JPH0338250B2 - - Google Patents

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JPH0338250B2
JPH0338250B2 JP57121853A JP12185382A JPH0338250B2 JP H0338250 B2 JPH0338250 B2 JP H0338250B2 JP 57121853 A JP57121853 A JP 57121853A JP 12185382 A JP12185382 A JP 12185382A JP H0338250 B2 JPH0338250 B2 JP H0338250B2
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JP
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piroxicam
weight
inflammatory analgesic
inflammatory
agent according
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JP57121853A
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Akinori Nozawa
Katsumi Ooya
Toshimoto Kawazoe
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FUAIZAA SEIYAKU KK
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FUAIZAA SEIYAKU KK
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は下記の構造式： で表わされるピロキシカム（４−ヒドロキシ−２
−メチル−Ｎ−２−ピリジル−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオ
キシド）を有効成分とする外用消炎鎮痛剤に関す
る。更に詳しくは、本発明は有効量のピロキシカ
ムと無毒性の局所用基剤及び溶剤とを含有してな
る外用消炎鎮痛剤に関する。 ピロキシカムは米国フアイザー社で開発された
非ステロイド系抗炎症剤で、慢性関節リウマチ、
変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頚肩腕症
候群、外傷後、抜歯後の消炎鎮痛剤に優れた治療
効果を有するものである。現在カプセル剤として
世界各国で市販されており、１日１回の服用で有
効血中濃度が得られる持続性のある優れた治療薬
である。 消炎鎮痛剤の対象となる疾患には比較的長期間
治療を必要とするものがあり、副作用を回避した
り軽減したりする上で、内服のみに頼るのではな
く症状の軽快に伴つて外用剤による局所療法に切
り換える事が望ましい。又、軽症あるいは患部が
限局している疾患なども局所療法が適当である。 本発明は上記目的を達成する局所療法に適した
外用消炎鎮痛剤を提供しようとするものであり、
有効量のピロキシカムと無毒性の局所用基剤及び
溶剤を含有して成ることを特徴とする。 ピロキシカムは強力な消炎鎮痛効果を持つてい
るが、水には難溶で、又、脂溶性もあまり高くな
いため、単に軟膏やクリーム基剤に懸濁状態で配
合しても皮膚からの吸収は悪く十分な治療効果は
得られない。 又、べとべとして広範囲に塗布するには不快で
あり、衣服などにふれて活性成分が失われたりす
る。一方、エチルアルコールなどに溶解しチンキ
剤として適用することも考えられるが、溶剤の蒸
散が速く、塗布面でピロキシカムが析出し吸収に
あづからない。又、低級アルカノール／水の系に
高分子を加えて調製するゲル軟膏はベトつき感も
少く、清涼感があり、外用消炎鎮痛剤の基剤とし
ては好ましいが、ピロキシカムが水や各種溶剤に
難溶なため以下に述べる難点があり、通常の技術
では実用的なピロキシカム軟膏は調製出来ない。
即ち、ピロキシカムが水の存在で、更に難溶性の
水和物に転換し、経時的に結晶が析出・生長する
ため、経皮吸収が期待出来なくなり、他方、外観
の変化を生じ、製品として不安定である。又、皮
膚に塗布した場合、皮膚の塩分の影響でピロキシ
カムが水和物として容易に析出し吸収に供され難
くなり、皮膚に黄色に沈着して衣服にふれて失わ
れたり衣服を汚すなどの問題がある。更に発汗時
に塗布したりすると、高分子のゲル化剤も塩析さ
れ、皮膚に適度の皮膜を形成せず、垢状の塊とな
つて剥落し不快感を与え、有効成分も剥落し失な
われるため治療効果も低減する。本発明者らは上
述の欠点のない、しかも皮膚滲透性のすぐれた外
用消炎鎮痛剤を鋭意研究した結果、有効量のピロ
キシカムと以下に詳述する水溶性基剤、溶剤、及
びゲル化剤又必要ならば適当量の皮膜調整剤を配
合し、混練すると、予測される以上の顕著な治療
効果、安定性を持ち使用感の優れた外用消炎鎮痛
剤が得られることが見出され、本発明を完成し
た。 本発明の外用消炎鎮痛剤は有効量のピロキシカ
ム；炭素数１ないし４の低級アルカノール；水；
ゲル生成に充分な量のカルボキシビニルポリマ
ー；炭素数２ないし６のグリコール、グリセリン
および分子量200ないし2000のポリエチレングリ
コールから成る群より選ばれる１つないし２以上
の多価アルコール；炭素数１ないし４のモノアル
カノールアミン、炭素数２ないし８のジアルカノ
ールアミンおよび炭素数３ないし12のトリアルカ
ノールアミンから成る群より選ばれる、ピロキシ
カムを可溶化させるのに充分な量の１つないし２
以上のアルカノールアミン；およびカルボキシメ
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースお
よびポリビニルピロリドンから成る群より選ばれ
る皮膜を生成するのに充分な量の皮膜調整剤を含
有して成ることを特徴とする。 更に、本発明の外用消炎鎮痛剤はPHが約７ない
し約9.0の範囲内である。 外用消炎鎮痛剤中のピロキシカムの有効量は
0.3ないし20重量％が適当であり、有効成分量が
少なすぎると消炎鎮痛効果が不十分となり、また
多すぎても利点がないので経済的に不利である。 本発明に用いられる炭素数１ないし４の低級ア
ルカノールとしてはメタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール、ブタノールが例示され
る。低級アルカノールの使用量は組成物全重量の
10ないし50重量％が適当である。また水は組成物
全重量の30〜60重量％が好ましい。 炭素数２ないし６のグリコール類としてはエチ
レングリコール、プロピレングリコール、ブチレ
ングリコールなどが用いられる。グリコールの代
りにグリセリン及び分子量200ないし2000のポリ
エチレングリコールを使用することもできる。こ
れらは１種類のみを使用してもよいが２種類以上
併用することもできる。本発明に使用されるこれ
ら多価アルコールの合計量は全重量の５ないし40
重量％範囲内とすることが適当であり、特に40％
以上とすると薬剤適用時にベトつきなど不快な使
用感をもたらす。多価アルコールは溶剤として有
用であり、有効成分を基剤中に溶解させることは
周知であるが、本発明に於いて、多価アルコール
と後述のアルカノールアミン類とを組合せること
により、塗布面でのピロキシカムの水和物への転
換をおさえ、皮膚への黄色沈着を防止するという
全く予期されなかつた効果も見出された。 下記表１によつて、多価アルコールを配合せず
に本発明によるピロキシカム外用消炎鎮痛剤を調
製すると、ピロキシカムが黄色沈着として析出す
ることが理解される。
【表】 本発明に於いて、ピロキシカムを基剤中に可溶
化させる為に可溶化剤としてアルカノールアミン
類が使用される。本発明者は、適当なアルカノー
ルアミン類を種々、試験検索の結果、モノアルカ
ノールアミン、ジアルカノールアミン、トリアル
カノールアミンが本発明の組成物中でピロキシカ
ムの溶解度を著しく高め、皮膚への滲透を促進す
ることを見い出した。ここで言うモノアルカノー
ルアミンとは炭素数１ないし４を有し、例えば、
メタノールアミン、エタノールアミン、プロパノ
ールアミン、ブタノールアミン等である。ジアル
カノールアミンとは炭素数２ないし８でありジメ
タノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロパ
ノールアミン、ジブタノールアミン等である。ト
リアルカノールアミンとは炭素数３ないし12を有
し、トリメタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、トリプロパノールアミン、トリブタノールア
ミン等である。 これらのアミン類の顕著な可溶化効果は、他の
種々の可溶化剤との比較実験によつて、下表２に
示される如く明らかである。
【表】
【表】 可溶化剤として上記のアミン類を１種類のみ使
用してもよいが、勿論、２種類以上のものを併用
することもできる。アルカノールアミンの使用量
は全重量の約３重量％以下が適当であり、有効量
のピロキシカムを基剤中に充分に可溶化させる
が、必ずしもこの範囲に限定されるものではな
い。 本発明に於いて、ゲル化剤としてカルボキシビ
ニルポリマーが使用される。カルボキシルビニル
ポリマーはアクリル酸を主成分として重合せしめ
て得られる親水性ポリマーで、例えば米国グツド
リツチケミカル社（Goodrich Chemicals）のカ
ーボポール（Carbopole）934、同940、同941等
の他、和光純薬社のハイビスワコー（Hivis
Wako）103、同104、同105等が使用される。 カルボキシビニルポリマーは遊離のカルボン酸
基を有し、その水溶液は酸性を呈する。これを塩
基で中和すると粘稠なゲルとなり、所望の粘度を
生じさせることができる。適当な中和剤として
は、可溶化剤として用いた前述のアミン類で代用
してもよいし、必要ならば別に水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩
基又はアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリ
アルキルアミン等の有機塩基を使用してもよい。 このゲル化剤は全重量の0.2ないし2.0重量％と
なるように配合するのが好ましい。カルボキシビ
ニルポリマーをゲル化剤として用いたゲル製剤は
温度変化による粘度の変化が少なく、経時的に安
定な粘度を示すが、カルボキシビニルポリマーを
含む本発明のピロキシカム外用消炎鎮痛剤を皮膚
に塗付した時、汗などの塩分でポリマーが塩析さ
れ、軟質の塊となつて剥落し、薬剤が皮膚に十分
展着しないことがある。このような場合、有効成
分が経皮吸収される以前に塊と一緒に失われてし
まう上に使用感も決して良くない。従つて、塗布
部分を清拭して使用しなければならないなどの不
都合がある。本発明者らは一部の親水性高分子を
配合することにより、これらの現象がみられなく
なり、汗ばんだ皮膚に於ても滑かに塗布され、適
度に皮膜が形成されることを見出した。 これに類似した現象およびその防止法が特開昭
55−40604号公報に記載されており、ヒドロキシ
プロピルセルロースが効果的であると報告されて
いる。しかしながら、これは本発明にかかわる外
用剤には効果はみられず、親水性高分子の中でも
ポリビニールピロリドン、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロースが満足すべ
き効果を示した。 これらの親水性高分子の皮膜形成能は表３に示
す試験結果によつて明らかであり、本発明の外用
消炎鎮痛剤中に皮膜調整剤として使用すると非常
に良好な結果を与える。
【表】
【表】 これらの皮膜調整剤は１種類のみ使用してもよ
いが、２種類以上併用することもできる。皮膜調
整剤の使用量は全重量の0.2ないし2.0重量％の範
囲内とすることが適当である。 様々の成分を本発明の外用消炎鎮痛剤に配合し
て治療効果及び製剤の安定性を高めることができ
る。これらの成分として防腐剤（例えばベンジル
アルコール）、角質溶解剤（例えば尿素）、吸収助
剤（例えばセバシン酸ジエチル）、等が挙げられ
る。 本発明の外用消炎鎮痛剤のPHは約７ないし約
9.0、好ましくは７ないし8.0に調整される。一般
に、薬物の経皮吸収あるいは皮膚浸透には脂溶
性／水溶性の比（分配係数）が高い方が望ましい
が、あまり高くても浸透・吸収は低下するといわ
れている。ピロキシカムはpkaが1.5と5.1であり、
部分的に解離型で存在するPH領域で、前述のアル
カノールアミン可溶化剤の使用範囲を考慮したPH
域、即ち７〜8.0が望まれる。PH9.0以上におい
て、ピロキシカムは化学的に不安定で、分解、変
質を起こしやすい。 本発明の外用消炎鎮痛剤を製造するには、例え
ば蒸留水にカルボキシビニルポリマー及び必要
に応じて皮膜調整剤を加えて分散するこれに低
級アルカノール、グリコール類、グリセリン、ポ
リエチレングリコール等を均一に混合する一方
アルカノールアミン水溶液中にピロキシカムを完
全に溶解させ、さらに必要ならば適宜中和剤を加
え混合する、次いでをに加え撹拌してゲル化
することにより軟膏を製造する。 以上の如くして製造された本発明の外用消炎鎮
痛剤は長期間保存しても安定であり、皮膚に塗布
して使用するとき後述の実施例に於いて示すとお
り優れた消炎鎮痛効果を呈する。以下に実施例を
挙げて本発明を更に説明するが本発明はもとより
これらの実施例に限定されない。 実施例 １ ピロキシカム 1.0（重量％） カルボキシビニルポリマー 1.0 エタノール 30.0 プロピレングリコール 30.0 ジエタノールアミン 1.5 ヒドロキシエチルセルロース 0.5 ポリビニルピロリドン Ｋ−30 0.5 蒸留水 残部 上記各成分を混合し、均一に練合せしめてPH
7.9の軟膏製剤とした。 参考例 １ ピロキシカム 1.0（重量％） カルボキシビニルポリマー 1.0 エタノール 30.0 グリセリン 20.0 ポリエチレングリコール300 10.0 ジイソプロパノールアミン 1.7 蒸留水 残部 上記各成分を混合し、均一に練合せしめてPH
7.8の軟膏製剤とした。 実施例 ２ ピロキシカム 1.0（重量％） カルボキシビニルポリマー 1.0 エタノール 30.0 プロピレングリコール 10.0 グリセリン 10.0（重量％） ジイソプロパノールアミン 1.8 ヒドロキシエチルセルロース 1.0 蒸留水 残部 上記各成分を混合し、均一に練合せしめてPH
8.0の軟膏製剤とした。 参考例 ２ ピロキシカム 1.0（重量％） カルボキシビニルポリマー 1.0 エタノール 30.0 グリセリン 30.0 ジエタノールアミン 1.3 蒸留水 残部 上記各成分を混合し、均一に練合せしめてPH
7.3の軟膏製剤とした。 実施例 ３ ピロキシカム 1.0（重量％） カルボキシビニルポリマー 1.0 エタノール 30.0 プロピレングリコール 10.0 ポリエチレングリコール300 10.0（重量％） ジエタノールアミン 1.7 カルボキシメチルセルロース 1.0 蒸留水 残部 上記各成分を混合し、均一に練合せしめてPH
7.7の軟膏製剤とした。 実施例 ４ ピロキシカム 1.0（重量％） カルボキシビニルポリマー 1.0 エタノール 30.0 グリセリン 20.0 ジエタノールアミン 1.3 トリエチルアミン 適量 ヒドロキシエチルセルロース 0.5 蒸留水 残部 上記各成分を混合し、均一に練合せしめてPH
8.2の軟膏製剤とした。 参考例 ３ ピロキシカム 1.0（重量％） カルボキシビニルポリマー 0.7 エタノール 35.0（重量％） プロピレングリコール 20.0 ポリエチレングリコール300 10.0 ジイソプロパノールアミン 1.5 蒸留水 残部 上記各成分を混合し、均一に練合せしめてPH
7.6の軟膏製剤とした。 参考例 ４ ピロキシカム 1.0（重量％） カルボキシビニルポリマー 1.0 エタノール 40.0 ポリエチレングリコール300 20.0 ジイソプロパノールアミン 1.0 トリエチルアミン 適量 蒸留水 残部 上記各成分を混合し、均一に練合せしめてPH
6.7の軟膏製剤とした。 参考例 ５ ピロキシカム 0.5（重量％） カルボキシビニルポリマー940 0.7 エタノール 25.0 プロピレングリコール 20.0 ベンジルアルコール 1.0 ヒドロキシエチルセルロース 0.4 ジイソプロパノールアミン 1.2 蒸留水 残部 上記各成分を混合し、均一に練合せしめてPH
7.7の軟膏製剤とした。 実施例 ５ ピロキシカム 1.0（重量％） カルボキシビニルポリマー940 0.9 エタノール 30.0 プロピレングリコール 7.5 ポリエチレングリコール300 7.5 ベンジルアルコール 1.0 ヒドロキシエチルセルロース 0.5 ジイソプロパノールアミン 1.7 蒸留水 残部 上記各成分を混合し、均一に練合せしめてPH
7.8の軟膏製剤とした。 実施例 ６ アジユバント関節痛に対する鎮痛作用 １群10匹のラツトの後肢足蹠に実施例５の処方
に従つて調製したピロキシカム軟膏を貼付し５時
間後に疼痛閾値を圧刺戟鎮痛効果測定装置を用い
て測定した結果を次表５に示す。
【表】 ト
上記試験結果は、本発明の外用消炎鎮痛剤がア
ジユバント関節痛に対して充分な鎮痛効果を示す
ことを明らかにしている。 実施例 ７ カラゲニン浮腫に対する消炎作用 本発明の外用消炎鎮痛剤の消炎効果は標準的な
カラゲニン浮腫試験（C.A.WinterS，
Procoedings of the Society for Experimental
Biology and Medicie，vol，p544（1962））に
よつて確かめられた。実施例５の処方に従つて調
製したピロキシカム軟膏製剤を１群10匹のラツト
の足踵に経皮投与した。常法に従い、浮腫抑制率
を算出した結果を第６表に示す。比較のためにピ
ロキシカムを１mg／Kgの投与量で経口投与した。
【表】 ラツト
ピロキシカム経口投与：１mg／Kg体重
上記試験結果は、本発明の外用消炎鎮痛剤がカ
ラゲニン浮腫を著しく抑制し、その抑制作用はピ
ロキシカムを経口投与した場合と同等であること
を示している。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ピロキシカム；炭素数１ないし４の低級アル
    カノール；水；ゲル生成に充分な量のカルボキシ
    ビニルポリマー；炭素数２ないし６のグリコー
    ル、グリセリンおよび分子量200ないし2000のポ
    リエチレングリコールからなる群より選ばれる１
    つ又は２以上の多価アルコール；ピロキシカムを
    製剤中に可溶化させるのに充分な量の炭素数１な
    いし４のモノアルカノールアミン、炭素数２ない
    し８のジアルカノールアミン、および炭素数３な
    いし12のトリアルカノールアミンからなる群より
    選ばれる１つ又は２以上のアルカノールアミンお
    よび皮膜を生成するのに充分な量のカルボキシメ
    チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースお
    よびポリビニルピロリドンからなる群より選ばれ
    る１つ又は２以上の皮膜調整剤を含有し、PHが約
    7.0ないし約9.0の範囲内であることを特徴とする
    外用消炎鎮痛剤。 ２ ピロキシカムを0.3ないし2.0重量％含有する
    特許請求の範囲第１項記載の外用消炎鎮痛剤。 ３ カルボキシビニルポリマーを0.2ないし2.0重
    量％含有する特許請求の範囲第１項記載の外用消
    炎鎮痛剤。 ４ アルカノールアミンを3.0重量％以下含有す
    る特許請求の範囲第１項記載の外用消炎鎮痛剤。 ５ 低級アルカノール10ないし50重量％、多価ア
    ルカノール５ないし40重量％および水30ないし60
    重量％を含有する特許請求の範囲第１項記載の外
    用消炎鎮痛剤。 ６ 皮膜調整剤を全重量の0.2ないし2.0重量％含
    有する特許請求の範囲第１項記載の外用消炎鎮痛
    剤。
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