JP4945101B2 - クレアチニン及び尿酸吸着用経口投与吸着剤 - Google Patents

Description

本発明は、クレアチニン及び尿酸の吸着特性に優れた経口投与吸着剤に関するものであり、より詳細には、ヒト、家畜などの腎機能が低下したときに生体内に蓄積されるクレアチニン及び尿酸を経口投与により有効に吸着除去できる経口投与吸着剤に関する。

豚、鶏、牛、羊などの家畜や犬、猫などのペット（以下、家畜類と呼ぶ）やヒトの排泄物中には、タンパク質代謝の産物として、尿素、クレアチニン、尿酸などの含窒素化合物が排泄物中に含まれている。このような含窒素化合物を、腎臓のろ過分離機能によって生成排泄することにより、有毒物や不要物質の生体内への蓄積を回避し、また体液浸透圧の調節、酸−塩基平衡の調節が行われている。従って、腎機能が低下すると、生体内に上記のような含窒素化合物が蓄積し、尿毒症や意識障害など、生体に障害を生じるようになってしまう。

また、上記の含窒素化合物の中で、特にクレアチニンは、尿中の含有量がほぼ一定しているため、腎機能の有用な指標物質であり、血清クレアチニン値が測定されている。

腎機能が低下したときに、生体内に蓄積される上記のような含窒素化合物を除去する薬剤としては、活性炭が知られており、例えば特許文献１には、活性炭にCOOHまたはその塩からなる基を有する化合物を被覆してなるクレアチニン吸着剤が提案されている。
特開昭６２−１１２５６４号公報

しかしながら、特許文献１などに開示されている活性炭系の吸着剤は、主として透析時に使用されるものであり、経口投与には適していない。例えば、このような吸着剤は黒い粉末であり、見映えがよくないばかりか、便秘などの障害を生じやすく、さらに、その吸着力も未だ十分でない。

また、重症の腎不全症などの患者、犬、猫等の動物においては、尿として排泄しきれない各種含窒素化合物等からなる毒素成分の一部を、腸管粘膜を通して血中の毒素成分（クレアチニン、BUN等）を吸着し、排便とともに体外に排出することが望まれている。

従って、本発明の目的は、クレアチニン等の含窒素化合物を、経口投与により有効に吸着除去できる経口投与吸着剤を提供することにある。

本発明によれば、陽イオン交換能が５０ミリイクイバレント／１００ｇ以上の酸性白土の粒子からなる含窒素化合物用経口投与吸着剤であって、該粒子が、脱イオン水に５（ｗ／ｖ）％濃度で分散させた懸濁液でのｐＨ（２５℃）が５．０以下であり、且つ下記式：
Ｅ_Ｈ＝（Ｂ−Ａ）×１０^４
式中、Ａは、前記懸濁液での水素イオン濃度（ｇイオン／Ｌ）であり、
Ｂは、該酸性白土を１ｗｔ％食塩水に５（ｗ／ｖ）％濃度で分散させたとき
の懸濁液の水素イオン濃度（ｇイオン／Ｌ）である、
で算出されるプロトン放出能Ｅ_Ｈが２．０以上であることを特徴とするクレアチニン及び尿酸吸着用経口投与吸着剤が提供される。

本発明においては、
（１）前記酸性白土の粒子は、レーザー回折法で測定して３乃至１００μｍの体積平均粒径（Ｄ_５０）を有していること、
（２）前記酸性白土の粒子１００重量部に対して可食性有機酸を０．０１乃至２０重量部含有してなること、
（３）前記酸性白土の粒子の成形体からなり、該成形体の長径が０．１乃至１０．０ｍｍの範囲にあり、且つ長径／短径比が１乃至１０であること、
が好ましい。

本発明の経口投与吸着剤は、後述する実施例に示されているように、クレアチニンや尿酸（以下、「含窒素化合物」と呼ぶ場合がある）に対して、活性炭よりも極めて高い吸着性を示し、腎機能低下症に対する治療薬乃至予防薬として極めて有用である。また、この吸着剤を構成する酸性白土は、基本的には、天然アルミノケイ酸塩であり、親水性を有し、しかも食品添加物としても認可されている。従って、家畜類は勿論のこと、ヒトにも有効に適用でき、便秘等の弊害を生じるおそれもない。特に動物用ペットフード等の添加剤として有用である。また、本発明の経口投与吸着剤は、尿酸に対しても優れた吸着性を示すことから、例えば痛風の予防や治療技術などに対して応用可能な薬剤としても使用できる。

本発明の吸着剤を構成する酸性白土の粒子（以下、「粘土粒子」と呼ぶ場合がある）は、例えばモンモリロナイトに代表される層状粘土鉱物を主成分とする粒子であるが、特に、陽イオン交換能が５０ミリイクイバレント／１００ｇ以上であり、さらに、脱イオン水に５（ｗ／ｖ）％濃度で分散させた懸濁液でのｐＨ（２５℃）が５．０以下であり、且つプロトン放出能Ｅ_Ｈが２．０以上である。即ち、このような特性を有する酸性白土の粒子は、前述したクレアチニンや尿酸に対して優れた吸着性を示すばかりか、それ自体、親水性であるため、経口投与した場合においても便秘等の不都合を生じない。尚、プロトン放出能Ｅ_Ｈは、下記式：
Ｅ_Ｈ＝（Ｂ−Ａ）×１０^４
式中、Ａは、前記懸濁液での水素イオン濃度（ｇイオン／Ｌ）であり、
Ｂは、該酸性白土を１ｗｔ％食塩水に５（ｗ／ｖ）％濃度で分散させたとき
の懸濁液の水素イオン濃度（ｇイオン／Ｌ）である、
で算出される。

即ち、モンモリロナイトに代表される層状粘土鉱物を主成分とする酸性白土は、そのモンモリロナイト成分が、ＳｉＯ_４四面体層−ＡｌＯ_６八面体層−ＳｉＯ_４四面体層から成る三層構造、或いはこれらの四面体層、八面体層が異種金属で同型置換された三層構造を基本構造とし、これらの積層層間に、水やカチオンが存在している構造を有しており、このような置換金属、層間元素の種類や量に応じて、上記のような陽イオン交換能、ｐＨ及びプロトン放出能Ｅ_Ｈを示し、含窒素化合物に対する優れた吸着性を示す。

このような酸性白土は、その主成分であるモンモリロナイトの基本三層構造中のＡｌＯ_６八面体層のＡｌ原子の一部が、ＭｇやＦｅ(ＩＩ)等の金属で置換され、その原子価を補うように層間に水素イオン、カルシウムイオン、ナトリウムイオン等が結合しているという化学構造を有しており、本発明では、これらの中でも、陽イオン交換能、ｐＨ及びプロトン放出能Ｅ_Ｈが上記範囲内にある酸性白土を含窒素化合物用の経口投与吸着剤として使用する。

このような特性を有する酸性白土の代表的なものとしては、例えばアルカリ金属成分をＲ、アルカリ土類金属成分をＭで表して、酸化物モル基準でのモル組成が下記の範囲にあるものを例示することができる。
Ｒ_２Ｏ／ＳｉＯ_２＝０．１×１０^−２ 乃至１．５×１０^−２
（特に、Ｎａ_２Ｏ／ＳｉＯ_２＝０．３×１０^−２ 乃至１．０×１０^−２）
且つ
Ｍ_２Ｏ／ＳｉＯ_２＝４．５×１０^−２ 乃至１０．５×１０^−２

本発明に使用する酸性白土は、５０ｍ^２／ｇ以上のＢＥＴ比表面積を有し、且つ平均細孔径３０乃至１５０Åを有することが好ましい。

上述した酸性白土等の層状粘土鉱物は、天然アルミノケイ酸塩であり、食品添加物として認可されているばかりか、化学組成上、ＭｇＯやＣａＯ含量が少なく、胃酸によりそれらの成分が抽出されることが少ないので、ストルツバイト尿結石のＭｇ源やＣａ源ともなりにくく、腸内で安定に吸着作用を示すという利点がある。

本発明に使用する酸性白土は、必要に応じて酸で処理することによりｐＨを５．０以下にすることができる。使用する酸としては、無機酸、有機酸が挙げられ、具体的には硫酸、塩酸、硝酸、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。

例えば、酸処理の一例として、酸性白土に、０．０５ＮのＨＣｌ溶液を加え、室温にて１時間かき混ぜた後、ろ過、洗浄、乾燥を行うことにより得られる。

本発明においては、腎機能の低下により体内に蓄積された血中毒素成分の一部を腸管粘膜を通して酸性白土で吸着し、その後体外に排出することを促すことができ、特にクレアチニンや尿酸に対して有効である。血中の毒素成分を低下させることにより、食欲不振、倦怠感等の臨床所見の改善に繋がるものと期待できる。血中毒素成分を低下させる理由として、クレアチニンは下記式（１）、また尿酸は下記式（２）に示すようにケト−エノール互変異性を示し得る含窒素環状化合物であるという共通点を有していることが考えられる。後述の実施例１、４及び５からも分かるように、クレアチニン吸着及び尿酸の吸着は１００％である。

また、前記粘土粒子１００重量部に対して可食性有機酸を０．０１乃至２０重量部、好ましくは０．１乃至１０重量部含有してなることが好ましい。
可食性有機酸としては、食品添加物として許容されているカルボン酸、オキシカルボン酸が好ましい。具体的には、氷酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、シュウ酸、コハク酸、アジピン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、フマル酸が使用できる。
また、必要により上記の可食性有機酸塩も使用することができ、塩としては、カリウム、ナトリウム、アンモニウムの塩が使用できる。

上記の可食性有機酸又はその塩を含むことにより尿結石症の治療・予防剤としての効果が期待できる。

更に、本発明においては、上述した粘土粒子はレーザー回折法で測定してその平均粒径（Ｄ_５０）が３〜１００μｍの範囲にあることが好ましい。これは、酸性白土の成形物を例えば３００℃以下の温度で乾燥した場合、当該成形物が水や水溶液中で崩壊または膨潤することにより、粒子径が１００μｍより大きい場合、吸着効果は低減し、３μｍよりも小さいと腸壁に付着してしまい、その排出効果が低減する。
また、家畜類やヒトに対して経口投与するために、前記粘土粒子の成形体は、該成形体の長径が０．１乃至１０．０ｍｍの範囲にあり、且つ長径／短径比が１乃至１０、好ましくは１乃至３であることが好ましく、その使用方法としては、それ単独で、または他の薬剤や飼料と混合してもよい。

上述した粘土粒子からなる本発明の経口投与吸着剤は、それ単独で、家畜類やヒトに対して経口投与されるが、制酸性を高めるために、炭酸カルシウムと併用することもできる。即ち、前述した粘土粒子は、ｐＨが酸性サイドにシフトしているため、制酸性が減失しており、これがベントナイトなどと大きく異なる点である。しかるに、炭酸カルシウムは、胃内で酸と反応して発泡分解するため、制酸力が極めて高く、本発明の経口投与吸着剤で失われている制酸性を著しく向上させることができる。

上記の炭酸カルシウムは、一般に、前述した粘土粒子１００重量部当り、５乃至５０重量部の量で使用することが好ましい。この範囲よりも多量に使用すると、制酸性を高めることはできても、含窒素化合物に対する吸着性を確保するためには、多量の粘土粒子を使用することが必要となってしまい、この範囲よりも少ないと、炭酸カルシウムによる制酸性向上効果が希薄となってしまうおそれがあるからである。

尚、上述した炭酸カルシウムは、胃内での酸による発泡分解が有効に行われる限り、特に粒径等の制限はなく、経口投与に適した程度の粒径の粉末乃至粒状物として、前記粘土粒子と混合すればよい。また、該粘土粒子を造粒する際に混練により内部に混合される形にすれば、胃酸の作用による発泡分解により粘土粒子自体の崩壊も速やかになり、吸着剤としての作用がより効果的になる利点もある。胃内で分解してしまえば、腸壁に付着する等の不都合は生じにくいからである。

以下の実施例により、本発明を詳細に説明する。実施例で行った試験方法は、以下のとおりである。尚、実施例２、３及び６は、本発明の範囲外の参考例である。

陽イオン交換能
日本ベントナイト工業会標準試験方法により、測定を行った。

（２）プロトン放出能
１００ｍＬビーカーに脱イオン水７５ｇをとり、試料５ｇを加え、５分間煮沸する。冷却後、懸濁液の全量を少量の脱イオン水とともに共栓付メスシリンダーに移し容れ、さらに少量の脱イオン水を加えて全容量を１００ｍＬとしてよく振り混ぜる。該懸濁液の３分間静置後のｐＨを測定し、水素イオン濃度〔Ａ〕（ｇイオン／Ｌ）を計算し求める。さらに、脱イオン水に替えて１％食塩水を用いて同様の操作を行い、１％食塩水における水素イオン濃度〔Ｂ〕（ｇイオン／Ｌ）を計算する。求められた水素イオン濃度（ｇイオン／Ｌ）の差（Ｂ−Ａ）に１０^４を乗じて算出されるＥ_Ｈをプロトン放出能とした。
Ｅ_Ｈ＝（Ｂ−Ａ）×１０^４

クレアチニン吸着率
Ｊａｆｆ法により以下の方法で測定を行った。
プラスチック製遠沈管（１２ｍＬ）に所定量の試料を精秤し、所定濃度のクレアチニン溶液（クレアチニン濃度：１０ｍｇ／100mＬ）５ｍＬを加え、室温にて１０分間かき混ぜた後、２５００ｒｐｍ（ｒ＝８５ｍｍ）で１５分間遠心分離する。上清２ｍＬを新しい遠沈管（１２ｍＬ）に取り、それにピクリン酸溶液（２２ｍｍｏｌ／Ｌ）と水酸化ナトリウム溶液（０．７５ｍｏｌ／Ｌ）を各１ｍＬ加えてかき混ぜ、３０℃にコントロールした水槽で２０分間放置する。該液を、さらに２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を試料液として、分光光度計により５２０ｎｍにおける吸光度を測定する。あらかじめ同様の操作にて作成した検量線より、該液のクレアチニン濃度〔Ｃ〕（ｍｇ／100mＬ）を計算し、試料のクレアチニン吸着率（％）を次式により求める。
クレアチニン吸着率＝（１０−Ｃ）÷１０×１００＝（１０−Ｃ）×１０

（４）尿酸吸着率
紫外部吸光光度法により、以下のようにして測定を行った。
プラスチック製遠沈管（１２ｍＬ）に所定量の試料を精秤し、所定濃度の尿酸溶液（尿酸濃度：５ｍｇ／100ｍＬ、）１０ｍＬを加え、室温にて１０分間かき混ぜた後、２５００ｒｐｍ（ｒ＝８５ｍｍ）で１５分間遠心分離する。上清を試料液として、紫外分光光度計により２８４ｎｍにおける吸光度を測定する。あらかじめ同様の操作にて作成した検量線より該液の尿酸濃度〔Ｕ〕（ｍｇ／100ｍＬ）を計算し、試料の尿酸吸着率（％）を次式により求める。
尿酸吸着率＝[（５−Ｕ）÷５]×１００＝（５−Ｕ）×２０

（実施例１〜４）
表１に示す各試料を１０ｍｍ程度に粗砕し、それの１ｋｇをファインデスクペレッター（不二パウダル社製）で１ｍｍの円柱状に成形する。それを１５０℃で６時間乾燥する。乾燥品をスピードミル（昭和エンジニアリング社製）で粉砕し粒状品を得た。
各実施例の内容、陽イオン交換能、プロトン放出能およびクレアチニン吸着率と尿酸吸着率を表１に示した。

（実施例５〜６）
表１に示す各粉末試料１ｋｇを１０リットルのプラスチック容器に取り、０．０５ＮのＨＣｌ溶液５リットルを加え、室温にて１時間かき混ぜた後ろ過し、さらに２０リットルの清水で洗浄する。それを水分約３０％まで乾燥し、ファインデスクペレッター（不二パウダル社製）で１ｍｍの円柱状に成形する。それを１５０℃で６時間乾燥する。乾燥品をスピードミル（昭和エンジニアリング社製）で粉砕し粒状品を得た。
各実施例の内容、陽イオン交換能、プロトン放出能およびクレアチニン吸着率と尿酸吸着率を表１に示した。

（比較例１〜５）
表１に示す各試料の粉末品を用いた。
各比較例の内容、陽イオン交換能、プロトン放出能およびクレアチニン吸着率と尿酸吸着率を表２に示した。

（比較例６）
粉末試料１００ｇを１リットルのビーカーに取り、０．０５ＮのＨＣｌ溶液５００ｍＬを加え、室温にて１時間かき混ぜた後ろ過し、さらに２リットルの清水で洗浄する。それを１５０℃で６時間乾燥後、乳鉢で粉砕し粉末を得た。
内容と陽イオン交換能、プロトン放出能およびクレアチニン吸着率と尿酸吸着率を表２に示した。

Claims (4)

1. 陽イオン交換能が５０ミリイクイバレント／１００ｇ以上の酸性白土の粒子からなる含窒素化合物用経口投与吸着剤であって、該粒子が、脱イオン水に５（ｗ／ｖ）％濃度で分散させた懸濁液でのｐＨ（２５℃）が５．０以下であり、且つ下記式：
   Ｅ_Ｈ＝（Ｂ−Ａ）×１０^４
   式中、Ａは、前記懸濁液での水素イオン濃度（ｇイオン／Ｌ）であり、
   Ｂは、該酸性白土を１ｗｔ％食塩水に５（ｗ／ｖ）％濃度で分散させたとき
   の懸濁液の水素イオン濃度（ｇイオン／Ｌ）である、
   で算出されるプロトン放出能Ｅ_Ｈが２．０以上であることを特徴とするクレアチニン及び尿酸吸着用経口投与吸着剤。
2. 前記酸性白土の粒子は、レーザー回折法で測定して３乃至１００μｍの体積平均粒径（Ｄ_５０）を有している請求項１に記載のクレアチニン及び尿酸吸着用経口投与吸着剤。
3. 前記酸性白土の粒子１００重量部に対して可食性有機酸を０．０１乃至２０重量部含有してなる請求項１又は２に記載のクレアチニン及び尿酸吸着用経口投与吸着剤。
4. 前記酸性白土の粒子の成形体からなり、該成形体の長径が０．１乃至１０．０ｍｍの範囲にあり、且つ長径／短径比が１乃至１０である請求項１乃至３のいずれかに記載のクレアチニン及び尿酸吸着用経口投与吸着剤。