JP4580932B2 - 有糸分裂キネシン阻害剤のプロドラッグ - Google Patents

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Description

本発明は、有糸分裂キネシン、特に有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤であり、細胞増殖性疾患、例えば、癌、過形成、再狭窄、心肥大、免疫疾患及び炎症の治療において有用である、ジヒドロピロール誘導体のリン酸エステルに関する。
癌を治療するために使用される治療剤には、タキサン及びビンカアルカロイドが存在する。タキサン及びビンカアルカルイドは、様々な細胞構造中に存在する微小管に対して作用する。微小管は、紡錘体の主要な構造要素である。紡錘体は、細胞分裂によって生じる二個の娘細胞それぞれに、ゲノムの複製コピーを分配するために必要である。これらの薬物によって紡錘体を破壊すると、癌細胞の分裂を阻害し、癌細胞の死滅を誘導すると推定されている。しかしながら、微小管は、神経突起中で細胞内輸送を行うための軌道など、他の種類の細胞構造を形成している。これらの薬剤は、紡錘体を特異的に標的とするものではないので、副作用があり、その有用性を制限している。
これらの薬剤の投与に伴う副作用が低減できれば、治療上の利点が実現され得るので、癌を治療するために使用される薬剤の特異性を向上させることは、極めて興味深い。従来、新しい機序を通じて作用する治療剤の同定により、癌の治療が劇的に改善されている。この例には、タキサンのみならず、トポイソメラーゼＩ型阻害剤のカンプトテシンクラスも含まれる。これらの両観点から、有糸分裂キネシンは、新しい抗癌剤に対する魅力的な標的である。
有糸分裂キネシンは、紡錘体の集合及び機能に不可欠な酵素であるが、一般的には、神経突起中など、他の微小管構造の一部ではない。有糸分裂キネシンは、有糸分裂の全ての相を通じて、不可欠な役割を果たしている。これらの酵素は、ＡＴＰの加水分解によって放出されるエネルギーを、微小管に沿って細胞の積荷の方向性運動を駆動する機械的な力に変換する「分子モーター」である。この作業に十分な触媒ドメインは、約３４０アミノ酸のコンパクトな構造である。有糸分裂の間、キネシンは、紡錘体である双極性構造へと微小管を組織化させる。キネシンは、紡錘体微小管に沿った染色体の運動を媒介する他、有糸分裂の特定の相に伴う、紡錘体の構造変化を媒介する。有糸分裂キネシン機能の実験的な擾乱は、紡錘体の形成不全又は機能不全を引き起こし、多くの場合、細胞周期の停止と細胞死がもたらされる。
これまでに同定された有糸分裂キネシンには、ＫＳＰがある。ＫＳＰは、集合して逆平行ホモ二量体からなる双極性ホモ四量体となる、プラス末端方向に誘導される微小管モーターの進化的に保存されたキネシンサブファミリーに属する。有糸分裂の間、ＫＳＰは、紡錘体の微小管と会合する。ＫＳＰに対して誘導された抗体をヒト細胞中に微小注入すると、前中期における紡錘体極の分離を妨げ、単極性紡錘体を生じ、有糸分裂の停止とプログラムされた細胞死の誘導を引き起こす。ヒト以外の他の生物中のＫＳＰ及び関連キネシンは、逆平行微小管を束ね、互いに対してそれらをスライドさせ、２つの紡錘体極を離れさせる。ＫＳＰは、後期Ｂにおいて、紡錘体の伸長と紡錘極への微小管の集中も媒介し得る。
ヒトＫＳＰ（ＨｓＥｇ５とも称される。）が記載されており［Ｂｌａｎｇｙ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， ８３：１１５９−６９（１９９５）； Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ， ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．， ３９： １６３５−４２ （１９９６）； Ｇａｌｇｉｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， １３５： ３３９−４１４ （１９９６）； Ｂｌａｎｇｙ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７２： １９４１８−２４ （１９９７）； Ｂｌａｎｇｙ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｍｏｔｉｌ Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ， ４０： １７４−８２ （１９９８） ； Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ ａｎｄ Ｒａｔｔｎｅｒ， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．， １１１： ２５５１−６１ （１９９８）； Ｋａｉｓｅｒ， ｅｔ ａｌ．， ＪＢＣ ２７４： １８９２５−３１ （１９９９）； ＧｅｎＢａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒｓ： Ｘ８５１３７， ＮＭ００４５２３ ａｎｄ Ｕ３７４２６］、ＫＳＰ遺伝子の断片（ＴＲＩＰ５）が記載されている［Ｌｅｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．， ９： ２４３−５４（１９９５）； ＧｅｎＢａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ Ｌ４０３７２］。Ｘｅｎｏｐｕｓ ＫＳＰ相同体（Ｅｇ５）及びＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ Ｋ−ＬＰ６１ Ｆ／ＫＲＰ １３０も報告されている。
最近、ある種のキナゾリノンが、ＫＳＰの阻害剤として記載された（ＰＣＴ Ｐｕｂｌ． ＷＯ ０１／３０７６８， Ｍａｙ ３， ２００１）。
有糸分裂キネシンは、新規有糸分裂化学療法剤の発見及び開発のための魅力的な標的である。従って、本発明の目的は、有糸分裂キネシンであるＫＳＰの阻害において有用な化合物、方法及び組成物を提供することである。
本発明は、細胞増殖性疾患を治療するため、ＫＳＰキネシン活性に関連する疾患を治療するため、及びＫＳＰキネシンを阻害するために有用である、ジヒドロピロール誘導体のリン酸エステルプロドラッグに関する。本発明の化合物は、式Ｉ：
Figure 0004580932
 によって表すことができる。
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンの阻害において有用であり、式Ｉの化合物、又は、薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体によって表される。
Figure 0004580932
 （式中、
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又はｌであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０又はｌであり；
ｒは、０又はｌであり；
ｓは、０又はｌであり；
ｕは、２、３、４又は５であり；
破線は、必要に応じて存在する二重結合を表し（但し、環には、二重結合が一つだけ存在する。）；
Ｒ１は、
１）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）アリール、
３）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
６）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）ヘテロシクリル、
７）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）ＮＲｃＲｃ’、
８）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２ＮＲＲｃＲｃ’、
９）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
１０）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
１１）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１２）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２−アリール、
１３）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２−ヘテロシクリル、
１４）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１５）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＰ（＝Ｏ）ＲｄＲｄ’、
１６）アリール、
１７）ヘテロシクリル、及び
１８）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
から選択され；
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ２及びＲ６は、
１）アリール
２）Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び
４）ヘテロシクリル、
から独立に選択され；
前記アリール、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
８）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び
９）ヘテロシクリル、
から独立に選択され；
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され；又は
同一の炭素原子に結合したＲ４及びＲ５又はＲ８及びＲ９は両者で、−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、炭素原子の一つが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される部分によって必要に応じて置換されており；
Ｒ１０ は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１２Ｒ１３、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、及び
１８）−ＯＰＯ（ＯＨ）２；
から独立に選択され；
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びヘテロアルキルは、Ｒ１１から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ１１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロ、
７）ＣＮ、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１５）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１７）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、及び
２１）−ＯＰＯ（ＯＨ）２；
から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最大三個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１２及びＲ１３は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ ２、
から独立に選択され；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ１１から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され；又は
Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素とともに、各環が３員から７員を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加の複素原子を前記窒素の他に必要に応じて含有する単環式又は二環式複素環を形成することができ、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ１１から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１４は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣｌ−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１２Ｒ１３、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、及び
１８）−ＯＰＯ（ＯＨ）２；
から独立に選択され；
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ１１から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒａは、Ｒ１４から選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒｂは、Ｈ、Ｒ１４から選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換された、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６） シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣｌ−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌ−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａであり、
Ｒｃ及びＲｃ’は、Ｈ、Ｒ１０から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ６） シクロアルキルから独立に選択され、又は
ＲＣ及びＲｃ’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に３から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ１１から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｄ及びＲｄ’は、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、（Ｃｌ−Ｃ６）アルコキシ及びＮＲｂ ２から独立に選択され、又は
Ｒｄ及びＲｄ’は、それらが結合しているリンとともに、前記リンの他に、ＮＲｅ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する、５から７員環の単環式複素環を形成することができ、前記単環式複素環は、Ｒ１１から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｅは、Ｈ及び（Ｃｌ−Ｃ６）アルキルから選択され；並びに
Ｘは、Ｏ、ＮＲｅ及びＳから選択され；
但し、少なくとも１つの置換基−ＯＰＯ（ＯＨ）２が式Ｉの化合物中に存在する。）
本発明のさらなる実施形態は、式ＩＩの化合物、又は、薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体によって表される。
Figure 0004580932
 （式中、
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又はｌであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０又はｌであり；
ｒは、０又はｌであり；
ｓは、０又はｌであり；
破線は、必要に応じて存在する二重結合を表し（但し、環には、二重結合が一つだけ存在する。）；
Ｒ１は、
１）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）アリール、
３）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
６）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、
７）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、
８）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、
９）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
１０）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２−アリール、
１１）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１３）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＰ（＝Ｏ）ＲｄＲｄ’、
１４）アリール、
１５）ヘテロシクリル、及び
１６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
から選択され；
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ２及びＲ６は、
１）アリール
２）Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び
４）ヘテロシクリル、
から独立に選択され；
前記アリール、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
８）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び
９）ヘテロシクリル、
から独立に選択され；
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ１０ は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１２Ｒ１３、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、及び
１８）−ＯＰＯ（ＯＨ）２；
から独立に選択され；
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ１１から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ１１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、及び
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、及び
２０）−ＯＰＯ（ＯＨ）２、
から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最大三個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１２及びＲ１３は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ ２、
から独立に選択され；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ１１から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；又は
Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素とともに、各環が５員から７員を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加の複素原子を前記窒素の他に必要に応じて含有する単環式又は二環式複素環を形成することができ、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ１１から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒａは、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒｂは、Ｈ、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａであり、
Ｒｃ及びＲｃ’は、Ｈ、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ６） シクロアルキルから独立に選択され、又は
Ｒｃ及びＲｃ’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に５から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ１１から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｄ及びＲｄ’は、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、（Ｃｌ−Ｃ６）アルコキシ及びＮＲｂ２から独立に選択され、又は
Ｒｄ及びＲｄ’は、それらが結合しているリンとともに、前記リンの他に、ＮＲｅ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する、５から７員環の単環式複素環を形成することができ、前記単環式複素環は、Ｒ１１から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｅは、Ｈ及び（Ｃｌ−Ｃ６）アルキルから選択され；
但し、少なくとも１つの置換基−ＯＰＯ（ＯＨ）２が式ＩＩの化合物中に存在する。）
本発明のさらなる実施形態は、
式ＩＩＩの化合物、又は、薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体によって表される。
Figure 0004580932
 （式中、
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又はｌであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｒは、０又はｌであり；
ｓは、０又はｌであり；
Ｒ１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）アリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、
６）（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｃＲｃ’、
７）ＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、
８）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
９）ＳＯ２−アリール、及び
１０）ＳＯ２−ヘテロシクリル、
から選択され；
前記アルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され；又は
Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、及び
３）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
から独立に選択され；
前記アルキルは、Ｒ１０から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ１０ 及びＲ１０ｂは、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１２Ｒ１３、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、及び
１８）−ＯＰＯ（ＯＨ）２；
から独立に選択され；
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ１１から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ１０ａは、ハロゲンであり；
Ｒ１１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓＣ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、及び
２０）−ＯＰＯ（ＯＨ）２、
から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最大三個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１２及びＲ１３は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ ２、
から独立に選択され；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ１１から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；又は
Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素とともに、各環が５員から７員を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加の複素原子を窒素の他に必要に応じて含有する単環式又は二環式複素環を形成することができ、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ１１から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒａは、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒｂは、Ｈ、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６） シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択され、
Ｒｃ及びＲｃ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ６） シクロアルキルから独立に選択され、又は
Ｒｃ及びＲｃ’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に５から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ１１から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されており；
但し、少なくとも１つの置換基−ＯＰＯ（ＯＨ）２が式ＩＩＩの化合物中に存在する。）
本発明のさらなる実施形態は、
式ＩＶの化合物、又は、薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体によって表される。
Figure 0004580932
 （式中、
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又はｌであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｒは、０又はｌであり；
ｓは、０又はｌであり；
Ｒ１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）アリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、
６）（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｃＲｃ’、
７）ＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、
８）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
９）ＳＯ２−アリール、及び
１０）ＳＯ２−ヘテロシクリル、
から選択され；
前記アルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、及び
３）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
から独立に選択され；
前記アルキルは、Ｒ１０から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ１０は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１２Ｒ１３、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、及び
１８）−ＯＰＯ（ＯＨ）２；
から独立に選択され；
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ１１から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ１０ａは、ハロゲンであり；
Ｒ１１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、及び
２０）−ＯＰＯ（ＯＨ）２、
から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最大三個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１２及びＲ１３は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から独立に選択され；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ１１から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；又は
Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素とともに、各環が５員から７員を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加の複素原子を前記窒素の他に必要に応じて含有する単環式又は二環式複素環を形成することができ、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ１１から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒａは、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒｂは、Ｈ、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６） シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣｌ−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌ−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択され；、
Ｒｃ及びＲｃ’は、Ｈ、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ６） シクロアルキルから独立に選択され、又は
ＲＣ及びＲｃ’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に５から７員を有し、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ１１から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されている。）
別の実施形態は、直前に記載されている式ＩＶの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体である。
（式中、
Ｒ１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、
２）ＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、及び
３）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
から選択され、
前記アルキルは、Ｒ１０から選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は、
１）Ｈ、及び
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
から独立に選択され、
前記アルキルは、Ｒ１０から選択される１又は複数の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｃ’は、直前に記載されているとおりである。）
本発明の化合物の具体例には、
３−｛（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェニル 二水素リン酸塩；
３−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエタノイル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル 二水素リン酸塩；
３−（（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−｛［メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］カルボニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル 二水素リン酸塩；
３−｛（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタノイル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェニル 二水素リン酸塩；
２−（ホスホノオキシ）エチル（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル−２，２−ジメチルプロピルカルバメート；及び
（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−オキソエチル 二水素リン酸塩；
又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体、が含まれる。
本発明の化合物は、（「Ｅ．Ｌ． Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ． Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４， ｐａｇｅｓ １１１９−１１９０」に記載されているように）不斉中心、キラル軸及びキラル平面を有することがあり、光学異性体を含む全ての可能な異性体及びそれらの混合物とともに、ラセミ体、ラセミ混合物及びそれぞれのジアステレオマーとして存在する場合があり、このような立体異性体は全て、本発明に含まれる。さらに、本明細書に開示されている化合物は、互変異性体として存在することがあり、互変異性構造が一つだけ図示されている場合でも、本発明の範囲には、両方の互変異性形態が包含されるものとする。
任意の可変因子（たとえば、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２など）が任意の構成要素中に二回以上現れる場合、各出現時におけるその定義は、他の各出現と独立である。また、置換基及び可変因子の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容される。置換基から環系に引かれた線は、表記の結合が置換可能な還原子の何れに付着してもよいことを表している。環系が多環式である場合、前記結合は、近接した環上のみの適切な炭素原子の何れに結合されるものとする。
化学的に安定で、容易に利用可能な出発物質から、本分野において公知の技術及び以下に示されている方法によって、容易に合成できる化合物を提供するために、本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは当業者によって選択され得ることが理解される。置換基自体が２個以上の基で置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造をもたらす限り、同一の炭素又は異別の炭素上に存在し得るものと理解される。「一又は複数の置換基で必要に応じて置換された」という用語は、「少なくとも一つの置換基で必要に応じて置換された」という用語と等価であると解釈すべきであり、このようなケースにおいて、好ましい実施形態は、０から３個の置換基を有するであろう。
本明細書において使用される「アルキル」とは、指定された数の炭素原子を有する、分枝及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるような、Ｃ１−Ｃ１０は、直鎖又は分枝配置で、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する基を含むものと定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。「シクロアルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。本発明の一実施形態において、「シクロアルキル」という用語には、直前に記載した基が含まれ、さらに、単環式不飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。例えば、本実施形態において定義される「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブエテルなどが含まれる。
「アルキレン」という用語は、指定された数の炭素原子を有する炭化水素二ラジカル基を意味する。例えば、「アルキレン」には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−などが含まれる。
「Ｃ１−Ｃ６アラルキル」及び「Ｃ１−Ｃ６ヘテロアラルキル」という用語に使用される場合、「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、当該部分のアルキル部分を表し、当該部分のアリール及びヘテロアリール部分中の原子の数を記載するものではない。
「アルコキシ」は、酸素架橋を通じて結合された、表記の数の炭素原子を有する環状又は非環状アルキル基の何れかを表す。従って、「アルコキシ」は、上記アルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。
炭素原子の数が指定されていない場合、「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖、分枝又は環状の非芳香族炭化水素基を表す。好ましくは、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、最大４個の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。このように、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは、２から６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。前記アルケニル基の直鎖、分枝又は環状部分は、二重結合を含有することができ、置換されたアルケニル基が表記されている場合には、置換されることができる。
「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖、分枝又は環状の炭化水素基を表す。最大３個の炭素−炭素三重結合が存在し得る。このように、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」とは、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが含まれる。前記アルキニル基の直鎖、分枝又は環状部分は、三重結合を含有することができ、置換されたアルキニル基が表記されている場合には、置換されることができる。
一部の例では、置換基は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールなど、ゼロを含む範囲の炭素で定義され得る。アリールがフェニルである場合、この定義は、フェニル自体及び−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを含むであろう。
本明細書において使用される「アリール」とは、各環中に最大７個の原子を有し、少なくとも一つの環が芳香族である任意の安定な単環式又は二環式炭素環を意味するものとする。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、一つの環が非芳香族である場合には、結合は芳香環を介するものと理解される。
本明細書において使用されるヘテロアリールという用語は、少なくとも一つの環が芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１から４個の複素原子を含有する、各環中に最大７個の原子を有する、安定な単環式又は二環式の環を表す。この定義の範囲に属するヘテロアリール基には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリン。以下の複素環の定義と同様、「ヘテロアリール」も、任意の含窒素ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むものと理解される。へテロアリール置換基が二環式であり、一つの環が非芳香族であるか、又は複素原子を含有していない場合には、それぞれ、結合は芳香環を介するか、又は複素原子を含有する環を介するものと理解される。
本明細書において使用される「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１から４個の複素原子を含有する３員から１０員の芳香族又は非芳香族複素環を意味するものとし、二環式の基が含まれる。従って、「ヘテロシクリル」には、上記のヘテロアリール、並びにそれらのジヒドロ類縁体及びテトラヒドロ類縁体が含まれる。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、以下のもの：アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、並びにそれらのＮ−オキシド、が含まれるが、これらに限定されるものではない。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して、又は複素原子を介して行われ得る。
一実施形態において、本明細書で使用される「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１から４個の複素原子を含有する５員から１０員の芳香族又は非芳香族複素環を意味するものとし、二環式の基が含まれる。従って、本実施形態における「ヘテロシクリル」には、上記のヘテロアリール、並びにそれらのジヒドロ類縁体及びテトラヒドロ類縁体が含まれる。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、以下のもの：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドールアジニル、インダゾイル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、並びにそれらのＮ−オキシド、が含まれるが、これらに限定されるものではない。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して、又は複素原子を介して行われ得る。
別の実施形態において、複素環は、２−アゼピノン、ベンズイミダゾリル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル及びチエニルから選択される。
当業者であれば自明であるように、本明細書において使用される「ハロ」又は「ハロゲン」には、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードが含まれるものとする。
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル置換基は、別段の定義がなければ、置換されることができ、又は置換されないことができる。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、又はモルホリニル、ピペリジニルなどのヘテロシクリルから選択される、１、２又は３個の置換基で置換され得る。この場合、一個の置換基がオキソであれば、他方がＯＨであり、この定義には、以下のもの：−Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）などが含まれる。
同一炭素原子上のＲ４及びＲ５並びにＲ８及びＲ９の定義において、−（ＣＨ２）ｕ−を形成するように結合された場合に形成される部分は、以下によって、表される。
Figure 0004580932
さらに、このような環状部分は、必要に応じて、複素原子を含み得る。このような含複素原子環状部分の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
Figure 0004580932
一部の事例では、Ｒ１２及びＲ１３並びにＲｃ及びＲｃ’は、それらが結合している窒素とともに、該窒素に加えて、Ｎ，Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する、各環が５から７員の単環式又は二環式複素環を形成するように、定義され、前記複素環は、Ｒ１１から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換される。このようにして形成され得る複素環の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではなく、この複素環は、Ｒ１１から選択される一又は複数の（好ましくは、１、２又は３個の）置換基で必要に応じて置換されていることを銘記されたい。
Figure 0004580932
 一部の事例では、Ｒｄ及びＲｄ’は、それらが結合しているリンとともに、前記窒素に加えて、ＮＲｅ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加の複素原子を必要に応じて含有する、５から７員環の単環式複素環を形成するように定義され、前記複素環は、Ｒ１１から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換される。このようにして形成され得る複素環の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではなく、この複素環は、Ｒ１１から選択される一又は複数の（好ましくは、１又は２個の）置換基で必要に応じて置換されていることを銘記されたい。
Figure 0004580932
一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１０から選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換される、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’及び−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される。本実施形態の別の側面において、Ｒ１は、アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニル又はエチルスルホニルである。
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１０から選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換される、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’及び（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される。本実施形態の別の側面において、Ｒ１は、
ａ）１−シクロプロピル−２−オキソエタナミン又は１−ｔ−ブチル−２−オキソエタナミン（アミン窒素は、必要に応じて、Ｒ１２及びＲ１３で置換されている。）、
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、及び
ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボキサミド
から選択される。
一実施形態において、Ｒ２は、Ｒ１０から選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換された、アリールから選択される。本実施形態の別の側面において、Ｒ２は、ハロ及び−ＯＰＯ（ＯＨ）２から選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルである。本実施形態のさらなる側面において、Ｒ２は、−ＯＰＯ（ＯＨ）２で置換され、及びハロから選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルである。
一実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はＨである。
一実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１０から選択される１から２個の置換基で必要に応じて置換された、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。本実施形態の別の側面において、Ｒ３は、Ｈ及びメチルから選択される。
一実施形態において、Ｒ６は、Ｒ１０から選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換された、アリールから選択される。本実施形態の別の側面において、Ｒ６は、ハロ及び−ＯＰＯ（ＯＨ）２から選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルである。本実施形態の別の側面において、Ｒ６は、ハロから選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルである。
本発明に含まれるものは、式Ｉの化合物の遊離形態、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び立体異性体である。本明細書中に例示されている具体的な化合物の一部は、アミン化合物のプロトン化された塩である。「遊離形態」という用語は、非塩形態のアミン化合物を表す。包含される薬学的に許容される塩には、本明細書中に記載されている具体的な化合物に対して例示される塩のみならず、式Ｉの化合物の遊離形態の、薬学的に許容される典型的な全ての塩も含まれる。記載されている具体的な塩化合物の遊離形態は、本分野で公知の技術を用いて単離することができる。例えば、前記遊離形態は、希ＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム、アンモニア及び炭酸水素ナトリウムなどの、適切な希塩基水溶液で前記塩を処理することによって、再生することができる。遊離形態は、極性溶媒中での溶解度など、ある種の物理特性が、それらの各塩形態と若干異なる場合があるが、酸塩及び塩基塩は、本発明の目的に対して、それらの各遊離形態とそれ以外の点で薬学的に等価である。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性部分又は酸性部分を含有する本発明の化合物から、慣用の化学的方法によって合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって調製され、又は、遊離塩基を、適切な溶媒又は様々な組み合わせの溶媒中で、所望の塩を形成する化学量論的な量若しくは過剰の無機酸若しくは有機酸と反応させることによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機塩基又は有機塩基との反応によって形成される。
このように、本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、塩基性の本発明の化合物を無機酸又は有機酸と反応させることによって形成される、本発明の化合物の無毒な慣用の塩が含まれる。例えば、無毒な慣用の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。
本発明の化合物が酸性である場合には、適切な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される無毒の塩基から調製される塩を表す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される無毒の有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン，Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンのような、天然に存在する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂などの、一級、二級及び三級アミン、置換されたアミンの塩が含まれる。本発明の化合物が酸性である場合、「遊離形態」という用語は、酸性官能基がなおプロトン化されているように、非塩形態である化合物を表す。
上記薬学的に許容される塩及びその他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、「Ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９」にさらに詳しく記載されている。
生理的条件下では、化合物中の脱プロトン化された酸性部分（カルボキシル基など）は、陰イオンとなることができ、この電荷は、次いで、プロトン化又はアルキル化された塩基性部分（四級窒素原子など）の陽イオン電荷に対して内部的に打ち消され得るので、本発明の化合物は、内部塩又は双性イオンとなり得る可能性を秘めていることにも留意すべきであろう。内部的に釣り合った電荷を有しているため、分子間カウンターイオンと会合していない単離された化合物も、化合物の「遊離形態」と考え得る。
本発明の化合物は、文献において公知であり、又は実験の手順に例示されている他の標準的な操作の他、以下のスキームに示されている反応を使用することによって調製することができる。従って、以下に例示されているスキームは、列記されている化合物によって、又は例示の目的で使用されている全ての特定の置換基によって限定されるものではない。スキーム中に示されている置換基の付番は、特許請求の範囲で使用されているものと必ずしも呼応しているわけではなく、明確にするために、しばしば、上記式Ｉの定義の下で、複数の置換基が許容される場合にも、化合物に結合した単一の置換基が示されている。
スキーム
スキームＡに示されているように、中心的な役割のジヒドロピロール中間体Ａ−４は、容易に入手可能な、適切に置換されたアニリン及びＮ−保護されたジヒドロピロールから得ることができる。その後、環窒素の脱保護により、適切に置換された求電子試薬（例示されている、ジアルキルカルバモイル・クロリドなど）による官能基の付与が可能となり、本発明の化合物Ａ−６が得られる。スキームＡ−１は、Ａ−４中間体の別の合成法を示している。
スキームＢに示されているように、適切に配置されたヒドロキシル部分を有する単一のフェニルピロール鏡像異性体の使用により、鏡像異性体的に純粋な中間体Ｂ−５の調製が可能となり、次いで、中間体Ｂ−５は、スキームＡに示されているものと同様の方法で脱保護し、官能化することができる。
スキームＢ−１は、エノールトリフラート中間体Ｂ−４の別の調製法を示している。
スキームＣは、適切に置換されたアミノ酸残基の中間体Ａ−５への結合を表している、基Ｒｓｃは、置換基の側鎖、好ましくはアミノ酸の側鎖を表す。
スキームＤ及びＦに示されているように、アミノカルボニル部分のジヒドロピロール環窒素への結合は、２段階の合成によっても達成することができ、これによって、様々な置換アミンを本発明の化合物に取り込むことが可能となる。
スキームＥは、ジヒドロピロール環の２位にフェニル部分とアルキル部分をともに取り込んでいる、本発明の化合物の合成を表している。
スキームＧに記されているように、適切に置換されたヒドロキシアルキルアミドも調製され得る。
スキームＨは、フェノール酸素上にリン酸部分を取り込み、本発明の化合物を提供することを示している。ホスフェートは、スキームＩに記されているような化合物の、大きい方のサブユニットの部分として取り込ませることもできる。
スキームＪに示されているように、他のＲ６置換基は、本発明の化合物中に取り込ませることができる。このように、適切なグリニャール試薬は、スキームＢで使用されるアリールボロン酸を代用し得る。
スキームＫに記されているように、鈴木カップリングを使用して、Ｒ６ヘテロアリール置換基を取り込ませることもできる。
Figure 0004580932
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用途
本発明の化合物は、様々な用途に用いられる。当業者であれば自明であるように、有糸分裂は様々な態様で変化させることができる。すなわち、有糸分裂経路中の要素の活性を増加又は減少させることによって、有糸分裂に影響を与えることができる。換言すれば、有糸分裂は、ある種の要素を阻害又は活性化することにより均衡を崩壊させることによって、影響を与える（例えば、崩壊させる）ことができる。類似のアプローチは、減数分裂を変化させるためにも使用し得る。
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、紡錘体の形成を調節して、有糸分裂において細胞周期の停止を延長するために使用される。本明細書で使用される「調節する」とは、紡錘体の形成を増加又は減少させるなど、紡錘体の形成を変化させることを意味する。本明細書における「有糸分裂形成」とは、有糸分裂キネシンにより微小管を二極性構造に組織化させることを意味する。本明細書において「紡錘体の機能不全」とは、有糸分裂の停止及び単極性紡錘体の形成を意味する。
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンに結合し、及び／又は有糸分裂キネシンの活性の調節に有用である。好ましい実施形態において、有糸分裂キネシンは、有糸分裂キネシンのｂｉｍＣサブファミリーの一員である（米国特許第６，２８４，４８０、カラム５に記載されている。）。さらに好ましい実施形態において、有糸分裂キネシンはヒトキネシンであるが、本発明の化合物によって、他の生物に由来する有糸分裂キネシンの活性を調節することもできる。この文脈において、調節するとは、紡錘体極の分離を増加又は減少して、紡錘体極の形成不全（すなわち、紡錘体極の広がり）を引き起こすこと、又は紡錘体の形態的擾乱を引き起こすことを意味する。これらの目的に対するＫＳＰの定義の中には、ＫＳＰのバリアント及び／又は断片も含まれる。１９９９年１０月２７日に出願された「ＰＣＴ Ｐｕｂｌ． ＷＯ ０１／３１３３５： “Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ｓｔａｔｅｓ”」（参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。）を参照されたい。さらに、他の有糸分裂キネシンは、本発明の化合物によって阻害され得る。
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患を治療するために使用される。本明細書に記載されている方法及び組成物によって治療できる病状には、癌（以下で、さらに詳しく論述されている。）、自己免疫疾患、関節炎、移植拒絶、炎症性腸疾患、医学的処置（手術、血管形成術などが含まれるが、これらに限定されない。）の後に誘導される増殖が含まれるが、これらに限定されない。一部の事例では、細胞は増殖亢進状態又は増殖抑制状態（異常な状態）でないにもかかわらず、なお治療を必要とする場合があり得ることを理解されたい。例えば、創傷治癒の間、細胞は、「正常に」増殖し得るが、増殖の強化が望まれ得る。同様に、上述したように、農業分野では、細胞は、「正常な」状態であるが、穀物の増殖を直接強化することによって、又は穀物に悪影響を与える植物若しくは生物の増殖を阻害することによって、穀物を強化するために、増殖調節が望ましいことがある。このように、一実施形態において、本発明は、これらの疾患又は状態の何れか一つに罹患し、又は罹患する可能性がある細胞又は個体への適用が含まれる。
本明細書に記載されている化合物、組成物及び方法は、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、精巣癌などの、充実性腫瘍を含む、癌の治療に、特に有用であると思われる。より具体的には、本発明の化合物、組成物及び方法によって治療され得る癌には、心臓：肉腫（血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インシュリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、繊維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮癌、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞腫、繊維腫、繊維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、繊維肉腫、悪性繊維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｃｌｏｍａ）、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃａｒｔｉｌａｇｉｎｏｕｓ ｅｘｏｓｔｏｓｅｓ））、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺腫、ムチン性嚢胞腺癌、分類されていない癌腫］、顆粒膜細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、悪性黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、あざ 形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；副腎：神経芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されるものではない。このように、本明細書で使用される「癌細胞」という用語には、上記症状の任意の一つに罹患した細胞が含まれる。
本発明の化合物は、米国特許第６，２８４，４８０号に記載されているように、ｂｉｍＣキネシンサブグループの真菌メンバーの活性を調節することによって、抗真菌剤としても有用であり得る。
本発明の化合物は、上記細胞増殖性疾患、特に癌を治療するのに有用である医薬を調製する上でも有用である。
本発明の化合物は、単独で、又は、好ましくは薬学的組成物中の薬学的に許容される担体、賦形剤若しくは希釈剤と組み合わせて、標準的な薬学的慣行に従って、哺乳動物、好ましくはヒトに投与され得る。本化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び局所投与経路など、非経口的に投与することができる。
本明細書において使用される「組成物」という用語は、特定量の指定された成分を含む製品、及び、指定量の特定成分の組合せから、直接又は間接的に得られる任意の製品を包含するものとする。
活性成分を含有する薬学的組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤、或いはシロップ剤又はエリキシル剤として、適切な剤形とすることができる。経口用組成物は、薬剤組成物製造分野で既知の任意の方法によって調製することができ、かかる組成物は、薬剤的に優れた、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、薬物の不快な味を隠すために、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらすために、既知の技術によって被覆することもできる。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースなどの、味を隠す水溶性物質、又エチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延物質を使用し得る。
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、或いは活性成分が、ポリエチレングリコールなどの水溶性担体又はオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤とすることができる。
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の矯味矯臭剤、及びスクロース、サッカリン又はアスパルテームなどの１種類以上の甘味剤を含むこともできる。
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はα−トコフェロールなどの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上述したものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤及び着色剤も入れることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形とすることもできる。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然リン脂質、例えば、ダイズレシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は、甘味料及び矯味矯臭剤、防腐剤及び抗酸化剤を含むこともできる。
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方することができる。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤及び矯味矯臭剤及び着色剤を含むこともできる。
薬学的組成物は、無菌注射用水性液剤の形とすることができる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液が含まれる。
無菌注射用製剤は、活性成分が油相に溶解されている、無菌の注射用水中油ミクロエマルジョンとすることもできる。例えば、まず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に活性成分を溶かすことができる。次いで、油溶液を水とグリセロール混合物中に導入し、処理を施して、ミクロエマルジョンを形成させる。
注射可能な溶液又はミクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって、患者の血流中に導入することができる。あるいは、本発明の化合物の一定循環濃度を維持するように、溶液又はミクロエマルジョンを投与することが有用であり得る。このような一定濃度を維持するために、連続静脈内送達装置を使用し得る。このような装置の例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳＴＭモデル５４００静脈内ポンプである。
薬学的組成物は、筋肉内及び皮下投与のために、無菌注射水性又は油性懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って調合することができる。無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液とすることもできる。さらに、溶媒又は懸濁媒体として、無菌の不揮発性油が慣用されている。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む、任意の無菌性不揮発性油を使用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤に使用できる。
式Ｉの化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、これらの組成物を調製することができる。かかる材料は、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルである。
局所に使用する場合は、式Ｉの化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤、懸濁液剤などが使用される。（本願では、局所適用は、洗口及びうがいを含むものとする）。
本発明の化合物は、適切な鼻内ビヒクル及び送達装置の局所使用を通じて、又は、当業者に周知の経皮パッチの形態を用いた、経皮経路を通じて、鼻内形態で投与することができる。経皮送達系の形態で投与するために、もちろん、投薬は、投薬計画を通じて、断続的に行われるのではなく、継続的に行われるであろう。本発明の化合物は、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの基剤を使用し、坐剤として送達することもできる。
本発明の化合物が、ヒト患者に投与される場合、一日投薬量は、処方医によって決定されるのが通常であり、投薬量は、一般に、年齢、体重、性別、及び各患者の反応、患者の症候の重度に応じて変動するであろう。
一つの適用例では、化合物の適切な量が、癌の治療を受けている哺乳動物に投与される。投与は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日から約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で行われる。
本発明の化合物は、公知の治療剤及び抗癌剤とも併用される。例えば、本発明の化合物は、公知の抗癌剤とも併用される。本明細書に開示されている化合物と他の抗癌剤又は化学療法剤との組み合わせは、本発明の範囲に属する。このような薬剤の例は、「Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ． Ｔ． Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ． Ｈｅｌｌｍａｎ （ｅｄｉｔｏｒｓ）， ６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５，２００１）， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ」に記載されている。当業者であれば、関与する薬物と癌の具体的な特徴に基づいて、何れの薬剤の組み合わせが有用であるか識別できるであろう。このような抗癌剤には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びその他の血管新生阻害剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、並びに細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本発明の化合物は、放射線療法とともに使用すると、特に有用である。
一実施形態において、本発明の化合物は、以下のものを含む公知の抗癌剤と併用するのに有用である。エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、及びその他の血管新生阻害剤。
「エストロゲン受容体調節物質」とは、機序を問わず、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物をいう。エストロゲン受容体調節物質の例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラン、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパネート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノンベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びＳＨ６４６が含まれるが、これらに限定されない。
「アンドロゲン受容体調節物質」とは、機序を問わず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物をいう。アンドロゲン受容体調節物質の例には、フィナステリド及び他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及び酢酸アビラテロンが含まれる。
「レチノイド受容体調節物質」とは、機序を問わず、レチノイドの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物をいう。このようなレチノイド受容体調節物質の例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
「細胞毒性／細胞抑制剤」とは、主として、細胞の機能を直接妨害することによって、細胞死を引き起こし、若しくは細胞増殖を阻害する化合物、又は、細胞縮瞳（ｃｅｌｌ ｍｙｏｓｉｓ）を阻害し、若しくは妨害する化合物をいい、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレート物質、低酸素状態で活性化される化合物（ｈｙｐｏｘｉａ ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質；生物反応修飾物質；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体によって標的誘導された治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤及びユビキチンリガーゼ阻害剤が含まれる。
細胞毒性剤の例には、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン（ｃａｃｈｅｃｔｉｎ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロモダルシトール（ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｌｃｉｔｏｌ）、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、インプロスルファン・トシラート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロスピジウム・クロリド（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、イロフルベン（ｉｒｏｆｕｌｖｅｎ）、デキシフォスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）プラチナ（ｃｉｓ−ａｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｏ（２−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒｉｄｉｎｅ）ｐｌａｔｉｎｕｍ）、ベンジルグアニン（ｂｅｎｚｙｌｇｕａｎｉｎｅ）、グルフォスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＧＰＸ１００，（トランス、トランス、トランス）−ｂｉｓ−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−プラチナ（ＩＩ）］ｂｉｓ［ジアミン（クロロ）プラチナ（ＩＩ）］ テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素（ａｒｓｅｎｉｃ ｔｒｉｏｘｉｄｅ）、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ピナファイド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アンチネオプラストン（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナファイド（ｅｌｉｎａｆｉｄｅ）、ＭＥＮ１０７５５及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ ００／５００３２を参照。）が含まれるが、これらに限定されない。
低酸素状態で活性化される化合物は、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
プロテオソーム阻害剤の例には、ラクタシスチン及びＭＬＮ−３４１（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ））が含まれるが、これらに限定されない。
微小管阻害剤／微小管安定化剤には、パクリタキセル、ビンデシン硫酸、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン（３’，４’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−４’−ｄｅｏｘｙ−８’−ｎｏｒｖｉｎｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｅ）、ドセタキソール（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、ミボブリン・イセチオナート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（２，３，４，５，６−ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、無水ビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロピル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチオロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号及び６，２８８，２３７号を参照。）及びＢＭＳ１８８７９７が含まれる。一実施形態において、エポチオロンは、微小管阻害剤／微小管安定化剤に含まれない。
トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例は、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−オキソ−ベンジリデン−チャルトレウシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン，ラルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０，ＢＮＰＩ１１００，ＢＮ８０９１５，ＢＮ８０９４２，エトポシドリン酸塩、テニポシド、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１，Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド，アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン，２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム，６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン，５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）である。
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ ０１／３０７６８及びＷＯ ０１／９８２７８、及び係属中の米国特許出願Ｎｏｓ．６０／３３８，７７９（２００１年１２月６日）、６０／３３８，３４４（２００１年１２月６日）、６０／３３８，３８３（２００１年１２月６日）６０／３３８，３８０（２００１年１２月６日）、６０／３３８，３７９（２００１年１２月６日）及び６０／３４４，４５３（２００１年１１月７日）に記載されている。一実施形態において、有糸分裂キネシンの阻害剤には、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ、Ｐｏｌｏ−ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ）の阻害剤（特に、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルモフール（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ドキシフルリジンン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、トリメトトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビンオクオスフェート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、フォステアビン水酸化ナトリウム（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅｓｏｄｉｕｍｈｙｄｒａｔｅ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン（ａｌａｎｏｓｉｎｅ）、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−ｌ，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒド チオセミカルバゾン及びトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）などの代謝拮抗剤が含まれる。
モノクローナル抗体で標的に誘導される治療剤の例には、癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合された細胞毒性剤又は放射性同位体を有する治療剤が含まれる。例には、Ｂｅｘｘａｒが含まれる。
「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤を表す。ＨＭＧ−ＣｏＡに対して阻害活性を有する化合物は、本分野で周知のアッセイを用いることによって、容易に同定することができる。たとえば、米国特許４，２３１，９３８号のｃｏｌ．６及びＷＯ ８４／０２１３１のｐｐ．３０−３３に記載又は引用されているアッセイを参照されたい。「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」及び「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤」という用語は、本明細書において使用される場合、同一の
意味を有する。
使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例には、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）（ＭＥＶＡＣＯＲ（Ｒ））；米国特許第４，２３１，９３８号、第４，２９４，９２６号及び第４，３１９，０３９号を参照）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）（ＺＯＣＯＲ（Ｒ））；米国特許第４，４４４，７８４号、第４，８２０，８５０号及び第４，９１６，２３９号を参照）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（Ｒ）；米国特許第４，３４６，２２７号、第４，５３７，８５９号、第４，４１０，６２９号、第５，０３０，４４７号及び第５，１８０，５８９号を参照）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＥＳＣＯＬ（Ｒ）；米国特許第５，３５４，７７２号、第４，９１１，１６５号、第４，９２９，４３７号、５，１８９，１６４号、第５，１１８，８５３号、第５，２９０，９４６号及び第５，３５６，８９６号を参照），アトロバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＩＰＩＴＯＲ（Ｒ）；米国特許第５，２７３，９９５号、第４，６８１，８９３号、第５，４８９，６９１号及び第５，３４２，９５２号を参照）及びセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）（リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）及びＢＡＹＣＨＯＬ（Ｒ）の別称でも知られる。；米国特許第５，１７７，０８０号を参照）が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の方法において使用され得る、これら及びその他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の構造式は、「Ｍ． Ｙａｌｐａｎｉ， “Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ”， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ， ｐｐ． ８５−８９ （５ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９６）」の８７ページ並びに米国特許第４，７８２，０８４号及び第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書において使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤という用語には、薬学的に許容される全てのラクトン及び開環した酸の形態（すなわち、ラクトン環が開環されて、遊離酸を形成している。）並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する化合物の塩及びエステル形態が含まれ、従って、このような塩、エステル、開環した酸及びラクトン形態の使用は、本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分及び対応する開環した酸の形態が、構造Ｉ及びＩＩとして、以下に図示されている。
Figure 0004580932
開環した酸の形態が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤では、開環した酸から塩及びエステルの形態が形成されることができ、このような形態の全てが、本明細書において使用される「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」という用語の意味に含まれる。一実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ロバスタチン及びシンバスタチンから選択され、さらなる実施形態においては、シンバスタチンから選択される。本明細書において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に関する「薬学的に許容される塩」という用語は、遊離酸を適切な有機塩基又は無機塩基と反応させることによって一般に調製される、本発明において使用される化合物の無毒の塩、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウムなどの陽イオンから形成される塩、並びにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズ−イミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミンから形成される塩を意味する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の塩形態のさらなる例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｔｈｏａｔｅ）、ヨウ化物、イソチオネート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｍａｏｔｅ）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオダイド及び吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されると、薬物形態を放出し、該薬物に向上された治療効果を与えることができるように、切断し得るプロドラッグとして作用し得る。
「プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）及びゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素ＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴａｓｅとも称される。）などの、プレニル−タンパク質転移酵素の任意の一つ又は任意の組み合わせを阻害する化合物を表す。
プレニル−タンパク質転移酵素を阻害する化合物の例には、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチルベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ、１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル，１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテン−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、及び（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−ＳＨ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルが含まれる。
プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の他の例は、以下の公報及び特許に記載されている。ＷＯ ９６／３０３４３、ＷＯ ９７／１８８１３、ＷＯ ９７／２１７０１、ＷＯ ９７／２３４７８、ＷＯ ９７／３８６６５、ＷＯ ９８／２８９８０、ＷＯ ９８／２９１１９、ＷＯ ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３、４３０号、米国特許第５，５３２、３５９号、米国特許第５，５１０、５１０、米国特許第５，５８９、４８５号、米国特許第５，６０２、０９８号、欧州特許公報 ０ ６１８ ２２１、欧州特許公報 ０ ６７５ １１２、欧州特許公報 ０ ６０４ １８１、欧州特許公報 ０ ６９６ ５９３、ＷＯ ９４／１９３５７、ＷＯ ９５／０８５４２、ＷＯ ９５／１１９１７、ＷＯ ９５／１２６１２、ＷＯ ９５／１２５７２、ＷＯ ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１、１５２号、ＷＯ ９５／１０５１５、ＷＯ ９５／１０５１６、ＷＯ ９５／２４６１２、ＷＯ ９５／３４５３５、ＷＯ ９５／２５０８６、ＷＯ ９６／０５５２９、ＷＯ ９６／０６１３８、ＷＯ ９６／０６１９３、ＷＯ ９６／１６４４３、ＷＯ ９６／２１７０１、ＷＯ ９６／２１４５６、ＷＯ ９６／２２２７８、ＷＯ ９６／２４６１１、ＷＯ ９６／２４６１２、ＷＯ ９６／０５１６８、ＷＯ ９６／０５１６９、ＷＯ ９６／００７３６、米国特許第５，５７１、７９２号、ＷＯ ９６／１７８６１、ＷＯ ９６／３３１５９、ＷＯ ９６／３４８５０、ＷＯ ９６／３４８５１、ＷＯ ９６／３００１７、ＷＯ ９６／３００１８、ＷＯ ９６／３０３６２、ＷＯ ９６／３０３６３、ＷＯ ９６／３１１１１、ＷＯ ９６／３１４７７、ＷＯ ９６／３１４７８、ＷＯ ９６／３１５０１、ＷＯ ９７／００２５２、ＷＯ ９７／０３０４７、ＷＯ ９７／０３０５０、ＷＯ ９７／０４７８５、ＷＯ ９７／０２９２０、ＷＯ ９７／１７０７０、ＷＯ ９７／２３４７８、ＷＯ ９７／２６２４６、ＷＯ ９７／３００５３、ＷＯ ９７／４４３５０、ＷＯ ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２、３５９号。プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の血管新生に対する役割の例については、「Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ． ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ， Ｖｏｌ． ３５， Ｎｏ． ９， ｐｐ． １３９４−１４０１ （１９９９）」を参照されたい。
「血管新生阻害剤」とは、機序を問わず、新しい血管の形成を阻害する化合物を表す。血管新生阻害剤の例には、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来、繊維芽細胞由来、又は血小板由来の増殖因子、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）及びロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）のような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む。）（（ＰＮＡＳ， Ｖｏｌ．８９， ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ， Ｖｏｌ．６９， ｐ．４７５（１９８２） ； Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．， Ｖｏｌ．１０８， ｐ．５７３ （１９９０）； Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．， Ｖｏｌ．２３８， ｐ．６８（１９９４）； ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ．３７２， ｐ．８３ （１９９５）； Ｃｌｉｎ， Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３， ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．， Ｖｏｌ．１６， ｐ．１０７ （１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， Ｖｏｌ．７５， ｐ．１０５ （１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， Ｖｏｌ．５７， ｐ．１６２５ （１９９７）； Ｃｅｌｌ， Ｖｏｌ．９３， ｐ．７０５ （１９９８） ； Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．， Ｖｏｌ．２， ｐ．７１５ （１９９８）； Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ．２７４， ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド系抗炎症薬（コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾンなど）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ． ， Ｊ． Ｌａｂ． Ｃｌｉｎ． Ｍｅｄ． １０５： １４１−１４５（１９８５）を参照。）、及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． １７， ｐｐ． ９６３−９６８（Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９９）； Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３６２，８４１−８４４ （１９９３）； ＷＯ ００／４４７７７；及びＷＯ ００／６１１８６を参照。）が含まれる。
血管新生を調節又は阻害し、本発明の化合物と併用される他の治療剤には、凝固系及び繊維素溶解系を調節又は阻害する治療剤が含まれる（Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｌａ． Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）の総説を参照。）。凝固経路及び繊維素溶解経路を調節又は阻害する、このような治療剤の例には、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔ． ８０：１０−２３（１９９８））、低分子量ヘパリン、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（チロフィバンなど）、ワルファリン、トロンビン阻害剤及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化可能繊維素溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の別称でも知られる。）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ． １０１： ３２９−３５４（２００１）を参照）。ＴＡＦＩａ阻害剤は、米国特許出願． ６０／３１０，９２７（２００１年８月８日出願）及び６０／３４９，９２５（２００２年１月１８日出願）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するタンパク質キナーゼを阻害することにより、ＤＮＡ損傷剤に対して癌細胞を増感させる化合物を表す。このような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害剤並びにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤が含まれ、具体例としては、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２が挙げられる。
「細胞増殖及び生存シグナル伝達経路の阻害剤」とは、細胞表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物を表す。このような薬剤には、セリン／スレオニンキナーゼ（ＷＯ ０２／０８３０６４， ＷＯ ０２／０８３１３９， ＷＯ ０２／０８３１４０及びＷＯ ０２／０８３１３８に記載されているものなどの、Ａｋｔの阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ ＣＣＩ−７７９）、及びＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）が含まれる。
ＮＳＡＩＤとの併用は、強力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に向けられる。本明細書において、細胞又はミクロソームアッセイによって測定した場合に、ＣＯＸ−２の阻害に対するＩＣ５０が１μＭ以下であれば、ＮＳＡＩＤは強力である。
本発明は、選択的なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組み合わせも包含する。本明細書において、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤとは、細胞又はミクロソームアッセイによって評価されたＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比によって測定した場合に、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害の特異性が少なくとも１００倍であるＮＳＡＩＤとして定義される。このような化合物には、１９９５年１２月１２日に付与された米国特許第５，４７４，９９５号、１９９９年１月１９日に付与された米国特許第５，８６１，４１９号、１９９５年１２月１４日に付与された米国特許第６，００１，８４３号、２０００年２月１日に付与された米国特許第６，０２０，３４３号、１９９５年４月２５日に付与された米国特許第５，４０９，９４４号、１９９５年７月２５日に付与された米国特許第５，４３６，２６５号、１９９６年７月１６日に付与された米国特許第５，５３６，７５２号、１９９６年８月２７日に付与された米国特許第５，５５０，１４２号、１９９７年２月１８日に付与された米国特許第５，６０４，２６０号、１９９７年１２月１６日に付与された米国特許第５，６９８，５８４号、１９９８年１月２０日に付与された米国特許第５，７１０，１４０号、１９９４年７月２１日に公開されたＷＯ ９４／１５９３２、１９９４年６月６日に付与された米国特許第５，３４４，９９１号、１９９２年７月２８日に付与された米国特許第５，１３４，１４２号、１９９５年１月１０日に付与された米国特許第５，３８０，７３８号、１９９５年２月２０日に付与された米国特許第５，３９３，７９０号、１９９５年１１月１４日に付与された米国特許第５，４６６，８２３号、１９９７年５月２７日に付与された米国特許第５，６３３，２７２号、１９９９年８月３日に付与された米国特許第５，９３２，５９８号に開示された化合物が含まれるが、これらに限定されるおのではない（全て、参照により、本明細書に組み込まれる。）。
本発明の治療法において得に有用なＣＯＸ−２の阻害剤は、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び
Figure 0004580932
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；
Figure 0004580932
又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
上記ＣＯＸ−２阻害剤化合物を調製するための一般的及び具体的な合成手順は、１９９５年１２月１２日に付与された米国特許第５，４７４，９９５号、１９９９年１月１９日に付与された米国特許第５，８６１，４１９号、１９９５年１２月１４日に付与された米国特許第６，００１，８４３号に記載されている（全て、参照により、本明細書に組み込まれる。）。
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載され、それ故、本発明において有用である化合物には、以下の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
Figure 0004580932
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載され、それ故、本発明において有用である化合物、及びその合成法は、以下の特許、係属中の出願及び公報（参照により、本明細書に組み込まれる。）に見出すことができる。１９９４年７月２１日に公開されたＷＯ ９４／１５９３２、１９９４年６月６日に付与された米国特許第５，３４４，９９１号、１９９２年７月２８日に付与された米国特許第５，１３４，１４２号、１９９５年１月１０日に付与された米国特許第５，３８０，７３８号、１９９５年２月２０日に付与された米国特許第５，３９３，７９０号、１９９５年１１月１４日に付与された米国特許第５，４６６，８２３号、１９９７年５月２７日に付与された米国特許第５，６３３，２７２号、１９９９年８月３日に付与された米国特許第５，９３２，５９８号。
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤であり、それ故、本発明において有用である化合物、及びその合成法は、以下の特許、係属中の出願及び公報（参照により、本明細書に組み込まれる。）に見出すことができる。１９９５年１２月１２日に付与された米国特許第５，４７４，９９５号、１９９９年１月１９日に付与された米国特許第５，８６１，４１９号、１９９５年１２月１４日に付与された米国特許第６，００１，８４３号、２０００年２月１日に付与された米国特許第６，０２０，３４３号、１９９５年４月２５日に付与された米国特許第５，４０９，９４４号、１９９５年７月２５日に付与された米国特許第５，４３６，２６５号、１９９６年７月１６日に付与された米国特許第５，５３６，７５２号、１９９６年８月２７日に付与された米国特許第５，５５０，１４２号、１９９７年２月１８日に付与された米国特許第５，６０４，２６０号、１９９７年１２月１６日に付与された米国特許第５，６９８，５８４号、１９９８年１月２０日に付与された米国特許第５，７１０，１４０号。
血管新生阻害剤の他の例には、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジンアニリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１、２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸（ｓｕｌｆａｔｅｄ ｍａｎｎｏｐｅｎｔａｏｓｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、７，７−（カルボニル−ビス−［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
前に使用したように、「インテグリンブロッカー」とは、生理的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物、生理的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物、生理的リガンドのαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンへの結合を拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物、並びに毛細血管の内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物を表す。本用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも表す。本用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも表す。
チロシンキナーゼ阻害剤の幾つかの具体例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス−（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ，Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４が含まれる。
抗癌化合物以外の化合物との組み合わせも、本発明の方法に包含される。例えば、本明細書の特許請求の範囲に記載されている化合物の、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組み合わせは、ある種の悪性腫瘍の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。内皮細胞上へのＰＰＡＲの発現及び血管新生におけるＰＰＡＲの関与が、文献に報告されている（Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ． Ｓｃｉ． ２０００；４１：２３０９−２３１７）。さらに最近になって、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、ＶＥＧＦに対する血管新生応答をインビトロで阻害することが示された；トログリタゾン及びロシグリタゾンのマレイン酸塩は何れも、マウスにおいて、網膜の新血管新生の発生を阻害する（Ａｒｃｈ． Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ． ２００１； １１９： ７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例には、チアゾリジンジオン（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンなど）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１，ＧＷ４０９５４４，ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフロオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ ０９／７８２，８５６に開示されている。）及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示されている。）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の別の実施形態は、癌の治療用遺伝子療法と組み合わせた、本明細書に開示されている化合物の使用である。癌を治療するための遺伝子療法の総説については、Ｈａｌｌら（Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ６１： ７８５−７８９， １９９７）及びＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ５ｔｈ Ｅｄ， ｐｐ ８７６−８８９， ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｈａｍｉｌｔｏｎ ２０００）を参照されたい。遺伝子療法は、あらゆる腫瘍抑圧遺伝子を送達するために使用することができる。このような遺伝子の例には、ｐ５３（組換えウイルスを介した遺伝子導入によって送達することができる。（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照。））、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ，”Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ， Ａｕｇｕｓｔ １９９８；５（８）：１１０５−１３）」及びインターフェロンガンマ（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００；１６４：２１７−２２２）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、輸送体タンパク質の高レベル発現を伴うＭＤＲの阻害剤とともに、投与することもできる。このようなＭＤＲ阻害剤には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）などの、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤が含まれる。
本発明の化合物は、単独で又は放射線療法とともに、本発明の化合物を使用することによって生じ得る悪心又は嘔吐（急性、遅延、晩発及び先行嘔吐を含む。）を治療するための制吐剤とともに使用し得る。嘔吐を予防又は治療する場合、本発明の化合物は、他の制吐剤、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（バクロフェンなど）、コルチコステロイド（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎなど）又はこれら以外のもの（米国特許第２，７８９，１１８号、第２，９９０，４０１号、第３，０４８，５８１号、第３，１２６，３７５号、第３，９２９，７６８号、第３，９９６，３５９号、第３，９２８，３２６号及び第３，７４９，７１２号に開示されているものなど）、抗ドーパミン作動薬（フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノールなど）とともに、使用し得る。本発明の化合物の投与時に生じ得る嘔吐を治療又は予防する場合、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される制吐剤との併用療法が好ましい。
本発明の化合物とともに使用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、第５，２３２，９２９号、第５，２４２，９３０号、第５，３７３，００３号、第５，３８７，５９５号、第５，４５９，２７０号、第５，４９４，９２６号、第５，４９６，８３３号、第５，６３７，６９９号、第５，７１９，１４７号；欧州特許公開０ ３６０ ３９０、０ ３９４ ９８９、０ ４２８ ４３４、０ ４２９ ３６６、０ ４３０ ７７１、０ ４３６ ３３４、０ ４４３ １３２、０ ４８２ ５３９、０ ４９８ ０６９、０ ４９９ ３１３、０ ５１２ ９０１、０ ５１２ ９０２、０ ５１４ ２７３、０ ５１４ ２７４、０ ５１４ ２７５、 ０ ５１４ ２７６、０ ５１５ ６８１、０ ５１７ ５８９、０ ５２０ ５５５、０ ５２２ ８０８、 ０ ５２８ ４９５、０ ５３２ ４５６、 ０ ５３３ ２８０、 ０ ５３６ ８１７、 ０ ５４５ ４７８、 ０ ５５８ １５６、 ０ ５７７ ３９４、 ０ ５８５ ９１３、 ０ ５９０ １５２、 ０ ５９９ ５３８、 ０ ６１０ ７９３、 ０ ６３４ ４０２、０ ６８６ ６２９、０ ６９３ ４８９、０ ６９４ ５３５、０ ６９９ ６５５、 ０ ６９９ ６７４、０ ７０７ ００６、０ ７０８ １０１、０ ７０９ ３７５、０ ７０９ ３７６、０ ７１４ ８９１、０ ７２３ ９５９、０ ７３３ ６３２及び０ ７７６ ８９３； 国際特許公開ＷＯ ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２及び９７／２１７０２；並びに英国特許公開２ ２６６ ５２９、２ ２６８ ９３１、２ ２６９ １７０、２ ２６９ ５９０、２ ２７１ ７７４、２ ２９２ １４４、２ ２９３ １６８、２ ２９３ １６９及び２ ３０２ ６８９に完全に記載されている。 このような化合物の調製は、参照により本明細書に組み込まれる、上記特許及び公報に完全に記載されている。
一実施形態において、本発明の化合物とともに使用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
本発明の化合物は、貧血の治療において有用な薬剤とともに投与することもできる。貧血治療剤は、例えば、継続的な赤血球生成（ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ）受容体活性化因子（エポエチンα）である。
本発明の化合物は、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与することもできる。このような好中球減少症治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生及び機能を制御する造血性増殖因子である。Ｇ−ＣＳＦの例には、フィルグラスチムが含まれる。
また、本発明の化合物は、レバミソール、イソプリノシン及びＺａｄａｘｉｎなどの、免疫増強薬とともに投与され得る。
このように、本発明の範囲は、以下から選択される第二の化合物と組み合せた、本明細書の特許請求の範囲に記載された化合物の使用が包含される。１）エストロゲン受容体調節物質、２）アンドロゲン受容体調節物質、３）レチノイド受容体調節物質、４）細胞毒性／細胞増殖抑制剤、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、１０）血管新生阻害剤、１１）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、１２）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、１３）固有多剤耐性の阻害剤、１４）制吐剤、１５）貧血の治療に有用な薬剤、１６）好中球減少症の治療に有用な薬剤、１７）免疫増強薬、１８）細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、及び１９）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。
本発明の化合物に関する「投与」及びその変形語（例えば、化合物を「投与する」）という用語は、化合物又は化合物のプロドラッグを、これを必要としている動物の系内に導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを、一以上の他の活性剤（例えば、細胞毒性剤など）とともに与える場合、「投与」及びその変形語は、それぞれ、化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤の同時導入及び順次導入を含むものと理解される。
本明細書において使用される「組成物」という用語は、特定量の指定された成分を含む製品、及び、指定量の特定成分の組合せから、直接又は間接的に得られる任意の製品を包含するものとする。
本明細書において使用される「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって求められている、組織、系、動物又はヒトでの生物的応答又は医薬的応答を惹起する活性化合物又は薬学的因子の量を意味する。
「癌を治療する」又は「癌の治療」という用語は、癌性症状に罹患した哺乳動物に投与することを表し、癌細胞を死滅させることによって癌性症状を緩和する効果に加えて、癌の増殖及び／又は転移の阻害をもたらす効果を表す。
一実施形態において、第二の化合物として使用すべき血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子の阻害剤、繊維芽細胞由来増殖因子の阻害剤、血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロンα、インターロイキン１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマグリロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニンー１、又はＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一実施形態において、エストロゲン受容体調節物質は、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
同じく、特許請求の範囲に含まれるのは、放射線療法と組み合わせて、及び／又は１）エストロゲン受容体調節物質、２）アンドロゲン受容体調節物質、３）レチノイド受容体調節物質、４）細胞毒性／細胞増殖抑制剤、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、１０）血管新生阻害剤、１１）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、１２）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、１３）固有多剤耐性の阻害剤、１４）制吐剤、１５）貧血の治療に有用な薬剤、１６）好中球減少症の治療に有用な薬剤、１７）免疫増強薬、１８）細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、及び１９）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選択される化合物と組み合わせて、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む癌の治療方法である。
本発明の別の実施形態は、パクリタキセル又はトラスツズマブと組み合わせて、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療する方法である。
本発明は、さらに、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療又は予防する方法を包含する。
本発明は、式Ｉの化合物の治療的有効量と、１）エストロゲン受容体調節物質、２）アンドロゲン受容体調節物質、３）レチノイド受容体調節物質、４）細胞毒性／細胞増殖抑制剤、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、１０）血管新生阻害剤、１１）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、１２）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、１３）細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、並びに１４）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選択される化合物とを含む、癌を治療又は予防するのに有用な薬学的組成物も包含する。
本発明は、さらに、ＫＳＰに結合する他の化合物をスクリーニングするための方法における、本発明の方法の使用を含む。ＫＳＰキネシンに結合する化合物をスクリーニングする方法において本発明の化合物を使用するためには、ＫＳＰを支持体に結合させ、本発明の化合物（有糸分裂剤）をこのアッセイに添加する。あるいは、本発明の化合物を支持体に結合させ、ＫＳＰを添加する。その中から新規結合剤が探索され得る化合物のクラスには、特異抗体、化学ライブラリーのスクリーニングにおいて同定された非天然結合剤、ペプチド類縁体などが含まれる。とりわけ興味深いのは、ヒト細胞に対する毒性が低い候補薬剤に対するスクリーニングアッセイである。この目的のために、インビトロ標識されたタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度シフト解析、タンパク質結合に対するイムノアッセイ、機能アッセイ（リン酸化アッセイなど）を含む、様々なアッセイを使用し得る。
有糸分裂剤のＫＳＰへの結合の測定は、数多くの方法で行うことができる。好ましい実施形態において、有糸分裂剤（本発明の化合物）は、例えば、蛍光又は放射性部分で標識され、結合が直接決定される。これは、例えば、ＫＳＰの全部又は一部を固相支持体に付着させ、標識された有糸分裂剤（例えば、少なくとも一つの原子が、検出可能な同位体によって置換された、本発明の化合物）を添加し、過剰な試薬を洗浄除去し、標識の量が固相支持体上に存在する量であるかどうかを決定することによって行うことができる。本分野において公知であるように、様々なブロッキング段階及び洗浄段階を使用し得る。
本明細書において「標識された」とは、検出可能なシグナル、例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、粒子（磁気粒子など）、化学発光タグ、又は特異結合分子などを与える標識によって、化合物が直接又は間接に標識されることを意味する。特異的な結合分子には、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンなどのような、対が含まれる。特異結合メンバーの場合、上に概説したように、公知の操作に従って、検出を与える分子で相補的メンバーを標識するのが通常であろう。この標識は、検出可能なシグナルを直接又は間接的に与えることができる。
幾つかの実施形態において、前記成分のうち一つのみが標識される。例えば、キネシンタンパク質は、１２５Ｉ又は蛍光プローブを用いて、チロシン部分を標識することができる。あるいは、例えば、タンパク質には１２５Ｉを使用し、有糸分裂剤には蛍光プローブを使用して、２以上の成分を異なる標識で標識することができる。
本発明の化合物は、さらなる薬物候補をスクリーニングするための競合物質として使用することもできる。本明細書において使用される「候補生物活性剤」又は「薬物候補」又は文法的に等価な表現は、生物活性を検査すべき任意の分子、例えば、タンパク質、オリゴペプチド、小有機分子、多糖、ポリヌクレオチドなどを記載する。それらは、細胞増殖表現型又は細胞増殖配列（核酸配列及びタンパク質配列の両方を含む。）の発現を直接又は間接に変化させることが可能であり得る。その他の事例では、細胞増殖タンパク質結合及び／又は活性の変化がスクリーニングされる。この種のスクリーニングは、微小管の存在下又は不存在下の何れにおいても、行い得る。タンパク質結合又は活性がスクリーニングされる場合、好ましい実施形態は、当該タンパク質に結合することが既に知られている分子、例えば、微小管などのポリマー構造及びＡＴＰなどのエネルギー源を除外する。本明細書において、アッセイの好ましい実施形態は、その内在的な固有の状態にある細胞増殖タンパク質を結合しない候補物質を含み、本明細書において、「外在性」物質と称される。別の好ましい実施形態において、外在性物質は、さらに、ＫＳＰに対する抗体を除外する。
候補物質は、莫大な化学クラスを包含することができるが、典型的には、有機分子であり、好ましくは、１００ダルトン超で、約２，５００ダルトン未満の分子量を有する小有機化合物である。候補物質は、タンパク質との構造的な相互作用、特に水素結合及び親油性結合に必要な官能基を含み、典型的には、少なくともアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテル又は、カルボキシル基、好ましくは少なくとも２つの官能化学基を含む。候補物質は、多くの場合、上記官能基の一又は複数で置換された、環状炭素又は複素環構造及び／又は芳香族又は多環芳香族構造を含む。候補物質は、ペプチド、糖、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、それらの誘導体、構造的類縁体又は組み合わせを含む、生物物質の中からも見出される。特に好ましいのは、ペプチドである。
候補物質は、合成化合物又は天然化合物のライブラリーなどの、多様な取得源から取得される。例えば、ランダム化されたオリゴヌクレオチドの発現など、多様な有機化合物及び生物分子のランダムで、誘導された合成を行うために、多数の手段を使用することができる。あるいは、細菌、真菌、植物及び動物抽出物の形態の、天然化合物のライブラリーを入手することができ、又は直ちに作製される。さらに、天然ライブラリー又は合成によって作製されたライブラリー及び化合物は、従来の、化学的、物理的及び生化学的手段を通じて、直ちに修飾される。公知の薬理学的因子を、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化などの、誘導された化学的修飾又はランダムな化学的修飾にかけて、構造的類縁体を作製し得る。
競合的スクリーニングアッセイは、第一の試料中でＫＳＰと薬物候補を合わせることによって、行うことができる。第二の試料は、有糸分裂剤、ＫＳＰ及び薬物候補を含む。これは、微小管の存在下又は不存在下の何れにおいても行うことができる。両試料に対して、薬物候補の結合を測定し、２つの試料間で結合に変化又は差があれば、ＫＳＰに結合し、その活性を調節する可能性を秘めた物質が存在することが示唆される。すなわち、薬物候補の結合が、第一の試料と比べて、第二の試料で異なっていれば、薬物候補は、ＫＳＰに結合することができる。
好ましい実施形態において、候補物質の結合は、競合的結合アッセイの使用を通じて決定される。本実施形態において、競合物質は、抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンドなど、ＫＳＰに結合することが知られている結合部分である。ある種の状況下では、候補化合物と結合部分の間などで競合結合が存在し、結合部分が候補物質を置換する場合があり得る。
一実施形態において、前記候補物質は標識される。結合が存在する場合に結合が可能となる十分な時間にわたって、まず、候補物質若しくは競合物質又は両物質をＫＳＰに添加する。インキュベーションは、最適な活性を促進する任意の温度、典型的には、約４から約４０℃までの温度で実施し得る。
インキュベーション期間は、最適な活性を与えるように選択されるが、迅速な高スループットスクリーニングを促進するように最適化することもできる。典型的には、０．１から１時間が十分であろう。過剰な試薬は、一般に、取り除かれるか、又は洗浄除去される。次いで、第二の成分を添加し、標識された成分の有無を追跡して、結合を表す。
好ましい実施形態において、競合物質が最初に添加され、続いて候補物質が添加される。競合物質の置換は、候補物質がＫＳＰに結合しており、このため、ＫＳＰに結合することができ、ＫＳＰの活性を調節する可能性を秘めていることの指標である。本実施形態では、何れかの成分を標識することができる。このため、例えば、競合物質が標識されている場合、洗浄液中に標識が存在していることは、前記物質による置換を示唆する。あるいは、候補物質が標識されている場合には、支持体上に標識が存在することが、置換を示唆する。
別の実施形態では、候補物質が最初に添加され、インキュベーションと洗浄を行い、続いて、競合物質が添加される。競合物質による結合が存在しないことは、候補物質がより高い親和性でＫＳＰに結合されていることを示唆し得る。このため、候補物質が標識されている場合、支持体上に標識が存在することは、競合物質の結合の欠如と相俟って、候補物質がＫＳＰに結合できることを示唆し得る。
ＫＳＰの結合部位を特定することには、価値がある場合がある。これは、様々な方法で実施することができる。一実施形態において、一旦、ＫＳＰが有糸分裂因子に結合するものとして同定されたら、ＫＳＰは断片化又は修飾され、結合に必要な成分を同定するために、アッセイが反復される。
調節は、上記のように、候補物質をＫＳＰと合わせことと、ＫＳＰの生物活性の変化を測定することとを含む、ＫＳＰの活性を調節することができる候補物質のスクリーニングによって調べられる。このように、本実施形態において、候補物質は、ＫＳＰに結合し（但し、ＫＳＰへの結合が必要であるとは限らない。）、且つ、本明細書に定義されているように、ＫＳＰの生物学的活性又は生化学活性を変化させるべきである。本方法には、上記に概術されているように、インビトロスクリーニング法と、細胞周期の分布、細胞の生存性の変化について、又は紡錘体の存在、形態、活性、分布若しくは量についての細胞のインビボスクリーニングとが含まれる。あるいは、固有のＫＳＰに結合するが、修飾されたＫＳＰには結合できない薬物候補を同定するために、区別的なスクリーニングを使用することもできる。
このアッセイでは、陽性対照と陰性対照を使用し得る。好ましくは、統計的に有意な結果を得るために、全ての対照試料及び検査試料は、少なくとも三つ組みで実施される。全ての試料のインキュベーションは、前記物質がタンパク質に結合するのに十分な時間にわたって行われる。インキュベーションに続いて、非特異的に結合された物質が存在しないように、全ての試料を洗浄し、結合した、一般的に標識された物質の量を測定する。例えば、放射性標識が使用される場合、結合された化合物の量を測定するために、シンチレーションカウンター中で前記試料をカウントし得る。
様々な他の試薬を、スクリーニング中に含めることができる。これらには、最適なタンパク質−タンパク質結合を促進し、及び／又は非特異的相互作用若しくはバックグラウンド相互作用を減少させるために使用し得る、塩、中性タンパク質、例えば、アルブミン、界面活性剤などの試薬が含まれる。プロテアーゼ阻害剤、ヌクレアーゼ阻害剤、抗微生物剤など、アッセイの効率性をその他の方法で向上させる試薬も使用し得る。成分の混合物は、必要な結合を与える任意の順序で添加し得る。
本発明のこれらの側面及びその他の側面は、本明細書に含まれる教示から自明であろう。
アッセイ
実施例に記載されている本発明の化合物は、以下に記載されているアッセイによって検査され、キネシン阻害活性を有することが見出された。その他のアッセイが文献において公知であり、当業者によって容易に実施され得る（例えば、ＰＣＴ 公開ＷＯ ０１／３０７６８、２００１年５月３日、１８−２２ページ）。
Ｉ．キネシンＡＴＰアーゼインビトロアッセイ
ヒトポリヒスチジンタグ化ＫＳＰモータードメイン（ＫＳＰ（３６７Ｈ））のクローニング及び発現
ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ完全長ヒトＫＳＰ構築物をテンプレートとして使用し、ヒトＫＳＰモータードメイン構築物を発現するためのプラスミドを、ＰＣＲによってクローニングした（Ｂｌａｎｇｙ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， ｖｏｌ． ８３， ｐｐｌｌ５９−１１６９， １９９５）。 モータードメインとネックリンカー領域を増幅するために、Ｎ末端プライマー
Figure 0004580932
 及びＣ末端プライマー
Figure 0004580932
を使用した。ＡｓｅＩとＸｈｏＩで、ＰＣＲ産物を消化し、ｐＲＥＳＴａ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＮｄｅＩ／ＸｈｏＩ消化産物中に連結し、Ｅ．コリ ＢＬ２１（ＤＥ３）中に形質転換した。
ＯＤ６００が０．５になるまで、細胞を３７℃で増殖した。培養物を室温まで冷却した後、１００μＭのＩＰＴＧでＫＳＰの発現を誘導し、インキュベーションを一晩継続した。遠心によって細胞を沈降させ、氷冷したＰＢＳで一度洗浄した。ペレットを瞬間凍結し、−８０℃で保存した。
タンパク質精製
細胞ペレットを氷上で融解し、溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｋ−ＨＥＰＥＳ， ｐＨ ８．０、２５０ｍＭ ＫＣｌ、０．１％ Ｔｗｅｅｎ、１０ｍＭ イミダゾール、０．５ｍＭ Ｍｇ−ＡＴＰ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、２ｍＭ ベンズイミジン、１×完全プロテアーゼ阻害カクテル（Ｒｏｃｈｅ））中に再懸濁した。１ｍｇ／ｍｌ リゾチーム及び５ｍＭ β−メルカプトエタノールとともに、細胞懸濁物を１０分間インキュベートした後、音波処理を行った（３×３０秒）。その後の操作は全て、４℃で行った。溶解液を４０，０００×ｇで４０分間遠心した。上清を希釈し、緩衝液Ａ（５０ｍＭ Ｋ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ６．８、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０μＭ Ｍｇ−ＡＴＰ、１ｍＭ ＤＴＴ）中のＳＰ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ， ５ｍｌ カートリッジ）にかけ、緩衝液Ａ中の０から７５０ｍＭ ＫＣｌグラジエントで溶出した。ＫＳＰを含有する画分をプールし、Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ）とともに１時間インキュベートした。緩衝液Ｂ（溶解緩衝液からＰＭＳＦとプロテアーゼ阻害剤カクテルを除去したもの）で、この樹脂を三回洗浄した後、１５分のインキュベーションと緩衝液Ｂでの洗浄とを三回行った。最後に、この樹脂をインキュベートし、緩衝液Ｃ（ｐＨ６．０であることを除き、緩衝液Ｂと同じ。）で１５分間、３回洗浄し、カラムの中に注いだ。溶出緩衝液でＫＳＰを溶出した（１５０ｍＭ ＫＣｌ及び２５０ｍＭ イミダゾールであることを除き、緩衝液Ｂと同じ。）ＫＳＰ含有画分をプールし、スクロース中で１０％として、−８０℃で保存した。
ウシ脳から単離されたチュブリンから、微小管を調製する。ＢＲＢ８０緩衝液（８０ｍＭ Ｋ−ＰＩＰＥＳ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ６．８）中の１０μＭ パクリタキセル、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＧＴＰの存在下において、１ｍｇ／ｍＬの精製されたチュブリン（＞９７％ＭＡＰフリー）を３７℃で重合させる。得られた微小管を、超遠心と上清の除去によって、重合していないチュブリンから分離する。微小管を含有するペレットを、ＢＲＢ８０中の、１０μＭ パクリタキセル、１ｍＭ ＤＴＴ、５０μｇ／ｍＬ アンピシリン及び５μｇ／ｍＬ クロラムフェコールの中に、穏やかに再懸濁する。
８０ｍＭ Ｋ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．０）、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２及び５０ｍＭ ＫＣｌを含有する緩衝液中、２３℃で、微小管、１ｍＭ ＡＴＰ（１：１ ＭｇＣｌ２：Ｎａ−ＡＴＰ）及び化合物とともに、キネシンモータードメインをインキュベートする。８０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び５０ｍＭ ＥＤＴＡの最終緩衝液組成物で（あるいは、停止緩衝液（１．８Ｍ ＫＣｌ及び５０ｍＭ ＥＤＴＡ）に反応容量を１：１で添加して）２から１０倍に希釈して、反応を停止する。反応停止液Ｃの１．５倍容量を添加することによるキナルジンレッド／モリブデン酸アンモニウム（例えば、次いで、４０μＬの反応容量＋４０μＬの停止緩衝液の混合物に、１２０μＬの反応停止液Ｃを添加する。）によって、ＡＴＰ加水分解反応から得られる遊離のリン酸を測定する。反応停止液Ａは、０．１ｍｇ／ｍｌのキナルジンレッドと０．１４％のポリビニルアルコールを含有する；反応停止液Ｂは、１．１５Ｍの硫酸中に１２．３ｍＭのモリブデン酸アンモニウム・四水和物を含有する。反応停止液Ｃは、２：１の比の反応停止液Ａ：反応停止液Ｂである。この反応物を、５から１０分間、２３℃でインキュベートし、リン−モリブデン酸複合体の吸光度を５４０ｎｍで測定する。
ＩＩ 細胞増殖アッセイ
２４、４８及び７２時間にわたって対数増殖が可能な密度で、９６ウェル組織培養皿の上に細胞を播種し、一晩付着させる。翌日、１０ポイントの半対数滴定で、全てのプレートに化合物を添加する。各滴定系列は、三つ組みで実施され、アッセイを通じて、０．１％の一定のＤＭＳＯ濃度を維持する。０．１％ＤＭＳＯのみの対照も含める。各化合物希釈系列は、血清なしの溶媒中で作製される。アッセイ中の血清の最終濃度は、２００μＬ容量の溶媒中で、５％である。薬物添加から２４、４８又は７２時間後の時点で、Ａｌａｍａｒブルー染色試薬２０μＬを、滴定プレート上の各試料及び対照ウェルに添加し、３７℃でのインキュベーションに戻す。５３０−５６０ナノメーターの波長励起、５９０ナノメータの発光を使用して、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ ＩＩプレートリーダー上で、６から１２時間後にＡｌａｍａｒブルー蛍光を分析する。
化合物濃度をｘ軸上にプロットし、各滴定ポイントに対する細胞増殖の平均パーセント阻害をｙ軸上にプロットすることによって、細動毒性ＥＣ５０が得られる。ビヒクルのみで処理された対照ウェル中での細胞の増殖を、このアッセイでの１００％増殖と定義し、化合物で処理された細胞の増殖をこの値と比較する。ロジスティック４パラメータカーブフィッティングを用いて、パーセント細胞毒性値と変曲点を計算するために、社内の独自ソフトウェアを使用する。パーセント細胞毒性は、
％細胞毒性：（蛍光対照）−（蛍光試料）×１００×（蛍光対照）−１
として定義される。変曲点は、細胞毒性ＥＣ５０として報告される。
ＩＩＩ． 有糸分裂の停止とアポトーシスの、ＦＡＣＳによる評価
細胞の被処理集団中のＤＮＡ含量を測定することによって、化合物が、化合物が有糸分裂中の細胞を停止させる能力とアポトーシスを誘導する能力を評価するために、ＦＡＣＳ分析を使用する。１．４×１０６細胞／６ｃｍ２組織培養皿の密度で細胞を播種し、一晩付着させる。次いで、ビヒクル（０．１％ ＤＭＳＯ）又は化合物の滴定系列で、８から１６時間、細胞を処理する。処理に引き続き、表記の時点で、トリプシン処理によって細胞を採集し、遠心によって沈降させる。細胞ペレットをＰＢＳ中でリンスし、７０％エタノール中で固定し、４℃で一晩以上保存した。
ＦＡＣＳ分析のために、少なくとも５００，０００個の固定された細胞を沈降させ、７０％エタノールを吸引によって除去する。次いで、ＲＮアーゼＡ（５０Ｋｕｎｉｔｚ単位／ｍＬ）及びヨウ化プロピジウム（５０μｇ／ｍＬ）とともに、４℃で３０分間、細胞をインキュベートし、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｅｒを用いて分析する。Ｍｏｄｆｉｔ細胞周期分析モデリングソフトウェア（Ｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｃ．）を用いて、（１０，０００個の細胞から得られた）データを分析する。
化合物濃度をｘ軸上にプロットし、各滴定ポイント（ヨウ化プロピジウム蛍光によって測定される。）に対する細胞周期のＧ２／Ｍ相にある細胞のパーセントをｙ軸上にプロットすることによって、有糸分裂の停止に対するＥＣ５０が得られる。ロジスティック４パラメータカーブフィッティングを用いて変曲点を計算するために、ＳｉｇｍａＰｌｏｔプログラムを使用して、データ解析を行う。変曲点は、有糸分裂の停止に対するＥＣ５０として表される。アポトーシスに対する化合物のＥＣ５０を決定するために、類似の方法が使用される。ここで、各滴定ポイントにおけるアポトーシス細胞のパーセント（ヨウ化プロピジウム蛍光によって測定される。）をｙ軸上にプロットし、上記したように、同様の分析を実施する。
ＶＩ． 単極紡錘体を検出するための免疫蛍光顕微鏡
ＤＮＡ、チュブリン、及びペリセントリンの免疫蛍光染色のための方法は、実質的に、「Ｋａｐｏｏｒ ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １５９：９７５−９８８」に記載されているとおりである。細胞培養研究のために、組織培養で処理されたガラス試験容器スライド上に細胞を播種し、一晩付着させる。次いで、目的の化合物とともに、４から１６時間、細胞をインキュベートする。インキュベーションが完了したら、溶媒と薬物を吸引し、チャンバーとガスケットをガラススライドから取り出す。次いで、参照されたプロトコールに従って、細胞を透過化し、固定し、洗浄し、非特異抗体の結合に対してブロックする。パラフィン包埋された腫瘍切片のパラフィンをキシレンで除去し、ブロッキングの前に、エタノールの系列を通して再水和させる。一次抗体（マウスモノクローナル抗α−チュブリン抗体、Ｓｉｇｍａから購入したクローンＤＭ１Ａ、１：５００希釈；Ｃｏｖａｎｃｅから購入したウサギポリクローナル抗ペリセントリン抗体、１：２０００希釈）中において、一晩、４℃でスライドをインキュベートする。洗浄後、１５μｇ／ｍＬに希釈された、包合二次抗体（チュブリンに対するＦＩＴＣ包合ロバ抗マウスＩｇＧ；ペリセントリンに対するテキサスレッド包合ロバ抗ウサギＩｇＧ）とともに、スライドを１時間、室温でインキュベートする。次いで、スライドを洗浄し、ヘキスト３３３４２で対比染色し、ＤＮＡを可視化する。Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ逆重畳・画像化ソフトウェアを使用して、免疫染色された試料をＮｉｋｏｎ落射蛍光顕微鏡上の１００倍油浸対物レンズで画像化する。
以下の実施例は、本発明のさらなる理解を助けることを目的とする。
使用されている具体的な材料、種及び条件は、本発明の例示を目的するものであり、本発明の合理的な範囲を限定することを目的とするものではない。
Figure 0004580932
ステップ１：２−クロロ−５−フルオロベンゼンジアゾニウム テトラフルオロボレート（１−１）
２−クロロ−５−フルオロアニリン（１．００ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５０ｍＬ）に、０℃で、ニトロソニウム テトラフルオロボレート（８０２ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間攪拌した後、エチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈した。沈殿を濾過し、風乾して、２−クロロ−５−フルオロベンゼンジアゾニウム テトラフルオロボレート（１−１）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７，２．１，１．０Ｈｚ），８．１６（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１−２）
激しく攪拌された、水及び四塩化炭素（１；１、５０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル ２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−フルオロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート（１−１，１．３０ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）の脱酸素化された混合物に、２３℃で、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０２０当量）を添加し、得られた混合物を２０時間攪拌した。この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）の間に、分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をトルエン（１００ｍＬ）中に溶かし、得られた溶液を真空中で濃縮して、残留水の共沸除去を促進した。続いて、２，６−ルチジン（１．２４ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、２．００当量）及びトリフルオロ酢酸無水物（０．５５８ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ、０．５００当量）を、前記残留物のトルエン溶液（１００ｍＬ）に、０℃で、順次添加した。この反応混合物を０℃で８時間維持した後、２３℃まで８時間加温し、さらに８時間攪拌した。この反応混合物を１時間還流して加熱した後、２３℃まで冷却し、濃縮した。この残留物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）との間に、分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから始まり、ヘキサン中の６０％ ＥｔＯＡｃまで段階的に増加）によって、残留物を精製して、オレンジ色の油として、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１−２）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３）実測値２８３．０、理論値２８３．１。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１−４）
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１−２、３３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）、ベンゼンジアゾニウム テトラフルオロボレート（１−３、１−１について記載した方法によってアニリンから調製、１．２１３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び酢酸ナトリウム・三水和物（４５９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、３．００当量）の脱酸素化混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．０２０ ｅｑｕｉｖ）を、２３℃で添加した。この反応混合物を、１６時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×７０ｍＬ）の間に、分配した。
合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから始まり、ＥｔＯＡｃ中の４０％ヘキサンまで段階的に増加）によって、残留物を精製して、濃いオレンジ色の油として、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１−４）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３）実測値３５９．０、理論値３５９．１。
ステップ４：４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１−５）
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１−４、３２０ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、２３℃で、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を３０分間攪拌した後、濃縮して、４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１−５）をＴＦＡ塩（茶色の油）として得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値２７４．１、理論値２７４．１。
ステップ５：４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（１−６）
４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１−５、ＴＦＡ塩、０．８５６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、２３℃で、トリエチルアミン（０．６００ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ、５．００当量）及びジメチルカルバモイルクロリド（０．０８０ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、得られた混合物を２時間攪拌した後、濃縮した。この残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の間に、分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をエチルエーテル（２ｍＬ）中に懸濁し、沈殿を濾過して、４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（１−６）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９，５．６，２．２Ｈｚ），４．４９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９，２．０Ｈｚ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３）実測値３４５．０、理論値３４５．１。
Figure 0004580932
ステップ１：２，５−ジフルオロベンゼンジアゾニウム テトラフルオロボレート（２−１）
２，５−ジフルオロアニリン（０．７８０ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル溶液（５０ｍＬ）に、０℃で、ニトロソニウム テトラフルオロボレート（９０５ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物を１時間攪拌し、次いで、エチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈した。沈殿を濾過し、風乾して、２，５−ジフルオロベンゼンジアゾニウム テトラフルオロボレート（２−１）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２−２）
激しく攪拌された、水及び四塩化炭素（１：１、１５０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル ２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２．５９ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ、１当量）と２，５−ジフルオロベンゼンジアゾニウム テトラフルオロボレート（２−１，３．４２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ、１．００当量）に、２３℃で、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．０２０当量）を添加し、得られた混合物を２０時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）との間に、分配した。有機層を塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をトルエン（２００ｍＬ）中に溶かし、得られた溶液を真空中で濃縮して、残留水の共沸除去を促進した。続いて、２，６−ルチジン（３．５０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）及びトリフルオロ酢酸無水物（１．４８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、０．７００当量）を、前記残留物のトルエン溶液（１００ｍＬ）に、−１０℃で、順次添加した。得られた混合物を１６時間かけて１０℃まで加温した後、還流しながら１時間加熱した。この反応混合物を２３℃まで冷却した後、濃縮した。この残留物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）との間に、分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから始まり、ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃまで段階的に増加）によって、残留物を精製して、赤い油として、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２−２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）主要回転異性体：δ７．０３−６．８４（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２−３）
アセトニトリル（７０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２−２、９００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１当量）、ベンゼンジアゾニウム テトラフルオロボレート（１−３、１−１について記載した方法によって調製、６１４ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び酢酸ナトリウム・三水和物（１．３２ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、３．００当量）の脱酸素化混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５９ｍｇ、０６４ｍｍｏｌ、０．０２０当量）を、２３℃で添加した。この反応混合物を、１６時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチル（２×７０ｍＬ）の間に、分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから始まり、ＥｔＯＡｃ中の４０％ ヘキサンまで段階的に増加）によって、残留物を精製して、オレンジ色の油として、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２，５−ジフルオロフェニル）――２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２−３）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３）実測値３４３．０、理論値３４３．１。
ステップ４：４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（２−４）
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２−３、７００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、２３℃で、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を３０分間攪拌した後、濃縮して、ＴＦＡ塩として４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（２−４）（茶色の油）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３）実測値２５８．１、理論値２５８．１。
ステップ５：４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（２−５）
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（２−４、１．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、２３℃で、トリエチルアミン（１．３７ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ、５．００当量）及びジメチルカルバモイルクロリド（０．１８０ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、得られた混合物を２時間攪拌した後、濃縮した。得られた混合物を２時間攪拌した後、濃縮した。残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の間に、分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。逆相ＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮグラジエントｗ／０．１％ ＴＦＡが存在）によって、残留物を精製して、）によって、残留物を精製して、４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（２−５）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１３（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，５．６，２．０Ｈｚ），４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），２．８８（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３）実測値３２９．１、理論値３２９．１。
ステップ６：４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミドの鏡像異性体（２−６及び２−７）
キラル順相ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム：４０％エタノールのヘキサン溶液中の、０．１％ジエチルアミン）によって、ラセミの４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（２−５）の鏡像異性体を分割して、２−６（−）及び２−７（＋）の溶出順序で得た。
Figure 0004580932
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３−１）
水及び四塩化炭素（１：１、１５０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル ２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（４．００ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、１当量）と５−クロロ−２−フルオロベンゼンジアゾニウム テトラフルオロボレート（１０．４ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、１．８０当量）の激しく攪拌された脱酸素化混合物に、２３℃で、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０６ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、０．０２０当量）を添加し、得られた混合物を２０時間攪拌した。この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）とジクロロメタン（２×２００ｍＬ）の間に、分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をトルエン（２００ｍＬ）中に溶かし、得られた溶液を真空中で濃縮して、残留水の共沸除去を促進した。続いて、２，６−ルチジン（５．５１ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ、２．００当量）及びトリフルオロ酢酸無水物（１．６７ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、０．５００当量）を、前記残留物のトルエン溶液（１５０ｍＬ）に、−２０℃で、順次添加した。得られた混合物を−２０℃に５時間保った後、２３℃までゆっくり加温した。２３℃で１６時間後、この反応混合物を還流しながら３０分間加熱した。この反応混合物を２３℃まで冷却した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）との間に、分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから始まり、ヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃまで段階的に増加）によって、残留物を精製して、オレンジ色の油として、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート （３−１）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３）実測値２８３．０、理論値２８３．１。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３−２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３−１、１．１００ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル−（３−ヨードフェノキシ）ジメチルシラン（１．８５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、トリブチルアミン（１．７６ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ、２．００当量）、トリフェニルアルシン（０．４５３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、０．４００当量）及び酢酸パラジウム（０．１６６ｇ、０．７３９ｍｍｏｌ、０．２００当量）を、６５℃で２０時間加熱した。この反応混合物を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２×８５ｍＬ）の間に、分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから始まり、ヘキサン中の５０％ 酢酸エチルまで段階的に増加）によって、残留物を精製して、オレンジ色の油として、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３−２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）主要回転異性体：δ７．１１−６．５３（ｍ，７Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）実測値５０４．１、理論値５０４．２。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル ２−［２−（３｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル）−４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル−１，１−ジメチル−２−オキソエチルカルバメート（３−３）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３−２、２７６ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（２７７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、４当量）、ＰＹＢＯＰ（７１１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、２当量）及び２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパン酸（２７８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を、６０℃で１８時間加熱した。この溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、この残留物を精製した。１０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサンへの溶出によって、ｔｅｒｔ−ブチル ２−［２−（３｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル）−４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチルカルバメート（３−３）を青黄色のガムとして得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値５８８．９、理論値５８９．０。
ステップ４：４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メチルアラニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（３−４）
ｔｅｒｔ−ブチル ２−［２−（３｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］−１，１−ジメチル−２−オキソエチルカルバメート（３−３、２４７ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、１当量）及びトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、周囲の条件下で、１時間攪拌した。この反応物を２３℃で濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、黄色のガムを得た。このガムのメタノール溶液（５ｍＬ）を、炭酸カリウム（２９０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）及び水（１ｍＬ）で処理した。この反応混合物を、周囲の条件下で２時間攪拌した後、濃縮した。この水溶液を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ８まで酸性化し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メチルアラニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（３−４）をクリーム色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，２．７Ｈｚ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８３（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値３７５．０、理論値３７５．０。
（２Ｓ）−４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メチルアラニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（３−５）
キラル順相ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム：１０％エタノールのヘキサン溶液中の、０．１％ジエチルアミンから始まり、ヘキサン中の３０％エタノールまで段階的に増加）によるラセミ４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メチルアラニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（３−４）の鏡像異性体の分割によって、最初に溶出されるマイナス（−）鏡像異性体として、（２Ｓ）−４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メチルアラニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（３−５）を得た。上記手順の単純な修飾によって、以下の化合物を調製した。別段の記載がなければ、表中の化合物を遊離の塩基として単離した。
Figure 0004580932
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ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−４−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３−２、１．４８ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に溶かし、ＴＦＡ（５ｍＬ）で１時間処理した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（３×２０ｍＬ）の間に分配した。次いで、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、この未精製アミンをＣＨ２Ｃｌ２中に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）及びジメチルカルバモイルクロリド（０．３７ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）で連続して処理し、得られた溶液を２５℃で３．５時間攪拌した。質量分析計によって判断して完了したら、反応物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に再度溶解し、トリエチルアミントリヒドロフッ化物複合体（０．６ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１２時間、２５℃で攪拌した。完了したら、反応物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）の間に分配し、合わせた有機層を濃縮した。所望の化合物をＣＨ２Ｃｌ２から結晶化し、濾過して、４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド４−１を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ−ＣＨ３）実測値３４５．３、理論値３４５．４。
ラセミ４−１をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラム、４．６ｍｍ×２６５ｍｍ、１０ミクロン、８５％ヘキサン／１０％ ＭｅＯＨ／５％ ＥｔＯＨ、６０ｍＬ／分）にかけて、鏡像異性体を分割し、（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド４−２を得た。
上記手順又は先に列記されている手順の単純な修飾によって、以下の化合物を調製した。別段の記載がなければ、表中の化合物は遊離の塩基として単離した。
Figure 0004580932
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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート（５−２）
攪拌バーを装備した、炎で乾燥されたフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート（５−１、Ｍａｅｄａ ｅｔ ａｌ Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００１， １８０８−１８１０の方法によって、（Ｓ）−（−）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリル、７．８ｇ、２０．７ｍｍｏｌから調製）及び無水アセトニトリル（２０．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、Ｎ２下で攪拌しながら、トリエチルアミン トリヒドロフッ化物（１０．１ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を４０℃で１２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、５％ ａｑ． ＮａＨＣＯ３中に注いだ。気体の発生が止んだら、５％ ａｑ． ＮａＨＣＯ３で、有機層をさらに三回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の生成物を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶を行って、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート（５−２）を白色結晶固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）回転異性体 δ７．３８−７．１８（ｍ，５Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．５０及び１．２０（ｂｒｓ，９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ実測値２０８．０、理論値２０８．１（Ｍ−Ｃ（ＣＨ３）３）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−４−オキソ−２−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート（５−３）
攪拌バーを装備した、炎で乾燥されたフラスコに、−７８℃まで冷却された１５０ｍＬの無水ジクロロメタンを添加した。塩化オキサリル（３．８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（４．８ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を順次添加し、この反応物を１０分間攪拌した。１０ｍＬの無水ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート（５−２、２．２８ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、−７８℃で１時間攪拌した。トリエチルアミン（１２ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１時間かけて０℃まで加温した。完了したら、反応物を５％ ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濃縮して、未精製のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−４−オキソ−２−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート（５−３）を得た。ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで再結晶を行った。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｂｒｓ，９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｃ（ＣＨ３）３）実測値２０６．０、理論値２０６．１。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−フェニル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（５−４）
攪拌バーを装備した、炎で乾燥されたフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルケトン（２Ｓ）−４−オキソ−２−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート（５−３、２．００ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を−７８℃まで冷却し、ヘキサメチルジシリルアミドナトリウム（ＮａＨＭＤＳ、８．４２ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ中、８．４２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この反応物を１時間、−７８℃で攪拌し、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（３．０１ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を、カニューラを介して添加した。この反応物を０℃まで加温し、３０分攪拌した。続いて、この反応混合物を、塩水（２００ｍＬ）と、酢酸エチル及びヘキサンの１：１混合液（２００ｍＬ）との間に、分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、未精製のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−フェニル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（５−４）をオレンジ色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）主要回転異性体：δ７．３０（ｍ，５Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ 実測値３７９．０、理論値３７９．１（Ｍ−ＣＨ３）。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（５−５）
ジオキサン（１００ｍＬ）中の、未精製ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−フェニル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（５−４、７．６５ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（１．８１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１１．５ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４４２ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の脱酸素化された混合物を、９０℃で４５分間加熱した。この反応混合物を冷却した後、塩水（２００ｍＬ）と、酢酸エチル及びヘキサンの１：１混合液（２００ｍＬ）との間に、分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）によって、残留物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（５−５）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３）実測値３５８．０、理論値３５８．２
Figure 0004580932
（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピルアミン（６−１）
ジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）の４：１混合液中の、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（５−５、４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を３０分間攪拌した後、濃縮した。トルエン共沸混合物残留物（２×１０ｍＬ）を介して残留物を乾燥させた後、ＤＭＴ（５ｍＬ）中に溶かした。トリエチルアミン（０．７８０ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−Ｌ−バリン（３８８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＰＹＢＯＰ（８７４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、得られた混合物を２３℃で２４時間攪拌した。この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチル（２×５０ｍＬ）の間に、分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから始まり、ヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃまで段階的に増加）によって残留物を精製して、所望の、カップルされた、Ｎ−Ｂｏｃ−保護された中間体を得、これをジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の２：１混合物中に溶かした。得られた溶液を３０分間放置した後、濃縮した。逆相ＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮグラジエント ｗ・０．１％ ＴＦＡが存在）によって、残留物を精製した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチル（２×５０ｍｌ）の間に、所望の画分を分配し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピルアミン（６−１）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）主要回転異性体：δ７．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１１−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値３７１．０、理論値３７１．２。
上記手順の単純な修飾によって、以下の化合物を調製した。
Figure 0004580932
Figure 0004580932
ステップ１：エチル（｛（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）アセテート（７−１）
ｎ−ＢｕＰＨ（４．０ｍＬ）中の、（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル−２，２−ジメチルプロピルアミン（６−１、３２５ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ、１当量）、ブロモ酢酸エチル（０．１９５ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６１３ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で１５分間加熱した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と、飽和重硫酸カリウム水溶液及び塩水の１：１混合液（１００ｍＬ）との間に、残留物を分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、続いて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、エチル（｛（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）アセテート（７−１）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４７５．５．０、理論値４７５．２。
ステップ２：２−（｛（ｌＳ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル−２−オキソエチル｝アミノ）−Ｎ−エチルアセトアミド（７−２）
エチルアミンのＴＨＦ溶液中（２Ｍ、２ｍＬ）の、エチル（｛（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）アセテート（７−１、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で、１６時間、密封可能なチューブの中で加熱した。この反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって、残留物を精製して、２−（｛（ｌＳ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル−２−オキソエチル｝アミノ）−Ｎ−エチルアセトアミド（７−２）を白色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）は、回転異性体の１：１混合物を示した；一つの回転異性体：δ７．４３−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１１−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｂｒｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９，４．４，１．７Ｈｚ），４．８７（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），３．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４６５．５、理論値４６５．２。
上記手順の単純な修飾によって、以下の化合物を調製した。
Figure 0004580932
Figure 0004580932
無水ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（４−２、９７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、０℃で、順次、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１０ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒）、及び最後に亜リン酸ジベンジル（０．０９ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた灰黄色の溶液を２５℃で２時間攪拌した。完了したら、反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）に直接かけて、ジベンジル ３｛（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェニルホスフェート（８−１）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｍ，１１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値６０５．６、理論値６０５．６．
４：１のＭｅＯＨ：シクロヘキサジエン（２ｍＬ）中に、ジベンジル ３｛（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェニルホスフェート（８−１、１０８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を溶かし、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）で処理した。反応物を１５分間激しく攪拌した後、セライト上で濾過し、ＭｅＯＨを使用して、セライトから完全に化合物を洗浄した。洗浄物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−８、１０−９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ０．１％ ＴＦＡグラジエントあり）によって精製して、３−｛（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェニル二水素リン酸（８−２）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２０（ｍ．７Ｈ），６．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４２５．４、理論値４２５．３。
上記手順の単純な修飾によって、以下の化合物を調製した。
Figure 0004580932
Figure 0004580932
Figure 0004580932
Figure 0004580932
ステップ１：４−ニトロフェニル（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピルカルバメート（９−１）
４−ニトロフェニルクロロホルメート（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル−２，２−ジメチルプロピルアミン（６−１、４６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（１５１ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）の、攪拌されたＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、２３℃で滴下しながら添加した。１時間後、反応物を濾過し、淡黄色のガムになるまでろ液を濃縮して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってこれを精製した。３％酢酸エチル／ジクロロメタンになるまで、ジクロロメタンで溶出すると、２−ヒドロキシエチル（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピルカルバメート（９−１）を無色の泡として得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値５３６．５、理論値５３５．２。
ステップ２：２−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホイル］オキシ｝エチル（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピルカルバメート（９−２）
４−ニトロフェニル（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピルカルバメート（９−１、２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジベンジル ２−ヒドロキシエチルホスフェート（２６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１６当量）及びトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、１００℃で１時間激しく加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、この残留物を精製した。３０％酢酸エチル／ジクロロメタンになるまでジクロロメタンで溶出すると、２−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホイル］オキシ｝エチル（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピルカルバメート（９−２）を無色のゴムとして得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）実測値７１９．７、理論値７１８．３。
ステップ３：２−（ホスホノオキシ）エチル（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピルカルバメート（９−３）
２−｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝エチル（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピルカルバメート（９−２、１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１当量）、１，４−シクロヘキサジエン（１ｍＬ、過剰）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に添加し、この混合物を窒素雰囲気下で攪拌した。３０分後に、さらに５ｍｇの１０％ Ｐｄ／Ｃを添加し、さらに一時間攪拌を継続した。この反応物を濾過し、ろ液を濃縮した。逆相ＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮグラジエントｗ／０．１％ ＴＦＡが存在）によって、残留物を精製して、２−（ホスホノオキシ）エチル （１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピルカルバメート（９−３）を無色の泡として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）主要回転異性体：δ７．３４−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１２−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｂｓ，１Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．３８−３．９７（ｍ，７Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値５３９．５、理論値５３８．２。
Figure 0004580932
（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−オキソエチル二水素リン酸塩（１０−１）
（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−［（２Ｓ）―４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール１−イル］−２−オキソエタノール（６−２、２３０ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、チタン（ＩＶ）ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０２２ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ、０．１００当量）を２３℃で添加し、続いて、トリエチルアミン（０．２７１ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）及びジメチルクロロリン酸（０．１４０ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。この反応混合物を、２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×５０ｍＬ）の間に、分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を硫化ジメチル（０．５ｍＬ）中に溶かし、得られた溶液にメタンスルホン酸（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１０時間攪拌し、次いで、アセトニトリル（３ｍＬ）で希釈した。逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮグラジエントｗ／０．１％ ＴＦＡが存在）によって、残留物を精製して、（１Ｓ）−シクロプロピル−２−［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロー１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−オキソエチル二水素リン酸（１０−１）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）主要回転異性体：δ７．４２−７．０４（ｍ，８Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．０４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１．３２（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４３６．４、理論値４３６．１。

Claims (2)

  1. 式ＩＶの化合物：
    Figure 0004580932
    又は、薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
    （式中、
    ａは、０又は１であり；
    ｂは、０又はｌであり；
    Ｒ １ は、
    １）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、及び
    ２）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’
    から選択され；
    前記アルキルは、Ｒ１０から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され；
    Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は、
    １）Ｈ、及び
    ２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル
    から独立に選択され；
    Ｒ １０ は、
    １）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
    ２）ＣＯ２Ｈ、
    ３）ハロ、
    ４）ＯＨ、
    ５）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１２Ｒ１３、
    ６）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、及び
    ７）−ＯＰＯ（ＯＨ）２；
    から独立に選択され；
    Ｒ １０ａ は、ハロゲンであり；
    Ｒ １２ 及びＲ１３は、
    １）Ｈ、及び
    ２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル
    から独立に選択され；
    Ｒ ｃ 及びＲｃ’は、Ｈ、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択される。）
  2. ３−｛（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェニル 二水素リン酸塩；
    ３−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエタノイル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル 二水素リン酸塩；
    ３−（（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−｛［メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］カルボニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル 二水素リン酸塩；
    ３−｛（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタノイル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェニル 二水素リン酸塩；
    ２−（ホスホノオキシ）エチル（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル−２，２−ジメチルプロピルカルバメート；及び
    （１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−オキソエチル 二水素リン酸塩；
    から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
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