JP4675331B2

JP4675331B2 - Ｃ型肝炎ウイルスインヒビター

Info

Publication number: JP4675331B2
Application number: JP2006539980A
Authority: JP
Inventors: ポール・マイケル・スコーラ; フィオナ・マクフィー; ニコラス・エイ・ミーンウェル; ピヤセナ・ヘワワサム; ジェフリー・アレン・キャンベル
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2003-11-12
Filing date: 2004-11-12
Publication date: 2011-04-20
Anticipated expiration: 2024-11-12
Also published as: NO20062267L; EP1687018A1; US7132504B2; ATE542826T1; IS8448A; WO2005046712A1; ES2380934T3; US20050187165A1; EP1687018A4; JP2007534636A; EP1687018B1

Description

発明の詳細な説明

（技術分野）
本発明は、一般的に抗ウイルス化合物に関し、そしてより具体的には、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によってコードされるＮＳ３プロテアーゼ（このものはまた、本明細書中、「セリンプロテアーゼ］とも呼ぶ」）の機能化を阻害する化合物、該化合物を含有する組成物、および該ＮＳ３プロテアーゼの機能化を阻害するための方法に関する。

（背景技術）
ＨＣＶは重大なヒト病原体であって、このものは世界中で推定１億７０００万人に影響を及ぼしており、これは、ヒト免疫不全症ウイルス１型によって感染している数のおよそ５倍である。これらＨＣＶ感染した個体のかなりの割合が、重大な進行性の肝臓疾患（例えば、肝硬変および肝臓癌を含む）を発生する（Lauer, G. M.; Walker, B. D.による、N. Engl. J. Med. (2001), 345, 41-52）。

現在、最も有効なＨＣＶ療法はアルファ−インターフェロンおよびリバビリンの組み合わせを使用し、それにより、患者の４０％において持続的な効力をもたらしている（Poynard, T.らによる、Lancet (1998), 352, 1426-1432）。最近の臨床的な結果は、ペグ化(pegylated)アルファ−インターフェロンは、単独療法として未修飾アルファ−インターフェロンよりも優れていることを示している（Zeuzem, S.らによる、N. Engl. J. Med. (2000), 343, 1666-1672）。しかしながら、ペグ化アルファ−インターフェロンおよびリバビリンの組み合わせを含む実験的な治療レジメの場合でさえも、かなりの割合の患者はウイルス量の持続的な低下を有しない。従って、ＨＣＶ感染症の処置のための有効な治療薬を開発するための、明白で且つ長期の感情的な要求が存在する。

ＨＣＶは、プラス鎖ＲＮＡウイルスである。推定アミノ酸配列と５^’未翻訳領域における広範な類似度との比較に基づくと、ＨＣＶはフラビウイルス科ファミリーの別の属として分類されている。フラビウイルス科ファミリーの全ての要素は、単一の中断されていないオープンリーディングフレームの翻訳による、全ての公知のウイルス特異的なタンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含むエンベロープ・ビリオンを有する。

かなりの異質性が、ＨＣＶゲノムにわたるヌクレオチドおよびコードアミノ酸配列内に存在する。少なくとも６個の主要な遺伝子型が確認されており、そして５０個以上のサブタイプが記載されている。ＨＣＶの主要な遺伝子型は、世界中でそれらの分布において相違し、そして、ＨＣＶの遺伝的な異質性の臨床上の意義は、病因および療法に及ぼす遺伝子型の可能な効果についての多数の研究にもかかわらず、とらえどころのないままである。

一本鎖ＨＣＶＲＮＡゲノムは、およそ９５００ヌクレオチド鎖長であり、そしてこのものは、約３０００アミノ酸の１個の大きなポリタンパク質をコードする１個のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞およびウイルスのプロテアーゼによって多数の部位で切断されて、構造および非構造（ＮＳ）のタンパク質を与える。ＨＣＶの場合には、成熟した非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）の生成は、２個のウイルスプロテアーゼによって影響を受ける。１つ目は、ＮＳ２−ＮＳ３接合部で切断すると考えられ；２つ目は、ＮＳ３のＮ−末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼであって、そしてＮＳ３の下流の全ての続く切断（ＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断部位ではシス、および残りのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂの部位ではトランス、の両方で）を媒介する。該ＮＳ４Ａタンパク質は多数の機能を果たし、従って、ＮＳ３プロテアーゼの補助因子として作用し、そしておそらくＮＳ３および他のウイルスレプリカーゼ成分の膜局在化を助けると考えられる。該ＮＳ３タンパク質とＮＳ４Ａとの複合体の形成はプロセッシング事象にとって必要であると思われ、従って、該部位の全てでタンパク質分解の効率を増大する。該ＮＳ３タンパク質はまた、ヌクレオシド・トリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼの活性をも示す。ＮＳ５Ｂは、ＨＣＶの複製に関与するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。

選択的なＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターとしてＨＣＶ複製を阻害する際に効力を示す化合物としては、米国特許第6,323,180号中に開示されているペプチド化合物が挙げられる。

（発明の概要）
本発明は、式：

で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。ここで、上記式中、
（ａ）Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜１０アルキルシクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、Ｃ_９〜１４シクロアルキルアリール、Ｃ_７〜１４アルコキシアリール、Ｃ_９〜１４シクロアルコキシアリール、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ_７〜１４アルキルヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ_１およびＲ_２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜８員単環式へテロ環を形成し；
（ｂ）ｍは、１または２であり；
（ｃ）ｎは、１または２であり；
（ｄ）Ｒ_３は、Ｈ；または、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルもしくはＣ_３〜７シクロアルキル（各々は場合によりハロゲンで置換される）であり；
（ｅ）Ｒ_４は、場合により置換されたＣ_１〜８アルキル（置換基は、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、Ｃ_７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ_２〜６アルキルエステル、またはＣ_８〜１５アルキルアリールエステルである）；Ｃ_３〜１２アルケニル；Ｃ_３〜７シクロアルキル、もしくはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキル（ここで、該シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルは場合により、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、またはＣ_１〜６アルコキシで置換される）であるか、あるいはＲ_３はそれが結合する炭素原子と一緒になって、場合によりＣ_２〜６アルケニルで置換されたＣ_３〜７シクロアルキル基を形成し；
（ｆ）Ｒ_５またはＲ_６がＨである場合には、ＹはＨであるという条件で、Ｙは、Ｈ；ニトロで置換されたフェニル；ニトロで置換されたピリジル；または、場合によりシアノ、ヒドロキシルもしくはＣ_３〜７シクロアルキルで置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
（ｇ）Ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｒ_５−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_５Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_５−Ｎ(Ｒ_６)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ_５−Ｎ(Ｒ_６)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ_５ＳＯ_２−、またはＲ_５−Ｎ(Ｒ_６)−ＳＯ_２−であり；
（ｈ）Ｒ_５は、（ｉ）場合により置換されたＣ_１〜１０アルキル（該置換基は、フェニル、カルボキシル、Ｃ_１〜６アルカノイル、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、場合によりＣ_１〜６アルキルで置換されたアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドである）；（ｉｉ）Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルコキシ、もしくはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキル（各々は場合により、ヒドロキシ、カルボキシル、(Ｃ_１〜６アルコキシ)カルボニル、場合によりＣ_１〜６アルキルで置換されたアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドで置換される）；（ｉｉｉ）Ｃ_６〜１０アリール、もしくはＣ_７〜１６アリールアルキル（各々は場合により、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、または場合によりＣ_１〜６アルキルで置換されたアミノで置換される）；（ｉｖ）Ｈｅｔ；（ｖ）ビシクロ(１.１.１)ペンタン；または、（ｖｉ）−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、もしくはＣ_２〜６アルキニルであり；
（ｉ）Ｒ_５はＣ_１〜１０アルキルであるという条件で、Ｒ_６は、Ｈ；場合により１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１〜６アルキル；または、Ｃ_１〜６アルコキシであり；
（ｊ）Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＯＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、またはＮＨであり；
（ｋ）Ｒ^’は、Ｈｅｔ；Ｃ_６〜１０アリールまたはＣ_７〜１４アルキルアリール（各々は場合によりＲ^ａで置換される）であり；そして、
（ｌ）Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_３〜７シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ＣＦ_３、モノ−もしくはジ−ハロ−Ｃ_１〜６アルコキシ、シアノ、ハロ、チオアルキル、ヒドロキシ、アルカノイル、ＮＯ_２、ＳＨ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１〜６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１〜６)アルキルアミド、カルボキシル、(Ｃ_１〜６)カルボキシエステル、Ｃ_１〜６アルキルスルホン、Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、ジ(Ｃ_１〜６)アルキル(アルコキシ)アミン、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、または５〜７員単環式へテロ環である。

本発明はまた、該化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および医薬的に許容し得る担体を含有する組成物をも提供する。特に、本発明は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療学的に有効な量、および医薬的に許容し得る担体を含有する、ＨＣＶＮＳ３を阻害するのに有用な医薬組成物を提供する。

本発明は更に、ＨＣＶに感染した患者を処置するための方法を提供し、該方法は、患者に本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療学的に有効な量を投与することを含む。加えて、本発明は、ＮＳ３プロテアーゼを本発明の化合物と接触させることによって、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法を提供する。

本発明によって、ＨＣＶに感染した患者の処置において有効であり得る本発明の化合物を含有する、改善された薬物を提供することが可能である。具体的には、本発明は、例えばＮＳ４Ａプロテアーゼと組み合わせて、ＮＳ３プロテアーゼの機能化を阻害し得るペプチド化合物を提供する。更に、本発明は、患者に併用療法を投与することを可能とし、これによって、本発明に記載の化合物（このものは、ＨＣＶＮ３プロテアーゼを阻害するのに有効である）を、抗−ＨＣＶ活性を有する別の化合物（例えば、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶアセンブリ、ＨＣＶ放出、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染症の処置のためのヌクレオシドアナログからなる群から選ばれる標的の機能を阻害するのに有効である化合物）と一緒に投与することができる。

（発明の詳細な記載）
本明細書中で使用する立体化学的な定義および慣習は、通常以下のものに従う：McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, S. P. Parker編, McGraw-Hill Book Company, New York (1984)；およびStereochemistry of Organic Compounds, Eliel, E.および Wilen, S.による, John Wiley & Sons, Inc., New York (1994)。多数の有機化合物が光学活性な形態で存在し、すなわち、それらは面偏向の面を回転する能力を有する。光学活性な化合物を記載する際に、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心について分子の絶対配置を示すのに用いる。接頭辞ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、該化合物による面偏向の回転のしるしを示すのに使用し、ここで、（−）またはｌは該化合物が左旋性であることを意味し、そして（＋）またはｄは、該化合物が右旋性であることを意味する。示す化学構造について、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、それらが互いに鏡像であること以外には、同一である。鏡像対の具体的な立体異性体はまたエナンチオマーと呼ばれ得て、そしてそれら異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。（Ｒ）または（Ｓ）を使用する場合についての記載において、置換基単独ではなく化合物全体における、置換基の絶対的な立体配置を示す。

本明細書中に特に断らない限り、以下に記載する用語は、以下の定義を有する。

用語「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」とは、光学活性が全くない、２個のエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。

用語「キラル」とは、その鏡像パートナーと重ね合わせることができない性質を有する分子を意味し、一方で、用語「アキラル」とは、鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を意味する。

用語「立体異性体」とは、同一の化学組成を有するが、空間における原子または基の配置について異なる、化合物を意味する。

用語「ジアステレオマー」とは、エナンチオマーではない立体異性体であって、２個以上のキラリティー中心を有し且つ分子は互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理学的な性質（例えば、融点、沸点、スペクトル的な性質、および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分割能の分析方法（例えば、電気泳動法およびクロマトグラフィー法）の下で分離することができる。

用語「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２個の立体異性体を意味する。

用語「医薬的に許容し得る塩」とは、塩基性または酸性の部分を含む化合物から通常の化学的な方法によって製造される、非毒性の塩を含むことを意図する。通常、それらの塩は、これらの化合物の酸または塩基の形態を、化学量論的な量の適当な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒またはその２つの混合物（通常、非水性媒質（例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル）が好ましい）中で反応させることによって製造し得る。適当な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18版., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, 1445頁中に知られる。本発明の化合物は、遊離な塩基もしくは酸の形態で、またはそれらの医薬的に許容し得る塩の形態で有用である。全ての形態は、本発明の範囲内である。

用語「治療学的に有効な量」とは、意義ある患者の利益（例えば、ウイルス量の持続的な減少）を示すのに十分である各活性成分の総量を意味する。単独で投与する個々の活性成分について適用する場合に、該用語は、その成分の単独について意味する。組み合わせについて適用する場合に、該用語は、組み合わせて、連続してまたは同時に投与する場合に、治療学的な効果を与える活性成分の組み合わせ量を意味する。

用語「本発明の化合物」および等価な表現は、式Ｉの化合物、並びに医薬的に許容し得るエナンチオマー、ジアステレオマー塩、溶媒和物（例えば、水和物）およびプロドラッグを包含することを意味する。同様に、中間体についての記載は、その文脈が許容される場合にそれらの塩および溶媒和物を包含することを意図する。本発明の化合物についての記載はまた、例えば式ＩＩおよびＡ−Ｍの好ましい化合物をも含む。

用語「誘導体」とは、改変が当該分野の化学者によって通常であると考えられる化学的に改変された化合物（例えば、酸のエステルもしくはアミド、アルコールもしくはチオールの場合には保護基（例えば、ベンジル基）、およびアミンの場合には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）を意味する。

用語「溶媒和物」とは、有機または無機である１個以上の溶媒分子を有する本発明の化合物の物理学的な結合を意味する。この物理学的な結合は、水素結合を含む。ある場合に、該溶媒和物は、例えば、１個以上の溶媒分子が該結晶固体の結晶格子中に含有されている場合に、単離することができるであろう。「溶媒和物」とは、溶液状態および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。典型的な溶媒和物は、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレートなどを含む。

本明細書中で使用する用語「プロドラッグ」とは、加溶媒分解によってまたは生理学的な条件下で化学的にまたは代謝的に切断可能な基を有する、本発明の化合物（本発明の化合物は、インビボで医薬的に活性である）の誘導体を意味する。化合物のプロドラッグは、該化合物の官能基（例えば、存在するなら、アミノ基、ヒドロキシ基、またはカルボキシ基）について通常の様式で得られ得る。該プロドラッグ誘導体は、溶解度、組織適合性、または哺乳類生物中での徐放性放出という利点を与えることが多い（Bundgard, H.による、Design of Prodrugs, 7-9頁, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照）。プロドラッグは、当該分野の当業者にとってよく知られる酸誘導体（例えば、その親酸性化合物と適当なアルコールとの反応によって製造されるエステル、または親酸性化合物と適当なアミンとの反応によって製造されるアミド）を含む。

用語「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。

用語「医薬組成物」とは、投与様式および投与形態の性質に応じて、本発明の化合物を、少なくとも１つの別の医薬的な担体、すなわち、アジュバント、賦形剤またはビヒクル（例えば、希釈剤、保存剤、充填剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香料添加剤(flavoring agents)、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤、および調剤(dispensing agent)）と組み合わせて含有する組成物を意味する。例えば、Remington^'s Pharmaceutical Sciences, 18版, Mack Publishing Company, Easton, PA (1999)中に例示する活性成分を、使用することができる。

語句「医薬的に許容し得る」とは、本明細書中、健全な医学的判断の範囲内にあって、そして過剰な毒性、過敏性、アレルギー反応を伴わずに患者の組織と接触させて使用するのに適用であるか、あるいは、他の問題もしくは合併症が合理的な危険／利点の比率で釣り合った、化合物、物質、組成物および／または投与形態を意味するのに使用する。

用語「処置する」とは、（ｉ）該疾患、障害および／または病気の素因となり得るが、しかし、未だそのものを有すると診断されていない、患者において生じる疾患、障害または病気を予防すること；（ｉｉ）該疾患、障害または病気を阻害すること、すなわち、その発展を抑止すること；並びに、（ｉｉｉ）該疾患、障害または病気を軽減すること、すなわち、該疾患、障害および／または病気の後退を生じること、を意味する。

本明細書中で使用する用語「置換された」とは、特に断らなければ、置換基が結合するコア（例えば、有機基）上での１個から可能な結合部位の最大数までの置換を含み、例えば、モノ−、ジ−、トリ−、またはテトラ−置換を挙げられる。

特に断らない限り、有機基（例えば、炭化水素および置換された炭化水素）を記載するのに使用する命名法は、一般的に当該分野において知られる通常の命名法に従う。特に断らない限り、基の組み合わせ（例えば、アルキルアルコキシアミンまたはアリールアルキル）は、全ての可能な安定な立体配置を含む。特定の基および組み合わせは、例示の目的で以下に定義する。

本明細書中で使用する用語「ハロ」とは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードから選ばれるハロゲン置換基を意味する。該用語「ハロアルキル」とは、１個以上のハロ置換基で置換されたアルキル基を意味する。

本明細書中で使用する用語「アルキル」とは、具体的な数の炭素原子を有する非環式、直鎖または分枝のアルキル置換基を意味し、このものは例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１,１−ジメチルエチルを含む。従って、Ｃ_１〜６アルキルとは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。該用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「アルキルエステル」とは、更にエステル基上に含有するアルキル基を意味する。一般的に、示す炭素数の範囲（例えば、Ｃ_２〜６アルキルエステル）は、該基中の全ての炭素原子を含む。

本明細書中で使用する用語「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合を含有するアルキル基を意味し、例えばエテニル（ビニル）およびアルキルを挙げられる。

本明細書中で使用する用語「アルコキシ」とは、酸素原子と結合した示す炭素原子数を有するアルキル基を意味する。アルコキシは例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、および１,１−ジメチルエトキシを含む。最後の基は、当該分野において、ｔｅｒｔ−ブトキシと呼ばれる。用語「アルコキシカルボニル」とは、更にカルボニル基を含有するアルコキシ基を意味する。

本明細書中で使用する用語「シクロアルキル」とは、示す炭素原子の数を含有するシクロアルキル置換基を意味し、このものは例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびスピロ環基（例えば、スピロシクロプロピルおよびスピロシクロブチル）を含む。本明細書中で使用する用語「シクロアルコキシ」とは、酸素原子と結合するシクロアルキル基を意味し、例えばシクロブチルオキシまたはシクロプロピルオキシを挙げられる。用語「アルキルシクロアルキル」とは、アルキル基と結合したシクロアルキル基を意味する。該示す炭素数の範囲は、特に断らなければ、該基中の炭素の総数を含む。このＣ_４〜１０アルキルシクロアルキルは、アルキル基中に１〜７個の炭素原子、および該環中に３〜９個の炭素原子を含み得て、例えばシクロプロピルメチルまたはシクロヘキシルエチルを挙げられる。

本明細書中で使用する用語「アリール」とは、示す数の炭素原子を含有する芳香族部分を意味し、例えばフェニル、インダニルまたはナフチルを含むが、これらに限定されない。例えば、Ｃ_６〜１０アリールとは、単環式または二環式の構造の形態であり得る６〜１０個の炭素原子を有する芳香族部分を意味する。本明細書中で使用する用語「ハロアリール」とは、１個以上のハロゲン原子でモノ、ジまたはトリ置換されたアリールを意味する。用語「アルキルアリール」、「アリールアルキル」および「アルアルキル」とは、１個以上のアルキル基で置換されたアリール基を意味する。各基の炭素の範囲を具体的に示さない限り、示す範囲を全ての置換基に適用する。従って、Ｃ_７〜１４アルキルアリール基は、単環式芳香環の場合には、アルキル基中に１〜８個の炭素原子を有し、また縮合芳香環の場合には、該アルキル基中に１〜４個の炭素原子を有し得る。該基と分子上の結合部位との結合は、アリール基またはアルキル基上のいずれかであり得る。具体的なアリール基（例えば、フルオロ−フェニル）を具体的に示したり、あるいは基が無置換であると記載しない限り、該アリール基は、当該分野における当業者にとって知られる典型的な置換基で置換された基を含み、ここで、該置換基は例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、ニトロ、スルホ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ＣＦ_３、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルカノイル、ＳＨ、アルキルアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルボキシエステル、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、およびアルキル(アルコキシ)アミンを挙げられる。アルキルアリール基としては例えば、ベンジル、ブチルフェニル、および１−ナフチルメチルを含む。

本明細書中で使用する用語「アルカノイル」とは、示す数の炭素原子を含有する直鎖または分枝の１−オキソアルキル基を意味し、例えば、ホルミル、アセチル、１−オキソプロピル（プロピオニル）、２−メチル−１−オキソプロピル、１−オキソヘキシルなどを含む。

本明細書中で使用する用語「アルキルアミド」とは、アルキルでモノ置換されたアミドを意味し、例えば、

を挙げられる。

本明細書中で使用する通り、用語「ヘテロ環」（「Ｈｅｔ」とも呼ばれる）は、７〜１２員の二環式へテロ環および５〜７員単環式へテロ環を意味する。

好ましい二環式へテロ環は、窒素、酸素、および硫黄から選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する７〜１２員の縮合した二環式（両方の環は原子の隣接対を共有する）であり、そして該へテロ環の１つまたは両方は、飽和、部分的に飽和、または完全に不飽和な環式であり得る（最後の部分集合はまた、本明細書中、不飽和のヘテロ芳香環と呼ばれる）。窒素および硫黄のヘテロ原子は、場合により酸化され得る。該二環式へテロ環は、一方または両方の環内にヘテロ原子を含み得る。具体的なヘテロ環（例えば、フルオロ化７〜１２員の二環式へテロ環）を具体的に示したり、あるいは該へテロ環が無置換であると記載しない限り、該へテロ環は、当該分野における当業者に知られる典型的な置換基で置換されたものを含む。例えば、該二環式へテロ環はまた、いずれかの環内炭素原子上に置換基（例えば、１〜３個の置換基）をも含み得る。適当な置換基の例としては、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_３〜７シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ＣＦ_３、モノ−もしくはジ−ハロ−Ｃ_１〜６アルコキシ、シアノ、ハロ、チオアルキル、ヒドロキシ、アルカノイル、ＮＯ_２、ＳＨ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１〜６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１〜６)アルキルアミド、カルボキシル、(Ｃ_１〜６)カルボキシエステル、Ｃ_１〜６アルキルスルホン、Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ_１〜６アルキルスルホキシド、ジ(Ｃ_１〜６)アルキル(アルコキシ)アミン、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、および５〜７員単環式へテロ環を含む。２個の置換基が二環式へテロ環の近接する炭素原子と結合する場合には、それらは一緒になって、酸素および窒素から選ばれる２個までのヘテロ原子を含有する環（例えば、５、６、または７員環式）を形成する。該二環式へテロ環は、該環内のいずれかの原子（炭素原子が好ましい）上で該分子（例えば、式Ｉ中のＲ_１）と結合し得る。

二環式へテロ環の例としては以下の環式：

を含むが、これらに限定されない。

好ましい単環式へテロ環は、５〜７員の飽和、部分的に飽和、または完全に不飽和の環式（この最後の部分集合はまた、本明細書中で不飽和ヘテロ芳香族とも呼ばれる）（これは、環内に窒素、酸素、および硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、ここで、該硫黄および窒素のヘテロ原子は場合により酸化され得る）である。具体的なヘテロ環（例えば、Ｃ_１〜６アルコキシ置換の５〜７員単環式へテロ環）を具体的に示したり、あるいは該へテロ環が無置換であると記載しない限り、該へテロ環は、当該分野の当業者にとって知られる典型的な置換基で置換された基を含む。例えば、該単環式へテロ環はまた、環内原子のいずれかの上で置換基（例えば、１〜３個の置換基）を含み得る。適当な置換基の例としては、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_３〜７シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ＣＦ_３、モノ−もしくはジ−ハロ−Ｃ_１〜６アルコキシ、シアノ、ハロ、チオアルキル、ヒドロキシ、アルカノイル、ＮＯ_２、ＳＨ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１〜６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１〜６)アルキルアミド、カルボキシル、(Ｃ_１〜６)カルボキシエステル、Ｃ_１〜６アルキルスルホン、Ｃ_１〜６アルキルスルホキシド、Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、ジ(Ｃ_１〜６)アルキル(アルコキシ)アミン、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、および別の５〜７員単環式へテロ環を含む。該単環式へテロ環は、環内のいずれかの原子上で分子（例えば、式Ｉ中のＲ_１）と結合し得る。

単環式へテロ環の例としては、以下の式：

（および、それらの互変異性体）を含むが、これらに限定されない。

当該分野における当業者は、本発明の化合物中において使用されるヘテロ環は安定であると認めるであろう。一般的に、安定な化合物とは、該化合物の分解を伴うことなく、当該分野の当業者にとって知られる技術を用いて、製造し、単離し、および製剤化することができる化合物である。

アミノ酸またはアミノ酸誘導体についての記載における用語「置換基」は、対応するα−アミノ酸から誘導される基を意味する。例えば、置換基：メチル、イソ−プロピルおよびフェニルはそれぞれ、アミノ酸のアラニン、バリン、およびフェニルグリシンを意味する。

本発明の化合物を命名するのに使用する、本明細書中において使用する表示「Ｐ１^’、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＰ４」は、天然ペプチド切断基質の結合に相対的なプロテアーゼインヒビターの結合のアミノ酸残基の相対的な位置をマップする。切断は、Ｐ１およびＰ１^’の間の天然基質中で起こり、ここで、ノンプライム(nonprime)位置は、Ｎ−末端の方向に伸長するペプチド天然切断部位のＣ−末端から出発するアミノ酸を示し；一方で、プライム位置は、切断部位の表示のＮ−末端から始まり、そしてＣ−末端方向に伸長する。例えば、Ｐ１^’は、切断部位のＣ−末端の右側の端から離れた１番目の位置（すなわち、Ｎ−末端の第１位）を意味する。一方で、Ｐ１はＣ−末端切断部位の左側から番号付けを開始し、Ｐ２はＣ−末端などからの２番目の位置を意味する）（Berger A. & Schechter I.による, Transactions of the Royal Society London series (1970), B257, 249-264]を参照）。

従って、式Ｉの化合物において、該分子の「Ｐ１^’からＰ４」位置は、以下に示すとおりである。

本明細書中で使用する用語「１−アミノシクロプロピル−カルボン酸」（Ａｃｃａ）は、式：

の化合物を意味する。

本明細書中で使用する用語「ｔｅｒｔ−ブチルグリシン」とは、式：

の化合物を意味する。

アミノ酸またはアミノ酸誘導体について記載する用語「残基」とは、カルボキシ基のヒドロキシルおよびα−アミノ酸基の１個の水素を除去することによって、対応するα−アミノ酸から誘導される基を意味する。例えば、用語、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｓａｒ、およびＴｙｒはそれぞれ、Ｌ−グルタミン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アラニン、グリシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−セリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−システイン、Ｌ−アスパラギン、サルコシン、およびＬ−チロシンの「残基」を意味する。

アミノ酸またはアミノ酸残基について記載する用語「側鎖」とは、α−アミノ酸のα−炭素原子と結合する基を意味する。例えば、グリシンの場合のＲ基の側鎖は水素であり、アラニンの場合にはメチルであり、バリンの場合にはイソプロピルである。α−アミノ酸具体的なＲ−基または側鎖の場合には、A. L. Lehningerによる生化学に関する教科書（４章を参照）参照する。

本発明の化合物は、式Ｉ：

で示す構造式を有する化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを有する。上記式中、
（ａ）Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜１０アルキルシクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、Ｃ_９〜１４シクロアルキルアリール、Ｃ_７〜１４アルコキシアリール、Ｃ_９〜１４シクロアルコキシアリール、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ_７〜１４アルキルヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ_１およびＲ_２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜８員単環式へテロ環を形成し；
（ｂ）ｍは、１または２であり；
（ｃ）ｎは、１または２であり；
（ｄ）Ｒ_３は、Ｈ；または、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルもしくはＣ_３〜７シクロアルキル（各々は場合によりハロゲンで置換される）であり；
（ｅ）Ｒ_４は、場合により置換されたＣ_１〜８アルキル（置換基は、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、Ｃ_７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ_２〜６アルキルエステル、またはＣ_８〜１５アルキルアリールエステルである）；Ｃ_３〜１２アルケニル；Ｃ_３〜７シクロアルキル、もしくはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキル（ここで、該シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルは場合により、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、またはＣ_１〜６アルコキシで置換される）であるか、あるいはＲ_３はそれが結合する炭素原子と一緒になって、場合によりＣ_２〜６アルケニルで置換されたＣ_３〜７シクロアルキル基を形成し；
（ｆ）Ｒ_５またはＲ_６がＨである場合には、ＹはＨであるという条件で、Ｙは、Ｈ；ニトロで置換されたフェニル；ニトロで置換されたピリジル；または、場合によりシアノ、ヒドロキシルもしくはＣ_３〜７シクロアルキルで置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
（ｇ）Ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｒ_５−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_５Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_５−Ｎ(Ｒ_６)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ_５−Ｎ(Ｒ_６)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ_５ＳＯ_２−、またはＲ_５−Ｎ(Ｒ_６)−ＳＯ_２−であり；
（ｈ）Ｒ_５は、（ｉ）場合により置換されたＣ_１〜１０アルキル（該置換基は、フェニル、カルボキシル、Ｃ_１〜６アルカノイル、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、場合によりＣ_１〜６アルキルで置換されたアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドである）；（ｉｉ）Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルコキシ、もしくはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキル（各々は場合により、ヒドロキシ、カルボキシル、(Ｃ_１〜６アルコキシ)カルボニル、場合によりＣ_１〜６アルキルで置換されたアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドで置換される）；（ｉｉｉ）Ｃ_６〜１０アリール、もしくはＣ_７〜１６アリールアルキル（各々は場合により、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、または場合によりＣ_１〜６アルキルで置換されたアミノで置換される）；（ｉｖ）Ｈｅｔ；（ｖ）ビシクロ(１.１.１)ペンタン；または、（ｖｉ）−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、もしくはＣ_２〜６アルキニルであり；
（ｉ）Ｒ_５はＣ_１〜１０アルキルであるという条件で、Ｒ_６は、Ｈ；場合により１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１〜６アルキル；または、Ｃ_１〜６アルコキシであり；
（ｊ）Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＯＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、またはＮＨであり；
（ｋ）Ｒ^’は、Ｈｅｔ；Ｃ_６〜１０アリールまたはＣ_７〜１４アルキルアリール（各々は場合によりＲ^ａで置換される）であり；そして、
（ｌ）Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_３〜７シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ＣＦ_３、モノ−もしくはジ−ハロ−Ｃ_１〜６アルコキシ、シアノ、ハロ、チオアルキル、ヒドロキシ、アルカノイル、ＮＯ_２、ＳＨ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１〜６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１〜６)アルキルアミド、カルボキシル、(Ｃ_１〜６)カルボキシエステル、Ｃ_１〜６アルキルスルホン、Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、ジ(Ｃ_１〜６)アルキル(アルコキシ)アミン、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、または５〜７員単環式へテロ環である。

Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜１０アルキルシクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ_７〜１４アルキルへテロアリールであるか、あるいはＲ_１およびＲ_２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜８員単環式へテロ環を形成する、ことが好ましい。Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_４〜１０アルキルシクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ_７〜１４アルキルへテロアリールであるか、あるいはＲ_１およびＲ_２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員単環式へテロ環を形成する、ことがより好ましい。

Ｒ_３はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、またはＣ_３〜７シクロアルキルである、ことが好ましい。Ｒ_３はＣ_２〜６アルケニルである、ことがより好ましい。

Ｒ_４は、場合により置換されたＣ_１〜８アルキル（該置換基は、Ｃ_６アリール、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、Ｃ_７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ_２〜６アルキルエステル、またはＣ_８〜１５アルキルアリールエステルである）、Ｃ_３〜１２アルケニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、またはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキルである、ことが好ましい。Ｒ_４は、場合によりＣ_１〜６アルコキシで置換されたＣ_１〜８アルキル；またはＣ_３〜７シクロアルキルである、ことがより好ましい。

ＹはＨである、ことが好ましい。

Ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｒ_５−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_５Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_５−Ｎ(Ｒ_６)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ_５−Ｎ(Ｒ_６)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ_５ＳＯ_２−、またはＲ_５−Ｎ(Ｒ_６)−ＳＯ_２−である、ことが好ましい。Ｂは、Ｒ_５−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_５Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、またはＲ_５−Ｎ(Ｒ_６)−Ｃ(＝Ｏ)−である、ことがより好ましい。ＢはＲ_５Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−であり、そしてＲ_５はＣ_１〜６アルキルである、ことが一層好ましい。

Ｒ_５は、（ｉ）場合によりフェニル、カルボキシル、Ｃ_１〜６アルカノイル、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシで置換されたＣ_１〜１０アルキル；（ｉｉ）Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルコキシ、もしくはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキル；または、（ｉｉｉ）Ｃ_６〜１０アリール、もしくはＣ_７〜１６アリールアルキル（各々は場合により、Ｃ_１〜６アルキルまたはハロゲンで置換される）である、ことが好ましい。Ｒ_５は、（ｉ）場合により１〜３個のハロゲンもしくはＣ_１〜６アルキルで置換されたＣ_１〜１０アルキル；または、（ｉｉ）Ｃ_３〜７シクロアルキルもしくはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキルである、ことがより好ましい。

Ｒ_６は、Ｈ、または場合により１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１〜６アルキルである、ことが好ましい。Ｒ_６はＨである、ことがより好ましい。

ＸはＯまたはＮＨである、ことが好ましい。

Ｒ^’はＨｅｔ、または場合によりＲ^ａで置換されたＣ_６〜１０アリールである、ことが好ましい。Ｒ^’はＨｅｔである、ことがより好ましい。ヘテロ環は、該環内に１または２個の窒素原子、および場合により硫黄原子または酸素原子を含む、ことが一層好ましい。ヘテロ環は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、または５〜７員単環式へテロ環の少なくとも１つで置換される、ことが好ましい。

Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ_６アリール、または５〜７員単環式へテロ環である、ことが好ましい。

本発明の好ましい態様において、式：

で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。ここで、上記式中、
（ａ）Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜１０アルキルシクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ_７〜１４アルキルヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ_１およびＲ_２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜８員単環式へテロ環を形成し；
（ｂ）ｍは、１または２であり；
（ｃ）ｎは、１または２であり；
（ｄ）Ｒ_３は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、またはＣ_３〜７シクロアルキルであり；
（ｅ）Ｒ_４は、場合により置換されたＣ_１〜８アルキル（置換基は、Ｃ_６アリール、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、Ｃ_７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ_２〜６アルキルエステル、またはＣ_８〜１５アルキルアリールエステルである）；Ｃ_３〜１２アルケニル；Ｃ_３〜７シクロアルキル、またはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキルであり；
（ｆ）Ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｒ_５−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_５Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_５−Ｎ(Ｒ_６)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ_５−Ｎ(Ｒ_６)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ_５ＳＯ_２−、またはＲ_５−Ｎ(Ｒ_６)−ＳＯ_２−であり；
（ｇ）Ｒ_５は、（ｉ）場合により置換されたＣ_１〜１０アルキル（該置換基は、フェニル、カルボキシル、Ｃ_１〜６アルカノイル、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシである）；（ｉｉ）Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルコキシ、もしくはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキル；（ｉｉｉ）Ｃ_６〜１０アリール、もしくはＣ_７〜１６アリールアルキル（各々は場合により、Ｃ_１〜６アルキルまたはハロゲンで置換される）であり；
（ｈ）Ｒ_６は、Ｈ、または場合により１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
（ｉ）Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
（ｊ）Ｒ^’は、Ｈｅｔ；または、場合によりＲ^ａで置換されたＣ_６〜１０アリールであり；そして、
（ｋ）Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ_６アリール、または５〜７員単環式へテロ環である。

Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_４〜１０アルキルシクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ_７〜１４アルキルヘテロアリールであるか、あるいはＲ_１およびＲ_２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜６員単環式へテロ環を形成する、ことが好ましい。Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_１〜３アルコキシである、ことがより好ましい。

Ｒ^’は二環式へテロ環である、ことが好ましい。ヘテロ環は、該環内に１または２個の窒素原子、および場合により硫黄原子または酸素原子を含む、ことがより好ましい。ヘテロ環は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ、Ｃ_６アリール、または５〜７員単環式へテロ環の少なくとも１つで置換される、ことが好ましい。Ｒ^’は、１個の窒素原子を含有し、そして、メトキシ、並びにＣ_６アリールおよび５〜７員単環式へテロ環の少なくとも１つで置換された、二環式へテロ環である、ことが一層好ましい。

別の好ましい態様において、Ｒ^’は単環式へテロ環である。ヘテロ環は、該環内に１または２個の窒素原子、および場合により硫黄原子または酸素原子を含む、ことが好ましい。ヘテロ環は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、または５〜７員単環式へテロ環の少なくとも１つで置換される、ことがより好ましい。Ｒ^’は、１または２個の窒素原子を含有し、そして、メトキシ、並びにＣ_６アリールおよび５〜７員単環式へテロ環の少なくとも１つで置換された、単環式ヘテロ環である、ことが好ましい。

本発明の別の好ましい態様において、式：

で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。ここで、上記式中、
（ａ）Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_４〜１０アルキルシクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ_７〜１４アルキルヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ_１およびＲ_２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員単環式へテロ環を形成し；
（ｂ）ｍは、１または２であり；
（ｃ）ｎは、１または２であり；
（ｄ）Ｒ_３は、Ｃ_２〜６アルケニルであり；
（ｅ）Ｒ_４は、Ｃ_１〜８アルキルであり；
（ｆ）Ｂは、Ｒ_５Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、またはＲ_５−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
（ｇ）Ｒ_５は、Ｃ_１〜１０アルキルであり；
（ｈ）Ｒ^’は、場合によりＲ^ａで置換された二環式へテロ環であり；そして、
（ｉ）Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ、Ｃ_６アリール、または５〜７員単環式へテロ環である。

Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_１〜３アルコキシである、ことが好ましい。Ｒ_１はメチルである、ことがより好ましい。Ｒ_２はメチルまたはメトキシである、ことが好ましい。Ｒ_３はビニルである、ことが好ましい。Ｒ_４はｔ−ブチルである、ことが好ましい。Ｒ_５はｔ−ブチルである、ことが好ましい。Ｒ^’は、場合によりＲ^ａで置換されたキノリンまたはイソキノリンである、ことが好ましい。

Ｒ_１はメチルであり、Ｒ_２はメトキシであり、Ｒ_３はビニルであり、Ｒ_４はｔ−ブチルであり、Ｒ_５はｔ−ブチルであり、そしてＲ^’は少なくとも１つのＲ^ａで置換されたイソキノリンである、ことが好ましい。Ｒ^ａはＣ_１〜６アルコキシである、ことが好ましい。Ｒ^ａは更に、Ｃ_６アリールまたは５〜７員単環式へテロ環の少なくとも１つを含む、ことがより好ましい。

塩基性部分を含む本発明の化合物は、医薬的に許容し得る酸の付加によって塩を形成し得る。該酸付加塩は、式Ｉの化合物、および医薬的に許容し得る無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸を含むが、これらに限定されない）、または有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、スルファミン酸、または酒石酸）から得られる。従って、それらの医薬的に許容し得る塩としては例えば、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、スルファミン酸塩、および酒石酸塩を含む。

アミン基の塩はまた、アミノ窒素が適当な有機基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアラルキル部分）を有する、４級アンモニウム塩をも含み得る。

酸性基で置換された本発明の化合物は、塩基の付加によって形成する塩として存在し得る。それらの塩基付加塩は、無機塩基から誘導される塩を含み、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩を含む。加えて、適当な塩基付加塩としては、生理学的に許容し得る有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−(２−ヒドロキシエチル)アミン、トリ−(２−ヒドロキシエチル)アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ビスヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン、エチレンジアミン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ベンジルフェネチルアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミンメタン、およびテトラメチルアンモニウムヒドロキシド）および塩基性アミノ酸（例えば、リシン、アルギニン、およびＮ−メチルグルタミン）の塩を含む。これらの塩は、当該分野の当業者にとって知られる方法によって製造し得る。

本発明のある化合物およびそれらの塩はまた、水との溶媒和物（例えば、水和物）、または有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリルなど）との溶媒和物（それぞれ、メタノレート、エタノレートまたはアセトニトリレートを与える）の形態で存在し得る。本発明は、各溶媒和物およびそれらの混合物を含む。

加えて、本発明の化合物、その塩もしくは溶媒和物は、多形を示し得る。本発明はまた、いずれかのそれら多形の形態を包含する。

本発明の化合物はまた、２個以上のキラル中心を含む。例えば、該化合物は、式：

のＰ１シクロプロピル要素を含み得る。ここで、該式中、Ｃ_１およびＣ_２は各々、該シクロプロピル環の１位および２位で不斉炭素原子を示す。該化合物の他のセグメント上での他の可能な不斉中心にもかかわらず、これらの２個の不斉中心の存在は、該化合物がジアステレオマー（例えば、以下に示す通り、Ｒ_２がアミドに対してシン(ｓｙｎ)、またはカルボニルに対してシンのいずれかで配置されたジアステレオマー）のラセミ混合物として存在し得ることを意味する。

本発明は、エナンチオマー、およびエナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ混合物）の両方を含む。

該エナンチオマーは、当該分野における当業者にとって知られる方法（例えば、結晶化、ガス−液体もしくは液体のクロマトグラフィー法、エナンチオマー特異的な試薬を用いる１個のエナンチオマーの選択的な反応）によって分離し得るジアステレオマー塩の形成）によって、分割することができる。目的のエナンチオマーを分離技術によって別の化学的な実体に変換し、次いで更なる工程が目的のエナンチオマー形態を得るのに必要であることは認められるであろう。あるいは、特定のエナンチオマーを、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いる不斉合成によって、または不斉誘導によって１個のエナンチオマーを他の物に変換することによって、製造し得る。

本発明の化合物は、プロドラッグの形態であり得る。存在するならば、本発明の化合物上にペンデントした酸性基から誘導される単純な脂肪族または芳香族のエステルが、好ましいプロドラッグである。ある場合に、二重エステルタイプのプロドラッグ（例えば、(アシルオキシ)アルキルエステルまたは(アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステル）を製造することが望まれる。

本発明のある化合物はまた、分離し得る異なる安定な立体配置形態で存在し得る。非対称な単結合回りの制限された回転（例えば、立体障害または環の歪みが原因）に起因するねじれ非対称により、異なる配座異性体の分離が可能となる。本発明は、これらの化合物の各配座異性体、およびその混合物を含む。

本発明のある化合物は双性イオン形態で存在し得て、そして本発明は、これらの化合物の各々の双性イオン形態、およびその混合物を含む。

本発明の化合物を製造するのに有用な出発物質は当該分野の当業者にとって知られ、そしてこのものは容易に製造され得て、または商業的に入手可能である。

本発明の化合物は、当該分野における当業者にとって知られる方法（例えば、米国特許第6,323,180号および米国特許出願公開番号20020111313A1（2002年8月15日公開）を参照）によって製造し得る。以下の方法は、例示の目的で提示するが、これは特許請求する本発明の範囲を限定することを意図するものではない。官能基を通常の保護基を用いて保護した化合物を製造し、次いで該保護基を除去して本発明の化合物を得ることが好ましくあるいは必要となり得ることを認められるであろう。本発明に従う保護基の使用に関する詳細は、当該分野の当業者にとって知られる。

本発明の化合物は例えば、反応式Ｉ（ここで、ＣＰＧはカルボキシル保護基であって、ＡＰＧはアミノ保護基である）において例示する一般的な方法に従って、製造し得る。

要するに、該Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、よく知られるペプチドカップリング方法によって連結し得る。該Ｐ１、Ｐ２およびＰ３基は、最終的な化合物が本発明のペプチドに対応する限り、いずれかの順序で一緒に連結し得る。例えば、Ｐ３をＰ２−Ｐ１と連結することができ、あるいはＰ１をＰ３−Ｐ２と連結することができる。

一般的に、ペプチドは、Ｎ−末端残基のα−アミノ基を脱保護し；そして、記載する方法を用いるペプチド連結によって、次の適当にＮ−保護したアミノ酸の非保護のカルボキシル基とカップリングすることによって、伸張する。この脱保護方法およびカップリング方法は、目的の配列を得るまで繰り返す。このカップリング方法は、反応式Ｉに示す逐次様式で、構成アミノ酸を用いて行なうことができる。

２個のアミノ酸、アミノ酸とペプチド、または２個のペプチドフラグメントの間でのカップリング方法は、標準的なカップリング反応を用いて行なうことができる。該標準的なカップリング方法とは例えば、アジド法、混合炭酸−カルボン酸無水物（クロロギ酸イソブチル）法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、または水溶性カルボジイミド）法、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル）法、ウッドワード試薬Ｋ法、カルボニルジイミダゾール法、リン試薬または酸化−還元の方法が挙げられる。これらの方法のいくつか（特に、カルボジイミド法）は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは４−ＤＭＡＰを加えることによって増大し得る。これらのカップリング反応は、溶液（液相）または固相のいずれかで行なうことができる。

より明示すれば、該カップリング工程は、連結アミド結合を与えるカップリング剤の存在下で、ある反応体の遊離カルボキシル基と他の反応体の遊離アミノ基との脱水性カップリング方法を含む。それらのカップリング剤についての記載は、ペプチド化学に関する通常の教科書（例えば、M. Bodanszky, 「Peptide Chemistry」, 2再版, Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993)）中で知られる。適当なカップリング剤としては例えば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下での１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；または、Ｎ−エチル−Ｎ'−[(３−ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミドが挙げられる。実用的で且つ有用なカップリング剤は、商業的に入手可能な(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートをそのままで、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくは４−ＤＭＡＰの存在下のいずれかである。別の実用的で且つ有用なカップリング剤は、商業的に入手可能な２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートが挙げられる。更に別の実用的で且つ有用なカップリング剤は、商業的に入手可能なＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートを挙げられる。該カップリング反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、またはジメチルホルムアミド）中で行なう。過剰量の第３級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、または４−ＤＭＡＰ）を加えて、該反応混合物をｐＨが約８に保つ。該反応温度は通常、０℃〜５０℃の範囲であり、そして該反応時間は通常、１５分〜２４時間の範囲である。

構成アミノ酸の官能基は通常、望まない結合の形成を避けるために、該カップリング反応の間、保護しなければいけない。使用することができる保護基は、例えば、Greeneによる, 「Protective Groups in Organic Chemistry」, John Wiley & Sons, New York (1981)および、「The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology」, 3巻, Academic Press, New York (1981)（これらは、本明細書の一部を構成する）中に例示する。

伸張するペプチド鎖とカップリングすべき各アミノ酸のα−アミノ基は、保護しなければいけない（ＡＰＧ）。当該分野において知られるいずれかの保護基を使用することができる。該基としては、例えば以下の基を含む：１）アシル基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニル）；２）芳香族カルバメート基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）および置換ベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））；３）脂肪族カルバメート基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニル）；４）環状アルキルカルバメート基（例えば、シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル）；５）アルキル基（例えば、トリフェニルメチルおよびベンジル）；６）トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル）；および７）チオール含有基（例えば、フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル）。好ましいα−アミノ保護基は、ＢｏｃまたはＦｍｏｃのいずれかである。ペプチド合成のための適当に保護された多数のアミノ酸誘導体が、商業的に入手可能である。新しく加えたアミノ酸残基のα−アミノ保護基は、次のアミノ酸のカップリング反応前に切断する。Ｂｏｃ基を使用する場合には、選択する方法は、ニートもしくはジクロロメタン中でのトリフルオロ酢酸、またはジオキサンもしくは酢酸エチル中でのＨＣｌである。次いで、得られたアンモニウム塩を、カップリング反応前またはインシチュでのいずれかで、塩基性溶液（例えば、水性緩衝液、またはジクロロメタン、アセトニトリルもしくはジメチルホルムアミド中での第３級アミン）を用いて中和する。Ｆｍｏｃ基を使用する場合には、選択する試薬はジメチルホルムアミド中のピペリジンまたは置換ピペリジンであるが、いずれかの第二級アミンを使用することができる。該脱保護反応は、０℃〜室温（室温（ｒｔまたはＲＴ）；通常、２０〜２２℃）の間の温度で行なう。

側鎖の官能性を有するアミノ酸のいずれかは、上記の基のいずれかを用いて該ペプチドの製造の間に保護しなければいけない。当該分野の当業者は、これらの側鎖の官能性にとって適当な保護基の選択および使用は、該アミノ酸、および該ペプチド中の他の保護基の存在に依存することを認めるであろう。該保護基の選択は、該基をα−アミノ基の脱保護およびα−アミノ基のカップリング反応の間に除去する必要がない点で重要である。

例えば、Ｂｏｃをα−アミノ保護基として使用する場合には、以下の側鎖保護基が適当である；ｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分は、アミノ酸（例えば、ＬｙｓおよびＡｒｇ）のアミノ側鎖を保護するのに使用することができ；アセトアミドメチル、ベンジル（Ｂｎ）、またはｔｅｒｔ−ブチルスルホニル部分は、システインのスルフィド含有側鎖を保護するのに使用することができ；ベンジル(bencyl)（Ｂｎ）エーテルは、セリン、トレオニン、もしくはヒドロキシプロリンのヒドロキシ含有側鎖を保護するのに使用することができ；そして、ベンジルエステルは、アスパラギン酸およびグルタミン酸のカルボキシ含有側鎖を保護するのに使用することができる。

Ｆｍｏｃをα−アミン保護のために選択する場合には、通常ｔｅｒｔ−ブチルベースの保護基が許容され得る。例えば、Ｂｏｃはリシンおよびアルギニンについて；ｔｅｒｔ−ブチルエーテルはセリン、トレオニンおよびヒドロキシプロリンについて；および、ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、アスパラギン酸およびグルタミン酸について、使用することができる。トリフェニルメチル（トリチル）部分は、システインのスルフィド含有側鎖を保護するのに使用することができる。

該ペプチドの伸張が完結した後に、保護基の全てを除去する。液相合成を使用する場合には、該保護基は保護基の選択によってどんな様式が指図されようとも除去する。これらの方法は、当該分野の当業者にとってよく知られる。

更に、以下の指針を、本発明の化合物の製造において従うことができる。例えば、Ｒ_４−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ_４−Ｓ(Ｏ)_２である化合物を得るために、保護されたＰ３または全ペプチドもしくはペプチドセグメントを、それぞれ適当なアシルクロリドまたはスルホニルクロリド（これらは、商業的に入手可能であるか、またはその製造が当該分野においてよく知られているかのいずれかである）とカップリングさせる。Ｒ_４Ｏ−Ｃ(Ｏ)−である化合物を製造する際には、保護されたＰ３または全ペプチドもしくはペプチドセグメントを、適当なクロロホルメート（これは、商業的に入手可能であるか、またはその製造が当該分野においてよく知られているかのいずれかである）とカップリングさせる。Ｂｏｃ−誘導体の場合には、(Ｂｏｃ)_２Ｏを使用する。

例えば、以下に示す。

シクロペンタノールをホスゲンを用いて処理して、対応するクロロホルメートに仕上げる。

該クロロホルメートを、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で目的のＮＨ_２−トリペプチドを用いて処理して、シクロペンチルカルバメートを得る。

Ｒ_４−Ｎ(Ｒ_５)−Ｃ(Ｏ)−またはＲ_４−ＮＨ−Ｃ(Ｓ)−である化合物を製造する際には、保護されたＰ３または全ペプチドもしくはペプチドセグメントを、Syn Lett. Feb 1995; (2); 142-144に記載する通り、ホスゲン、続いてアミンを用いて処理するか、あるいは、商業的に入手可能なイソシアネートおよび適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）と反応させる。

Ｒ_４−Ｎ(Ｒ_５)−Ｓ(Ｏ_２)である化合物を製造する際には、保護されたＰ３または全ペプチドもしくはペプチドセグメントを、patent Ger. Offen. (1998), 84頁、DE 19802350またはWO 98/32748に記載される通り、新たに調製するかまたは商業的に入手可能であるかのいずれかのスルファミルクロリド、続いてアミンを用いて処理する。

Ｃ−末端残基のα−カルボキシル基は通常、エステル（ＣＰＧ）として保護し、このものは切断されて、カルボン酸を与え得る。使用することができる保護基は、例えば１）アルキルエステル（例えば、メチル、トリメチルシリルエチル、およびｔ−ブチル）、２）アラルキルエステル（例えば、ベンジル、および置換ベンジル）、または３）弱塩基処理または弱い還元的方法によって切断可能なエステル（例えば、トリクロロエチルおよびフェナシルエスエル）を含む。

得られるα−カルボン酸（このものは、弱酸、弱塩基の処理または、弱い還元的方法による切断から得る）を、塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス−ヘキサメチルジシラミド）の存在下、ペプチドカップリング剤（例えば、ＣＤＩ）の存在下でＲ_１(Ｒ_２)ＮＳＯ_２ＮＨ_２［これは、本明細書中の記載によって製造する］とカップリングして、Ｐ１^’部分に導入し、これにより、トリペプチドＰ１^’−Ｐ１−Ｐ２−Ｐ３−ＡＰＧを効率よく構築する。

反応式ＩＩは更に、式Ｉの化合物をトリペプチドカルボン酸中間体（１）をＰ１^’スルファミドとカップリングさせることによって構築する、一般的方法を示す（以下に示す基Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１は、へテロ環式の置換基を意味することに注意すべきである）。該カップリング反応は、カルボン酸（１）を溶媒（例えば、ＴＨＦ）中でカップリング試薬（例えば、カルボニルジイミダゾール）を用いて処理することを必要とする。このものを加熱還流し、続いて（１）の生成する誘導体を溶媒（例えば、ＴＨＦまたはジクロロメタン）中、塩基（例えば、リチウムビスヘキサメチルジシラミド）の存在下でＰ１^’スルファミドに加える。

式Ｉの化合物の構築のための別の方法を、反応式ＩＩＩに示す。ここで、該Ｐ１^’スルファミド要素は、反応式ＩＩ中で使用するプロセスを用いて、該Ｐ１要素とカップリングさせる。次いで、得られるＰ１−Ｐ１^’部分を、そのアミン末端上で脱保護し得る。この一般的な例において、Ｂｏｃ保護基を使用するが、当該分野の当業者は、多数の適当なアミノ保護基をこの目的に使用することができることを認めるであろう。該Ｂｏｃ保護基を、溶媒（例えば、ジクロロエタン）中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いて除去して、ＴＦＡ塩の脱保護アミンを得ることができる。該ＴＦＡアミン塩は、続くカップリング反応において直接に使用することができ、あるいは代替として、該ＴＦＡ塩を第１にＨＣｌアミン塩に変換することができ、そしてこのＨＣｌアミン塩を反応式ＩＩＩに示す通り、該カップリング反応に使用する。該ＨＣｌアミン塩（３）とカルボキシル末端Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２中間体とのカップリングは、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ）を用いて達成することができて、式Ｉ（４）の化合物を得ることができる。

式Ｉの化合物の構築のための別のプロセスを、反応式ＩＶに示す。本明細書中、該Ｐ１−Ｐ１^’末端アミン（１）の塩酸塩は、塩基（例えば、ジイソプロピルアミン）の存在下、および溶媒（例えば、メチレンクロリド）中で、カップリング剤（例えば、ＰｙＢＯＰ）を用いて、Ｐ２要素の遊離カルボキシル基とカップリングさせる。得られるＰ２−Ｐ１−Ｐ１^’中間体は、２個の工程プロセス（ここで、第１工程は、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、酸（例えば、ＴＦＡ）を用いる、Ｐ２アミン末端の脱保護である）で、式Ｉの化合物に変換し得る。得られるトリフルオロ酢酸塩は、塩基（例えば、ジイソプロピルアミン）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタン）を用いる、標準的なカップリング剤（例えば、ＰｙＢｏｐ）を用いて、Ｐ４−Ｐ３要素のカルボキシル末端とカップリングさせて、式Ｉ（４）の化合物を得ることができる。

上記の反応式中において使用するＰ４−Ｐ３−Ｐ２中間体は、一般的な反応式Ｖに示すこのプロセスの更なる記載と合わせてこれまでに記載する通りに、構築することができる。ここで、Ｐ４−Ｐ３中間体（１）の遊離のカルボキシル末端を、Ｐ２要素のアミノ末端とカップリングさせて、Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２ジペプチド（２）を得ることができる。Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２中間体のカルボキシル末端は、エステル基のけん化による脱保護によって、遊離カルボン酸（３）としてＰ４−Ｐ３−Ｐ２を得ることができる。中間体（３）は、本明細書中に記載する方法を用いて式Ｉの化合物に変換することができる。

式１の化合物はまた、本明細書中に記載する通り式Ｉの他の化合物にも変換し得る。該プロセスの例を、反応式ＶＩに示す。ここで、式Ｉ（１）（Ｐ４位にＢｏｃ基を有する）の化合物は、式Ｉ（３）の化合物（ここで、該化合物はＰ４位にウレア基を有する）に変換する。（１）から（３）への変換は、２工程のプロセスで実施することができる。ここで、その第１は、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、酸（例えば、ＴＦＡ）で処理することによって（１）をアミン（２）に変換することである。得られるアミンＴＦＡ塩は、１当量の塩基の存在下でイソシアネートを用いて処理して、式Ｉ（３）（ここで、Ｐ３部分はウレアでキャップする）の化合物を得ることができる。上記の通り、当該分野の当業者は、中間体（２）を式Ｉの化合物の製造のための出発物質として使用することができ、そして該Ｐ３基をアミド、スルホンアミド、チオウレア、またはスルファミドを用いてキャップする、ことを認めるであろう。式Ｉの該化合物の構築は、アミン３由来の該Ｐ４官能の生成のための標準的な条件を用いて達成し得る。

式Ｉの化合物の構築において、該Ｐ１^’末端は、上で概説する一般的なプロセスの１つを用いておよび以下により詳細に記載する通り、該分子中に導入する。これらのＰ１^’スルファミドは、クロロスルホニルイソシアネートを出発物質として使用する２工程プロセスで製造し得る。該イソシアネートを、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、対応するクロロスルファモイルクロリドを水を用いる処理によって、加水分解し得る。中間体スルファモイルクロリドを塩基の存在下、アミンを用いる処理により、所望するスルファミド誘導体を得る。

式Ｉの化合物を製造する際に使用するＰ１要素は場合により商業的に入手可能であるが、しかし、それ以外には、本明細書中に記載する方法を用いて製造することができ、そして引き続いてこのものを本明細書中に記載する方法を用いて式Ｉの化合物中に導入する。該置換されたＰ１シクロプロピルアミノ酸を、反応式ＶＩＩＩ中の一般的なプロセスの概説に従って、製造し得る。

商業的に入手可能でありまたは容易に製造されるイミン（１）を塩基の存在下で１,４−ジハロブテン（２）を用いて処理することにより、生成するイミン（３）を与える。次いで、３の酸加水分解により、主生成物として４（これは、カルボキシル基に対してシンであるアリル置換基を有する）を与える。４のアミン部分はＢｏｃ基を用いて保護して、完全に保護されたアミノ酸５を得ることができる。この中間体はラセミ化合物であり、このものは、酵素学的なプロセス（ここで、５のエステル部分をプロテアーゼによって切断して、対応するカルボン酸を与える）によって分割することができる。いずれかの特定の理論と関連付けるわけではないが、この反応は、エナンチオマーの１つがその鏡像よりもより大きな速度で該反応を受けるという点で選択的であると考えられる。これは、中間体ラセミ化合物の動力学的な分割について供するものである。本明細書中に引用する例において、式Ｉの化合物中に組み込む(integration)ためのより好ましい立体異性体は、(１Ｒ,２Ｓ)立体化学を有する５ａである。酵素の存在において、このエナンチオマーはエステル切断を受けず、その結果、このエナンチオマーはエステル切断を受けず、その結果、このエナンチオマー５ａを該反応混合物から回収する。しかしながら、好ましさが劣るエナンチオマー５ｂ（(１Ｓ,２Ｒ)立体化学を有する）は、エステル切断（すなわち、加水分解）を受けて、遊離酸６を与える。この反応の完結後に、エステル５ａを通常の方法（例えば、水性抽出方法またはクロマトグラフィー方法）によって酸生成物６から分離することができる。

Ｐ２中間体および式Ｉの化合物の製造方法を、以下の反応式に示す。多くの場合に、反応は中間体のほんの１つの位置について示しているに過ぎないことに注意すべきである。しかしながら、該反応を用いて、この中間体内の他の位置への修飾を分け与えることができると理解すべきである。その上、具体例に示す該中間体、反応条件および方法は、他の置換パターンを有する化合物に広く適用可能である。以下に概説する一般的な反応式は、本明細書中の例である。一般的な例および具体的な例の両方が非限定的なものであり、例えば、イソキノリン核は一般的な反応式、反応式ＩＸの一部として示され、しかしながら、この経路は、イソキノリン要素（例えば、キノリンまたはピリジン）についての置き換えとして、別のへテロ環置換基の構築のための実行可能なプロセスを示す。

反応式ＩＸは、Ｎ−保護Ｃ４−ヒドロキシプロリン部分をヘテロ環とカップリングさせて、中間体（４）を得て、そして本明細書中に記載するペプチド伸長のプロセスによる、該中間体（４）の式Ｉの化合物への続く修飾を示す。第１の工程（これは、Ｃ４−ヒドロキシプロリン基とヘテロアリール要素とのカップリングである）において、塩基を使用することに注意すべきである。当該分野の当業者は、このカップリング反応は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、またはＴＨＦ）中で塩基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム）を用いて行なうことができることを認めるであろう。イソキノリン環式とのカップリングは、Ｃ１位（反応式ＩＸの中間体２において示すイソキノリン環式について番号付けをする）で起こり、そしてクロロ基（これは、本プロセスにおいて置換される）によって方向付けられる。別の脱離基はこの位置（例えば、反応式中に示すフルオロ）で使用することができることに注意すべきである。該フルオロ中間体（３）は、本明細書中に記載する文献方法を用いて、対応するクロロ化合物から入手可能である。示す環式における該脱離基（クロロまたはフルオロ）の位置は反応式Ｘ中に示す通り変えることができ、ここで、該脱離基（この例の場合には、フルオロである）は中間体（２）のイソキノリン環式のＣ６位にある、ことにも注意すべきである。

更に、反応式ＩＸおよび反応式Ｘの中間体（２）中の環内へテロ原子の位置はまた、本明細書中に記載する用語：へテロ環によって定義されるとおり、可変であることにも注意すべきである。反応式Ｘにおいて、中間体（２）は、Ｃ４ヒドロキシプロリン誘導体とカップリングして、Ｐ２要素（３）を得ることができる。このＣ６−置換イソキノリン誘導体は、本明細書中に記載する方法を用いて式Ｉの化合物に変換し得る。

Ｃ４−ヒドロキシプロリンの芳香族またはヘテロ芳香族とのカップリングについて上記の方法の改変は、以下に示すミツノブ反応中で提示する。

反応式ＸＩの工程１
この一般的な反応式において、Ｃ４−ヒドロキシプロリン誘導体を、キナゾリン環式とカップリングする。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはジオキサン）中での試薬（例えば、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ（アゾカルボン酸ジエチル）を使用し、そしてこのものはアリールおよびヘテロアリールエーテルの生成のために使用し得る。このカップリング反応中、Ｃ４−ヒドロキシプロリン誘導体のＣ４キラル中心の立体化学は反転し、その結果、そのものは出発物質としてＣ４位に(Ｓ)立体化学を有するＣ４−ヒドロキシプロリン誘導体を使用するのが必要であることに注意すべきである（反応式ＸＩ中に示す通り）。ミツノブ反応の多数の改変および改善は文献中に記載され、そのものの教示は本明細書の一部を構成する、ことに注意すべきである。

本明細書中の実施例の部分集合において、イソキノリンを、最終化合物中に、具体的には該化合物のＰ２領域中に導入する。当該分野の当業者は、イソキノリンの製造についての多数の一般的な方法を入手可能であると、認めるであろう。その上、これらの方法によって製造されるイソキノリンは、本明細書中に記載するプロセスを用いて式Ｉの最終化合物中に容易に導入し得る。イソキノリンの製造に関する１つの一般的な方法論を反応式ＸＩＩ中に示す。

ここで、構造式（２）としての一般的な形態で示される桂皮酸誘導体は、４工程のプロセスで１−クロロイソキノリンに変換する。該クロロイソキノリンを引き続いて、本明細書中に記載する通り、Ｃ４−ヒドロキシプロリン誘導体とのカップリング反応において使用し得る。桂皮酸のクロロキノリンへの変換は、塩基の存在下で桂皮酸をクロロギ酸アルキルを用いて処理することで開始する。次いで、得られる無水物をアジ化ナトリウムを用いて処理して、このことにより、反応式中に示すアシルアジド（３）を生成する。別の方法が、カルボン酸からのアシルアジドの生成のために利用可能である。例えば、該カルボン酸を塩基の存在下で、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を用いて処理し得る。反応順序の次の工程において、該アシルアジド（３）を、反応式中に示す対応するイソキノロン（４）に変換する。該事象において、該アシルアジドを、高沸点溶媒（例えば、ジフェニルメタン）中で温度が約１９０摂氏度にまで加熱する。この反応は一般的であり、そして対応する桂皮酸誘導体から中程度〜良好な収率で置換イソキノロンを与える。該桂皮酸誘導体は商業的に入手可能であり、あるいはマロン酸またはその誘導体と直接に縮合し、そしてウィティッヒ反応をも用いることによって、対応するベンズアルデヒド（１）から得ることができる、ことに注意すべきである。反応式ＸＩＩの中間体イソキノロン（４）は、オキシ塩化リンを用いて処理することによって、対応する１−クロロイソキノリンに変換し得る。この反応は一般的であり、そして、該ヒドロキシを該へテロ環式中の窒素原子と組み合わせる場合に、イソキノロン、キノロン、または本明細書中に示す別のへテロ環のいずれかに適用して、ヒドロキシ置換基を対応するクロロ化合物に変換することができる。

イソキノリン環式の製造のための別の方法は、ポメランツ−フリシュ(Pomeranz-Fritsh)方法である。この一般的な方法を、反応式ＸＩＩＩに概説する。このプロセスは、ベンズアルデヒド誘導体（１）を官能化イミン（２）に変換することで開始する。次いで、該イミンを、高温で酸を用いて処理することによって、イソキノリン環式に変換する。

反応式ＸＩＩＩのこのイソキノリン製造は一般的であり、そしてこのプロセスは、Ｃ８位で置換されたイソキノリン中間体（反応式ＸＩＩＩの中間体（３）において、該イソキノリン環のＣ８位は置換基Ｒ_１１で置換されることに注意する）を得るのに特に有用である、ことに注意すべきである。該中間体イソキノリン（３）は、以下に示す２工程プロセスで、対応する１−クロロキノリン（５）に変換し得る。この順序において第１工程は、イソキノリン（３）を非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でメタ−クロロ過安息香酸を用いて処理することによる、イソキノリンＮ−オキシド（４）の生成である。中間体（４）は、還流クロロホルム中、オキシ塩化リンを用いる処理によって、対応する１−クロロキノリンに変換し得る。この２工程プロセスは一般的であり、そしてそれぞれ対応するイソキノリンおよびキノリンからクロロイソキノリンおよびクロロキノリンを得るのに使用し得る。

イソキノリン環式の製造のための別の方法を、反応式ＸＩＶに示す。このプロセスにおいて、オルト−アルキルベンズアミド誘導体（１）は、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、低温で、強塩基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム）を用いて処理する。

次いで、この反応混合物に、ニトリル誘導体を加えて、このものを（１）の脱プロトン化から誘導されるアニオンを用いる付加反応を行なって、（２）の生成を得る。この反応は一般的であり、そして置換イソキノリンの生成のために使用し得る。反応式ＸＩＶの中間体（２）は、本明細書中に記載する方法によって、対応する１−クロロキノリンに変換し得る。

イソキノリンの製造についての別方法を、反応式ＸＶに示す。ｔｅｒｔ−ブチルリチウムを用いる中間体（１）の脱プロトン化は、上記する。しかしながら、この方法において、該中間体アニオンをエステルによってトラップして、以下に示す中間体（２）の生成を得る。続く反応において、キノロン（３）の生成のために、ケトン（２）を高温で酢酸アンモニウムと縮合させる。この反応は一般的であり、そして置換イソキノロンの構築のために使用することができ、次いでこのものを本明細書中に記載する通り、対応する１−クロロイソキノリンに変換し得る。

イソキノリンの構築のための更なる別の方法を、反応式ＸＶＩに記載する。

このプロセスの第１の工程において、オルト−アルキルアリールイミン誘導体（例えば、（１））を、脱プロトン化条件（ｓｅｃ−ブチルリチウム、ＴＨＦ）で行なって、そして生成するアニオンを、活性化カルボン酸誘導体（例えば、ウェインレブ(Weinreb)アミド）を加えることによってクエンチする。得られたケトイミン（２）を、高温で酢酸アンモニウムと縮合させることによって、対応するイソキノリンに変換し得る。この反応は一般的であり、そして置換イソキノリンの製造のために使用し得る。該イソキノリンを、本明細書中に記載する方法によって、対応する１−クロロキノリンに変換し得る。

本明細書中に記載し、そして式Ｉの化合物中に導入されるヘテロ環は、更に官能化し得る。当該分野の当業者は、該へテロ環の更なる官能化が式Ｉの化合物へのこれらの官能化の導入の前または後のいずれかで行なうことができることを認めるであろう。以下の反応式は、この点を例示する。

例えば、反応式ＸＶＩＩは、（１）（１当量）をアルコール溶媒（これから、アルコキシドは室温で誘導される）中のアルコキシドナトリウムまたはカリウム種を用いて処理することによる、１−クロロ−６−フルオロ−イソキノリンを対応する１−クロロ−６−アルコキシ−イソキノリン種への変換を示す。ある場合に、完結するまで反応液を加熱する必要があり得る。該クロロキノリンを、本明細書中に記載する技術を用いて、式Ｉの化合物中に導入し得る。

Ｐ２へテロ環要素の修飾はまた、反応式ＶＸＩＩの（式２）中に示すとおり、式Ｉの化合物中にそのものを導入する後に、行なうこともできる。具体的には、例えば（式２）の（１）などの化合物（これは、フタラジン核内に脱離基を含む）は、溶媒（例えば、アルコキシドが誘導される対応するアルコール）中で求核体（例えば、アルコキド）によって置換し得る。これらの反応スキャンは室温で行なうが、ある場合には、そのものは完結まで進めるために、反応液を加熱する必要があり得る。

反応式ＸＶＩＩＩは、パラジウム媒介性カップリング反応を用いることによって、本明細書中に定義するヘテロ環の修飾のための一般的な例を提供する。例えば反応式中に示す通りクロリドを用いて、該環を適当に活性化しまたは官能化するという条件で、該カップリングを用いて、該環式の各位置でヘテロ環を官能化し得る。この順序は１−クロロイソキノリン（１）を出発とし、このものはメタクロロ過安息香酸を用いる処理において、対応するＮ−オキシド（２）に変換し得る。該中間体（２）は、還流クロロホルム中でオキシ塩化リンを用いる処理によって、対応する１,３−ジクロロイソキノリン（３）に変換し得る。中間体（３）は、本明細書中に記載する方法によってＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシプロリンとカップリングして、反応式中に示す中間体（５）を得ることができる。中間体（５）を、パラジウム試薬および塩基の存在下で、溶媒（例えば、ＴＨＦ、トルエンまたはＤＭＦ）中でアリールボロン酸とのスズキカップリングを行なって、Ｃ３−アリールイソキノリン中間体（６）を得ることができる。ヘテロアリールボロン酸はまた、このＰｄ媒介性カップリングプロセス中で使用することができて、Ｃ３−ヘテロアリールイソキノリンを得ることができる。中間体（６）を、本明細書中に記載する方法によって、式Ｉの最終化合物に変換し得る。

ヘテロアリール系とアリールまたはヘテロアリール要素とのパラジウム媒介性カップリングはまた、反応式ＩＸＸ中に示す式Ｉの化合物の構築におけるその後の合成段階で使用することもできる。そこで、トリペプチドアシルスルホンアミド中間体（１）を、ヘテロアリールハロ部分のアルコキシド置換の上記のプロセスを用いて、１−クロロ−３−ブロモイソキノリン（２）とカップリングして、中間体（３）を得る。（１）と（２）との該カップリングは、触媒（例えば、本明細書中に記載する塩化ランタン）の存在下で最も有効である。中間体（３）のイソキノリン環式は更に、スズキカップリング（プロセス１：（３）を、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、パラジウム触媒（例えば、パラジウムテトラ(トリフェニルホスフィン)）および塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で、ヘテロアリールまたはアリールのボロン酸と反応させる）、またはスティレ(Stille)カップリング（プロセス２：（３）を、溶媒（例えば、トルエン）中、パラジウム触媒（例えば、パラジウムテトラ(トリフェニルホスフィン)）の存在下で、ヘテロアリールまたはアリールのスズ誘導体と反応させる）のいずれかを使用することによって官能化し得る。

パラジウム反応をも使用して、Ｃ４−アミノプロリン要素を、官能化したヘテロ環とカップリングすることもできる。反応式ＸＸは、溶媒（例えば、トルエン）中、パラジウム触媒および塩基の存在下、中間体（１）と官能化したイソキノリンとのカップリングを示す。中間体（３）は、本明細書中に記載する方法を用いて、式Ｉの化合物に変換し得る。

官能化したイソキノリン環式の構築はまた、[４＋２]環化付加反応を用いて可能である。例えば（反応式ＸＸＩ）、ベンジル前駆体（２）との環化付加反応におけるビニルイソシアネート（１）の使用により、官能化イソキノロン（３）を得る。該イソキノリンは、本明細書中に記載する方法を用いて、式Ｉの化合物中に導入し得る。

本発明の化合物はまた、当該分野における当業者にとって知られる方法（例えば、国際特許出願番号WO 03/099274（2003年12月3日公開））を用いることによって製造し得る。例えば、WO 03/099274は、プロリン誘導体（例えば、中間体）の製造に関する広範囲な例および教示を提示し、そしてこれらの中間体は、式１の化合物の製造において使用し得る。

本発明はまた、本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および医薬的に許容し得る担体を含有する組成物をも提供する。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療学的に有効な量、および医薬的に許容し得る担体（ここで、該医薬的に許容し得る担体は、例えば賦形剤、またはビヒクル希釈物である）を含む。

該組成物における活性成分（すなわち、化合物）は典型的に、組成物の０．１重量パーセント〜９９．９重量パーセントを含み、そして多くの場合は、約５〜９５重量パーセントを含む。

従って、本発明の１態様において、式１の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する組成物を提供する。該組成物は更に、抗−ＨＣＶ活性を有する化合物を含むことが好ましい。本明細書中で使用する用語「抗−ＨＣＶ活性」とは、該化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶアセンブリ、ＨＣＶ放出、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染症の処置のためのヌクレオシドアナログからなる群から選ばれる標的の機能を阻害するのに有効であることを意味する。多くの場合に、抗−ＨＣＶ活性を有する他の化合物は、ＨＣＶセリンプロテアーゼ以外のＨＣＶライフサイクルにおける標的の機能を阻害するのに有効である。

１つの好ましい態様において、抗−ＨＣＶ活性を有する化合物は、インターフェロンである。該インターフェロンは、インターフェロン２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンｔａｕからなる群から選ばれることが好ましい。

本発明の別の態様において、抗−ＨＣＶ活性を有する化合物は、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増大する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド(Imiqimod)、リバビリン、およびイノシン５^’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選ばれる。

本発明の１つの好ましい態様において、該組成物は、本発明の化合物、インターフェロン、およびリバビリンを含む。

本発明の別の好ましい態様において、抗−ＨＣＶ活性を有する化合物は小分子化合物である。本明細書中に記載する用語「小分子化合物」とは、分子量が１,５００ダルトン以下（１０００ダルトン以下が好ましい）を有する化合物を意味する。該小分子化合物は、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶアセンブリ、ＨＣＶ放出、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、イノシンモノフォスフェートデヒドロゲナーゼ（「ＩＭＰＤＨ」）、およびＨＣＶ感染症の処置のためのヌクレオシドアナログからなる群から選ばれる標的の機能を阻害するのに有効であることが好ましい。

本発明の化合物と一緒に投与することができる特定の例示的なＨＣＶインヒビター化合物としては、以下の文献中に開示するものを含む。WO 02/04425 A2（2002年1月17日公開）、WO 03/007945 A1（2003年1月30日公開）、WO 03/010141 A2（2003年2月6日公開）、WO 03/010142 A2（2003年2月6日公開）、WO 03/010143 A1（2003年2月6日公開）、WO 03/000254 A1（2003年1月3日公開）、WO 01/32153 A2（2001年5月10日公開）、WO 00/06529（2000年2月10日公開）、WO 00/18231（2000年4月6日公開）、WO 00/10573（2000年3月2日公開）、WO 00/13708（2000年3月16日公開）、WO 01/85172 A1（2001年11月15日公開）、WO 03/037893 A1（2003年5月8日公開）、WO 03/037894 A1（2003年5月8日公開）、WO 03/037895 A1（2003年5月8日公開）、WO 02/100851 A2（2002年12月19日公開）、WO 02/100846 A1（2002年12月19日公開）、EP 1256628 A2（2002年11月13日公開）、WO 99/01582（1999年1月14日公開）、WO 00/09543（2000年2月24日公開）。

以下の表１は、本発明の化合物と一緒に投与することができる化合物のいくつかの例示を示す。本発明の化合物は、併用療法において、一緒に、別々に、または組成物中に該化合物を組み合わせることによるかのいずれかで、他の抗−ＨＣＶ活性化合物と一緒に投与することができる。

本発明の医薬組成物は、経口、非経口、またはインプラント貯蔵物によって投与することができる。経口投与または注射による投与が好ましい。ある場合に、該製剤のｐＨは医薬的に許容し得る酸、塩基または緩衝液を用いて調節して、該製剤化した化合物またはその運搬形態の安定性を増大することができる。本明細書中で使用する用語：非経口とは、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、および病巣内の注射または注入の技術を含む。

経口投与する場合には、本発明の医薬組成物は、いずれかの経口的に許容し得る剤形で投与することができ、例えばカプセル剤、錠剤、並びに、水性懸濁剤および液剤を含むが、これらに限定されない。経口使用のための錠剤の場合には、通常使用する担体としては、ラクトースおよびコーンスターチを含む。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典型的に加える。カプセル形態での経口投与の場合には、有用な希釈剤としてはラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁剤を経口投与する場合には、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と一緒に組み合わせる。所望する場合には、特定の甘味剤および／または芳香剤および／または着色剤を加えることができる。上記組成物に適当な他の担体は、標準的な医薬の教科書（例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」, 19版, Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995）中に知ることができる。

該医薬組成物は、よく知られおよび容易に入手可能な成分を用いる公知の方法によって製造し得る。本発明の組成物は、当該分野においてよく知られる方法を用いることによって患者に投与後に、活性成分の速い、持続性のまたは遅延性の放出を得るように製剤化することができる。本発明の組成物を製造する際に、該活性成分は通常、担体と一緒に混合するか、担体によって希釈するか、あるいは担体中に取り込んでカプセル剤、サッシェ剤、紙剤、または他の容器の形態であり得る。担体が希釈剤として機能する場合には、そのものは、固体、半固体、または液体の物質であり得て、このものは活性成分のためのビヒクル、賦形剤または媒質として機能する。従って、該組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ベッドレット(beadlet)、トローチ剤、サッシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体、または液体の媒質中として）、軟および硬のセラチンカプセル剤、坐剤、減菌性の注射可能な液剤、減菌性のパッケージ散剤などの形態であり得る。本発明の医薬組成物の適当な運搬形態の設計および製造に関する更なる詳細は、当該分野における当業者にとって知られる。

本発明の化合物の１日当たりの体重キログラム当たり約０．０１〜約１０００ミリグラム（「ｍｇ／ｋｇ」）（１日当たり約０．５〜約２５０ｍｇ／体重ｋｇが好ましい）の用量レベルが、ＨＣＶ媒介性疾患の予防および治療のための単独療法において典型的である。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日当たり約１〜約５回、または連続的な注入として投与する。該投与は、慢性または急性の療法として使用し得る。単一剤形を得るために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、処置する宿主および投与の様式に依存して変わる。

当業者が認める通り、上記よりも低いかまたは高い用量が必要とされることがある。いずれかの特定の患者にとっての具体的な用量および処置のレジメは、様々な因子（例えば、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与の時間、分泌の割合、薬物の組み合わせ、感染症の激しさおよび期間、感染症に対する患者の素質、および処置する医師の判断）に依存する。一般的に、処置は少ない用量（これは、該ペプチドの最適用量よりも実質的に少ない）で開始する。その後、該用量は、該状況下での最適な効果が達成されるまで、少しずつの増加によって増大する。一般的に、該化合物は、いずれかの有害なまたは心身に有害な副作用を生じることなく、通常、抗ウイルス的に有効な結果を与えるであろう濃度レベルで投与するのが最も所望される。

本発明の組成物が本発明の化合物および１つ以上の別の治療学的なまたは予防学的な剤との組み合わせを含む場合には、該化合物および該別の剤の両方は通常、用量レベルが単独療法レジメで通常投与する用量の約１０〜１００％の間（約１０〜８０％の間がより好ましい）で存在する。

これらの化合物またはその医薬的に許容し得るエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物、またはプロドラッグを医薬的に許容し得る担体と一緒に製剤化する際に、得られる組成物をインビボで哺乳動物（例えば、ヒト）に投与して、ＨＣＶセリンプロテアーゼを阻害し、またはＨＣＶウイルス感染症を治療もしくは予防することができる。

従って、本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を投与することによって、患者におけるＨＣＶセリンプロテアーゼ活性を阻害するための方法を提供する。

本発明の１態様において、ＨＣＶセリンプロテアーゼを本発明の化合物と接触させることを含む、ＨＣＶセリンプロテアーゼの機能を阻害する方法を提供する。別の態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る溶媒和物、プロドラッグもしくは塩の治療学的に有効な量を患者に投与することを含む、患者におけるＨＣＶ感染症を処置するための方法を提供する。

該化合物を投与する方法は、ＨＣＶセリンプロテアーゼの機能を阻害するのに有効であることが好ましい。好ましい態様において、該方法は更に、本発明の化合物の前、後、または同時に、抗−ＨＣＶ活性を有する別の化合物（上記）を投与することを含む。

本発明の化合物はまた、実験室試薬として使用し得る。化合物は、ウイルス複製アッセイの設計、動物アッセイシステムの確証、およびＨＣＶ疾患機構の知識を更に増加するための構造生物学的な研究のための研究ツールを供する際に役立ち得る。更に、本発明の化合物は、例えば競合的な阻害によって、他の抗ウイルス化合物の結合部位を確立しまたは測定する際に有用である。

本発明の化合物をまた用いて、物質のウイルス混入を治療しまたは予防し、従って実験室的なまたは医学的な職員または患者（彼らは、物質（例えば、血液、組織、外科の装置およびガーメント、実験室の装置およびガーメント、並びに血液の収集または輸血の装置および物質）と接触する）のウイルス感染症の危険を低下することができる。

更に、本発明の化合物および組成物は、患者におけるＨＣＶ感染症を処置するための医薬の製造において使用し得る。

（実施例）
以下の具体例は、本発明の化合物の製造を例示し、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。該方法は、本発明によって包含されるが、具体的には開示されていない化合物を製造するために、改変に適合させ得る。更に、同じ化合物をいくらか異なる様式で製造するための方法の改変もまた、当該分野の当業者にとって明らかである。

特に断らない限り、溶液のパーセントは容量に対する重量の関係で表し、そして溶液の比率は容量に対する容量の関係で表す。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ブルカー(Bruker)３００、４００または５００ＭＨｚ分光器のいずれかを用いて記録し；化学シフト値（δ）は、百万分率で報告する。フラッシュクロマトグラフィーは、スティル(Still's)のフラッシュクロマトグラフィー技術（W. C. Stillらによる, J. Org. Chem., (1978), 43, 2923）に従って、シリカゲル（ＳｉＯ_２）上で行った。

全ての液体クロマトグラフィー（ＬＣ）データは、シマズＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィー（ＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−ビス(Vis)検出器を用いる）で記録し、そして質量分析（ＭＳ）データは、ＬＣ用のマイクロマス・プラットフォーム(Micromass Platform)を用いてエレクトロスプレーモード（ＥＳ＋）で測定した。

特に断らない限り、以下の実施例において、各化合物をＬＣ／ＭＳによって、以下の条件を有する７つの方法論の１つを用いて、分析した。
カラム：（方法Ａ）−YMC ODS S7 C18 3.0×50 mm；
（方法Ｂ）−YMC ODS A S7 C18 3.0×50 mm；
（方法Ｃ）−YMC ODS S7 C18 3.0×50 mm；
（方法Ｄ）−YMC Xterra ODS S7 3.0×50 mm；
（方法Ｅ）−YMC Xterra ODS S7 3.0×50 mm；
（方法Ｆ）−YMC ODS−A S7 C18 3.0×50 mm；
（方法Ｇ）−YMC C18 S5 4.6×50 mm。
勾配：１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ；
勾配時間：２分（Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｆ、Ｇ）；８分（Ｃ、Ｅ）；
ホールド時間：１分（Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｆ、Ｇ）；２分（Ｃ、Ｅ）；
流速：５ミリリットル／分（「ｍＬ／分」）；
検出波長：２２０ナノメートル（「ｎｍ」）；
溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ；
溶媒Ｂ：１０％Ｈ_２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ。

本出願において使用する略語（特に、以下の例示的な例中のものを含む）は、当該分野の当業者にとってよく知られる。使用する略語のいくつかは以下の通りである：
ｒｔは、室温であり；
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；
ｔ−ＢｕＯＫは、ｔ−ブトキシカリウムであり；
Ｅｔ_２Ｏは、ジエチルエーテルであり；
ＴＢＭＥは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；
ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールであり；
ＤＢＵは、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンであり；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンであり；
ＨＡＴＵは、Ｏ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イルであり；
ＨＢＴＵは、Ｏ−{１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートであり；
ＨＯＢＴは、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；
ＰｙＢｒｏｐは、ブロモ−ビス−ピロリジン−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり；
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり；
ＭｅＯＨは、メタノールであり；
ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸であり；
ＨＲＭＳは、高分解能質量分析計であり；
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり；
ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり；
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；
ＤＣＥは、ジクロロエタンである。

中間体の製造：
実施例１
４−(イソキノリン−１−イルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−４−ヒドロキシプロリン（Ｎ−Ｂｏｃ(２Ｓ,４Ｒ)−ヒドロキシプロリン）（３．８５ｇ、１６．６ミリモル（「ｍｍｏｌ」）（CHEM-IMPEX International）中の懸濁液を氷浴中で〜３分間冷却し、次いでｔ−ＢｕＯＫ（４．６６ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴中での撹拌および冷却を、固体の塊が生成するまで数分間続けた。この後、該反応混合物をｒｔまで１．５時間昇温して、透明な無色溶液を得た。１−クロロイソキノリン（３．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を２回に分けて１０分間の間隔で加えた。該反応液をｒｔで２４時間撹拌した。該暗反応混合物をエーテル（２００ｍＬ）および水（６００ｍＬ）の間で分配した。該水相を４ＮＨＣｌを用いてｐＨ４にまで酸性とした。得られた乳濁の黄色溶液をエーテル（４×２００ｍＬ）を用いて抽出した。該エーテル抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、ろ過し、そして真空下で濃縮して金色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用）精製することにより、オフホワイト色固体の４−(イソキノリン−１−イルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法Ａ、保持時間：３．０６分）（５．６９ｇ、９６％）を得た。MS m/z 359 (M⁺+1)。

実施例２
４−(６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

実施例２の工程１
６−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの製造

アセトン（８０ｍＬ）中の３−メトキシ桂皮酸（１１．０４ｇ、６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．５２ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸エチルを０℃で滴下した。この温度で１時間撹拌後に、水性ＮａＮ_３（６．４０ｇ、１００ｍｍｏｌ、Ｈ_２Ｏ（３５ｍＬ）中）を滴下し、そして該反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を該混合物に加え、そして揮発物を真空下で除去した。得られたスラリーをトルエン（３×５０ｍＬ）を用いて抽出し、そして有機相を合わせてＭｇＳＯ_４を用いて乾燥した。この乾燥した溶液を、ジフェニルメタン（５０ｍＬ）およびトリブチルアミン（３０ｍＬ）の加熱した溶液に１９０℃で滴下した。加えるにつれて、該トルエンを留去した。完全に添加後に、該反応温度は２時間かけて２１０℃まで上昇させた。冷却後に、該沈降した生成物をろ過によって集め、ヘキサン（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥して白色固体（５．５３ｇ、５１％）を得た。MS m/z 176 (M⁺+H)。

実施例２の工程２
１−クロロ−６−メトキシイソキノリンの製造

ＰＯＣｌ_３中の６−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを３時間静かに加熱還流し、次いでこのものを真空下で蒸発させた。該残渣を氷水（２０ｍＬ）中にそそぎ、そしてこのものを１０ＭＮａＯＨを用いてｐＨ１０にまで中和した。ＣＨＣｌ_３を用いて抽出した。該有機相をブラインを用いて洗浄し、ろ過し、蒸発させた。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、白色固体を得た。¹H NMR (CD₃OD) δ 3.98 (s, 3H), 7.34-7.38 (m, 2 H), 7.69 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J=9.5 Hz, 1H), MS m/z 194 (M⁺+H)。

実施例２の工程３
４−(６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

実施例１中に記載する通り（１−クロロ−６−メトキシ−イソキノリンを１−クロロ−イソキノリンの代わりに使用することを除く）、製造する。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.41 (m, 9 H), 2.44 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 3.82-3.92 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.45 (m, 1 H), 5.50 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.27 (d, J=5.14 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.45 Hz, 1 H), 7.48-7.59 (m, 3 H), 8.00-8.05 (m, 2 H), 8.08 (d, J=9.29 Hz, 1 H)。LC-MS（保持時間: 2.140分）, MS m/z 465 (MH⁺)。

実施例３
式Ｉの化合物中に導入するためのＰ１要素の製造
Ｉ．ラセミの(１Ｒ,２Ｓ)／(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩の製造（方法Ａおよび方法Ｂ）、およびＮ−(１Ｒ,２Ｓ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩の製造のためのこのラセミ化合物のキラル分割（方法Ｃ）

この命名する化合物は、以下の方法ＡおよびＢの各々によってラセミを製造した。このラセミ化合物をまた分割して、キラルなＢｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロピルカルボン酸エステルを得て、このものを酸性条件下で脱保護して、(１Ｒ,２Ｓ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル塩酸塩を得た（方法Ｃ）。

方法Ａ
Ａ．１グリシンエチルエステルのＮ−ベンジルイミンの製造

グリシンエチルエステル塩酸塩（３０３．８ｇ、２．１６モル）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．６Ｌ）中に懸濁した。ベンズアルデヒド（２３１ｇ、２．１６モル）および無水硫酸ナトリウム（１５４．６ｇ、１．０９モル）を加え、そして該混合物を氷水浴を用いて０℃まで冷却した。トリエチルアミン（４５５ｍＬ、３．２６ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、そして該混合物をｒｔで４８時間撹拌した。次いで、該反応を、氷冷水（１Ｌ）を加えることによってクエンチし、そして該有機相を分離した。該水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０．５Ｌ）を用いて抽出し、そして該有機相を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）の混合物を用いて洗浄した。該溶液をＭｇＳＯ_４を乾燥し、真空下で濃縮して、濃厚な黄色油状物のＮ−ベンジルイミン生成物（３９２．４ｇ）を得て、このものを次の工程に直接に使用した。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H), 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.41 (d, J=1.1 Hz, 2H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.78-7.81 (m, 2H), 8.31 (s, 1H)。

Ａ．２ラセミのＮ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)／(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの製造

乾燥トルエン（１．２Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブトキシリチウム（８４．０６ｇ、１．０５ｍｏｌ）の懸濁液に、乾燥トルエン（０．６Ｌ）中のグリシンエチルエステルのＮ−ベンジルイミン（１００．４ｇ、０．５２６ｍｏｌ）およびトランス−１,４−ジブロモ−２−ブテン（１０７．０ｇ、０．５００ｍｏｌ）の混合物を滴下した。添加が完結後に、深赤色混合物を、水（１Ｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、１Ｌ）を加えることによってクエンチした。該水相を分離し、そしてＴＢＭＥ（１Ｌ）を用いて２回抽出した。該有機相を合わせて、１ＮＨＣｌ（１Ｌ）を加え、そして該混合物を室温で２時間撹拌した。該有機層を分離し、そして水（０．８Ｌ）を用いて抽出した。次いで、該水相を合わせて、食塩（７００ｇ）を用いて飽和とし、ＴＢＭＥ（１Ｌ）を加え、そして該混合物を０℃まで冷却した。次いで、該撹拌混合物を１０ＮＮａＯＨを添加することによってｐＨ１４にまで塩基性とし、有機相を分離し、そして該水相をＴＢＭＥ（２×５００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、そして１Ｌの容量にまで濃縮した。遊離アミンのこの溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏまたは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３１．０ｇ、０．６ｍｏｌ）を加え、そして該混合物をｒｔで４日間撹拌した。更なる二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ、０．２３ｍｏｌ）を該反応液に加え、該混合物を３時間還流し、次いでこのものを室温まで終夜冷却した。該反応混合物をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して粗物質（８０ｇ）を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２の２．５ｋｇ、１％〜２％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて溶出）によって精製して、黄色油状物のラセミのＮ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)／(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルステル（５７ｇ、５３％）を得て、このものは冷蔵庫中で撹拌する間に固化した。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.43-1.49 (m, 1H), 1.76-1.82 (br m, 1H), 2.14 (q, J=8.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 5.12 (dd J=10.3, 1.7 Hz, 1H), 5.25 (br s, 1H), 5.29 (dd, J=17.6, 1.7 Hz, 1H), 5.77 (ddd, J=17.6, 10.3, 8.9 Hz, 1H); MS m/z 254.16 (M-1)。

Ａ．３ラセミの(１Ｒ,２Ｓ)／(１Ｓ,２Ｒ)１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩の製造

Ｎ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)／(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（９．３９ｇ、３６８ｍｍｏｌ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（９０ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）中に溶解し、そしてこのものをｒｔで２時間撹拌した。該反応混合物を濃縮して、(１Ｒ,２Ｓ)／(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩を定量的な収率（７ｇ、１００％）で得た。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 1.32 (t, J=7.1, 3H), 1.72 (dd, J=10.2, 6.6 Hz, 1H), 1.81 (dd, J=8.3, 6.6 Hz, 1H), 2.38 (q, J=8.3 Hz, 1H), 4.26-4.34 (m, 2H), 5.24 (dd, 10.3, 1.3 Hz, 1H) 5.40 (d, J=17.2, 1H), 5.69-5.81 (m, 1H)。

方法Ｂ
ラセミの(１Ｒ,２Ｓ)／(１Ｓ,２Ｒ)１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩の製造

−７８℃のＴＨＦ（４５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１１．５５ｇ、１０２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１１２ｍＬ）中の商業的に入手可能なグリシンエチルエステルのＮ,Ｎ−ジベンジルイミン（２５．０ｇ、９３．５３ｍｍｏｌ）を得た。該反応混合物を０℃まで昇温させ、４０分間撹拌し、次いでこのものを−７８℃まで冷却し直した。この溶液に、１,４−ジブロモー２−ブテン（２０．０ｇ、９３．５０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を０℃で１時間撹拌し、そしてこのものを−７８℃まで冷却し直した。ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１１．５５ｇ、１０２．９ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を０℃まで直ぐに昇温させ、そしてこのものを１時間以上撹拌し、その後に真空下で濃縮した。該粗生成物をＥｔ_２Ｏ（５３０ｍＬ）中に溶かし、１Ｎ塩酸（１０６ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた二層混合物をｒｔで３．５時間撹拌した。相分離し、そして該水相をＥｔ_２Ｏ（２×）を用いて洗浄し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いて塩基性とした。所望するアミンをＥｔ_２Ｏ（３×）を用いて抽出し、そして該有機抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、そして真空下で濃縮して遊離アミンを得た。この物質をジオキサン中の４ＮＨＣｌ溶液（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして濃縮して褐色半固体の(１Ｒ,２Ｓ)／(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（５．３ｇ、３４％収率）を得て、このものは、少量の同定できない芳香族性の不純物（８％）の存在を除いて、方法Ａから得られる物質と一致した。

方法Ｃ
Ｎ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)／(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの分割

分割Ａ
３９℃に保ち、３００ｒｐｍで撹拌した、１２リットルのジャッキで締めた(jacked)反応容器中に収容したリン酸ナトリウム緩衝液の水溶液（０．１Ｍ、４．２５リットル（「Ｌ」）、ｐＨ８）に、アカラーゼ(Acalase)２．４Ｌの５１１グラム（約４２５ｍＬ）（Novozymes North America Inc.）を加えた。該混合物の温度が３９℃に達した後に、ｐＨを、水中の５０％ＮａＯＨを加えることによって８．０にまで調節した。次いで、ＤＭＳＯ（８５０ｍＬ）中のラセミのＮ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)／(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（８５ｇ）溶液を、４０分間かけて加えた。次いで、該反応温度を４０℃で２４．５時間保ち、その間に、該混合物のｐＨを、水中の５０％ＮａＯＨを用いて、１．５時間および１９．５時間の時点で８．０にまで調節した。２４．５時間後に、該エステルのエナンチオ過剰率を９７．２％であると測定し、そして該反応液を室温（２６℃）まで冷却し、そして終夜（１６時間）撹拌し、その後に、該エステルのエナンチオ過剰率を１００％であると測定した。次いで、該反応混合物のｐＨを５０％ＮａＯＨを用いて８．５にまで調節し、そして得られた混合物をＭＴＢＥ（２×２Ｌ）を用いて抽出した。次いで、該ＭＴＢＥ抽出物を合わせて、５％ＮａＨＣＯ_３（３×１００ｍＬ）、水（３×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空下で蒸発させて、明黄色固体のエナンチオ的に純粋なＮ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（４２．５５ｇ；純度：９７％＠２１０ｎｍ、酸を含有しない；１００％エナンチオ過剰率（「ｅｅ」））を得た。

次いで、抽出プロセス由来の水相を５０％Ｈ_２ＳＯ_４を用いてｐＨ２にまで酸性とし、そしてＭＴＢＥ（２×２Ｌ）を用いて抽出した。該ＭＴＢＥ抽出物を水洗し（３×１００ｍＬ）、そして蒸発させて、明黄色固体の酸（４２．７４ｇ；純度：９９％＠２１０ｎｍ、エステルを含有しない）を得た。

分割Ｂ
２４ウェルプレート（能力：１０ｍＬ／ウェル）のウェル中の１００ｍＭＨｅｐｓ・Ｎａ緩衝液（ｐＨ８．５）（０．５ｍＬ）に、サビナセ(Savinase)１６．０Ｌ（Bacillus clausii由来のプロテアーゼ）（Novozymes North America Inc.）（０．１ｍＬ）、およびＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）中のラセミのＮ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)／(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１０ｍｇ）の溶液を加えた。該プレートを封し、そして４０℃、２５０ｒｐｍでインキュベートした。１８時間後に、エナンチオ過剰量のエステルを以下の通り、４４．３％であると測定した。該反応混合物（０．１ｍＬ）を除去し、そしてエタノール（１ｍＬ）と一緒に十分に混合した。遠心分離後に、該上清液の１０マイクロリットル（「μＬ」）をキラルＨＰＬＣを用いて分析した。残りの反応混合物に、ＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）を加え、そして該プレートを４０℃、２５０ｒｐｍで更に３日間インキュベートし、その後に、エタノール（４ｍＬ）を該ウェルに加えた。遠心分離後に、該上清液（１０μＬ）をキラルＨＰＬＣを用いて分析し、そして該エステルのエナンチオ過剰率は１００％であると測定した。

分割Ｃ
２４ウェルプレート（能力：１０ｍＬ／ウェル）中の１００ｍＭＨｅｐｓ・Ｎａ緩衝液（ｐＨ８．５）（０．５ｍＬ）に、エスペラーゼ(Esperase)８．０Ｌ（Bacillus halodurans由来のプロテアーゼ）（Novozymes North America Inc.）（０．１ｍＬ）、およびＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）中のラセミのＮ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)／(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１０ｍｇ）の溶液を加えた。該プレートを封し、そして４０℃、２５０ｒｐｍでインキュベートした。１８時間後に、該エステルのエナンチオ過剰率は以下の通り、３９．６％であると測定した。該反応混合物（０．１ｍＬ）を除去し、そしてエタノール（１ｍＬ）と十分に混合した。遠心分離後に、該懸濁液（１０μＬ）をキラルＨＰＬＣを用いて分析した。残りの反応混合物に、ＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）を加え、そして該プレートを４０℃、２５０ｒｐｍでさらに３日間インキュベートし、その後に、エタノール（４ｍＬ）を該ウェルに加えた。遠心分離後に、該懸濁液（１０μＬ）をキラルＨＰＬＣを用いて分析し、そして該エステルのエナンチオ過剰率を１００％であると測定した。

試料分析を、以下の様式で行なった：
１）試料の調製：該反応混合物（約０．５ｍＬ）を１０倍容量のＥｔＯＨと十分に混合した。遠心分離後に、該懸濁液（１０μＬ）をＨＰＬＣカラム上に注入した。
２）変換の測定：
カラム：YMC ODS A, 4.6×50 mm, S-5μm；
溶媒：Ａ、１ミリモル（「ｍＭ」）ＨＣｌ／水；Ｂ、ＭｅＣＮ；
勾配：３０％Ｂを１分間；０．５分間かけて３０％〜４５％Ｂ；４５％Ｂを１．５分間；０．５分間かけて４５％〜３０％Ｂ；
流速：２ｍＬ／分；
ＵＶ検出：２１０ｎｍ；
保持時間：酸、１．２分；エステル、２．８分；
３）エステルのエナンチオ過剰率の測定：
カラム：CHIRACEL OD-RH, 4.6×150 mm, S-5μm；
移動相：ＭｅＣＮ／５０ｍＭＨＣｌＯ_４／水（６７／３３）；
流速：０．７５ｍＬ／分；
ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
保持時間：
酸の(１Ｓ,２Ｒ)異性体：５．２分；
ラセミ混合物：１８．５分および２０．０分；
エステルの(１Ｒ,２Ｓ)異性体：１８．５分。

ＩＩ．Ｎ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)−１−アミノ−２−シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの製造

エーテル（１０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（２５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該橙色／赤色溶液をＮ_２の雰囲気下に置いた。エーテル中の過剰量のジアゾメタンを１時間かけて滴下した。得られた溶液をｒｔで１８時間撹拌した。該過剰量のジアゾメタンを窒素の気流を用いて除去した。得られた溶液を回転蒸発によって濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）精製により、無色油状物のＮ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)−１−アミノ−２−シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２１０ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（保持時間：２．１３；方法Ａと同様（勾配時間３分、Xterra MS C18 S7 3.0×50 mmを除く））、MS m/e 270 (M⁺+1)。

ＩＩＩ．１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパン−カルボン酸は、商業的に入手可能である。

ＩＶ．１−アミノシクロブタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の製造

１−アミノシクロブタンカルボン酸（１００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）（Tocris）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてＨＣｌガスを２時間バブルした。該反応混合物を１８時間撹拌し、次いでこのものを真空下で濃縮して、黄色油状物（１４４ｍｇ）を得た。エーテル（１０ｍＬ）を用いてトリチュレートすることにより、白色固体の標題生成物（１００ｍｇ）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 2.10-2.25 (m, 1H), 2.28-2.42 (m, 1H), 2.64-2.82 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 9.21 (br s, 3H)。

Ｖ．以下に示すラセミの(１Ｒ,２Ｒ)／(１Ｓ,２Ｓ)１−アミノ−２−エチルシクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

工程１：以下に示す２−エチルシクロプロパン−１,１−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

５０％ＮａＯＨ水溶液（Ｈ_２Ｏ（１８５ｍＬ）中の９２．４ｇ）中のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２１．０ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１,２−ジブロモブタン（３０．０ｇ、１３８．９ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０．０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をｒｔで１８時間激しく撹拌し、次いで氷および水の混合物を加えた。該粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）を用いて抽出し、そして水（３×）、ブラインを用いて連続して洗浄し、そして該有機抽出物を合わせた。該有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ_２（１００ｇ）、３％Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサンを使用）を行なって、標題生成物（１８．３ｇ、６７．８ｍｍｏｌ、７３％収率）を得て、このものを次の反応に直接に使用した。

工程２：以下に示すラセミの２−エチルシクロプロパン−１,１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

工程１の生成物（１８．３ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）を、乾燥エーテル（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（３３．５５ｇ、２９９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加え、続いてＨ_２Ｏ（１．３５ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）を加え、そしてｒｔで終夜激しく撹拌した。該反応混合物を氷および水の混合物中にそそぎ、そしてエーテル（３×）を用いて洗浄した。該水相を１０％クエン酸水溶液を用いて０℃で酸性とし、そしてＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。該有機相を合わせて、水（２×）、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、そして真空下で濃縮して淡黄色油状物の標題生成物（１０ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、６９％収率）を得た。

工程３：以下に示す(１Ｒ,２Ｒ)／(１Ｓ,２Ｓ)２−エチル−１−(２−トリメチルシラニルエトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

乾燥ベンゼン（１６０ｍＬ）中の工程２の生成物（１０ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）および新たに活性化した４Ａモレキュラーシーブ（３ｇ）の懸濁液に、Ｅｔ_３Ｎ（７．５０ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（１１ｍＬ、１０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を３．５時間還流し、次いで２−トリメチルシリル−エタノール（１３．５ｍＬ、９４．２ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を終夜還流した。該反応混合物をろ過し、Ｅｔ_２Ｏを用いて希釈し、１０％クエン酸水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水（２×）、ブライン（２×）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍＬ）中のアルドリッチ社製ポリイソシアネートスカベンジャー樹脂（１０ｇ）を用いて懸濁し、ｒｔで終夜撹拌し、そしてろ過して淡黄色油状物の標題生成物（８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、５２％）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 0.03 (s, 9H), 0.97 (m, 5H), 1.20 (bm, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40-1.70 (m, 4H), 4.16 (m, 2H), 5.30 (bs, 1H)。

工程４：以下に示すラセミの(１Ｒ,２Ｒ)／(１Ｓ,２Ｓ)１−アミノ−２−エチルシクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

工程３の生成物（３ｇ、９ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中の１．０ＭＴＢＡＦ溶液（９．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を１．５時間加熱還流し、ｒｔまで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を用いて抽出した。該溶液を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）を用いて連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、真空下で濃縮して標題中間体を得た。

ＶＩ．キラルな(１Ｒ,２Ｓ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩の製造

Ｎ−ＢＯＣ−(１Ｒ,２Ｓ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（８．５ｇ、３３．３ｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（アルドリッチ社製）（２００ｍＬ）を用いてｒｔで３時間撹拌した。該溶媒を減圧下で、温度を４０℃以下に保ちながら除去した。このものは、明黄褐色固体の(１Ｒ,２Ｓ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（６．５７ｇ、〜１００％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.69-1.82 (m, 2 H), 2.38 (q, J=8.8 Hz, 1 H), 4.29 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 5.22 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 5.40 (d, J=17.2 Hz, 1 H), 5.69-5.81 (m, 1 H). LC-MS (方法J, 保持時間: 0.58分), MS m/z 156 (M⁺+1)。

実施例４
スルファミドの製造のための一般的方法

該中間体スルファモイルクロリドは、ＴＨＦ中の水（１当量）を、ＴＨＦ中のクロロスルホニルイソシアネート（１当量）の冷（−２０℃）撹拌溶液に加えることによって製造し、そして得られた溶液を０℃まで昇温させた。この溶液に、無水Ｅｔ_３Ｎ（１当量）を加え、続いて必要な第２級アミン（１当量）を加えた。該反応混合物を室温まで昇温し、次いでろ過し、そして該ろ液を回転蒸発させて、所望するスルファミドを得た。

実施例５〜１８
化合物１〜１３の製造
化合物１〜１３の製造における重要な工程は、トリペプチドカルボン酸およびスルファミドとのカップリングによって、所望するトリペプチドスルファミドを得ることである。この重要な工程の一般的な反応式を以下に示す。

実施例５
１−{[１−(２−メトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチル−ブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸の製造

実施例５の工程１
１−{[４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの製造

ＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中の(２Ｓ,４Ｒ)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、(１Ｒ,２Ｓ)１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（２．３７ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８．２７ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）およびカップリグ試薬ＨＯＢｔ（２．１８ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（５．４ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液をｒｔで終夜撹拌した。次いで、該溶液を濃縮し、水洗し、そして酢酸エチルを用いて２回抽出した。該有機相を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、そして濃縮して黄色がかった油状物を得た。そのものを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用）によって精製して、カップリング生成物の黄色がかった発泡体を得た。次いで、そのものをジオキサン中の４ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）中に溶解した。該反応混合物をｒｔで４時間撹拌した。次いで、そのものを濃縮し、そして該粗生成物を更にプレパＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩の黄色がかった固体を得た（４．５ｇ、７７％収率）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.23 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.46 (dd, J=9.66, 5.50 Hz, 1 H), 1.78 (dd, J=8.07, 5.38 Hz, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 2.59 (m, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 3.90-3.99 (m, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 4.14 (q, J=7.09 Hz, 2 H), 4.68 (dd, J=10.27, 7.58 Hz, 1 H), 4.86(m, 1H), 5.12 (dd, J=10.27, 1.47 Hz, 1 H), 5.30 (dd, J=17.00, 1.34 Hz, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 7.45 (dd, J=9.29, 2.45 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.68-7.77 (m, 3 H), 8.05 (m, 2 H), 8.38 (d, J=9.29 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.243分), MS m/z 502 (MH⁺)。

実施例５の工程２
１−{[１−(２−メトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチル−ブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの製造

ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）中の１−{[４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（６００ｍｇ、１．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチル−酪酸（３１７ｍｇ、１．６７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．９７ｍＬ、５．５７５ｍｍｏｌ）、およびカップリング試薬ＨＯＢｔ（２５６ｍｇ、１．６７３ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（６３４ｇ、１．６７３ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液をｒｔで終夜撹拌した。次いで、そのものを濃縮し、水洗し、そして酢酸エチルを用いて２回抽出した。有機相を合わせてブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥し、そして濃縮して黄色がかった油状物を得た。次いで、そのものをプレパＨＰＬＣカラムによって精製して、生成物の黄色がかった油状物（４１０ｍｇ、４７％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.03 (s, 9 H), 1.22 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.41 (dd, J=9.41, 5.26 Hz, 1 H), 1.71 (dd, J=8.19, 5.26 Hz, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H), 4.04-4.14 (m, 3 H), 4.18 (s, 1 H), 4.61-4.69 (m, 2 H), 4.86 (m, 1 H), 5.08 (dd, J=10.27, 1.71 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=17.11 Hz, 1 H), 5.72-5.82 (m, 2 H), 7.39 (dd, J=9.29, 2.20 Hz, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.69-7.77 (m, 3 H), 8.06 (m, 2 H), 8.35 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1 H)。LC-MS (保持時間: 2.857分), MS m/z 673 (MH⁺)。

実施例５の工程３
１−{[１−(２−メトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチル−ブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸の製造

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−{[１−(２−メトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチル−ブチリル)−４−(7-メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（４１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１１．５ｍＬ）および水（３．８ｍＬ）の混合物、水酸化リチウムモノ水和物（３２８ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。次いで、このものを１ＮＨＣｌ溶液を用いて酸性とし、そして濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（２回）を用いて抽出し、そして有機相を合わせた。次いで、このものを乾燥（ＭｇＳＯ_４を使用）し、そして濃縮してオフホワイト色固体（２３０ｍｇ、６９％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.02 (s, 9 H), 1.43 (dd, J=9.54, 5.14 Hz, 1 H), 1.68 (dd, J=8.07, 5.14 Hz, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 2.57 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H),4.06(m, 1H), 4.18 (s, 1 H), 4.60-4.70 (m, 2 H), 4.88 (m, 1H), 5.08 (dd, J=10.39, 1.59 Hz, 1 H), 5.25 (dd, J=17.36, 1.71 Hz, 1 H), 5.77-5.87 (m, 2 H) 7.38 (dd, J=9.29, 2.20 Hz, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.69-7.78 (m, 3 H), 8.03-8.07 (m, 2 H), 8.36 (d, J=9.20 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 2.177分), MS m/z 645 (MH⁺)。

実施例６
化合物１の製造：

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−{[１−(２−メトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチル−ブチリル)−４−(７-メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（４０ｍｇ、０．０５２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１２．８ｍｇ、０．０７９１ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を４５分間加熱還流した。別の丸底フラスコ中で、ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中の１．０Ｍ溶液、０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−エチルメチルスルファミド（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして該反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。２個の反応混合物を一緒に加え、そしてｒｔで２時間撹拌した。水を加えて該反応をクエンチし、そして該反応溶液をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機相を分離し、そして乾燥（ＭｇＳＯ_４を使用）した。溶媒を蒸発させることにより粗生成物を得て、このものをプレパＨＰＬＣによって精製して所望するＮ−アシルスルファミド（１８．４ｍｇ、４０％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.03 (s, 9 H), 1.14 (t, J=7.21 Hz, 3 H), 1.37 (dd, J=9.29, 5.38 Hz, 1 H), 1.84 (dd, J=8.07, 5.62 Hz, 1 H), 2.17 (dd, J=17.36, 8.80 Hz, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.87 (s, 3 H),3.20-3.30 (m, 2H), 3.36 (s, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 4.11 (dd, J=12.35, 2.81 Hz, 1 H), 4.21 (s, 1 H), 4.53-4.65 (m, 2 H), 4.82 (m, 1 H), 5.11 (dd, J=10.15, 1.59 Hz, 1 H), 5.26 (d, J=16.87 Hz, 1 H), 5.70 (m, 1 H), 5.84 (s, br, 1 H), 7.41 (dd, J=9.29, 2.20 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H) 7.68-7.80 (m, 3 H), 8.03-8.10 (m, 2 H), 8.34 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H)。LC-MS (保持時間: 2.333分), MS m/z 765 (MH⁺)。

実施例７
化合物２の製造

化合物２は、実施例５の反応式１中に示す経路によって、そして実施例６の化合物１について記載する通り、製造した。しかしながら、化合物２の場合には、使用するアシルスルファミドは、メチルエチルアミンの代わりにメトキシメチルアミンを用いて製造した。LC-MS（保持時間：2.070分）, MS m/z 767 (MH⁺)。

実施例８
化合物３の製造

化合物３は、実施例５の反応式１中に示す経路によって、そして実施例６の化合物１について記載する通り、製造した。しかしながら、化合物３の場合には、使用するアシルスルファミドは、メチルエチルアミンの代わりにジメチルアミンを使用して製造した。LC-MS (保持時間: 2.243分), MS m/z 751 (MH⁺)。

実施例９
化合物４の製造：

化合物４は、実施例５の反応式１中に示す経路によって、そして実施例６の化合物１について記載する通り、製造した。しかしながら、化合物４の場合には、使用するアシルスルファミドは、メチルエチルアミンの代わりにアゼチジンを使用して製造した。LC-MS (保持時間: 2.223分), MS m/z 763 (MH⁺)。

実施例１０
化合物５の製造：

化合物５は、実施例５の反応式１中に示す経路によって、そして実施例６の化合物１について記載する通り、製造した。しかしながら、化合物５の場合には、使用するアシルスルファミドは、メチルエチルアミンの代わりにＮ−メチルアニリンを用いて製造した。
LC-MS (保持時間: 2.503分), MS m/z 813 (MH⁺)。

実施例１１
化合物６の製造：

化合物６は、実施例５の反応式１に示す経路によって、そして実施例６の化合物１について記載する通りに、製造した。しかしながら、化合物６の場合には、使用するアシルスルファミドは、メチルエチルアミンの代わりにピロリジンを用いて製造した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.02(s, 9 H), 1.37 (dd, J=9.3 Hz, 5.1 Hz, 1 H), 1.82-1.90 (m, 5 H), 2.19 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 3.31-3.49 (m, 7 H), 4.04 (s, 3 H), 4.11 (m, 1 H), 4.21 (s, 1 H), 4.54-4.64 (m, 2 H), 4.85 (m, 1 H), 5.11 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 5.28 (d, J=17.1 Hz, 1 H), 5.69 (m, 1 H), 5.84 (s, br, 1 H), 7.41 (dd, J=9.3 Hz, 1.9 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.68-7.77 (m, 3 H), 8.06 (m, 2 H), 8.34 (d, J=9.3 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 2.340分), MS m/z 777 (MH⁺)。

実施例１２
化合物７の製造：

化合物７は、実施例５の反応式１に示す経路によって、そして実施例６の化合物１について記載する通りに、製造した。しかしながら、化合物７の場合には、使用するアシルスルファミドは、メチルエチルアミンの代わりにイソプロピルメチルアミンを使用して製造した。LC-MS (保持時間: 2.420分), MS m/z 779 (MH⁺)。

実施例１３
化合物８の製造：

化合物２は、実施例５の反応式１に示す経路によって、そして実施例６の化合物１について記載する通りに、製造した。しかしながら、化合物８の場合には、使用するアシルスルファミドは、メチルエチルアミン化したラセミのＰ１要素の代わりにピロリジンを用いて製造した。MS m/z 777 (MH⁺)。

実施例１４
化合物９の製造：

化合物２は、実施例５の反応式１に示す経路によって、そして実施例６の化合物１について記載する通りに、製造した。しかしながら、化合物９の場合には、使用するアシルスルファミドは、メチルエチルアミンの代わりにメチルベンジルアミンを用いて製造した。LC-MS (保持時間: 2.430分), MS m/z 827 (MH⁺)。

実施例１５
化合物１０の製造：

化合物１０は、実施例５の反応式１に示す経路によって、そして実施例６の化合物１について記載する通りに、製造した。しかしながら、化合物１０の場合には、使用するアシルスルファミドは、メチルエチルアミンの代わりにピペリジンを用いて製造した。LC-MS (保持時間: 2.453分), MS m/z 791 (MH⁺)。

実施例１６
化合物１１の製造：

化合物１１は、実施例５の反応式１中に示す経路によって、そして実施例６の化合物１について記載する通りに、製造した。しかしながら、化合物１１の場合には、使用するアシルスルファミドは、メチルエチルアミンの代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−１,２−オキサジンを用いて製造した。LC-MS (保持時間: 2.317分), MS m/z 793 (MH⁺)。

実施例１７
化合物１２の製造：

化合物１２は、実施例５の反応式１中に示す経路によって、そして実施例６の化合物１について記載する通りに、製造した。しかしながら、化合物１２の場合には、使用するアシルスルファミドは、メチルエチルアミンの代わりにモルホリンを用いて製造した。¹H NMR (400 MHz ,CD₃OD) δ 1.02(s, 9 H), 1.38 (dd, J=9.1 Hz, 5.6 Hz, 1 H), 1.88 (dd, J=8.1 Hz, 5.6 Hz, 1 H), 2.21 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.66 (m, 4 H), 4.04 (s, 3 H), 4.10 (dd, J=12.5 Hz, 2.9 Hz, 1 H), 4.21 (s, 1 H), 4.55-4.65 (m, 2 H), 4.85 (m, 5 H), 5.15 (dd, J=10.3 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=17.1 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 5.70 (m, 1 H), 5.83 (s, br, 1 H), 7.41 (dd, J=9.3 Hz, 2.2 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.69-7.79 (m, 3 H), 8.07 (m, 2 H), 8.34 (d, J=9.3 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 2.210分), MS m/z 793 (MH⁺)。

実施例１８
化合物１３の製造：

化合物１３は、実施例５の反応式１中に示す経路によって、そして実施例６の化合物１について記載する通りに、製造した。しかしながら、化合物１３の場合には、使用するアシルスルファミドは、メチルエチルアミンの代わりにＮ−メチルピペラジンを用いて製造した。LC-MS (保持時間: 1.923分), MS m/z 806 (MH⁺)。

実施例１９〜２７
化合物１４〜２２の製造：
実施例１９
化合物１４〜２２の製造のための一般的な反応式

実施例１９の工程１

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の(１Ｒ,２Ｓ)１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（２１７ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（２９０ｍｇ、１．７９１ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を４５分間加熱還流した。別の丸底フラスコ中、ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中１．０Ｍ溶液、２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−エチルメチルスルファミド（３３０ｍｇ、２．３８８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして該反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。２個の反応混合物を一緒に加え、そしてｒｔで２時間撹拌した。水を加えて該反応をクエンチし、そして該反応溶液をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機相を分離し、そしてＭｇＳＯ_４を用いて乾燥した。溶媒の蒸発により粗生成物を得て、このものをプレパＨＰＬＣによって精製して、所望するＮ−アシルスルファミドを得た。次いで、Ｎ−アシルスルファミドを、ジオキサン中の４ＮＨＣｌ溶液（２ｍＬ）中に溶解し、そしてｒｔで４時間撹拌した。溶液を蒸発することにより、ＨＣｌ塩として茶色がかった油状物（１１２ｍｇ、３３％収率）を得た。¹H NMR (400Mz, CD₃OD) δ 1.16 (t, J=7.21 Hz, 3 H), 1.68 (dd, J=10.03, 7.83 Hz, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 3.30 (m, 2 H), 5.31 (d, J=10.27 Hz, 1 H), 5.42 (d, J=17.12 Hz, 3 H), 5.68 (m, 1 H)。LC-MS (保持時間: 0.883分), MS m/z 270 (M+Na⁺)。

実施例１９の工程２

ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の(２Ｓ,４Ｒ)４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２．５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、アシルスルファミド−Ｐ１−アミノ酸（４２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）、およびカップリング試薬ＨＯＢｔ（３１ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（７７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液をｒｔで終夜撹拌した。次いで、このものを濃縮し、水洗し、そして酢酸エチル（２回）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、そして濃縮して黄色油状物を得た。そのものをプレパＨＰＬＣカラムによって精製して、無色の濃厚な油状物を得て、次いで、このものをジオキサン中の４ＮＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解した。該反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。溶媒を蒸発することにより、塩酸塩の所望する生成物（６２ｍｇ、黄色がかった油状物、６８％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.14 (t, J=7.21 Hz, 3 H), 1.32 (dd, J=9.78, 5.62 Hz, 1 H), 1.90 (dd, J=7.58, 5.62 Hz, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 3.06 (m, 1 H), 3.20-3.30(m, 2 H), 3.56 (m, 1 H), 3.72 (m, 2 H), 3.96 (m, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 4.80(m, 1H), 5.13 (d, J=10.52 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=16.87 Hz, 1 H), 5.60 (m, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 7.49 (dd, J=9.29, 1.96 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.68-7.79 (m, 3 H), 8.08 (m, 2 H), 8.50 (d, J=9.29 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.810分), MS m/z 594 (MH⁺)。

実施例１９の工程３

ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中のジペプチドスルファミド（実施例１９の工程２の生成物、１４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔ−ロイシン（７．３ｍｇ、０．０３１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０２２ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびカップリング試薬ＨＯＢｔ（４．８ｍｇ、０．０３１５ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（１２ｍｇ、０．０３１５ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液をｒｔで終夜撹拌した。次いで、このものを濃縮し、水洗し、そして酢酸エチル（２回）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、そして濃縮して黄色油状物を得た。そのものをプレパＨＰＬＣカラムによって精製して、最終生成物である白色固体（９．０ｍｇ、５３％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.02 (s, 9 H), 1.13 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.25 (s, 9 H), 1.37 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 3.20-3.30(m, 2 H), 3.94(s, 3H), 4.07 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.47-4.63 (m, 3 H), 5.09 (d, J=10.51 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=17.37 Hz, 1 H), 5.56 (s, br, 1 H), 5.71 (m, 1 H), 6.66 (d, J=9.05 Hz, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.38 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 7.46-7.56 (m, 3 H), 8.01-8.09 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 2.563分), MS m/z 807 (MH⁺)。

実施例２０
化合物１５の製造

化合物１５は、実施例１９の反応式２中に示す経路によって、そして実施例１９の化合物１４について記載する通りに、製造した。しかしながら、化合物１５の場合に、使用するアシルスルファミドは、メチルエチルアミンの代わりにジメチルアミンを用いて製造した。LC-MS (保持時間: 2.463分), MS m/z 793 (MH⁺)。

実施例２１
化合物１６の製造

化合物１６は、実施例１９の反応式２中に示す経路によって、そして実施例１９の化合物１４について記載する通りに、製造した。しかしながら、化合物１６の場合には、使用するアシルスルファミドは、メチルエチルアミンの代わりにＮ−メチルアニリンを用いて製造した。LC-MS (保持時間: 2.723分), MS m/z 856 (MH⁺)。

実施例２２
化合物１７の製造

化合物１７は、実施例１９の反応式２中に示す経路によって、そして実施例１９の化合物１４について記載する通りに、製造した。しかしながら、化合物１７の場合には、使用するアシルスルファミドは、メチルエチルアミンの代わりにジメチルアミンを用いて、および２−フェニル−４−クロロ−７−メトキシキノリンの代わりに６−メトキシ−１−クロロイソキノリンを用いて製造した。LC-MS (保持時間: 2.807分), MS m/z 717 (MH⁺)。

実施例２３
化合物１８の製造

化合物１８は、実施例１９の反応式２中に示す経路によって、そして実施例１９の化合物１４について記載する通りに、製造した。しかしながら、化合物１８の場合には、使用するアシルスルファミドは、メチルエチルアミンの代わりにピロリジンを、および２−フェニル−４−クロロ−７−メトキシキノリンの代わりに６−メトキシ−１−クロロイソキノリンを用いて製造した。LC-MS (保持時間: 2.927分), MS m/z 743 (MH⁺)。

実施例２４
化合物１９の製造

化合物１９は、実施例１９の反応式２中に示す経路によって、そして実施例１９の化合物１４について記載する通りに、製造した。しかしながら、化合物１９の場合には、６−メトキシ−１−クロロイソキノリンを、２−フェニル−４−クロロ−７−メトキシキノリンの代わりに使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.02 (s, 9 H), 1.14 (t, J=7.21 Hz, 3 H), 1.25 (s, 9 H), 1.37 (m, 1 H), 1.81 (m, 1 H), 2.13-2.30(m, 2 H), 2.57 (m, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 3.20-3.30(m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.04(m, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 4.42 (d, J=12.22 Hz, 1 H), 4.46-4.60(m, 2H), 5.11 (d, J=10.27 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=16.87 Hz, 1 H), 5.70 (m, 1 H), 5.81 (s, br,1 H), 6.60 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=2.45 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=9.05 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 2.910分), MS m/z 731 (MH⁺)。

実施例２５
化合物２０の製造

化合物２０は、実施例１９の反応式２中に示す経路によって、および実施例１９の化合物１４について記載する通りに、製造した。しかしながら、化合物２０の場合には、使用するアシルスルファミドは、メチルエチルアミンの代わりにＮ−メチルアニリンを、および２−フェニル−４−クロロ−７−メトキシキノリンの代わりに６−メトキシ−１−クロロイソキノリンを用いて製造した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0.95 (s, 9 H), 1.26 (s, 9 H), 1.41 (m, 1 H), 1.87 (m, 1 H), 2.12-2.25 (m, 2 H), 2.50 (dd, J=13.94, 7.09 Hz, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.02 (m, 1 H), 4.19 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 4.31-4.47 (m, 2 H), 4.57 (s, 1 H), 5.17 (d, J=10.27 Hz, 1 H), 5.31 (d, J=16.63 Hz, 1 H), 5.73-5.90 (m, 2 H), 6.56 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 7.24-7.40 (m, 5 H), 7.86 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=9.05 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 3.017分), MS m/z 779 (MH⁺)。

実施例２６
化合物２１の製造

化合物２１は、実施例１９の反応式２中に示す経路によって、および実施例１９の化合物１４について記載する通りに、製造した。しかしながら、化合物２１の場合には、使用するアシルスルファミドは、メチルエチルアミンの代わりにメチルイソプロピルアミンを、および２−フェニル−４−クロロ−７−メトキシキノリンの代わりに６−メトキシ−１−クロロイソキノリンを用いて製造した。LC-MS (保持時間: 2.963分), MS m/z 768 (M+Na⁺)。

実施例２７
化合物２２の製造

化合物２２は、実施例１９の反応式２中に示す経路によって、および実施例１９の化合物１４について記載する通りに、製造した。しかしながら、化合物２２の場合には、使用するアシルスルファミドは、メチルエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを、および２−フェニル−４−クロロ−７−メトキシキノリンの代わりに１−クロロイソキノリンを用いて製造した。LC-MS (保持時間: 2.993分), MS m/z 737 (M+Na⁺)。

実施例２８
化合物２３

化合物２３は、例えば本明細書中に記載する製造方法によって製造し得る。

実施例２９
生物学的な研究
組換えＨＣＶＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体ＦＲＥＴペプチドアッセイ
このインビトロアッセイの目的は、以下に記載するＢＭＳ、Ｈ７７ＣまたはＪ４１６Ｓ株由来のＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ複合体の本発明の化合物による阻害を測定することである。このアッセイにより、ＨＣＶタンパク質分解活性の阻害に関して本発明の化合物がどの程度有効であるかの指標が得られる。

サンフランシスコ病院のT．Wright博士からＨＣＶ感染患者の血清を入手した。他の遺伝子型１ａ株間での相同性に基づいて選択したプライマーを使って、血清ＲＮＡ（リボ核酸）の逆転写ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）によって得たＤＮＡ断片から、ＨＣＶゲノム（ＢＭＳ株）の工学的に操作した完全長ｃＤＮＡ（相補的デオキシリボ核酸）鋳型を構築した。全ゲノム配列の決定から、Simmondsらの分類に従って、遺伝子型１ａをこのＨＣＶ分離株に割り当てた（P Simmonds，KA Rose，S Graham，SW Chan，F McOmish，BC Dow，EA Follett，PL YapおよびH Marsdenによる，J. Clin. Microbiol.，31(6)，1493-1503（1993）参照）。非構造領域ＮＳ２−５Ｂのアミノ酸配列は、ＨＣＶ遺伝子型１ａ（Ｈ７７）に対して＞９７％一致し、遺伝子型１ｂ（Ｊ４Ｌ６Ｓ）に対して８７％一致することがわかった。感染性クローンＨ７７（１ａ遺伝子型）およびＪ４Ｌ６Ｓ（１ｂ遺伝子型）はR．Purcell（ＮＩＨ）から入手し、それらの配列はGenBankに公開されている（AAB67036，Yanagi, M.，Purcell, R. H.，Emerson, S. U.およびBukh, J.による, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94(16)，8738-8743（1997）参照；AF054247，Yanagi, M.，St Claire, M.，Shapiro, M.，Emerson, S. U.による，Purcell, R. H.およびBukh, J.による，Virology 244(1)，161-172（1998）を参照）。

Ｈ７７およびＪ４Ｌ６Ｓ株を組換えＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の製造に使用した。これらの株の組換えＨＣＶＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体（アミノ酸１０２７〜１７１１）をコードするＤＮＡは、P．Gallinariらが記載しているように操作した（Gallinari P，Paolini C，Brennan D，Nardi C，Steinkuhler C，De Francesco R.による、Biochemistry. 38(17): 5620-32（1999）を参照）。簡単に述べると、ＮＳ４Ａコード領域の３^’末端に、３個のリジン可溶化テールを付加した。該リジンタグのタンパク質分解切断を避けるために、ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ切断部位のＰ１位にあるシステイン（アミノ酸１７１１）をグリシンに変えた。さらに、ＮＳ３ヘリカーゼドメインでの自己分解的切断を防止するために、アミノ酸位置１４５４でシステインからセリンへの突然変異をＰＣＲによって導入した。該変異型ＤＮＡ断片をｐＥＴ２１ｂ細菌発現ベクター（Novagen）にクローニングし、そしてP．Gallinariらが記載したプロトコール（Gallinari P，Brennan D，Nardi C，Brunetti M，Tomei L，Steinkuhler C，De Francesco R.による，J Virol. 72(8): 6758-69（1998）を参照）に従って変更を加えて、ＮＳ３／４Ａ複合体を大腸菌株ＢＬ２１(ＤＥ３)（Invitrogen）中で発現させた。簡単に述べると、０．５モリモル（ｍＭ）イソプロピルβ−Ｄ−１−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を使用し、２０℃で２２時間にわたって、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の発現を誘導した。典型的な発酵（１リットル（Ｌ））では約１０グラム（ｇ）の湿細胞ペーストが得られた。２５ｍＭＮ−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−Ｎ'−(２−エタンスルホン酸)（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．５）、２０％グリセロール、５００ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、０．５％トリトン−Ｘ１００、１マイクログラム／ミリリットル（μｇ／ｍＬ）リゾチーム、５ｍＭ塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ_２）、１μｇ／ｍＬＤＮアーゼＩ、５ｍＭ β−メルカプトエタノール（βＭＥ）、プロテアーゼインヒビター−エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）フリー（Roche）からなる溶解緩衝液（１０ｍＬ／ｇ）中に細胞を再懸濁し、ホモジナイズし、４℃で２０分間インキュベートした。そのホモジネートを音波処理し、235000gでの超遠心を４℃で１時間行うことによって清澄化した。上清にイミダゾールを最終濃度が１５ｍＭになるように添加し、ｐＨを８．０に調節した。その粗タンパク質抽出物を、緩衝液Ｂ（２５ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、２０％グリセロール、５００ｍＭＮａＣｌ、０．５％トリトン−Ｘ１００、１５ｍＭイミダゾール、５ｍＭ βＭＥ）で前もって平衡化しておいたニッケル−ニトリロ三酢酸（Ｎｉ−ＮＴＡ）カラムにロードした。試料は１ｍｌ／分の流速でロードした。そのカラムを１５カラム容量の緩衝液Ｃ（トリトンＸ−１００が０．２％である点以外は緩衝液Ｂと同じ）で洗浄した。タンパク質を５カラム容量の緩衝液Ｄ（イミダゾールが２００ｍＭである点以外は緩衝液Ｃと同じ）で溶出させた。

ＮＳ３／４Ａプロテーゼ複合体含有画分をプールし、緩衝液Ｄ（２５ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２０％グリセロール、３００ｍＭＮａＣｌ、０．２％トリトン−Ｘ１００、１０ｍＭ βＭＥ）で前もって平衡化しておいた脱塩カラムSuperdex-S200にロードした。１ｍＬ／分の流速で試料をロードした。ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体含有画分をプールし、約０．５ｍｇ／ｍＬまで濃縮した。ＢＭＳ、Ｈ７７およびＪ４Ｌ６Ｓ株に由来するＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥとマススペクトル分析により、９０％より高いと判断した。

この酵素を−８０℃で保存し、氷上で解凍し、使用前にアッセイ緩衝液で希釈した。ＮＳ３／４Ａプロテアーゼアッセイに使用した基質は、TalianiらがAnal. Biochem. 240(2): 60-67（1996）に記載したＲＥＴＳ１（共鳴エネルギー移動デプシペプチド基質；AnaSpec，Inc. カタログ番号22991）（ＦＲＥＴペプチド）である。このペプチドの配列は、切断部位にアミド結合よりもむしろエステル結合が存在する点以外は、ＮＳ３／４ＡプロテアーゼのためのＮＳ４Ａ／ＮＳ４Ｂ天然切断部位をおおまかにベースとする。このペプチド基質を３つの組換えＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体のうちの１つと共に、本発明化合物の不在下または存在下でインキュベートし、CytoFluor Series 4000を使って、蛍光性反応生成物の形成をリアルタイムで追跡した。

試薬類は以下のとおりとした：ＨＥＰＥＳおよびグリセロール（Ultrapure）はGIBCO-BRLから入手した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）はSigmaから入手した。β−メルカプトエタノールはBio-Radから入手した。

アッセイ緩衝液：５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．１５ＭＮａＣｌ、０．１％トリトン、１５％グリセロール、１０ｍＭ βＭＥ。基質：最終濃度２μＭ（−２０℃で保存したＤＭＳＯ中の２ｍＭストック溶液から調製）。ＨＣＶＮＳ３／４Ａ１ａ（１ｂ）型、最終濃度２〜３ｎＭ（２５ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２０％グリセロール、３００ｍＭＮａＣｌ、０．２％トリトン−Ｘ１００、１０ｍＭ βＭＥ中の５μＭストック液から調製）。アッセイ限界に近い効力を持つ化合物の場合は、アッセイ緩衝液に５０μｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（Sigma）を加え、そしてプロテアーゼの最終濃度を３００ｐＭに下げることによって、アッセイをより感受性とした。

アッセイはFalcon由来の９６−ウェルポリスチレンブラックプレートで行った。各ウェルには、アッセイ緩衝液中のＮＳ３／４Ａプロテーゼ複合体を２５μＬ、１０％ＤＭＳＯ／アッセイ緩衝液中の本発明の化合物を５０μＬ、およびアッセイ緩衝液中の基質を２５μＬで入れた。コントロール（化合物なし）も同じアッセイプレート上に調製した。酵素複合体を化合物溶液またはコントロール溶液と１分間混合し、その後に基質を添加することによって酵素反応を開始させた。CytoFluoro Series 4000（Perspective Biosystems）を使って、アッセイプレートを直ちに読み取った。この装置は２５℃で３４０ｎｍの発光波長および４９０ｎｍの励起波長を読み取るように設定した。反応は通常、約１５分間追跡した。

以下の式を使って、阻害百分率を計算した：
１００−[(δＦ_ｉｎｈ／δＦ_ｃｏｎ)×１００]
［式中、δＦは、曲線の線形領域での蛍光の変化である］。阻害−濃度データに非線形カーブフィッティングを行い、そして、５０％有効濃度（ＩＣ_５０）を、式：ｙ＝Ａ＋((Ｂ−Ａ)／(１＋((Ｃ／ｘ)^∧Ｄ)))を用いるExcel X1-fitソフトウェアを使用することによって計算した。

試験した化合物は全て、１．２μＭ以下のＩＣ_５０で、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の活性を阻害することが分かった。更に、１タイプ以上のＮＳ３／４Ａ複合体に対して試験した本発明の化合物は、同じような阻害特性を持つことがわかった。ただし、それらの化合物は、一様に、１ａ株よりも１ｂ株に対してより強い効力を示した。

特異性アッセイ
ＨＣＶＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の阻害に関して、他のセリンまたはシステインのプロテアーゼとの比較で、本発明の化合物のインビトロ選択性を実証するために、特異性アッセイを行った。

さまざまなセリンプロテアーゼ、すなわちヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）、ブタ膵臓エラスターゼ（ＰＰＥ）およびヒト膵臓キモトリプシンと、１つのシステインプロテアーゼ：ヒト肝臓カテプシンＢに対して、本発明の化合物の特異性を決定した。いずれの場合も、各酵素に特異的な比色測定用ｐ−ニトロアニリン（ｐＮＡ）基質を用いる９６−ウェルプレート型のプロトコールを、先に記述したように使用した（国際特許出願WO 00/09543）。ただし、セリンプロテアーゼアッセイには、いくつかの変更を加えた。全ての酵素はSigmaから購入し、そして基質はBachemから購入した。

各アッセイでは、室温で２時間、酵素インヒビターのプレインキュベーションを行った後、基質を添加し、SpectraMax Proマイクロプレートリーダーでの測定で、変換率が〜３０％になるまで加水分解させた。化合物の濃度は化合物の効力に応じて、１００μM〜０.４μＭまで変化させた。

各アッセイの最終的な条件は次の通りとした：
５０ｍＭトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩（Tris-HCl）ｐＨ８、０．５Ｍ硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）、５０ｍＭＮａＣｌ、０．１ｍＭＥＤＴＡ、３％ＤＭＳＯ、０．０１％ツウィーン−２０と、
１３３μＭ succ−AAA−pNA、および２０ｎＭＨＮＥまたは８ｎＭＰＰＥ；１００μＭ succ−AAPF−pNAおよび２５０ｐＭキモトリプシン。

１００ｍＭＮａＨＰＯ_４（リン酸水素ナトリウム）ｐＨ６、０．１ｍＭＥＤＴＡ、３％ＤＮＳＯ、１ｍＭＴＥＣＰ（トリス(２−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩）、０．０１％ツウィーン−２０、３０μＭ Z−FR−pNA、および５ｎＭカテプシンＢ（使用前に、２０ｍＭＴＥＣＰを含有する緩衝液中で活性化した酵素ストック）。

阻害百分率は式：
[１−((ＵＶ_ｉｎｈ−ＵＶ_{ｂｌａｎｋ})／(ＵＶ_ｃｔｌ−ＵＶ_{ｂｌａｎｋ}))]×１００
を使って計算した。

阻害−濃度データに非線形カーブフィッティングを行い、そして、５０％有効濃度（ＩＣ_５０）をExcel Xl-fitソフトウェアを使用することによってを計算した。

ＨＣＶレプリコン細胞に基づくアッセイ
Lohmann V，Korner F，Koch J，Herian U，Theilmann L，Bartenschlager R.による，Science 285 (5424): 110-3（1999）に記載されているように、ＨＣＶレプリコンホールセル系を確立した。この系により、本発明者らはＨＣＶプロテアーゼ化合物がＨＣＶＲＮＡ複製に及ぼす影響を評価することができるようになった。簡単に述べると、Lohmannの報文に記載されているＨＣＶ１Ｂ株配列（受託番号：AJ238799）を使って、５'内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）、ネオマイシン耐性遺伝子、ＥＭＣＶ（脳心筋炎ウイルス）−ＩＲＥＳ、およびＨＣＶ非構造タンパク質、ＮＳ３〜ＮＳ５Ｂ、並びに３'非翻訳領域（ＮＴＲ）をコードするＨＣＶｃＤＮＡを作製した。該ｃＤＮＡのインビトロ転写物をヒト肝細胞癌セルライン、Ｈｕｈ７にトランスフェクトした。該ＨＣＶレプリコンを恒常的に発現させる細胞の選択は、選択マーカー、ネオマイシン（Ｇ４１８）の存在下で達成した。得られたセルラインを、プラス鎖およびマイナス鎖ＲＮＡ産生、並びにタンパク質産生に関して、時間を超えて確認した。

１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）および１ｍｇ／ｍＬＧ４１８（Gibco-BRL）を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、該ＨＣＶレプリコンを恒常的に発現させるＨｕｈ７細胞を増殖した。前日の夜に細胞を９６ウェル組織培養滅菌プレートに播種した（１．５×１０^４細胞／ウェル）。希釈プレート中の４％ＦＣＳ、１：１００のペニシリン／ストレプトマイシン、１：１００のＬ−グルタミンおよび５％ＤＭＳＯを含有するＤＭＥＭ中で、化合物および非化合物のコントールを調製した（アッセイ時の最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％である）。化合物／ＤＭＳＯ混合物を細胞に加え、３７℃で４日間インキュベートした。４日後に、プレートをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で十分にすすいだ（１５０μＬで３回）。ＦＲＥＴペプチド（インビトロ酵素アッセイに関して説明した、ＲＥＴＳ１）を含有する２５μＬの溶解アッセイ試薬で細胞を溶解した。この溶解アッセイ試薬は、５×細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬（Promega、カタログ番号E153A）から、これを蒸留水で１×に希釈し、最終濃度が１５０ｍＭになるようにＮａＣｌを加え、ＦＲＥＴペプチドを１００％ＤＭＳＯ中の２ｍＭストック液から最終濃度が１０μＭになるように希釈して、調製した。次いで、励起波長３４０ｎｍ／発光波長４９０ｎｍ、自動モードで２１サイクルに設定しておいたCytoFluor 4000装置に該プレートを入れ、キネティックモードでプレートを読み取った。ＥＣ_５０の決定はＩＣ_５０の決定について説明したように行った。

２つの異なる二次アッセイを用いて、レプリコンＦＲＥＴアッセイからのＥＣ_５０測定値を確認した。これらは、定量的なＲＮＡアッセイおよび過渡的なルシフェラーゼ細胞レポーターアッセイを含めた。定量的なＲＮＡアッセイの場合には、化合物／非化合物のコントールを、レプリコンＦＲＥＴアッセイについて記載する細胞と一緒にインキュベートした。４日後に、細胞をRNeasyキット（Qiagen）を使って溶解した。精製した全RNAをRiboGreen（Jones LJ，Yue ST，Cheung CY，Singer VLによる，Anal. Chem., 265(2): 368-74（1998））を用いて規格化し、ＨＣＶＲＮＡ発現の相対的な定量を、TaqMan法（Kolykhalov AA，Mihalik K，Feinstone SM，Rice CMによる，Journal of Virology 74，2046-2051（2000））およびPlatinum Quantitative RT-PCR ThermoScript One-Stepキット（Invitrogenカタログ番号11731-015）を使って評価した。簡単に述べると、体積を５μＬにしたＲＮＡ（１ｎｇ以下）を、以下の成分を含有する２０μＬの調合済み混合物に加えた：１．２５×ThermoScript反応混合物（硫酸マグネシウムおよび２−デオキシヌクレオシド５^’−三リン酸（ｄＮＴＰ）を含有する）、３ｍＭｄＮＴＰ、２００ｎＭフォワードプライマー（配列：5'-gggagagccatagtggtctgc-3'）、６００ｎＭリバースプライマー（5'-cccaaatctccaggcattga-3'）、１００ｎＭプローブ（5'-6-FAM-cggaattgccaggacgaccgg-BHQ-1-3'）（ＦＡＭ：フルオレセイン−アミノヘキシルアミダイト、ＢＨＱ：ブラックホールクエンチャー（Black Hole Quencher)）、１μＭ Roxリファレンス色素（Invitrogenカタログ番号12223-012）およびThermoScript Plus Platinum Taqポリメラーゼ混合物。プライマーはいずれも、ABI Prism 7700ソフトウェアで設計し、Biosearch Technologies（カリフォルニア州ノバート）から入手した。既知濃度のＨＣＶＲＮＡ転写物を含有する試料を、標準物質として使用した。以下のサイクリングプロトコール（５０℃で３０分；９５℃で５分；９５℃で１５秒、６０℃で１分を４０サイクル）を使用し、ABI Prism 7700配列検出装置を使って、Perkin Elmerマニュアルに記載されているとおりに、ＨＣＶＲＮＡ発現を定量化した。

上記レプリコンでの化合物の効力を確認するために、ルシフェラーゼレポーターアッセイも使用した。レプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイの利用は、Kriegerらによって初めて記述された（Krieger N，Lohmann VおよびBartenschlager R，J.による, Virol. 75 (10): 4614-4624（2001））。本発明者らのＦＲＥＴアッセイに関して説明したレプリコンコンストラクトを、ヒト化型ウミシイタケルシフェラーゼのＮ末端に融合したブラストサイジン耐性遺伝子でネオマイシン耐性遺伝子を置き換えることによって改変した（サブクローニングには、制限部位Ａｓｃ１／Ｐｍｅ１を使用した）。１１７９位の適応的突然変異（セリンからイソロイシンへ）も導入した（Blight KJ，Kolykhalov AA，Rice CMによる, Science 290(5498): 1972-1974）。ルシフェラーゼレポーターアッセイは、前日の夜にＴ７５フラスコ１個につき２×１０^６細胞の密度でｈｕｈ７細胞を播種することによって準備した。翌日、７．５ｍＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭを用いて、細胞を洗浄した。Invitrogenのプロトコールに従って、４０μＬのＤＭＲＩＥ−Ｃを５ｍＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭと一緒に渦巻いた後、５μｇのＨＣＶレポーターレプリコンＲＮＡを加えた。その混合物を、洗浄したｈｕｈ７細胞に加え、３７℃で４時間放置した。その間に、希釈プレート中の１０％ＦＣＳおよび５％ＤＭＳＯを含有するＤＭＥＭに、化合物の段階希釈液および化合物非含有のコントロールを調製した（アッセイ時の最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％である）。化合物／ＤＭＳＯ混合物を２４ウェルプレートの各ウェルに加えた。４時間後に、トランスフェクション混合物を吸引し、細胞を５ｍＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭで洗浄してから、トリプシン処理を行った。トリプシン処理した細胞を１０％ＤＭＥＭに再懸濁し、化合物含有または化合物非含有のコントロールを含む２４ウェルプレートに、２×１０^４細胞／ウェルで播種した。プレートを４日間インキュベートした。４日後に、培地を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄した。各ウェルに１００μＬの１×ウミシイタケルシフェラーゼ溶解緩衝液（Promega）を直ちに加え、後で分析するためにプレートを−８０℃で冷凍するか、または１５分間溶解後にアッセイを行った。溶解液（４０μＬ）を各ウェルから９６ウェルブラックプレート（透明底）に移した後、２００μＬの１×ウミシイタケルシフェラーゼアッセイ基質を加えた。Packard TopCount NXT上でルミネッセンスプログラムを使って、直ちにプレートを読み取った。

以下の式を使って阻害百分率を計算した：
コントロールに対する％＝［実験ウェルでの平均ルシフェラーゼシグナル（＋化合物）］/［ＤＭＳＯコントロールウェルでの平均ルシフェラーゼシグナル（−化合物）］。
XLFitを使って値のグラフ化および解析を行なって、ＥＣ_５０値を得た。

生物学的試料
上記のＨＣＶレプリコン細胞アッセイおよび／または上記の概説した特異性アッセイのいくつかで、本発明の代表的な化合物を評価した。例えば化合物９は、上記の酵素アッセイでは、ＮＳ３／４ＡＢＭＳプロテアーゼ複合体のＢＭＳ株に対して１２８ｎＭのＩＣ_５０を持つことがわかった。公表されているＨ７７Ｃ株（６２ｎＭのＩＣ_５０）およびＪ４Ｌ６Ｓ株（４１ｎＭのＩＣ_５０）を用いた場合にも、同様の効力値が得られた。レプリコンアッセイでのＥＣ_５０値は、４０３ｎＭだった。特異性アッセイでは、化合物９は、以下の活性を有することがわかった：ＨＮＥ＝４６μＭ；ＰＰＥ＞２００μＭ；キモトリプシン＞２００μＭ；カテプシンＢ＞５０μＭ（高濃度でのアッセイ干渉(assay interference)）。これらの結果は、この化合物群がＮＳ３プロテアーゼに対して高い特異性を有し、そしてＨＣＶレプリコン複製を阻害するのに有用性を有することを示している。

以下で阻害した化合物を、上記のＨＣＶレプリコン細胞アッセイに従って、生物学的な活性について試験し、そして以下の表２中に記載する活性を有することを見出した。該活性範囲は、以下の群に分類した。ＩＣ_５０およびＥＣ_５０について、Ａ（最小活性）＞１．５μＭ；Ｂ０．１５〜１．５μＭ；Ｃ（最大活性）＜０．１５μＭ。ＩＣ_５０値は、約０．００１〜１μＭであることが好ましく、０．１μＭ以下であることが最も好ましい。EＣ_５０値は、約０．００１〜２５μＭであることが好ましく、約０．００１〜１μＭであることがより好ましく、約０．１μＭ以下であることが最も好ましい。

本発明は具体的な態様について記載するが、当該分野の当業者は、他の態様が本発明の特許請求の範囲の範囲内に含まれると意図することを認識するであろう。更に、本明細書中に引用する刊行物（例えば、米国特許第6,323,180号、米国特許出願公開番号20020111313）の開示は、本明細書の一部を構成する。

Claims

式：

［式中、
（ａ）Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜１０アルキルシクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、Ｃ_９〜１４シクロアルキルアリール、Ｃ_７〜１４アルコキシアリール、Ｃ_９〜１４シクロアルコキシアリール、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ_７〜１４アルキルヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ_１およびＲ_２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜８員単環式へテロ環を形成し；
（ｂ）ｍは、１または２であり；
（ｃ）ｎは、１または２であり；
（ｄ）Ｒ_３は、Ｈ；または、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルもしくはＣ_３〜７シクロアルキル（各々は適宜ハロゲンで置換される）であり；
（ｅ）Ｒ_４は、適宜置換されたＣ_１〜８アルキル（置換基は、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、Ｃ_７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ_２〜６アルキルエステル、またはＣ_８〜１５アルキルアリールエステルである）；Ｃ_３〜１２アルケニル；Ｃ_３〜７シクロアルキル、もしくはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキル（ここで、該シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルは適宜、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、またはＣ_１〜６アルコキシで置換される）であるか、あるいはＲ_３はそれが結合する炭素原子と一緒になって、適宜Ｃ_２〜６アルケニルで置換されたＣ_３〜７シクロアルキル基を形成し；
（ｆ）Ｒ_５またはＲ_６がＨである場合には、ＹはＨであるという条件で、Ｙは、Ｈ；ニトロで置換されたフェニル；ニトロで置換されたピリジル；または、適宜シアノ、ヒドロキシルもしくはＣ_３〜７シクロアルキルで置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
（ｇ）Ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｒ_５−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_５Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_５−Ｎ(Ｒ_６)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ_５−Ｎ(Ｒ_６)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ_５ＳＯ_２−、またはＲ_５−Ｎ(Ｒ_６)−ＳＯ_２−であり；
（ｈ）Ｒ_５は、（ｉ）適宜置換されたＣ_１〜１０アルキル（該置換基は、フェニル、カルボキシル、Ｃ_１〜６アルカノイル、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、適宜Ｃ_１〜６アルキルで置換されたアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドである）；（ｉｉ）Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルコキシ、もしくはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキル（各々は適宜、ヒドロキシ、カルボキシル、(Ｃ_１〜６アルコキシ)カルボニル、適宜Ｃ_１〜６アルキルで置換されたアミノ、アミド、または(低級アルキル)アミドで置換される）；（ｉｉｉ）Ｃ_６〜１０アリール、もしくはＣ_７〜１６アリールアルキル（各々は適宜、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、または適宜Ｃ_１〜６アルキルで置換されたアミノで置換される）；（ｉｖ）Ｈｅｔ；（ｖ）ビシクロ(１.１.１)ペンタン；または、（ｖｉ）−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、もしくはＣ_２〜６アルキニルであり；
（ｉ）Ｒ_５はＣ_１〜１０アルキルであるという条件で、Ｒ_６は、Ｈ；適宜１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１〜６アルキル；または、Ｃ_１〜６アルコキシであり；
（ｊ）Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＯＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、またはＮＨであり；
（ｋ）Ｒ^’は、Ｈｅｔ；Ｃ_６〜１０アリールまたはＣ_７〜１４アルキルアリール（各々は適宜Ｒ^ａで置換される）であり；そして、
（ｌ）Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_３〜７シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ＣＦ_３、モノ−もしくはジ−ハロ−Ｃ_１〜６アルコキシ、シアノ、ハロ、チオアルキル、ヒドロキシ、アルカノイル、ＮＯ_２、ＳＨ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１〜６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１〜６)アルキルアミド、カルボキシル、(Ｃ_１〜６)カルボキシエステル、Ｃ_１〜６アルキルスルホン、Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、ジ(Ｃ_１〜６)アルキル(アルコキシ)アミン、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、または５〜７員単環式へテロ環である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、もしくは溶媒和物。
Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜１０アルキルシクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ_７〜１４アルキルへテロアリールであるか、あるいはＲ_１およびＲ_２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜８員単環式へテロ環を形成する、請求項１記載の化合物。
Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_４〜１０アルキルシクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ_７〜１４アルキルへテロアリールであるか、あるいはＲ_１およびＲ_２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員単環式へテロ環を形成する、請求項２記載の化合物。
Ｒ_３は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、またはＣ_３〜７シクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ_３はＣ_２〜６アルケニルである、請求項４記載の化合物。
Ｒ_４は、適宜置換されたＣ_１〜８アルキル（該置換基は、Ｃ_６アリール、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、Ｃ_７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ_２〜６アルキルエステル、またはＣ_８〜１５アルキルアリールエステルである）、Ｃ_３〜１２アルケニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、またはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ_４は、適宜Ｃ_１〜６アルコキシで置換されたＣ_１〜８アルキル；またはＣ_３〜７シクロアルキルである、請求項６記載の化合物。
ＹはＨである、請求項１記載の化合物。
Ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｒ_５−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_５Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_５−Ｎ(Ｒ_６)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ_５−Ｎ(Ｒ_６)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ_５ＳＯ_２−、またはＲ_５−Ｎ(Ｒ_６)−ＳＯ_２−である、請求項１記載の化合物。
Ｂは、Ｒ_５−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_５Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、またはＲ_５−Ｎ(Ｒ_６)−Ｃ(＝Ｏ)−である、請求項９記載の化合物。
ＢはＲ_５Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−であり、そしてＲ_５はＣ_１〜６アルキルである、請求項１０記載の化合物。
Ｒ_５は、（ｉ）適宜フェニル、カルボキシル、Ｃ_１〜６アルカノイル、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシで置換されたＣ_１〜１０アルキル；（ｉｉ）Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルコキシ、もしくはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキル；または、（ｉｉｉ）Ｃ_６〜１０アリール、もしくはＣ_７〜１６アリールアルキル（各々は適宜、Ｃ_１〜６アルキルまたはハロゲンで置換される）である、請求項１記載の化合物。
Ｒ_５は、（ｉ）適宜１〜３個のハロゲンもしくはＣ_１〜６アルキルで置換されたＣ_１〜１０アルキル；または、（ｉｉ）Ｃ_３〜７シクロアルキルもしくはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキルである、請求項１２記載の化合物。
Ｒ_６は、Ｈ、または適宜１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１〜６アルキルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ_６はＨである、請求項１４記載の化合物。
Ｘは、ＯまたはＮＨである、請求項１記載の化合物。
Ｒ^’はＨｅｔ、または適宜Ｒ^ａで置換されたＣ_６〜１０アリールである、請求項１記載の化合物。
Ｒ^’はＨｅｔである、請求項１７記載の化合物。
ヘテロ環は、該環内に１または２個の窒素原子、および適宜硫黄原子または酸素原子を含む、請求項１８記載の化合物。
ヘテロ環は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、または５〜７員単環式へテロ環の少なくとも１つで置換される、請求項１９記載の化合物。
Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ_６アリール、または５〜７員単環式へテロ環である、請求項１記載の化合物。
式中、
（ａ）Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜１０アルキルシクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ_７〜１４アルキルヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ_１およびＲ_２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜８員単環式へテロ環を形成し；
（ｂ）ｍは、１または２であり；
（ｃ）ｎは、１または２であり；
（ｄ）Ｒ_３は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、またはＣ_３〜７シクロアルキルであり；
（ｅ）Ｒ_４は、適宜置換されたＣ_１〜８アルキル（置換基は、Ｃ_６アリール、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、Ｃ_７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ_２〜６アルキルエステル、またはＣ_８〜１５アルキルアリールエステルである）；Ｃ_３〜１２アルケニル；Ｃ_３〜７シクロアルキル、またはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキルであり；
（ｆ）Ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｒ_５−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_５Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ_５−Ｎ(Ｒ_６)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ_５−Ｎ(Ｒ_６)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ_５ＳＯ_２−、またはＲ_５−Ｎ(Ｒ_６)−ＳＯ_２−であり；
（ｇ）Ｒ_５は、（ｉ）適宜置換されたＣ_１〜１０アルキル（該置換基は、フェニル、カルボキシル、Ｃ_１〜６アルカノイル、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシである）；（ｉｉ）Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルコキシ、もしくはＣ_４〜１０アルキルシクロアルキル；（ｉｉｉ）Ｃ_６〜１０アリール、もしくはＣ_７〜１６アリールアルキル（各々は適宜、Ｃ_１〜６アルキルまたはハロゲンで置換される）であり；
（ｈ）Ｒ_６は、Ｈ、または適宜１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
（ｉ）Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
（ｊ）Ｒ^’は、Ｈｅｔ；または、適宜Ｒ^ａで置換されたＣ_６〜１０アリールであり；
（ｋ）Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ_６アリール、または５〜７員単環式へテロ環であり；そして、
（ｌ）Ｙは、Ｈである、
請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、もしくは溶媒和物。
Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_４〜１０アルキルシクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ_７〜１４アルキルヘテロアリールであるか、あるいはＲ_１およびＲ_２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員単環式へテロ環を形成する、請求項２２記載の化合物。
Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_１〜３アルコキシである、請求項２３記載の化合物。
Ｒ^’は二環式へテロ環である、請求項２２記載の化合物。
ヘテロ環は、該環内に１または２個の窒素原子、および適宜硫黄原子または酸素原子を含む、請求項２５記載の化合物。
ヘテロ環は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ、Ｃ_６アリール、または５〜７員単環式へテロ環の少なくとも１つで置換される、請求項２５記載の化合物。
Ｒ^’は、１個の窒素原子を含有し、そして、メトキシ、並びにＣ_６アリールおよび５〜７員単環式へテロ環の少なくとも１つで置換された、二環式へテロ環である、請求項２２記載の化合物。
Ｒ^’は単環式へテロ環を含有する、請求項２２記載の化合物。
ヘテロ環は、該環内に１または２個の窒素原子、および適宜硫黄原子または酸素原子を含む、請求項２９記載の化合物。
ヘテロ環は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、または５〜７員単環式へテロ環の少なくとも１つで置換される、請求項２９記載の化合物。
Ｒ^’は、１または２個の窒素原子を含有し、そして、メトキシ、並びにＣ_６アリールおよび５〜７員単環式へテロ環の少なくとも１つで置換された、単環式ヘテロ環である、請求項２２記載の化合物。
式中、
（ａ）Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_４〜１０アルキルシクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_７〜１４アルキルアリール、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ_７〜１４アルキルヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ_１およびＲ_２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員単環式へテロ環を形成し；
（ｂ）ｍは、１または２であり；
（ｃ）ｎは、１または２であり；
（ｄ）Ｒ_３は、Ｃ_２〜６アルケニルであり；
（ｅ）Ｒ_４は、Ｃ_１〜８アルキルであり；
（ｆ）Ｂは、Ｒ_５Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、またはＲ_５−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
（ｇ）Ｒ_５は、Ｃ_１〜１０アルキルであり；
（ｈ）Ｒ^’は、適宜Ｒ^ａで置換された二環式へテロ環であり；
（ｉ）Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ、Ｃ_６アリール、または５〜７員単環式へテロ環であり；
（ｊ）Ｘは、Ｏであり；そして、
（ｋ）Ｙは、Ｈである、
請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、もしくは溶媒和物。
Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_１〜３アルコキシである、請求項３３記載の化合物。
Ｒ_１はメチルである、請求項３４記載の化合物。
Ｒ_２はメチルまたはメトキシである、請求項３４記載の化合物。
Ｒ_３はビニルである、請求項３３記載の化合物。
Ｒ_４はｔ−ブチルである、請求項３３記載の化合物。
Ｒ_５はｔ−ブチルである、請求項３３記載の化合物。
Ｒ^’は、適宜Ｒ^ａで置換されたキノリンまたはイソキノリンである、請求項３３記載の化合物。
Ｒ_１はメチルであり、Ｒ_２はメトキシであり、Ｒ_３はビニルであり、Ｒ_４はｔ−ブチルであり、Ｒ_５はｔ−ブチルであり、そしてＲ^’は少なくとも１つのＲ^ａで置換されたイソキノリンである、請求項３１記載の化合物。
Ｒ^ａはＣ_１〜６アルコキシである、請求項４１記載の化合物。
Ｒ^ａは更に、Ｃ_６アリールまたは５〜７員単環式へテロ環の少なくとも１つを含む、請求項４２記載の化合物。
請求項１記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する、患者におけるＨＣＶセリンプロテアーゼの機能化を阻害するための医薬組成物。
疾患はＨＣＶ感染症である、請求項４４記載の医薬組成物。
更に抗−ＨＣＶ活性を有する別の化合物を含有する、請求項４４記載の医薬組成物。
抗−ＨＣＶ活性を有する他の化合物はインターフェロンである、請求項４５記載の医薬組成物。
インターフェロンは、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンｔａｕからなる群から選ばれる、請求項４６記載の医薬組成物。
抗−ＨＣＶ活性を有する他の化合物は、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増大する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、およびイノシン５^’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選ばれる、請求項４５記載の医薬組成物。
更にインターフェロンおよびリバビリンを含有する、請求項４４記載の医薬組成物。
抗−ＨＣＶ活性を有する化合物は小分子化合物である、請求項４５記載の医薬組成物。
抗−ＨＣＶ活性を有する化合物は、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶアセンブリ、ＨＣＶ放出、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶのヌクレオシドからなる群から選ばれる標的の機能化を阻害するのに有効である、請求項５０記載の医薬組成物。
請求項１記載の化合物、および抗−ＨＣＶ活性を有する別の化合物の組み合わせを含有する、ＨＣＶセリンプロテアーゼの機能化を阻害するための剤。
疾患はＨＣＶ感染症である、請求項５３記載の剤。
抗−ＨＣＶ活性を有する別の化合物を、請求項１記載の化合物の前、後または同時に投与することを含む、請求項５３記載の剤。
抗−ＨＣＶ活性を有する他の化合物はインターフェロンである、請求項５５記載の剤。
インターフェロンは、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、リンパ芽球インターフェロンｔａｕからなる群から選ばれる、請求項５６記載の剤。
抗−ＨＣＶ活性を有する他の化合物は、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増大する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、およびイノシン５^’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選ばれる、請求項５５記載の剤。
抗−ＨＣＶ活性を有する他の化合物は小分子である、請求項５５記載の剤。
抗−ＨＣＶ活性を有する化合物は、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶアセンブリ、ＨＣＶ放出、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶのヌクレオシドからなる群から選ばれる標的の機能化を阻害するのに有効である、請求項５９記載の剤。
抗−ＨＣＶ活性を有する他の化合物は、ＨＣＶセリンプロテアーゼ以外のＨＣＶライフサイクルにおける標的の機能化を阻害するのに有効である、請求項５９記載の剤。
患者におけるＨＣＶ感染症を処置するための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
患者におけるＨＣＶ感染症を処置するための医薬の製造における、請求項４４記載の組成物の使用。