JP4820065B2

JP4820065B2 - 消炎鎮痛外用水性液剤

Info

Publication number: JP4820065B2
Application number: JP2004153657A
Authority: JP
Inventors: 豊川村; 逸朗藤田
Original assignee: 同仁医薬化工株式会社
Priority date: 2004-05-24
Filing date: 2004-05-24
Publication date: 2011-11-24
Anticipated expiration: 2024-05-24
Also published as: WO2005112909A1; JP2005336063A; US20070213406A1

Description

本発明は、経皮吸収性及び使用性に優れ、更に経時安定に優れた消炎鎮痛外用水性液に関する。

ジクロフェナク及びその塩は、優れた消炎鎮痛作用を有し、経口剤又は坐剤として臨床の場で広く用いられている。しかし、経口剤又は坐剤として用いた場合、消化管障害をはじめとした種々の副作用の生じることが知られている。これらの副作用を軽減するため、消化管を介さずに経皮的に吸収させ、局所又は全身に作用せしめることを目的とした外用剤が提案されている。このうち、局所作用を目的とした外用剤として、非イオン性高分子を用いたゲル製剤（特許文献１、２）が開発され２０００年に上市されている。

しかしながら、このゲル製剤は経皮吸収性が優れているという特徴を有していたが、ゲル製剤であるため粘度が高くボールタックや発泡ラバーが先端についた塗布容器を使用することができず、手で塗布する必要があった。また、皮膚に塗布しても乾燥に時間がかかり、乾燥を早めるため何度も刷り込むと薬剤が浮き上がってしまう問題があった。
このようなことから、簡便に使用でき、乾燥が早く、塗布感にすぐれ、使用量もゲル製剤よりも少量でよい外用液剤の開発が望まれていた。
国際公開第９２／０７５６１号パンフレット特開平７−１７３０５８号公報

しかし、有効成分としてジクロフェナク又はその塩を配合し、さらに二塩基酸エステルをジクロフェナックの経皮吸収促進剤として、低級アルコール−水系基剤に配合した外用液剤は、消炎鎮痛剤としての有効性は高いものの、非常に不安定であって、室温でも成分が分離し、沈殿する問題がある。
従って、本発明の目的は、経皮吸収性及び使用性に優れ、経時的に安定な消炎鎮痛外用液剤を提供することにある。

かかる実状において、本発明者らは鋭意研究を行った結果、ジクロフェナク又はその塩、二塩基酸エステル、低級アルコール及び特定量の粘稠剤を配合すると、経皮吸収性及び使用性に優れ、経時的に安定な消炎鎮痛外用水性液剤が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明はジクロフェナク又はその塩、二塩基酸エステル、低級アルコール、及び０．０５〜０．４５重量％の粘調剤を含有する消炎鎮痛外用水性液剤を提供するものである。

本発明の消炎鎮痛外用水性液剤は、経時安定性、経皮吸収性及び使用性に優れ、ジクロ
フェナク又はその塩の薬理効果を充分に発揮させることができ、消炎鎮痛効果に優れる。

本発明に用いるジクロフェナクの塩としては、薬学的に許容されるものならいずれでもよく、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属；アンモニウム；ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等の第１級、第２級又は第３級のアルキルアミン；モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等のアルカノールアミンとの塩が挙げられる。特にジクロフェナクの塩としては、ナトリウム塩及びアンモニウム塩が好ましい。
ジクロフェナク又はその塩としては、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクアンモニウムが好ましい。

ジクロフェナク又はその塩の消炎鎮痛外用水性液剤中の含有量は、薬効を発現する量であればよく、特に制限されないが、一般には０．１〜２０重量％（以下、単に％と記載する）、更に０．１〜１５％、特に０．５〜１０％であるのが好ましい。

二塩基酸エステルは、低級アルコール及び水の混合溶液に溶解し、ジクロフェナク又はその塩の皮膚透過性を向上させ得るものであって、例えば、炭素数２〜１２（好ましくは炭素数２〜８）のジカルボン酸の炭素数１〜１２（好ましくは炭素数２〜８）の１価アルコールエステルが挙げられる。二塩基酸エステルとしては、アジピン酸、コハク酸、セバシン酸のエステルが好ましく、更に、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、コハク酸ジオクチル等、特にアジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピルが好ましい。
二塩基酸エステルは１種又は２種以上を組み合わせて使用する。

二塩基酸エステルの消炎鎮痛外用水性液剤中の含有量は、所望するジクロフェナク又はその塩の吸収を達成する量を配合することが必要であるが、一般には０．５〜２０％、更に０．５〜１５、特に１．５〜１０％であるのが好ましい。

低級アルコールは、薬学的に許容されるものであればよく、特に制限されない。低級アルコールとしては、炭素数１〜５の１価アルコールが好ましく、特に、エチルアルコール、イソプロピルアルコール又はそれらの混合物が好ましい。

低級アルコールの消炎鎮痛外用水性液剤中の含有量は、使用する粘稠剤の種類、水性液剤のｐＨ、ジクロフェナク又はその塩及び他の液体成分の種類や量等によっても異なるが、一般には１０〜８０％、更に１５〜７５％、特に２５〜７０％であるのが好ましい。

粘稠剤としては、水溶性高分子が好ましく、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。粘稠剤は１種又は２種以上を組み合わせて使用する。
粘稠剤としては、特に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースが好ましい。これらは市販品を用いてもよく、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えばＭＦ（ハーキュレス社製）、ＨＦ（ハーキュレス社製）等；ヒドロキシエチルセルロースとしては、例えばＣＦ−Ｗ（フジケミカル社製）、ＣＦ−Ｘ（フジケミカル社製）等が挙げられる。

粘稠剤の消炎鎮痛外用水性液剤中の含有量は０．０５〜０．４５％であるが、更に０.１〜０.３％であるのが好ましい。０．０５％未満では水性液剤が液ダレを起こし易く、０．４５％を超えると水性液剤の粘度が高くなり使用感が悪くなり、更に澄明な水性液剤が得られない。

本発明の消炎鎮痛外用水性液剤は、ｐＨが酸又はアルカリ側にあると、水性液剤を同一部位に連続塗布したとき、ジクロフェナク又はその塩の経皮吸収性が変化したり、皮膚の刺激等の人体にとって好ましくない影響を及ぼす場合があり、更にジクロフェナク又はその塩の溶解性は溶媒のｐＨに影響されるため、経時的にｐＨの変化により結晶を析出する場合がある。このため、本発明の消炎鎮痛外用水性液剤にはｐＨ調整剤を加え、ｐＨを５〜８．５、好ましくは５．５〜８の範囲に調節することが好ましい。ここで、ｐＨはガラス電極式水素イオン濃度指示計で測定した値をいう。

ｐＨ調整剤は、水性液剤のｐＨを上記の範囲に調節することができ得るものであれば特に限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸等の無機のｐＨ調整剤、酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、アジピン酸、サリチル酸等の有機酸又はそれらの塩が挙げられ、これらは１種又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。更に、酸性のｐＨ調整剤と塩基性のｐＨ調整剤を用いて緩衝作用を有する組合せとしてもよい。

本発明の消炎鎮痛外用水性液剤の製造法は特に限定されないが、一般的には粘調剤を精製水に溶解し、液体成分を混合し、これにジクロフェナク又はその塩を溶解させ、ｐＨ調整剤を添加してｐＨを調節し、水性液剤とするのが好ましいが、水性液剤の処方や製剤機器の特性等に合わせ、他の方法により製造することもできる。

本発明の消炎鎮痛外用水性液剤には、上記成分及び水の他に、必要に応じて、保湿剤、溶解助剤、安定化剤、着香剤、着色剤、さらに必要に応じて経皮吸収性を調節する、使用感を向上させる等の目的で、界面活性剤、尿素、サリチル酸メチル、クロタミトン及びメントール等の通常外用剤に用いられる添加剤を加えてもよい。
安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、無水亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ロンガリット等が挙げられる。安定化剤を消炎鎮痛外用水性液剤中に配合する場合は、含有量が０．０２〜１％、特に０．０５〜０．５％となるように配合するのが好ましい。

次に実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例１
表１〜３に示す組成の消炎鎮痛外用水性液剤を製造し、その性状を観察した。
（製法）精製水の一部にヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシエチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースの混合物を加え撹拌した後、イソプロピルアルコール、アジピン酸ジイソプロピルを加えジクロフェナクナトリウムを溶解させ均一に撹拌した後、乳酸でｐＨを約７に調整し、残りの精製水をもって全量１００ｇとして消炎鎮痛外用水性液剤を得た。

次の基準で水性液剤及び塗布後の評価を行った。
・水性液剤の状態
水性液剤を製造後、ガラス容器に充填したときの状態を肉眼で観察した。
○：澄明な液
×：不透明な液
・水性液剤の塗布後の状態
水性液剤０．０５ｍＬを上腕部にマイクロピペットで塗布したときの状態を肉眼で観察した。
○：液ダレなし
×：液ダレあり

本発明品１〜９は澄明な水性液剤であったが、粘調剤の重量％が０．４５％以上の比較品１、比較品４及び比較品６では不透明な水性液剤となった。また粘調剤の重量％が０．０５％未満の比較品２、比較品５及び比較品７では、粘度が低く塗布後に液ダレが認められた。

試験例１
実施例１で得られた本発明品１〜９をガラス容器に密閉し、４０℃で６ケ月保存した後の経時安定性を肉眼で観察した。その結果、いずれの本発明品についても成分の分離、沈殿の析出は認められず、経時安定性に優れたものであった。

試験例２
実施例１で製造した本発明品２又は比較品３の水性液剤を、ヒトの背部に試料０．０２ｇを塗布し、塗布２、４及び６時間後の角質内ジクロフェナク濃度（μｇ／cm²）をＨＰＬＣ法により測定して、経皮吸収性を測定した。結果を表４に示す。

本発明品２は、比較品３に比べ、高い角質内ジクロフェナク濃度を示し、ジクロフェナクの経皮吸収性に優れていることが確認された。

Claims

以下の成分（Ａ）〜（Ｅ）を含有する消炎鎮痛外用澄明水性液剤。
（Ａ）ジクロフェナクナトリウム：０．１〜１０重量％
（Ｂ）アジピン酸ジイソプロピル：０．５〜１０重量％
（Ｃ）エチルアルコール及び／又はイソプロピルアルコール：１０〜７０重量％
（Ｄ）ヒドロキシエチルセルロース：０．０５〜０．４５重量％、及び
（Ｅ）ピロ亜硫酸ナトリウム：０．０２〜０．５重量％
ｐＨが５〜８．５である請求項１記載の消炎鎮痛外用澄明水性液剤。