JP4657603B2 - 持続放出性の生体粘着性治療システム - Google Patents

Description

本発明は医薬分野に関わり、特に粘膜感染に関するものである。より詳細には、本発明は、局所的な粘膜感染または粘膜炎およびカンジダ症型を治療するための新規な持続放出性の生体粘着性治療システムに関するものである。本発明はまた、かかる症状を治療するための方法、およびその効きめを向上させるための新規な放出形態に関するものである。本発明の生体粘着性治療システムは、かかる病状の治療または予防処置のために利用され得る。

カンジダ症は真菌類種（カンジダ属）の局所的増殖に起因する疾患である。かかる増殖は、多くの由来、特に、例えば抗生物質、ステロイド、又は他の物理的治療（放射、化学療法、免疫抑制薬等）を摂取することに関連する局所的な物理化学的不均衡（ｐＨの修飾等）を有し得る。免疫抑制状態における増加（癌又はＡＩＤＳ伝染病の治療における化学療法時の連続的な免疫抑制に関連する）は、口カンジダ症及び深刻な歯周病（parodontal disease）の再発現が原因であった（例えば、非特許文献１参照。）。頬カンジダ症（Buccal candidiasis）は、健康そうに見えるＨＩＶセロポジティブ対象においてさえ規定通りに検出される。該症状は、よくＨＩＶ伝染病の第一発現となる。９０％を超えるＡＩＤＳ患者が口カンジダ症を発現させる（例えば、非特許文献２参照。）。一定人口において罹患率は２０％にまで達しており、ＣＤ４の数の減少に伴い増加している（例えば、非特許文献３参照。）。更に、カンジダは免疫欠損ウィルスＨＩＶ及び癌による伝染病に共通する特徴である。このようなカンジダ症の要因となる真菌類種は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ又はＣ．ｋｒｕｓｅｉ等のカンジダである。

カンジダ症に関連する特有の兆候は、口の渇き、摂食時の痛み、味覚喪失、ひりひりする痛み等である。口腔前庭の状態における変化は、患者の症状に重要な影響を有する。軽んじて取り扱われる頬伝染病は、嚥下痛及び嚥下障害の原因となり得、発言、咀嚼及び嚥下の障害となり得る。また、かかる伝染病が要因となって起こる痛みにより、患者は食物摂取量が減少し、これにより体重減少、脱水症状および栄養失調を引き起こす。従って、口カンジダの予防および治療は、生命の質を維持する上で、またかかる患者のより深刻な合併症を予防する上で本質的なことである（例えば、非特許文献４参照。）。

カンジダ症は、抗癌治療において頻繁に生ずる合併症でもある。特に、化学療法、骨髄移植または局所的放射線はすべて局所的なカンジダ感染症の発達を促す要因である。化学療法の口副作用（secondary oral effects）は癌分野における罹患率の主な要因である。２７の臨床試験の中で（粘膜炎１４（無作為に抽出された９４５ケース）及び口カンジダ症１５（無作為に抽出された１１６４ケース））、粘膜炎の発現率は５０％〜８０％、口カンジダ症の発現率は３０％〜７０％であり、癌の位置によって変動した。かかる分析を考慮すると、予防に関しては、局部的に吸収される治療は、腸器官系に全体的に吸収される治療よりも効果的であるように考えられる（例えば、非特許文献５参照。）。

より一般的には、カンジダ症の発現を促進する更なる要因は、粘膜の完全な状態における変化、例えば局所的または拡散した落屑である。粘膜炎はかかる症状の一つであり、紅斑を含み、一般的には該紅斑に続き落屑が起こる。粘膜（一般的には頬）において引き起こされる前記変化は、伝染病（特にＡＩＤＳまたは癌における真菌類伝染病）の土台を形成する初期段階である（化学療法、骨髄移植、頭部及び頸部の腫瘍への局所的放射線等）。患者は、局地的に、唾液の機能低下を患い、該機能低下は、それ自体歯の衛生における変化の原因となる（例えば、非特許文献６参照）。

カンジダ感染症は、現在、局所的手法における第一次治癒過程において、本質的に抗真菌類、すなわち医師処方の製剤、口内錠、うがい薬、アゾール類、ポリエン類を用いて治療される（例えば、非特許文献７参照。）。アゾール誘導体（ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール）は、食道のカンジダ症の場合に、第二次治癒過程において全身系のルートにより用いられることが提案されている。このような治療は、予防には有効であるが危険性を有する（薬剤同士の相互作用、持続性、不耐性等）。このような全身系のルートに用いられるアゾール類は、カンジダ症が確認された場合において短期治療のために差し控えられる（例えば、非特許文献８参照）。

これらの治療における更なる不利益は、頻繁に起こる再発にある。ある研究によれば、治療後３カ月で６０％の再発が観察されている（例えば、非特許文献９参照。）。

カンジダ症の生理病理学を考慮すると、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、およびＣ．ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａもまた、局所的伝染病（口、食道、皮膚、爪、膣）の要因となる外的病原因子である。多かれ少なかれ宿主の防衛に根深く依存し得る。合併症を含み得、全身系になり得る皮膚粘液性の疾患である。頬カンジダ症の有効な局所的治療または予防は、全身系のカンジダ症及び抵抗力のある株の発現を防止することが可能である。

粘膜への真菌類の付着は、その病原性における本質的な要素である。口腔前庭における抗真菌性産物の持続時間は、即時且つ長時間に亘る効力において本質的要素となり得る。

記載され、もしくは現存する製剤又は組成物は、その生薬形態および含有される活性成分の双方に関して、全身系の適用のための形態に基づく。
Ｈｅｍａｎｔ等、１９９７、Ｍｅｄ．Ｍａｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．２７：７１５−７１８ Ｖａｓｑｕｅｚ、１９９９、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ、１９（１）：７６−８７ Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ＆Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ、１９９６、Ｌａｎｃｅｔ ３４８：７２９−７３３ Ｗｅｉｎｅｒｔ等、１９９６、Ａｍｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１２５：４８５−４９６ Ｃｌａｒｋｓｏｎ等、Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ．（２）：ＣＤ０００９７８ Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ等、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ３４８（１９９６）７２９） Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ等、Ｌａｎｃｅｔ ３４８：７２９−７３３） Ｋｏｖａｃｓ等、２０００、Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、５月１１日、１４１６−１４２９ Ｉｍａｍ等、Ａｍｅｒ．Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ８９（１９９０）１４２）

本発明は、移行効果を有する通常の局所的な形態（うがい薬、ゲル、錠剤、口内錠）とは対照をなし、感染の位置における持続時間を長期にすることを本質とする持続放出性の生体粘着性治療システムを提供する。

例として、口腔前庭の真菌症の治療のために、ミコナゾールに基づく局所的な適用のための頬ゲルが、商品名：ダクタリン バッカル ゲル（Ｄａｋｔａｒｉｎ ｂｕｃｃａｌ ｇｅｌ）（登録商標）としてＪａｎｓｓｅｎ−ｃｉｌａｇ（９２７８７ Ｉｓｓｙ−ｌｅｓ−Ｍｏｕｌｉｎｅａｕｘ、フランス）により販売されている。ミコナゾールは、イミダゾール科からの抗真菌薬である。適用後、その場で作用する。再吸収がわずしか生じないので、耐性に優れる。成人において頬真菌症を治療するための投与量は、１２５ｍｇのミコナゾール（二匙）一日四回が７日〜１５日間である。ミコナゾールの唾液濃度は製剤の効力のよい反映となる。該唾液濃度は、ゲルを適用した後３０分から３時間において、５μｇ／ｍｌから０．４μｇ／ｍｌまで変化する。このように極めて早い減少は、口腔前庭におけるゲルの持続時間が極めて短いことにより説明される。更に、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓに対するミコナゾールのＭＩＣ（ｍｉｎｉｍｕｍ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ；最小抑制濃度）は、１〜１０μｇ／ｍｌの範囲内である（ダクタリン モノグラフ（Daktarin monograph）、スイス・コンペンディウム・オブ・メディシナル・プロダクツ（Swiss Compendium of Medicinal Products）からの医療情報。）この濃度は、ゲルの適用後におけるわずかな時間の間においてのみ得られる。結果として、頬ゲルを用いたことによる抗真菌薬の効果は良好なものとは言えない。

生体粘着性組成物及びその製造方法が特許ＥＰ０５４２８２４Ｂ１に記載されている。これらは全身系の通過について想定されたものであり、局所的作用については用いることができない。これらは、局所的な有効性を決定するための診断基準であるインヴィトロでの分解を十分に可能とするものではない。従って、これらは、局所的作用及び／又は限定された全身系通過を必要とする抗真菌薬等の活性成分を使用することととは相容れないものである。

本発明は、上述したすべての不都合を解決するために、新規な持続放出性の生体粘着性治療システムを提供し、活性成分の可溶化を確保することによりその局所的効果を確実にすることを目的とする。

本明細書において用語「生体粘着性」または「粘膜粘着性」は、同等に用いられる。本発明の治療システムは粘膜適用に特に好適である。

同様に、用語「治療」は、上記の異なる病状、特に粘膜炎およびカンジダ症の治療および予防の双方を含む。

生体粘着性治療システムは、生体粘着性タブレット、ミクロスフェア又はナノスフェアの形態であり得る。

本発明はまた、所望される品質においてすべてのタイプの粘膜に使用するための前記生体粘着性治療システムをタブレットの形態において製造する方法を提供する。

より詳細には、本発明の生体粘着性タブレットおよび方法は、免疫抑制された対象（初老期、栄養不良、抗生物質治療、癌、ＡＩＤＳ、放射線療法、化学療法、移植）の病気に関連する粘膜炎およびカンジダ症の治療に適している。

前記タブレットはまた、その粘膜適用が頬、経皮または全身系の適用と比べて治療または快適さにおいて優れているため、活性成分の投与に好適である。具体例としては、アシクロビル、バラシクロビル（valaciclovir）、ガンシクロビル、ジドブジン、またはフェンタニール基剤等の不溶性鎮痛薬などの抗ウィルス薬であり得る。

前記タブレットは、不溶性または難溶性である活性成分の好ましい局所的使用を可能とする。それらはまた、種々の活性成分（例えば、異なるスペクトルを有する他の抗真菌薬、鎮痛薬、唾液分泌剤等）がタブレット中で化合することにより、治療の従順性や許容性を増加させることができる。

本発明のタブレットはまた、投与量を減少させることができるため、かかる薬剤の通常の使用において伴われる望ましくない副作用をも減少させることを可能とする。更に、本発明により、一日一回（または二回）の投与において活性なものとして臨床上特に優れる組成物もまた提供される。最後に、かかる新規な製剤は、味覚および食欲を変化させることがなく、これは免疫抑制患者において良好な包括的状態を維持する上で本質的要素となる。

また、本発明は、従来技術が有する問題点を解決し、粘膜感染症およびその関連症状（連続的且つ非一過性）、並びに一定のウィルス性疫病、痛みまたは他の病気のより完全でより優れた調節を可能とする。

第一の側面において、本発明により、８時間に亘り７０％超の活性成分溶解百分率を有する、少なくとも一種の活性成分を含有する持続放出性の生体粘着性治療システムであって、活性成分の少なくとも５０質量％であって且つ前記生体粘着性治療システムの少なくとも２０質量％を示す多量の天然タンパク質、１０％乃至２０％の親水性ポリマー、前記生体粘着性治療システムの硬度を強化するための圧縮賦形剤を含有し、且つ４％乃至１０％のアルキル硫酸アルカリ金属及び任意に０．１％乃至１％の糖一水和物を含有する持続放出性の生体粘着性治療システムが提供される。

本発明の粘膜生体粘着性治療システムの特定の態様において、該治療システムは粘膜粘着性タブレットである。

アルキル硫酸アルカリ金属を添加する本質的役割は、難溶解性又は不溶性活性成分を溶解させ、その局所的有効性を高めるためである。該アルキル硫酸アルカリ金属剤は、その濃度の関数として活性成分の全身系の通過を容易にする（Ｍａｒｔｉｎ−Ａｌｇａｒｒａ、１９９４、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｃｈ、（１１）、７：１０４２−１０４７）。本発明の製剤において、ミセルを形成することにより、吸収を助長しない可溶化剤として作用する。それはまた湿潤を促進し、８時間に亘り活性成分の一定の放出を可能とする。

より詳細には、本発明の生体粘着性治療システムは、頬、食道又は膣感染症の予防又は治療に適している。

更に詳細には、本発明の生体粘着性治療システムは、免疫抑制された患者において、頬カンジダ感染症の予防又は治療に適している。本発明のタブレットは、治療又は予防法において用いられ得る。更に、本発明のタブレットは特に頬投与に特に向けられているが、生薬形態を適合させることにより他の形態による投与にもまた好適である。

概して、本発明の生体粘着性治療システムは多くの主要な特性及び利点を有している。

・（予防又は持続治療に適合する）優れた投薬量及び活性成分の活性の最適化を可能とする製剤
・第一の活性成分と共に、一又は二以上の他の活性成分及び又は賦形剤が、組成物の水和及び優れた局所的許容性を確保するために使用され得る。

・他の存在する生薬形態において用いられる投与量よりも本質的に低い活性成分の投与量を減少させ、もしくは望ましくない効果を避けることができる。

・活性成分の唾液濃度は、持続期間に亘る最小抑制濃度（ＭＩＣ）よりも高い。

本発明の生体粘着性治療システムは、少なくとも一種の活性成分を含有する。
生体粘着性治療システムが真菌類の予防及び治療を意図している場合には、好ましい活性成分は広域スペクトルアゾール類からの化合物であり、好ましくは、ミコナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール（fluconazole）、イトラコナゾール（itraconazole）、イソコナゾール、エコナゾール、サペルコナゾール（saperconazole）、ゲナコナゾール（genaconazole）、テルコナゾール（terconazole）、ブトコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、ビホナゾール（bifonazole）、フェンチコナゾール（fenticonazole）、オモコナゾール（omoconazole）、セルタコナゾール（sertaconazole）、ボリコナゾール（voriconazole）及びスルコナゾール（sulconazole）から選択される。有利にはフルコナゾール、イトラコナゾール又はサペルコナゾール等のトリアゾール類、もしくは好ましくはミコナゾール、クロトリマゾール及びケトコナゾールから選択されるイミダゾール類である。

本発明における特に好ましいアゾール化合物はミコナゾール、ケトコナゾール及びイトラコナゾールであり、用量はタブレット当たり１０乃至１５０ｍｇの範囲である。

更に好ましい化合物は、化学名(ＲＳ)−１−［−２−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールなるミコナゾールであり、タブレット当たり１０乃至１５０ｍｇ、好ましくは２５乃至７５ｍｇ、更に好ましくは５０ｍｇの用量において存在する。

アゾール化合物は真菌膜の構成成分：エルゴステロールの合成に作用することが知られている。

タブレット当たり実質的に５０ｍｇ含有する本発明の生体粘着性治療システムは、全身系の通過の不存在下、日に一度の投与における作用位置において活性成分のＭＩＣを超えての連続的且つ持続的存在、並びに上述した様々な利点を確実なものとする。

５０ｍｇのミコナゾールを実質的に含有する生体粘着性治療システムの更なる有利性は、活性成分の卓越した耐性であり、５０ｍｇ製剤における一日当たりの有用な投与量は、参照製剤、ダクタリン頬ゲル製剤（５００ｍｇ／ｄ）における同一の産物の通常の投与量の１０分の一であるが、驚くべきことに、局所部の濃度はかなり増加する（７乃至１０）。重要な有意性は、真菌類に対する耐性を得ることの危険性の減少にある。実際、化合物に対する耐性の発現は、局所部濃度がイーストを再び成長させ得るＭＩＣよりも低い場合にしばしば生ずる。本発明のタブレットにおける有用な用量はまた、５００ｍｇ／ｄの投与量に起因する望ましくない影響、例えば腸の問題（吐気、嘔吐、下痢）又はアレルギー反応も減少し、あるいは削除さえし得る。トランスアミナーゼ隆起は殆ど観察されない。

本発明の生体粘着性治療システムの様々な有意性は、実質的に薬物形態及び比較臨床試験の結果を記載した以下の例から明らかになる。

アゾールミコナゾール型化合物は更に、例えば、異なるスペクトルを有するポリエン型抗真菌性物質、鎮痛薬、唾液分泌剤、唾液代用剤、殺菌薬、抗炎症剤（コルチコイド類）、サリドマイド、又はこれらの混合物から選択される活性成分と共に用いられ得る。

ポリエン類はアゾール類に対し異なる作用機構を有する。これらは真菌膜に存在するステロール（主としてエルゴステロール）に結合し、ポア及びチャンネルの出現を誘発する。かかるポア及びチャンネルは実質的に細胞浸透性及び小分子の損失を増加させ、細胞を消滅に導く。

本発明の組成物において使用される好ましいポリエン類は、広域スペクトルポリエン類であり、好ましくはテトラエン（tetraene）である。ニスタチン及びアンホテリシンＢは特に挙げられ得る。

本発明の生体粘着性治療システムにおいては、ニスタチンが有意に使用される。

ポリエン類は、１０乃至１００ｍｇ、好ましくは２０乃至９０ｍｇの用量において有意に用いられる。実例として、アンホテリシンは２０乃至６０ｍｇの用量において有意に用いられる。ニスタチンは１０乃至１００ｍｇ、好ましくは２０乃至４０ｍｇ、より好ましくは約２５ｍｇの用量において用いられる。

用量は１ｍｇが４４００部に相当する部において推奨され得る。本発明の好ましい組成物は５０乃至４００ｍｇのイミダゾール又はトリアゾール化合物、及び２０乃至９０ｍｇ又は１０００００乃至２０００００部のポリエンを含有する。より好ましくは、該アゾール化合物はミコナゾールであり、ポリエンはニスタチンである。本発明の組成物は通常一日に１回又は２回の投与における使用を意図している。好ましくは、本発明の組成物は、２０乃至２００ｍｇのアゾール及び５００００乃至５０００００部（１０乃至１１０ｍｇ）のポリエンの量において一日にこれらを摂取することができる間隔において投与される。

更に、治療効果を改善するために、粘膜投与に施される本発明の生体粘着性治療システムはまた、一種又は二種以上の他の活性成分を含有し得る。より詳細には、本発明の生体粘着性治療システムは、水和及び局所的許容性（この型の治療におけるコンプライアンスの適応性）を確実なものとする。この型の活性成分の使用は、急性処置及び維持治療において特に有意である。

関連する賦形剤及び他の活性成分は、例えば、一種又は二種以上の麻酔化合物、唾液分泌剤、殺菌薬、抗炎症剤、サリドマイド、抗生物質、唾液代用剤又はフレーバーマスキング剤から有意に選択され得、これらを一種又は組み合わせて使用することができる。

活性成分と麻酔薬との混合使用は、上述したように、カンジダ症がしばしば特に食物摂取時において激しい痛みを伴うため、特に有意である。本発明における使用において好適な麻酔薬の例としては、リドカイン又はテトラカインが挙げられる。麻酔薬は、好ましくは本発明の組成物に係る活性成分の全質量の０．１乃至１０％の用量において使用され、より好ましくは１％乃至７％である。

本発明による典型的な組成物は、約１％乃至５％の麻酔薬（例えば、リドケイン）を含有する。

唾液分泌剤の混合使用もまた、しばしば口内乾燥を引き起こすカンジダ症の治療において有意である。また、更なる側面において、本発明は少なくとも一種の活性成分及び唾液分泌剤を含有する生体粘着性治療システム又は組成物を提供するものである。

活性成分は、以下に示す抗真菌性化合物、すなわち、ＨＩＶ感染症（ヒト免疫不全ウイルス）、ＥＢＶ（エプスタイン−バーウィルス、伝染性単核球症、毛髪状白斑）、ＣＭＶ（巨細胞ウィルス）、単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ）又は水痘帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）の治療のための抗ウィルス物質であり得る。更に、生体粘着性治療システムに含有される活性成分は、ジドブジン、アシクロビル、バラシクロビル（valaciclovir）、又はガンシクロビルである。また、不溶性又は難溶性鎮痛薬であり得、そのために他の投与方法において溶解性の問題が引き起こされる。列挙し得る具体例としては、特に癌と関連する抵抗性のひどい痛みの治療において重要な難溶解性フェンタニール基剤が挙げられる。本発明における使用において好適な唾液分泌剤の例としては、ピロカルピンが挙げられる。ピロカルピンは、頭部及び頸部癌の治療において放射線を受けている患者における口内乾燥を治療する際に現在使用されている。他の唾液分泌剤の例としては、ベタニコールが挙げられる。唾液分泌剤は、好ましくは、本発明の組成物中の活性成分の全質量に対して０．１％乃至１０％、より好ましくは０．１％乃至５％の用量において使用される。

本発明において規定された型の組成物は、唾液分泌剤（例えばピロカルピン）を薬０．５％乃至３％含有する。

より好ましくは、本発明は一態様において、少なくとも一種の抗真菌性化合物、麻酔薬及び唾液分泌剤を含有する。より好ましくは、本発明の有意な組成物は、
・２５乃至７５ｍｇのイミダゾール又はトリアゾール化合物；
・１質量％乃至７質量％の麻酔薬；及び
・０．１質量％乃至５質量％の唾液分泌剤
を含有する。

更に、治療の慣習を改善するために、必要に応じてフレーバーマスキング剤が、例えば抗真菌薬と共に使用され得る。しかしながら、ミコナゾール５０ｍｇ用量においては、生体粘着性タブレットは不快なフレーバーを有しないことを特徴とする。この試薬は、口中における可能な合併症、特に歯の問題（カリエス）、を避けるために糖がないことが好ましい。更なる態様において、本発明の生体粘着性治療システムは、少なくとも一種の抗真菌化合物及びフレーバーマスキング剤を含有する。該フレーバーマスキング剤は、例えばメントールで処理した型の誘導薬を含有する。該フレーバーマスキング剤は上述した麻酔薬及び唾液分泌剤との組み合わせにおいて有意に使用される。

また、上述したように、殺菌剤の組み合わせ使用もまた、特に予防治療又は維持治療において使用される場合に重要な有意性を有する。この種の化合物の使用により、カンジダ感染症に苦しむ患者の口の衛生を確実により良くすることができる。特に、この種の試薬の使用により、口腔に存在する細菌数を減少させることができる。好適な殺菌剤は、アルキル硫酸アルカリ金属のみか、あるいは、クロルヘキシジン（chlorexidine）（０乃至５％）、抗生物質（例えば、フサフンギン（fusafungin）５００ｍｇ）、抗炎症剤、又はコルチコイドに関連するものである。

前記症候性活性成分の組み合わせ使用により、本発明の組成物に補充的特性、特に、
・粘膜及び口の水和；
・フレーバーの遮断；
・使用の快適さ（痛みの調節）
・口衛生の向上
が付与された。

このように、本発明により、活性組成物において補完的な特性を有する異なる試薬を組み合わせることにより、患者におけるカンジダ感染症のより効果的な治療を確実にすることが可能であることが示された。特に、本発明の組成物はこれら疾患の包括的な治療を可能とするものであり、これは、アゾール類を用いた、効力は高いが抵抗力の原因となる、初期且つ局所的な全身系治療とは対象をなす。

本発明において用いる活性成分は、２種の放出速度を有する２種の相を具備した同じ同質又は異質の生体粘着性治療システムにおいて、もしくは、投与が同時に行われるか、あるいは間隔をおいて行われるかに依存して別々に調整され得る。また、それらは化合物の性質、及び用量に依存して、異なる方法で調合され得る。製剤は均一の形態又は２層形態であってもよく、もしくはミクロ又はナノスフェアの形態であってもよい。一般に、包装及び調剤は、関連調合物、減少し又は容易化された投与回数（一日に一回又は２回投薬）、運搬システムの容易性（好ましくは口生体粘着性形態）、必要に応じ遮断される味覚、局所的水和、全身系通過の不存在及び優れた許容性の融和を可能とするように規定される。

本発明の生体粘着性治療システムの更なる側面においては、賦形剤及び充填剤を見出すことができる。粘着性は、活性成分の少なくとも５０質量％を示す天然タンパク質により付与される。使用され得る天然タンパク質の種類は、ＥＰ０５４２８２４号に記載されている。特定の例は
Ｐｒｏｓｏｂｅｌ Ｌ８５、ＬＲ８５Ｆ等の最小８５％のタンパク質を滴定するミルクプロテイン濃縮物、若しくは好ましくはＡｒｍｏｒ ＰｒｏｔｅｉｎｅｓによるＰｒｏｍｉｌｋ８５２Ａ固体、又はＮＺＭＰからのＡｌａｐｌｅｘ ｒａｎｇｅ（４８５０、１１８０、１３８０又は１３９５）のいずれかである。本発明の生体粘着性タブレット中における天然タンパク質の相対濃度は１５％乃至５０％であり、好ましくは２０％乃至３０％である。

本発明の生体粘着性治療システムはまた、以下の例において示すように、生体粘着性システムにおいて典型的な賦形剤を含有する。

本発明の化合物の特性は、３．５％乃至１０％のアルキル硫酸金属を含有することである。好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム及びスルホコハク酸ジエチルナトリウムからなる群から選択される。より好ましくは、タブレットの全質量に対して４質量％乃至６質量％の濃度におけるラウリル硫酸ナトリウムである。

投与量における３．５％超のアルキル硫酸アルカリ金属、より好ましくはラウリル硫酸ナトリウムの存在により、以下の例において示されるように、インヴィヴォにおいてタブレットからのミコナゾールの放出を増加（すなわち８時間に亘り８０％超）させることができる。これは、アルキル硫酸アルカリ金属の不存在下においては、活性成分が溶解することは不可能であることと相対するものである。このように、不溶性又は難溶性活性成分の溶解性が増加する。このことは、局部的に活性成分の食物有用性に本質的である。更に、タブレットをより良好に湿潤させ得、これは活性成分が病原位置に一定した放出を生ずるという有意性を有する。粘着性タブレットに関するかかるラウリル硫酸ナトリウムの濃度は、この産物の濃度が殆ど３％を超えないタブレットに対して完全に変わっていることに留意すべきである。

このように、本発明においては、難溶解性の活性成分に関するラウリル硫酸ナトリウムの可溶化機能は、本質的役割を有する。以下に示す例においては、インヴィヴォでの溶解試験とインヴィヴォで測定した時間に対する累積唾液濃度とが良好な一貫性を示している。

従って、４％乃至６％の濃度におけるラウリル硫酸ナトリウムの存在は、タブレットの組成、及び上述したタブレットの品質（高度の有用性、一日当たり一回投与等）において本質的な要素である。

最小濃度３．５％、好ましくは３．５％乃至１０％の範囲におけるラウリル硫酸ナトリウムはまた、それ自体殺菌特性を有するという利点を持つ。従って、該成分は賦形剤として作用するのみならず、特に粘膜炎の治療において活性成分としても作用する。

最後に、本発明の生体粘着性治療システムは、０．１％乃至１％の糖一水和物、好ましくはラクトース一水和物又はスクロースを含有し得る。ラクトースの存在は、ミルクプロテインの濃度が高い場合において、それ自体は必須成分ではない。しかしながら、ラクトース一水和物又はスクロースの存在により、ＥＰ０５４２８２４Ｂ１号に記載されているように、製造方法における工程が本質的に修飾されることとなり、該工程は、以下に示すように、アルコールの存在下における造粒工程を削除し、純水中のラクトース又はスクロースから構成される湿潤液体を用いた工程で置き換えられている。

このエタノールの不存在により、破裂防止装置（工業的製造におけるいずれかの工程にアルコールが存在する場合にはその使用が義務づけられている）を用いることなく、本発明の生体粘着性システムの大規模製造が可能になるという顕著な効果がもたらされる。

本発明の生体粘着性システムは、持続放出性システムであり、即時放出性である同じ活性成分を含有する可溶性層で被覆されてもよい。これは特に二重効果（即時性及び持続性）が求められる鎮痛薬治療において重要である。

本発明はまた、８時間に亘り７０％超の活性成分の溶解百分率を有する、少なくとも一種の活性成分を含有する粘膜調節された放出性の生体粘着性治療システムの製造方法であって、少なくとも
・前記活性成分を、該活性成分の少なくとも５０質量％を示す天然タンパク質、賦形剤、及び少なくとも一種の親水性ポリマーを含む充填剤と混合する工程と、
・前記生体粘着性治療システムの３．５質量％乃至１０質量％、好ましくは４質量％乃至６質量％の範囲の濃度におけるアルキル硫酸アルカリ金属と混合する工程
とを具備する製造方法に関するものである。

一実施態様において、前記生体粘着性治療システムは持続放出性粘膜生体粘着性タブレットであり、その製造方法が以下の工程を具備する。

ａ）前記活性成分を、該活性成分の少なくとも５０質量％を示す前記天然タンパク質、賦形剤及び少なくとも一種の親水性ポリマーを含む充填剤と混合する工程、
ｂ）ａ）で得られた混合物を糖一水和物又は多価アルコール型バインダーで湿らす工程、
ｃ）前記混合物を乾燥し得られた粒子のサイズを調整する工程、
ｄ）タブレットの３．５質量％乃至１０質量％、好ましくは４質量％乃至６質量％の範囲の濃度におけるアルキル硫酸アルカリ金属と混合する工程。

本発明の方法においては、一種又は複数種の活性成分（必要に応じてメチルヒドロキシプロピルセルロース又はメトロース（metolose）（ＭＨＰＣ）と混合される。）を０．４乃至１ｍｍの開口を用いて篩いにかけ、次いで少なくとも５０質量％のミルクプロテイン等の天然タンパク質を用いて混合した。得られる粉末は均一である。次いで、造粒工程における湿潤工程に付され、該工程では粉末と蒸留水中のラクトース又はスクロース溶液とが混合される。次いで、残余水分含有率が約３％になるまで乾燥される。その後、較正工程、残存する賦形剤と共に混合され、圧縮工程に付される。湿潤液体（ラクトース水溶液）の特徴としては、バッチ製造の間に導入される量は固定されず、粒子の出現の関数として規定される点にある。

以下に示す３つの可能性がある。

・以下の例に示されているように、全湿潤液体のいずれかが導入され、その後賦形剤を添加することにより従来通りタブレットの製造段階が実行される。又は、
・湿潤液体のすべては使用されず、最終濃度（最終タブレットの０．１％乃至１％、好ましくは２％乃至４％）に達するまでメトロースを賦形剤と共に添加する。典型的な製造ダイアグラムを、例２を説明する図１に示す。又は、
・全ラクトース又はスクロースを理論量の半分の純水に溶解させる。この湿潤液体の全部を混合物に導入する。純水の残り半分は湿潤を最適化する際のために確保し、バッチサイズに関して調整され得る。

この後者の可能性は、ラクトース一水和物にメトロースで補正をする段階を回避するものである。これは導入する量について規模を拡大する場合に特に有意であり、粒子の出現を知ることを要せずバッチサイズを知ることにより計算され得る。以下に示す規模拡大の実験は、ラクトース及びスクロース双方に関して規模の大きい製造に本発明の方法が適していることを示している。例３の組成物に関する規模拡大の溶解試験がこのことを証明している。

本発明のタブレットを製造する方法における更なる本質的特徴は、前記工程ｄ）において、タブレットの３．５質量％乃至１０質量％、好ましくは４質量％乃至６質量％の範囲の濃度でアルキル硫酸アルカリ金属を添加することにある。実際に、滑石やステアリン酸マグネシウム等の賦形剤と同時に添加され、タブレットに上述した機能、特に溶解速度に関する機能を付与する。

本発明はまた、タブレット以外（例えばミクロスフェア）の生体粘着性治療システムの製造方法を提供するものであり、上述した濃度と同じ範囲のアルキル硫酸アルカリ金属を調製物に加える。

該アルキル硫酸アルカリ金属は、好ましくはラウリル硫酸ナトリウム又はスルホコハク酸ジエチルナトリウムである。以下の例において記載したバッチ製造物においては、４．５％の濃度のラウリル硫酸ナトリウムを使用した。

本発明の方法は、粘膜、より詳細には頬粘膜への適用に特に好適である持続放出性の生体粘着性タブレットに帰着する。

例は、活性成分として、頬カンジダ症を治療するための抗真菌物質、抗感染物質（ＡＺＴ、アシクロビル）、痛み又は吐気を治療するための活性成分（各々フェンタニール、メトクロプラミド）を含有するタブレットに属する。当業者であれば、生体粘着性治療システムの製造物を、他のタイプの粘膜及び／又は他のタイプの疾患に更なる活性成分を適用することにより適合させることができるであろう。

吸収を有する活性成分に関しては、２つの作用機構（局所的及び全身系）が得られうる。以下を列挙することができる。頬感染症のためのアフタ、膣感染症、炎症、局所的鎮痛のための抗感染薬、又は痛み、乾燥のためのオピオイド鎮痛薬、吐気のためのメトクロプラミド、局所的細菌感染症のための抗潰瘍薬。

最後に、本発明は、活性成分を溶解させ、疾患（特に頬疾患）の予防、治療又は維持治療における薬物として持続放出性を可能とするための生体粘着性治療システムの使用に関する。より詳細には、本発明の生体粘着性治療システムの有意性は、頬粘膜のカンジダ感染症の予防又は治療のために、活性成分としてアゾールをタブレット当たり１０乃至１５０ｍｇ、好ましくは２５乃至７５ｍｇの用量において含有する生体粘着性治療システムを使用することにある。

他の頬感染症、膣又は包括的な感染症、より詳細にはＨＩＶ感染症（ヒト免疫不全ウイルス）、ＥＢＶ（エプスタイン−バーウィルス、伝染性単核球症、毛髪状白斑）、ＣＭＶ（巨細胞ウィルス）、単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ）又は水痘帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）の治療のために、生体粘着性治療システムに含有される活性成分は、ジドブジン、アシクロビル、バラシクロビル又はガンシクロビルである。アシクロビル及びバラシクロビルの用量は２０乃至１００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇである。ジドブジン及びガンシクロビルの用量は１０乃至２０００ｍｇ、好ましくは５００乃至１５００ｍｇである。所望される作用は局所的なものであり、より詳細には、感染性試薬の適用箇所であるが、神経節親和性におけるこれらウィルスの作用の特定の態様のために全体的でもある。

生体粘着性治療システムはまた、アフタ又は痛みを治療するための薬物において使用され得る。痛みを治療する際には、局所的な放出に関連して全身系作用もより有意なものとなり、その放出状態の力生体粘着性治療システムを用いて達成される。フェンタニールの低い生体有用性は、活性成分を溶解し頬粘膜に放出する生体粘着性形態により改善される。フェンタニールに適用されるこの生体粘着性システムは、即時作用と持続作用とを結びつけることが可能であり、これは特に痛み、例えば抵抗性痛み（特に癌に関連する）において有用である。

本発明の生体粘着性システムは、不溶性分子であり且つラウリル硫酸塩により溶解性が改善されるフェンタニールが活性成分である場合に特に有用である。５０乃至１６００μｇ、好ましくは２００乃至１２００μｇであるフェンタニールの用量範囲は、本発明の治療システムにおいて可能であり、痛みの治療のために適合され得る。

本発明の生体粘着性治療システムの使用は、持続性放出により、生体粘着性治療システムの投与頻度を一日１回とすることが可能となり、更に活性成分の局所的な流動を可能とし且つ全身系の通過が低いため、患者に特に魅力的である。該生体粘着性治療システム、及び特に上記方法を用いて製造された本発明のタブレットの種々の有意性は、図に示された以下の例に見出すことができる。

（実施例）
（例１）生体粘着性タブレット溶解試験におけるラウリル硫酸ナトリウムの効果
持続放出性の生体粘着性形態におけるミコナゾールの溶解特性について、ＥＰ０５４２８２４号に記載されているような従来の調合条件下において、ラウリル硫酸塩を添加せず、次いで以下に示す例２及び図１の条件下において１次粒子にラウリル硫酸ナトリウムを添加する変更した条件下において、溶解試験を用いて連続的に試験した。

１．１ ラウリル硫酸ナトリウム無添加の調製物
あらかじめ（１時間及び３時間）純水中で実行された溶解試験は極めて低いミコナゾール溶解百分率（＜５％）を示した。

１．２ ラウリル硫酸ナトリウム無添加で試験条件を変えての調製物
純水中での溶解試験は不可能であること、及びＥＭＥＡ（注：修飾された放出性製剤の品質に関するガイダンス）からの提案を考慮し、溶解試験条件を、インヴィトロ試験において最も特徴的な結果を得るために変更した。今でも維持されている試験はＰｈａｒｍａｃｏｐｅｅ Ｅｕｒｏｐｅｅｎｎｅ（Essai de dissolution des formes solides, Phee Eur 1997, 2.9.3）の要求を満足させ、０．０５％のラウリル硫酸ナトリウムを含有する溶解媒体により特徴づけた。

１．３ ラウリル硫酸ナトリウムを含有する調製物
ミコナゾールタブレットに４．５％のラウリル硫酸ナトリウムを添加した後、溶解試験は持続放出性形態について十分な結果を示した。比較のために３つの調製物の溶解試験の結果を以下の表１に示す。

調製物１．２においては、調製物１．１に対して溶解試験が改善されているものの、活性成分の放出は持続放出性薬物において不充分なものであると結論され得る。

ラウリル硫酸ナトリウムを含有する調製物１．３においては、ミコナゾールの放出性を持続させるのみならず、新規な品質（本来の位置における一定の局部的濃度についての活性成分の湿潤性、膨張性、及び溶解性）をも示した。

（例２）５０ｍｇのミコナゾールを含有するタブレットの製造
ａ）１．９ｋｇバッチ
このタブレットの製造ダイヤグラムを図１に示す。５０ｍｇ（又は１００ｍｇのタブレットに対して１００ｍｇ）のミコナゾール基剤を９．２ｍｇのコーンスターチ及び２０．５ｍｇのメチルヒドロキシプロピルセルロースと混合した。次いで、この混合物を篩いにかけることにより均質化し、２７．４３ｍｇのＬＲ８５Ｆミルクプロテインを当初混合物に加え混合した。次いで、得られた混合物をラクトース一水和物の混合物（純水中０．３９ｍｇの量のラクトース２００メッシュ）で湿らした。バッチ製造中に湿潤液体の全部を加えた。すなわち、これはタブレット１１５ｍｇ当たり０．３９ｍｇであり、合計成分の０．３４質量％を示す。この湿潤工程に続いて、従来の条件下において造粒、乾燥及びサイズ調整を行い、図１に示す１次粒子を得た。

賦形剤の混合物（滑石、ステアリン酸マグネシウム、メチルヒドロキシプロピルセルロース）をこの一次粒子に加え、篩いにかけた後、４．５％の濃度のラウリル硫酸ナトリウムを加えた。

次いで、最終生成物にタブレットの従来相の圧縮及びパッキングを施した。

５０ｍｇ用量タブレットの組成物及び１００ｍｇ用量タブレットの組成物を下表に示す。

本組成物において、ミルクプロテインは少なくとも８５％のタンパク質を滴定する場合において上記で引用した全濃縮物から選択され得る。

更に、スクロースは．後述する例７と同様の条件下においてラクトースに置換され得る。

ｂ）規模の拡大：１０ｋｇバッチ
上記表２に示した組成と同じ組成に関して、１０ｋｇバッチを製造するために工業的規模を拡大した。

大規模化において、図１に示す方法は以下により適合化且つ単純化され得る。

・定量のラクトースをメトロース（metolose）で補うことなく加える。

・加えられる水の量を予め計算し（これは粒子の出現を無視し得ることを意味する。）、閉じられた容器装置に方法が適合し得るようにする。

下記例３の組成物において行われる溶解試験は、その結果が１．９ｋｇバッチの表から得られる結果と差がないことから、本方法の大規模な工業的実行可能性を示す。

（例３）インヴィトロでの溶解試験
ａ）５０ｍｇ／タブレット及び１００ｍｇ／タブレットに分量されたタブレットの比較
ミコナゾールのその生薬形態からの放出及びタブレットの崩壊速度を、溶解試験を用いてインヴィトロにおいて測定した。好適な媒体において３７℃で６０ｒｐｍにおいて回転するパドル装置中で試験を行った。ＨＰＬＣ技術を用いてミコナゾールを分析した。

２種のタブレットＢＡ００１−５０及びＢＡ００１−１００について得られた結果を以下の表IIIに示す。放出性ミコナゾールの百分率のみを表に示す。事実、タブレットについての崩壊百分率は完全に重なっている。

これらの結果は、８時間後において殆どすべてのミコナゾールがその５０ｍｇタブレットの生薬形態から放出され、また該放出は一定であったことを示す。１００ｍｇタブレットについて得られた結果も同様であった。この放出時間は長く、口腔前庭におけるインヴィヴォでの持続された放出が予想される。この推測は以下に示す例４において、健康な志願者における相Ｉ臨床試験により実証された。この試験は２つのミコナゾール用量（５０ｍｇ及び１００ｍｇ）について行った。インヴィトロにおいて得られる各放出時間及び所望される最小の唾液濃度を試験することにより、２つの用量のいずれかが選択され得、その投与頻度が導き出され得る。

ｂ）実験室規模のバッチと工業的規模のバッチとの比較
製造物の各分量は以下の通りである。

２つのバッチについて得られた溶解試験は、８時間で７０％超の溶解度を示す図２の溶解試験と同様であった。

（例４）テキスタロメーター生体粘着性試験の結果
この試験は、インヴィトロでのタブレットの粘着特性を比較することを目的とする。

装置：
本試験では、装置としてテキスタロメーター(TEXTUROMETER；ＴＥＣ０２５型)を用いた。該装置は以下の部材から構成される。

・プローブを上げたり下げたりするためのレバーアーム；
・タブレットを破砕するために必要な力を測定するための２００Ｎ圧力センサー；
・タブレットが固定される使い捨てプラスチックプローブ；
・直径４ｃｍのプラスチック晶析装置に載せられたスチールモジュール。その基部はステンレススチールプレートにより構成されている。該晶析装置はタブレットを湿らすのに必要な媒体を含み得る。

操作手順：
・検査のためにシアノアクリル接着剤でタブレットをプラスチックプローブに固定する；
・テキスタロメーターのレバーアームにプローブをねじ留めする；
・脱イオン水を晶析装置に入れる（約４ｍｌ）；
・プローブをタブレットが完全に浸されるまで晶析装置の中に下げ、タブレットが湿るまで一定時間水中にタブレットを入れたままにする；
・以下の３工程を具備するテキスタロメータープロトコルを使用してインヴィトロでの粘着性を測定する。

工程１：タブレットが金属プレートに接触するまでプローブを下げる；
工程２：相に接触させ、タブレットをプレートに接着させる；
工程３：リフトを持ち上げ、相を破砕する。

下表において、プローブの上げ及び下げ速度は０．２５ｍｍ／ｓに固定され、湿潤及び接触時間は６０秒に固定され、実験媒体として脱イオン化水が用いられている。

結果を以下に示す。

結果の考察
圧力センサーにより測定されたデータを、テキスタロメーター ＴＥＣ ｖ６．０ ＥＴＩＡ １９９６ ソフトウェアを用いて分析し、力（Ｎ）／時間（ｓ）曲線の形態において表した。このソフトウェアはまた、力／距離（ｍｍ）曲線をトレースすることもできる。インヴィトロでのタブレットの粘着性を、タブレット相破砕の間に測定したポジティブワーク（Ｊ）の値により評価した。このワークは力／距離曲線の下の部分により示される。値が大きいほどタブレットの生体粘着特性はよくなる。

同じ直径のタブレットについて同一の条件下において得られた結果を用いることにより、異なる調製物間の比較が可能となった。

（例５）本発明のタブレットに関するインヴィヴォでの持続放出性の検討
本実験は、１８人の健康な志願者を使用し、ミコナゾール（５０ｍｇ及び１００ｍｇ）の２回投薬により唾液速度論（salivary kinetics）の手段を用いて行った。この生薬形態の耐性についてもまた評価した。

本発明のタブレットをミコナゾールを含有する頬ゲルと比較した。ゲルは口腔前庭に残存しないため、ゲルは一日に数回処方しなければならなかった。ミコナゾールの最大唾液濃度は塗布後直ちに観察されたが、活性成分は口腔前庭から急速に除去された（Ｏｄｄｓ、１９８１、Ｃｌｅａｎ Ｒａｉｓｅ Ｒｅｖ．１：２３１−２３２）。６．２５ｇの頬ゲル（ミコナゾール１２５ｍｇに等しい。）を塗布した後、唾液濃度は塗布してから３０分乃至３時間において５乃至０．４μｇ／ｍｌであった。投薬頻度は一日に４回投与であった。

５．１ 研究の目的
・本研究の第一の目的は、１８人の健康な志願者において、２種の持続放出性（prolonged release：ＰＲ）タブレット（５０ｍｇ又は１００ｍｇ）からミコナゾールの唾液速度論を決定し、同一の条件下において頬ゲル（１２５ｍｇの即時放出性ミコナゾール）と用いて得られたものと比較することにある。

・第二の目的
本研究の第二の目的は以下の通りである。

・２種の持続放出性（ＰＲ）タブレット（５０ｍｇ又は１００ｍｇ）からミコナゾールの血液薬物速度論を決定すること；
・生体粘着性ミコナゾール頬タブレットの臨床耐性を評価すること；
・対象（男性又は女性当人）により許容性及び耐性を決定すること。

５．２ 研究設計
１８人の対象者において、各投薬の間を８日間の潜伏期をもって、３種の調製物を異なる順序において施した。

投与された３種の調製物は、５０ｍｇの生体粘着性ミコナゾールタブレット、１００ｍｇの生体粘着性ミコナゾールタブレット及び１２５ｍｇの即時放出性ミコナゾールゲルであった。治療には１乃至１８と番号をつけた。各治療において、調製物には見えないように「１週」、「２週」又は「３週」（５０ｍｇ又は１００ｍｇタブレット、またはゲル）とラベルづけた。

ミコナゾールの唾液及び血液アッセイを、調製物の投与に先立って行った。次いで、唾液及び血液サンプルを３０分、次いで1時間、次いで唾液については１２時間まで毎時間、血液については４時間まで毎時間とり、その後８時間及び１２時間でとり、唾液及び血液サンプルを24時間でとった。

・サンプル
・唾液サンプル：
ミコナゾール濃度が以上に高くなるのを避けるために、サンプルの除去に先立ち舌が１０分間タブレットに接触しないようにした。更に、投与後３０分で除去されるサンプルについて、対象者の唇を洗浄することに注意が払われた。

２ｍｌの唾液をホウ珪酸塩チューブに２分間に亘り（所定時間の１分前及び１分後）集めた。

ラベル付けしたチューブを分析に備えて−２０℃で保存した。

・血液サンプル：ラベル付けした血液を集めたホウ珪酸塩チューブを分析に備えて−２０℃で保存した。

・生体粘着性タブレットの投与及び接着手段
・投与手段：タブレットをユニットフラスコから取り除き、犬歯窩における上唇の下に置いた。指、又は犬歯窩においてタブレットを中央に置くことが可能でその接着を促すことが可能な使い捨て装置を用いて置いた。

・接着期間
タブレットの接着時間に留意した。各サンプルの時間に実行される繊細な外部調節を伴い、接着後タブレットが前庭又は歯ぐきにおいて認識できなくなるまでの時間として規定した。接着の終了状態は特定されなければならない（衰退又は剥離）。剥離の場合には、留意して飲み込まれなければならない。

・頬ゲルの投与手段（Ｄａｋｔａｒｉｎ（登録商標）２％頬ゲルの注意に従って）
投薬量はゲルのチューブで提供された２さじであった。ゲルは飲み込む前に可能な限り長い時間（２乃至３分）口の中に維持されなければならなかった。投与は食事又は飲料の間、もしくは少なくとも１０分後に行わなければならなかった。

・頬検査
調製物の投与に先立って実行した人と同一人に１０時間後頬検査を行った。

５．３ 評価
ａ）第一評価基準
・ミコナゾールの唾液薬物速度論
高性能液体クロマトグラフィー技術を用いてミコナゾールをアッセイした。結果は通常の薬物速度論基準（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ）を用いて評価し、調製物を比較した。結果を以下の表ＩＶに示す。

・ミコナゾールの血液アッセイ
ミコナゾールを高性能の液体クロマトグラフィー技術を用いてアッセイした。結果は通常の薬物速度論基準（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ）を用いて評価し、調製物を比較した。

・生体粘着性タブレットの局所的臨床耐性
該耐性は、投与後１０時間において同じ被験者に対して行った頬粘膜の臨床実験により評価された。

該耐性はまた、各調製物に対して、質問事項（四つの選択枝：良、可、まぁまぁ、不適；不適の場合には、詳細が明らかにされる。）を用いて志願者自身により各投与の日に決定された。

・生体粘着性タブレットの許容
これは各調製物に対して、質問事項（四つの選択枝：良、可、まぁまぁ、不適；不適の場合には、詳細が明らかにされる。）を用いて志願者自身により各投与の日に決定された。

５．４ 結果
ａ）インヴィヴォで得られた唾液濃度
時間に関して得られたインヴィヴォでの唾液濃度の結果を図３及び下記表ＩＶに示す。

これらの結果によれば、５０ｍｇ用量タブレットでは最大唾液濃度が１５．０７μｇ／ｍｌであるのに対し、頬ゲルでは１．６１μｇ／ｍｌであった。図３で見られた３つのピークは、ゲルのＴ０、Ｔ４及びＴ９における３回の投与に相当するのに対し、タブレットは一度投与されたのみである。このように、唾液濃度は頬ゲルで得られるものと比較して実質的にかなり高いことが明らかとなった。

カンジダアルビカンスに対するミコナゾールのＭＩＣｓ（最小抑制濃度）は１〜１０μｇ／ｍｌである。１μｇ／ｍｌ超の唾液濃度においては、ゲルは殆どこの閾値を超えなかったが、５０ｍｇの生体粘着性タブレットは一様にこの閾値以上であった（１８対象者中ゲルが０人であるのに対し１６人）。５０μｇ生体粘着性タブレットが１μｇ／ｍｌ超の唾液濃度を有した1日の平均時間は７．２２時間であった（一方、ゲルでは０．６１時間であった。）。このことは、該濃度が微生物に対して局部的に充分な苦悩を与え、ゆえに抵抗力のある菌株の発現を確実に減少させることを示す。

ｂ）その他の結果
５０ｍｇ及び１００ｍｇタブレットの平均タブレット接着時間は１５時間であった。

平均血液濃度は、ゲルについて０．０３５μｇ／ｍｌであり、一方５０ｍｇタブレットでは０．０２０μｇ／ｍｌ、１００ｍｇタブレットでは０．０１３μｇ／ｍｌであった。

局部的及び一般的耐性は、生体粘着性タブレットでは１８人中１７人に好まれ、良好であった（これに対し、ゲルでは１８人中１人であった。）。

ゲルに関する任意の質問事項において、風味が特に重要な基準であることが証明された（１８人中１３人が劣悪な風味を指摘したのに対し、１００ｍｇタブレットでは１８人中２人、５０ｍｇタブレットでは１８人中１人であった。）。

（例６）インヴィトロ／インヴィヴォ相互関係
図４は、８時間に亘り実施されたインヴィトロでの溶解試験に関するミコナゾールの累積唾液濃度（μｇ／ｍｌ）を示す。インヴィトロでの溶解試験は、横軸を溶解ミコナゾールの百分率の形態として、タブレット中のミコナゾールの百分率に関して示された。この図は、タブレットから放出されたすべてが唾液中に見出されたことを明らかに示している。嚥下は一定であると考えられ、全身性の通過はゼロであった。第２の曲線部（傾きが増加している部分）においては、タブレットから放出されたよりも多くのミコナゾールが唾液中にアッセイされた。

この結果は特に重要である。現実に、活性成分が頬粘膜から放出されているということが、これらの結果を裏づけ、且つ全身系の通過の不存在下において最も可能性が高いものとして推測される。次いで、第一ｐｈａｓｅにおいて、頬粘膜における活性成分の貯蔵に関連する、活性成分の損失を伴い嚥下が起こる。かかる貯蔵は、ラウリル硫酸塩により形成されるミセルにおいて、活性成分の平衡により説明され得、次いで沈殿して粘膜に接着し得、その後唾液が分泌される時に放出される。

更にまた、本発明のタブレットは全身系の通過を生じないという利点を有するのみならず、頬粘膜が活性成分の貯蔵所を形成するという利点をも有する。このことにより、Ｄａｋｔａｒｉｎ（登録商標）頬ゲルは一日に５００ｍｇ／１日の量が投与されるのに対し、２４時間で５０ｍｇの活性成分を摂取すれば驚くことに十分である事実の説明がつく。

（例７）本発明の生体粘着性システムから製造される異なる組成物
７．１ 活性成分の変更
例２における表２の組成物１を、以下に示す条件の下、多の活性成分を用いて再現した。

７．２ ラクトースからスクロースへの置換
すべての組成物において、タブレット当たり０．３９ｇのラクトースが２９．５９±３ｇのスクロースに置換された。

溶解試験及び粘着性試験の結果は同様であった。

７．３ 急速且つ持続放出性タブレットの製造
上記組成物は、治療において同一活性成分の急速放出性層が必要とされる場合には、該層で被覆され得る。

これら２層（急速放出性及び持続放出性）の構造は重要ではなく、本発明の生体粘着性に係る特性が維持される限りにおいて当業者に知られた技術を用いて達成することができる。

結論
本発明は、現在提案されている参照生薬よりも１０分の一程度の用量が２４時間における量である活性成分の投与を可能とする、持続放出性生体粘着性タブレット及びその製造方法を提供する。更に、溶解試験（即ち、８時間に亘る７０％超の活性成分溶解百分率）は投与の回数に適合される。ミコナゾールの場合には、低い全身系の通過が観察されるのみならず、更にその場の濃度が局所的な抗真菌性カバーを、持続された期間に亘り確実なものとすることが明らかとなった。その形態は持続期間において粘着性であり、耐性に優れ、フレーバー及び許容性が改善され、本発明を臨床上有用にするものであり、多くの活性成分を推定することができる。

更に広くは、本発明は他の粘膜粘着性ミクロスフェア又はナノスフェアシステムに適応させることが可能である。

本発明のタブレットの典型的な製造を示すダイヤグラム。 ４．５％の濃度のラウリル硫酸ナトリウムを含む２つの異なる薬量（５０ｍｇと１００ｍｇ）におけるタブレットのインヴィトロでの溶解試験を示すグラフ。 ５０ｍｇのミコナゾールを含むタブレット（黒三角）、１００ｍｇのミコナゾールを含むタブレット（四角）、及び商標名Ｄａｒｋｔａｒｉｎ（登録商標）で流通しているミコナゾール含有ゲル（円）の比較によるミコナゾールの時間に関して得られた平均唾液濃度を示すグラフ。 μｇ／ｍｌで表された唾液ミコナゾール濃度とインヴィトロでの溶解百分率との関係を示すグラフ。 ４．５％の濃度のラウリル硫酸ナトリウムとバインダーとしてラクトース又はスクロースとを含むアシクロビルの５０ｍｇ用量タブレットについてのインヴィトロでの溶解試験を示すグラフ。

Claims (19)

1. 少なくとも一種の広域スペクトルアゾール類の抗菌物質を含有する持続放出性の粘膜生体粘着性タブレットであって、広域スペクトルアゾール類の抗菌物質の少なくとも５０質量％であって且つ前記粘膜生体粘着性タブレットの少なくとも２０質量％を示す多量の天然タンパク質、１０％乃至２０％の親水性ポリマー、圧縮賦形剤を含有し、且つ３．５％乃至１０％のアルキル硫酸アルカリ金属及び０．１％乃至１％の糖一水和物を含有する持続放出性の粘膜生体粘着性タブレット。
2. 粘膜粘着性タブレットであることを特徴とする、請求項１に記載の持続放出性の粘膜生体粘着性タブレット。
3. 前記アルキル硫酸アルカリ金属がラウリル硫酸ナトリウム又はスルホコハク酸ジエチルナトリウムである、請求項１に記載の持続放出性の粘膜生体粘着性タブレット。
4. 前記アルキル硫酸塩がラウリル硫酸ナトリウムであり、その濃度がタブレット中の化合物全質量の３．５％乃至１０％である、請求項３に記載の持続放出性の粘膜生体粘着性タブレット。
5. 前記アルキル硫酸塩がラウリル硫酸ナトリウムであり、その濃度がタブレット中の化合物全質量の４％乃至６％である、請求項３に記載の持続放出性の粘膜生体粘着性タブレット。
6. 前記糖一水和物がラクトース一水和物又はスクロースである、請求項１に記載の持続放出性の粘膜生体粘着性タブレット。
7. 前記圧縮賦形剤がコーンスターチを含む、請求項１に記載の持続放出性の粘膜生体粘着性タブレット。
8. 前記抗菌物質が、ミコナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、イソコナゾール、エコナゾール、サペルコナゾール、ゲナコナゾール、テルコナゾール、ブトコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、ビホナゾール、フェンチコナゾール、オモコナゾール、セルタコナゾール及びスルコナゾールの群から選択される、請求項１に記載の持続放出性の粘膜生体粘着性タブレット。
9. 前記アゾールが、タブレット当たり１０乃至１５０ｍｇの用量において存在するミコナゾールである、請求項８に記載の持続放出性の粘膜生体粘着性タブレット。
10. 前記アゾールが、タブレット当たり２５乃至７５ｍｇの用量において存在するミコナゾールである、請求項８に記載の持続放出性の粘膜生体粘着性タブレット。
11. 前記活性成分が、広域スペクトルアゾールと、更に以下から選択される活性成分である、請求項１に記載の持続放出性の粘膜生体粘着性タブレット。
    ・異なるスペクトルを有するポリエン型抗真菌性物質
    ・鎮痛薬
    ・唾液分泌剤
    ・殺菌薬
    ・唾液代用剤
    ・抗炎症剤
    ・抗生物質
    ・サリドマイド、又は
    これらの混合物。
12. 前記第二の活性成分がタブレット当たり１０乃至１００ｍｇの用量におけるポリエンである、請求項１１に記載の持続放出性の粘膜生体粘着性タブレット。
13. 前記第二の活性成分がタブレット当たり２０乃至９０ｍｇの用量におけるポリエンである、請求項１１に記載の持続放出性の粘膜生体粘着性タブレット。
14. ０．１質量％乃至１０質量％の麻酔薬及び／又は０．１質量％乃至１０質量％の唾液分泌剤を更に含有する、請求項１１に記載の持続放出性の粘膜生体粘着性タブレット。
15. 前記殺菌薬が、最小濃度が３．５質量％のラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１１に記載の持続放出性の粘膜生体粘着性タブレット。
16. 持続放出性の粘膜生体粘着性タブレットの製造方法であって、
    ａ）少なくとも１つの広域スペクトルアゾール類の抗菌物質を、該広域スペクトルアゾール類の抗菌物質の少なくとも５０質量％を示す前記天然タンパク質、賦形剤及び少なくとも一種の親水性ポリマーを含む充填剤と混合する工程、
    ｂ）ａ）で得られた混合物を、０．１％乃至１％の範囲の濃度の糖一水和物又は多価アルコールで湿らす工程、
    ｃ）工程ｂ）で湿らせた混合物を粒状化する工程、
    ｄ）前記混合物を乾燥し得られた粒子のサイズを調整する工程、
    ｅ）タブレットの３．５質量％乃至１０質量％の範囲の濃度におけるアルキル硫酸アルカリ金属と更に混合する工程、
    を含む製造方法。
17. 前記工程ｅ）において前記アルキル硫酸アルカリ金属がタブレットの４質量％乃至６質量％の範囲の濃度である、請求項１６に記載の方法。
18. 前記アルキル硫酸アルカリ金属がラウリル硫酸ナトリウム又はスルホコハク酸ジエチルナトリウムである、請求項１７に記載の方法。
19. 前記少なくとも１つの広域スペクトルアゾール類の抗菌物質が、更に以下から選択される活性成分と共に使用される、請求項１６に記載の方法。
    ・異なるスペクトルを有するポリエン型抗真菌性物質
    ・鎮痛薬
    ・唾液分泌剤
    ・殺菌薬
    ・唾液代用剤
    ・抗炎症剤
    ・抗生物質
    ・サリドマイド、又は
    ・これらの混合物。

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