンスルホニルの二回目の添加を介して、式６のベンゾキサジノンは直接製造される。この手順により一般的に、良好な収率のベンゾキサジノンが得られる。

スキーム６は、式６のベンゾキサジノンを直接提供するための、式８のピラゾール酸塩化物と式７のイサト酸無水物とのカップリングを含む、式６のベンゾキサジノンの交互製造を示す。

ピリジンまたはピリジン／アセトニトリルのような溶媒が、この反応に適切である。式８の酸塩化物は、塩化チオニルまたは塩化オキサリルによる塩素化のような既知の手順によって式ＩＩａの相当する酸から入手可能である。

スキーム７で概説されるように、式６のベンゾキサジノンとＣ_１〜Ｃ_４アルキルアミンとの反応によって式ＩＩＩの化合物を製造することができる。そのまま、またはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンまたはクロロホルムを含む種々の適切な溶媒中で、室温から溶媒の還流温度までの範囲の最適温度で、反応を実行することができる。アントラニルアミドを生じるベンゾキサジノンとアミンとの一般的な反応は、化学文献に十分に実証されている。ベンゾキサジノン化学の総論については、ジャコブセン（Ｊａｋｏｂｓｅｎ）ら著、「バイオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー（Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、２０００年、ｐ．８，２０９５−２１０３、およびその引用文献を参照のこと。コッポラ（Ｃｏｐｐｏｌａ）著、「ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」第３６巻、１９９９年、ｐ．５６３−５８８も参照のこと。

Claims (11)

1. 式Ｉ
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹はハロゲンであり、
   各Ｒ²は独立してＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄ハロアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄ハロアルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆ハロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₈ジアルキルアミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルアミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆（アルキル）シクロアルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₈ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ₃〜Ｃ₆トリアルキルシリルであり、
   Ｒ³はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、
   ＸはＮまたはＣＲ⁴であり、
   Ｒ⁴はＨまたはＲ²であり、そして
   ｎは０〜３であり、ただし、ＸがＣＨである場合、ｎは少なくとも１である］
   の化合物。
2. Ｒ¹がＣｌまたはＢｒであり、各Ｒ²が独立してＣｌまたはＢｒであり且つ１つのＲ²が３位にあり、そしてＸがＮである請求項１に記載の化合物。
3. （１）式４
   

   

   ［式中、
   各Ｒ²は独立してＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄ハロアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄ハロアルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆ハロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₈ジアルキルアミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルアミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆（アルキル）シクロアルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₈ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ₃〜Ｃ₆トリアルキルシリルであり、
   Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、
   ＸはＮまたはＣＲ⁴であり、
   Ｒ⁴はＨまたはＲ²であり、そして
   ｎは０〜３であり、ただし、ＸがＣＨである場合、ｎは少なくとも１である］
   の化合物をハロゲン化剤で処理して、Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₄アルキルである式Ｉの化合物を生成せしめ、そして、Ｒ³がＨである式Ｉの化合物を製造する場合、
   （２）（１）において生成せしめた化合物をＲ³がＨである化合物に転換する、
   ことを含んでなる請求項１に記載の化合物の製造方法。
4. Ｒ¹がＣｌまたはＢｒであり、各Ｒ²が独立してＣｌまたはＢｒであり且つ１つのＲ²が３位にあり、Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、そしてＸがＮである請求項３に記載の方法。
5. 式II
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹はハロゲンであり、
   各Ｒ²は独立してＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄ハロアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄ハロアルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆ハロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₈ジアルキルアミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルアミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆（アルキル）シクロアルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₈ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ₃〜Ｃ₆トリアルキルシリルであり、
   Ｒ³はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、
   ＸはＮであり、そして
   ｎは０〜３である］
   の化合物。
6. Ｒ¹がＣｌまたはＢｒであり、各Ｒ²が独立してＣｌまたはＢｒであり且つ１つのＲ²が３位にあり、そしてＸがＮである請求項５に記載の化合物。
7. （１）請求項１に記載の式Ｉ
   

   

   の化合物を、場合により酸の存在下に、酸化剤で処理して、Ｒ³がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、そしてＸがＮである式IIの化合物を生成せしめ、そしてＲ³がＣ₁〜Ｃ₄アルキルである式Ｉの化合物を使用してＲ³がＨである式IIの化合物を製造する場合、
   （２）（１）において生成せしめたＲ³がＣ₁〜Ｃ₄アルキルである式IIの化合物をＲ³がＨである式IIの化合物に転換する、
   ことを含んでなる請求項５に記載の式IIの化合物の製造方法。
8. 式Ｉにおいて、Ｒ¹がＣｌまたはＢｒであり、各Ｒ²が独立してＣｌまたはＢｒであり且つ１つのＲ²が３位にあり、Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、そしてＸがＮである請求項７に記載の方法。
9. （１）式４
   

   

   ［式中、
   各Ｒ²は独立してＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄ハロアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄ハロアルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆ハロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₈ジアルキルアミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルアミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆（アルキル）シクロアルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₈ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ₃〜Ｃ₆トリアルキルシリルであり、
   Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、
   ＸはＮであり、
   Ｒ⁴はＨまたはＲ²であり、そして
   ｎは０〜３である］
   の化合物をハロゲン化剤で処理して、Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₄アルキルである式Ｉの化合物を生成せしめ、そしてＲ³がＨである式Ｉの化合物を製造する場合、
   （２）（１）において生成せしめた化合物をＲ³がＨである化合物に転換する、
   ことを含んでなる方法により式Ｉの化合物を製造する請求項７に記載の方法。
10. 式４
    

    

    ［式中、
    各Ｒ²は独立してＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄ハロアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄ハロアルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆ハロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₈ジアルキルアミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルアミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆（アルキル）シクロアルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₈ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ₃〜Ｃ₆トリアルキルシリルであり、
    ＸはＮであり、
    Ｒ³はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、そして
    ｎは０〜３である］
    の化合物。
11. 各Ｒ²が独立してＣｌまたはＢｒであり且つ１つのＲ²が３位にある請求項１０に記載の化合物。