JP4933012B2

JP4933012B2 - Ｃｏｘ−２抑制剤の製造方法

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Publication number: JP4933012B2
Application number: JP2001530317A
Authority: JP
Inventors: カナリ，ラティティア; クルシアニ，ポール; オドン、ギィユ
Original assignee: メリアルエスアーエス
Priority date: 1999-10-08
Filing date: 2000-10-05
Publication date: 2012-05-16
Anticipated expiration: 2020-10-05
Also published as: US20030028036A1; US6541646B2; WO2001027098A3; DE60022663D1; AU7794400A; AU773221B2; EP1218366A2; EP1218366B1; WO2001027098A2; FR2799462A1; EP1218366B8; ATE304537T1; DE60022663T2; DK1218366T3; ES2249299T3; CA2386807A1; FR2799462B1; CA2386807C; JP2003511444A

Description

【０００１】
【発明の分野】
本発明は、シクロオリゴナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を抑制する化合物である（4-アルキルスルホニル）−フェニル-2-（5H）−フラノンの製造方法と、この化合物の新規製造中間化合物とに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
(4-アルキルスルホニル)−フェニル-2-（5H）−フラノンはＣＯＸ−２の抑制剤としての他に抗炎症として医薬の分野で有用な化合物であり、下記の文献に記載されている：国際特許WO 97/44027、WO 97/28121、WO 98/41516、WO 96/19469、WO 97/16435およびWO 97/14691
【０００３】
この化合物の合成には、4-アルキルスルホニル-α-ブロムイソブチロフェノン型の中間体が関与する複数の段階か含まれる。
国際特許第WO 97/45420にはチオアニソールから５段階で（メチル-4-スルホニル）−フェニル-2-（5H）−フラノンを作る方法が記載されている。この方法の第2段階では4-チオメチル-α-ブロモイソブチルフェノンを臭素化して4-チオメチル−イソブチロフェノンを得る。次の工程で、4-チオメチル-α-ブロモイソブチルフェノンを酸化して4-メチルスルホニル-α-ブロモイソブチルフェノンにする。こそれは非常にアレルギー性の高い化合物である。この化合物をカルボン酸でエステル化して2-メチル−1-（4'−メチルスルホニルフェニル）-1-オキソ−プロ-2-イルエステルにする。
この反応では多数の副産物ができ、特に、除去製品(produit d'elimination)である4-(4'-メチルスルホニルフェニル)-2-メチル−プロペノンが含まれる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記国際特許第WO 97/45420号に記載の方法に代わる方法、特に、α-ブロモイソブチルフェノン型の中間体に起因する問題がなく、実施が簡単で、除去すべき副生物の生成がなく、最終生産物の収率が高い、置換（4-アルキルスルホニルフェニル）-2-（5H）−フラノン化合物の一般的製造方法を提供することにある。
本発明方法を用いると、有毒なブロモスルホン誘導体を通らずに、しかも、上記副生物の生成なしに、上記化合物を製造するこきができる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の対象は下記一般式（I）の化合物の製造方法にある：
【０００６】
【化３４】

【０００７】
［ここで、
Ｒ₁は下記（ａ）または（ｂ）の基の中から選択され：
（ａ）ＯＲ５
（ここで、Ｒ₅は下記（1）または（2）の中から選択される：
(1) 直鎖または分岐された、または、環式のＣ₁-Ｃ₆アルキル基、
(2) 下記の中から選択される置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されたフェニルまたはナフチル基：
水素、
ハロゲン、
（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、
ＣＮ
（Ｃ₁−Ｃ₃）フルオロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
−ＣＯＯＨ）、
【０００８】
（ｂ）下記の置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されたフェニル基：
水素、
ハロゲン、
（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、
ＣＮ、
（Ｃ₁−Ｃ₃）フルオロアルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、
−ＣＯＯＨ、
Ｒ₂は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表し、
Ｒ₃とＲ₄は互いに独立して水素原子またはＣＨＲ₆Ｒ₇基を表し、
【０００９】
（ここで、
Ｒ₆とＲ₇は互いに独立して下記の中から選択され：
水素、
（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、
ＯＨ、
ＣＮ、
ＣＨ₂ＣＮ、
ＯＣＯＲ₈、
（Ｃ₁−Ｃ₆）フルオロアルキル、
ハロゲン、
ＣＯＮ（Ｒ₈）₂、
下記の中から選択される置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されたフェニルまたはヘテロアリール：
水素、
ハロゲン、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、
ＣＮ、
ＣＦ₃、
Ｎ₃、
Ｃ(Ｒ₉)（Ｒ₁₀）-ＯＨ、
Ｃ(Ｒ₉)（Ｒ₁₀）-Ｏ-（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₆）フルオロアルキル、
【００１０】
Ｒ₈は下記の中から選択され：
水素、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、ＣＮまたはＣＦ₃の中から選択される置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されたフェニル、
水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、ＣＮまたはＣＦ₃の中から選択される置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されたベンジル）、
あるいは、２つのＲ₈が、それが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７の原子を有する環を形成してもよく、この環はＯ、ＳまたはＮＲ₉中から選択されるヘテロ原子を有していてもよく、
【００１１】
Ｒ₉とＲ₁₀はそれぞれにお互いに独立して水素または（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルの中から選択されるか、または、それが結合している元素と一緒に３〜７の炭素原子を有する環を形成していてもよく、この環は窒素原子を有していてもよい）］。
本発明方法の特徴は下記（ａ）〜（ｃ）の段階を有する点にある：
（ａ）無水溶媒中で下記一般式（II）の化合物を下記一般式（III）の酸と反応させて下記一般式(IV)の化合物を作る：
【００１２】
【化３５】

(ここで、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は上記定義のものを表し、Ｒ₁₂はＣ₁−Ｃ₆アルキル基を表す)
【００１３】
【化３６】

(ここで、Ｒ₁は上記定義のものを表す)
【００１４】
【化３７】

(ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は上記定義のものを表す)
(ｂ) 非プロトン性溶媒中で上記式（IV）の化合物を強塩基と反応させて下記一般式（V）の中間環式化合物を作る：
【００１５】
【化３８】

この化合物から水分子を除去して一般式（I）の化合物とし、
（ｃ）得られた一般式（I）の化合物を単離する。
【００１６】
（ａ）段階の反応は無水溶媒中、好ましくはエーテル、例えばジエチルエーテルまたはメチルtert-ブチルエーテル中で行う。反応温度は−20〜40℃にするのが好ましい。段階（a）の終了時に一般式（IV）の化合物と、少量の副生成物が得られ、上記の除去製品はできない。
段階（b）の反応で用いる強塩基はl,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（DBU）、l,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABOO）および1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5-エン（DEN）の中から選択するのが好ましい。
水分子の除去は公知の方法で、脱水剤の存在下で熱脱水するのが好ましい。
脱水剤はトリフルオロ酢酸エステル、例えばイソプロピルトリフルオロ酢酸、トリクロル酢酸のエステルおよびアルキルまたはアリールスルホン酸のエステルの中から選択することができる。
【００１７】
反応は非プロトン性溶媒中、例えばアセトニトリル、N，N-ジメチルホルムアミド、N-メチルスルホキシド、プロピオニトリルまたはニトロメタン中で行うのが好ましい。
脱水は還液温度に加熱することで行うのが好ましい。
強塩に対する式（IV）のエステルのモル比は一般に1:1〜l:2の間、好ましくは1:1.5の比にする。
【００１８】
脱水剤に対する式（V）の環状エステルのモル比は一般に1:1〜1:2、好ましくは1:1.2の比にする。
反応は０℃〜溶媒の還液温度で実行するのが好ましい。
特に有利な反応条件はアセトニトリルにイソプロピルトリフルオロ酢酸を1.2当量、DBUを1.5当量入れた混合物を使用し、還流することである。この条件下で反応を24時間で終了し、アセトニトリルの一部を除去した後に、得られた製品を水を加えて結晶化させる。この方法の詳細は国際特許第WO 97/45420号の説明を参照されたい。
段階（c）も公知の方法で実行でき、特に、溶媒の除去、製品の沈降分離、再結晶、その他で実行できる。
一般式（II）のエポキシ化物は下記一般式（VI）の化合物と酸化剤との反応によって得られる：
【００１９】
【化３９】

【００２０】
（ここで、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₁₂は上記定義のもの）
酸化剤の例としては有機過酸、例えばメタ-クロロ過安息香酸、ペルオキシ酢酸、ジオキシラン誘導体、例えばジメチルジオキシランが上げられる。これは系内で発生させることもできる。反応温度は−40〜30℃が好ましい。
酸化剤は一般式（II）の化合物に対して過剰（３〜40当量）に用いて、オレフィンをエポキシドに酸化し、スルフィド基をスルホンに酸化する。
一般式（VI）の化合物は、触媒数の酸および脱水剤の存在下で、下記一般式（VII）：
【００２１】
【化４０】

【００２２】
（ここで、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は上記定義のもの）
の化合物を下記一般式（VIII）のアルコールと反応させて得ることができる：
ＨＯＲ₁₂（VIII）
（ここで、Ｒ₁₂は上記定義のもの）。
酸はスルホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸または無機酸、例えば塩酸の中から選択するのが好ましい。脱水剤の例としてはＣ₁−Ｃ₆アルキルのオルトホルミエートが好ましい。
反応は反応溶媒の役目をする一般式（VIII）のアルコールの過剰量を用いて実行するのが好ましい。
一般式（VIII）の化合物のＲ₁₂はメチル基であり、アルコールはメタノールであるのが好ましい。
本発明の他の対象は、下記（１）〜（６）の段階から成る一般式（Ｉ）の化合物の製造方法にある：
（１）不活性溶媒中かつルイス酸の存在下で、下記一般式下記（IX）の化合物と下記一般式（X）の化合物とを反応させて下記一般式（VII）の化合物を作る：
【００２３】
【化４１】

（ここで、Ｒ₂は上記定義のもの）
【００２４】
【化４２】

（ここで、Xは分離基、好ましくは塩素原子）
【００２５】
【化４３】

（ここで、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は上記定義のもの）
(2) 一般式（VII）の化合物を下記一般式（VIII）のアルコールと反応させて下記一般式（VI）の化合物を作る：
Ｒ₁₂−ＯＨ（VIII）
（ここで、Ｒ₁₂は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表す）
【００２６】
【化４４】

（ここで、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₁₂は上記定義のもの）
(3) 一般式（VI）の化合物を酸化剤と反応させて一般式（II）の化合物を得る：
【００２７】
【化４５】

（ここで、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₁₂は上記定義のもの）
(4) 無水媒体中で、段階（3）で定義の一般式（II）の化合物を一般式（III）の酸と反応させて下記式（IV）の化合物を作る：
【００２８】
【化４６】

（ここで、Ｒ₁は上記定義のもの）
【００２９】
【化４７】

（ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は上記定義のもの）
(5) 非プロトン性溶媒中で、式（IV）の化合物を強塩基と反応させて式（V）の中間環式化合物を得る：
【００３０】
【化４８】

【００３１】
この化合物から水分子除去して一般式（I）の化合物を作り、
(6) 得られた一般式（Ｉ）の化合物を単離する。
段階（1）の反応で用いるルイス酸は、AlCl₃、FeC1₃、TiCl₄とSnCl₄の中から選択するのが好ましいが、これらに限定されるものではない。非反応性の溶媒としてはハロゲン化またはポリハロゲン化炭化水素、例えばモノ−またはジ−ハロー（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、例えばジクロロメタン、芳香族溶剤、例えばニトロベンゼン、ハロゲン化芳香族化合物、直鎖または分岐鎖を有するまたは環状のＣ₆−Ｃ₁₀炭化水素、特にヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンまたはＣＳ₂を挙げることができる。この段階ではシクロヘキサンまたはジクロロベンゼンを特に選択することができる。一般式（X）の化合物に対する一般式（IX）の化合物のモル比は一般に1:1.5〜1.5:1の間、好ましくは1:1〜1:1.5の比にする。一般に反応は一般式（X）の化合物を過剰については行われる。ルイス酸に対する一般式（IX）の化合物のモル比は一般に1:1.5〜1.5:1の間にする。ルイス酸に対する一般式（IX）の化合物の好ましいモル比は1:1〜1:1.5である。反応は0〜25℃の温度で実行するのが好ましく、好ましくは5〜15℃で行う。反応完了まで試薬は反応に関与する。反応は8〜4時間、一般には1〜2時間行う。反応は窒素雰囲気下で行うのが好ましい。段階（2）〜（6）は上記条件下で行う。
一般式（IX）と一般式（X）の化合物は市販の化合物であり、また、周知の方法を用いて当業者が容易に製造することができる。
本発明方法の第１実施例では、Ｒ₁がＲＯ基である（ＲはＲ₅で定義のものである）。この場合、一般式（I）の化合物は下記一般式（Ia）の化合物になる：
【００３２】
【化４９】

この化合物は下記（ａ）〜（ｃ）の段階で作られる：
（a）無水媒体中で、一般式（II）の化合物を一般式（lIla）の酸と反応させて下記一般式（IＶa）の化合物を作り、
【００３３】
【化５０】

(ここで、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄が上記で定義のものを表し、Ｒ₁₂はＣ₁−Ｃ６アルキル基を表す)
【００３４】
【化５１】

(ここで、Ｒは上記定義のもの)
【００３５】
【化５２】

（ここで、Ｒ、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は上記定義のものを表す）
（b）非プロトン性溶媒中で、式（IVa）の化合物を強塩基と反応させて式（Va）の中間環式化合物を得る：
【００３６】
【化５３】

この化合物から水分子を除去して一般式（Ia）の化合物を作り、
（ｃ）得られた一般式（Ia）の化合物を単離する。
一般式（Ia）の化合物の中では特に下記のものが好ましい：
Ｒがシクロプロピルメチル基を表し、
Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄がメチル基を表す。
本発明の第2実施例では、基Ｒ₁が置換されたフェニル環である。この場合の一般式（I）の化合物は下記一般式（Ib）の化合物になる：
【００３７】
【化５４】

（ここで、Ｒ₂は上記定義のものを表し、Xは下記の中から選択する：
水素、
ハロゲン、
（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、
ＣＮ、
（Ｃ₁−Ｃ₃）フルオロアルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、
−ＣＯＯＨ。
この化合物は下記（ａ）〜（ｃ）の段階で作られる：
（a）無水媒体中で、一般式（II）の化合物を価値一般式（IIIb）の酸と反応させて下記一般式（IVb）の化合物を作り、
【００３８】
【化５５】

（ここで、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は上記定義のものを表し、Ｒ₁₂はＣ₁−Ｃ６アルキル基を表す）
【００３９】
【化５６】

（ここで、Xは上記定義のものを表す）
【００４０】
【化５７】

（ここで、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は上記定義のものを表す）
（b）非プロトン性溶媒中で式（IVb）の化合物を強塩基と反応させて下記式（Vb）の中間環式化合物を得る：
【００４１】
【化５８】

この化合物から水分子を除去して一般式（Ib）の化合物を作り、
（c）得られた一般式（Ｉ）の化合物を単離する。
一般式（VI）の中間化合物は新規であり、本発明の一つの対象である。
一般式（VI）の化合物の中では特にＲ₂、Ｒ₃およびＲ₄がメチル基で、Ｒ₁₂が上記定義のものが好ましい。特に好ましい化合物はＲ₁₂がメチルのものである。以下、本発明方法の実施例を示す。
【００４２】
実施例
3-(シクロプロピルメトオキシ )-[4-(4- メチルスルホニル ) フェニル ] ］ -5 ， 5- ジメチル -5-H- フラン -2- オンの製造
【００４３】
【化５９】

【００４４】
(1) 1- メトオキシ -2- メチル -1-(4)- メチルチオフェニル ) プロ -1- エンの製造
2-メチル-1-(4'-メチルチオフェニル)プロパン-l-オン（またはメタノール（40ml）/オルトホルミエート（40ml）の混合物中でルイス酸の存在下でチオアニソールとメチルイソブチリル塩素との反応で（国際特許外WO 97/45420号の実施例1に記載の方法で得られる4-チオメチル−イソブチルプロフェノン）（化合物２、10.11g、52 mmol、1当量）溶液にp-トルエンスルホン酸（1.2g、6.3 mmol、0.12当量）を加える。この溶液を1.5時間還液加熱し、メタノールを蒸出させる。次いで、反応物を115℃で41時間加熱する。室温へ戻した後、反応混合物をジクロロメタン（50ml）で希釈し、炭酸カリウムの飽和水溶液（50ml）で洗浄し、水（50ml）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させると所望のl-メトオキシ-2-メチル−1-（4'−メチルチオフェニル）プロピ-1-エンと、1、1-ジメトキシ-2-メチル-1-(4'-メチルチオフェニル)プロパンの混合物(モル比＝83/17)が得られる(10.0g)。
^1H RMN (200MHz、ODC1₃) ppm：
【００４５】
【化６０】

GC/IR/MS：
m/z：208
IR（ｃｍ^-1）：芳香族Ｃ−Ｈ 3073、Ｏ−ＣＨ₃ 2872、2840、Ｃ＝Ｃ 1668、Ｃ−Ｏ−Ｃ 1143
【００４６】
(2) 3,3- ジメチル -2- メトオキシ -2- （ 4'- メチルスルホニルフェニル）オキシランの製造：
アセトン（126ml）/水（167ml）の混合物中に炭酸水素ナトリウム（454.0 mmol、38.14g）を懸濁させた懸濁液中に0℃で、3分間で5回に分けてオクソン（Oxone、登録商標）（ジメチルジオキシラン）（78.9g、128.3 mmol、6.3当量）を加える。
ジクロロメタン（10ml）に溶かした1-メトオキシ-2-メチル-l-(4'-メチルチオフェニル)プロピ-1-エン（4.24g、20.3 mmol）の溶液を反応混合物に加える。氷浴を除去し、混合物を室温で3.5時間撹拌する。その後、反応媒体を濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出する（5×60ml）。集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥すると濃縮された所望の3,3-ジメチル-2- メトオキシ-2-（4'-メチルスルホニルフェニル）オキシランが得られる（化合物４、3.80g）。
¹H−RMN （200MHz、CDO1₃）ppm：
【００４７】
【化６１】

GC/IR/MS：
m/z：241（M-l5）、183
IR（cm^-1）：O-OH₃ 2845、SO₂ 1348、1164
【００４８】
(3) [2- メチル -1-(4'- メチルスルホニルフェニル )-1- オキソ−プロピ -2- イル ] の 2- （シクロプロピルメトキシ）酢酸の製造：
無水tert-ブチルメチルエーテル（10ml）に溶かした3,3-ジメチル-2-メトオキシ-2-(4'-メチルスルホニルフェニル)オキシラン（14.1mmol、3.6g）の粗溶液と、2-(シクロプロピルメトオキシ)酢酸（2.17g、16.7mmol、1.2当量）とを室温で、2日間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮して黄色の固形物（5.24g）にする。これは65% p/pの[2-メチル-1-（4'-メチルスルホニルフェニル）-1-オキソ-プロピ-2-イル]の2-（シクロプロピルメトキシ）酢酸を含む。2-メチルl-(4'-メチルチオフェニル) プロパン-1-オンからの収率は46%純粋/純粋である。
GC/IR/MS：
m/z：238、183
IR（cm^-1）：C=0 1752、1711、SO₂ 1349、1166、C-O-C 1124
【００４９】
(4) 3- （シクロプロピルメトオキシ） -5 、 5- ジメチル -4- （ 4'- メチルスルホニルフェニル） -5H- フラン -2- オン（標記化合物）の製造
無水アセトニトリル（20ml）中のイソプロピルトリフルオロ酢酸の溶液（1.58g、10.1mmol、1.2当量）と1,8-ジアザビシクロ-[5.4.0]-ウンデセ-7-エン(2.6g、13.5 mmol、1.6当量)の溶液を室温で15分間撹拌する。[2-メチル（l-(4'-メチルスルホニルフェニル)-1-オキソ-プロパ-2-イル）の2-(シクロプロピルメトオキシ)酢酸（8.4 mmol、3.00g）を加え、反応混合物を18時間、還流加熱する。40℃に温度を戻した後に、アセトニトリルの一部を蒸気させ、水（20ml）を反応媒体に加える。室温に戻し、２、３時間結晶化させた後に、混合物を濾過すると、所望の3-（シクロプロピルメトオキシ）-5、5-ジメチル-4-（4'-メチルスルホニル）-5H-フラン-2-オンを回収する。分離後の製品の収率は85%である。
¹ RMN（200MHz、CD₃C0CD₃）ppm：
【００５０】
【化６２】

Claims

下記一般式（Ｉ）：

［ここで、
Ｒ₁は基ＯＲ₅の中から選択され（ここで、Ｒ₅は直鎖または分岐された、または、環式のＣ₁-Ｃ₆アルキル基の中から選択される）
Ｒ₂は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表し、
Ｒ₃とＲ₄は互いに独立して水素原子またはＣＨＲ₆Ｒ₇基を表し（ここで、Ｒ₆とＲ₇は互いに独立して水素および（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルの中から選択される）］
の化合物を製造する方法であって、下記（ａ）〜（ｄ）の段階を特徴とする方法：
（ａ）下記一般式（VI）の化合物：

（ここで、Ｒ₂ は（Ｃ ₁ −Ｃ ₆ ）アルキル基を表し、Ｒ₃ とＲ₄は互いに独立して水素原子またはＣＨＲ ₆ Ｒ ₇ 基を表し（ここで、Ｒ ₆ とＲ ₇ は互いに独立して水素および（Ｃ ₁ −Ｃ ₁₀ ）アルキルの中から選択される）、Ｒ₁₂はＣ₁−Ｃ₆アルキル基を表す）
と有機過酸およびジオキシラン誘導体の中から選択される酸化剤との反応で、酸化剤を一般式（II）の化合物に対して過剰に使用して、下記一般式（II）の化合物：

［ここで、Ｒ₂ は（Ｃ ₁ −Ｃ ₆ ）アルキル基を表し、Ｒ₃ とＲ₄は互いに独立して水素原子またはＣＨＲ ₆ Ｒ ₇ 基を表し（ここで、Ｒ ₆ とＲ ₇ は互いに独立して水素および（Ｃ ₁ −Ｃ ₁₀ ）アルキルの中から選択される）、Ｒ ₁₂ はＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキル基を表す］
を作り、
(ｂ)上記一般式（II）の化合物を無水溶媒中で一般式（III）の化合物と反応させて一般式(IV)の化合物を作る：

［ここで、Ｒ₁は基ＯＲ ₅ の中から選択され（ここで、Ｒ ₅ は直鎖または分岐された、または、環式のＣ ₁ -Ｃ ₆ アルキル基の中から選択される）］

［ここで、Ｒ₁は基ＯＲ ₅ の中から選択され（ここで、Ｒ ₅ は直鎖または分岐された、または、環式のＣ ₁ -Ｃ ₆ アルキル基の中から選択される）、Ｒ₂ は（Ｃ ₁ −Ｃ ₆ ）アルキル基を表し、Ｒ₃ とＲ₄は互いに独立して水素原子またはＣＨＲ ₆ Ｒ ₇ 基を表し（ここで、Ｒ ₆ とＲ ₇ は互いに独立して水素および（Ｃ ₁ −Ｃ ₁₀ ）アルキルの中から選択される）］
(ｃ) 非プロトン性溶媒中で式（IV）の化合物を強塩基と反応させて一般式（V）の中間の環式化合物を作る：

［ここで、Ｒ ₁ は基ＯＲ ₅ の中から選択され（ここで、Ｒ ₅ は直鎖または分岐された、または、環式のＣ ₁ -Ｃ ₆ アルキル基の中から選択される）、Ｒ ₂ は（Ｃ ₁ −Ｃ ₆ ）アルキル基を表し、Ｒ ₃ とＲ ₄ は互いに独立して水素原子またはＣＨＲ ₆ Ｒ ₇ 基を表し（ここで、Ｒ ₆ とＲ ₇ は互いに独立して水素および（Ｃ ₁ −Ｃ ₁₀ ）アルキルの中から選択される）］
この化合物から水分子を除去して一般式（I）の化合物とし、
（ｄ）得られた一般式（I）の化合物を単離する。
触媒数の無機酸またはスルホン酸および脱水剤の存在下で、一般式（VII）の化合物：

［ここで、Ｒ₂ は（Ｃ ₁ −Ｃ ₆ ）アルキル基を表し、Ｒ₃とＲ ₄ は互いに独立して水素原子またはＣＨＲ ₆ Ｒ ₇ 基を表し（ここで、Ｒ ₆ とＲ ₇ は互いに独立して水素および（Ｃ ₁ −Ｃ ₁₀ ）アルキルの中から選択される）］と、一般式（VIII）のアルコール：
ＨＯＲ₁₂ （VIII）
（ここで、Ｒ₁₂はＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキル基を表す）
とを反応させて請求項１に記載の一般式（VI）の化合物を作る、請求項１に記載の方法。
Ｒ₁₂がメチルで、一般式（VIII）の化合物がメタノールである請求項２に記載の方法。
下記（１）〜（６）の段階から成る請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法：
(1) 不活性溶媒中かつルイス酸の存在下で一般式（IX）の化合物と一般式（Ｘ）の化合物とを反応させて一般式（VII）の化合物を作る：

（ここで、Ｒ₂は（Ｃ ₁ −Ｃ ₆ ）アルキル基を表す）

（ここで、Ｘは分離基）

［ここで、Ｒ₂ は（Ｃ ₁ −Ｃ ₆ ）アルキル基を表し、Ｒ₃とＲ ₄ は互いに独立して水素原子またはＣＨＲ ₆ Ｒ ₇ 基を表し（ここで、Ｒ ₆ とＲ ₇ は互いに独立して水素および（Ｃ ₁ −Ｃ ₁₀ ）アルキルの中から選択される）］
(2) 一般式（VII）の化合物を一般式（VIII）のアルコールと反応させて一般式（VI）の化合物を作る：
Ｒ₁₂−ＯＨ（VIII）
（ここで、Ｒ₁₂は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表す）

［ここで、Ｒ₂ は（Ｃ ₁ −Ｃ ₆ ）アルキル基を表し、Ｒ₃ とＲ₄は互いに独立して水素原子またはＣＨＲ ₆ Ｒ ₇ 基を表し（ここで、Ｒ ₆ とＲ ₇ は互いに独立して水素および（Ｃ ₁ −Ｃ ₁₀ ）アルキルの中から選択される）、Ｒ₁₂ はＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキル基を表す］
(3) 一般式（VI）の化合物を有機過酸およびジオキシラン誘導体の中から選択される酸化剤と反応させて、酸化剤を一般式（II）の化合物に対して過剰に使用して、一般式（II）の化合物を得る：

［ここで、Ｒ₂ は（Ｃ ₁ −Ｃ ₆ ）アルキル基を表し、Ｒ₃ とＲ₄は互いに独立して水素原子またはＣＨＲ ₆ Ｒ ₇ 基を表し（ここで、Ｒ ₆ とＲ ₇ は互いに独立して水素および（Ｃ ₁ −Ｃ ₁₀ ）アルキルの中から選択される）、Ｒ₁₂ はＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキル基を表す］
(4) 無水媒体中で、段階（3）で定義の一般式（II）の化合物を一般式（III）の酸と反応させて式（IV）の化合物を作る：

［ここで、Ｒ₁は基ＯＲ ₅ の中から選択され（ここで、Ｒ ₅ は直鎖または分岐された、または、環式のＣ ₁ -Ｃ ₆ アルキル基の中から選択される）］

［ここで、Ｒ₁は基ＯＲ ₅ の中から選択され（ここで、Ｒ ₅ は直鎖または分岐された、または、環式のＣ ₁ -Ｃ ₆ アルキル基の中から選択される）、Ｒ₂ は（Ｃ ₁ −Ｃ ₆ ）アルキル基を表し、Ｒ₃ とＲ₄は互いに独立して水素原子またはＣＨＲ ₆ Ｒ ₇ 基を表す（ここで、Ｒ ₆ とＲ ₇ は互いに独立して水素および（Ｃ ₁ −Ｃ ₁₀ ）アルキルの中から選択される）
(5) 非プロトン性溶媒中で、式（IV）の化合物を強塩基と反応させて式（Ｖ）の中間環式化合物を得る：

［ここで、Ｒ ₁ は基ＯＲ ₅ の中から選択され（ここで、Ｒ ₅ は直鎖または分岐された、または、環式のＣ ₁ -Ｃ ₆ アルキル基の中から選択される）、Ｒ ₂ は（Ｃ ₁ −Ｃ ₆ ）アルキル基を表し、Ｒ ₃ とＲ ₄ は互いに独立して水素原子またはＣＨＲ ₆ Ｒ ₇ 基を表し（ここで、Ｒ ₆ とＲ ₇ は互いに独立して水素および（Ｃ ₁ −Ｃ ₁₀ ）アルキルの中から選択される）］
この化合物から水分子除去して一般式（I）の化合物を作り、
(6) 得られた一般式（Ｉ）の化合物を単離する。
一般式（X）の化合物のＸが塩素原子である請求項４に記載の方法。
下記（Ａ）〜（Ｅ）の段階からなる下記式（1）の化合物の製造方法：

（Ａ）ルイス酸の存在下でチオアニソールをイソブチリル塩素と反応させて、式 (2) の化合物を得る：

（Ｂ）パラ−トルエン・スルホン酸およびメチルオルトホルミエートの存在下で式（2）の化合物をメタノールと反応させて式（3）の化合物を作り：

（Ｃ）ジメチルジオキシランを式（4）の化合物に対して過剰にして、化合物（3）をジメチルジオキシランと反応させて式（4）の化合物を作り：

（Ｄ）無水溶媒中で化合物（4）をシクロプロピルメチルオキシ酢酸と反応させて化合物（5）を得る：

（Ｅ）非プロトン性溶媒中で化合物（5）を強塩基と反応させて中間の環式化合物（6）を得る：

脱水剤の存在下でこの化合物を脱水して化合物（1）を得る。
酸化剤をメタクロロ過安息香酸、過酢酸またはジメチルジオキシランの中から選択する請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
酸化反応を−40〜30℃の間の温度で行う請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
酸としてスルホン酸または無機酸を選択する請求項２に記載の方法。
脱水剤としてＣ₁−Ｃ₆アルキルオルトホルミエートを用いる請求項２に記載の方法。
反応溶媒の役目をする一般式（VIII）のアルコールの過剰量の存在下で反応を実行する請求項２または４に記載の方法。
下記一般式（VI）の化合物：

［ここで、
Ｒ₂は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表し、
Ｒ₃とＲ₄はそれぞれ独立して水素原子またはＣＨＲ₆Ｒ₇基を表し（ここで、Ｒ₆とＲ₇が互いに独立して水素および（Ｃ ₁ −Ｃ ₁₀ ）アルキルの中から選択される）
Ｒ₁₂はＣ₁−Ｃ₆アルキル基を表す］
下記の式の化合物：

（ここで、Ｒ₁₂はメチルを表す）