LU82842A1 - Procede de preparation de derives de l'acide 1,1-dioxopenicillanique - Google Patents

Description

La présente invention concerne un nouveau procédé pour la production des composés de formule générale 0 0

5 \ X

rf r 0=c-N-1/.

'iB

R2 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, alcoxy ou trifluorométhyle, et R£ représente un 10 groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, en particulier un groupe carboxy estérifiéj ou leurs sels dans le cas où est un groupe carboxy ou contient un groupe basique ou acide.

Selon les significations de et R^, les composés de formule I sont intéressants comme inhibiteurs de la ß-lactamase et/ou 15 antibiotiques et/ou comme intermédiaires dans la production d'antibiotiques et/ou d'inhibiteurs de ß-laptamase, R^ peut représenter de préférence l'hydrogène, le chlore ou le brome.

Lorsque R^ représente un groupe carboxy estérifié, 20 il peut représenter un groupe ester qui peut Être facilement hydrolysé soit spontanément, soit sous l'influence d'estérases ou un groupe ester qui peut être scindé par hydrogénolyse. Lorsque R^ représente un groupe ester d'a-halogénoalkyle, le composé I est un intermédiaire intéressant. Les esters facilement hydrolysables sont des types 25 d'esters bien connus, par exemple les esters d'acyloxyalkyle, tels que les esters d'alcanoyloxyalkyle, par exemple esters d'acétoxy-méthyle et de pivaloyloxyméthyle,et les esters correspondants de 1-acétoxyôthyle et de 1-pivaloyloxyéthyle, les esters d'alcoxycarbo-ç nyloxyalkyle, par exemple esters de méthoxycarbonyloxyméthyle et de 30 1-éthoxycarbonyloxyéthyle, les esters de lactonyle, par exemple esters de phtalidyle, ou les esters d'alcoxyméthyle inférieurs et d'acylaminométhyle. Des exemples d'autres esters intéressants sont les esters d'alkyle inférieurs, les esters de benzyle, les esters d'halogénoalkyle, par exemple les esters de chlorométhyle et les^r/ 35 esters de cyanométhyle. / / {/ * 2

Les sels des composés de formule I doivent être “ formés par n'importe quel groupe basique ou acide contenu dans par réaction avec des acides ou des bases convenables, respectivement. Dans le cas où les composés de formule I doivent être utilisés 5 comme inhibiteurs de ß-lactamase ou comme antibiotiques, l'acide ou la base de salification doit être acceptable en pharmacie et non toxique, tandis que, dans le cas où le composé de formule X est un intermédiaire, n'importe quel acide ou base approprié pour l'utilisation de l'intermédiaire peut être utilisé dans la 10 salification.

Les sels des composés de formule I sont donc, outre leurs sels internes (zwitterions), les sels formés avec les acides non toxiques acceptables en pharmacie, tels qu'acide chlorhydrique, acide phosphorique, acide nitrique, acide p-toluènesulfonique, 15 acide acétique, acide propionique, acide citrique, acide tartrique, acide maléique, etc., mais on peut également utiliser n'importe quels acides inorganiques ou organiques non toxiques acceptables en pharmacie.

L'invention vise également les sels formés avec des 20 bases inorganiques ou organiques non toxiques acceptables en pharmacie, par exemple les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, par exemple sels de sodium, potassium, magnésium ou calcium, ainsi que les sels formés avec l'ammoniac ou des amines non toxiques convenables, telles qu'alkylamines inférieures, par 25 exemple triéthylamine, hydroxyalkylamines inférieures, par exemple • 2-hydroxyéthylamine, bis-(2-hydroxyéthyl)-amine ou tris-(2-hydroxy- éthyl)-amine, cycloalkylamines, par exemple dicyclohexylamine ou benzylamines, par exemple Ν,Ν'-dibenzyléthylènediamine et dibenzylamine, sans que ces exemples limitent l'invention. Ainsi, 30 on peut utiliser, par exemple, d'autres antibiotiques à caractère acide ou basique comme composants de ces sels des composés de formule I.

Selon la technique antérieure, certains des composé^ / de formule I ont été préparés par oxydation d'un composé de (Ù 35 formule / w ’ 3

Rl<·._|^s>^ V, i v\" ou i r > 0»C-N-1 0=C-N-1 #'*2 ''*2

5 II III

dans laquelle et sont tels que définis ci-dessus, ou un de leurs sels tels que définis ci-dessus.

Selon la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne mise à la disposition du public n° 2.824.535 et la • 10 demande de brevet européen n° 2927 publiée le 11 juillet 1979, cette oxydation peut être effectuée en utilisant un certain nombre d'agents oxydants connus dans la technique pour l'oxydation des sulfures ou sulfoxydes en sulfones, mais, selon cette technique antérieure, l'oxydation est effectuée avantageusement en utilisant des 15 permanganates métalliques, tels que permanganates de métaux alcalins et alcalino-terreux, ou en utilisant des acides peroxycarboxyliques organiques, tels que l'acide 3-chloroperbenzoïque et l'acide peracé-tique. Cependant, ces méthodes tendent à poser des problèmes, en particulier lorsqu'on les utilise sur une grande échelle, en donnant 20 des rendements plus faibles et/ou des difficultés techniques, telles que des problèmes à la filtration.

On a également décrit l'oxydation de sulfures organiques simples en sulfones correspondantes en utilisant le peroxyde d'hydrogène en présence d'un catalyseur convenable (J. Org. Chem.

25 Vol. 28 (1963), pages 1140-1142). Cependant, lorsqu'on l'applique aux dérivés pénam, cette méthode n'a donné précédemment que des sulfoxydes, Ainsi, le brevet des Etats-Unis d'Amérique ne 3.993.646 décrit un procédé pour convertir des composés de formule II en composés de formule III en soumettant les premiers à un procédé 30 d'oxydation utilisant des peracide3, des sels de peracides ou le peroxyde d'hydrogène comme agents oxydante, en présence d'un composé / contenant un métal du groupe Vb ou VIb de la Classification Pério-^/ dique. / J/ t . 4 .

l· La demanderesse a découvert de façon surprenante qu'il est possible d'oxyder certains dérivés d’acide pénicillanique ou leurs sulfoxydes en sulfones correspondantes sans détruire le - . cycle lactame en utilisant le peroxyde d'hydrogène, agent oxydant 5 doux, à condition d'opérer en présence de tungstène ou de molybdène i ’ comme catalyseur. Ce procédé élimine les réactions secondaires de | dégradation oxydante et simplifie l'isolement et la purification du 1 produit, donnant ainsi des rendements élevés,et il est donc parti culièrement approprié pour la production sur une grande échelle.

10 Selon l'invention, l'oxydation est généralement effectuée en dissolvant le produit de départ de formule II ou III ou son sel dans l'eau, ou bien, s'il est insoluble dans l'eau, dans f un solvant organique convenable. Le catalyseur est dissous dans l'eau

Iou dans un solvant organique convenable, on mélange les deux solu-15 tions, et on ajoute du peroxyde d'hydrogène au mélange, soit en une portion, soit progressivement, en agitant efficacement, de préférence en maintenant la température de réaction aux environs ou au-dessous de la température ambiante.

Même dans le cas où le produit de départ de formule II 20 ou III a une solubilité limitée dans l'eau, il est possible, «r. agitant bien, de mettre en oeuvre le procédé de l'invention i* milieu aqueux avec un résultat satisfaisant. Dans le cas d*w» rroduit ' de départ extrêmement insoluble, on peut ajouter des solvsel· *^isci- | blés à l'eau, tels qu'un alcanol ou le dioxanne. Les solv»*^‘^on j 25 miscibles à l'eau peuvent également être utilisés, à condl^^ft j d'ajouter un catalyseur de transfert de phase, par exempït Φά* «1 d'ammonium quaternaire, tel que le bromure de tétrabutyï»**"^? j Des exemples de milieux de réaction organiqt^^K f ro- i priés comprennent, mais sans limitation, les suivants : .

ΐ 30 par exemple méthanol, éthanol, propanol, Isopropanol, t V gJ| dioxanne, éthers dialkyliques, esters d'alkyle inférieur *^MÊm* ‘ gras inférieurs, hydrocarbures aliphatiques et aromatiçt!^^H^· »ués ' ou non substitués, tétrahydrofuranne, diméthylformamid»> hyl- phosphorotriamide. u<ÆÊsBm I 35 Des exemples de milieux de réaction orff,,,,|^HHH| j préférés sont l'éthanol, l'isopropanol, le chlorure d? le tétrahydrofuranne. // ’ 5

Le besoin d'un refroidissement efficace peut Être * particulièrement approprié pendant la conversion du sulfure en sulfoxyde parce que la vitesse de réaction est élevée, et la réaction est exothermique, tandis que la conversion du sulfoxyde en sulfone 5 nécessite un chauffage ou une plus longue durée de réaction à températures ambiantes.

Le procédé de l’invention est particulièrement intéressant aussi pour la préparation de certains esters de formule I, en particulier les intermédiaires impartants de formule la \ 10 ο o R ^ Y-re^ 0-C-N-1,

* 1COOCH-X

15 · «3 dans laquelle R^ est tel que défini ci-dessus, R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle, de préférence l'hydrogène ou un groupe méthyle, phényle ou benzyle, et X représente un atome d'halogène, de préférence le chlore. Les 20 composés de formule la sont des intermédiaires importants dans la production de diesters de formule 0 0 R. 5\/

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t ' 0 0 IV

0-C-N-1, „ 25 ' 'C-O-CH-O-C-R.

. 4 *3 dans laquelle R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus, et R^CO-repréeenta le radical acyle d'une pénicilline ou un radical amidino-pénicillanoyle.

30 Les composés de formule la peuvent être préparés / selon le schéma réactionnel suivant ; / 'J.

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6 ï ! j R1 S g y \ ë g y r Y + v-ch-x-> "τ-r 'i· * 0-C-N-i,, * 0*C-N-

'COOM *t COOCHX

5 *3

i V VI VII

' v) oxydation selon l'invention dans lequel R^, R^ et X BOnt te^s que définis ci-dessus, M représente „ un cation tel que Na+, K+, un ion ammonium, un ion trialkylammonium 10 ou un ion tétraalkylammonium, par exemple un ion tétrabutylammonium, et Y représente un atome de bromre ou d'iode ou un radical alkylsulfo-nyloxy, halogénosulfonyloxy, α-halogénoalcoxysulfonyloxy ou arylsulfo-nyloxy.

Le procédé d'estérification V — > VII est mis en 15 oeuvre dans un solvant convenable, par exemple diméthylformamide, acétone ou hexaméthylphosphorotriamide, pendant une durée suffisante et à une température adéquate pour effectuer la conversion désirée, ordinairement 6 une température de 0 à 60eC.

Les composés de formule la peuvent également être 20 produits en soumettant d'abord un composé de formule V au procédé d'oxydation de l'invention et ensuite en estérifiant la eulfone obtenue pour obtenir le composé désiré de formule la. Cependant, lorsque l'on prépare les composés de formule la, on préfère effectuer d'abord l'estérification et ensuite l'oxydation selon l'invention, 25 Les deux méthodes de préparation des composés de formule la font partie de l'invention.

Certains des composés de formule VII sont nouveaux et comme tels font partie de l'invention, Un exemple particulier d'intermédiaire intéressant est le composé de formule VII, inconnu 30 jusqu'à présent, dans lequel et représentent l'hydrogène et X est le chlore.

Le catalyseur utilisé dans l'oxydation selon l'invention est avantageusement sous forme d'un sel. Si le milieu j de réaction est aqueux, un sel de métal alcalin peut être la formdV

IJ

‘ 7 préférée, tandis que, dans un milieu de réaction organique, il peut * être approprié d'utiliser le catalyseur sous forme d'un sel avec un cation organique, par exemple un sel d'ammonium quaternaire, tel qu'un sel de tétrabutylammonium.

5 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.

EXEMPLE 1 1.1-Dioxopénicillanate de chlorométhyle A - Pénicillanate de tétrabutylammonium 10 A une solution refroidie (+5°C) de 35,7 g (0,105 mole') d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium dans 80 ml d'eau, on ajoute 100 ml de dichlorométhane, puis de 1'hydroxyde de sodium à 30% pour amener le pH à environ 3. On ajoute 24 g (0,1 mole) de pénicillanate de potassium et on ajuste le pH ô 7 par 1'hydroxyde de sodium à 30%.

15 On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse trois fois par des portions de 25 ml de dichlorométhane. On sèche les extraits réunis et on élimine le solvant sous vide pour obtenir 45 g du composé recherché sous forme d'une huile brun-jaune.

B - Pénicillanate de chlorométhyle 20 On dissout 45 g de pénicillanate de tétrabutylammonium dans 100 ml de chloroiodométhane et on laisse reposer pendant 20 h & la température ambiante. On élimine l'excès de chloroiodométhane sous pression réduite, d'abord sous 10 mm Hg, enfin sous 0,1 mm Hg.

On traite le résidu semi-cristallin par 200 ml d'acétate d'éthyle 25 et on élimine par filtration l'iodure de tétrabutylammonium séparé et on le lave à l'acétate d'éthyle. On évapore le filtrat sous vide et on chromatographie le résidu brun sur gel de silice (hexane- acétate d'éthyle 4:1) pour obtenir le composé recherché sous forme d'une· huile jaune pôle, Le spectre IR (chloroforme) présente une -1 30 forte bande à 1765-1785 cm .

Le spectre de RMN (CDCl^) présente des pics à i * 1,55 (s); 1,87 (s); 3,10 (dd,J-16, J-2); 3,62 (dd, J-16, J-4); 4,50 (s); / 5,30 (dd, J-2, J-4)J 5,65 (d, J-6,5); 5,88 (d, J-6,5). Γ

II

8 C - 1.1-Dioxopénicillanate de chlorométhyle * A une solution agitée de 12,5 g (0,05 mole) de péni- cillanate de chlorométhyle dans 50 ml d'éthanol à 96%, on ajoute 100 mg de tungstate de sodium dissous dans 0,5 ml d'eau. On ajoute 5 en une portion 11 ml de peroxyde d’hydrogène à 30%, Il n'y a pas de dégagement de chaleur immédiat mais, après quelques minutes, une réaction exothermique démarre. On maintient la température au-dessous de 30°C en refroidissant dans l'eau glacée et on laisse reposer le mélange à température ambiante pendant 20 h. On refroidit 10 à 0°C la masse cristalline et on sépare les cristaux par filtration, on lave et on sèche et on recristallise dans le mélange acétate d'éthyle-hexane pour obtenir le composé recherché, F, 95-96°C. Le spectre IR (chloroforme) présente de fortes bandes à 1805, 1780, 1330 et 1120 cm"1.

15 EXEMPLE 2

Acide 1.1-dioxopéniclllanique A une solution agitée refroidie (10°G) de 12 g (0,05 mole) de pénicillanate de potassium et 100 mg de tungstate de sodium dans 50 ml d'eau, on ajoute par portions 11 ml de peroxyde 20 d'hydrogène à 30%. Pendant l'addition des premiers 5 ml, il y a dégagement de chaleur et la température est maintenue au-dessous de 30°C par refroidissement dans l'eau glacée. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 20 h et on détruit l'excès de peroxyde d'hydrogène par le bisulfite de sodium. On 25 sature le mélange par le chlorure de sodium et on ajuste le pH à 1,5 par l'acide chlorhydrique concentré sous 50 ml d'acétate d'éthyle,On sépare les couches et on extrait la phase aqueuse par deux fois 25 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits réunis et on élimine le solvant sous vide. On lave le résidu cristallin par 30 l'hexane pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux / ! incolores, F, 154°C (décomposition), / //

EXEMPLE 3 / U

1,1-Dioxopénicillanate de chlorométhyle Ly 9 A une solution agitée de 2,5 g (0,01 mole) de péni-‘ cillanate de chlorométhyle dans 25 ml d’éther, on ajoute 2,5 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% et 40 mg de tungstate de sodium dans 0,25 ml d'eau. On agite le mélange pendant 2 jours à température 5 ambiante, puis on élimine l'éther sous vide et on sépare les cristaux par filtration, on lave par l'eau, puis par le propanol-2 froid pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolores, F. 96-97°C.

EXEMPLE 4 10 1,1-Dioxopénicillanate de chlorométhyle A une solution agitée de 2,5 g (0,01 mole) de péni-cillanate de chlorométhyle et 0,5 g de bromure de tétrabutylamraonium dans 25 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,5 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% et 40 mg de tungstate de sodium dans 0,25 ml d'eau. On maintient 15 la température au-dessous de 30°C en refroidissant par l'eau. Après agitation pendant 2 jours à température ambiante, on élimine le dichlorométhane sous vide, et on extrait le résidu par l'éther. On évapore la phase éthérée sous vide et on chromatographie le résidu sur gel de silice (hexane-acétate d'éthyle 3.‘2) pour obtenir le . 20 composé recherché sous forme de cristaux incolores, F, 96-97°C, EXEMPLE 5 1.1-Dioxopénicillanate de chlorométhyle A une solution agitée de 2,5 g (0,01 mole) de péni-25 cillanate de chlorométhyle dans 25 ml de propanol-2, on ajoute 2,5 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% et 40 mg de tungstate de sodium dans 0,25 ml d'eau. On maintient la température au-dessous de 30°C et ensuite on laisse reposer à la température ambiante pendant 24 h.

Après refroidissement ô 0°C, on sépare les cristaux par filtration 30 et on lave au propanol-2 froid pour obtenir le composé recherché / sous forme de cristaux incolores, F. 96-97eC. /)/ î 10 EXEMPLE 6 . 1.1-Dioxopénicillanate de 1-chloroéthyle A - Péniclllanate de 1-chloroéthyle

En suivant le mode opératoire de l'exemple IB, mais en 5 remplaçant le chloroiodométhane par le 1-chloro-l-iodoéthane, on obtient le composé recherché sous forme d'une substance huileuse que l'on utilise dans l’étape suivante sans autre purification.

B - l.l-Djoxopénicillanate de 1-chloroéthyle «

En suivant le mode opératoire de l'exemple IC, mais en 10 remplaçant le pénicillanate de chlorométhyle par le pénicillanate de 1-chloroéthyle préparé selon A ci-dessus, on obtient le composé recherché sous forme d'un mélange crietallin des deux diastéréoiso-mères.

EXEMPLE 7 15 Acide 6a-bromo-l.1-dioxopénicillanique A une solution de 4,3 g (0,015 mole) d'acide 6ct-bromo-pénicillanique dans 15 ml d'éthanol, on ajoute 1,5 ml de tungstate de sodium aqueux 0,5 M puis 4 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%. Après environ 5 min, la température s'élève progressivement à 50eC et on 20 maintient le mélange à cette température pendant 2 h. Après refroidissement par la glace, on détruit l'excès de peroxyde d'hydrogène par le bisulfite de sodium et on amène le mélange à siccité sous vide. On extrait le résidu par 50 ml d'éther et on évapore l'extrait sous vide. On rôcristallise le résidu dans un mélange éther-éther 25 diisopropylique pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolores, F, 124-126°C.

Le spectre de RMN (CD^OD) présente des pics à * 1,48 (s); 1,59 (s); 4,48 (s); 5,10 (d, J«2 Hz); 5,35 (d, J-2 Hz).

EXEMPLE 8 30 Phénoxyméthylpénicillanate de 1,1-dioxopénicillanoyloxyméthyle

A une solution de 1,41 g (5 millimoles) de 1,1-dioxo- / pénicillanate de chlorométhyle dans 25 ml de diméthylformamide, on/- J

y y.

11 ajoute 1,94 g (5 millimoles) de phénoxyméthylpénicillanate de * potassium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 h, Après dilution par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave le mélange par quatre fois 25 ml d'eau, on sèche et on évapore sous 5 vide. On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne sèche de gel de silice (acétate d'éthyle-éther de pétrole 8:2) pour obtenir le composé recherché sous forme d'une mousse légèrement jaunâtre, EXEMPLE 9 10 Chlorhydrate de 6-(D-a-amino,a-phénylacétamido)-pénicillanate de 1,l-dioxopénicillanoyloxyméthyle

En suivant le mode opératoire de l'exemple 8, mais en remplaçant le phénoxyméthylpénicillanate de potassium par le 6-(D-a-amino,a-phénylacétamido)-pénicillanate de potassium, on obtient le 15 composé recherché sous forme d’une mousse incolore.

Le spectre de RMN (D^O) présente des signaux à 6* * 1,38 (s, 6H; 2-ÇH3); 1,46 (s, 3H; 2-CH3); 1,58 (s, 3H; 2-CH.j); 3,56 (m, 2H; 6a-H et 6ß-H); 4,60 (s, 1H; 3-H); 4,63 (s, 1H; 3-H); 5,03 (m, 1H; 5-H); 5,27 (s, 1H; CH-NH2); 5,53 (s, 2H; 5-H et 6-H); 5,97 (bs, 20 1H; OCH^O) et 7,53 (s, 5H; CH aromatique) ppm.

On utilise le tétraméthylsilanne comme étalon externe, EXEMPLE 10

Acide 1.1-dioxopénicillanique , On acidifie à pH 3,4 par l'acide chlorhydrique une 25 solution agitée de 288 g (1 mole) de pénicillanate de morpholine dans 1 litre d'eau, après quoi on ajoute 12,5 g de tungstate de sodium, On ajoute par portions 330 ml (3,3 moles) de peroxyde d'hydrogène à 307. en environ 4 h, en maintenant la température au-dessous de 25°C. Après repos pendant une nuit à 5°C, on détruit 30 l'excès de peroxyde d'hydrogène par le bisulfite de sodium. On ajoute 300 g de chlorure de sodium et on ajuste 1 pH à 1,1 par l'acide chlorhydrique, après quoi on extrait le mélange par trois / fois 1 litre d'acétate d'éthyle. Après séchage, on concentre la λ! phase organique sous vide à environ 1 litre, après quoi on ajoutas J/

U

Γ ! t ' 1' 12 ι 3 litres d'heptane. Après repos pendant une nuit à 5°C, on recueille I* * les cristaux et on les lave à l'heptane pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux jaune pâle, F, 148-150eC.

EXEMPLE 11 5 1.1-Dioxopénicillanate de potassium I On chauffe une solution de 23,3 g (0,1 mole) d'acide jl | 1,1-dioxopénicillanique dans 100 ml d'éthanol à 997. à 45°C au bain l| | » de vapeur. On ajoute une solution de 10 g d'acétate de potassium ] dans 60 ml d'éthanol à 99% tiède, et on amorce la cristallisation | 10 par grattage. Après repos pendant environ 10 min, on sépare les 1 cristaux par filtration et on les lave à l'éthanol et à l'éther I pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolores.

} EXEMPLE 12 il Acide 6a-chloro-l, 1-dioxopénicillanique il S 15 En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 7 | l'acide 6ot-bromopénicillanique par l'acide 6a-chloropénicillanique, Îon obtient l'acide 6ot-chloro-l}1-dioxopénicillanique sous forme de cristaux, F, 134-137°C, dans l'éther diisopropylique, * Le spectre de RMN (CDCl^) présente des signaux à ! 20 « 1,50 (s, 3H; 2-¾)} 1,64 (s, 3H; 2-CH3); 4,46 (s, 1H; 3-H); 1 4,70 (d, J-1,5 Hz, 1H; 6-H) et 5,18 (d, J-1,5 Hz, 1H; 5-H) ppm. On utilise le tétraméthylsilanne comme étalon interne.

On obtient un sel de potassium cristallisé du composé ] , ci-dessus par addition d'une quantité équimolaire de 2-éthylhexanoate \ | 25 de potassium 0,8 M dans l'acétone à une solution agitée d'acide | ôa-chloro-l,1-dioxopénicillanique dans l'acétone, I EXEMPLE 13 I * 1.1-DiQxopénicillanate de pivaloyloxyméthyle j A - Péniclllanate de pivaloyloxyméthyle 1 30 A une suspension agitée de 12 g (0,05 mole) de péni- r! cillanate de potassium dans 50 ml de DMF, on ajoute 7,5 ml de piva- / l:{ late de chlorométhyle, Après agitation pendant 24 h, on ajoute 100 mVy d'éther et on lave le mélange par 100 ml et par 50 ml d'eau. On f / * 13 sèche la couche organique et on l'amène à siccité sous vide pour • · obtenir le composé recherché sous forme d'une huile jaune pâle.

Le spectre IR (CHC1.) présente une forte bande large * ~ 1 ^ * “ centrée à 1765 cm .

5 B - 1.1-Dioxopénicillanate de pivaloyloxyméthyle A une solution agitée de 3,14 g (0,01 mole) du composé obtenu sous A dans 25 ml d'éthanol à 96%, on ajoute 2,2 ml de peroxyde d'hydrogène à 307.,puis 1 ml de tungstate de sodium aqueux 0,5 M. La température s'élève à environ 35°C en 10 min. Après agi-10 tation pendant 20 h, on ajoute 50 ml d'eau et on élimine l'éthanol sous vide. On extrait l'huile séparée par l'acétate d'éthyle, on sèche et on évapore à siccité sous vide. On recristallise le résidu dans l'éther pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolores, F. 103-104eC.

15 Le spectre de RMN (CDCl^) présente des pics à & m 1,27 (s); 1,47 (s); 1,62 (s); 3,52 (m); 4,47 (s); 4,70 (m); 5,73 (d, J16 Hz); 5,98 (d, J-6 Hz).

EXEMPLE 14 6g-Méthoxy-l.1-dioxopénicillanate d'acétoxyméthyle 20 A - 6a~Méthoxypénicillanate d'acétoxyméthyle A une suspension agitée de 4,61 g (0,01 mole) de 4-toluènesulfonate de 6-aminopénicillanate d'acétoxyméthyle dans un mélange froid (0-3°C) de 400 ml de dichlorométhane et 400 ml d'eau, on ajoute 3,45 g (0,05 mole) de nitrite de sodium et 1,90 g 25 (0,01 mole) d'acide 4-toluènesulfonique, ce dernier étant ajouté en trois portions égales à intervalles de 5 min. Après agitation à 0-3°C pendant encore 20 min, on sépare la couche organique, on la sèche et on la concentre sous vide jusqu'à environ 40 ml. On ajoute, en agitant, 2 ml de méthanol et 0,2 ml d'éthérate de trifluorure 30 de bore, ce qui provoque immédiatement un dégagement d'azote, Après agitation pendant 5 min, on ajoute 10 ml d'hydrogénocarbonate de potassium aqueux 0,2 M. On sépare la couche organique, on la lave par 2 fois 5 ml de chlorure de sodium aqueux saturé, on sèche et J on évapore sous vide. On purifie l'huile résiduelle par chromato/ \,

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!

I · H

ί » j graphie sur gel de silice (acétate d'éthyle-hexane 3:7) pour obtenir • le composé recherché pur sous forme d’une huile jaune paie.

Le spectre de RMN (CDCl^) présente des pics ) ^ - 1,46 (s); 1,55 (s); 2,11 (s); 3,51 (s); 4,50 (s); 4,57 (d, J-1,5 Hz); 5,29 5 (d, J-1,5 Hz) et 5,78 (s).

B - 6a-Méthoxy-l.l-dioxopénicillanate d'acétoxyméthyle A une solution agitée de 0,72 g (0,0024 mole) du , composé obtenu sous A dans 6 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,52 ml de peroxyde d’hydrogène à 30% puis 0,24 ml de tungstate de 10 sodium aqueux 0,5 M, La température s'élève à 36°C en 5 min. Après agitation pendant 20 h, on ajoute 20 ml d'eau et on élimine le tétrahydrofuranne sous vide. On traite le résidu par l'acétate d'éthyle pour obtenir une huile jaunâtre que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice (éther) pour donner une huile qui cristallise dans 15 l'éther en donnant le composé recherché sous forme de cristaux incolores, F. 88-90eC.

! Le spectre de RMN présente des signaux à 0' - 1,41 (s); 1,56 (a); 2,14 (s); 3,57 (s); 4,41 (s); 4,62 (d, J-1,5 Hz); 5,02 (d, J-1,5 Hz) et 5,72-5,91 (ABq, J-5,8 Hz).

20 II est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications / sans sortir du cadre de l'invention, 1

J

Claims (11)

1. Procédé poux la production de composés de formule générale 0 0

5 N.—JIX,/ rn Ύ* o«c-N-v. R2 dans laquelle Rj, représente un atome d’hydrogène ou d’halogène ou 10 un groupe alkyle, alcoxy ou trifluorométhyle, et R2 représente un groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, en particulier un groupe carboxy estérifié; ou leurs sels dans le cas où R^ est un groupe carboxy ou contient un groupe basique Ou acide, caractérisé en ce ' que l'on soumet un composé de formule

15. H 0 Vh« „ \-ΐΎ

0-C-N-»/. 0-C-N->4. Λ '** 20. ii III dans laquelle R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus, ou un de leurs . sels tels que définis ci-dessus, à une oxydation par le peroxyde d'hydrogène en présence d'un catalyseur au tungstène ou au molybdène,

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 25 que l'oxydation est effectuée dans un solvant convenable à une température comprise entre le point d'ébullition du solvant utilisé et une température à peu près égale ou inférieure ö la température ambiante, de préférence entre 20 et 30°C,

3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé 30 en ce que le catalyseur est utilisé sous forme d'un sel, r j ! t i j : ' 16 i

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce < que R^ représente l'hydrogène et R^ est un groupe carboxy.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce f que R^ représente le brome et est un groupe carboxy. 5 6, Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce qu'il se forme un sel d'un composé de formule 1. j: 7. Procédé selon la revendication 1. caractérisé en ce que R^ représente l'hydrogène et R^ est un groupe -COOCH^Cl.

8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce ! 10 que R^ représente le brome et est un groupe -COOCH^Cl,

9. Nouveaux composés utiles comme intermédiaires dans I le procédé selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'ils | répondent à la formule |i î

1 R 3 J 15 l'<*_X) ra si r Γ V'* Ia i N ##iC00CHX V ! VII i x) i 20 oxydation selon l'invention dans laquelle R^ est tel que défini ci-dessus, est un atome i d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle et j X représente un atome d'halogène. j * Devins : -S— planches - t JJ.......pages dont .....à.......- page de perde I J.H pages de description ........<L;._ pages de rever;c:c^:.j"' % .....A_______abrégé desc-iptif - LuxeTibcorg,^ le p ,ί j