JP4834663B2 - セリンプロテアーゼ阻害剤として有用な６員複素環 - Google Patents

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Description

本発明は、セリンプロテアーゼを阻害する化合物に関する。本発明は、特に、式（Ｉ）：
Figure 0004834663
 （式中、Ａ、Ｌ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は本明細書において定義するとおりである）
で示される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩またはその溶媒和物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、凝固カスケードおよび／または接触活性化系のセリンプロテアーゼ酵素；たとえば、トロンビン、第ＸＩａ因子、第Ｘａ因子、第ＩＸａ因子、第ＶＩＩａ因子および／または血漿カリクレインの選択的阻害物質として有用である。特に、本発明は、選択的第ＸＩａ因子阻害剤またはｆＸＩａおよび血漿カリクレインの二重阻害剤である化合物に関する。本発明はさらに、これらの化合物を含む医薬組成物およびその使用法にも関する。
第ＸＩａ因子は、血液凝固の制御に関与する血漿セリンプロテアーゼである。血液凝固は生物の恒常性の制御の必要かつ重要な部分であるが、異常な血液凝固は悪影響を及ぼし得る。たとえば、血栓症は、血管または心臓腔内部での血餅の形成または存在である。かかる血餅は、血管中にとどまり、循環を妨害し、心臓発作または卒中を誘発する。血栓塞栓性疾患は先進工業国における死亡および能力的障害の最大の原因である。
血液凝固は、組織因子（ＴＦ）が第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）と結合して、第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）を生成することよりインビボで開始される。結果として得られるＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体は、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化させ、これは第Ｘａ因子（ＦＸａ）の生成につながる。生成したＦＸａは、この経路が組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）により停止する前にプロトロンビンが少量のトロンビンに変換するのを触媒する。凝固のプロセスは、次に触媒量のトロンビンの作用により第Ｖ因子、第ＶＩＩＩ因子および第ＸＩ因子のフィードバック活性化によりさらに拡大する（非特許文献１）。第ＸＩａ因子は、この増幅ループの拡大において重要な役割を果たし、従って、血栓症治療の魅力的な目標である。
凝固を開始させる別の方法は、血液が人工表面にさらされた場合（たとえば、血液透析中、「オンポンプ」心血管手術、血管移植、細菌敗血症）に効力を発する。このプロセスは、接触活性化とも呼ばれる。第ＸＩＩ因子の表面吸収は、第ＸＩＩ因子分子における立体構造変換につながり、これによりタンパク分解活性な第ＸＩＩ因子分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）への活性化を促進する。第ＸＩＩａ因子（またはＸＩＩｆ）は、血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を包含する多くの標的タンパク質を有する。活性血漿カリクレインはさらに第ＸＩＩ因子を活性化し、これは接触活性化の増幅につながる。接触活性化は、血栓症および炎症の制御にある程度関与する表面媒介プロセスであり、少なくとも部分的に、繊維素溶解、補体、キニノゲン／キニン、ならびに他の体液性および細胞経路により媒介される（概説については、非特許文献２，３参照）。
第ＸＩ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼのチモーゲンであり、血漿中に比較的低濃度で存在する。内部Ｒ３６９−１３７０結合でのタンパク分解活性化は、重鎖（３６９アミノ酸）および軽鎖（２３８アミノ酸）をもたらす。後者は典型的なトリプシン様触媒トライアッド（Ｈ４１３、Ｄ４６４、およびＳ５５７）を含有する。第ＸＩ因子のトロンビンによる活性化は、おそらく活性化された血小板の表面上の負に荷電した表面上で起こると考えられる。血小板は活性化された第ＸＩ因子に対して高親和性（０．８ｎＭ）特異性部位（１３０〜５００／血小板）を含有する。活性化後、第ＸＩａ因子は表面に結合したままであり、第ＩＸ因子をその正常な高分子基質として認識する（非特許文献４）。
前記のフィードバック活性化メカニズムに加えて、トロンビンは、トロンビン活性化繊維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）、フィブリン上のＣ末端リシンおよびアルギニン残基を開裂させる血漿カルボキシペプチダーゼを活性化し、フィブリンの組織型プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）依存性プラスミノーゲン活性化を向上させる能力を低下させる。第ＦＸＩａ因子に対する抗体の存在下で、血餅溶解反応は、血漿ＴＡＦＩ濃度から独立してより迅速に起こり得る（非特許文献５）。したがって、第ＸＩａ因子の阻害剤は抗凝固性であり、プロフィブリン溶解性である。
遺伝学的証拠は、第ＸＩ因子が正常な恒常性に必要ではないことを示し、競合する抗血栓メカニズムと比較して第ＸＩ因子メカニズムの優れた安全性を暗示する。血友病Ａ（第ＶＩＩＩ因子欠乏）または血友病Ｂ（第ＩＸ因子欠乏）と対照的に、第ＸＩ遺伝子の突然変異は、第ＸＩ遺伝子欠乏を引き起こし（血友病Ｃ）、その結果、主に手術後または外傷後であるが、ほとんど自発的でない出血により特徴づけられる軽度ないし中度の出血性素因がもたらされる。術後出血は、ほとんど、高濃度の内因性繊維素溶解活性を有する組織（たとえば、口腔、および泌尿生殖系）において起こる。ほとんどの場合は、事前の出血履歴のないＡＰＴＴの術後延長（内在系）により偶発的に確認される。
抗凝固療法として第ＸＩａ因子の阻害の増大した安全性は、検出可能な第ＸＩ因子タンパク質を有さない第ＸＩ因子ノックアウトマウスが正常な発達をし、正常な一生を過ごすという事実によりさらに立証される。自発的出血の証拠は示されていない。ＡＴＰＰ（内在系）は遺伝子において量に依存して延長される。興味深いことに、凝固系の重度の刺激（尾切断）後でも、野生型およびヘテロ接合同腹子と比較して、出血時間は有意に延長されない（非特許文献６，７）。併せて、これらの観察は、高レベルの第ＸＩａ因子の阻害は良好な耐容性を示すことを示唆する。これは、他の凝固因子を用いた実験を目的とする遺伝子と対照的である。
第ＸＩ因子のインビボ活性化は、Ｃ１阻害剤またはアルファ１アンチトリプシンのいずれかとの複合体形成により決定することができる。急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の５０人の患者の研究において、患者のほぼ２５％が複合ＥＬＩＳＡの正常な範囲の上限を超える値を有していた。この研究は、少なくともＡＭＩの患者の亜集団における証拠と見なすことができ、第ＸＩ因子活性化はトロンビン形成に寄与する（非特許文献８）。第二の研究は、冠動脈硬化症の程度と、アルファ１アンチトリプシンとの複合体における第ＸＩａ因子との正の相関関係を確立する（非特許文献９）。もう一つ別の研究において、患者において９０％より上の第ＸＩ因子レベルは、静脈血栓症の危険性が２．２倍に増大することを伴った（非特許文献１０）。
血漿カリクレインは、トリプシン様セリンプロテアーゼのチモーゲンであり、血漿中３５〜５０μｇ／ｍＬで存在する。遺伝子構造は、第ＸＩ因子のそれと類似し、全体として、血漿カリクレインのアミノ酸配列は第ＸＩ因子に対して５８％の相同性を有する。内部Ｉ３８９−Ｒ３９０結合での第ＸＩＩａ因子によるタンパク質分解活性化により重鎖（３７１アミノ酸）および軽鎖（２４８アミノ酸）が得られる。カリクレインの活性部位は、軽鎖中に含まれる。血漿カリクレインの軽鎖は、アルファ２マクログロブリンおよびＣ１阻害剤をはじめとするプロテアーゼ阻害剤と反応する。興味深いことに、ヘパリンは、高分子量キニノゲン（ＨＭＷＫ）の存在下で抗トロンビンＩＩＩにより血漿カリクレインの阻害を著しく促進する。血液中、血漿カリクレインのほとんどはＨＭＷＫとの複合体において循環する。カリクレインはＨＭＷＫを開裂させて、ブラジキニンを放出する。ブラジキニン放出の結果、血管透過性が増大し、血管拡張する（概説に関しては、非特許文献１１，１２）。
伝えられるところによると第ＸＩａ因子を阻害するタンパク質またはペプチドが特許文献１に開示されている。小有機化合物を用いることに利点があるが、薬剤の調製において、たとえば、小化合物は一般に、大タンパク質またはペプチドと比較して、より良好な経口バイオアベイラビリティーを有し、薬剤の送達を助ける処方の製造において適合性を有する。第ＸＩａ因子の小分子阻害剤は、特許文献２および特許文献３に開示されている。
さらに、公知セリンプロテアーゼ阻害剤と比較して改善された薬理学的特性を有する新規化合物を見いだすことも望ましい。たとえば、他のセリンプロテアーゼに対して改善された第ＸＩａ因子阻害活性および選択性を有する新規化合物を見いだすことが好ましい。さらに、他のセリンプロテアーゼに対して改善された血漿カリクレイン阻害活性および選択性を有する新規化合物を見いだすことも望ましい。これに限定されないが、以下の種類：（ａ）薬剤学的性質；（ｂ）必要用量；（ｃ）血中濃度の最大から最小特性を減少させる因子；（ｄ）レセプターで活性剤の濃度を増大させる因子；（ｅ）臨床医薬−医薬相互作用についての障害を軽減する因子；（ｆ）不都合な副作用の可能性を減少させる因子；および（ｇ）製造コストまたは実行可能性を改善する因子の１以上において利点および改善された特性を有する新規化合物を見いだすことも望ましく、好ましい。
ＷＯ０１／２７０７９ 米国特許出願公開番号ＵＳ２００４０２３５８４７Ａ１ 米国特許出願公開番号ＵＳ２００４０２２０２０６Ａ１ Ｗａｌｓｈ、Ｐ． Ｎ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ． １９９９、８２、２３４−２４２ Ｃｏｌｅｍａｎ， Ｒ． Ｃｏｎｔａｃｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｐａｔｈｗａｙ、１０３−１２２ページ ｉｎ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ ２００１ Ｓｃｈｍａｉｅｒ Ａ．Ｈ． Ｃｏｎｔａｃｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ、１０５−１２８ページ ｉｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ、１９９８ Ｇａｌｉａｎｉ、Ｄ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｍｅｄ． ２０００、１０、１９８−２０４ Ｂｏｕｍａ、Ｂ． Ｎ．ら、Ｔｈｒｏｍｂ． Ｒｅｓ． ２００１、１０１、３２９−３５４ Ｇａｉｌｉａｎｉ、Ｄ． Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００１、６、２０１−２０７ Ｇａｉｌｉａｎｉ、Ｄ．ら Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ １９９７、８、１３４−１４４ Ｍｉｎｎｅｍａ、Ｍ．Ｃ．ら Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｃ． Ｂｉｏｌ． ２０００、２０、２４８９−２４９３ Ｍｕｒａｋａｍｉ、Ｔ．ら Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ １９９５、１５、１１０７−１１１３ Ｍｅｉｊｅｒｓ、Ｊ．Ｃ．Ｍ．ら Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ２０００、３４２、６９６−７０１ Ｃｏｌｅｍａｎ、Ｒ． Ｃｏｎｔａｃｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｐａｔｈｗａｙ、１０３−１２２ページ ｉｎ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ ２００１ Ｓｃｈｍａｉｅｒ Ａ．Ｈ． Ｃｏｎｔａｃｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ、１０５−１２８ページ ｉｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ、１９９８
本発明は、新規６員複素環誘導体、およびその類似体であって、特に第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインなどのセリンプロテアーゼ酵素の選択的阻害剤として有用であるもの、またはその立体異性体または医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを提供する。
本発明はさらに、本発明の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを製造するための方法および中間体も提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体および治療的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグから成る医薬組成物も提供する。
本発明はさらに、凝固カスケードおよび／または接触活性化系を調節するための方法であって、このような治療を必要とする宿主に、治療上有効量の少なくとも１種の本発明の化合物または医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグ形態を投与することを含む方法も提供する。
本発明はさらに、血栓塞栓性疾患を治療するための方法であって、このような治療を必要とする患者に治療上有効量の少なくとも1種の本発明の化合物または医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグ形態を投与することを含む方法も提供する。
本発明はさらに、炎症性疾患を治療するための方法であって、このような治療を必要とする患者に治療上有効量の少なくとも1種の本発明の化合物または医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグ形態を投与することを含む方法も提供する。
本発明はさらに、治療において用いられる新規６員複素環誘導体、およびその類似体も提供する。
本発明はさらに、血栓塞栓性疾患の治療用医薬を製造するための６員複素環誘導体、およびその類似体の使用も提供する。
本発明はさらに、炎症性疾患の治療用医薬を製造するための６員複素環誘導体、およびその類似体の使用も提供する。
これらおよび他の具体例は、以下の詳細な説明で明らかになるが、本発明の新規化合物、あるいはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグ形態が有効な第ＸＩａ因子阻害剤および／または血漿カリクレイン阻害剤であるという本発明者らの発見により達成された。
（発明の詳細な説明）
本発明の第１の態様は、特に、式（I）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供するものである。
Figure 0004834663
 ［式中、
Aは、0〜1個のR1および0〜2個のR2で置換されたC3-7シクロアルキル、0〜1個のR1および0〜2個のR2で置換されたC3-7シクロアルケニル、0〜1個のR1および0〜3個のR2で置換されたフェニル、0〜1個のR1および0〜3個のR2で置換されたナフチル、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜12員複素環（この場合、前記複素環は0〜1個のR1および0〜3個のR2で置換される）であり；
X1、X2、X3およびX4は、独立して、CR3、CR4、N、NR6、N→O、またはC(O）であり（ただし、X1、X2、X3、およびX4の少なくとも一つはCR3であるものとする）；
X5は、N、NR6またはN→Oであり；
Zは、-CH(R11)-またはNR13であり；
Lは、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-CH2C(O)NR10-、-CH2NR10C(O)-、-C(O)NR10CH2-、または-NR10C(O)CH2-であり；
R1は、それぞれ独立して、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(O)NH2、-CH2NH2、-(CH2)rNR7R8、-CH2NH(C1-3アルキル)、-CH2N(C1-3アルキル)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(C1-3アルキル)、-CH2CH2N(C1-3アルキル)2、-CH(C1-4アルキル)NH2、-C(C1-4アルキル)2NH2、-C(=NR8a)NR7R8、-NR8CR8(=NR8a)、-NHC(=NR8a)NR7R8、=NR8、-C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-(CH2)rNR7C(O)ORa、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、1-NH2-1-シクロプロピル、または0〜1個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aは、H、-C(=NR8a)NR7R8、-NHC(=NR8a)NR7R8、-NR8CR8(=NR8a)、-NR7R8、-C(O)NR8R9、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2Rc、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、または-(CF2)rCF3であり；
R2は、それぞれ独立して、H、=O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0〜2個のR2aで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のR2aで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のR2aで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のR2bで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のR2bで置換される）であり；
R2aは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、=O、=NR8、CN、OCF3、CF3、ORa、SRa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc、-S(O)Rc、または-S(O)2Rcであり；
R2bは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、=O、=NR8、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-SO2Rc、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2Rc、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-4ハロアルキル、またはC1-4ハロアルキルオキシ-であり；
あるいは、R1およびR2が隣り合った環原子上に置換される場合に、それらは、それらが結合している環原子と共に全体として、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員炭素環または複素環（この場合、前記炭素環または複素環は0〜2個のR2bで置換される）を形成することができ；
R3は、それぞれ独立して、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rC(O)NR8(CH2)SCO2R3b、-(CH2)rCO2R3b、0〜3個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換された-(CH2)r-フェニル、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換される）であり；
R3aは、それぞれ独立して、=O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rOR3b、-(CH2)rSR3b、-(CH2)rNR7R8、-C(=NR8a)NR8R9、-NHC(=NR8a)NR7R8、-NR8CR8(=NR8a)、-(CH2)rNR8C(O)R3b、=NR8、-(CH2)rNR8C(O)R3b、-(CH2)rNR8C(O)2R3b、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8S(O)pR3c、-S(O)R3c、-S(O)2R3c、-C(O)-C1-4アルキル、-(CH2)rCO2R3b、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rOC(O)NR8R9、-NHCOCF3、-NHSO2CF3、-SO2NHR3b、-SO2NHCOR3c、-SO2NHCO2R3c、-CONHSO2R3c、-NHSO2R3c、-CONHOR3b、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルキルオキシ-、R3dで置換されたC1-6アルキル、R3dで置換されたC2-6アルケニル、R3dで置換されたC1-6アルキニル、0〜1個のR3dで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のR3dで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のR3dで置換される）であり；
あるいは、2個のR3a基が隣り合った原子上に置換される場合に、それらは、それらが結合している原子と共に全体として、0〜2個のR3dで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜2個のR3dで置換される）を形成することができ；
R3bは、それぞれ独立して、H、0〜2個のR3dで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のR3dで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のR3dで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のR3dで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のR3dで置換される）であり；
R3cは、それぞれ独立して、0〜2個のR3dで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のR3dで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のR3dで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のR3dで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のR3dで置換される）であり；
R3dは、それぞれ独立して、H、=O、-(CH2)rORa、F、Cl、Br、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra,-NR7C(O)Rb、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRdで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRdで置換される）であり；
R4は、それぞれ独立して、H、=O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)2Rc、0〜2個のR4aで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のR4aで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のR4aで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のR4bで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のR4bで置換される）であり；
R4aは、それぞれ独立して、H、F、=O、C1-4アルキル、ORa、SRa、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、または-S(O)2Rcであり；
R4bは、それぞれ独立して、H、=O、=NR8、F、Cl、Br、I、ORa、SRa、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7C(O)Rb、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-S(O)2Rc、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-4ハロアルキル、またはC1-4ハロアルキルオキシ-であり；
あるいは、R3およびR4基は、それらが隣り合った原子上に位置する場合に、全体として、0〜2個のR3dで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜2個のR3dで置換される）を形成することができ；
R6は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-CH2ORa、-C(O)Rc、-C(O)2Rc、-S(O)2Rc、または0〜3個のRdで置換された-(CH2)r-フェニルであり；
R7は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、-(CH2)n-C3-10炭素環、-(CH2)n-(5〜10員ヘテロアリール)、-C(O)Rc、-CHO、-C(O)2Rc、-S(O)2Rc、-CONR8Rc、-OCONHRc、-C(O)O-(C1-4アルキル)OC(O)-(C1-4アルキル)、または-C(O)O-(C1-4アルキル)OC(O)-(C6-10アリール)であり（この場合、前記アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは、随意に、0〜2個のRfで置換される）；
R8は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、-(CH2)n-フェニル、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)n-5〜10員複素環であり（この場合、前記アルキル、フェニルおよび複素環は、随意に、0〜2個のRfで置換される）；
あるいは、R7およびR8は、それらが同じ窒素に結合している場合に、一体となって、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜2個のRdで置換される）を形成し；
R8aは、それぞれ独立して、R7、OH、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、(C6-10アリール)-C1-4アルコキシ、-(CH2)n-フェニル、-(CH2)n-(5〜10員ヘテロアリール)であり（この場合、前記フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、随意に、0〜2個のRfで置換される）；
R9は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルであり（この場合、前記アルキルおよびフェニルは、随意に、0〜2個のRfで置換される）であり；
R9aは、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルであり；
あるいは、R8およびR9は、それらが同じ窒素に結合している場合に、一体となって、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜2個のRdで置換される）を形成し；
R10は、それぞれ独立して、H、0〜2個のR10aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR10aで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のR10aで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRdで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRdで置換される）であり；
R10aは、それぞれ独立して、H、=O、C1-4アルキル、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、または-S(O)2Rcであり；
R11は、C1-4ハロアルキル、-(CH2)r-C(O)NR8R9、0〜3個のR11aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR11aで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のR11aで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のR11bで置換された-(CR14R15)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CR14R15)r-5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のR11bで置換される）であり；
R11aは、それぞれ独立して、H、=O、C1-4アルキル、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)pRc、C3-6シクロアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルキルオキシ-、0〜3個のRdで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRdで置換された、-(CH2)r-5〜10員複素環であり；
R11bは、それぞれ独立して、H、=O、=NR8、ORa、F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-NR8C(O)2Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)pRc、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルキルオキシ-、0〜3個のRdで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRdで置換された、-(CH2)r-5〜10員複素環であり；
あるいは、2個のR11b基が隣り合った原子上の置換基である場合に、それらは、それらが結合している原子と共に全体として、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、かつ0〜2個のRgで置換された、5〜7員複素環を形成してもよく；
R13は、H、C1-6アルキル、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-CONR8Rc、-OCONR8Rc、-S(O)2Rc、-(CH2)n-フェニル、-(CH2)n-(5〜10員ヘテロアリール)、-C(O)O-(C1-4アルキル)-OC(O)-(C1-4アルキル)、または-C(O)O-(C1-4アルキル)-OC(O)-(C6-10アリール)であり（この場合、前記アルキル、フェニル、アリール、およびヘテロアリールは、随意に、0〜2個のRfで置換される）；
R14およびR15は、それぞれ独立して、H、F、またはC1-4アルキルであり；
あるいは、R14はR15と一体となって=Oを形成し；
Raは、それぞれ独立して、H、CF3、C1-6アルキル、-(CH2)r-C3-7シクロアルキル、-(CH2)r-C6-10アリール、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜10員複素環であり（この場合、前記シクロアルキル、アリールおよび複素環基は、随意に、0〜2個のRfで置換される）；
Rbは、それぞれ独立して、CF3、OH、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、0〜3個のRdで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、かつ0〜2個のRdで置換された、-(CH2)r-5〜10員複素環であり；
Rcは、それぞれ独立して、CF3、0〜2個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C6-10アリール)-C1-4アルキル、または（5〜10員ヘテロアリール)-C1-4アルキルであり（この場合、前記アリールおよびヘテロアリール基は0〜3個のRfで置換される）；
Rdは、それぞれ独立して、H、=O、=NR8、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Ra、-C(O)NR7R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4アルキル、-NR8SO2CF3、-NR8SO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、または0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニルであり；
Reは、それぞれ独立して、=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR8R9、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR8C(O)Ra、-C(O)NR7R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4アルキル、-NR8SO2CF3、-NR8SO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、または-(CF2)rCF3であり；
Rfは、それぞれ独立して、H、=O、-(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR9aR9a、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-NR9aC(O)Rg、-C(O)NR9aR9a、-SO2NR9aR9a、-NR9aSO2NR9aR9a、-NR9aSO2-C1-4アルキル、-NR9aSO2CF3、-NR9aSO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、または-(CH2)n-フェニルであり；
Rgは、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルであり；
nは、それぞれ、0、1、2、3、および4から選択され；
pは、それぞれ、0、1、および2から選択され；
rは、それぞれ、0、1、2、3、および4から選択され；
sは、それぞれ、1、2、3、および4から選択される］。
第２の態様は、第１の態様における式（I)の化合物において、
基：
Figure 0004834663
 が、
Figure 0004834663
 から選択される化合物を含む。
第３の態様は、第１の態様における式（I)の化合物において、
Aが、0〜1個のR1および0〜2個のR2で置換され、かつC3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、1H-キナゾリン-4-オンイル、2H-イソキノリン-1-オンイル、3H-キナゾリン-4-オンイル、3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンイル、2,3-ジヒドロイソインドリノニル、およびフタラジニルから選択され；
基：
Figure 0004834663
 が、
Figure 0004834663
 から選択され；
Lが、-C(O)NR10-、または-NR10C(O)-であり；
Zが、CHR11であり；
R4が、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0〜2個のR4aで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のR4aで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のR4aで置換されたC2-6アルキニル、0〜2個のR4bで置換されたフェニル、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のR4bで置換される）であり；
R6が、H、またはC1-4アルキルであり；
R10が、それぞれ独立して、H、0〜2個のR10aで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のRdで置換された-(CH2)r-フェニル、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜2個のRdで置換される）であり；
R11が、C1-4ハロアルキル、-(CH2)r-CONR8R9、0〜2個のR11aで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のR11aで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のR11aで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のR11bで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のR11bで置換される）である化合物を含む。
第４の態様は、第３の態様における式（I)の化合物において、
R1が、それぞれ独立して、F、Cl、Me、Et、-NH2、-C(=NH)NH2、-C(O)NH2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NHCO2Bn、-CH2NHCO2(t-Bu)、-CH(Me)NH2、-CMe2NH2、-NHEt、-NHCO2(t-Bu)、-NHCO2Bn、-SO2NH2、ORa、または-CH2R1aであり、
R3が、-CO2H、-CO2Me、-C(O)NHCH2CO2H、-C(O)NHCH2CO2Et、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)NHBn、0〜2個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換された-(CH2)r-フェニル、0〜2個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換されたナフチル、0〜2個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換されたインダニル、またはN、O、およびS(O)pから選択される5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜2個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換される）であり；
R4が、H、F、Cl、Br、OMe、NH2、CF3、CO2H、CO2Me、CO2Et、-CONR8R9、0〜2個のR4aで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のR4bで置換されたフェニル、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のR4bで置換される）であり；
R6が、Hであり；
R10が、Hであり；
R11が、C1-6アルキル、-(CH2)r-C(O)NR8R9、-CH2OBn、-CH2SBn、0〜2個のR11bで置換された-(CH2)S-シクロヘキシル、0〜2個のR11bで置換された-(CH2)S-フェニル、0〜2個のR11bで置換された-(CH2)s-ナフチル、0〜1個のR11bで置換された-(CH2)s-5〜10員ヘテロアリール（この場合、前記ヘテロアリールはチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル ベンゾイミダゾリル、およびベンゾチアゾリルから選択される）である、
化合物を含む。
第５の態様は、第４の態様における式（I)の化合物において、
Lが、-C(O)NH-であり；
R11が、フェニルメチル、4-イミダゾリルメチル、4-チアゾリルメチル、2-ベンズチアゾリルメチル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、3-インドリルメチル、2-ベンゾイミダゾリルメチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、シクロヘキシルメチル、-CH2C(O)NHCH2-ピリジン-2-イルまたは-(CH2)2C(O)NHCH2-ピリジン-2-イルであり（この場合、各フェニル、ナフチル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、ピリジニル、またはシクロヘキシル基は0〜2個のR11bで置換される）；
R11bが、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CF3、OMe、OCF3、OCHF2、OPh、OBn、NO2、-NH2、-C(O)Ph、-NHC(O)Bn、-NHC(O)CH2CH2Ph、-NHS(O)2Ph、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、Ph、またはBnであり、
あるいは、2個のR11b基が隣り合った原子上の置換基である場合に、それらは、それらが結合している原子と共に全体として、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、かつ0〜2個のRgで置換された、5〜7員複素環を形成してもよい、
化合物を含む。
第６の態様は、第５の態様における式（I)の化合物において、
R3が、0〜2個のR3aで置換されたフェニル、0〜2個のR3aで置換されたナフチル、0〜2個のR3aで置換されたインダノン、または0〜2個のR3aで置換され、かつピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、2-オキソインドール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、、ベンゾオキサゾール、キナゾリン、3H-キナゾリン-4-オン、フタラジン、2H-フタラジン-1-オン、1H-キノリン-4-オン、イソキノリン、および2H-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンから選択される5〜10員複素環である、
化合物を含む。
第７の態様は、第６の態様における式（I)の化合物において、
Aが、4-アミノメチル-シクロヘキシル、4-カルバモイル-シクロヘキシル、4-アミジノ-フェニル、4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル、フェニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタ-2-イル、4-アミノメチル-フェニル、4-カルバモイル-フェニル、4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル、2-F-5-OMe-フェニル、2-F-4-Me-フェニル、2-F-4-Cl-フェニル、2-F-4-カルバモイル-フェニル、2-OMe-4-カルバモイル-フェニル、3-OMe-4-カルバモイル-フェニル、2-Et-4-アミノメチル-フェニル、2-NH2-ピリジン-4-イル、2-エチルアミノ-4-アミノメチル-フェニル、1-アミノイソキノリン-6-イル、1-NH2-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-6-イル、1-NH2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル、3-NH2-ベンゾイソオキサゾール-5-イル、3-NH2-ベンゾイソオキサゾール-6-イル、3-NH2-インダゾール-6-イル、3-NH2-インダゾール-5-イル、1-Me-3-NH2-インダゾール-6-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン-6-イル、イソキノリン-6-イル、1-NH2-イソキノリン-6-イル、1-NH2-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-6-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル、1H-キナゾリン-4-オンイル、2H-イソキノリン-1-オンイル、3H-キナゾリン-4-オンイル、3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンイル、2,3-ジヒドロイソインドリノニル、または1-NH2-フタラジン-6-イルであり；
R3が、フェニル、3-OH-フェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、2-ナフチル、1-ナフチル、3-NMe2-フェニル、4-ベンジルオキシフェニル、4-t-ブトキシフェニル、4-メチルスルホニルフェニル、4-Cl-フェニル、2-OMe-フェニル、3-OMe-フェニル、4-OMe-フェニル、2-F-フェニル、3-F-フェニル、4-F-フェニル、4-Br-フェニル、3-CF3-フェニル、3-NH2-フェニル、4-NH2-フェニル、3-CN-フェニル、4-CN-フェニル、3-CO2H-フェニル、4-CO2H-フェニル、3-CO2Me-フェニル、4-CO2Me-フェニル、3-OH-フェニル、3-CH2CO2H-フェニル、3-CH2CO2Me-フェニル、3-CH2CO2Et-フェニル、3-CONH2-フェニル、4-CONH2-フェニル、4-CH2CO2Et-フェニル、3-CH2C(O)NH2-フェニル、4-C(O)NHMe-フェニル、3-NHCOMe-フェニル、4-NHCO2Me-フェニル、2,4-ジF-フェニル、3-F-4-CN-フェニル、3-CN-4-F-フェニル、3-OMe-4-CONH2-フェニル、3-OH-4-CONH2-フェニル、3-NH2-4-CONH2-フェニル、3-CO2Me-4-NH2-フェニル、3-CO2H-4-NH2-フェニル、3-CONH2-4-NH2-フェニル、3-CO2H-4-F-フェニル、ピロール-3-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル、3-NH2-ピラゾール-5-イル、ピリジル-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、2-F-ピリド-4-イル、2-F-ピリド-5-イル、2-OMe-ピリド-4-イル、2-OMe-ピリド-5-イル、2-NH2-ピリド-3-イル、2-NH2-ピリド-4-イル、2-NH2-ピリド-5-イル、2-NH2-ピリド-6-イル、2-NHMe-ピリド-4-イル、2-NMe2-ピリド-4-イル、2-CONH2-ピリド-4-イル、2-CO2H-ピリド-4-イル、2-CONH2-ピリド-5-イル、2-OMe-6-NH2-ピリジル-4-イル、4-NH2-ピリミジン-6-イル、4-NH2-ピリミジン-2-イル、2-NH2-ピリミジン-4-イル、2-NH2-ピリミジン-5-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、インダゾール-5-イル、インダゾール-6-イル、3-OH-インダゾール-5-イル、3-OH-インダゾール-6-イル、3-OMe-インダゾール-5-イル、3-OMe-インダゾール-6-イル、3-NH2-インダゾール-5-イル、3-NH2-インダゾール-6-イル、ベンゾイソオキサゾール-6-イル、ベンゾイソオキサゾール-5-イル、3-NH2-ベンゾイソオキサゾール-5-イル、3-NH2-ベンゾイソオキサゾール-6-イル、4-OMe-キノリン-6-イル、1-NH2-フタラジン-6-イル、1-NH2-フタラジン-7-イル、4-NH2-キナゾリン-6-イル、2-Me-4-アミノ-キナゾリン-6-イル、4-NH2-キナゾリン-7-イル、2-Me-4-NH2-キナゾリン-7-イル、2,4-ジ-NH2-キナゾリン-7-イル、
Figure 0004834663
 である、
化合物を含む。
第８の態様は、特に、式（Ia）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供するものである。
式（Ia）の化合物：
Figure 0004834663
 ［式中、
Aは、0〜1個のR1および0〜2個のR2で置換されたC3-7シクロアルキル、0〜1個のR1および0〜2個のR2で置換されたC3-7シクロアルケニル、0〜1個のR1および0〜3個のR2で置換されたフェニル、0〜1個のR1および0〜3個のR2で置換されたナフチル、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜1個のR1および0〜3個のR2で置換される）であり；
基：
Figure 0004834663
 は、
Figure 0004834663
 から選択され；
Lは、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-CH2C(O)NR10-、-CH2NR10C(O)-、-C(O)NR10CH2-、または-NR10C(O)CH2-であり；
R1は、それぞれ独立して、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(O)NH2、-CH2NH2、-(CH2)rNR7R8、-CH2NH(C1-3アルキル)、-CH2N(C1-3アルキル)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(C1-3アルキル)、-CH2CH2N(C1-3アルキル)2、-CH(C1-4アルキル)NH2、-C(C1-4アルキル)2NH2、-C(=NR8a)NR7R8、-NR8CR8(=NR8a)、-NHC(=NR8a)NR7R8、=NR8、-C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-(CH2)rNR7C(O)ORa、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、1-NH2-1-シクロプロピル、または0〜1個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aは、H、-C(=NR8a)NR7R8、-NHC(=NR8a)NR7R8、-NR8CR8(=NR8a)、-NR7R8、-C(O)NR8R9、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2Rc、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、または-(CF2)rCF3であり；
R2は、それぞれ独立して、H、=O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜2個のR2bで置換された-(CH2)r-フェニル、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜6員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のR2bで置換される）であり；
R2bは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、=O、=NR8、CN、NO2、CF3、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-SO2Rc、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2Rc、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-4ハロアルキル、またはC1-4ハロアルキルオキシ-であり；
あるいは、R1およびR2が隣り合った環原子上に置換される場合に、それらは、それらが結合している環原子と共に全体として、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員炭素環または複素環（この場合、前記炭素環または複素環は0〜2個のR2bで置換される）を形成することができ；
R3は、それぞれ独立して、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b、-(CH2)rCO2R3b、0〜3個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換された-(CH2)r-フェニル、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のR3aおよび0〜1個のR3dで置換される）であり；
R3aは、それぞれ独立して、=O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rOR3b、SR3b、-(CH2)rNR7R8、-C(=NR8a)NR8R9、-NHC(=NR8a)NR7R8、-NR8CR8(=NR8a)、-(CH2)rNR8C(O)R3b、=NR8、-(CH2)rNR8C(O)R3b、-(CH2)rNR8C(O)2R3b、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8S(O)pR3c、-S(O)R3c、-S(O)2R3c、-C(O)-C1-4アルキル、-(CH2)rCO2R3b、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rOC(O)NR8R9、-NHCOCF3、-NHSO2CF3、-SO2NHR3b、-SO2NHCOR3c、-SO2NHCO2R3c、-CONHSO2R3c、-NHSO2R3c、-CONHOR3b、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルキルオキシ-、R3dで置換されたC1-6アルキル、R3dで置換されたC2-6アルケニル、R3dで置換されたC1-6アルキニル、0〜1個のR3dで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のR3dで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のR3dで置換される）であり；
あるいは、2個のR3a基が隣り合った原子上に置換される場合に、それらは、それらが結合している原子と共に全体として、0〜2個のR3dで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜2個のR3dで置換される）であり；
R3bは、それぞれ独立して、H、0〜2個のR3dで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のR3dで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のR3dで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のR3dで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のR3dで置換される）であり；
R3cは、それぞれ独立して、0〜2個のR3dで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のR3dで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のR3dで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のR3dで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のR3dで置換される）であり；
R3dは、それぞれ独立して、H、=O、-(CH2)rORa、F、Cl、Br、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7C(O)Rb、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRdで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜10員複素環（この場合、前記複素環0〜3個のRdで置換される）であり；
R4は、それぞれ独立して、H、=O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)2Rc、0〜2個のR4aで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のR4aで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のR4aで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のR4bで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のR4bで置換される）であり；
R4aは、それぞれ独立して、H、F、=O、C1-4アルキル、ORa、SRa、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、または-S(O)2Rcであり；
R4bは、それぞれ独立して、H、=O、=NR8、F、Cl、Br、I、ORa、SRa、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7C(O)Rb、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-S(O)2Rc、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-4ハロアルキル、またはC1-4ハロアルキルオキシ-であり；
あるいは、R3およびR4基は、それらが隣り合った原子上に位置する場合に、全体として、0〜2個のR3dで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜2個のR3dで置換される）を形成することができ；
R6は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-CH2ORa、-C(O)Rc、-C(O)2Rc、-S(O)2Rc、または0〜3個のRdで置換された-(CH2)r-フェニルであり；
R7は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、-(CH2)n-C3-10炭素環、-(CH2)n-(5〜10員ヘテロアリール)、-C(O)Rc、-CHO、-C(O)2Rc、-S(O)2Rc、-CONR8Rc、-OCONHRc、-C(O)O-(C1-4アルキル)OC(O)-(C1-4アルキル)、または-C(O)O-(C1-4アルキル)OC(O)-(C6-10アリール)であり（この場合、前記アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは、随意に、0〜2個のRfで置換される）；
R8は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、-(CH2)n-フェニル、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)n-5〜10員複素環であり（この場合、前記アルキル、フェニルおよび複素環は、随意に、0〜2個のRfで置換される）；
あるいは、R7およびR8は、それらが同じ窒素に結合している場合に、一体となって、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜2個のRdで置換される）を形成し；
R8aは、それぞれ独立して、R7、OH、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、(C6-10アリール)-C1-4アルコキシ（この場合、前記アリールは、随意に、0〜2個のRfで置換される）であり；
R9は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルであり（この場合、前記アルキルおよびフェニルは、随意に、0〜2個のRfで置換される）；
R9aは、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルであり；
あるいは、R8およびR9は、それらが同じ窒素に結合している場合に、一体となって、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜2個のRdで置換される）を形成し；
R10は、それぞれ独立して、H、0〜2個のR10aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRdで置換された-(CH2)r-フェニル、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRdで置換される）であり；
R10aは、それぞれ独立して、H、=O、C1-4アルキル、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、または-S(O)2Rcであり；
R11は、C1-4ハロアルキル、-(CH2)r-C(O)NR8R9、0〜3個のR11aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR11aで置換されたC2-4アルケニル、0〜3個のR11aで置換されたC2-4アルキニル、0〜3個のR11bで置換された-(CH2)s-C3-7シクロアルキル、0〜3個のR11bで置換された-(CH2)s-フェニル、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)s-5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のR11bで置換される）であり；
R11aは、それぞれ独立して、H、=O、C1-4アルキル、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、または-S(O)pRc、C3-6シクロアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルキルオキシ-、0〜3個のRdで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRdで置換された、-(CH2)r-5〜10員複素環であり；
R11bは、それぞれ独立して、H、=O、=NR8、ORa、F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-NR8C(O)2Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)pRc、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルキルオキシ-、0〜3個のRdで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRdで置換された、-(CH2)r-5〜10員複素環であり；
あるいは、2個のR11b基が隣り合った原子上の置換基である場合に、それらは、それらが結合している原子と共に全体として、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、かつ0〜2個のRgで置換された、5〜7員複素環を形成してもよく；
R13は、H、C1-6アルキル、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-CONR8Rc、-OCONR8Rc、-S(O)2Rc、-(CH2)n-フェニル、-(CH2)n-(5〜10員ヘテロアリール)、-C(O)O-(C1-4アルキル)-OC(O)-(C1-4アルキル)、または-C(O)O-(C1-4アルキル)-OC(O)-(C6-10アリール)であり（この場合、前記アルキル、フェニル、アリール、およびヘテロアリールは、随意に、0〜2個のRfで置換される）；
Raは、それぞれ独立して、H、CF3、C1-6アルキル、-(CH2)r-C3-7シクロアルキル、-(CH2)r-C6-10アリール、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜10員複素環であり（この場合、前記シクロアルキル、アリールおよび複素環基は、随意に、0〜2個のRfで置換される）；
Rbは、それぞれ独立して、CF3、OH、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、0〜3個のRdで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、かつで0〜2個のRd置換された、-(CH2)r-5〜10員複素環であり；
Rcは、それぞれ独立して、CF3、0〜2個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C6-10アリール)-C1-4アルキル、または(5〜10員ヘテロアリール)-C1-4アルキルであり（この場合、前記アリールおよびヘテロアリール基は0〜3個のRfで置換される）；
Rdは、それぞれ独立して、H、=O、=NR8、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Ra、-C(O)NR7R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4アルキル、-NR8SO2CF3、-NR8SO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、または0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニルであり；
Reは、それぞれ独立して、=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR8R9、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR8C(O)Ra、-C(O)NR7R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4アルキル、-NR8SO2CF3、-NR8SO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、または-(CF2)rCF3であり；
Rfは、それぞれ独立して、H、=O、-(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR9aR9a、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-NR9aC(O)Rg、-C(O)NR9aR9a、-SO2NR9aR9a、-NR9aSO2NR9aR9a、-NR9aSO2-C1-4アルキル、-NR9aSO2CF3、-NR9aSO2-フェニル、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、または-(CH2)n-フェニルであり；
Rgは、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルであり；
nは、それぞれ、0、1、2、3、および4から選択され；
pは、それぞれ、0、1、および2から選択され；
rは、それぞれ、0、1、2、3、および4から選択され；
sは、それぞれ、1、2、3、および4から選択される］。
第９の態様は、第８の態様における式（Ia)の化合物において、
Aが、0〜1個のR1および0〜2個のR2で置換され、かつC3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、1H-キナゾリン-4-オンイル、2H-イソキノリン-1-オンイル、3H-キナゾリン-4-オンイル、3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンイル、2,3-ジヒドロイソインドリノニル、およびフタラジニルであり；
Lが、-C(O)NR10-、または-NR10C(O)-であり；
R4が、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)2Rc、0〜2個のR4aで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のR4aで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のR4aで置換されたC2-6アルキニルであり、
R6が、H、またはC1-4アルキルである、
化合物を含む。
第１０の態様は、第９の態様における式（Ia)の化合物において、
R1が、それぞれ独立して、F、Cl、Me、Et、-NH2、-C(=NH)NH2、-C(O)NH2、-CH2NH2、-CH2NHCO2Bn、-CH2NHCO2(t-Bu)、-CH(Me)NH2、-CMe2NH2、-NHEt、-NHCO2(t-Bu)、-NHCO2Bn、-SO2NH2、ORa、または-CH2R1aであり、
R2が、それぞれ独立して、F、Cl、Me、OMe、OEt、Bn、-CH2OMe、-CH2OEt、または-CH2OPhであり；
R3が、-CO2H、-CO2Me、-C(O)NHCH2CO2H、-C(O)NHCH2CO2Et、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)NHBn、0〜2個のR3aで置換されたフェニル、0〜2個のR3aで置換されたナフチル、0〜2個のR3aで置換されたインダン、またはN、O、およびS(O)pから選択される5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜2個のR3aで置換される）であり；
R3aが、それぞれ独立して、=O、F、Cl、Br、Me、CN、OH、NH2、OMe、O(t-Bu)、OBn、CF3、CO2H、CO2Me、-CH2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2CO2Et、-NHCOMe、-CONH2、-CH2CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-C(=NH)NH2、-NR7R8、SO2Me、-SO2NH2、Ph、または2-オキソ-ピペリジン-1-イルであり、隣り合った原子上に位置する2個のR3a基は、全体として、0〜2個のR3dを持つ5〜10員複素環を形成することができ；
R4が、H、F、Cl、Br、OMe、またはNH2であり；
R6が、Hであり；
R10が、Hであり；
R11が、-(CH2)r-C(O)NR8R9、-CH2OBn、-CH2SBn、0〜2個のR11bで置換された-(CH2)s-シクロヘキシル、0〜2個のR11bで置換された-(CH2)s-フェニル、0〜2個のR11bで置換された-(CH2)s-ナフチル、0〜1個のR11bで置換された-(CH2)s-5〜10員ヘテロアリール（この場合、前記ヘテロアリールは、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル ベンゾイミダゾリル、およびベンゾチアゾリルから選択される）である、
化合物を含む。
第１１の態様は、第１０の態様における式（Ia)の化合物において、
Lが、-C(O)NH-であり、
R11が、フェニルメチル、4-イミダゾリルメチル、4-チアゾリルメチル、2-ベンズチアゾリルメチル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、3-インドリルメチル、2-ベンゾイミダゾリルメチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、シクロヘキシルメチル、-CH2C(O)NHCH2-ピリジン-2-イルまたは-(CH2)2C(O)NHCH2-ピリジン-2-イルであり（この場合、各フェニル、ナフチル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、ピリジニル、またはシクロヘキシル基は0〜2個のR11bで置換される）；
R11bが、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CF3、OMe、OCF3、OCHF2、OPh、OBn、NO2、-NH2、-C(O)Ph、-NHC(O)Bn、-NHC(O)CH2CH2Ph、-NHS(O)2Ph、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、Ph、またはBnであり；
あるいは、2個のR11b基が隣り合った原子上の置換基である場合に、それらは、それらが結合している原子と共に全体として、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、かつ0〜2個のRgで置換された、5〜7員複素環を形成してもよい、
化合物を含む。
第１２の態様は、第１１の態様における式（Ia)の化合物において、
R3が、0〜2個のR3aで置換されたフェニル、0〜2個のR3aで置換されたナフチル、0〜2個のR3aで置換されたインダノン、または0〜2個のR3aで置換され、かつピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、2-オキソインドール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、キナゾリン、3H-キナゾリン-4-オン、フタラジン、2H-フタラジン-1-オン、1H-キノリン-4-オン、イソキノリン、および2H-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンから選択される5〜10員複素環である、
化合物を含む。
第１３の態様は、第１２の態様における式（Ia)の化合物において、
Aが、4-アミノメチル-シクロヘキシル、4-カルバモイル-シクロヘキシル、4-アミジノ-フェニル、4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル、フェニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタ-2-イル、4-アミノメチル-フェニル、4-カルバモイル-フェニル、4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル、2-F-5-OMe-フェニル、2-F-4-Me-フェニル、2-F-4-Cl-フェニル、2-F-4-カルバモイル-フェニル、2-OMe-4-カルバモイル-フェニル、3-OMe-4-カルバモイル-フェニル、2-Et-4-アミノメチル-フェニル、2-NH2-ピリジン-4-イル、2-エチルアミノ-4-アミノメチル-フェニル、1-アミノイソキノリン-6-イル、1-NH2-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-6-イル、1-NH2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル、3-NH2-ベンゾイソオキサゾール-5-イル、3-NH2-ベンゾイソオキサゾール-6-イル、3-NH2-インダゾール-6-イル、3-NH2-インダゾール-5-イル、1-Me-3-NH2-インダゾール-6-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン-6-イル、イソキノリン-6-イル、1-NH2-イソキノリン-6-イル、1-NH2-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-6-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル、1H-キナゾリン-4-オンイル、2H-イソキノリン-1-オンイル、3H-キナゾリン-4-オンイル、3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンイル、2,3-ジヒドロイソインドリノニル、または1-NH2-フタラジン-6-イルであり；
R3が、フェニル、3-OH-フェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、2-ナフチル、1-ナフチル、3-NMe2-フェニル、4-ベンジルオキシフェニル、4-t-ブトキシフェニル、4-メチルスルホニルフェニル、4-Cl-フェニル、2-OMe-フェニル、3-OMe-フェニル、4-OMe-フェニル、2-F-フェニル、3-F-フェニル、4-F-フェニル、4-Br-フェニル、3-CF3-フェニル、3-NH2-フェニル、4-NH2-フェニル、3-CN-フェニル、4-CN-フェニル、3-CO2H-フェニル、4-CO2H-フェニル、3-CO2Me-フェニル、4-CO2Me-フェニル、3-OH-フェニル、3-CH2CO2H-フェニル、3-CH2CO2Me-フェニル、3-CH2CO2Et-フェニル、3-CONH2-フェニル、4-CONH2-フェニル、4-CH2CO2Et-フェニル、3-CH2C(O)NH2-フェニル、4-C(O)NHMe-フェニル、3-NHCOMe-フェニル、4-NHCO2Me-フェニル、2,4-ジF-フェニル、3-F-4-CN-フェニル、3-CN-4-F-フェニル、3-OMe-4-CONH2-フェニル、3-OH-4-CONH2-フェニル、3-NH2-4-CONH2-フェニル、3-CO2Me-4-NH2-フェニル、3-CO2H-4-NH2-フェニル、3-CONH2-4-NH2-フェニル、3-CO2H-4-F-フェニル、ピロール-3-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル、3-NH2-ピラゾール-5-イル、ピリジル-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、2-F-ピリド-4-イル、2-F-ピリド-5-イル、2-OMe-ピリド-4-イル、2-OMe-ピリド-5-イル、2-NH2-ピリド-3-イル、2-NH2-ピリド-4-イル、2-NH2-ピリド-5-イル、2-NH2-ピリド-6-イル、2-NHMe-ピリド-4-イル、2-NMe2-ピリド-4-イル、2-CONH2-ピリド-4-イル、2-CO2H-ピリド-4-イル、2-CONH2-ピリド-5-イル、2-OMe-6-NH2-ピリジル-4-イル、4-NH2-ピリミジン-6-イル、4-NH2-ピリミジン-2-イル、2-NH2-ピリミジン-4-イル、2-NH2-ピリミジン-5-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、インダゾール-5-イル、インダゾール-6-イル、3-OH-インダゾール-5-イル、3-OH-インダゾール-6-イル、3-OMe-インダゾール-5-イル、3-OMe-インダゾール-6-イル、3-NH2-インダゾール-5-イル、3-NH2-インダゾール-6-イル、ベンゾイソオキサゾール-6-イル、ベンゾイソオキサゾール-5-イル、3-NH2-ベンゾイソオキサゾール-5-イル、3-NH2-ベンゾイソオキサゾール-6-イル、4-OMe-キノリン-6-イル、1-NH2-フタラジン-6-イル、1-NH2-フタラジン-7-イル、4-NH2-キナゾリン-6-イル、2-Me-4-アミノ-キナゾリン-6-イル、4-NH2-キナゾリン-7-イル、2-Me-4-NH2-キナゾリン-7-イル、2,4-ジ-NH2-キナゾリン-7-イル、
Figure 0004834663
 である、
化合物を含む
第１４の態様は、第１３の態様における式（Ia)の化合物において、
Aが、4-アミノメチル-シクロヘキシルであり；
基：
Figure 0004834663
 が
Figure 0004834663
 である、
化合物を含む。
第１５の態様は、実施例に例示された化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択される化合物を提供する。
他の態様は、とくに、式（III)の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む。
Figure 0004834663
 ［式中、
Aは、0〜1個のR1および0〜３個のR2で置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜1０員複素環（この場合、前記複素環は0〜1個のR1および0〜3個のR2で置換される）であり；
XはC,CHまたはNであり；
X1、X2、X3、X4およびX5は、独立して、CR3、CR4、CR５、CR4R５、O、S(O)ｐ、N、NR３、NR6、N→O、またはC(O）であり（ただし、X1、X2、X3、X4およびX5の少なくとも一つはCR3であり、環中にS-S,S-O,またはO-O結合は存在せず、またXがCまたはCHのとき、X1、X2、X3、X4およびX5の少なくとも一つはN、NR３、NR6、およびN→O から選ばれる）；
Zは、-C(R11)(R1２)-または−NR13であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＣＨ２−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０ＣＨ２−、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＮＨ２、−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＣＲ８（＝ＮＲ８ａ）、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、＝ＮＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、１−ＮＨ２−１−シクロプロピル、または０〜１個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ８ａ）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ２ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ２ｂで置換されている）であり；
Ｒ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシであるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２基が隣接する環原子上で置換されている場合、これらは結合している環原子と一緒になって、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員炭素環または複素環を形成することができ（ここにおいて、前記炭素環または複素環は０〜２個のＲ２ｂで置換されている）；
Ｒ３はそれぞれ独立して、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ３ｂ、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されている）であり；
R3aは、それぞれ独立して、=O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rOR3b、SR3b、-(CH2)rNR7R8、-C(=NR8a)NR8R9、-NHC(=NR8a)NR7R8、-NR8CR8(=NR8a)、-(CH2)rNR8C(O)R3b、=NR8、-(CH2)rNR8C(O)2R3b、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8S(O)pR3c、-S(O)R3c、-S(O)2R3c、R3eで置換されたC1-6アルキル、R3eで置換されたC2-6アルケニル、R3eで置換されたC1-6アルキニル、0〜1個のR3dで置換されたC3-6シクロアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルキルオキシ-、-(CH2)rCO2R3b、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rOC(O)NR8R9、-(CH2)rSO3H、-OSO3H、-(CH2)rPO3H、-OPO3H２、-PO3H２、-NHCOCF3、-NHSO2CF3、-CONHNHSO2CF3、-C(CF3)2OH、-SO2NHR3b、-CONHSO2NHR3b、-SO2NHCOR3c、-SO2NHCO2R3c、-CONHSO2R3c、-NHSO2R3c、-CONHOR3b、
Figure 0004834663
あるいは、２個のＲ３ａ基が隣接する原子上に位置する場合、これらは結合している原子と一緒になって、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３−１０炭素環または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ３ｄで置換されている）；
Ｒ３ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ３ｃはそれぞれ独立して、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ３ｄはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換されている）であり；
R3eは、それぞれ独立して、H、-(CH2)rORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7C(O)Rb、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRdで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜10員複素環（この場合、前記複素環0〜3個のRdで置換される）であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ，Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ４ｂで置換されている）であり；
Ｒ４ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ，−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ４ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシ−であるか；
あるいは、Ｒ３およびＲ４基は、隣接する原子上に位置する場合、一緒になって０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３−１０炭素環または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲ３ｄで置換されている）；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ５ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ５ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ５ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ５ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ５ｂで置換されている）であり；
Ｒ５ａはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ５ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、＝ＮＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルチオ−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
あるいは、R3、R4またはR５基が隣り合った原子上に位置する場合に、それらの２つは、それらが置換している炭素原子とともに、5〜７員炭素環または複素環（この場合、該炭素環および複素環は0〜３個のR3aおよび0〜１個のR3dで置換される）を形成することができ；
R6は、それぞれ独立して、H、0〜２個のR6aで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のR6aで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のR6aで置換されたC2-6アルキニル、-C(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(O)2Rc、-C(O)NHRc、-OC(O)NHRc、-C(O)N(C1-6アルキル)Rc、0〜3個のRdで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRdで置換される）であり；
R6aは、それぞれ独立して、H、=O、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、NO2、−NR7R8、-C（O)NR７R８、-NR７C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、または-S(O)２Rcであり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＯＮＲ８Ｒｃ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール）；（ここにおいて、前記アルキル、炭素環、アリール、およびヘテロアリールは任意に０〜２個のＲｆで置換されていてもよい）であり；
Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｎ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記アルキル、フェニルおよび複素環は任意に０〜２個のＲｆで置換されていてもよい）であるか；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、同じ窒素原子と結合している場合、合して、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は０〜２個のＲｄで置換されている）；
Ｒ８ａは、それぞれ独立して、Ｒ７、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）（ここにおいて、前記アリール、およびヘテロアリールは任意に０〜２個のＲｆで置換されていてもよい）であり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここにおいて、前記アルキルおよびフェニルは任意に０〜２個のＲ５ａで置換されていてもよい）であり；
Ｒ９ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであるか；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、同じ窒素原子と結合している場合、合して、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜１０員複素環を形成し（ここにおいて、前記複素環は、０〜２個のＲｄで置換されている）；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒ１０ａはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯｐＲｃ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−４ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ１１ｂで置換されている）であり；
Ｒ１１ａはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ−、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環であり；
Ｒ１１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ−、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換されている）であるか；
あるいは、２個のＲ１１ｂ基が隣接する原子上の置換基である場合、これらは結合している原子と一緒になって、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲｇで置換された５〜７員複素環を形成し；
R12は、H、F、C1-4ハロアルキル、0〜3個のR12aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR12aで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のR12aで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のR12bで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜10員複素環（この場合、該複素環は0〜3個のR12bで置換される）であり；
R12aは、それぞれ独立して、H、=O、C1-4アルキル、ORa、F、Cl、Br、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、または-S(O)pRcであり；
R12bは、それぞれ独立して、H、=O、ORa、F、Cl、Br、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)ORa、-C(O)NR7R8、-S(O)2Rc、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルキルオキシ-、C1-4アルキルオキシ-、C1-4アルキルチオ-、C1-4アルキル-C(O)-、またはC1-4アルキル-C(O)NH-であり；
あるいは、R11およびR1２は、一緒になって、0〜2個のR１２ｂで置換されたC3-１０炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜１０員複素環（この場合、該複素環は0〜2個のR１２ｂで置換される）を形成してもよく；
あるいは、R11またはR1２は、R1０と一緒になって、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜１０員複素環（この場合、該複素環は0〜2個のR１２ｂで置換される）を形成してもよく；
あるいは、R11またはR1２は、R７がLの置換体であるとき、R７と一緒になって、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜１０員複素環（この場合、該複素環は0〜2個のR１２ｂで置換される）を形成してもよく；
R13は、H、C1-6アルキル、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-CONR8Rc、-OCONR8Rc、-S(O)2Rc、-(CH2)n-フェニル、-(CH2)n-(5〜10員ヘテロアリール)、-C(O)O-(C1-4アルキル)-OC(O)-(C1-4アルキル)、または-C(O)O-(C1-4アルキル)-OC(O)-(C6-10アリール)であり（この場合、前記アルキル、フェニル、アリール、およびヘテロアリールは、随意に、0〜2個のRfで置換される）；
あるいは、R1３は、R1０と一緒になって、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜１０員複素環（この場合、該複素環は0〜2個のRd
で置換される）を形成してもよく；
R1４は、それぞれ独立して、H、C1-4アルキル、ORa、F、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)ORb、-S(O)pNR8R9、- NR8S(O)pRc、または-S(O)pRcであり；
R15は、それぞれ独立して、H、F、またはC1-4アルキルであり；
あるいは、Ｒ１４はＲ１５と合して＝Ｏを形成し；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６−１０アリール、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は任意に０〜２個のＲｆで置換されていてもよい）であり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒｃはそれぞれ独立して、ＣＦ３、０〜２個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｆで置換されたＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルキル、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル（ここにおいて、前記アリールおよびヘテロアリール基は任意に０〜３個のＲｆで置換されていてもよい）であり；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニルであり；
Ｒｅはそれぞれ独立して、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、
−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ９ａＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ａ、−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ９ａ、−ＮＲ９ａＳＯ２ＮＲ９ａＲ９ａ、−ＮＲ９ａＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９ａＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ９ａＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
Ｒｇはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
ｎは、それぞれ、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは、それぞれ、０、１、および２から選択され；
ｒは、それぞれ、０、１、２、３、および４から選択され；
ｓは、それぞれ、１、２、３、および４から選択される。
他の態様は、式（III)の化合物であって、式中の定義が下記のものである化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む。
すなわち、式中、
Ａは、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたＣ３−８シクロアルキル、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたＣ３−８シクロアルケニル、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたフェニル、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたナフチル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されている）であり；
Ｚは−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−であり；
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、 −ＣＨ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＣＨ２−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ３ｂ、０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−８シクロアルキル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５−１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されている）であり；
R6は、それぞれ独立して、H、0〜２個のR6aで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のR6aで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のR6aで置換されたC2-6アルキニル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C3-6シクロアルキル)C1-3アルキル-C(O)-、(C3-6シクロアルキル)C(O)-、フェニル-C(O)-、ベンジル-C(O)-、ベンジル-S(O)2-、(C1-6アルキル)-S(O)2-、フェニル-S(O)2-、0〜3個のRdで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜10員複素環（この場合、該複素環は0〜3個のRdで置換される）であり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒ１１はＣ１−４ハロアルキル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）２−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ１１ｂで置換されている）である。
他の態様は、式（III)の化合物であって、式中の定義が下記のものである化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む。
すなわち、式中、
Ａは、０〜１個のＲ１および０〜２個のＲ２で置換されたＣ５−６シクロアルキル、０〜１個のＲ１および０〜２個のＲ２で置換されたＣ５−６シクロアルケニル、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたフェニル、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたナフチル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されている）であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ３ｂ、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（ここにおいて、前記複素環は０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されている）であり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈまたは０〜２個のＲ6aで置換されたＣ１−６アルキルであリ；
R10は、それぞれ独立して、H、0〜2個のR10aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRdで置換された-(CH2)r-フェニル、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5〜10員複素環（この場合、該複素環は0〜3個のRdで置換される）であり；
R11は、0〜3個のR11aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR11bで置換された-(CH2)r-フェニル、または炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)s-5〜10員複素環（この場合、該複素環は0〜3個のR11bで置換される）であり；
R1２は、H、F、C1-4ハロアルキル、C1-6アルキル、フェニル、またはベンジルである。
本発明の他の態様は、薬学的に許容できる担体および治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ含む新規な薬学的組成物を提供する。
本発明の他の態様は、本発明の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの新規な製法を提供する。
本発明の他の態様は、本発明の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを製造するための新規な中間体を提供する。
別の態様において、本発明は、カリウムチャンネルオープナー、カルシウムチャンネルブロッカー、ナトリウム水素交換阻害剤、抗不整脈剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗凝固剤、抗血栓剤、後血栓溶解剤、フィブリノゲン拮抗物質、利尿剤、抗高血圧剤、ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ミネラロコルチコイドレセプター拮抗物質、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、酸化防止剤、血管形成調節剤、抗骨粗鬆症剤、ホルモン置換療法、ホルモンレセプター調節剤、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病剤、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍剤および逆流性食道炎薬、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺模倣物質、抗感染薬、抗ウイルス薬、抗菌剤、抗真菌剤、コレステロール／脂質低下剤および脂質プロフィール療法、ならびに虚血プレコンディショニングおよび／または気絶心筋、またはその組み合わせから選択される追加の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、抗不整脈剤、抗高血圧剤、抗凝固剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、繊維素溶解剤、カルシウムチャンネルブロッカー、コレステロール／脂質低下剤、またはその組み合わせから選択される追加の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、ワーファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダック、インドメタシン、メフェナメート、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナック、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エピチフィバタイド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルフェートヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、修飾組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプレーズ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼ、またはその組み合わせから選択される追加の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
好ましい態様において、本発明は、追加の治療剤が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１レセプター拮抗物質、ＥＴレセプター機構物質、二重ＥＴ／ＡＩＩレセプター拮抗物質、およびバソペプシダーゼ阻害剤から選択される抗高血圧剤、ＩＫｕｒ阻害剤から選択される抗不整脈剤、またはトロンビン阻害剤、他の第ＸＩａ因子阻害剤、他のカリクレイン阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤および第Ｘａ因子阻害剤から選択される抗凝固剤から選択される抗血栓剤、およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａブロッカー、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２拮抗物質、トロンボキサンレセプター拮抗物質、およびアスピリンから選択される抗血小板剤、またはその組み合わせから選択される医薬組成物を提供する。
好ましい態様において、本発明は、追加の治療剤が抗血小板剤またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。
好ましい態様において、本発明は、追加の治療剤が抗血小板剤クロピドグレルである医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、凝集カスケードおよび／または接触活性化系を調節するための方法であって、このような治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの少なくとも１つを投与することから成る方法を提供する。
別の態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患を治療するための新規方法であって、このような治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの少なくとも１つを投与することから成る方法を提供する。
別の態様において、本発明は血栓塞栓性疾患が、動脈心血管血栓塞栓性疾患、静脈心血管血栓塞栓性疾患、動脈脳血管血栓塞栓性疾患、および静脈脳血管血栓塞栓性疾患からなる群から選択される新規方法を提供する。
別の態様において、本発明は、血栓閉塞性疾患が、不安定アンギナ、急性冠状症候群、心房細動、一次心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末端閉塞動脈疾患、静脈血栓症、深静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、ならびに（ａ）人工弁または他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）人工心肺、（ｅ）血液透析、および（ｆ）血液が血栓症を促進する人工的な表面にさらされる他の処置の結果生じる血栓症から選択される新規方法を提供する。
別の態様において、本発明は、炎症性疾患を治療する方法であって：このような治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ形態を投与することから成る方法を提供する。
別態様において、本発明は、炎症性疾患が、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、および全身性炎症反応症候群からなる群から選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の治療を必要とする患者を治療する新規方法であって：本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ形態を、血栓塞栓性疾患を治療するために治療的に有効な量において投与することから成る方法を提供する。
別の態様において、本発明は、炎症性疾患の治療を必要とする患者を治療する方法であって：本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ形態を、炎症性疾患を治療するために治療的に有効な量において投与することから成る方法を提供する。
別の態様において、本発明は：
（ａ）第一容器；
（ｂ）第一容器内にある医薬組成物（ここにおいて、前記組成物は：本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ形態を含む第一治療薬を含む）；および
（ｃ）医薬組成物を血栓塞栓性および／または炎症性疾患の治療に使用できることを記載した添付文書
を含む新規製品を提供する。
別の態様において、本発明は：
（ｄ）第二容器（ここにおいて、成分（ａ）および（ｂ）は第二容器内にあり、成分（ｃ）は前記第二容器の内部または外部にある）をさらに含む新規製品を提供する。
別の態様において、本発明は：
（ａ）第一容器；
（ｂ）第一容器内にある医薬組成物（ここにおいて、組成物は：本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ形態を含む第一治療薬を含む）；および
（ｃ）医薬組成物を、血栓塞栓症および／または炎症性疾患を治療するための第二の治療薬との組み合わせにおいて使用できることを記載した添付文書
を含む新規製品を提供する。
別の好ましい態様において、本発明は：
（ｄ）第二容器をさらに含む新規製品を提供し；ここにおいて、成分（ａ）および（ｂ）は第二容器の内部にあり、成分（ｃ）は第二容器の内部または外部にある。
別の態様において、本発明は：本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ形態を、血栓塞栓症および／または炎症性疾患を治療するために有効な量において投与することから成る新規方法を提供する。
別の態様において、本発明は、治療において用いられる、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ形態を提供する。
別の態様において、本発明は、血栓塞栓性および／または炎症性疾患の治療用医薬を製造するための、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ形態の使用も提供する。
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化することができる。本発明は、本明細書に記載された本発明の好ましい態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のあらゆる具体例は、さらなるより好ましい具体例を説明するための任意の他の具体例とあわせることができると理解される。好ましい具体例の個々の要素は、独自の好ましい具体例であると理解される。さらに、具体例の任意の要素は、さらなる具体例を説明するために任意の具体例からのあらゆる他の要素と組み合わせられることを意味する。
定義
本発明の化合物は1以上の不斉中心を有し得る。特に記載しない限り、本発明の化合物のすべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ形態は、本発明に含まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も化合物中に存在し得、このようなすべての安定な異性体は本発明に含まれる。従って、本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態において単離することができる。光学活性な形態を、例えば、ラセミ形態の分割または光学活性な出発物質からの合成により調製する方法は当該分野において周知である。特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、すべてのキラル、（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ形態およびすべての構造の幾何異性体が意図される。示された化合物のすべての互変異性体も本発明の一部と見なされる。
好ましくは、本発明の化合物の分子量は、１モルあたり約５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、または８００グラム未満である。好ましくは、分子量は１モルあたり約８００グラム未満である。さらに好ましくは、分子量は1モルあたり約７５０グラム未満である。なおいっそう好ましくは、分子量は1モルあたり約７００グラム未満である。
本明細書において用いられる場合、「アルキル」または「アルキレン」なる用語は、特定数の炭素原子を有する分岐および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を包含することを意図される。さらに、例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、置換されていなくても、または置換されて、1以上のその水素原子が別の化学基により置換されていてもよい。アルキル基の例は、これに限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などを包含する。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、直鎖または分岐構造のいずれかを有し、鎖に沿った任意の安定な地点に存在し得る1以上の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素を包含することを意図される。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含することを意図される。アルケニルの例は、これに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３、ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどを包含する。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿った任意の安定な地点に存在し得る1以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖構造のいずれかを有する炭化水素を包含する。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを包含することを意図される。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、1以上のハロゲン置換基を有する分岐および直鎖をさす。ハロアルキル基の例は、これに限定されないが、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃ５などを包含する。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、 Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を包含することを意図される。アルコキシ基の例は、これに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（たとえば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシなどを包含する。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、表示された数の炭素原子が硫黄ブリッジを通して結合した前記アルキル基を表し；例えば、メチル−Ｓ−、エチル−Ｓ−などである。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、表示された数の炭素原子が酸素ブリッジにより結合した前記定義のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を包含することを意図される。ハロアルコキシの例は、これに限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトオキシなどを包含する。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、表示された数の炭素原子が硫黄ブリッジにより結合した前記定義のハロアルキル基を表し；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、ペンタフルオロエチル−Ｓ−などである。
「シクロアルキル」なる用語は、単環式、二環式または多環式環系を包含する環化アルキル基をさす。Ｃ３−７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロアルキル基を包含することを意図される。シクロアルキル基の例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどを包含する。
本明細書において用いられる場合、「炭素環」または「炭素環残基」なる用語は、任意の安定な３−、４−、５−、６−、または ７−員単環式または二環式あるいは７−、８−、９−、１０−、１１−、１２−、または１３−員二環式または三環式環を意味することを意図され、その任意のものは飽和、部分的不飽和、不飽和または芳香族であってよい。このような炭素環の例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）を包含する。前記のように、架橋環も炭素環の定義に含まれる（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、特に記載しない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。「炭素環」なる用語が使用される場合、「アリール」を包含することを意図される。架橋環は、１以上の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに注意すべきである。環が架橋される場合、環について記載された置換基が架橋上に存在してもよい。
「アリール」基は、単環または多環式芳香族炭化水素、たとえば、フェニル、ナフチル、 フェナンスリルなどをさす。アリール部分は周知であり、例えば、Ｈａｗｌｅｙ’ｓ Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ （第１３版）、Ｒ．Ｊ． Ｌｅｗｉｓ編、Ｊ． Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９７）において記載されている。アリール基は置換または非置換であり得る。
本明細書において用いられる場合、「複素環」または「複素環基」なる用語は、安定な５、６、または７員単環式または二環式あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４員二環式複素環であって、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子からなるものであり；例えば、任意の二環式基を包含するものであって、前記複素環がベンゼン環と縮合しているものを意味することを意図される。窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）。窒素原子は置換されていても、または置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここにおいて、ＲはＨまたは別の置換基である）。複素環はそのペンダント基にヘテロ原子または炭素原子で結合することができ、その結果、安定な構造になる。本明細書において記載される複素環は、結果として得られる化合物が安定ならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。複素環における窒素原子は、任意に四級化されていてもよい。複素環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超えるの場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないのが好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の合計数は１以下であるのが好ましい。「複素環」なる用語が用いられる場合、これは、ヘテロアリールを包含することを意図される。
複素環の例は、これに限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニを包含する。例えば、前記複素環を含有する縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
好ましい５〜１０員複素環は、これに限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミサゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルを包含する。
好ましい５〜６員複素環は、これに限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルを包含する。例えば、前記複素環を含有する縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
本明細書において用いられる場合、「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール」は、安定な単環式および多環式芳香族炭化水素であって、少なくとも１個のヘテロ原子環構成要素、例えば、硫黄、酸素、または窒素を含むものを意味することを意図される。ヘテロアリール基は、制限なく、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサンなどを包含する。ヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここにおいて、ＲはＨ、または別の置換基である）。窒素 および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）。芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の合計数は１以下であることに注意すべきである。架橋環も複素環の定義に含まれる。架橋環は、１以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、これに限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を包含する。架橋は常に単環式環を三環式環に変えることに注意すべきである。環が架橋されている場合、環について記載された置換基が架橋上にも存在することができる。
「カウンターイオン」なる用語は、小さな、負に荷電した種、例えば、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、および硫酸塩を表すために用いられる。
本明細書において言及される場合、「置換された」なる用語は、１以上の水素原子が非水素基で置換されていることを意味する。ただし、正常な価数が維持され、置換が安定な化合物をもたらすものとする。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素が置換される。ケト置換基は芳香族部分上に存在しない。環系（例えば、炭素環または複素環）がカルボニル基または二重結合で置換されているとされる場合、このカルボニル基または二重結合は環の一部（すなわち、環内）である。
変数（例えば、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂなど）が化合物の任意の成分または式において１以上存在する場合、それぞれの場合でのその定義は、他の場合での定義と独立している。従って、例えば、基が０〜３個のＲ２ｂで置換されていることが示されるならば、前記基は任意に３個までのＲ２ｂで置換されていてもよく、各場合でのＲ２ｂはＲ２ｂの定義と独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り、許容される。
置換基との結合が、環中の２個の原子を連結する結合と交差することが示される場合、このような置換基は、環上の任意の原子と結合することができる。置換基が、所定の式の化合物の残りと結合する原子が表示されずに記載されている場合、このよう置換基はかかる置換基中の任意の原子により結合し得る。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせにより安定な化合物がもたらされる場合にのみ許容できる。
点線の環が環構造内で用いられる場合、これは、この環構造が飽和、部分的に不飽和または不飽和であり得ることを示す。
「医薬的に許容される」なる語句は、本明細書において、医学診断の範囲内の、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、あるいは他の問題または合併症がなく、妥当な利益／リスク比に見合う、人間および動物の組織と接触する用途に好適である化合物、物質、組成物、および／または投与形態を表すために用いられる。
「医薬的に許容される塩」なる用語は、本明細書に記載される化合物の酸または塩基塩をいう。医薬的に許容される塩の例は、これに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などを包含する。本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を化学量論量の適当な塩基または酸と、水中または有機溶媒中、あるいはこの２つの混合物中で反応させることにより調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５、ｐ．１４１８（その開示は出典明示により本発明の一部として参照される）において見いだせる。医薬的に許容される塩の例は、これに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などを包含する。医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の通常の非毒性塩または第四アンモニウム塩を包含する。このような通常の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩を包含する。
加えて、式Ｉの化合物はプロドラッグ形態を有し得る。インビボで変換されて生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する任意の化合物は、本発明の範囲および精神内のプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態が当該分野において周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例に関しては：
ａ） Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）、ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ． ４２、ａｔ ｐｐ． ３０９−３９６、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ． Ｗｉｄｄｅｒ、ｅｔ． ａｌ． （Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；
ｂ） Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｃｈａｐｔｅｒ ５、“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，” ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、ａｔ ｐｐ． １１３−１９１ （１９９１）；
ｃ） Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｖｏｌ． ８、ｐ． １−３８ （１９９２）；
ｄ）Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、ｅｔ ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ． ７７、ｐ． ２８５ （１９８８）；および
ｅ）Ｎ． Ｋａｋｅｙａ、ｅｔ． ａｌ．、Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒ Ｂｕｌｌ．、Ｖｏｌ． ３２、ｐ． ６９２ （１９８４）
参照。
プロドラッグの調製は、当該分野において周知であり、例えば、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、ｅｄ． Ｆ． Ｄ． Ｋｉｎｇ、Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ、１９９４（その全体として本発明の一部として参照される）において記載されている。
本発明の放射標識された化合物、すなわち、記載された１以上の原子がその原子の放射性同位体により置換されている（例えば、１３Ｃまたは１４Ｃにより置換されたＣ；および水素の同位体は、三重水素および重水素を包含する）化合物も本明細書において記載されている。このような化合物は、例えば、標的タンパク質またはレセプターと結合する潜在的な医薬の能力の決定における標準および試薬として、またはインビボまたはインビトロで生物学的レセプターと結合する本発明の化合物のイメージ化のためなどの様々な用途の可能性を有する。
本発明の化合物は、その調製後に、好ましくは単離され、精製されて、９８重量％以上、好ましくは９９重量％以上の本発明の化合物（実質的に純粋）を含有する組成物が得られ、これを次いで本明細書において記載されるように使用するか、または処方する。このような「実質的に純粋な」化合物も本発明の一部として考慮される。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度に単離されること、および効果のある治療薬に処方されることに対して耐えるために十分強固である化合物を意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含有しないのが好ましい。
さらに、本発明の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）も本発明の範囲内にあると理解される。溶媒和の方法は当該分野において一般に周知である。
本明細書において用いられる場合、「治療する」または「治療」とは、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し：（ａ）哺乳動物において、特に、かかる哺乳動物が疾患状態にかかりやすいが、まだかかっていると診断されていない場合に、疾患状態が起こるのを予防すること；（ｂ）疾患状態の阻害、すなわち、発症の阻止；および／または（ｃ）疾患状態の軽減、すなわち、疾患状態の退縮を引き起こすことを対象とする。
「治療的に有効な量」は、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害するために単独または組み合わせにおいて投与された場合に有効である本発明の化合物の量を包含することを意図される。「治療的に有効な量」は、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害するために有効であると主張される化合物の組み合わせの量を包含することも意図される。化合物の組み合わせは、好ましくは、相乗的組み合わせである。例えば、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ、Ａｄｖ． Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ． １９８４、２２：２７−５５により記載されるような相乗作用は、組み合わせにおいて投与された場合の化合物の効果（この場合、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの阻害）が、この化合物が単剤として単独で投与された場合の相加効果よりも大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は、化合物の次善の濃度を端的に示す。相乗効果は、細胞毒性の低下、抗血栓症および／または抗炎症効果の増大、あるいは個々の成分と比較して、有効な他の効果に関連する。
本発明は、さらに、１以上の本発明の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物を包含する。「医薬的に許容される担体」とは、生物活性剤を動物、特に哺乳動物に送達するための当該分野において一般に承認されている媒体をいう。医薬的に許容される担体は、当業者の範囲内の多くの因子に従って処方される。これらは、制限なく：処方される活性剤の種類および性質；薬剤含有組成物が投与される対象；組成物の意図される投与経路；および標的とされる治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は、水性および非水性液体担体の両方、ならびに様々な固体および半固体投与形態を包含する。このような担体は、多くの異なる成分および添加剤を活性剤に加えて包含し、このような追加の成分は、例えば、活性剤、バインダーなどの安定化などの当業者に周知の様々な理由により処方中に含められる。好適な医薬的に許容される担体、およびその選択に関与する因子の説明は、様々な容易に入手可能な情報源、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５（その全体として本発明の一部として参照される）においてみられる。
合成
本発明の化合物は、有機合成の分野の技術に精通している人に公知の多くの方法で調製することができる。本発明の化合物は、以下に記載する方法を、合成有機化学の分野において公知の合成法とともに使用するか、または当業者により理解されるようなその変法により合成することができる。好ましい方法は、これに限定されないが、以下に記載されるものを包含する。反応は、用いられる試薬および物質に適当であり、行われる変化に適当な溶媒中で行われる。有機合成の技術に精通した人には、分子上に存在する官能基は提案される変化と調和するものでなければならないことは理解されるであろう。これは、時には、本発明の所望の化合物を得るために、合成段階の順序の変更または特定のプロセススキームの選択の判断を必要とする。さらに、以下に記載する合成法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間および仕上げ処置を包含するすべての提案された反応条件は、その反応についての標準的な条件となるように選択されると理解され、これは当業者には容易に理解される。有機合成の技術に精通した人には、分子の様々な部分に存在する官能基は、提案される試薬および反応に適合性でなければならないことが理解される。反応条件に適合性である置換基に対するこのような制限は、当業者には容易に明らかになり、代替法を使用しなければならない。
この分野における任意の合成経路において別の主な考慮事項が、本発明において記載される化合物中に存在する反応性官能基の保護に使用される保護基（ＰＧ）を慎重に選択することであることも理解される。熟練者に対して多くの代替物を記載する信頼ある説明は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版、１９９９）である。
ここに引用するすべての文献は、その全体が本発明に参照され、本発明の１部として組み入れられる。
本発明の化合物の調製用の出発物質として有用な数多くの置換ピリジン及びピリドン化合物の合成方法は当該技術分野においてよく知られており、広く検討されている。（ピリジン及びピリドン出発物質の有用な方法の例: Krohnke, F. Synthesis, 1976, 1.; Pyridine and Its Derivatives. In The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Abramovitch, R.A., Ed.; John Wiley and Sons: New York, 1974; VoI 14; Supplemental 1-4.; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 2, Boulton, AJ. and McKillop, A, Eds. Pergamon Press, New York, 1984, pp 165-524; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 5, McKillop, A, Ed. Pergamon Press, New York, 1996. pp 1-300）。本発明の化合物の調製用の出発物質として有用な数多くの置換ピリミジン及びピリミドンの合成方法は当該技術分野においてよく知られており、広く検討されている。（ピリミジン及びピリミドン出発物質の有用な方法の例: The Pyrimidines. In The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Taylor, E.C., Ed.; John Wiley and Sons: New York, 1993; VoI 52).
本発明の代表的なピリジン化合物は、スキーム1に示されるように調製することができる。PXPd2のような触媒を使いメタノールやTHFのような溶媒中で無水炭酸カリウムのような塩基の存在下において、1aのような適当な官能基を有するピリジンと適当な置換アリールやヘテロアリールホウ酸またはエステル1bとをスズキカップリングに付してビアリール化合物を得る。シュロッサーの方法(Schlosser, M. and Cottet, F. Eur. J. Org. Chem. , 2002, 24, 4181-4184)の変換により、2-クロロピリジン誘導体をプロピオニトリル中でマイクロ波中加熱下にトリメチルシリルブロミドと反応させて2-ブロモピリジン誘導体1cを得る。n-ブチルリチウムによる金属−ハロゲン交換と、1-ホルミルピペリジンやDMFのような適当なホルミル基源によるアニオン中間体のクエンチングによりアルデヒド1dを得る。ハートの方法(Hart, DJ. et al. J. Org. Chem., 1983, 48(3), 289-294)の変換により、1dとビス（トリメチルシリル）アミドリチウムからN-トリメチルシリルアルジミンをin situ生成し、グリニャール試薬、またはアルキルリチウム試薬を添加し、水性に処置すると一級アミン1eを得る。EDCI, HOBt及び塩基のような適当なカップリング試薬の作用で、1eと例えばBoc-トラネキサム酸のような適当な置換カルボン酸(1f)とのアミドカップリングで1gを得る(代替カップリング試薬: Han, S-Y; Kim, Y-A. Tetrahedron, 2004, 60, 2447)。有機合成分野の当業者に知られている方法を用い、Aの官能基を更に操作して、本発明の他の化合物を得ることができる。例えば、AがBoc-トラネキサム酸基であるとき、Boc基はTFAで脱保護され、シクロヘキシルメチルアミン誘導体を得る。ピリジンN-オキシド誘導体1hはクロロホルム中、m-クロロペル安息香酸のような適当な酸化剤による1gの酸化により調製される。有機合成分野の当業者に知られている方法を用い、R3とR4の官能基を更に操作して、本発明の他の化合物を得ることができる。

Scheme １
Figure 0004834663
別法としては、スキーム2に示されるように、合成後半のスズキカップリング操作によって、R3基は導入される。化合物2cはネギの方法(Negi, S. et al. Synthesis, 1996, 991)の変法に従い、３段階で調製される。適当な置換エステル又はウェインレブ(Weinreb)アミド2aにグリニャール試薬やリチウム試薬を添加してケトン2bを得る。2bとヒドロキシルアミンヒドロクロリドの縮合から得られるオキシムは、亜鉛粉末とTFAにより一級アミン2cに還元される。スキーム１に示される適当なカップリング試薬を作用させ、2cとカルボン酸1fのアミドカップリングにより2dを得る。ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、無水炭酸セシウム、フッ化カリウム、リン酸カリウムのような塩基の存在下において、テトラキス(トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)及びトリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラ−ト、又はPd(dppf)2Cl2・CH2Cl2複合体のような触媒を用いて、4-クロロピリジン2dと適当な置換アリール、ヘテロアリールボロン酸、またはエステル1bとのスズキカップリングによりビアリール化合物1gを得る。有機合成分野の当業者に知られている方法を用い、A及びR3並びにR4の官能基を更に操作して、本発明の他の化合物を得ることができる。

Scheme 2
Figure 0004834663
適当な置換ボロン酸が市販されていない場合には、別法を採用してもよく、イシヤマらの方法（Ishiyama, T. et al., J. Org. Chem. 1995, 60(23), 7508-7510)を用いて、ハロゲン化アリールをビス（ピナコラート）ジボロンのようなジボロン化合物とパラジウム介在のカップリングに付して、対応する4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン中間体を得る。また、ムラタら(J. Org. Chem. 1997, 62(19), 6458-6459)によると、これと同一の中間体は、該ハロゲン化物中間体と対応するジアルコキシヒドロボランを反応させ調製することができる。アリル／ヘテロアリールハロゲン化物、またはトリフラートにカップリングするボロン酸の代わりに、ボロンピナコラート中間体を使ってもよく、あるいは該ボロンピナコラート中間体をボロン酸に変換することもできる。別法として、対応するボロン酸は、アリール／ヘテロアリールハロゲン化物を金属-ハロゲン交換し、トリアルコキシボラート試薬でクエンチングし、水性で処理して得ることもできる(Miyaura, N.; スズキ, A. Chem. Review, 1995, 95, 2457)。
上述の前駆体アリールハロゲン化物又はトリフラートはステイル、ネギシ、ヒヤマ及び クマダ-タイプのクロスカップリング(Tsuji, J. Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2000; Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1996.)の方法の前駆体でもあるので、該中間体合成の範囲はスズキの方法の利用を超えて、更に広がるものと認められる。
本発明の代表的なピリミジン及びピリミドン化合物は、また、スキーム3に示されるように調製される。適当な置換アミノニトリル3aはジチオスレイトールの存在下、N-アセチルシステインと酢酸アンモニウムと反応し、対応するアミジン3bに変換される。炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、アセトニトリルのような溶媒中で、アミジン3bと適当な置換アリルプロピオン3gとの縮合により、ピリミジン化合物3cを得る(Bagley, C. Synlett 2003, 2, 259-261)。TFAでの脱保護の後、該アミンはスキーム１のように適当なアミドカップリング条件により、カルボン酸1fと結合し3dを得る。同様に、ピリミドン誘導体3eはヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下、エタノールのような溶媒中で、アミジン3bと適当な置換アリールプロピオラート3hとの縮合によって調製される(Gupta, K.A, et al. Indian J. Chem., 1983, 22B, 384)。TFAでの脱保護の後、当該アミンは上述のようにカルボン酸1fと結合し3fを得る。有機合成分野の当業者に知られた方法により、AとR3の官能基を更に操作して、本発明の他の化合物が得られる。

Scheme 3
Figure 0004834663
本発明の代表的なピリドン化合物は、スキーム４に示されるように調製される。化合物4dは修正されたレスミニの方法(Resmini, M. et al, Tetrahedron Asymmetry, 2004, 15, 1847)に従い、２段階を経て調製される。適当な置換アミノエステル4aはジメチルメチルホスホン酸リチウムとの反応により、対応するβ-ケトホスホン酸塩4bに変換される。エタノールやテトラヒドロフランのような溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下、4bと適当な置換アルデヒド4cとのホーナー-ワーズワース-エモンズ（Horner-Wadsworth-Emmons）反応によりα,β-不飽和ケトン4dを得る。エタノールや氷酢酸酢のような溶媒中で酢酸アンモニウムの存在下、4dとl-(エトキシカルボニルメチル)-ピリジニウムクロリド又はl-(カルバモイメチル)- ピリジニウムクロリドの縮合により、ピリドン4eを得る。TFAでの脱保護の後、スキーム１に示されるように、適当なアミドカップリング試薬の作用により、該アミンはカルボン酸1fと結合し、4fを得る。有機合成分野における当業者に知られた手段により、A と R3における官能基を更に操作して、本発明の他の化合物が得られる。

Scheme 4
Figure 0004834663
別法として、本発明のピリジンおよびピリドン化合物は、スキーム5に示されるように調製される。化合物5cはスキーム4に示されるようにβ-ケトホスホン酸塩5aから２段階を経て調製される。ベンゼンやクロロホルムのような溶媒中、炭酸銀とヨウ化メチルのようなヨウ化アルキルとの、ラオの選択的O-アルキル化(Rao, J. M., et. al Tetrahedron, 1989, 45(22), 7093 およびその中で引用された文献)により、5dを得る。また、5cはオキシ塩化リンと反応して、クロロピリジン5eを得る。5d/5eはNBSによる二塩素化され、続いて、加熱下でモルホリンと反応し、加水分解されて5fと5gとなり、スキーム1に示されるように、それぞれ5jと5kに変換される。該塩素化合物5kはブッワールドの方法(Buchwald, S. L. et al, Tetrahedron Letters, 1997, 38(36), 6363)の変法により、アミン5lに変換される。5hはHCl又はBBr3で脱メチル化された後、該アミンは、修正されたオドネル（O'Donnell）の方法に従って、ベンゾフェノンイミンによりイミノ転移され、イミンに変換される。THFやDMFのような溶媒中、水酸化ナトリウムのような塩によるピリドンの脱プロトン化と、ヨウ化メチルのようなハロゲン化アルキルでのクエンチングにより、N-アルキル誘導体を得る。塩酸によるイミンの加水分解の後、該アミンは、スキーム１に示されるように、適当なアミドカップリング試薬の作用により、カルボン酸1fと結合し、5mを得る。有機合成分野の当業者に知られている手段を用い、AとR3の官能基を更に操作して、本発明の他の化合物を得られる。

Scheme 5
Figure 0004834663
Figure 0004834663
有機合成分野の当業者の知る方法を用いてのR3の官能基の操作の代表的な例は、スキーム6に示される。n-ブタノール中で6aおよび6b/6cをヒドラジン一水和物とともに加熱し、それぞれ3-アミノインダゾール6dと3-ヒロドキシインダゾール6eを得る。修正されたパレーモの方法(Palermo, M.G. Tetrahedron Letters, 1996, 37(17), 2885)に従い、DMF中で6aをアセトヒドロキサム酸およびtert-ブトキシドカリウムと反応させると、3-アミノベンジズオキサゾール6fを得る。別法として、ラムの方法(Lam, P.Y. S. et al , J. Med. Chem. 2003, 46, 4405.)の変法に従い、DMA中で6aを酢酸ホルムアミジン又は酢酸アセトアミジンと加熱し、4-アミノキナゾリン6g及び6hを得る。アレキサンダーらの記載(Tet. Lett. 2002 43, 3911)のように、対応するアントラニル酸誘導体6iとホルムアミドを加熱し、キナゾリノン6kは同様に調製される。また、修正された公開WO特許WO2005/012264の方法に従って、6jを酢酸アンモニウムとトリメチルオルソギ酸と加熱して、キナゾリノン6kを得る。

Scheme 6
Figure 0004834663
スキーム6のピリジン環系はピリミジン、ピリミドン、ピリドン、および他の環系で置き換えることができると理解されている。
適当な置換カルボキシ酸(A-CO2H, 1f)はスキーム1-5のアミドカップリングに使用される。これらのカルボン酸の多くは市販されている。市販されていないカルボン酸の場合は、当該分野に知られた方法により調製できる(スキーム7)。本発明の化合物の調製に使用される適当なカルボン酸は、「Advanced Organic Chemistry」(Jerry March, Wiley Interscience, 4th Edition, pg 1196 and 701-703 およびその中で引用された文献)の記載のように、対応するアルコール7a又はアルデヒド7bの酸化から得ることができる。別法として、「Advanced Organic Chemistry」(Jerry March, Wiley Interscience, 4th Edition, pg 1183-1184 およびその中で引用された文献)の記載のように、7cの芳香族側鎖の酸化により芳香族カルボン酸を得る。または、「Advanced Organic Chemistry」(Jerry March, Wiley Interscience, 4th Edition, pg 378-383 and 887-889 およびその中で引用された文献)の記載のように、エステル7dまたはニトリル7eの加水分解により、該カルボン酸を得る。或いは、「Advanced Organic Chemistry」(Jerry March, Wiley Interscience, 4th Edition, pg 484-486, 546-547, and 664-665 およびその中で引用された文献)の記載のように、臭化物7fのカルボニル化により、カルボン酸を得る。当該技術分野で知られる方法を用いR1及びR2基への更なる操作により、本発明の更なる化合物を得る。例えば、R1がシアノ基のとき、適当な還元剤により還元されて、CH2NH2を得る。該ニトリルは、水素雰囲気下、パラジウム触媒での水素添加分解またはピンナー反応及び加安分解によって、ヒドロキシアミンとの反応よりアミジンに変換される。

Scheme 7
Figure 0004834663
スキーム8および9に、本発明の化合物合成に有用な酸A-CO2H (1f)の合成の追加例が示される。Aがイソキノリン部の場合、修正された公開US特許US2004/0077865の方法に従う。DMF のような適当な溶媒中、2-メチルベンゾニトリル誘導体8aをl-(t-ブトキシ)-N-N-N'-N'-テトラメチルメタンジアミンと加熱し、エナミン8bを得る。DMPU中で加熱すると、エナミン8bおよび2,4-ジメトキシベンジルアミンは結合し。l-イミノ-1,2-ジヒドロイソキノリン骨格を得られ、続く加水分解により8cを得る。TFA 中で加熱し、アニソールにより8cを脱ベンジル化し、1-アミノ-イソキノリン8dを得る。Aが5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン基の場合、修正されたマックイーチャンの方法(McEachern, EJ. et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 7890)に従う。酸8cはエステル8eに変換される。TFA 中で加熱して、アニソールにより8eを脱ベンジル化し、塩化アセチルとトリエチルアミンでアセチル化して、8fを得る。TFAの存在下、酸化プラチナによる水素化により、1-アミノ- 5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリンを得る。該エステルをNaOHによって鹸化し、酸性下で該アミドを加水分解して8gを得る。

Scheme 8
Figure 0004834663
スキーム9にAが4-アミノ-キノリン基の場合のA-CO2H (1f)の合成の具体例が示されている。ラムの方法(Lam, P. Y. S. et al. J.Med. Chem. 2003, 46, 4405.)の変法に従って、DMA中で適当なオルソ-フルオロベンゾニトリル9aを酢酸ホルムアミジン又は酢酸アセトアミジンとともに加熱し、4-アミノキノリン 9b 又は 9cを得る。基本的な条件下での当該エステルの鹸化により、9dおよび9eを得る。

Scheme 9
Figure 0004834663
適当な置換アルデヒド4cが市販されていない場合、当業者に知られる多様で容易な化学変換によって、スキーム4及び5の化合物の合成に有用な、適当なアルデヒドは得ることができる。スキーム10で示されているように、本発明の化合物調製に使用する適当なアルデヒド4c(R3がフェニル基の場合)は 「Advanced Organic Chemistry」 (Jerry March, Wiley Interscience, 4th Edition, pp. 1167-1171, 1190, and 1193 およびその中で引用された文献)に記載されているように、対応するアルコールまたはハロゲン化物10aの酸化により得られる。別法としては、適当なアルデヒドは、パラジウム複合体と無水ピバリン酸の存在下、対応するカルボン酸10bの水素化によって調製され(Nagayama et al. Chemistry Letters 1998, 27, 1143-1144)、または、対応するカルボン酸10bのボランによる還元と二酸化マンガンまたはデス-マ−チン(Dess-Martin)ペリオジナンでのアルコール中間体の酸化によって調製される。更に、該エステル(10b; R = アルキル)はDIBAL-Hで還元され(Chandrasekhar et al. Tetrahedron Letters 1998, 39, 909-910)、アルデヒド4cを得る。更なるアリールアルデヒドは、対応するトルエン誘導体10cの直接的な酸化によって、または二臭化物中間体の形成、およびそれに続く銀塩、ヘキサメチレンテトラミン、モルホリンでのアルデヒド変換(with silver: Demir, A.S.; Reis, O. Tetrahedron, 2004, 60, 3803; hexamethylenetetramine: Tidwell, R.R.; et al. J. Med. Chem., 1978, 21(7), 613; morpholine: published WO patent WO2002/32884)からなる２段階の手法によって得られる。
更なる適当なアルデヒドは、「Advanced Organic Chemistry」 (Jerry March, Wiley Interscience, 4th Edition, pp. 542-546 およびその中で引用された文献)に記載されているように、芳香環1Odのホルミル化のよって調製される。

Scheme 10
Figure 0004834663
スキーム2の変換法をスキーム11に示す。スキーム1に記載されているように、4-クロロピリジン2bとTMSBrまたは臭化アセチルを加熱し、反応させ、4-ブロモピリジン11aを得る。化合物11aからスキーム2の処置により1gを得る。別法として、スズキカップリング法を逆にしてもよい。4-ブロモピリジン11cは前述のようにボロン酸塩またはボロン酸誘導体に変換され、Hdを得る。ジオキサン、ジメチルスルホキシド、またはジメチルホルムアミドのような溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、またはPd(dppf)2Cl2・CH2Cl2複合体のような触媒を使って、無水炭酸セシウム、フッ化カリウム、またはリン酸カリウムのような塩基の存在下、4-ピリジンボロン酸11dと適当な置換アリール、ハロゲン化ヘテロアリール、またはプソイドハライド11eとのスズキカップリングにより、ビアリール化合物1gを得る。R3およびR4の官能基Aについて、有機合成分野の当業者に知られた方法を用いて、更に操作をすることで、本発明の他の化合物を得ることができる。

Scheme 11
Figure 0004834663
クエグイナーの方法(Queguiner, G. et al. J. Org. Chem., 1988, 53, 2740.)の変法に従って、有機合成分野の当業者に知られた方法を用いて、R3の官能基を操作する代表的な例は、スキーム12に示される。フルオロピリジン12aは水酸化アンモニウムのようなアミンで置換され、アミノピリジン12bを得る。

Scheme 12
Figure 0004834663
R3がピリミジン環系のとき、本発明の代表的な例をスキーム13および14に示す。ピンナー反応によってシアノピリジン13aから合成されるアミジン13bの、適当な置換プロピオラートとの縮合によりピロミドン13cを得る。ピロミドン13cは、２段階を経てアミノピリミジン13dに変換される。レジオイソメリックピリミジン合成はスキーム14に示される。β-ケトニトリル14bは、修正されたカトリツキーの方法(Katritzky, A. R. et al. J. Org. Chem., 2003, 68, 4932)に従って、酸14aから調製される。修正されたヒロタの方法 (Hirota, T. et al. Synthesis, 1991, 303.)に従って、14bとホルムアミドおよびアンモニアとの縮合により、アミノピリミジン14cを得る。β-ケトニトリル14bはまた、ピラゾール合成(Watson, S. P. et al. Tetrahedron Letters, 1997, 38, 9065.)に使われる。

Scheme 13
Figure 0004834663
 Scheme 14
Figure 0004834663
本発明の他の特徴は、以下の具体例の記載から明らかになるであろう。これらの具体例は本発明の例示であり、これらに限定されない。
別段の定めをした場合を除き、溶液の比率は体積関係を表す。NMR化学シフト(δ)は100万分の１で報告される。フラッシュクロマトグラフィーは、ステイルの方法 (Still, W. C. et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923)に従い、シリカゲルを用いる。
前処理のHPLCは、以下の溶媒のうち実験ごとに指定された一定条件で、フェノメネックス・ルナ（Phenomenex Luna）カラムを用いて行う。
溶媒A: 90% 水, 10% メタノール, および 0.1% TFA。
溶媒B: 10% 水, 90% メタノール, および 0.1% TFA。
本明細書全体にわたって用いられる場合、化学試薬の次の略語が適用される：
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ＝酢酸
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｕ＝ブチル
ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ＝ジチオスレイトール
ＥＤＣＩ＝１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ＝エチル
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＯＡｔ＝７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ = １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬｉＨＭＤＳ =リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸
ＮａＯＡｃ＝酢酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＯＡｃ＝アセテート
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｒ＝プロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＰＸＰｄ２＝ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル亜ホスフィン酸クロリド−ｋＰ］ジ−ｍ−クロロジクロロジパラジウム
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
°Ｃ＝摂氏度
ａｎｈ．＝無水
ａｔｍ＝気圧
ｃｏｎｃ．＝濃縮
ｅｑ＝当量
ｈまたはｈｒ＝時
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
Ｍ＝モル濃度
ｍｅｑ＝ミリ当量
Ｍｉｎ＝分
ＭＷ＝分子量
ｍｐ＝融点
ｒｔまたはＲＴ＝室温
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ｓｅｃ＝秒
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化質量分析
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＭＳ＝質量分析
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光分析
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は当業者によく知られている立体化学的表示である。式Iの化合物の１つの立体異性体は、他のものと比較して優れた活性を示し得る。したがって、式Iの化合物の各立体異性体は本発明の一部と見なされる。 必要ならば、キラルカラムを使用したＨＰＬＣまたは例えばＷｉｌｅｎ、Ｓ． Ｈ． Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ １９７２、３０８に記載されているような分割剤またはエナンチオマー的に純粋な酸および塩基を用いた分割により、ラセミ物質の分離を行うことができる。
次の実施例は、本明細書において開示された方法を用いて調製し、単離し、特性決定した。次の実施例は、本発明の一部を表し、本発明の範囲を制限することを意味しない。
実施例
実施例１
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸 [2-フェニル-l-(4-フェニル-ピリジン-2-イル)-エチル] -アミド、ビストリフルオロ酢酸塩
1A. 2-クロロ-4-フェニルピリジン: フラスコに、2-クロロ-4-ヨードピリジン(2.5g、10.4 mmol)、フェニルボロン酸(1.33 g、10.96 mmol)、 K2CO3 (4.54 g、32.88 mmol)、 PXPd2 (0.186 g、0.261 mmol)、およびメタノール(34.8 mL)を入れた。アルゴンをフラスコに30秒間吹き入れた。暗褐色の懸濁液を3時間攪拌した後、ろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、茶色の固体として2.15gを得た。カラムクロマトグラフィー(12Og シリカゲルカラム; 勾配溶離; 0-35% 酢酸エチル/ヘキサン) により、黄色の固体として1A (1.79 g、90%)を得た。1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ: 8.43 (d、J = 5.3 Hz、1H)、7.61 (dd、J = 8.2、1.5 Hz、2H)、7.54 (d、J = 2.2 Hz、1H)、7.52-7.47 Al (m、3H)、7.43 (dd、J = 5.1、1.5 Hz、1H). 13C-NMR (125 MHz、CDCl3) δ: 152.2、151.5、149.9、136.8、129.6、129.2、127.0、122.0、120.4. MS 190.0 (M+H)+ および 192.0 (M+2+H)+ 。
1B. 4-フェニル-ピリジン-2-カルバルデヒド: プロピオニトリル(4.5 mmol)中の1A(0.850 g、4.5 mmol)の無色透明の溶液に、臭化トリメチルシリル(2.95 mL、22.4 mmol)を添加した。生じたオレンジ色の懸濁液を密閉管に入れ、150℃で10分間 、レンジ加熱した。反応物を冷却して室温にした後、氷を含有する1.0 N NaOHに入れた。
水層をジエチルエーテルで抽出した(2x)。混合有機層を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、オフホワイト色の固体として、2-ブロモ-4-フェニルピリジン1.07 gを得た。MS 233.9 (M+H)+および 235.9 (M+2+H)+.
冷却した(-78 ℃)THF (8.6 mL)中の2-ブロモ-4-フェニル-ピリジン(0.500 g、2.14 mmol)の微黄色澄明の溶液に、ヘキサン (0.86 mL、2.14 mmol)中の2.5 M n-BuLiを滴下した。生じた赤色の溶液を-78 ℃で1時間攪拌し、その後、1-ホルミルピペリジン(0.48 mL、4.28 mmol)を滴下した。反応は、１時間で0℃まで上昇してもよく、その後、0℃で１時間攪拌した。反応を1.0 N HClでクエンチした。反応を酢酸エチルで抽出した。混合有機層を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、金色の油状物として0.555gを得た。カラムクロマトグラフィー(40 g シリカゲルカラム; 勾配溶離; 0-40%酢酸エチル/ヘキサン) により黄色の固体として1B(0.194 g、49%)を得た。1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ: 10.16 (s、1H)、8.84 (d、J = 5.3 Hz、1H)、8.21 (d、J = 1.3 Hz、1H)、7.75 (dd、J = 5.3、1.8 Hz、1H)、7.71-7.69 (m、2H)、7.55-7.48 (m、3H). MS 184.1 (M+H)+。
1C. 2-フェニル-l-(4-フェニルピリジン-2-イル)-エタナミン、ビス-トリフルオロ酢酸塩：冷却した(0 ℃)、THF (2.0 mL)中の1B (0.184 g、1.00 mmol)の黄色澄明溶液に、THF (1.10 mL、1.10 mmol)中の1.0 N ビス(トリメチルシリル)アミドリチウムを滴下した。
生じた黄褐色の溶液を0 ℃で15分間攪拌した。続いて、THF ( 0.60 mL、1.20 mmol)中の2.0 M塩化ベンジルマグネシウムを滴下して、赤色の溶液を得た。反応物を0 ℃で20分間攪拌し、その後、室温にした。30分後、反応を飽和NH4Clでクエンチし、水およびジエチルエーテルで希釈した。液層を分離し、有機層を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、高粘度のオレンジ色の残留物を得た。分取HPLC [21.2 x 100 mm; 10 分 勾配; 20-100 % B; 20 mL/分] により、オフホワイト色の泡状物として、1C (0.238 g、47%)を得た。1H-NMR (500 MHz、MeOD4) δ: 8.69 (d、J = 5.5 Hz、1H); 7.64 (dd、J = 5.5、1.6 Hz、1H)、7.56-7.51 (m、2H)、7.47-7.42 (m、3H)、7.29-7.23 (m、4H)、7.11-7.09 (m、2H)、5.25 (bs、2H)、4.77 (dd、J = 9.4、6.0 Hz、1H)、3.41 (dd、J = 13.2、6.0 Hz、1H)、3.22 (dd、J = 13.2、9.4 Hz、1H). MS 275.1 (M+H)+.
1D. {4-[2-フェニル-1-(4-フェニル-ピリジン-2-イル)-エチルカルバモイル]-シクロヘキシルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル: 冷却した(0℃)DMF (0.9 mL)中の1C (0.138 g、0.275 mmol)のオレンジ色澄明の溶液に 、ヒューニッヒ塩基(0.11 mL、0.605 mmol)を添加した。生じた黄色澄明の溶液に、順次、BOC-トラネキサム酸(0.078 g、0.302 mmol)、 HOBt (0.0557 g、0.412 mmol、および EDCI (0.079 g、0.412 mmol)を加えた。
0℃で15分後、懸濁液を室温にした。2.5 時間後、溶液を水で希釈し、懸濁液を得た。
反応物をCH2Cl2で抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、オフホワイト色の固体として、1D (0.155 g)を得た。物質はさらに精製または特性調査することなく、次工程の処置をした。MS 514.22 (M+H)+.
1E. 実施例 1:CH2Cl2 (3.0 mL)中の1D (0.086 g、0.167 mmol)の無色透明の溶液に、TFA (0.9 mL)を添加した。1 時間後、反応物を濃縮した。CH2Cl2を添加し、反応物を再濃縮した。上記の処理を再び繰り返して、黄色の残留物を得た。分取HPLC [ 21.2 x 100 mm; 10 分 勾配; 20-100 % B; 20 mL/分]により、オフホワイト色の固体として、実施例1 (0.0484 g、45%)を得た。 1H-NMR (500 MHz、MeOD4) δ: 8.68 (d、J = 6.0 Hz、1H)、8.12-8.10 (m、2H)、7.86-7.84 (m、2H)、7.61-7.58 (m、3H)、7.29-7.26 (m、2H)、7.23- 7.20 (m、3H)、5.38 (t、J = 8.1 Hz、1H)、3.34-3.26 (m、2H)、2.77 (d、J = 7.4 Hz、2H)、2.34-2.28 (m、1H)、1.85-1.83 (m、3H)、1.77-1.75 (m、1H)、1.61-1.53 (m、1H)、1.42- 1.31 (m、2H)、1.11-1.02 (m、2H). HRMS m/z C27H32N3Oとしての計算値(M+H)+: 414.2545。測定値 414.2545.
実施例2
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸 [l-(l-オキシ-4-フェニル-ピリジン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-アミド、 ビストリフルオロ酢酸塩
クロロホルム(0.54 mL)中の1D (0.069 g、0.134 mmol)の微黄色澄明の溶液にm-クロロペル安息香酸(0.039 g、0.174 mmol)を添加した。2 時間後、反応物をCH2Cl2で希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。前記固体をCH2Cl2 (3 mL)中の30% TFAに溶解した。
1時間後、反応物を濃縮した。CH2Cl2を加えて、反応物を再濃縮した。上記の処理を再び繰り返して黄色の残留物を得た。分取HPLC [ 21.2 x 100 mm; 10 分 勾配; 20-100 % B; 20 mL/分] により、白色の固体として実施例 2 (0.0328 g、45%)を得た。 1H-NMR (500 MHz、MeOD4) δ: 8.40 (d、J = 6.6 Hz、1H)、7.74 (dd、J = 6.6、2.8 Hz、1H)、7.72 (d、J = 2.8 Hz、1H)、7.68-7.66 (m、2H)、7.52-7.44 (m、3H)、7.32 (d、J = 7.2 Hz、2H)、7.27 (t、J = 7.4 Hz、2H)、7.19 (t、J = 7.2 Hz、1H)、5.76 (dd、J = 9.6、4.7 Hz、1H)、3.48 (dd、J = 13.8、4.4 Hz、1H)、2.91 (dd、J = 13.2、9.9 Hz、1H)、2.76 (d、J = 7.2 Hz、2H)、2.28-2.22 (m、1H)、1.87-1.81 (m、3H)、1.68-1.65 (m、1H)、1.59-1.51 (m、1H)、1.43-1.27 (m、2H)、1.09-0.99 (m、2H). HRMS m/z C27H32N3O2としての計算値(M+H)+: 430.2495。測定値 430.2480。
実施例3
3-(2-{l-[(4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-2-フェニル-エチル}-ピリジン- 4-イル)-安息香酸メチルエステル、ビス-トリフルオロ酢酸塩
3A. 4-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(Varletの改良方法、D. et al、Heterocycles、2000、53(4)、797に従う):塩化チオニル(200 mL)中の2-ピコリン酸(50.0 g、406 mmol)の緑色の懸濁液を環流して温めた。41 時間後、赤オレンジ色澄明の溶液を室温に冷却し、過剰の塩化チオニルをロータリーエバポレーションで除去し、少量の固体を含む赤オレンジ色の液体を得た。ジクロロエチレン(200 mL)を添加し、反応物を濃縮した。
上記の処理を二回繰り返し、オレンジ色の残留物を得た。ジエチルエーテル(1.4 L)を添加し、懸濁液とし、反応混交物を0℃に冷却し、メタノール(200 mL)を滴下しながら、激しく攪拌した。生じた黄色の懸濁液を 0℃で 30分間攪拌し、その後室温に温めて、1時間攪拌した。ろ過して、黄色の固体が得られ、これをジエチルエーテルで洗浄し、風乾し、真空乾燥し、21.2O g (95% pure)の固体１を得た。ろ液を濃縮して乾燥させ、ジエチルエーテル(500 mL)を添加し、超音波処理して、細かな懸濁液とした。ろ過して、黄色の固体が得られ、これをジエチルエーテルで洗浄して、風乾し、真空乾燥して、固体2 35.5 g (50% pure)を得た。
冷却した(0℃) CH2Cl2 (500 mL)中の固体2 (35.5 g)の懸濁液に飽和 NaHCO3 (300 mL)を添加した。懸濁液を激しく攪拌し、前記固体の大半を溶解させた。液層を分離し、水層をCH2Cl2 (200 mL)で抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して重さ28 gのオレンジ色の液体を得た。固体1は上述の方法により中和され、白色の固体として更に3Aを17.4 g得た。全量30.4 g (44%)の3Aを得た。1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ: 8.66 (d、J = 5.2 Hz、1H)、8.15 (d、J = 2.6 Hz、1H)、7.50 (dd、J = 5.0、2.0 Hz、1H)、4.02 (s、3H).
3B. 1-(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-2-フェニル-エタノン: 冷却した(-40℃) THF (192 mL)中の3A (14.5g、84.5 mmol)の溶液に、カニューレにより、冷却した(-40℃)THF 中の0.6 M塩化ベンジルマグネシウム(142 mL、84.5 mmol)の淡茶色の溶液を迅速に添加した。生じたオレンジ色澄明の溶液を-40℃で１時間攪拌し、その後、反応物を氷酢酸(5.4 mL、93 mmol)でクエンチした。反応液を放置して室温まで昇温させた。反応液は酢酸エチル層と飽和NaHCO3層とに分離された。それらの液層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。
混合有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、赤茶の液体21.6 gを得た。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(1.5:1 CH2Cl2:ヘキサン)により、オレンジ色の液体として3B(10.1 g、52%)を得た。 1H-NMR (500 MHz、CDCl3) δ: 8.63 (d、J = 5.5 Hz、1H)、8.03 (d、J = 2.2 Hz、1H)、7.46 (dd、J = 5.0、2.2 Hz、1H)、7.34-7.28 (m、4H)、7.27-7.22 (m、1H)、4.52 (s、2H). MS 232.1 (M+H)+ および 234.0 (M+2+H)+.
3C. l-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-フェニルエタナミン: メタノール(34 mL)中の 3B (3.96 g、17.1 mmol)の黄色澄明の溶液に塩酸ヒドロキシルアミン (3.56 g、51.3 mmol)を添加した。懸濁液を室温で攪拌した。やがて塩酸ヒドロキシルアミンは溶液になった。14 時間後、反応物を濃縮し、黄色の固体を得た。固体を酢酸エチルに溶かし、飽和NaHCO3で洗浄した。液層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、ピンクの固体として、重さ4.13 gのオキシムを得た。
冷却した(5 ℃)、TFA (39.5 mL)中のオキシム(4.13 g)の黄色澄明の溶液に、亜鉛粉(11.18 g、171 mmol) を、25 ℃以下を保つために、少しずつ添加した。1.5時間後、反応物を綿栓でろ過して、大半のスズおよびスズ残留物を除去してTFA (50 mL)でリンスした。冷却した(0℃)2 M NaOH (700 mL) および CH2Cl2 (500 mL)の懸濁液を激しく攪拌し、ゆっくりとろ液を注いだ。液層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して茶オレンジ色澄明の液体として3.64 gの生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中、0.5%水酸化アンモニウムを含む、 5% メタノール)により、黄色澄明油状物として、3C (2.93 g、74%)を得た。1H- NMR (500 MHz、CDCl3) δ: 8.47 (d、J = 5.0 Hz、1H)、7.31-7.25 (m、3H)、7.23-7.20 (m、1H)、7.17-7.14 (m、3H)、4.21 (dd、J = 8.8、5.5 Hz、1H)、3.15 (dd、J = 13.8、5.0 Hz、1H)、2.82 (dd、J = 13.8、8.8 Hz、1H). MS 233.1 (M+H)+および235.1 (M+2+H)+.
3D. {4-[l-(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-2-フェニル-エチルカルバミル] - シクロヘキシルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル: 冷却した(0℃)DMF (42 mL)中の3C(2.93 g、12.6 mmol)の黄色澄明の溶液に、順次、Boc-トラネキサム酸(3.56 g、13.8 mmol)、HOBt (2.55 g、18.8 mmol)、および EDC (3.62 g、18.8 mmol)を添加した。0℃で15分後、反応物を室温に温めた。4時間後、反応物を激しく攪拌し、冷却した水(0℃、200 mL)に注ぎ入れ、白色の懸濁液を得た。ブフナー漏斗でろ過し、白色の固体が得られ、それを水で洗浄した。白色の固体をCH2Cl2に溶解し、水、0.5 M HCl、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、 MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、白色の固体として11 gを得た。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(3:1 CH2Cl2:酢酸エチル)により、白色の固体として3D (3.91 g、66%)を得た。1H-NMR (500 MHz、CDCl3) δ: 8.41 (d、J = 5.4 Hz、1H)、7.23-7.16 (m、4H)、6.93-6.92 (m、2H)、6.89 (d、J = 1.3 Hz、1H)、6.66 (d、J = 8.0 Hz、1H)、5.22 (dd、J = 13.8、7.7 Hz、1H)、4.58 (bs、1H)、3.16 (dd、J = 12.8、6.0 Hz、1H)、3.03 (dd、J = 13.4、7.4 Hz、1H)、2.97-2.95 (m、2H)、2.07-2.02 (m、1H)、1.89-1.79 (m、4H)、1.50-1.37 (m、12H)、0.97-0.88 (m,2H). HRMS m/z C26H35N3O3Clとしての計算値(M+H)+: 472.2367。測定値 472.2357。Daicel Chiralcel ODカラムを用いた 3Dの光学異性体の分離により、光学異性体 A を得た。[[α]D 25 = +1.68 (c = 1.0; CHCl3)] (+)-3Dとして、 および 光学異性体 B [[α]D 25= -1.79 (c = 1.1 ; CHCl3)] (-)-3Dとして。
3E. 実施例 3:炎乾燥した１ドラムのバイアル（テフロンキャップのついた）に、3D (0.050 g、0.106 mmol)、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸 (0.0248 g、0.138 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (0.0048 g、0.0053 mmol)、テトラフルオロホウ酸トリ-t-ブチルホスホニウム (0.0037 g、0.0127 mmol) および 炭酸セシウム(0.069 g、0.212 mmol)を添加した。バイアルをアルゴンで数分間パージし、脱気したジオキサン(0.53 mL)を添加した。バイアルをアルゴンでガスシールしながら、テフロンコートのキャップで栓をした。紫色の懸濁液を室温で１時間攪拌し、その後、予熱した(90℃)シェーカーまたはオイルバスに置いた。15.5時間後、反応物を室温に冷却し、CH2Cl2で希釈し、0.45 μm ナイロンフィルターでろ過し、ろ液を濃縮し黄色の残留物を得た。残留物をCH2Cl2 (2.5 mL)に溶解し、続いてTFA (0.75 mL)を添加した。鮮黄色の溶液を室温で45分間攪拌し、その後、濃縮した。分取HPLC [ 21.2 x 100 mm; 10 分 勾配; 0-100 % B; 25 mL/分]により、白色の固体として実施例 3 (0.035 g、47%)を得た。
1H-NMR (500 MHz、MeOD4) δ: 8.66 (d、J = 6.0 Hz、1H)、8.35 (bs、1H)、8.17 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.99 (d、J = 6.6 Hz、1H)、7.87 (dd、J = 5.5、1.6 Hz、1H)、7.80 (s、1H)、7.68 (t、J = 7.7 Hz、1H)、7.28-7.25 (m、2H)、7.22-7.19 (m、3H)、5.33 (dd、J = 8.8、7.2 Hz、1H)、3.97 (s、3H)、3.26 (dd、J = 13.8、7.2 Hz、1H)、3.18 (dd、J = 13.8、8.8 Hz、1H)、2.77 (d、J = 7.2 Hz、2H)、2.29-2.25 (m、3H)、1.86-1.84 (m、3H)、1.75-1.73 (m、1H)、1.60-1.53 (m、1H)、1.42-1.35 (m、2H)、1.10-1.04 (m、2H). HRMS m/z C29H34N3O3としての計算値(M+H)+: 472.2600。測定値 472.2607。

実施例 4
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸 {l-[4-(3-アセチルアミノ-フェニル)- ピリジン-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド、ビストリフルオロ酢酸塩
本化合物を3- (メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに3-アセトアミドベンゼンボロン酸を使って、3Eの方法に従って、3Dから調製した。1H-NMR (500 MHz、MeOD4) δ: 8.65 (d、J = 5.5 Hz、1H)、8.27 (s、1H)、8.03-8.01 (m、2H)、7.58-7.53 (m、3H)、7.28-7.25 (m、2H)、7.23-7.19 (m、3H)、5.34 (t、J = 8.0 Hz、1H)、3.28 (d、J = 8.3 Hz、2H)、2.76 (d、J = 6.6 Hz、2H)、2.31-2.26 (m、1H)、2.18 (s、3H)、1.86-1.84 (m、3H)、1.77-1.74 (m、1H)、1.57- 1.55 (m、1H)、1.39-1.34 (m、2H)、1.09-1.02 (m、2H). HRMS m/z C29H35N4O2としての計算値(M+H)+: 471.2760。測定値 471.2772。

実施例 5
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸 {l-[4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド、ビストリフルオロ酢酸塩
本化合物を3- (メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに3-ヒドロキシフェニルボロン酸を使って、3Eの方法に従って、3Dから調製した。 1H-NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ: 8.60 (d、J = 5.5 Hz、1H)、8.36 (d、J= 8.2 Hz、1H)、7.66 (bs、4H)、7.61 (d、J = 4.4 Hz、1H)、7.33 (t、J = 7.7 Hz、1H)、7.26-7.20 (m、4H)、7.18-7.16 (m、2H)、7.12 (s、1H)、6.90 (dd、J = 7.7、2.2 Hz、1H)、5.22-5.18 (m、1H)、3.17 (dd、J= 13.8、5.0 Hz、1H)、2.98 (dd、J = 13.8、9.9 Hz、1H)、2.64-2.61 (m、2H)、2.13-2.09 (m、1H)、1.73-1.65 (m、3H)、1.57-1.55 (m、1H)、1.46-1.40 (m、1H)、1.22-1.12 (m、2H)、0.93-0.86 (m、2H). HRMS m/z C27H32N3O2としての計算値(M+H)+: 430.2495。測定値 430.2493。
実施例 6
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{l-[4-(3-アミノ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド、トリストリフルオロ酢酸塩
本化合物を、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに塩酸3-アミノフェニルボロン酸を使って、3Eの方法に従って、3Dから調製した。 1H-NMR (500 MHz、MeOD4) δ: 8.64 (d、J = 5.5 Hz、1H)、7.85 (d、J = 5.5 Hz、1H)、7.82 (s、1H)、7.51 (t、J = 8.0 Hz、1H)、7.48-7.46 (m、1H)、7.43 (bs、1H)、7.27-7.24 (m、3H)、7.21-7.17 (m、3H)、5.32 (t、J = 8.0 Hz、1H)、3.24-3.22 (m、2H)、2.76 (d、J = 7.2 Hz、2H)、2.29-2.24 (m、1H)、1.85-1.73 (m、4H)、1.57-1.54 (m、1H)、1.40-1.34 (m、2H)、1.08-1.01 (m、2H). HRMS m/z C27H33N4Oとしての計算値(M+H)+: 429.2654。測定値 429.2658。
実施例 7
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸[(S)-2-フェニル-l-(4-フェニル- ピリミジン-2-イル)-エチル]-アミド、トリフルオロ酢酸塩
7A. ((S)-l-カルバミミドイル-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル: MeOH (25 mL) 中に(S)-tert-ブチル l-シアノ-2-フェニルエチルカルバミン酸 (500 mg、2.05 mmol)を含む溶液に、N-アセチルシステイン (335 mg、2.05 mmol)および NH4OAc (316 mg、4.10 mmol)を添加した。反応混合物を１晩、加熱還流した。更に、 N-アセチルシステイン (335 mg、2.05 mmol) およびNH4OAc (335 mg、2.05 mmol) を反応混合物に加えて、更に24時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物を0.1% TFAを含むMeOH／H2O (9:1)に再溶解し、分取HPLC で精製して、228 mg (33%)の7Aを得た。 MS 264.1 (M+H)+。
7B. 1-フェニル-プロピノン: CH2Cl2 (10 mL)中のl-フェニルプロプ-2-イン-1-オール (0.5 g、3.8 mmol)の溶液にデス−マーチン（Dess-Martin）ペリオジナン(1.6 g、3.8 mmol)を添加した。反応物を室温で5 分間攪拌した。反応物をCH2Cl2 (10 mL)で希釈し、10% Na2S2O3 水溶液および飽和NaHCO3水溶液(200 mL) の1 : 1の混合液、 水および食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、明黄褐色の固体として1.12 gを得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して600 mgの白色の固体が得られ、更なる精製なしに次の工程で使用した。 1H NMR (500 MHz、d-CHCl3) δ 3.45 (s、1H) 7.51 (t、J = 7.97 Hz、2H) 7.64 (t、J = 7.42 Hz、1H) 8.17 (d、J = 7.15 Hz、2H)。
7C. [(S)-2-フェニル-l-(4-フェニル-ピリミジン-2イル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル: 7A (57 mg、0.15 mmol)、7B (16 mg、0.12 mmol)、および Na2CO3 (31 mg、0.30 mmol)をアセトニトリルに溶解し、マイクロ波照射で120℃で40分間加熱した。反応物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧乾燥し、75 mg (100%)の7Cが得られ、更なる精製なく次工程で使用した。MS 276.1 (M+l)+。
7D. (S)-2-フェニル-l-(4-フェニルピリミジン-2-イル)エタナミン: 7C (56 mg、0.15 mmol) をCH2Cl2 (2.7 mL)に溶解し、TFA (0.3 mL、10% v/v)で24時間室温で処理した。溶媒およびTFAを減圧濃縮し、残留物をMeOHに再溶解した。MeOHを蒸発させて、59 mg(100%) の7Dを得た。MS 276.1 (M+l)+。
7E. {4-[(S)-2-フェニル-l-(4-フェニル-ピリミジン-2-イル)-エチルカルバモイル]- シクロヘキシルメチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル: 7D (59 mg、0.15 mmol)、N-Boc-トラネキサム酸 (39 mg、0.15 mmol)およびHOBt (24 mg、0.18 mmol) をDMF (1 mL)に溶解し、N-メチルモルホリン (61 mg、0.6 mmol)およびEDCI (35 mg、0.18 mmol)を順に添加し、反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応物をEtOAcで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(5x)、MgSO4で乾燥し、ろ過し、 蒸発乾固し、75 mg (97%) の7Eを得た。MS 515.1 (M+H)+.
7F. 実施例 7: 7Eは1Eの方法に従って、処理をした。粗生成物を0.1% TFA を含むMeOH／H2O (9:1)に再溶解し、分取HPLCで精製して、40 mg (42%)の実施例 7を得た。1H NMR (500 MHz、d4-Me0H) δ1.40 (m、2H) 1.57 (m、1H) 1.76 (br d、J = 13.20 Hz、1H) 1.84 (br d、J = 12.65 Hz、3H) 2.29 (tt、J = 12.10、3.57 Hz、1H) 2.77 (d、J = 6.60 Hz、2H) 3.14 (dd、J = 13.75、8.80 Hz、1H) 3.37 (dd、J = 13.92、6.25 Hz、1H) 5.42 (dd、J = 8.80、6.05 Hz、1H) 7.16 (m、3H) 7.21 (m、2H) 7.53 (m、3H) 7.83 (d、J = 5.50 Hz、1H) 8.17 (d、J = 7.70 Hz、2H) 8.73 (d、J = 5.50 Hz、1H). HRMS m/z C26H31N4Oとしての計算値(M+H)+: 415.2498。測定値 415.2488。
実施例 8
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸[(S)-l-(6-オキソ-4-フェニル-l,6-ジヒドロ- ピリミジン-2イル)-2-フェニル-エチル]-アミド、トリフルオロ酢酸塩
8A: [(S)-l-(6-オキソ-4-フェニル-l,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-フェニル- エチル]-カルバミン酸 tert-ブチル エステル: 7A (50 mg、0.13 mmol)、 エチル 3- フェニルプロピオラート (46 mg、0.26 mmol),およびヒューニッヒ塩基(34 mg、0.26 mmol)をEtOH (1 mL)に溶解し、３時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧で蒸発乾固した。残留物を0.1% TFAを含むMeOH/H2O (9:1)に再溶解し、分取HPLCで分離して、16 mgの所望の生成物(収率31%)を得た。 MS 392.1 (M+H)+.
8B. 実施例 8: 8A (16 mg、0.041 mmol)は、HOBtの代わりにHOAtを使用して、7D-Fの方法を用いて、実施例 8に変換された。1H NMR (500 MHz、d4-Me0H) δ 1.05 (m、2H) 1.39 (m、2H) 1.56 (m、1H) 1.73 (br d、J = 12.10 Hz、1H) 1.85 (br t、J = 14.57 Hz、3H) 2.26 (tt、J = 12.40、3.60 Hz、1H) 2.76 (d、J = 7.15 Hz、2H) 3.13 (dd、J = 13.20、8.80 Hz、1H) 5.06 (m、1 H) 6.74 (s、1H) 7.23 (m、5 H) 7.48 (m、3H) 8.05 (d、J = 8.25 Hz、2H) 8.47 (d、J = 7.70 Hz、0.5H). HRMS m/z C26H30N4O2としての計算値(M+H)+: 431.2447。測定値 431.2467。
実施例 10
3-(2-{l-[(4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-2-フェニル-エチル}-ピリジン- 4-イル)-安息香酸、ビス-トリフルオロ酢酸塩
MeOH (0.55 mL)および1.0 N NaOH (0.15 mL、0.15 mmol)中の3E (0.013 g、0.018 mmol)の無色透明溶液を60℃で加熱した。1時間後、反応物を室温に冷却し、TFAで酸性化し、濃縮した。 分取HPLC [21.2 x 100 mm; 10 分 勾配; 0-100 % B、25 mL/分]により、白色の固体として、実施例 10 (定量値 0.013 g)を得た。1H NMR (500 MHz、CD3OD) δ: 8.72 (d、J = 6.0 Hz、1H)、8.44 (s、1H)、8.24 (d、J = 7.7 Hz、1H)、8.11-8.06 (m、3H)、7.72 (t、J = 8.0 Hz、1H)、7.29-7.26 (m、2H)、7.24-7.21 (m、3H)、5.38 (t、J = 8.0 Hz、1H)、3.31-3.28 (m、2H)、2.77 (d、J = 7.2 Hz、2H)、2.32-2.28 (m、1H)、1.86-1.84 (m、3H)δ 1.77-1.75 (m、1H)、1.58-1.55 (m、1H)、1.42-1.32 (m、2H)、1.10-1.02 (m、2H). HRMS m/z C28H32N3O3としての計算値(M+H)+: 458.2444。測定値 458.2453。
実施例 13
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{2-フェニル-l-[4-(lH-ピロール-3イル)- ピリジン-2-イル]-エチル}-アミド、ビス-トリフルオロ酢酸塩
13A. 4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸 {2-フェニル-l-[4-(l-トリイソプロピルシラニル-lH-ピロール-3-イル)-ピリジン-2-イル]-エチル}-アミド、ビス-トリフルオロ酢酸塩:本化合物は、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりにl-(トリイソプロピルシリル)ピロール-3-ボロン酸を使い、実施例 3Eの方法に従って、3Dから調製され、茶色の残留物として13 A (0.013 g、16%)を得た。MS 559.3 (M+H)+.
13B. 実施例 13: THF (0.23 mL)中の13 A (0.013 g、0.0165 mmol)の茶色澄明溶液にTHF (0.046 mL、0.046 mmol)中の1.0 M TBAF を添加した。30分後、数滴の水を添加し、反応物を濃縮し、茶色の残留物を得た。分取HPLC [21.2 x 100 mm; 8 分 勾配; 0-100% B、25 mL/分]により、オフホワイト色の固体として実施例 13 (0.0044 g、42%)を得た。 1H NMR (500 MHz、CD3OD)δ: 8.29 (d、J = 6.6 Hz5 1H)、7.92 (bs、1H)、7.89 (dd、J = 6.6、1.6 Hz、1H)、7.75 (t、J = 1.6 Hz、1H)、7.29-7.26 (m、2H)、7.24-7.20 (m、3H)、 6.96 (dd、J = 3.3、1.6 Hz、1H)、6.76 (dd、J = 3.3、1.6 Hz、1H)、5.23 (t、J = 8.2 Hz、1H)、3.27- 3.21 (m、2H)、2.77 (d、J = 7.2 Hz、2H)、2.29-2.25 (m、1H)、1.89-1.83 (m、3H)、1.76- 1.73 (m、1H)、1.70-1.64 (m、1H)、1.43-1.33 (m、2H)、1.10-1.04 (m、2H). HRMS m/z C25H31N4Oとしての計算値(M+H)+: 403.2498。測定値 403.2483。
実施例 15
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸[l-(2'-アミノ-[4,4']ビピリジニル-
-2-イル)- 2-フェニル-エチル] -アミド、トリス-トリフルオロ酢酸塩
テフロン栓で密閉可能なバイアルに3D (0.094 g、0.2 mmol)、 Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 複合体 (0.122 g、0.15 mmol)、K3PO4 (0.106 g、0.5 mmol)、2-フルオロピリジン-4-ボロン酸 (0.042 g、0.3 mmol)、およびDMSO (3 mL)を添加した。混合物をアルゴンで10分間バブリングして脱気し、チューブを密閉し、反応物を予熱したオイルバス(95℃)上に置いた。18時間後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc (10 mL)で希釈し、水 (10 mL)および食塩水 (10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して、濃縮した。残留物を50% TFA/CH2Cl2 (2 mL)に溶解し、18 時間後に反応物を濃縮した。分取HPLC [30 X 100 mm、12 分 勾配、30から100% B、30 mL/分)により、白色の固体として0.096 gのビピリジル誘導体を得た。
濃NH4OH (5 mL)中にビピリジル誘導体を懸濁し、140℃で140 分間レンジ加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、濃縮した。分取HPLC [30 x 100 mm、10 分 勾配、20から100% B、30 mL/分］により白色の固体として実施例 15 (0.0030 g、1.9%)を得た。1H NMR (500 MHz、CD3OD) δ: 0.98-1.09 (m、2 H)、1.33-1.44 (m、2 H)、1.54-1.59 (m、1 H)、1.72- 1.85 (m、4 H)、2.21-2.27 (m、1 H)、2.76 (d、J = 7.2 Hz、2 H)、3.12-3.23 (m、2 H)、5.30- 5.33 (m、1 H)、7.10-7.23 (m、7 H)、7.50 (s、1 H)、7.61 (d、J = 5.5 Hz、1 H)、7.94 (d、J = 6.6 Hz、1 H)、8.74 (d、J = 5.5 Hz、1 H). HRMS m/z C26H32N5Oとしての計算値(M+H)+: 430.2607。測定値 430.2601。

実施例 21
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸 {l-[4-(4-シアノ-3-フルオロ-フェニル)- ピリジン-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド、ビス-トリフルオロ酢酸塩
炎乾燥したフラスコに、3D (0.150 g、0.318 mmol)、 4-シアノ-3-フルオロフェニルボロン酸 (0.131 g、0.795 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.0146 g、0.0159 mmol)、テトラフルオロホウ酸トリ-t-ブチルホスホニウム(0.0111g、0.038 mmol)、および炭酸セシウム(0.207 g、0.636 mmol)を添加した。フラスコをアルゴンで数分間パージし、脱気したジオキサン(1.6 mL)を添加した。紫色の懸濁液を室温で1時間攪拌し、その後、予熱した(90℃)オイルバスに置いた。14時間後、反応物を室温に冷却し、CH2Cl2で希釈し、0.45 μm ナイロンフィルターでろ過し、ろ液を濃縮し、黄色の固体を得た。前記固体をCH2Cl2に溶解し、NH4OHを添加し、二相性混合物を10分間激しく攪拌した。液層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、重さ0.200 gのオフホワイト色の固体を得た。 前記固体をCH2Cl2 (1O mL)中の30% TFAに溶解した。 反応物を室温で1時間攪拌し、その後濃縮した。分取HPLC [ 21.2 x 100 mm; 8 分 勾配; 0-100 % B; 25mL/分]により白色の固体として実施例 21 (0.146 g、67%)を得た。 1H NMR (500 MHz、CD3OD) δ: 8.70 (d、J = 5.0 Hz、1H)、7.93-7.90 (m、1H)、7.77 (dd、J = 5.5、1.6 Hz、1H)、7.74 (dd、J = 10.4、1.6 Hz、1H)、7.71-7.68 (m、2H)、7.25-7.23 (m、2H)、7.20-7.17 (m、3H)、5.33 (dd、J = 8.8、7.2 Hz、1H)、3.24 (dd、J = 13.5、6.9 Hz、1H)、3.16 (dd、J = 13.5、8.5 Hz、1H)、2.76 (d、J = 7.2 Hz、2H)、2.28-2.23 (m、1H)、1.85-1.72 (m、4H)、1.58-1.54 (m、1H)、1.41-1.34 (m、2H)、1.08-1.00 (m、2H). 19F NMR (470 MHz、CD3OD) δ: -77.27、-108.45. HRMS m/z C28H30N4OFとしての計算値(M+H)+: 457.2404。測定値 457.2420。

実施例 22
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{l-[4-(4-シアノ-3-フルオロ-フェニル)- ピリジン-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド、ビス-トリフルオロ酢酸塩
炎乾燥したフラスコに(+)-3D (0.258 g、0.546 mmol)、4-シアノ-3-フルオロ フェニルボロン酸 (0.225 g、1.36 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (0.0247 g、0.027 mmol)、テトラフルオロホウ酸トリ-t-ブチルホスホニウム (0.0188 g、0.065 mmol)および炭酸セシウム(0.355 g、1.09 mmol)を添加した。前記フラスコをアルゴンで数分間パージし、脱気したジオキサン(2.7 mL)を添加した。紫色の懸濁液を室温で１時間攪拌し、予熱した(90℃)オイルバス上に置いた。14時間後、反応物を室温に冷却し、CH2Cl2で希釈し、0.45 μm ナイロンフィルターでろ過し、ろ液を濃縮し、重さ 0.419 gの黄色の残留物を得た。残留物をCH2Cl2 (10 mL)に溶解し、続いて、さらにTFA (4.0 mL)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌し、その後濃縮した。分取HPLC [ 30 x 100 mm; 12 分 勾配; 25-100 % B; 30 mL/分]により、白色の固体として実施例 22 (0.119 g、32%)を得た。
実施例 23
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸｛l-[4-(4-シアノ-3-フルオロ-フェニル)- ピリジン-2イル]-2-フェニル-エチル}-アミド、ビス-トリフルオロ酢酸塩
炎乾燥したフラスコに(-)-3D (0.234 g、0.495 mmol)、4- シアノ-3-フルオロ フェニルボロン酸 (0.204 g、1.24 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (0.0226 g、0.025 mmol)、テトラフルオロホウ酸トリ-t-ブチルホスホニウム(0.0172 g、0.059 mmol)および炭酸セシウム (0.322 g、0.99 mmol)を添加した。前記フラスコをアルゴンで数分間パージし、脱気したジオキサン(2.5 mL)を添加した。紫色の懸濁液を室温で1時間攪拌し、予熱した (90℃) オイルバス上に置いた。14時間後、反応物を室温に冷却し、CH2Cl2で希釈し、0.45 μm ナイロンフィルターでろ過し、ろ液を濃縮し、重さ 0.420 gの黄色の残留物を得た。残留物をCH2Cl2 (10 mL)に溶解し、続いてさらにTFA (4.0 mL)を添加した。反応物を室温で１時間攪拌し 、その後濃縮した。分取HPLC [ 30 x 100 mm; 12 分 勾配; 25-100 % B; 30mL/分]により白色の固体として実施例 23 (0.142 g、42%)を得た。
カップリングの別法:炎乾燥したフラスコにキラル、非ラセミ(-)-3D (0.300 g、0.635 mmol)、4-シアノ-3-フルオロ フェニルボロン酸 (0.262 g、1.59 mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (0.0518 g、0.0635 mmol) およびK3PO4 (0.337 g、1.59 mmol)を添加した。前記フラスコをアルゴンで数分間パージし、その後 DMSO (脱気済み、4.20 mL)を添加した。懸濁液を90℃に加熱した。15時間後、反応物を室温に冷却し、更に4-シアノ-3-フルオロ フェニルボロン酸 (0.105 g、0.635 mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (0.0518 g、0.0635 mmol)およびK3PO4 (0.134 g、0.635 mmol)を添加した。反応物をアルゴンで5 分間バブリングし、その後反応物を予熱したオイルバス上(90℃)に置いた。5時間後、反応物を室温に冷却し、CH2Cl2 (400 mL)希釈し、水、2.0 N Na2CO3、および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、赤茶色の固体としてからgive 0.575 gを得た。前記赤茶色の固体を30% TFA/CH2Cl2 (30 mL)に溶解した。30分後、反応物を濃縮した。分取HPLC [30 x 250 mm、30分 勾配、30-100%B、30 mL/分]により、白色の固体として実施例 23 (0.234 g、54%)を得た。
実施例 25
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸 {l-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6イル)- ピリジン-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド、ビス-トリフルオロ酢酸
n-ブタノール (0.38 mL)およびヒドラジン一水和物 (0.14 mL、4.56 mmol)中の実施例 21 (0.0261 g、0.038 mmol)の懸濁液を150℃で10分間レンジ加熱した。生じた黄色澄明の溶液を濃縮した。 分取HPLC [21.2 x 100 mm; 8 分 勾配; 0-100% B、25 mL/分] により、黄色の固体として実施例 25 (0.0195 g、63%)を得た。 1H NMR (500 MHz、CD3OD) δ: 8.69 (d、J = 5.5 Hz、1H)、8.02 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.92 (dd、J = 5.8、1.9 Hz、1H)、7.85 (bs、1H)、7.75 (bs、1H)、7.49 (dd、J = 8.5、1.4 Hz、1H)、7.28-7.25 (m、2H)、7.22-7.19 (m、3H)、5.35 (t、J = 7.7 Hz、1H)、3.25 (d、J = 8.2 Hz、2H)、2.77 (d、J = 6.6 Hz、2H)、2.30-2.25 (m、1H)、1.86- 1.74 (m、4H)、1.59-1.54 (m、1H)、1.43-1.33 (m、2H)、1.10-1.01 (m、2H). HRMS m/z C28H33N6O としての計算値(M+H)+: 469.2716。測定値 469.2699。
実施例 26
(+)-4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{l-[4-(3-アミノ-lH-インダゾール-6イル)- ピリジン-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド、ビス-トリフルオロ酢酸
n-ブタノール (3.0 mL)およびヒドラジン一水和物 (1.0 mL)中の実施例 23 (0.095 g)の懸濁液を150℃で10 分レンジ加熱した。生じた鮮黄色澄明の溶液を濃縮した。分取HPLC [21.2 x 100 mm; 8 分 勾配; 20-100% B、20 mL/分]により黄色の固体として実施例 26 (0.069 g、71%)を得た。[α]D 25 2 = +5.52 (c = 0.80; MeOH).
実施例 27
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{l-[4-(3-アミノ-l,2-ベンズイソオキサゾール-6-イル)-ピリジン-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド、ビス-トリフルオロ酢酸
DMF (0.66 mL)中のアセトヒドロキサム酸 (0.0148 g、0.197 mmol)の無色透明の溶液にtert-ブトキシドカリウム(0.0221g、0.197 mmol)を添加した。生じた白色の懸濁液を30 分間、激しく攪拌し、その後、実施例 21 (0.030 g、0.0438 mmol)を添加した。7.5時間後、反応を食塩水の添加およびEtOAcによる抽出(5x)により停止した。混合有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、無色透明の残留物を得た。分取HPLC [21.2 x 100 mm; 8 分 勾配; 0-100% B、20 mL/分]により、淡黄色の固体として実施例 27 (0.0073 g、20%)を得た。1H NMR (500 MHz、CD3OD) δ: 8.69 (d、J = 6.0 Hz、1H)、8.00 (dd、J = 5.8、2.0 Hz、1H)、7.97 (bs、1H)、7.94 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.82 (s、1H)、7.65 (dd、J = 8.2、1.6 Hz、1H)、7.29-7.26 (m、2H)、7.23-7.20 (m、3H)、5.36 (t、J = 8.0 Hz、1H)、3.28-3.25 (m、2H)、2.77 (d、J = 7.2 Hz、2H)、2.31-2.26 (m、1H)、1.85-1.82 (m、3H)、1.76-1.74 (m、1H)、1.57-1.54 (m、1H)、1.41-1.34 (m、2H)、1.10-1.04 (m、2H). HRMS m/z C28H32N5O2としての計算値(M+H)+: 470.2556。測定値 470.2549。
実施例 28
(+)-4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸 {l-[4-(3-アミノ-l,2-ベンズイソオキサゾール-6-イル)-ピリジン-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド、ビス-トリフルオロ酢酸
実施例 28は実施例 27の方法に従って、実施例 22から調製された。[α]D 25 = +3.14 (c = 1.0; MeOH)。
実施例 29
(-)-4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{l-[4-(3-アミノ-l,2-ベンズイソオキサゾール-6-イル)-ピリジン-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド、ビス-トリフルオロ酢酸
実施例 29 は実施例 27の方法に従って、23から調製された。
実施例 33
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{l-[4-(3-ヒドロキシ-lH-インダゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド、ビス-トリフルオロ酢酸塩
33A. 2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)- 安息香酸 メチルエステル: 1,2-ジクロロエタン(10 mL)中の5-ブロモ-2-フルオロ安息香酸 (1.116 g、5.1 mmol)および塩化チオニル(1.49 mL、20.4 mmol)の懸濁液を85℃で加熱した。3.5時間後、反応物を室温に冷却し、濃縮した。メタノール (10 mL)を慎重に添加し、生じた溶液を室温で攪拌した。30分後、反応物を濃縮した。残留物をEtOAc (25 mL)に溶解し、飽和 NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、無色の油状物としてエステル (1.18 g、99%)を得た。MS 233.0 (M+H)+。
濃縮装置を設置した丸底フラスコに前記エステル(0.7 g、3.0 mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 複合体 (0.073 g、0.090 mmol)、KOAc (0.884 g、9.0 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン (1.524 g、6.0 mmol)、およびDMSO (20 mL)を添加した。混合物をアルゴンで10分間バブリングして脱気し、その後、反応物を80℃で加熱した。4時間後、反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(勾配溶離 0-10% EtOAc/ヘキサン、その後 10% EtOAc/ヘキサン)により、白色の固体として33 A (1.2 g)を得た。 MS 281.09 (M+H)+。
33B. 実施例 33: 密閉チューブにPd(dppf)Cl2・CH2Cl2複合体 (0.016 g、0.15 mmol)、K3PO4 (0.106 g、0.5 mmol)、33A (0.168 g、0.6 mmol)、3D (0.095 g、0.2 mmol)およびDMSO (3 mL)を添加した。混合物をアルゴンを10分間バブリングして脱気し、その後、反応物を95℃で加熱した。18時間後、反応物を室温に冷却し、EtOAc (10 mL)で希釈し、水 (10 mL)、食塩水 (10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を50% TFA/CH2Cl2 (2 mL)に溶解し、室温で攪拌した。2時間後、反応物を濃縮した。分取HPLC (30 x 100 mm、12 分 勾配、30からl00% B、30 mL/分)により、白色の固体としてビフェニル化合物 (0.054 g)を得た。
1-ブタノール (3 mL)およびヒドラジン一水和物 (1 mL)中の前記ビフェニル化合物 (0.054 g)懸濁液を150℃で10 分間レンジ加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。分取HPLC (21.2 X 100 mm、8 分 勾配、20からl00% B、20 mL/分)により、黄色の固体として、実施例 33 (0.008 g、6%)を得た。1H NMR (500 MHz、CD3OD) δ: 1.03-1.10 (m、2 H)、1.32-1.43 (m、2 H)、1.54- 1.60 (m、1 H)、1.75-1.77 (m、1 H)、1.84-1.86 (m、3 H)、2.27-2.32 (m、1 H)、2.77 (d、J = 7.1 Hz、2 H)、3.27-3.34 (m、2 H)、5.33-5.36 (m、1 H)、7.21-7.29 (m、5 H)、7.48 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、7.91 (dd、J = 1.6 Hz、8.8 Hz、1H)、8.05-8.06 (m、2 H)、8.26 (d、J = 1.6 Hz、1 H)、8.59 (d、J = 6.6 Hz、1 H). HRMS m/z C28H32N5O2としての計算値(M + H)+: 470.2556。測定値 470.2566。
実施例 33調製の別法: 1-ブタノールおよびヒドラジン一水和物中の実施例 52の混合物を160℃で1時間レンジ加熱した。上記の分取HPLCによる濃縮および精製により、実施例33を得た。
実施例 34
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸[l-(6-メトキシ-4-フェニル-ピリジン-2-イル)-2-フェニルエチル]-アミド、ビス-トリフルオロ酢酸塩
34A. 2-メトキシ-6-メチル-4-フェニルピリジン: クロロホルム (4 mL)中の6-メチル-4-フェニル-lH-ピリジン-2-オン(0.185 g、1 mmol、Thesing、J.およびMuller、A. Chem. Ber.、1957、90、711.の修正された方法に従って調製される)の溶液にAg2CO3 (0.386 g、1.4 mmol)およびヨードメタン(0.62 mL、10 mmol)を添加した。生じた懸濁液を暗所で18時間攪拌した。反応物をろ過し、固体をCH2Cl2で洗浄した。ろ液を濃縮し残留物を得た。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(0-10% EtOAc/ヘキサン)により、無色透明の油状物として34A (0.14 g、70%)を得た。MS 200.2 (M+H)+.
34B. 6-メトキシ-4-フェニル-ピリジン-2-カルバルデヒド: CCl4 (3 mL)中の化合物34A (0.14 g、0.7 mmol)、N-ブロモスクシンイミド(0.25 g、1.4 mmol)、およびベンゾイルペルオキシド(0.0085 g、0.035 mmol)の溶液を、80℃で加熱した。24時間後、反応物を室温に冷却し、EtOAc (10 mL)で希釈し、水、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、茶色の残留物を得た。茶色の残留物をモルホリン (2 mL)に溶解し、60℃で3時間加熱し、その後室温にした。反応混合物をEtOAc (15 mL)で希釈し、5%クエン酸溶液 (水層がpH 4となるまで)、飽和 NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(0-5% EtOAc)により、白色の固体として34B(0.055 g、37%)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ: 4.08 (s、3 H)、7.18 (d、J = 1.3 Hz、1 H)、7.46- 7.52 (m、3 H)、7.64-7.67 (m、2 H)、7.83 (d、J = 1.3 Hz、1 H)、10.02 (s、1 H). HRMS m/z C13H12NO2としての計算値(M + H)+: 214.0868。測定値 214.0868。
34C. l-(6-メトキシ-4-フェニル-ピリジン-2-イル)-2-フェニル-エチルアミン、ビス-トリフルオロ酢酸塩:冷却した(0℃)、THF(0.52 mL)中の34B(0.055 g、0.26 mmol)の溶液にTHF (0.28 mL、0.28 mmol)中の1.0 M LiHMDSを添加した。15分後、THF (0.15 mL、0.30 mmol)中の2.0 M BnMgClを滴下した。生じた溶液を0℃で30分間攪拌し、その後、飽和 NH4Cl (1 mL)でクエンチし、その後、水で希釈した。反応物をEtOAc (15 mL)で抽出した。混合有機層を飽和 NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。分取HPLC (30 X 100 mm、12 分 勾配、30からl00% B、30 mL/分)により、白色の固体として34C (0.067 g、48%)を得た。1H NMR (500 MHz、CD3OD) δ: 3.24 (dd、J = 9.3 Hz、13.2 Hz、1 H)、3.30-3.35 (m、1 H)、4.04 (s、3 H)、4.65 (dd、J = 6.1 Hz、8.8 Hz、1 H)、6.82 (d、J = 1.1 Hz、1 H)、6.98 (d、J = 1.1 Hz、1 H)、7.11-7.13 (m、2 H)、7.23-7.30 (m、3 H)、7.39-7.49 (m、5 H). HRMS m/z C20H21N2Oとしての計算値(M + H)+: 305.1654。測定値 305.1645。
34D. 実施例 34: DMF (2 mL)中の34C (0.067 g、0.13 mmol)の溶液にBoc-トラネキサム酸 (0.036 mL、0.14 mmol)、トリエチルアミン (0.088 mL、0.63 mmol)、HOBt (0.026 g、0.19 mmol)、および EDCI (0.036 g、0.19 mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間、40℃で2時間、その後室温で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAc (25 mL)で希釈し、水、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色の固体としてアミド(0.090 g)を得た。 MS 544.4 (M+H)+.
前記黄色の固体(0.045 g、0.08 mmol)を50% TFA/CH2Cl2 (2 mL)に溶解した。2時間後、反応物を濃縮し残留物を得た。分取HPLC (30 x 250 mm、20 分 勾配、30から100% B、30 mL/分)により、白色の固体として、実施例 34 (0.024 g、57%)を得た。1H NMR (5OO MHz、CD3OD) δ: 1.01-1.09 (m、2 H)、1.34-1.48 (m、2 H)、1.53-1.60 (m、1 H)、1.70-1.73 (m、1 H)、1.83-1.85 (m、3 H)、2.22-2.29 (m、1 H)、2.76 (d、J = 7.2 Hz、2 H)、3.07 (dd、J = 8.8 Hz、13.8 Hz、1 H)、3.27-3.31 (m、1 H)、4.00 (s、3 H)、5.21-5.24 (m、1 H)、6.91 (d、J = 1.1 Hz、1 H)、7.04 (d、J = 0.8 Hz、1 H)、7.15-7.25 (m、5 H)、7.40-7.47 (m、3 H)、7.58-7.60 (m、2 H). HRMS m/z C28H34N3O2としての計算値(M + H)+: 444.2651。測定値 444.2646。
実施例 35
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸[l-(6-オキソ-4-フェニル-l,6-ジヒドロ-ピリジン-2-イル)-2-フェニル-エチル] -アミド、トリフルオロ酢酸塩
冷却した(0 ℃)、CH2Cl2 (1 mL)中の34Dからの前記アミド(0.045 g、0.08 mmol)の溶液にBBr3 (0.078 mL、0.8 mmol)を添加した。反応物を室温に温めた。2時間後、反応物を0℃にし、MeOHでクエンチし、その後濃縮した。分取HPLC (30 x 250 mm、20 分 勾配、30からlOO% B、30 mL/分)により、白色の固体として、シクロヘキシルメチルアミン誘導体のビス-TFA塩(0.034 g、61%)を得た。
CH2Cl2 (1 mL)中のシクロヘキシルメチルアミン誘導体のビス-TFA塩(0.028 g、0.042 mmol)およびBBr3 (CH2Cl2中1.0 M、0.42 mL、0.42 mmol)の溶液を60℃で加熱した。2時間後、反応物を0℃に冷却し、MeOHでクエンチし、濃縮した。分取HPLC (21.2 X 100 mm、8 分 勾配、20からl00% B、20 mL/分)により、ピンク色の固体として実施例 35 (0.008 g、35%)を得た。1H NMR (500 MHz、CD3OD) δ: 0.96-1.09 (m、2 H)、1.27-1.46 (m、2 H)、1.51- 1.62 (m、2 H)、1.81-1.85 (m、3 H)、2.15-2.22 (m、1 H)、2.76 (d、J = 7.2 Hz、2 H)、3.02 (dd、J = 9.9 Hz、13.7 Hz、1 H)、3.23 (dd、J = 6.0 Hz、13.7 Hz、1 H)、5.11 (dd、J = 6.0 Hz、9.9 Hz、1 H)、6.62 (s、2 H)、7.18-7.31 (m、5 H)、7.46-7.51 (m、3 H)、7.60-7.62 (m、2 H). HRMS m/z C27H32N3O2としての計算値(M + H)+: 430.2495。測定値 430.2497。
実施例 36
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸[l-(l-メチル-6-オキソ-4-フェニル-l,6-ジヒドロ-ピリジン-2イル)-2-フェニル-エチル]-アミド、トリフルオロ酢酸塩
36A. 6-(l-アミノ-2-フェニル-エチル)-l-メチル-4-フェニル-1H-ピリジン-2-オン: 濃HCl (1 mL)中の34C (0.15 g、0.28 mmol)の溶液を130℃で加熱した。3時間後、反応物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をCH2Cl2 (4 mL)に懸濁し、ベンゾフェノンイミン(0.047 mL、0.28 mmol)を添加した。反応物を室温で乾燥管を使って防湿しながら攪拌した。18時間後、トリエチルアミン (0.039 mL、0.28 mmol)および、さらにベンゾフェノンイミン (0.047 mL、0.28 mmol)を添加し、混合物を環流した。18時間後に、反応物を室温に冷却し、CH2Cl2で希釈し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(0-10% EtOAc/ヘキサン、その後10% EtOAc/ヘキサンs、and その後 100% EtOAc)により、オフホワイト色の粘性物としてイミン(0.18 g)を得た。 HRMS m/z C32H27N2Oとしての計算値(M + H)+: 455.2123。測定値 455.2114。
DMF (4 mL)中のイミン溶液にNaH (60%鉱物湯に分散、0.018 g、0.44 mmolを添加した。
茶色の懸濁液を室温で30分間攪拌し、その後、ヨードメタン(0.027 mL、0.44 mmol) を添加した。1時間後、反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。混合有機層を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(0-50% EtOAc/ヘキサン)により、茶色の油状物として N-メチルピリドンおよびO-メチルピリドンの2:1の混合物(0.12 g)を得た。
エーテル(4 mL)および1.0 N HCl (3 mL)中のN-メチルピリドンおよびO-メチルピリドンの混合物(0.12 g、0.26 mmol)の溶液を室温で攪拌した。18時間後、反応物を濃縮した。分取HPLC (21.2 X 250 mm、30 分 勾配、30からl00% B、30 mL/分)により、白色の固体として、36A (0.050 g、43%)を得た。1H NMR (500 MHz、CD3OD)δ: 3.29-3.34 (m、4 H)、3.41 (dd、J = 6.1 Hz、13.2 Hz、1 H)、5.03 (dd、J = 6.6 Hz、8.8 Hz、1 H)、6.80 ( d、J = 2.2 Hz、1 H)、7.05 (d、J = 1.6 Hz、1 H)、7.20-7.22 (m、2 H)、7.29-7.35 (m、3 H)、7.49-7.54 (m、3 H)、7.71-7.73 (m、2 H). HRMS m/z C20H21N2Oとしての計算値(M + H)+: 305.1654。測定値 305.1645。
36B. 実施例 36: 化合物 36Aは34Dの方法に従い、実施例 36に変換された。1H NMR (500 MHz、CD3OD) δ: 0.99- 1.08 (m、2 H)、1.36-1.43 (m、2 H)、1.53-1.58 (m、1 H)、-1.69-1.71 (m、1 H)、1.79-1.85 (m、3 H)、2.18-2.24 (m、1 H)、2.75 (d、J = 7.2 Hz、2 H)、3.10 (dd、J = 8.8 Hz、13.8 Hz、1 H)、3.23 (dd、J = 6.6 Hz、13.8 Hz、1 H)、3.55 (s、3 H)、5.37-5.41 (m、1 H)、6.70 ( d、J = 1.6 Hz、1 H)、6.85 (d、J = 2.2 Hz、1 H)、7.21-7.30 (m、5 H)、7.46-7.53 (m、3 H)、7.66-7.68 (m、2 H). HRMS m/z C28H33N3O2としての計算値(M + H)+: 444.2651。測定値 444.2669。
実施例 37
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸[l-(6-アミノ-4-フェニル-ピリジン-2-イル)- 2-フェニル-エチル] -アミド、ビス-トリフルオロ酢酸塩
37A. 2-クロロ-6-メチル-4-フェニルピリジン:DMF (1 mL)中の6-メチル-4-フェニル-lH-ピリジン-2-オン (0.185 g、1.0 mmol)およびPOCl3 (0.56 mL、6 mmol)の懸濁液を110℃で加熱した。1.5時間後、反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。混合有機層を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(0-10% EtOAc/ヘキサン)により、黄色の油状物として37A(0.143 g、70%)を得た。MS 204.1 (M + H)+および206.1 (M+2+H)+.
37B. l-(6-クロロ-4-フェニル-ピリジン-2-イル)-2-フェニル-エチルアミン、ビス-トリフルオロ酢酸塩: 化合物37Aは実施例34Bおよび34Cの方法に従って、37Bに変換された。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ: 3.16-3.35 (m、2 H)、4.74 (dd、J = 6.6 Hz、8.8 Hz、1 H)、7.14 (d、J = 6.2 Hz、1 H)、7.20 (d、J = 1.8 Hz、1 H)、7.25-7.33 (m、4 H)、7.46-7.54 (m、5 H)、7.71 (d、J = 1.8 Hz、1 H). HRMS m/z C19H18ClN2としての計算値(M + H)+: 309.1159。測定値 309.1151。
37C. {4-[l-(6-クロロ-4-フェニル-ピリジン-2-イル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロヘキシルメチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル: DMF (3 mL)中の37B (0.067 g、0.12 mmol)の溶液にBoc-トラネキサム酸 (0.035 mL、0.14 mmol)、トリエチルアミン (0.087 mL、0.62 mmol)、HOBt (0.025 g、0.19 mmol)およびEDCI (0.036 g、0.19 mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。前記反応混合物をEtOAc (25 mL)で希釈し、水、飽和 NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4 で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(0-50% EtOAc/ヘキサン)により、白色の固体としてアミド 37C (0.045 g、68%)を得た。MS 548.3 (M + H)+および550.4 (M+2+H)+.
37D. 実施例 37: 密閉管に37C (0.045 g、0.082 mmol)、ベンゾフェノンイミン (0.028 mL、0.16 mmol)、Pd(OAc)2 (0.0018 g、0.0082 mmol)、BINAP (0.0077 g、0.012 mmol),Cs2CO3 (0.064 g、0.2 mmol)およびDMSO (0.55 mL)を添加した。混合物を10分間アルゴンでバブリングして脱気し、チューブを密閉し、反応物を85℃で加熱した。18時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した(3 x)。混合有機層を食塩水で洗浄しNa2SOで4乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄色の油状物としてベンゾフェノンイミン誘導体(0.10 g)を得た。MS 693.2 (M+H)+。
ベンゾフェノンイミン誘導体をTHF (1 mL)に溶解し、1,4-ジオキサン中の4.0 M HCl(1.0 mL)を添加し、続いて水 (0.5 mL)を添加した。1時間後、溶媒を除去し、残留物を50% TFA/CH2Cl2 (4 mL)に溶解した。0.5時間後、反応物を濃縮した。 分取HPLC (21.2 x 100 mm、8 分 勾配、20からl00% B. 20 mL/分)により、白色の固体として実施例 37 (0.020 g、37%)を得た。1H NMR (500 MHz、CD3OD) δ: 1.00-1.08 (m、2 H)、1.28-1.44 (m、2 H)、1.52- 1.60 (m、1 H)、1.69-1.72 (m、1 H)、1.82-1.85 (m、3 H)、2.21-2.26 (m、1 H)、2.76 (d、J = 7.2 Hz、2 H)、3.15-3.26 (m、2 H)、5.15-5.18 (m、1 H)、7.05 (s、2 H)、7.22-7.31 (m、5 H)、7.53-7.56 (m、3 H)、7.68-7.70 (m、2 H). HRMS m/z C27H33N4Oとしての計算値(M + H)+: 429.2654。測定値 429.2655。
実施例 38
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸[l-(6-クロロ-4-フェニル-ピリジン-2-イル)- 2-フェニル-エチル] -アミド、ビス-トリフルオロ酢酸塩
実施例 38は、先に述べたように、Boc-保護の37CのTFAによる脱保護により調製されうる。 1H NMR (500 MHz、CD3OD) δ: 1.00-1.09 (m、2 H)、1.31-1.46 (m、2 H)、1.51-1.59 (m、1 H)、1.67-1.73 (m、1 H)、1.80-1.87 (m、3 H)、2.20-2.27 (m、1 H)、2.76 (d、J = 7.2 Hz、2 H)、3.07 (dd、J = 9.6 Hz、13.5 Hz、1 H)、3.21 (dd、J = 6.3 Hz、13.5 Hz、1 H)、5.24-5.27 (m、1 H)、7.15-7.26 (m、5 H)、7.37 (s、1 H)、7.44-7.51 (m、3 H)、7.58 (d、J = 1.6 Hz、1 H)、7.61-7.63 (m、2 H). HRMS m/z C27H31ClN3Oとしての計算値(M + H)+: 448.2156。測定値 448.2157。
実施例 39
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{l-[4-(3-アミノ-lH-インダゾール-6-イル)-6-オキソ-l,6-ジヒドロ-ピリジン-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド、トリフルオロ酢酸塩
39A. [(E)-l-ベンジル-4-(4-シアノ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-but-3-エニル]-カルバミン酸 tert-ブチル エステル:THF (210 mL)中の(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ホスホン酸ジメチルエステル (5.45 g、14.7 mmol; Resmini、M. et al、Tetrahedron Asymmetry、2004、15、1847.)、および2- フルオロ-4-ホルミル-ベンゾニトリル (2.19 g、14.7 mmol; Graham、S.、J. Med. Chem.、2003、46(14)、2973 ) の無色透明の溶液に炭酸カリウム(2.02 g、14.7 mmol)を添加した。生じた懸濁液を室温で激しく攪拌し、濁った黄色の懸濁液を得た。54時間後にさらに(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ホスホン酸ジメチルエステル(2,72 g、7.35 mmol)および炭酸カリウム (l.O g、7.35 mmol)を添加した。2時間後、反応を停止し、ろ過し 固体を除去し、固体を酢酸エチルでリンスした。ろ液を酢酸エチルで希釈し、その後、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色の固体として10.38 gを得た。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(20% CH2Cl2/ヘキサン、その後20-100% CH2Cl2/ヘキサン、その後 40% EtOAc/ヘキサン) により、淡黄色の固体として39A (4.37 g、75%)を得た。 1H NMR (500 MHz、CDCl3) δ: 7.63 (t、J = 7.2 Hz、1H)、7.48 (d、J = 16.5 Hz、1H)、7.31-7.22 (m、5H)、7.17 (d、J = 8.2、2H)、6.65 (d、J = 16.0 Hz、1H)、5.27 (d、J= 7.2 Hz、1H)、4.86-4.82 (m、1H)、3.14-3.05 (m、2H)、1.43 (bs、9H). 19F NMR (470 MHz、CDCl3) δ: -105.4. MS 417.1 (M + Na)+および295.1 (M -C5H9O2 + H)+.
39B. 4-[6-(l-アミノ-2-フェニル-エチル)-2-オキソ-l,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-ベンゾニトリル:エタノール (40 mL)中の39A (3.17 g、8.0 mmol)、(1.62 g、8.0 mmol)、および酢酸アンモニウム (12.4 g、161 mmol)の懸濁液を室温で10 分間攪拌し、予熱したオイルバス上(80℃)に置いた。20-30 分後、オレンジ色澄明の溶液となり、その後、沈殿物が生じた。攪拌しやすくするため、更にエタノール(100 mL)を添加した。
4時間後、反応物を室温に冷却し、ろ過して。固体が得られ、固体をエタノールでリンスし、風乾し、真空乾燥し、白色の布状の固体としてピリドン (2.09 g、60%)を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ: 8.07 (t、J = 7.7 Hz、1H)、7.84 (d、J = 11.0 Hz、1H)、7.68 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.33-7.26 (m、4H)、7.20-7.16 (m、1H)、6.63 (bs、1H)、6.53 (bs、1H)、4.76-4.70 (m、1H)、3.16-2.99 (m、1H)、2.83-2.76 (m、1H)、1.25 (s、9H). 19F NMR (470 MHz、DMSO-d6) δ: -107.6. HRMS m/z C25H25N3O3Fとしての計算値(M + H)+: 434.1880。測定値 434.1885。
ジクロロメタン (120 mL)中のピリドン (2.09 g、4.82 mmol)の懸濁液にTFA (30 mL) を添加し、 微黄色澄明の溶液を得た。1.5時間後、反応物を濃縮しジクロロメタンに再溶解し、その後濃縮した。上記の操作を繰り返した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。液層を分離し、ジクロロメタンで水層を抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、淡黄色の固体として39B (1.60 g、100%)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ: 7.71 (dd、J = 7.9、6.6 Hz、1H)、7.40 (dd、J = 7.9、1.3 Hz、1H)、7.35-7.31 (m、3H)、7.28-7.22 (m、3H)、6.65 (d、J = 1.8 Hz、1H)、6.26 (d、J = 1.6 Hz、1H)、4.20 (dd、J = 8.4、5.7 Hz、1H)、3.17 (dd、J = 13.2、5.7 Hz、1H)、2.95 (dd、J = 13.2、8.5 Hz、1H). 19F NMR (375 MHz、CDCl3) δ: -105.1 (d、J = 9.2 Hz). HRMS m/z C20H17N3OFとしての計算値(M + H)+: 334.1356。測定値 334.1363。
39C. 4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸 {l-[4-(4-シアノ-3-フルオロ-フェニル)-6-オキソ-l,6-ジヒドロ-ピリジン-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド: DMF (4 mL)中の39B (0.096 g、0.29 mmol)の溶液にBoc-トラネキサム酸 (0.082 mL、0.32 mmol)、トリエチルアミン (0.2 mL、1.44 mmol)、HOBt (0.058 g、0.43 mmol),および EDCI (0.083 g、0.43 mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、更にDMF (3 mL)を添加した。2時間後、水を添加し、白色の固体を得た。前記固体を集めて白色の固体としてアミド(0.16 g、96%)を得た。MS 573.3 (M+H)+。
CH2Cl2(2 mL)中の前記アミド (0.16 g、0.28 mmol)の懸濁液に、TFA (2 mL)を添加した。生じた澄明の溶液を2時間攪拌し、その後濃縮し、白色の固体として、39C (0.25 g)を得た。 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ: 0.98-1.08 (m、2 H)、1.25-1.45 (m、2 H)、1.50-1.65 (m、2 H)、1.80-1.86 (m、3 H)、2.15- 2.21 (m、1 H)、2.76 (d、J = 7.0 Hz、2 H)、2.99-3.05 (dd、J = 10.1 Hz、14.1 Hz、1 H)、3.22 (dd、J = 6.2 Hz、14.1 Hz、1 H)、5.08-5.12 (m、1 H)、6.57 (s、1 H)、6.68 ( d、J = 1.8 Hz、1 H)、7.20-7.30 (m、5 H)、7.60-7.65 (m、2 H)、7.86-7.90 (m、1 H). MS 473.2 (M+H)+。
39D. 実施例 39: 39C(0.125 g)の懸濁液、1-ブタノール (3 mL)およびヒドラジン一水和物 (1 mL)を150℃で10 分間レンジ加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して残留物を得た。分取HPLC (30 x 250 mm、20 分 勾配、30からl00% B、30 mL/分)により、白色の固体として実施例39(0.029 g、33% 3工程を通して)を得た。1H NMR (500 MHz、CD3OD) δ: 0.98-1.08 (m、2 H)、1.28-1.46 (m、2 H)、1.52-1.66 (m、2 H)、1.81-1.85 (m、3 H)、2.17-2.24 (m、1 H)、2.75 (d、J = 7.2 Hz、2 H)、3.06 (dd、J = 9.9 Hz、13.7 Hz、1 H)、3.06 (dd、J = 6.3 Hz、13.7 Hz、1 H)、5.08-5.15 (m、1 H)、6.63 ( d、J = 1.1 Hz、1 H)、6.68 (d、J = 1.7 Hz、1 H)、7.20-7.31 (m、5 H)、7.38-7.40 (m、1 H)、7.61 (s、1 H)、7.98 (d、J = 8.2 Hz、1 H). HRMS m/z C28H33N6O2としての計算値(M + H)+: 485.2665。測定値 485.2686。
実施例 40
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{l-[4-(3-アミノ-l,2-ベンズイソオキサゾール-6-イル)-6-オキソ-l,6-ジヒドロ-ピリジン-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド、トリフルオロ酢酸塩
DMF (2 mL)中のアセトヒドロキサム酸 (0.023 g、0.31 mmol)の溶液にt-BuOK (0.034 g、0.31 mmol)を添加した。この懸濁液を30分間激しく攪拌し、その後、39C (0.040 g、0.068 mmol)を添加した。18時間後、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した(3 x 10 mL)。混合有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。分取HPLC (21.2 x 100 mm、8 分 勾配、20から100% B、20 mL/分)により、白色の固体として実施例 40 (0.0050 g、12%)を得た。1H NMR (500 MHz、CD3OD) δ: 0.98-1.08 (m、2 H)、1.28-1.45 (m、2 H)、1.50-1.65 (m、2 H)、1.81- 1.85 (m、3 H)、2.16-2.22 (m、1 H)、2.75 (d、J = 6.6 Hz、2 H)、3.02 (dd、J = 9.9 Hz、13.8 Hz、1 H)、3.24 (dd、J = 6.0 Hz、13.8 Hz、1 H)、5.10-5.15 (m、1 H)、6.65 ( s、1 H)、6.69 (s、1 H)、7.21-7.31 (m、5 H)、7.50 (d、J = 8.2 Hz、 1 H)、7.63 (s、1 H)、7.86 (d、J = 8.2 Hz、1 H). HRMS m/z C28H32N5O3としての計算値(M + H)+: 486.2505。測定値 486.2519。
実施例52
5-(2-{l-[(4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-2-フェニル-エチル}-ピリジン- 4-イル)-2-フルオロ-安息香酸、ビス-トリフルオロ酢酸塩
実施例 52を、3- (メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに3-カルボキシ-4-フルオロフェニルボロン酸を使って、3Eの方法に従って、3Dから調製した。1H NMR (500 MHz、CD3OD) δ: 1.01-1.10 (m、2 H)、1.32-1.43 (m、2 H)、1.52-1.60 (m、1 H)、1.73-1.86 (m、4 H)、2.26-2.31 (m、1 H)、2.77 (d、J = 7.2 Hz、2 H)、3.23-3.26 (m、2 H)、5.33-5.36 (m、1 H)、7.19-7.28 (m、5 H)、7.43 (dd、J = 8.8 Hz、9.9 Hz、1 H)、7.92 (s、1 H)、7.96 (dd、J = 1.6 Hz、6.0 Hz、1 H)、8.03-8.05 (m、1 H)、8.33 (dd、J = 2.7 Hz、6.6 Hz、1 H)、8.67 (d、J = 5.5 Hz、1 H). HRMS m/z C28H31FN3O3としての計算値[M + H]+: 476.2349。測定値 476.2342。
実施例 54
2-アミノ-5-(2-{l-[(4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-2-フェニル-エチル}- ピリジン-4-イル)-安息香酸メチルエステル、トリス-トリフルオロ酢酸塩
54A. 2-アミノ-5-(5,5-ジメチル-l,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-安息香酸メチルエステル:濃縮装置を設置した炎乾燥した丸底フラスコに2-アミノ-5-ブロモ-安息香酸メチルエステル(0.7 g、3.0 mrnol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2複合体(0.106 g、0.130 mmol)、KOAc(1.28 g、13.0 mmol)、およびビス(ネオペニルグリコラート)ジボロン(1.08 g、4.78 mmol)を添加した。次に脱気したDMSO(29 mL)を添加し、反応物を80℃で攪拌した。5時間後、反応物を室温に冷却し、EtOAc (100 mL)で希釈し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(勾配溶離 0- 20% EtOAc/ヘキサン)により、白色の固体として54A(0.858 g、75%)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ: 1.01 (s、6 H)、3.74 (s、4 H)、3.86 (s、3 H)、5.91(bs、2 H)、6.63 (d、J = 8.3 Hz、1 H)、7.66-7.68 (m、1 H)、 8.33 (s、1 H)。 MS 196.1 (M - C5H8 + H)+.
54B. 2-アミノ-5-[2-(l-{[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-シクロヘキサンカルボニル]-アミノ}-2-フェニル-エチル)-ピリジン-4-イル]-安息香酸メチルエステル: 54Bは、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに54Aを使用して、3Eの方法に従って、3Dから調製された。 MS 587.41 (M + H)。
54C. 実施例 54: 1Eの方法に従って、54Bを脱保護し、 実施例54を得た。1H NMR (500 MHz、CD3OD) δ: 1.03-1.12 (m、2 H)、1.32- 1.43 (m、2 H)、1.52-1.60 (m、1 H)、1.73-1.86 (m、4 H)、2.26-2.31 (m、1 H)、2.77 (d、J = 6.6 Hz、2 H)、3.25-3.31 (m、2 H)、3.03 (s、3 H)、5.28-5.31 (m、1 H)、6.95 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、7.20-7.30 (m、5 H)、7.86 (dd、J = 2.2 Hz、 8.8 Hz、1 H)、8.02-8.05 (m、2 H)、8.43 (d、J = 2.2 Hz、1 H)5 8.47 (d、J = 6.6 Hz、1 H). HRMS m/z C29H35N4O3としての計算値[M + H]+: 487.2709。測定値 487.2710。
実施例 55
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{l-[4-(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン- 6-イル)-ピリジン-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド、ビス-トリフルオロ酢酸塩
メタノール (1.4 mL)中の54B (0.085 g、0.145 mmol)、酢酸アンモニウム (0.112 g、1.45 mmol)、およびオルトギ酸トリメチル(0.15 mL、1.45 mmol)の黄色の懸濁液を密閉チューブに入れ、100℃に加熱した。8時間後、反応物を熱ろ過し、固体をメタノールでリンスし、風乾し、真空乾燥して白色の固体を得た。前記固体を30% TFA/CH2Cl2 (5 mL)に溶解した。30分後、反応物を濃縮した。分取HPLC [21.1 x 100 mm; 8 分 勾配; 30-100% B; 20 mL/分)し、凍結乾燥して、白色の固体として実施例 55(0.034 g、33%)を得た。1H NMR (500 MHz、CD3OD) 6: 8.69 (t、J = 4.7 Hz、1H)、8.63 (bs、1H)、8.26-8.23 (m、2H)、8.18-7.96 (m、2H)、7.88 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.29-7.26 (m、2H)、7.22-7.18 (m、3H)、5.40-5.35 (m、1H)、3.30-3.20 (m、2H)、2.77 (d、J = 6.6 Hz、2H)、2.32-2.26 (m、1H)、1.87-1.82 (m、3H)、1.77-1.74 (m、1H)、1.62-1.52 (m、1H)、1.42- 1.34 (m、2H)、1.10- 1.02 (m、2H). HRMS rn/z C29H32N5O2としての計算値(M + H)+: 485.2556。測定値 485.2532。
実施例 56
2-アミノ-5-(2-{l-[(4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-2-フェニル-エチル}-ピリジン-4-イル)-安息香酸、トリス-トリフルオロ酢酸塩
メタノール (0.60 mL)中の54B (0.036 g、0.061 mmol)および1.0 N NaOH (0.31 mL)の黄色の懸濁液を60℃に加熱した。4時間後、黄色澄明の溶液を濃縮し、黄色の残留物を得た。前記黄色の残留物を30% TFA/CH2Cl2 (5 mL)に溶解した。30分後、反応物を濃縮した。
分取HPLC [21.1 x 100 mm; 8 分 勾配; 30-100% B; 20 mL/分)により、黄色の固体として実施例 56 (0.0031 g、7%)を得た。1H NMR (500 MHz、CD3OD) δ: 8.47-8.44 (m、2H)、8.01-7.97 (m、2H)、7.85-7.81 (m、1H)、7.31-7.26 (m、2H)、7.25-7.19 (m、3H)、6.93 (d、J = 8.8 Hz5 1H)、5.29 (t、J = 8.0 Hz、1H)、3.29-3.22 (m、2H)、2.77 (d、J = 7.2 Hz、2H)、2.33-2.26 (m、1H)、1.89-1.83 (m、3H)、1.79-1.73 (m、1H)、1.62-1.54 (m、1H)、1.42-1.32 (m、2H)、1.10-1.03 (m、2H). HRMS m/z C28H33N4O3としての計算値(M + H)+: 473.2553。測定値 473.2531。
実施例 57
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸{l-[4-(4-メトキシ-キノリン-6-イル)- ピリジン-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド、トリス-トリフルオロ酢酸塩
実施例 57を、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに、54Aの方法に従って調製された6-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-4-メトキシ-キノリンを使って、3Eに方法に従って、3Dから調製した。1H NMR (500 MHz、CD3OD) δ: 1.01-1.12 (m、2 H)、1.32-1.46 (m、2 H)、1.53-1.60 (m、1 H)、1.75-1.86 (m、4 H)、2.26-2.31 (m、1 H)、2.77 (d、J = 7.2 Hz、2 H)5 3.25 (d、J = 7.7 Hz、2 H)、4.44 (s、3 H)、5.36 (t、J = 7.7 Hz、1 H)、7.19-7.28 (m、5 H)、7.60 (d、J = 6.6 Hz、1 H)、7.85 (s、1 H)、7.95 (dd、J = 1.7 Hz、5.5 Hz、1 H)、8.25 (d、J = 9.3 Hz、1 H)、8.43 (dd、J = 2.2 Hz、9.3 Hz、1 H)、8.73 (d、J = 2.2 Hz、1 H)、8.77 (d、J = 5.5 Hz、1 H)、9.10 (d、J = 6.6 Hz、1 H)。 HRMS m/z C31H35N4O2としての計算値[M + H]+: 495.2760。測定値 495.2773。
実施例 58
4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸 {l-[4-(4-オキソ-l,4-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-ピリジン-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド、トリス-トリフルオロ酢酸塩
58A. 6-[2(1-アミノ-2-フェニル-エチル)-ピリジン-4-イル]-1H-J-キノリン-4-オン、トリス-トリフルオロ酢酸塩: 濃HCl (0.5 mL)および1,2-ジクロロエタン(1.0 mL)中の57(0.062 g、0.074 mmol)の混合物を密閉チューブで、130℃で加熱した。22時間後、反応物を濃縮した。分取HPLC (Phenomenex Luna 5u 21.2 x 100 mm; 8 分 勾配、20からl00% B; 20 mL/分)により、無色透明油状物として58A (0.031 g、92%)を得た。MS 342.2 (M + H)+。
58B. 実施例 58:DMF (2 mL)中の前記油状物の溶液にBoc-トラネキサム酸 (0.023 g、0.089 mmol)を添加し、BOP試薬(0.0393 g、0.089 mmol)およびトリエチルアミン (0.041 mL、0.30 mmol)を添加した。2時間後、水を添加し、反応物をEtOAcで抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。分取HPLC (Phenomenex Luna 5u 21.2 x 100 mm; 8 分 勾配; 30からl00% B; 20 mL/分)により、白色の固体として0.014 gのアミドを得た。前記固体をCH2Cl2 (2 mL)中の50% TFAに溶解した。1時間後、反応物を濃縮した。分取HPLC (Phenomenex Luna 5u 21.2 x 100 mm; 8 分 勾配; 20から100% B; 25 mL/分)し、凍結乾燥の後、淡黄色の固体として実施例 58 (0.010 g、16% 3工程を通して)を得た。1H NMR (500 MHz、CD3OD) δ: 1.01-1.11 (m、2 H)、1.34-1.45 (m、2 H)、1.55-1.60 (m、1 H)、1.75- 1.90 (m、4 H)、2.28-2.33 (m、1 H)、2.78 (d、J = 7.2 Hz、2 H)、3.27-3.31 (m、2 H)、5.35- 5.38 (m、1 H)、6.53 (d、J = 7.2 Hz、1 H)、7.22-7.30 (m、5 H)、7.85 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、8.11-8.13 (m、2 H)、8.16 (d、J = 7.2 Hz、1 H)、8.23 (dd、3 = 1.6 Hz、8.8 Hz、1 H)、8.69 (d、J = 6.1 Hz、1 H)、8.76 (d、J = 1.6 Hz、1 H). MS 481.4 (M+H)+。
実施例9、11-12、14、16-20、24、30-32、41-51、53、および59-60を上述の方法と同様の方法により、調製した。下記の表1に本発明の代表的な化合物をまとめる。
表１
Figure 0004834663
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上記合成方法及び有機合成分野で知られている方法に従った実験操作を用いて、下記表２に示す実施例６１〜３２１の化合物及び下記表３に示す実施例３３２〜５８０の化合物が製造される。
表２
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表３
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有用性
本発明の化合物は、第ＸＩａ因子の阻害剤であり、哺乳動物において血栓塞栓症（すなわち、第ＸＩａ因子に関連する障害）を治療または予防するための抗凝固剤として有用である。一般に、血栓塞栓症は血餅により引き起こされる循環障害（すなわち、フィブリン形成、血小板活性化、および／または血小板凝集を含む疾患）である。本明細書において用いられる「血栓塞栓症」なる用語は、動脈心血管血栓塞栓症、静脈心血管または脳血管血栓塞栓症、および心室における血栓塞栓症を包含する。本明細書において用いられる「血栓塞栓症」なる用語は、これに限定されないが、不安定アンギナまたは他の急性冠状症候群、心房細動、一次または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末端閉塞動脈疾患、静脈血栓症、深静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、ならびに（ａ）人工弁または他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）人工心肺、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血液が血栓症を促進する人工的な表面にさらされる他の処置の結果生じる血栓症から選択される特定の障害を包含する。血栓症は、閉塞（例えば、バイパス後）および再閉塞（例えば、経皮経管冠状血管形成の間または後）を包含する。血栓塞栓症は、これに限定されないが、アテローム性動脈硬化症、外科手術または外科合併症、持続性固定、動脈細動、先天性栓友病、癌、糖尿病、投薬またはホルモンの影響、および妊娠の合併症を包含する状態の結果起こり得る。本発明の化合物の抗凝集効果は、凝集カスケードおよび／または接触活性化系に関与するセリンプロテアーゼの阻害、さらに詳細には、凝固因子：第ＸＩａ因子、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、または第Ｘａ因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害によると考えられる。
本発明の化合物は、血漿カリクレインの阻害剤でもあり、接触活性化系の活性化に関連する疾患（すなわち、血漿カリクレイン関連疾患）を治療または予防するための抗炎症剤として有用である。一般に、接触活性化系疾患は、人工弁または他のインプラント、例えば、留置カテーテル、ステント、人工心肺、血液透析、微生物（例えば、細菌、ウイルス）、または血液が活性化を促進する人工的な表面にさらされる処置を含む、人工表面上の血液の活性化、血餅により引き起こされる疾患（すなわち、フィブリン形成、血小板活性化、および／または血小板凝集を包含する疾患）である。全身性炎症反応症候群、敗血症、急性呼吸促迫症候群、遺伝性血管性浮腫あるいは接触活性化成分またはその阻害剤（血漿カリクレイン、第ＸＩＩａ因子、高分子量キニノゲン、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤）の他の遺伝性または獲得性欠乏も包含する。これはまた、関節、血管、または他の哺乳動物の器官の急性および慢性炎症も包含し得る。
凝固因子ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、それぞれ関連する精製セリンプロテアーゼおよび適当な合成基質を使用して決定することができる。色素産生または蛍光原基質の関連するセリンプロテアーゼによる加水分解の速度を、本発明の化合物の不在下および存在下の両方で測定した。基質の加水分解の結果、ｐＮＡ（パラニトロアニリン）（４０５ｎｍでの吸光度における増加を測定することにより分光光度法でモニターされた）が放出されるか、、またはＡＭＣ（アミノメチルクマリン）（３８０ｎｍでの励起に関する４６０ｎｍでの発光における増加を測定することにより蛍光分光法でモニターされた）が放出された。阻害剤の存在下での吸光度または蛍光変化率の減少は、酵素阻害を示す。このような方法は当業者に公知である。この検定の結果を阻害定数、Ｋｉとして表す。
第ＸＩａ因子測定を、１４５ ｍＭ ＮａＣｌ、５ ｍＭ ＫＣｌ、および０．１％ＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール； ＪＴ Ｂａｋｅｒ ｏｒ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有する５０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で行った。測定は、最終濃度７５〜２００ｐＭの精製ヒト第ＸＩａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および０．０００２〜０．０００２５ Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２３６６（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ； Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を使用して行った。一般に、好ましい本発明の化合物、例えば前記実施例において開示された特定の化合物は、活性であり、第ＸＩａ因子検定において１５μＭ以下のＫｉ‘を示すことが確認され、これにより本発明の化合物の、特に凝固因子ＸＩａの有効な阻害剤としての有用性が証明される。さらに好ましい化合物は、５μＭ以下、好ましくは１μＭ以下、さらに好ましくは０．５μＭ以下のＫｉ’を有する。
第ＶＩＩａ因子測定は、０．００５ Ｍ塩化カルシウム、０．１５ Ｍ塩化ナトリウム、０．５％ＰＥＧ ８０００を含有する０．０５ Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で行った。測定は、精製ヒト第ＶＩＩａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）または組み換えヒト第ＶＩＩａ因子（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）を２〜５ｎＭの最終検定濃度で、組み換え可溶性組織因子を１８〜３５ｎＭの濃度で、合成基質Ｈ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（Ｓ−２２８８；Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ ｏｒ ＢＭＰＭ−２；ＡｎａＳｐｅｃ）を０．００１ Ｍの濃度で使用して行った。一般に、第ＶＩＩａ因子検定において試験される化合物は、これらが１５μＭ以下のＫｉを示すならば活性であると見なされる。
第ＩＸａ因子測定は、０．００５ Ｍ 塩化カルシウム、０．１ Ｍ 塩化ナトリウム、０．０５ Ｍトリス塩基および０．５％ＰＥＧ８０００（ｐＨ７．４）中で行った。測定は、精製されたヒト第ＩＸａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を２０〜１００ ｎＭの最終検定濃度で、合成基質ＰＣＩＸＡ２１００−Ｂ（ＣｅｎｔｅｒＣｈｅｍ）またはＰｅｆａｆｌｕｏｒ ＩＸａ ３６８８（Ｈ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｐｈ’Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ；ＣｅｎｔｅｒＣｈｅｍ）を０．０００４〜０．０００５ Ｍの濃度で使用して行った。一般に、第ＩＸａ因子検定において試験される化合物は、１５μＭ以下のＫｉを示すならば活性であると見なされる。
第Ｘａ因子測定は、０．２ Ｍ塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ８０００を含有する０．１ Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で行った。測定は、精製されたヒト第Ｘａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を１５０〜１０００ｐＭの最終濃度で、合成基質Ｓ−２２２２（Ｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（ガンマ−ＯＭｅ、５０％）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を０．０００２〜０．０００３ Ｍの濃度で使用して行った。一般に、第Ｘａ因子検定において試験される化合物は、１５μＭ以下のＫｉを示すならば、活性であると見なされる。
血漿カリクレイン測定は、０．２ Ｍ塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ８０００を含有する０．１ Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で行った。測定は、精製されたヒトカリクレイン（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ） を２００ｐＭの最終検定濃度で、合成基質Ｓ−２３０２（Ｈ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を０．００００８〜０．０００４ Ｍの濃度で使用して行った。Ｋｉの計算に使用したＫｍ値は０．００００５〜０．００００７ Ｍであった。一般に、血漿カリクレイン検定において試験される化合物は、１５μＭ以下のＫｉを示すならば活性であると見なされる。
トロンビン測定は、０．２ Ｍ塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ８０００を含有する０．１ Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で行った。測定は、精製されたヒトアルファトロンビン（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｏｒ Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を２００〜２５０ｐＭの最終検定濃度で、合成基質Ｓ−２３６６（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ； Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を０．０００２ Ｍの濃度で使用して行った。一般に、トロンビン検定において試験される化合物は、１５μＭ以下のＫｉを示すならば活性であると見なされる。
一般に、好ましい本発明の化合物は、前記検定の少なくとも１つにおいて１５μＭ以下のＫｉ値を示し、これにより、本発明の化合物の凝固カスケードおよび／または接触活性化系の有効な阻害剤としての有用性が確認され、また哺乳動物における血栓塞栓症を予防または治療するための抗凝固剤および／または哺乳動物における炎症性疾患を予防または治療するための抗炎症剤として有用である。
各プロテアーゼによる基質加水分解のミカエル定数Ｋｍを２５℃で、ＬｉｎｅｗｅａｖｅｒおよびＢｕｒｋの方法を使用して決定した。プロテアーゼを阻害剤の存在下で基質と反応させることによりＫｉ値を決定した。反応を２０〜１８０分（プロテアーゼに依存する）進行させ、速度（時間に対する吸光度または蛍光変化の割合）を測定した。Ｋｉ値を計算するために次の関係式を使用した：
１個の結合部位を有する競合性阻害剤について（ｖｏ−ｖｓ）／ｖｓ＝Ｉ／（Ｋｉ（１ ＋ Ｓ／Ｋｍ））；または
ｖｓ／ｖｏ＝Ａ ＋（（Ｂ−Ａ）／１ ＋（（ＩＣ５０／（Ｉ）ｎ）））
および競合性阻害剤について Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１ ＋ Ｓ／Ｋｍ）
（式中：
ｖｏは阻害剤の不在下での対照の速度である；
ｖｓは阻害剤の存在下での対照の速度である；
Ｉは阻害剤の濃度である；
Ａは残存する最小活性（通常ゼロでロックされる）；
Ｂは残存する最大活性（通常１．０でロックされる）；
ｎはＨｉｌｌ係数、潜在的な阻害剤結合部位の数および共同性の尺度である；
ＩＣ５０は検定条件下で５０％阻害を生じる阻害剤の濃度である；
Ｋｉは酵素：阻害剤複合体の解離定数である；
Ｓは基質の濃度である；
Ｋｍは基質のミカエル定数である）。
凝固因子ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、またはトロンビンの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、インビボの電気的に誘発された頸動脈血栓症モデルおよびインビボのウサギ動静脈シャント血栓症モデルを包含する関連するインビボ血栓症モデルを使用して決定することができる。
インビボの電気的に誘発された頸動脈血栓症モデル：
本発明の化合物の抗血栓作用は、ウサギにおける電気的に誘発された頸動脈血栓症（ＥＣＡＴ）モデルにおいて証明することができる。このモデルにおいて、ウサギをケタミン（５０ ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）およびキシラジン（１０ ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）の混合物で麻酔する。大腿静脈および大腿動脈を分離し、カテーテルを挿入する。頸動脈も分離して、流量計に連結された目盛り付き血流プローブで血流を測定できるようにする。ステンレス製双極性フック電極を頸動脈上に置き、電気刺激を適用する手段としての血流プローブと関連づけながら尾の方向に配置する。まわりの組織を保護するために、パラフィルム片を電極の下に置く。
試験化合物は、電気刺激による血栓症の誘発後に頸動脈における血流を維持するその能力に基づいて、抗凝固剤として有効であると見なされる。試験化合物またはビヒクルは、大腿静脈を通る静脈内持続注入として、電気刺激の１時間前から開始して、試験の最後まで継続して投与される。血栓症は、定電流単位および直流刺激器を使用して、４ｍＡの直流電流を３分間、外部動脈表面に適用することにより誘発される。頸動脈血流をモニターし、分単位での閉塞（血栓症の誘発後に血流が０に減少すること）を記録する。観察された血流における変化を血栓症の誘発前の血流のパーセンテージとして計算し、化合物が投与されない場合と比較した試験化合物の効果の指標を提供する。この情報は、対照（血栓症の誘発前の血流）の５０％に血流を増加させる用量であるＥＤ５０値を評価するために使用され、非線形最小二乗回帰により行われる。
インビボのウサギ動静脈シャント血栓症モデル：
本発明の化合物の抗血栓作用は、ウサギ動静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデルにおいて証明することができる。このモデルにおいて、キシラジン（１０ ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）およびケタミン（５０ ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）の混合物で麻酔された体重２〜３ｋｇのウサギを使用した。生理食塩水を充填したＡＶシャント装置を、大腿動脈および大腿静脈カニューレ間に連結する。ＡＶシャント装置は、１本の絹糸を含有する６ｃｍのｔｙｇｏｎ管からなる。血液は大腿動脈からＡＶシャントを経由して大腿静脈中に流れる。流動する血液を絹糸にさらすと、顕著な血栓の形成が誘発される。４０分後、シャントを切断し、血栓で覆われた絹糸を秤量する。試験薬またはビヒクルをＡＶシャントの開放前に投与する（静脈内、腹腔内、皮下、または経口）。血栓形成の阻害（％）を各処置群について測定する。ＩＤ５０値（血栓形成の５０％阻害阻害をもたらす用量）を直線回帰により評価する。
これらの化合物の抗炎症効果は、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤欠乏マウスを用いて、エバンス・ブルー色素溢血検定において証明することができる。このモデルにおいて、マウスに本発明の化合物を投与し、エバンス・ブルーを尾静脈から注射し、組織抽出物から分光光度手段により青色素の溢出を測定する。
例えば、オンポンプ心血管処置の間に観察される全身性炎症反応症候群を軽減または予防する本発明の化合物の能力は、インビトロ潅流系において、またはイヌおよびヒヒをはじめとする、より大型の哺乳動物におけるオンポンプ外科処置により試験することができる。本発明の化合物の利点を評価するための読み出しは、例えば、減少した血小板損失、減少した血小板／白血球複合体、血漿における減少した好中球エラスターゼレベル、減少した補足因子の活性化、および減少した接触活性化タンパク質（血漿カリクレイン、第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、高分子量キニノゲン、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤）の活性化および／または消費を包含する。
本発明の化合物の敗血症の罹患率および／または死亡率を低下または防止する有用性は、哺乳動物宿主に細菌またはウイルスまたはその抽出物および本発明の化合物を注射することにより評価することができる。有効性の典型的な読み出しは、ＬＤ５０および血圧維持における変化を包含する。
本発明の化合物は、とりわけヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンなどのさらなるセリンプロテアーゼの阻害剤としても有用である。その阻害作用のために、これらの化合物は、血液凝固、繊維素溶解、血圧調節および炎症をはじめとする生理的反応の予防または治療、および前記種類の酵素により触媒される傷の治癒に適用される。特に、この化合物は、前記セリンプロテアーゼの高トロンビン活性から生じる疾患、例えば、心筋梗塞の治療用医薬ならびに診断および他の商業的目的のために血液を血漿に加工する際の抗凝固剤として使用される薬剤として有用である。
本発明の化合物は単独または１以上の追加の治療薬との組み合わせにおいて投与することができる。これらは、他の抗凝固剤または凝固阻害剤、抗血小板または血小板阻害剤、抗炎症剤、トロンビン阻害剤、または血栓溶解剤または繊維素溶解剤を包含する。
化合物は、哺乳動物に治療的に有効な量で投与される。「治療的に有効な量」とは、単独または追加の治療薬との組み合わせにおいて哺乳動物に投与された場合に、血栓塞栓症および／または炎症性疾患を治療（すなわち、予防、阻害または改善）するため、または宿主において疾患の進行を治療するために有効な本発明の化合物の量を意味する。
本発明の化合物は、好ましくは単独で哺乳動物に治療的に有効な量で投与される。しかしながら、本発明の化合物は、以下に定義される追加の治療薬との組み合わせにおいても哺乳動物に治療的に有効な量で投与できる。組み合わせて投与される場合、化合物の組み合わせは、必ずしもそうとは限らないが、好ましくは、相乗的組み合わせである。例えば、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ、Ａｄｖ． Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ． １９８４、２２、２７−５５により記載されるような相乗効果は、組み合わせで投与された場合の化合物の効果（この場合、所望の標的の阻害）が、単剤として単独で投与された場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に起こる。一般に、相乗効果は、化合物の次善最適濃度で最も明確に示される。相乗効果は、低い細胞毒性、増大した抗凝固効果、または個々の成分と比較した組み合わせの他の有用な効果に関する。
「組み合わせにおいて投与」または「併用療法」とは、本発明の化合物および１以上の追加の治療薬を治療される哺乳動物に同時に投与することを意味する。組み合わせにおいて投与された場合、各成分は同時に、またはは異なる時点で任意の順序で連続して投与することができる。従って、各成分は別々であるが、所望の治療効果を得るために十分接近して投与することができる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて投与できる化合物は、これに限定されないが、 抗凝固剤、抗トロンビン剤、抗血小板剤、繊維素溶解剤、脂質低下薬、抗高血圧剤、および抗虚血剤を包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて用いることができる他の抗凝固剤（または凝固阻害剤）は、ワルファリン、ヘパリン（未分画ヘパリンまたは任意の商業的に入手可能な低分子量ヘパリン、例えば、ＬＯＶＥＮＯＸＴＭのいずれか）、アプロチニン、合成五糖類、直接作用するトロンビン阻害剤、例えば、ヒルジンおよびアルガトロバン、ならびに他の 第ＶＩＩａ因子、第ＶＩＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、トロンビン、ＴＡＦＩ、および当該分野において公知のフィブリノゲン阻害剤を包含する。
抗血小板剤（または血小板阻害剤）なる用語は、本明細書において用いられる場合、例えば、血小板の凝集、接着または顆粒分泌を阻害することにより、血小板機能を阻害する薬剤を意味する。このような薬剤は、これに限定されないが、様々な公知非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナック、スルフィンピラゾン、およびピロキシカムを包含する（その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを包含する）。ＮＳＡＩＤＳのうち、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）、およびピロキシカムが好ましい。他の好適な血小板阻害剤は、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗物質（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、およびアブシキシマブ）、トロンボキサン−Ａ２−レセプター拮抗物質（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサン−Ａ２−シンセターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害剤（例えば、ジピリダモール、シロスタゾール）、およびＰＤＥ Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル）、およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグを包含する。
抗血小板剤（または血小板阻害剤）なる用語は、本明細書において用いられる場合、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）レセプター拮抗物質、好ましくは、プリン作動性レセプターの拮抗物質Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２を包含し、Ｐ２Ｙ１２がなおいっそう好ましい。 好ましいＰ２Ｙ１２レセプター拮抗物質としては、チクロピジンおよびクロピドグレル（その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを包含する）が挙げられる。クロピドグレルがなおいっそう好ましい薬剤である。チクロピジンおよびクロピドグレルは使用時に胃腸間に優しいことが知られているので、これらも好ましい化合物である。本発明の化合物はアプロチニンとの組み合わせにおいて投与することもできる。
トロンビン阻害剤（または抗トロンビン剤）なる用語は、本明細書において用いられる場合、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害するとは、様々なトロンビンにより媒介されるプロセス、例えば、トロンビンにより媒介される血小板活性化（すなわち、例えば血小板の凝集、および／またはプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤１および／またはセロトニンの顆粒分泌）、内皮細胞活性化、炎症反応、および／またはフィブリン形成が妨害されることを意味する。多くのトロンビン阻害剤が当業者に公知であり、これらの阻害剤は本発明との組み合わせにおいて使用することを予想される。このような阻害剤としては、これらに限定されないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジンおよびアルガトロバン（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを包含する）が挙げられる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドは、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体、例えば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびその対応するイソチオウロニウム類似体のＣ末端アルファアミノボロン酸誘導体を包含する。本明細書において用いられるヒルジンなる用語は、ヒルジンの適当な誘導体または類似体を包含し、本明細書において、ヒルログと呼ばれ、例えば、ジスルファトヒルジンである。
血栓溶解（または繊維素溶解）薬（あるいは血栓溶解剤または繊維素溶解剤）なる用語は、本明細書において用いられる場合、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。このような薬剤としては、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ、天然または組み換え体）およびその修飾形、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤（すなわち、組織プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤の不活化剤）、アルファ−２−アンチプラスミン阻害剤およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体（その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを包含する）が挙げられる。アニストレプラーゼなる用語は、本明細書において用いられる場合、例えば、欧州特許出願番号０２８，４８９（その開示は出典明示により本発明の一部として参照される）において記載されているような、アニソイル化されたプラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体を意味する。ウロキナーゼなる用語は、本明細書において用いられる場合、二本鎖および一本鎖ウロキナーゼの両方を意味し、後者は本明細書においてプロウロキナーゼと呼ばれる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて用いられる好適な抗不整脈剤としては：クラスＩ剤（例えば、プロパフェノン）；クラスＩＩ剤（例えば、カルバジオールおよびプロプラノルオール）；クラスＩＩＩ剤（例えば、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリドおよびイブチリド）；クラスＩＶ剤（例えば、ジチアゼムおよびベラパミル）；Ｋ＋チャンネルオープナー、例えば、ＩＡｃｈ阻害剤、およびＩＫｕｒ阻害剤（例えば、ＷＯ０１／４０２３１において開示されている化合物）を包含する。
本明細書において用いられる抗高血圧剤なる用語は：アルファアドレナリン遮断薬；ベータアドレナリン遮断薬；カルシウムチャンネルブロッカー（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）；利尿剤（たとえば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン）；レニン阻害剤；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）；アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質（例えば、イルベスタチン、ロサルタン、バルサルタン）；ＥＴレセプター拮抗物質（例えば、シタキセンタン、アトルセンタンおよび米国特許第５，６１２，３５９号および第６，０４３，２６５号において開示されている化合物）；二重ＥＴ／ＡＩＩ拮抗物質（例えば、ＷＯ ００／０１３８９において開示されている化合物）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；バソペプチダーゼ阻害剤（二重ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えば、オマパトリラト、ゲモパトリラト、ニトレート）；およびβ遮断薬（例えば、プロパノルオール、ナドロ、またはカルベジロール）を包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用される好適な強心配糖体の例は、ジギタリスおよびウアバインを包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて用いられる好適なミネラロコルチコイドレセプター拮抗物質の例は、スピロノラクトンおよびエピリノンを包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて用いられる好適なコレステロール／脂質低下剤および脂質プロファイル療法の例は：ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ−１０４（別名イタバスタチン、またはニスヴァスタチンまたはニスバスタチン）およびＺＤ−４５２２（別名ロスバスタチンまたはアタバスタチンまたはビサスタチン））；スクアレンシンセターゼ阻害剤；フィブレート；胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、ケストラン）；ＡＣＡＴ阻害剤；ＭＴＰ阻害剤；リポオキシゲナーゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；およびコレステロールエステル伝達タンパク質阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）を包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用される好適な抗糖尿病薬の例は、：ビグアニド（例えば、メトホルミン）；グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）；インシュリン（インシュリン分泌促進剤またはインシュリン抵抗性改善薬を包含する）；メグリチニド（例えば、レパグリニド）；スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）；ビグアニド／グリブリドの組み合わせ（例えば、グルコバンス）、チオゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファ作用物質、ＰＰＡＲ−ガンマ作用物質、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作用物質、ＳＧＬＴ２阻害剤、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）の阻害剤、例えば、ＷＯ００／５９５０６に開示されているもの、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤を包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて用いられる好適な抗鬱剤の例は、ネファゾドンおよびセルトラリンを包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて用いられる好適な抗炎症剤の例は：プレドニゾン；デキサメタゾン；エンブレル；プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＮＳＡＩＤ、およびＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２阻害剤を包含する）；アスピリン；インドメタシン；イブプロフェン；プリオキシカム；ナプロキセン；セレコキシブ；および／またはロフェコキシブを包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用される好適な抗骨粗鬆症剤の例は、アレンドロネートおよびラロキシフェンを包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用される好適なホルモン補充療法の例は、エストロゲン（例えば、共役エストロゲン）およびエストラジオールを包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用される好適な抗肥満薬の例は、オルリスタットおよびａＰ２阻害剤（例えば、ＷＯ００／５９５０６に開示されているもの）を包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用される好適な抗不安薬の例は、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびヒドロキシジンパモエートを包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用される好適な抗不安薬の例は、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびヒドロキシジンパモエートを包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用される好適な抗増殖剤の例は、シクロルポリンＡ、パクリタキセル、アドリアマイシン；エピシロン、シスプラチン、およびカルボプラチンを包含する。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用される好適な抗潰瘍および胃食道逆流障害剤の例は、ファモチヂジン、ラニチジン、およびオメプラゾールを包含する。
本発明の化合物（すなわち、第一治療薬）を少なくとも１種の追加の治療薬（すなわち、第二治療薬）との組み合わせで投与することにより、好ましくは、化合物および薬剤単独よりも優位な効果が得られ、好ましくは、それぞれより少ない量を使用することが可能である。より少ない量を使用することにより、潜在的な副作用が最小限に抑えられ、これにより安全性が増大する。少なくとも１種の治療薬を薬用量以下で投与することが好ましい。治療薬のすべてを薬用量以下で投与することがさらに好ましい。薬用量以下とは、それ自体は治療される状態または疾患に対して所望の治療効果をもたらさない用量を意味する。相乗組み合わせは、単独で投与される個々の薬剤の合計よりも高い組み合わせの効果が観察されることを意味する。
本発明の化合物は、標準または対照化合物、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの阻害を含む試験または検定において、品質標準または対照としても有用である。このような化合物は、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインを含む医薬研究において使用するための商業的なキットで提供することができる。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を、活性が未知の化合物と比較するために検定において基準として使用することができる。これにより確実に、実験者は検定が適切に行われ、特にもし試験化合物が基準化合物の誘導体であるならば、比較の基準が提供される。新規検定法またはプロトコルを開発する場合、その有効性を試験するために本発明の化合物を使用できる。
本発明の化合物を、トロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインを含む診断試験において使用することもできる。例えば、関連する発色性基質、例えば、第ＸＩａ因子についてはＳ２３６６を、試験サンプルおよび任意に本発明の化合物の一つを含有する一連の溶液に添加することにより、未知のサンプル中のトロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの存在を確定することができる。試験サンプルを含有する溶液中でｐＮＡの生成が観察されるが、本発明の化合物の存在下では観察されないならば、第ＸＩａ因子が存在していたと結論づけることができる。
非常に有効かつ選択的な本発明の化合物であって、標的プロテアーゼに対して０．００１μＭ以下で、他のプロテアーゼに対して０．１μＭ以上のＫｉ値を有するものを、血清サンプル中のトロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの定量を含む診断試験において使用することもできる。例えば、血清サンプル中の第ＸＩａ因子の量は、関連する発色基質Ｓ２３６６の存在下で、プロテアーゼ活性を有効かつ選択的な本発明の第ＸＩａ因子阻害剤で慎重に滴定することにより決定できる。
本発明は、製品も包含する。本明細書において用いられる。本明細書において用いられる場合、製品は、これに限定されないが、キットおよびパッケージを包含する。本発明の製品は：（ａ）第一容器；（ｂ）第一容器内に位置する医薬組成物であって、ここにおいて、この組成物は：本発明の化合物またはその医薬的に許容される形態を含む第一治療薬を含む；および（ｃ）医薬組成物を血栓塞栓症および／または炎症性疾患（前記定義の通り）の治療に使用できることを記載する容器に同封されている添付文書を含む。もう一つ別の具体例において、パッケージに同封されている添付文書は、医薬組成物を、血栓塞栓症および／または炎症性疾患を治療するための第二の治療薬との組み合わせ（前記定義の通り）において使用できることを記載する。製品はさらに：（ｄ）第二の容器をであって、成分（ａ）および（ｂ）が第二の容器中に位置し、成分（ｃ）が容器内または外側に位置するものを含む。第一および第二容器内に位置するとは、各容器がその境界内に品目を保持することを意味する。
第一容器は、医薬組成物を保持するために使用される容器である。この容器は、製造、貯蔵、輸送、および／または個別／大量販売のためであり得る。第一容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用）、または医薬品の製造、保持、貯蔵、または分配に使用される任意の他の容器を対象とする。
第二容器は、第一容器および、任意にパッケージに同封されている添付文書を保持するためである。第二容器の例は、これに限定されないが、箱（例えば、ボール紙またはプラスチック）、クレート、ボール箱、袋（例えば、紙袋またはプラスチック袋）、パウチ、およびサックを包含する。パッケージに同封されている添付文書は、テープ、のり、ステープル、または別の取り付け手段により第一容器の外側に物理的に取り付けることができるか、または第一容器に取り付ける物理手段なしに第二容器の内部に入れることができる。別法として、パッケージに同封されている添付文書は、第二容器の外側に配置される。第二容器の外側に配置される場合、パッケージに同封される添付文書は、テープ、のり、ステープル、または別の取り付け方法により物理的に取り付けられるのが好ましい。別法として、物理的に取り付けることなく第二容器の外側付近または外側に接触させることができる。
パッケージに同封される添付文書は、ラベル、タグ、マーカーなどであって、第一容器の内部にある医薬組成物に関する情報を記載するものである。記載される情報は、通常、製品が販売される地域を統治する監督官庁（例えば、米国食品医薬品局）により決定される。好ましくは、パッケージに同封される添付文書は、特に医薬組成物が承認されている適応症を記載する。パッケージに同封される添付文書は、その中または上に含まれる情報を読むことができる任意の物質で作られている。好ましくは、パッケージに同封される添付文書は、印刷可能な物質（例えば、紙、プラスチック、ボール紙、箔、裏面粘着式の紙またはプラスチックなど）であって、その上に所望の情報が形成（例えば、印刷または貼付）されているものである。
用量および処方
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（そのそれぞれが、持続放出型または徐放法性処方を含む）、丸薬、散剤、顆粒剤、エリキシル、チンキ、懸濁剤、シロップ、および乳剤などの投与形態において投与することができる。これらは静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態で投与することもでき、すべて製剤技術に精通した人に周知の投与形態を使用する。これらは単独で投与することができるが、一般に、選択された投与経路および標準的調剤実施例に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。
本発明の化合物の投与計画は、もちろん、公知の因子、例えば、特定の薬剤の薬力学的特性ならびにその投与様式および経路；受容者の種、年齢、性別、健康、医学的状態、および体重；症状の性質および程度；現行の治療の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎臓および肝臓機能、および所望の効果に応じて変わる。医師または獣医師は、血栓塞栓症の進行を予防、阻止、または抑制するために必要な医薬の有効量を決定し、処方することができる。
一般的指針として、各活性成分の経口一日量は、指示された効果を得るために使用される場合、体重１ｋｇあたり約０．００１から１０００ ｍｇの間、好ましくは、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１から１００ ｍｇ／ｋｇの間、最も好ましくは１日につき体重１ｋｇあたり約１．０から２０ ｍｇの範囲である。静脈内では、定速注入の間の最も好ましい用量は、約１から約１０ ｍｇ／ｋｇ／分の間である。本発明の化合物は、毎日１回の服用で投与することができるか、あるいは１日あたりの総量を１日２、３、または４回の分割用量で投与することができる。
本発明の化合物は、鼻内形態において、適当な鼻内ビヒクルの局所使用、または経皮経路により、経皮貼付剤を用いて投与することができる。経皮デリバリーシステムの形態において投与される場合、投与は、もちろん、投与計画全体にわたって、断続的であるよりも、連続的である。
化合物は典型的には、所望の投与形態、すなわち、錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなどに関して好適に選択され、通常の調剤実施例に一致した適当な医薬希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書においては包括的に医薬担体と称する）との混合物において投与される。
例えば、錠剤またはカプセルの形態における経口投与に関して、活性剤成分は、経口非毒性の医薬的に許容される不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、シュークロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせることができ；液体形態における経口投与に関して、経口剤成分は、任意の経口非毒性の医薬的に許容される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに、所望の、または必要な好適なバインダー、滑剤、崩壊剤、着色剤も混合物中に組み入れることができる。好適なバインダーは、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、例えば、グルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを包含する。投与形態において使用される滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを包含する。崩壊剤は、制限なく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを包含する。
本発明の化合物は、リポソームデリバリーシステム、例えば、小単層ベシクル、大単層ベシクル、および多層ベシクルの形態において投与することもできる。リポソームは様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。
本発明の化合物は、目標設定可能な医薬担体として可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを包含することができる。さらに、本発明の化合物を、医薬の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの一種、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせることができる。
投与に好適な投与形態（医薬組成物）は、投与単位あたり約１ミリグラムから約１００ミリグラムの活性成分を含有することができる。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、組成物の合計重量基準で、約０．５〜９５重量％の量で存在する。
ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有することができる。圧縮錠剤を調製するために、同様の希釈剤を使用することができる。錠剤およびカプセルのどちらも、数時間にわたって薬物の連続放出を提供するための徐放性製品として製造することができる。圧縮錠剤は、不快な味をマスクし、錠剤を雰囲気から保護するために糖衣またはフィルムコーティングすることができ、あるいは胃腸管における選択的崩壊のために腸溶コーティングすることができる。
経口投与用液体投与形態は、患者の受容度を高めるために、着色剤および矯味矯臭剤を含有することができる。
一般に、水、適当な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、および関連する糖溶液およびグリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが非経口溶液の適当な担体である。非経口投与用溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、好適な安定化剤、および必要ならば、緩衝物質を含有する。酸化防止剤、例えば、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸（単独または組み合わせのいずれか）が好適な安定化剤である。クエン酸およびその塩およびナトリウムＥＤＴＡも使用できる。加えて、非経口溶液は、保存料、例えば、ベンザルコニウムクロリド、メリル−またはプロピルパラベン、およびクロロブタノールを含有することができる。
好適な医薬担体は、この分野の標準的参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙに記載されている。
本発明の化合物が他の抗凝固剤と組み合わせられる場合、例えば、一日量は、患者の体重１キログラムあたり、約０．１から１００ミリグラムの本発明の化合物および約１から７．５ミリグラムの第二の抗凝固剤である。錠剤投与形態に関して、本発明の化合物は一般に、投与単位あたり約５から１０ミリグラムの量で存在し、第二の抗凝固剤は投与単位あたり約１から５ミリグラムの量で存在する。
本発明の化合物が抗血小板剤との組み合わせにおいて投与される場合、一般的指針として、典型的には、一日量は、患者の体重１キログラムあたり、約０．０１から２５ミリグラムの本発明の化合物および約５０から１５０ミリグラムの抗血小板剤、好ましくは約０．１から１ミリグラムの本発明の化合物および約１から３ミリグラムの抗血小板剤である。
本発明の化合物が血栓溶解薬との組み合わせにおいて投与される場合、典型的には、一日量は、患者の体重１キログラムあたり約０．１から１ミリグラムの本発明の化合物であり、血栓溶解薬の場合、血栓溶解剤の常用量は、単独で投与される場合、本発明の組成物とともに投与される場合の約７０〜８０％に減少させることができる。
２以上の前記の第二治療剤が本発明の化合物とともに投与される場合、一般に、典型的な一日量および典型的な投与形態中の各成分の量は、組み合わせで投与される場合の治療剤の付加または相乗効果の観点から、単独で投与される場合の薬剤の常用量に対して減少し得る。
特に、単一投与単位として提供される場合、組み合わせられた活性成分間に化学的相互作用が存在する可能性がある。この理由から、式Ｉの化合物および第二の治療剤が単一投与単位において組み合わせられる場合、これらは活性成分が単一投与形態と組み合わせられるが、活性成分間の物理的接触が最小限に抑えられる（すなわち、低下する）ように処方される。例えば、１つの活性成分は腸溶コーティングすることができる。活性成分の１つを腸溶コーティングすることにより、組み合わせられた活性成分間の接触を最小限に抑えることができるだけでなく、胃腸管においてこれらの成分の１つを制御放出して、これらの成分の１つが胃中で放出されず、腸中で放出されることを可能にすることができる。活性成分の１つは、胃腸管全体にわたって持続放出を行い、組み合わせられた活性成分の物理的接触を最小限に抑える働きもする物質でコーティングすることもできる。さらに、持続放出型成分は、さらに腸溶コーティングして、この成分の放出が腸においてのみ起こるようにすることができる。さらにもう一つ別の方法は、１成分が持続放出型および／または腸放出型ポリマーでコーティングされ、他の成分が、活性成分をさらに分離するために、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当該分野において公知の他の適当な物質でコーティングされている組み合わせ製品の処方を含む。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対してさらなるバリヤを形成する働きをする。
本発明の組み合わせ製品の成分間の接触を最小限に抑えるためのこれら、ならびに他の方法は、単回投与形態で投与されるか、または独立した形態であるが、同じ方法で同時に投与されるかにかかわらず、本開示をみれば、当業者には容易に明らかになるであろう。

Claims (8)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0004834663
    ［式中、
    Ａは、０〜１個のＲ １ および０〜２個のＲ ２ で置換され、かつＣ ３−７ シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、１Ｈ−キナゾリン−４−オンイル、２Ｈ−イソキノリン−１−オンイル、３Ｈ−キナゾリン−４−オンイル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンイル、２，３−ジヒドロイソインドリノニル、およびフタラジニルから選択され；
    基：
    Figure 0004834663
     は、
    Figure 0004834663
     から選択され；
    Ｚは、−ＣＨ（Ｒ１１）−であり；
    Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
    Ｒ１は、出現位置ごとに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＮＨ ２ 、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−ＣＨ ２ ＮＨ ２ 、−ＣＨ ２ ＮＨＣＯ ２ Ｂｎ、−ＣＨ ２ ＮＨＣＯ ２ （ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ ２ 、−ＣＭｅ ２ ＮＨ ２ 、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯ ２ （ｔ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ ２ Ｂｎ、−ＳＯ ２ ＮＨ ２ 、ＯＲ ａ 、または−ＣＨ ２ Ｒ １ａ であり；
    Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＣＲ８（＝ＮＲ８ａ）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
    Ｒ２は、出現位置ごとに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｂｎ、−ＣＨ ２ ＯＭｅ、−ＣＨ ２ ＯＥｔ、または−ＣＨ ２ ＯＰｈであり；
    Ｒ３は、−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＯ ２ Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＢｎ、０〜２個のＲ ３ａ で置換されたフェニル、０〜２個のＲ ３ａ で置換されたナフチル、０〜２個のＲ ３ａ で置換されたインダン、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択されるヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（この場合、前記複素環は０〜２個のＲ ３ａ で置換される）であり；
    Ｒ３ａは、出現位置ごとに独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ ２ 、ＯＭｅ、Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、ＯＢｎ、ＣＦ ３ 、ＣＯ ２ Ｈ、ＣＯ ２ Ｍｅ、−ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｍｅ、−ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｅｔ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＣＨ ２ ＣＯＮＨ ２ 、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ ２ 、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ 、−ＮＲ ７ Ｒ ８ 、ＳＯ ２ Ｍｅ、−ＳＯ ２ ＮＨ ２ 、Ｐｈ、または２−オキソ−ピペリジン−１−イルであり、隣り合った原子上に位置する２個のＲ ３ａ 基は、全体として、０〜２個のＲ ３ｄ を持つ５〜１０員複素環を形成することができ；
    Ｒ３ｄは、出現位置ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（この場合、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換される）であり；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、またはＮＨ ２ であり；
    Ｒ６は、Ｈ、またはＣ １−４ アルキルであり；
    Ｒ７は、出現位置ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＣＯＮＲ８Ｒｃ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール）であり（この場合、前記アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは、随意に、０〜２個のＲｆで置換される）；
    Ｒ８は、出現位置ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、または炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｎ−５〜１０員複素環であり（この場合、前記アルキル、フェニルおよび複素環は、随意に、０〜２個のＲｆで置換される）；
    あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが同じ窒素に結合している場合に、一体となって、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（この場合、前記複素環は０〜２個のＲｄで置換される）を形成し；
    Ｒ８ａは、出現位置ごとに独立して、Ｒ７、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり（この場合、前記フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、随意に、０〜２個のＲｆで置換される）；
    Ｒ９は、出現位置ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり（この場合、前記アルキルおよびフェニルは、随意に、０〜２個のＲｆで置換される）；
    Ｒ９ａは、出現位置ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
    あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが同じ窒素に結合している場合に、一体となって、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（この場合、前記複素環は０〜２個のＲｄで置換される）を形成し；
    Ｒ１１は、フェニルメチル、４−イミダゾリルメチル、４−チアゾリルメチル、２−ベンズチアゾリルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、３−インドリルメチル、２−ベンゾイミダゾリルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、シクロヘキシルメチル、−ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ ２ −ピリジン−２−イルまたは−（ＣＨ ２ ） ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ ２ −ピリジン−２−イルであり（この場合、各フェニル、ナフチル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、ピリジニル、またはシクロヘキシル基は０〜２個のＲ １１ｂ で置換される）；
    Ｒ１１ｂは、出現位置ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ ３ 、ＯＭｅ、ＯＣＦ ３ 、ＯＣＨＦ ２ 、ＯＰｈ、ＯＢｎ、ＮＯ ２ 、−ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｂｎ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｐｈ、−ＮＨＳ（Ｏ） ２ Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ７ Ｒ ８ 、−ＮＲ ７ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、−Ｓ（Ｏ） ｐ ＮＲ ８ Ｒ ９ 、−ＮＲ ８ Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ ｃ 、Ｐｈ、またはＢｎであり、
    あるいは、２個のＲ １１ｂ 基が隣り合った原子上の置換基である場合に、それらは、それらが結合している原子と共に全体として、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ ｇ で置換された、５〜７員複素環を形成してもよく；
    Ｒａは、出現位置ごとに独立して、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６−１０アリール、または炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環であり（この場合、前記シクロアルキル、アリールおよび複素環基は、随意に、０〜２個のＲｆで置換される）；
    Ｒｂは、出現位置ごとに独立して、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲｄで置換された、−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環であり；
    Ｒｃは、出現位置ごとに独立して、ＣＦ３、０〜２個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｆで置換されたＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルキル、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルであり（この場合、前記アリールおよびヘテロアリール基は０〜３個のＲｆで置換される）；
    Ｒｄは、出現位置ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニルであり；
    Ｒｅは、出現位置ごとに独立して、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
    Ｒｆは、出現位置ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ９ａＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ａ、−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ９ａ、−ＮＲ９ａＳＯ２ＮＲ９ａＲ９ａ、−ＮＲ９ａＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９ａＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ９ａＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
    Ｒｇは、出現位置ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
    ｎは、出現位置ごとに、０、１、２、３、および４から選択され；
    ｐは、出現位置ごとに、０、１、および２から選択され；
    ｒは、出現位置ごとに、０、１、２、３、および４から選択される］
    またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｒ３が、０〜２個のＲ３ａで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３ａで置換されたナフチル、０〜２個のＲ３ａで置換されたインダン、または０〜２個のＲ３ａで置換され、かつピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、２−オキソインドール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、キナゾリン、３Ｈ−キナゾリン−４−オン、フタラジン、２Ｈ−フタラジン−１−オン、１Ｈ−キノリン−４−オン、イソキノリン、および２Ｈ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンから選択される５〜１０員複素環である、請求項１の化合物。
  3. Ａが、４−アミノメチル−シクロヘキシル、４−カルバモイル−シクロヘキシル、４−アミジノ−フェニル、４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル、４−アミノメチル−フェニル、４−カルバモイル−フェニル、４−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル、２−Ｆ−５−ＯＭｅ−フェニル、２−Ｆ−４−Ｍｅ−フェニル、２−Ｆ−４−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−４−カルバモイル−フェニル、２−ＯＭｅ−４−カルバモイル−フェニル、３−ＯＭｅ−４−カルバモイル−フェニル、２−Ｅｔ−４−アミノメチル−フェニル、２−ＮＨ２−ピリジン−４−イル、２−エチルアミノ−４−アミノメチル−フェニル、１−アミノイソキノリン−６−イル、１−ＮＨ２−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１−ＮＨ２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、３−ＮＨ２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル、３−ＮＨ２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル、３−ＮＨ２−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ２−インダゾール−５−イル、１−Ｍｅ−３−ＮＨ２−インダゾール−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−６−イル、イソキノリン−６−イル、１−ＮＨ２−イソキノリン−６−イル、１−ＮＨ２−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１Ｈ−キナゾリン−４−オンイル、２Ｈ−イソキノリン−１−オンイル、３Ｈ−キナゾリン−４−オンイル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンイル、２，３−ジヒドロイソインドリノニル、または１−ＮＨ２−フタラジン−６−イルであり；
    Ｒ３が、フェニル、３−ＯＨ−フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、３−ＮＭｅ２−フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−Ｃｌ−フェニル、２−ＯＭｅ−フェニル、３−ＯＭｅ−フェニル、４−ＯＭｅ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、４−Ｆ−フェニル、４−Ｂｒ−フェニル、３−ＣＦ３−フェニル、３−ＮＨ２−フェニル、４−ＮＨ２−フェニル、３−ＣＮ−フェニル、４−ＣＮ−フェニル、３−ＣＯ２Ｈ−フェニル、４−ＣＯ２Ｈ−フェニル、３−ＣＯ２Ｍｅ−フェニル、４−ＣＯ２Ｍｅ−フェニル、３−ＯＨ−フェニル、３−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ−フェニル、３−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ−フェニル、３−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ−フェニル、３−ＣＯＮＨ２−フェニル、４−ＣＯＮＨ２−フェニル、４−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ−フェニル、３−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−フェニル、４−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ−フェニル、３−ＮＨＣＯＭｅ−フェニル、４−ＮＨＣＯ２Ｍｅ−フェニル、２，４−ジＦ−フェニル、３−Ｆ−４−ＣＮ−フェニル、３−ＣＮ−４−Ｆ−フェニル、３−ＯＭｅ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、３−ＯＨ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、３−ＮＨ２−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、３−ＣＯ２Ｍｅ−４−ＮＨ２−フェニル、３−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨ２−フェニル、３−ＣＯＮＨ２−４−ＮＨ２−フェニル、３−ＣＯ２Ｈ−４−Ｆ−フェニル、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、３−ＮＨ２−ピラゾール−５−イル、ピリジル−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、２−Ｆ−ピリド−４−イル、２−Ｆ−ピリド−５−イル、２−ＯＭｅ−ピリド−４−イル、２−ＯＭｅ−ピリド−５−イル、２−ＮＨ２−ピリド−３−イル、２−ＮＨ２−ピリド−４−イル、２−ＮＨ２−ピリド−５−イル、２−ＮＨ２−ピリド−６−イル、２−ＮＨＭｅ−ピリド−４−イル、２−ＮＭｅ２−ピリド−４−イル、２−ＣＯＮＨ２−ピリド−４−イル、２−ＣＯ２Ｈ−ピリド−４−イル、２−ＣＯＮＨ２−ピリド−５−イル、２−ＯＭｅ−６−ＮＨ２−ピリジル−４−イル、４−ＮＨ２−ピリミジン−６−イル、４−ＮＨ２−ピリミジン−２−イル、２−ＮＨ２−ピリミジン−４−イル、２−ＮＨ２−ピリミジン−５−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、３−ＯＨ−インダゾール−５−イル、３−ＯＨ−インダゾール−６−イル、３−ＯＭｅ−インダゾール−５−イル、３−ＯＭｅ−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ２−インダゾール−５−イル、３−ＮＨ２−インダゾール−６−イル、ベンゾイソオキサゾール−６−イル、ベンゾイソオキサゾール−５−イル、３−ＮＨ２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル、３−ＮＨ２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル、４−ＯＭｅ−キノリン−６−イル、１−ＮＨ２−フタラジン−６−イル、１−ＮＨ２−フタラジン−７−イル、４−ＮＨ２−キナゾリン−６−イル、２−Ｍｅ−４−アミノ−キナゾリン−６−イル、４−ＮＨ２−キナゾリン−７−イル、２−Ｍｅ−４−ＮＨ２−キナゾリン−７−イル、２，４−ジ−ＮＨ２−キナゾリン−７−イル、
    Figure 0004834663
    である、請求項２の化合物。
  4. 式（Ｉａ）の化合物：
    Figure 0004834663
    ［式中、
    Ａは、０〜１個のＲ １ および０〜２個のＲ ２ で置換され、かつＣ ３−７ シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、１Ｈ−キナゾリン−４−オンイル、２Ｈ−イソキノリン−１−オンイル、３Ｈ−キナゾリン−４−オンイル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンイル、２，３−ジヒドロイソインドリノニル、およびフタラジニルであり；
    基：
    Figure 0004834663
    は、
    Figure 0004834663
    から選択され；
    Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
    Ｒ１は、出現位置ごとに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＮＨ ２ 、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−ＣＨ ２ ＮＨ ２ 、−ＣＨ ２ ＮＨＣＯ ２ Ｂｎ、−ＣＨ ２ ＮＨＣＯ ２ （ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ ２ 、−ＣＭｅ ２ ＮＨ ２ 、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯ ２ （ｔ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ ２ Ｂｎ、−ＳＯ ２ ＮＨ ２ 、ＯＲ ａ 、または−ＣＨ ２ Ｒ １ａ であり、
    Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＣＲ８（＝ＮＲ８ａ）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
    Ｒ２は、出現位置ごとに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｂｎ、−ＣＨ ２ ＯＭｅ、−ＣＨ ２ ＯＥｔ、または−ＣＨ ２ ＯＰｈであり；
    Ｒ３は、−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＯ ２ Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＢｎ、０〜２個のＲ ３ａ で置換されたフェニル、０〜２個のＲ ３ａ で置換されたナフチル、０〜２個のＲ ３ａ で置換されたインダン、またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択されるヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（この場合、前記複素環は０〜２個のＲ ３ａ で置換される）であり；
    Ｒ３ａは、出現位置ごとに独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ ２ 、ＯＭｅ、Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、ＯＢｎ、ＣＦ ３ 、ＣＯ ２ Ｈ、ＣＯ ２ Ｍｅ、−ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｍｅ、−ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｅｔ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＣＨ ２ ＣＯＮＨ ２ 、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ ２ 、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ 、−ＮＲ ７ Ｒ ８ 、ＳＯ ２ Ｍｅ、−ＳＯ ２ ＮＨ ２ 、Ｐｈ、または２−オキソ−ピペリジン−１−イルであり、隣り合った原子上に位置する２個のＲ ３ａ 基は、全体として、０〜２個のＲ ３ｄ を持つ５〜１０員複素環を形成することができ；
    Ｒ３ｄは、出現位置ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環（この場合、前記複素環は０〜３個のＲｄで置換される）であり；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、またはＮＨ ２ であり；
    Ｒ６は、Ｈ、またはＣ １−４ アルキルであり；
    Ｒ７は、出現位置ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＣＯＮＲ８Ｒｃ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール）であり（この場合、前記アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは、随意に、０〜２個のＲｆで置換される）；
    Ｒ８は、出現位置ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、または炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｎ−５〜１０員複素環であり（この場合、前記アルキル、フェニルおよび複素環は、随意に、０〜２個のＲｆで置換される）；
    あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが同じ窒素に結合している場合に、一体となって、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（この場合、前記複素環は０〜２個のＲｄで置換される）を形成し；
    Ｒ８ａは、出現位置ごとに独立して、Ｒ７、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルコキシ（この場合、前記アリールは、随意に、０〜２個のＲｆで置換される）であり；
    Ｒ９は、出現位置ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり（この場合、前記アルキルおよびフェニルは、随意に、０〜２個のＲｆで置換される）；
    Ｒ９ａは、出現位置ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
    あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが同じ窒素に結合している場合に、一体となって、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜１０員複素環（この場合、前記複素環は０〜２個のＲｄで置換される）を形成し；
    Ｒ１１は、フェニルメチル、４−イミダゾリルメチル、４−チアゾリルメチル、２−ベンズチアゾリルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、３−インドリルメチル、２−ベンゾイミダゾリルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、シクロヘキシルメチル、−ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ ２ −ピリジン−２−イルまたは−（ＣＨ ２ ） ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ ２ −ピリジン−２−イルであり（この場合、各フェニル、ナフチル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、ピリジニル、またはシクロヘキシル基は０〜２個のＲ １１ｂ で置換される）；
    Ｒ１１ｂは、出現位置ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ ３ 、ＯＭｅ、ＯＣＦ ３ 、ＯＣＨＦ ２ 、ＯＰｈ、ＯＢｎ、ＮＯ ２ 、−ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｂｎ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｐｈ、−ＮＨＳ（Ｏ） ２ Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ７ Ｒ ８ 、−ＮＲ ７ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、−Ｓ（Ｏ） ｐ ＮＲ ８ Ｒ ９ 、−ＮＲ ８ Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ ｃ 、Ｐｈ、またはＢｎであり；
    あるいは、２個のＲ １１ｂ 基が隣り合った原子上の置換基である場合に、それらは、それらが結合している原子と共に全体として、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ｐ から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ ｇ で置換された、５〜７員複素環を形成してもよく；
    Ｒａは、出現位置ごとに独立して、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６−１０アリール、または炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環であり（この場合、前記シクロアルキル、アリールおよび複素環基は、随意に、０〜２個のＲｆで置換される）；
    Ｒｂは、出現位置ごとに独立して、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、かつで０〜２個のＲｄ置換された、−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員複素環であり；
    Ｒｃは、出現位置ごとに独立して、ＣＦ３、０〜２個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｆで置換されたＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルキル、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルであり（この場合、前記アリールおよびヘテロアリール基は０〜３個のＲｆで置換される）；
    Ｒｄは、出現位置ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニルであり；
    Ｒｅは、出現位置ごとに独立して、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
    Ｒｆは、出現位置ごとに独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ９ａＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ａ、−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ９ａ、−ＮＲ９ａＳＯ２ＮＲ９ａＲ９ａ、−ＮＲ９ａＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９ａＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ９ａＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
    Ｒｇは、出現位置ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
    ｎは、出現位置ごとに、０、１、２、３、および４から選択され；
    ｐは、出現位置ごとに、０、１、および２から選択され；
    ｒは、出現位置ごとに、０、１、２、３、および４から選択される］
    またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
  5. Ｒ３が、０〜２個のＲ３ａで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３ａで置換されたナフチル、０〜２個のＲ３ａで置換されたインダン、または０〜２個のＲ３ａで置換され、かつピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、２−オキソインドール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、キナゾリン、３Ｈ−キナゾリン−４−オン、フタラジン、２Ｈ−フタラジン−１−オン、１Ｈ−キノリン−４−オン、イソキノリン、および２Ｈ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンから選択される５〜１０員複素環である、請求項４の化合物。
  6. Ａが、４−アミノメチル−シクロヘキシル、４−カルバモイル−シクロヘキシル、４−アミジノ−フェニル、４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル、４−アミノメチル−フェニル、４−カルバモイル−フェニル、４−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル、２−Ｆ−５−ＯＭｅ−フェニル、２−Ｆ−４−Ｍｅ−フェニル、２−Ｆ−４−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−４−カルバモイル−フェニル、２−ＯＭｅ−４−カルバモイル−フェニル、３−ＯＭｅ−４−カルバモイル−フェニル、２−Ｅｔ−４−アミノメチル−フェニル、２−ＮＨ２−ピリジン−４−イル、２−エチルアミノ−４−アミノメチル−フェニル、１−アミノイソキノリン−６−イル、１−ＮＨ２−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１−ＮＨ２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、３−ＮＨ２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル、３−ＮＨ２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル、３−ＮＨ２−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ２−インダゾール−５−イル、１−Ｍｅ−３−ＮＨ２−インダゾール−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−６−イル、イソキノリン−６−イル、１−ＮＨ２−イソキノリン−６−イル、１−ＮＨ２−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１Ｈ−キナゾリン−４−オンイル、２Ｈ−イソキノリン−１−オンイル、３Ｈ−キナゾリン−４−オンイル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンイル、２，３−ジヒドロイソインドリノニル、または１−ＮＨ２−フタラジン−６−イルであり；
    Ｒ３が、フェニル、３−ＯＨ−フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、３−ＮＭｅ２−フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−Ｃｌ−フェニル、２−ＯＭｅ−フェニル、３−ＯＭｅ−フェニル、４−ＯＭｅ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、４−Ｆ−フェニル、４−Ｂｒ−フェニル、３−ＣＦ３−フェニル、３−ＮＨ２−フェニル、４−ＮＨ２−フェニル、３−ＣＮ−フェニル、４−ＣＮ−フェニル、３−ＣＯ２Ｈ−フェニル、４−ＣＯ２Ｈ−フェニル、３−ＣＯ２Ｍｅ−フェニル、４−ＣＯ２Ｍｅ−フェニル、３−ＯＨ−フェニル、３−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ−フェニル、３−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ−フェニル、３−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ−フェニル、３−ＣＯＮＨ２−フェニル、４−ＣＯＮＨ２−フェニル、４−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ−フェニル、３−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−フェニル、４−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ−フェニル、３−ＮＨＣＯＭｅ−フェニル、４−ＮＨＣＯ２Ｍｅ−フェニル、２，４−ジＦ−フェニル、３−Ｆ−４−ＣＮ−フェニル、３−ＣＮ−４−Ｆ−フェニル、３−ＯＭｅ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、３−ＯＨ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、３−ＮＨ２−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、３−ＣＯ２Ｍｅ−４−ＮＨ２−フェニル、３−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨ２−フェニル、３−ＣＯＮＨ２−４−ＮＨ２−フェニル、３−ＣＯ２Ｈ−４−Ｆ−フェニル、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、３−ＮＨ２−ピラゾール−５−イル、ピリジル−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、２−Ｆ−ピリド−４−イル、２−Ｆ−ピリド−５−イル、２−ＯＭｅ−ピリド−４−イル、２−ＯＭｅ−ピリド−５−イル、２−ＮＨ２−ピリド−３−イル、２−ＮＨ２−ピリド−４−イル、２−ＮＨ２−ピリド−５−イル、２−ＮＨ２−ピリド−６−イル、２−ＮＨＭｅ−ピリド−４−イル、２−ＮＭｅ２−ピリド−４−イル、２−ＣＯＮＨ２−ピリド−４−イル、２−ＣＯ２Ｈ−ピリド−４−イル、２−ＣＯＮＨ２−ピリド−５−イル、２−ＯＭｅ−６−ＮＨ２−ピリジル−４−イル、４−ＮＨ２−ピリミジン−６−イル、４−ＮＨ２−ピリミジン−２−イル、２−ＮＨ２−ピリミジン−４−イル、２−ＮＨ２−ピリミジン−５−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、３−ＯＨ−インダゾール−５−イル、３−ＯＨ−インダゾール−６−イル、３−ＯＭｅ−インダゾール−５−イル、３−ＯＭｅ−インダゾール−６−イル、３−ＮＨ２−インダゾール−５−イル、３−ＮＨ２−インダゾール−６−イル、ベンゾイソオキサゾール−６−イル、ベンゾイソオキサゾール−５−イル、３−ＮＨ２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル、３−ＮＨ２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル、４−ＯＭｅ−キノリン−６−イル、１−ＮＨ２−フタラジン−６−イル、１−ＮＨ２−フタラジン−７−イル、４−ＮＨ２−キナゾリン−６−イル、２−Ｍｅ−４−アミノ−キナゾリン−６−イル、４−ＮＨ２−キナゾリン−７−イル、２−Ｍｅ−４−ＮＨ２−キナゾリン−７−イル、２，４−ジ−ＮＨ２−キナゾリン−７−イル、
    Figure 0004834663
    である、請求項５の化合物
  7. Ａが、４−アミノメチル−シクロヘキシルであり；
    基：
    Figure 0004834663
    が
    Figure 0004834663
    である、請求項６の化合物。
  8. ４−アミノメチル−［２−フェニル−１−（４−フェニル−ピリジン−２−イル）−エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−［１−（１−オキシ−４−フェニル−ピリジン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ３−（２−｛１−［ｔｒａｎｓ−（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニル−エチル｝−ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル、
    ４−アミノメチル−｛１−［４−（３−アセチルアミノ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−｛１−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−｛１−［４−（３−アミノ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ３−（２−｛１−［ｔｒａｎｓ−（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニル−エチル｝−ピリジン−４−イル）−安息香酸、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛２−フェニル−１−［４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−（１−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル−２−フェニル−エチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−［１−（２’−アミノ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−２−フェニル−エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ３−（２−｛１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニル−エチル｝−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニル−エチル｝−ピリジン−４−イル）−安息香酸、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （＋）−４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （−）−４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−（２−｛１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニル−エチル｝−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
    ４−アミノメチル−｛１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （＋）−４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （＋）−４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    （−）−４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−［１−（６−メトキシ−４−フェニル−ピリジン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−［１−（６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−［１−（１−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−［１−（６−アミノ−４−フェニル−ピリジン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−［１−（６−クロロ−４−フェニル−ピリジン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−（１−［４，４’］ビピリジニル−２−イル−２−フェニル−エチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−（１−（２’−フルオロ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル−２−フェニル−エチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−［１−（２’−メチルアミノ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−２−フェニル−エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−［１−（２’−ジメチルアミノ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−２−フェニル−エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−［１−（２’−メトキシ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−２−フェニル−エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−［１−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−２−イル）−２−フェニル−エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−（１−（６−フルオロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル−２−フェニル−エチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−（１−（６−アミノ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル−２−フェニル−エチル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−（１−（６−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−［１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４］ビピリジニル−２’−イル）−２−フェニル−エチル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ５−（２−｛１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニル−エチル｝−ピリジン−４−イル）−２−フルオロ−安息香酸、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛２−フェニル−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ２−アミノ−５−（２−｛１−［ｔｒａｎｓ−（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニル−エチル｝−ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル）−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ２−アミノ−５−（２−｛１−［ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニル−エチル｝−ピリジン−４−イル）−安息香酸、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（４−メトキシ−キノリン−６−イル）−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ４−アミノメチル−Ｎ−｛１−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ［４−（２−｛１−［４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキサミド］−２−フェニル−エチル｝−ピリジン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル、
    またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項４の化合物。
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