JP4980144B2 - 固型化透析用剤の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、人工透析に用いる透析液の調製に使用される成分を含む粉粒体を圧縮成型して固型化する固型化透析用剤の製造方法に関する。

透析用剤には、液体型と粉末型の２種類の型がある。液体型の透析用剤は、その大部分が水で占められており、重量と容積が大きくなるため、透析医療従事者への運搬作業の負荷が大きく、保管スペースも大きくなってしまう。このため、近年、透析液を使用する際に、自動溶解装置に投入して、水に溶解させて透析液を調製する粉末型の透析用剤が急速に普及している（特許文献１および特許文献２参照）。

透析液調整作業において、作業者が粉末型透析用剤の入った袋を開封し、手作業で溶解装置に所定量投入するとき、微粉末が飛散する。このとき、作業者は酢酸臭のする微粉末を身体に浴びることになり、著しく作業環境が悪い。また、この微粉末は有機酸等の腐食性成分を含有するため、周辺の透析機器を汚染し、誤動作や故障の原因となる。

また、溶解装置に投入した粉末型透析用剤に水を添加し、撹拌溶解して透析液原液を作成するとき、撹拌力の弱いところでは透析用剤に含まれる微粉末が凝集し、粘性凝集塊を形成する。そうなると、所定溶解時間内では完溶しなくなり、溶解時間の延長が必要となる。

上記の不具合を解決するために、固型化した透析用剤が開示されている（特許文献３参照）。
特許第２７６９５９２号公報 特許第３３８４８４１号公報 特許第３１８７５８０号公報

ところが、次のような理由から、固型化透析用剤は未だ実用化には至っていない。すなわち、固型化するには、一般的には、粉末を臼内に充填し、杵を打ち込んで圧縮成形して製造される。このような固型化透析用剤を打錠といい、打錠の障害防止のために内服用医薬品にあっては、人体に無害な結合剤、滑沢剤などを選択して、添加剤として混和する。

しかし、透析用剤については、透析用剤として必要な成分以外の添加剤を混和することは困難であり、水溶性添加剤を混和すると、透析液から透析器を通して、患者の血液に混入するおそれがある。また、非水溶性添加剤を混和すると、透析液ライン中の微粒子除去フィルターに目詰まりを引き起こしてしまう。そのため、透析用剤では、添加剤を混和しないで打錠する必要があるが、実際に粉末型透析用剤を打錠すると、薬剤が杵臼に付着してしまう。そして、この付着物を打錠の度に清掃しないと、次の打錠を実施できないので、連続打錠が困難であり生産効率が悪い。薬剤が杵臼に付着しないように打錠圧や圧縮速度を変化させても、錠剤に割れや欠けが生じる。この様な場合には、一般的に、滑沢剤として、非水溶性添加剤であるステアリン酸マグネシウムなどの脂肪酸金属塩、または精製タルクなどのケイ酸塩を適量添加して付着性を改善するが、前述の理由から、透析用剤には添加剤を混和することができないので、打錠による固型化は事実上実施できなかった。

打錠以外の固型化する方法としては、コーティング化、カプセル化、凍結乾燥なども考えられるが、生産性が悪く、製造コストが増大するなど、打錠以上に問題が多く、現実的ではない。

本発明は上記した事情に鑑みなされたもので、その目的は、添加剤を混和しなくとも打錠による固型化透析用剤の割れや欠けを防止することができ、連続打錠に適応して固型化透析用剤の実用化を図ることができる固型化透析用剤の製造方法を提供しようとするものである。

本発明は、上記目的を達成するために提案されたものであり、請求項１に記載のものは、人工透析に用いる透析液の調製に使用される成分を含む粉粒体を圧縮成型して固型化する固型化透析用剤の製造方法において、
錠剤圧縮成型装置の杵臼の圧縮成型面を水で濡らす型湿潤工程と、
臼内に粉粒体を充填する充填工程と、
粉粒体を充填した臼内に杵を打ち込んで錠剤に圧縮成型する圧縮固化工程と、
杵による圧縮力を抜いて錠剤を臼から取り出す抜圧・放出工程と、
を経て成型することを特徴とする固型化透析用剤の製造方法である。

請求項２に記載のものは、前記型湿潤工程は、前記杵臼の圧縮成型面に水を噴霧することを特徴とする請求項１に記載の固型化透析用剤の製造方法である。

請求項３に記載のものは、前記型湿潤工程は、前記杵臼の圧縮成型面に水を塗布することを特徴とする請求項１に記載の固型化透析用剤の製造方法である。

請求項４に記載のものは、前記粉粒体が、炭酸水素ナトリウムを含まないで、カルシウム塩、有機酸を含む第１剤と、炭酸水素ナトリウムを含み、カルシウム塩、有機酸を含まない第２剤と、からなり、第１剤と第２剤を別個に圧縮成型することを特徴とする請求項１から請求項３のいずれかに記載の固型化透析用剤の製造方法である。

請求項５に記載のものは、圧縮固化工程の後に、錠剤の表面を乾燥させる乾燥工程を含むことを特徴とする請求項１から請求項４のいずれかに記載の固型化透析用剤の製造方法である。

本発明によれば、以下のような優れた効果を奏する。
請求項１に記載の発明によれば、臼内に粉粒体を充填する前に、錠剤圧縮成型装置の杵臼の圧縮成型面を水で濡らすので、圧縮固化工程後に杵臼の圧縮成型面に薬剤が付着し難く、添加剤を混和しなくとも打錠による固型化透析用剤の割れや欠けを防止することができ、連続打錠に適応して固型化透析用剤の実用化を図ることができる。また、粉粒体に水を含ませて成型すると錠剤の内部にも水分が含まれて乾燥し難いが、これに比較して、杵臼の圧縮成型面を水で濡らして成型した錠剤は乾燥が容易である。

請求項２または請求項３に記載の発明によれば、水を噴霧または塗布することにより、杵臼の圧縮成型面を容易に且つ過不足なく均一に水で濡らすことができる。

請求項４に記載の発明によれば、前記粉粒体は、炭酸水素ナトリウムを含まないで、カルシウム塩、有機酸を含む第１剤と、炭酸水素ナトリウムを含み、カルシウム塩、有機酸を含まない第２剤と、からなり、第１剤と第２剤を別個に圧縮成型するので、透析用剤の含有成分同士の相互作用を抑制することができ、薬剤の保存安定性を向上させることができる。

請求項５に記載の発明によれば、打錠後に、錠剤の表面を乾燥させるので、薬剤の保存安定性を向上させることができる。

以下、本発明の最良の実施形態を図面に基づいて説明する。
図１は本発明に係る固型化透析用剤の製造方法に使用する錠剤圧縮成型装置の模式図である。図１に示す錠剤圧縮成型装置１は回転式打錠機であり、ターンテーブル（図示せず）に、その円周方向に沿って等間隔で複数組（例えば、数十余組）の杵２、３および臼４が備えられ、杵２、３および臼４の組数だけ錠剤５を製造し得るようになっている。この種の錠剤圧縮成型装置１は、直接粉末圧縮法または直打法を実施する装置であり、汎用機では、最高で毎分約８０００錠の打錠が可能である。下杵３は、臼４の底部を形成するように、該臼４の上端部から下方へ空間部６を隔てて挿入可能な状態で配置される。下杵３および臼４によって区画された空間部６内には粉粒体７が充填され、その充填はターンテーブルを回転させながら、所定の充填位置(充填ステージ）で所定量ずつ行われる。粉粒体７の充填された臼４内に、上方から上杵２が打ち込まれることにより、粉粒体７は圧縮成型されて錠剤５となる。本実施形態に用いる錠剤圧縮成型装置１は打錠機であるので、杵２，３および臼４の表面には、これらの摩耗を防止すべく、硬質クロムめっき処理が施されている。

上記錠剤圧縮成型装置１を使用して、本実施形態の固型化透析用剤の製造方法は次のように実施される。まず、図１（ａ）のように、錠剤圧縮成型装置１の臼４内に下杵３を挿入配置した後、杵２、３および臼４の圧縮成型面を水で濡らす（型湿潤工程）。具体的には、粉粒体７を充填する空間部６を区画する臼４の内周面および下杵３の上端面、臼４内に打ち込む上杵２の下端面を水で濡らす。

杵２、３および臼４の圧縮成型面を水で濡らす方法としては、例えば、杵２、３および臼４の圧縮成型面にスプレーノズルから水を噴霧する方法や、不織布、フェルト等の吸水保持材で水を塗布する方法が挙げられる。水を噴霧する方法や塗布する方法によれば、杵２、３および臼４の圧縮成型面を容易且つ確実に水で濡らすことができ、特に水を噴霧する方法は圧縮成型面を均一に濡らすことができる。したがって、自動化を図るためには、上記錠剤圧縮成型装置１に噴霧装置や塗布装置を組み込むことが好ましい。

このように杵２、３および臼４の圧縮成型面を水で濡らすことにより、後述する圧縮固化工程後に、杵２、３および臼４の圧縮成型面への薬剤の付着を防止することができる。

次に、図１（ｂ）のように、下杵３および臼４により区画され、圧縮成型面が水で濡れた該臼４内の空間部６に、粉粒体７を充填する（充填工程）。粉粒体７は、炭酸水素ナトリウム（重曹）を含まないで、カルシウム塩、有機酸を含む第１剤と、炭酸水素ナトリウム（重曹）を含み、カルシウム塩、有機酸を含まない第２剤とに分けて製剤し、各剤を別個に圧縮成型する。例えば、第１剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、無水酢酸ナトリウム、氷酢酸、ブドウ糖を含み、第２剤は、炭酸水素ナトリウム（重曹）とする。第１剤、第２剤を別個に溶解し、希釈、混合して透析液に調整したとき、以下の組成となる。
Ｎａ^＋ １２０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ^＋ １．５〜３．０ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ^＋＋ ２．０〜４．０ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ^＋＋ ０．５〜２．０ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ⁻ ９０〜１２０ｍＥｑ／Ｌ
ＨＣＯ^３− ２０〜３５ｍＥｑ／Ｌ
ＣＨ_３ＣＯＯ⁻ ２．０〜１２ｍＥｑ／Ｌ
ブドウ糖 ０〜２．５ｇ／Ｌ
このように第１剤と第２剤とに分けて調剤することにより、透析用剤の含有成分同士の相互作用を抑制することができる。

下杵３および臼４により区画された空間部６に粉粒体７を充填した後、図１（ｃ）のように、臼４内に上方から上杵２を打ち込んで錠剤（固型化透析用剤）５を圧縮成型する（圧縮固化工程）。圧縮固化工程で固型化する錠剤５の１個当たりの重量は、例えば１０〜１０００ｇが好ましい。１０００ｇを超えると、１容器当たりの錠剤５の個数が少なくて済み、自動溶解装置でのハンドリングが容易になるが、透析液調整時の溶解性が悪くなり、溶解時間が長くなって透析液供給能力が低くなるからである。逆に、１０ｇ未満であると、溶解性が良くなり、透析液供給能力は高くなるが、１容器当たりの錠剤５の個数が多くなり、自動溶解装置でのハンドリングが悪くなるからである。さらに、個数が増加すると、輸送中の振動により容器内で錠剤同士が衝突して微粉末を生成し易く、透析液供給時に微粉末が粘性凝集塊を形成し、溶解不良が生じるからである。

錠剤５の形状は、円板状（円柱状）、レンズ状、六角柱状、球体状等の種々の形状を成型（打錠）し得るが、円板状やレンズ状のものが成型しやすく、杵２、３および臼４の製作が容易である。

圧縮固化工程の後は、杵による圧縮力を抜いて錠剤を臼から取り出す（抜圧・放出工程）。この抜圧・放出工程は、具体的には、まず、上杵２を上昇させて臼４から抜いて抜圧し、次に、下杵３を上昇させて錠剤５を臼４から放出する。その後、この錠剤５の表面を乾燥させる（乾燥工程）。本発明に係る固型化透析用剤の製造方法は、杵２、３および臼４の圧縮成型面を水で濡らす型湿潤工程を有するので、錠剤５の表面を乾燥させる方が薬剤の保存安定性が向上するからである。乾燥工程は、上杵２を上昇させて錠剤５が上記空間部６内に存する状態で、送風等により強制乾燥を行ってもよいが、図１（ｄ）のように、上杵２および下杵３を上昇させて錠剤５を臼４内から取り出した後に、自然乾燥または強制乾燥させてもよい。

取り出した錠剤５は、不図示の容器内に所定の量だけ充填される。容器は、使用済み容器の減容性のためにはバリア材（シリカ蒸着ＰＥＴまたはアルミナ蒸着ＰＥＴ）をラミネートした軟質包材を用いることが好ましいが、折り畳みやすいように所定の方向にリブを設けた熱可塑性樹脂製（ＨＤＰＥ製またはＰＰ製）のハードボトルであってもよい。

以上説明したように、本実施形態の固型化透析用剤の製造方法によれば、下杵３を挿入配置した臼４内に粉粒体７を充填する前に、上記空間部６を区画する臼４の内周面および下杵３の上端面、上杵２の下端面を水で濡らすので、圧縮固化工程後に杵２、３および臼４の圧縮成型面に薬剤が付着し難く、添加剤を混和しなくとも打錠による錠剤（固型化透析用剤）５の割れや欠けを防止することができ、連続打錠に適応して固型化透析用剤の実用化を図ることができる。

また、透析液調整作業における微粉末の飛散による作業環境の改善および周辺機器の汚染防止を図ることができる。さらに、透析液調整作業における微粉末の溶け残りによる透析液の組成異常を防止することができるものである。

以下、本発明の実施例を説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
〔実施例１〕
杵臼の表面を硬質クロムめっき処理した回転式打錠機（錠剤圧縮成型装置）を使用し、杵臼の圧縮成型面に水を噴霧して濡らした後、臼内に結晶状の炭酸水素ナトリウム（５０％粒子径１３０μｍ：日機装社マイクロトラックで測定）を充填して打錠した。１錠４８ｇで、錠剤直径は４５ｍｍとし、圧縮圧は１２〜１３ｔ／杵とした。

圧縮固化工程の後、杵による圧縮を開放した状態（すなわち、杵を臼から抜いて）で臼内から錠剤を取り出し（抜圧・放出工程）、これにより１回目の成型を終了し、２回目の成型を行うべく、再び杵臼の圧縮成型面に水を噴霧して濡らし、引き続き、次の圧縮固化工程を実施し、これを繰り返した。

臼の内面への薬剤付着によって、固型化後の錠剤に割れや欠けが発生する時点を打錠限界数としたとき、１００回連続打錠しても限界に至らなかった。

〔比較例１〕
実施例１と同じ回転式打錠機を使用し、杵臼の圧縮成型面を水で濡らさないで、臼内に結晶状の炭酸水素ナトリウム（５０％粒子径１３０μｍ：日機装社マイクロトラックで測定）を充填して打錠した。１錠４８ｇで、錠剤直径は４５ｍｍとし、圧縮圧は１２〜１３ｔ／杵とした。
臼の内面への薬剤付着によって、固型化後の錠剤に割れや欠けが発生する時点を打錠限界数としたとき、打錠限界数は２回であった。

本発明に係る固型化透析用剤の製造方法に使用する錠剤圧縮成型装置の模式図である。

符号の説明

１ 錠剤圧縮成型装置
２ 上杵
３ 下杵
４ 臼
５ 錠剤
６ 空間部
７ 粉粒体

Claims (5)

1. 人工透析に用いる透析液の調製に使用される成分を含む粉粒体を圧縮成型して固型化する固型化透析用剤の製造方法において、
   錠剤圧縮成型装置の杵臼の圧縮成型面を水で濡らす型湿潤工程と、
   臼内に粉粒体を充填する充填工程と、
   粉粒体を充填した臼内に杵を打ち込んで錠剤に圧縮成型する圧縮固化工程と、
   杵による圧縮力を抜いた状態で錠剤を臼から取り出す抜圧・放出工程と、
   を経て成型することを特徴とする固型化透析用剤の製造方法。
2. 前記型湿潤工程は、前記杵臼の圧縮成型面に水を噴霧することを特徴とする請求項１に記載の固型化透析用剤の製造方法。
3. 前記型湿潤工程は、前記杵臼の圧縮成型面に水を塗布することを特徴とする請求項１に記載の固型化透析用剤の製造方法。
4. 前記粉粒体は、炭酸水素ナトリウムを含まないで、カルシウム塩、有機酸を含む第１剤と、炭酸水素ナトリウムを含み、カルシウム塩、有機酸を含まない第２剤と、からなり、第１剤と第２剤を別個に圧縮成型することを特徴とする請求項１から請求項３のいずれかに記載の固型化透析用剤の製造方法。
5. 圧縮固化工程の後に、錠剤の表面を乾燥させる乾燥工程を含むことを特徴とする請求項１から請求項４のいずれかに記載の固型化透析用剤の製造方法。

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