JP4982963B2 - Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）―ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−ｎ−メチルチオカーバメート及びその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は着色がなく、白色度が高く、医薬品原料として特に好適なＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）Ｎ−メチルチオカーバメート及びその製造方法に関するものである。
下記一般式（１）で示されるＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメート（以下「目的チオカーバメート」と略記する）は、抗真菌剤の有効成分であることが知られている。（例えば特許文献１参照）
目的チオカーバメートを医薬品の原料として使用するためには、目的チオカーバメートが高純度であることが必要であるが、最近では特に医薬品の着色が問題視されており、従来よりもさらに高純度でなおかつ白色度の高いものが求められている。
従来、目的チオカーバメートの製造方法としては、原料Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトを２−メトキシ−６−メチルアミノピリジンと脱ハロゲン化水素剤存在下で反応させるか、又は、原料Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）カルバモイルクロライドを５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトールと脱ハロゲン化水素剤存在下で反応させた後、水洗し、エタノール、イソプロピルアルコール等のＣ１〜Ｃ３のアルコールを用いて再結晶することにより目的チオカーバメートが得られることが知られている。
しかし、従来の連続降温による自然放冷によって得られる目的チオカーバメートは薄い淡黄着色をしており、結晶粒径は、３０〜７００μｍ以上の広い範囲に分布したものであり、なおかつ純度も９９．９６重量％程度までのものであった。
一方、目的チオカーバメートを含水率２０〜７０％に調整した後、活性炭を加えてＣ１〜Ｃ３アルコール類で再結晶することによりチオカーバメートを精製する方法も提案されている（例えば、特許文献２参照）。
しかし、この様な方法では、目的チオカーバメートと物理化学的性質が似ている不純物である下記一般式（２）で示されるＯ−ナフチルＮ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメイト（ＮＰＣ）を除去することができなかった。一般式（２）で示される不純物（ＮＰＣ）を０．１重量％以上含有した目的チオカーバメートは、医薬品として用いた場合、着色、経時劣化の原因となった。不純物除去のため再結晶時に活性炭を多量に使用しただけでは十分に精製できず、さらに活性炭の除去のために熱時ろ過が必要で操作が煩雑となり、収率が低下するという問題があった。
本発明は医薬品の有効成分として使用するのに適した、特に着色の少ない目的チオカーバメート及びその製造方法を提供するものである。
本発明者らは、目的チオカーバメートの着色の低減について鋭意検討を重ねた結果、Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトと２−メトキシ−６−メチルアミノピリジンの反応、又はＮ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）カルバモイルクロライドと５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトールの反応により得られた粗目的チオカーバメートを水洗、溶媒に溶解し、不溶物をろ過した後、５０〜７０℃の温度範囲で１時間以上保持する条件下で再結晶化すると、白色度がＪＩＳ基準のＷＢ値で９０以上の極めて着色の少ない目的チオカーバメートが得られることを見出した。またこの様な目的チオカーバメートは高純度（９９．９６％以上）で、中間体Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト等の不純物も少なく、特に特定の不純物であり着色原因であるＯ−ナフチル−Ｎ−（６−メトキシ―２―ピリジル）―Ｎ―メチルチオカーバメート（ＮＰＣ）が０．１重量％未満で医薬品原料として特に有効であることを見出した。加えて、Ｏ−ナフチル−クロロホルメイト（ＮＣＦ）の含有量を０．１重量％未満としたＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトを原料として用いれば、Ｏ−ナフチル−Ｎ−（６−メトキシ―２―ピリジル）―Ｎ―メチルチオカーバメート（ＮＰＣ）が全く検出されない特に高品質な目的チオカーバメーが得られ、その様なＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトは温度１００〜２００℃、圧力３００Ｐａ以下で減圧蒸留によって得られることを見出し、本発明を完成するに至ったものである。
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の目的チオカーバメートは白色度（ＷＢ値、ＪＩＳ基準）が９０以上のものである。ＷＢ値が９０未満の目的チオカーバメートでは医薬品の原料に用いた場合、淡い着色があり、医薬品として見栄えが劣るだけでなく、光吸収等による劣化促進原因となる可能性もあるため好ましくない。
本発明の目的チオカーバメートは、純度が９９．９６重量％以上であることが好ましい。従来用いられている目的チオカーバメートの純度は９９．９６重量％未満までのものであり、本発明の目的チオカーバメートほどの高純度は要求されていなかった。
本発明の目的チオカーバメートの不純物として特に重要なものは、重金属を含む一般金属類は当然のことであるが、Ｏ−ナフチルＮ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメイト（ＮＰＣ）である。
本発明の目的チオカーバメートでは、Ｏ−ナフチル−Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメート（ＮＰＣ）の含有量が０．１重量％未満であり、特に０．０３重量％以下、さらには全く検出されない（検出限界以下、即ち０．０１重量％未満）ものが最も好ましい。
本発明の目的チオカーバメートは、さらに粒径の９０％以上が１０〜１５０μｍの範囲であることが好ましい。粒径が揃っている目的チオカーバメートは、光の反射の関係から見た目の白色度が高くなり、またこの粒径の揃ったものは不純物の取込み、巻込みが少なく、高白色、高純度を維持することができる。
本発明の目的チオカーバメートは、表１に示されるＸ線回折パターンを有する結晶であることが好ましい。不純物を含み、白色度の低い目的チオカーバメートでは、不純物に起因する別のピーク、或いは不純物に起因するピークのシフトが見られる。
次に本発明の目的チオカーバメートの製造方法について説明する。
本発明の目的チオカーバメートは、Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトと２−メトキシ−６−メチルアミノピリジンの反応、又はＮ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）カルバモイルクロライドと５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトールの反応によって得られる粗目的チオカーバメートを、水洗後、溶媒中に溶解し、不溶物をろ過した後、再結晶化を５０〜７０℃の温度範囲で１時間以上保持する条件で再結晶化して製造することができる。
原料として用いるＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト、Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）カルバモイルクロライド、２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトールは公知の方法で製造することが出来る。（例えば特許第１３６４４６１号、特許第２０８６７０６号他参照）
これらの原料の合成条件は、従来の条件で良く、例えば、特許文献１、又は特許文献２に典型的な条件が例示されている。
これらの原料の合成条件は、従来の条件で良く、例えば、特許文献１、又は特許文献２に典型的な条件が例示されている。
上記の反応で得られた粗結晶はまず水洗するが、水洗に用いられる水は、反応後得られた粗結晶を充分に分散して懸濁状態で洗える量が必要であり、得られた粗結晶に対して５倍量（重量比）以上であることが好ましい。一方、あまり多量の水を用いてもそれ以上の効果は得られず、また粗結晶の流出による収率低下の原因となるため、好ましくは６〜１０倍量（重量比）の範囲である。
次に溶媒中でろ過と再結晶によって精製するが、用いられる溶媒は特に限定されず、例えば（１）Ｃ１〜Ｃ３の直鎖状及び側鎖を持つ鎖状脂肪族アルコール類、（２）Ｃ１〜Ｃ３の直鎖状及び側鎖を持つ鎖状脂肪族カルボン酸類とＣ１〜Ｃ３の直鎖状及び側鎖を持つ鎖状脂肪族アルコール類の組合せ、（３）Ｃ４〜Ｃ１８の直鎖状及び側鎖を持つ鎖状脂肪族炭化水素類及とベンゼン、トルエン、ｏ−，ｍ−，ｐ−キシレン、エチルベンゼン、等の芳香族炭化水素類との組合せ、（４）アセトニトリル等のニトリル類、等が好ましい溶媒として例示できる。これらの溶媒うち、本発明の目的チオカーバメートの再結晶における精製効果、及び工業的な入手及び単独成分で使用できる等の点から、特にＣ１〜Ｃ３アルコールを用いることが好ましい。
用いる溶媒の量は、例えばＣ１〜Ｃ３アルコールの場合、精製する目的チオカーバメートに対して４倍量（重量比）以上が好ましい。一方、溶媒をあまり多量に使用すると最終精製物の収量が減少するため経済的ではなく、４〜８倍量（重量比）が適当である。
精製する目的チオカーバメートを溶媒に溶解する温度は、用いる有機溶媒の種類及び沸点により異なるが、例えば溶媒がＣ1〜Ｃ３アルコールの場合、７０℃以上で目的チオカーバメートを全て溶解することが可能である。
ろ過の方法は特に限定されないが、上記の溶解した溶液から目的チオカーバメートが晶析しない温度でグラスフィルター、メンブレンフィルター等のフィルターやろ過器等に付随の中空糸フィルター又はろ紙等を用いて不溶物のろ過が例示できる。
本発明の目的チオカーバメートを得るには、再結晶の温度制御が重要である。再結晶化の初期温度が５０℃に達しない低温では晶析が急激に進み純度が低下するため、本発明の目的チオカーバメートは得られない。一方、再結晶化の初期温度が１００℃を超える高い温度では目的チオカーバメートが溶融して一部分解も生ずるため、不純物が取込まれ易く、また粒径も不揃いとなり易い。そこで本発明の目的チオカーバメートを得るためには再結晶化開始温度が５０℃〜１００℃の範囲から開始することが好ましい。
一方、本発明の方法は再結晶化を５０〜７０℃の温度範囲で１時間以上保持する条件で再結晶化させるものである。５０〜７０℃の温度範囲で１時間以上保持することにより目的チオカーバメートの着色が低減される原因は明らかではないが、この温度領域で一定温度に保つことによってチオカーバメートの析出と溶解が生じ、不純物が低減される効果があるものと考えられる。保持温度は１時間以上あれば十分であるが、好ましくは２〜１０時間程度までである。保持時間がこれ以上長くても、目的チオカーバメートの着色低減効果は頭打ちとなり、なおかつ生産性が低くなるため、保持時間の上限は１０〜５０時間程度までである。
本発明の再結晶化において、一定温度保持する以外の降温速度の条件は特に限定はなく、本発明の温度制御を行う限り比較的高速で降温させても着色のない目的チオカーバメートが得られる。５０〜７０℃での保持温度以外の室温までの降温時間はトータルで１〜２０時間、２〜１０時間程度で十分に着色のない目的チオカーバメートを得ることができる。５０〜７０℃の温度範囲で1時間以上保持すれば、全体として急速降温処理しても構わない本発明の方法は、生産性の点からも優れた方法である。
本発明では、原料として用いるＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトは、特に不純物としてＯ―ナフチル−クロロチオホルメイト（ＮＣＦ）や、５，６，７，８−テトラヒドロナフトール（ＴＨＮＯＨ）が少ない、又は含まないものを用いることが好ましく、特にＯ―ナフチル−クロロチオホルメイト（ＮＣＦ）が０．１重量％未満のものを用いることが好ましい。
Ｏ―ナフチル−クロロチオホルメイト（ＮＣＦ）が０．１重量％未満のＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト（ＴＮＣＦ）を原料として用いた場合、得られる目的チオカーバメート中のＯ−ナフチル−Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメート（ＮＰＣ）の含有量が０．１重量％未満で、特に上述の再結晶と組合せることによってＯ−ナフチル−Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメート（ＮＰＣ）の含有量を検出限界未満まで低減することができ、着色のない、白色度の高い目的チオカーバメートを得ることができる。
Ｏ―ナフチル−クロロチオホルメイト（ＮＣＦ）が０．１重量％未満のＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト（ＴＮＣＦ）は、原料Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト（ＴＮＣＦ）を減圧蒸留することによって得ることができる。
減圧蒸留の方法としては一般的な薄膜蒸留が使用でき、例えば温度が１００〜２００℃、好ましくは１２０〜１４０℃、圧力が３００Ｐａ以下、好ましくは３０〜１５０Ｐａ以下の範囲が好ましい。
本発明の目的チオカーバメートは、高純度で粒度分布がシャープなため、着色がなく白色度に優れ、着色、経時劣化のない医薬品の原料として優れている。
以下に本発明を実施例で説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
得られた目的チオカーバメートの評価は以下の方法を用いた。また実施例における収量はいずれも単離収量を用いた。
［高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）］
ＨＰＬＣにより純度（面積％）を以下に示した条件で測定した。
カラム：東ソーＴＳＫｇｅｌ Ｓｉｌｉｃａ−６０、内径４．６ｍｍ×長さ２５ｃｍ
移動相：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：アセトニトリル（９８０：２０：３）
測定波長：ＵＶ（２９３ｎｍ）
［白色度測定］
分光色差計（日本電色工業株式会社製 ＳＥ２０００）を用いて、測定した。
ＨＰＬＣにより純度（面積％）を以下に示した条件で測定した。
カラム：東ソーＴＳＫｇｅｌ Ｓｉｌｉｃａ−６０、内径４．６ｍｍ×長さ２５ｃｍ
移動相：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：アセトニトリル（９８０：２０：３）
測定波長：ＵＶ（２９３ｎｍ）
［白色度測定］
分光色差計（日本電色工業株式会社製 ＳＥ２０００）を用いて、測定した。
［粉末Ｘ線回折測定］
Ｘ線回折装置（理学電気製 ＲＵ−２００ ロ−タフレックスタイプ、ターゲットＣｕ）を用いて、５°≦２θ≦５０°の範囲でシンチレーションカウンターにより測定した。
Ｘ線回折装置（理学電気製 ＲＵ−２００ ロ−タフレックスタイプ、ターゲットＣｕ）を用いて、５°≦２θ≦５０°の範囲でシンチレーションカウンターにより測定した。
［粒径分布］
レーザー光回折・散乱式粒度分析計（日機装株式会社製 ＭＩＣＲＯＴＲＡＣ ＨＲＡ ９３２０−Ｘ１００、光源７８０ｎｍ）を用いて、０．１〜７００μｍの範囲での粒径分布を水中で測定した。
レーザー光回折・散乱式粒度分析計（日機装株式会社製 ＭＩＣＲＯＴＲＡＣ ＨＲＡ ９３２０−Ｘ１００、光源７８０ｎｍ）を用いて、０．１〜７００μｍの範囲での粒径分布を水中で測定した。
実施例１
２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン３９ｋｇ（２８３モル）と炭酸ナトリウム２８．７ｋｇ（２７１モル）をイソプロピルアルコール７９３ｋｇと水４２ｋｇの混合溶媒と一緒に反応器に入れ、撹拌しながらＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト６１ｋｇ（２６９モル）を滴下した。次いで、遠心ろ過して、粗精製目的チオカーバメート１２２ｋｇを得た。得られた粗結晶を水１，２３０ｋｇで洗浄後、再度、遠心ろ過にて湿結晶１１０ｋｇを得た。得られた湿結晶を、そのままイソプロピルアルコール５７３ｋｇに８０℃で加熱溶解し、微細ろ過フィルターにて熱時ろ過後、冷却して更に６５℃で２時間保持する条件で降温させた。その後、室温まで冷却し、遠心ろ過後、乾燥することにより目的チオカーバメート結晶７５．５ｋｇ（収率８５．４％）を得た。
２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン３９ｋｇ（２８３モル）と炭酸ナトリウム２８．７ｋｇ（２７１モル）をイソプロピルアルコール７９３ｋｇと水４２ｋｇの混合溶媒と一緒に反応器に入れ、撹拌しながらＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト６１ｋｇ（２６９モル）を滴下した。次いで、遠心ろ過して、粗精製目的チオカーバメート１２２ｋｇを得た。得られた粗結晶を水１，２３０ｋｇで洗浄後、再度、遠心ろ過にて湿結晶１１０ｋｇを得た。得られた湿結晶を、そのままイソプロピルアルコール５７３ｋｇに８０℃で加熱溶解し、微細ろ過フィルターにて熱時ろ過後、冷却して更に６５℃で２時間保持する条件で降温させた。その後、室温まで冷却し、遠心ろ過後、乾燥することにより目的チオカーバメート結晶７５．５ｋｇ（収率８５．４％）を得た。
得られた目的チオカーバメートの粒径、純度及び白色度を表２に、Ｘ線回折パターンを図１に示す。図１の結晶回折ピークは表１に示す回折角（２θ）と格子面間隔（ｄ，（オングストローム））及びその回折強度と一致した。
実施例２
実施例１と同様の方法で反応後、粗結晶に対して７倍量の水で洗浄後、粗精製目的チオカーバメート１０７ｋｇを得た。得られた粗精製結晶を湿結晶のまま、イソプロピルアルコール５７３ｋｇに７５℃で溶解し、微細ろ過フィルターにて熱時ろ過後、５７℃で２時間保持する条件で降温させた。その後、室温まで冷却し、遠心ろ過後、乾燥することにより目的チオカーバメート７６．０ｋｇ（収率８６．０％）を得た。
実施例１と同様の方法で反応後、粗結晶に対して７倍量の水で洗浄後、粗精製目的チオカーバメート１０７ｋｇを得た。得られた粗精製結晶を湿結晶のまま、イソプロピルアルコール５７３ｋｇに７５℃で溶解し、微細ろ過フィルターにて熱時ろ過後、５７℃で２時間保持する条件で降温させた。その後、室温まで冷却し、遠心ろ過後、乾燥することにより目的チオカーバメート７６．０ｋｇ（収率８６．０％）を得た。
得られた目的チオカーバメートの粒径、純度及び白色度を表２に示した。
得られた目的チオカーバメート結晶のＸ線回折図は実施例１と同様のＸ線回折図であり、再結晶溶媒中の水分量の違いによる結晶多型は認められなかった。
実施例３
実施例１と同様の方法で反応し、粗結晶に対して６倍量の水で洗浄後、粗精製目的チオカーバメートを１０９ｋｇ得た。得られた粗精製結晶を湿結晶のまま、イソプロピルアルコール８５６ｋｇに７５℃で溶解し、微細ろ過フィルターにて熱時ろ過後、５０℃で３時間保持する条件で降温させた。その後、室温まで冷却し、遠心ろ過後、乾燥することにより目的チオカーバメート７６．９ｋｇ（収率８６．９％）を得た。得られた目的チオカーバメートの粒径、純度及び白色度を表２に示した。
実施例１と同様の方法で反応し、粗結晶に対して６倍量の水で洗浄後、粗精製目的チオカーバメートを１０９ｋｇ得た。得られた粗精製結晶を湿結晶のまま、イソプロピルアルコール８５６ｋｇに７５℃で溶解し、微細ろ過フィルターにて熱時ろ過後、５０℃で３時間保持する条件で降温させた。その後、室温まで冷却し、遠心ろ過後、乾燥することにより目的チオカーバメート７６．９ｋｇ（収率８６．９％）を得た。得られた目的チオカーバメートの粒径、純度及び白色度を表２に示した。
得られた目的チオカーバメートのＸ線回折図は実施例１と同様のＸ線回折図であった。
実施例４
２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン１２０．０ｇ（０．８７０モル）と炭酸ナトリウム８８．０ｇ（０．８３０モル）をイソプロピルアルコール２，３７５ｇと水１２５ｇの混合溶媒と一緒に反応器に入れ、撹拌しながらＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト１８７．０ｇ（０．８２６モル）を滴下し反応させた。次いで、ろ過して、２，５４０ｇの水で洗浄後、粗精製目的チオカーバメート２４６．７ｇを得た。得られた粗精製結晶を湿結晶のまま、メタノール１，７５０ｇに７０℃付近で溶解し、微細ろ過フィルターにて熱時ろ過後、６０℃で２時間保持する条件で降温させた。その後、室温まで冷却し、ろ過後、乾燥することにより目的チオカーバメート２３７．０ｇ（収率８７．５％）を得た。
２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン１２０．０ｇ（０．８７０モル）と炭酸ナトリウム８８．０ｇ（０．８３０モル）をイソプロピルアルコール２，３７５ｇと水１２５ｇの混合溶媒と一緒に反応器に入れ、撹拌しながらＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト１８７．０ｇ（０．８２６モル）を滴下し反応させた。次いで、ろ過して、２，５４０ｇの水で洗浄後、粗精製目的チオカーバメート２４６．７ｇを得た。得られた粗精製結晶を湿結晶のまま、メタノール１，７５０ｇに７０℃付近で溶解し、微細ろ過フィルターにて熱時ろ過後、６０℃で２時間保持する条件で降温させた。その後、室温まで冷却し、ろ過後、乾燥することにより目的チオカーバメート２３７．０ｇ（収率８７．５％）を得た。
得られた目的チオカーバメートの粒径、純度及び白色度を表２に示した。
得られた目的チオカーバメート結晶のＸ線回折図は実施例１と同様のＸ線回折図であったことから溶媒による結晶多型は認められなかった。
実施例５
窒素雰囲気で置換した１００Ｌの反応器に、チオホスゲン８．３ｋｇ（７１．８ｍｏｌ）と四塩化炭素２９．５ｋｇを仕込み、撹拌しながら冷却し、内温を１２℃とした。その溶液に、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトール１０．１ｋｇ（６８．４ｍｏｌ）と水酸化ナトリウム３．０ｋｇ（７５．２ｍｏｌ）並びに水４０．０ｋｇからなる５，６，７，８−テトラヒドロナフトールの水酸化ナトリウム水溶液を１６℃以下の条件下、２．６時間で滴下した。更に、同温度で１時間熟成を行った。反応終了後、静定、水槽を除去し、更に４８％の水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し四塩化炭素を減圧留去し濃縮したところ、１７．６ｋｇの粗精Ｏ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトが得られた。粗製品について液体クロマトグラフィー（検出器：ＵＶ−８０００、カラム：逆相ＴＳＫｇｅｌＯＤＳ−１２０Ｔ（４．６ｍｍＩＤ×２５ｃｍ、溶離液アセトニトリル／水＝８０／２０）により分析を行った結果、純度は８７．１％であり収率９８．８％であった。得られた粗製液７．０ｋｇを抜き取り、薄膜蒸留装置を用い加熱部の温度を１４０℃付近に保ちながら真空度１３３Ｐａ以下で蒸留したところ、精製Ｏ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト５．２ｋｇ（収率７４．３％）を得た。精製品について液体クロマトグラフィーにより分析を行った結果、純度は９９．４２％であり、不純物Ｏ−２−ナフチルクロロチオホルメイトは検出限界（０．０１重量％）以下で検出されなかった。
窒素雰囲気で置換した１００Ｌの反応器に、チオホスゲン８．３ｋｇ（７１．８ｍｏｌ）と四塩化炭素２９．５ｋｇを仕込み、撹拌しながら冷却し、内温を１２℃とした。その溶液に、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトール１０．１ｋｇ（６８．４ｍｏｌ）と水酸化ナトリウム３．０ｋｇ（７５．２ｍｏｌ）並びに水４０．０ｋｇからなる５，６，７，８−テトラヒドロナフトールの水酸化ナトリウム水溶液を１６℃以下の条件下、２．６時間で滴下した。更に、同温度で１時間熟成を行った。反応終了後、静定、水槽を除去し、更に４８％の水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し四塩化炭素を減圧留去し濃縮したところ、１７．６ｋｇの粗精Ｏ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトが得られた。粗製品について液体クロマトグラフィー（検出器：ＵＶ−８０００、カラム：逆相ＴＳＫｇｅｌＯＤＳ−１２０Ｔ（４．６ｍｍＩＤ×２５ｃｍ、溶離液アセトニトリル／水＝８０／２０）により分析を行った結果、純度は８７．１％であり収率９８．８％であった。得られた粗製液７．０ｋｇを抜き取り、薄膜蒸留装置を用い加熱部の温度を１４０℃付近に保ちながら真空度１３３Ｐａ以下で蒸留したところ、精製Ｏ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト５．２ｋｇ（収率７４．３％）を得た。精製品について液体クロマトグラフィーにより分析を行った結果、純度は９９．４２％であり、不純物Ｏ−２−ナフチルクロロチオホルメイトは検出限界（０．０１重量％）以下で検出されなかった。
次に、得られたＯ−２−ナフチルクロロチオホルメイトを含まないＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトの一部を用いて、目的チオカーバメートの合成を行った。
２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン１２０．０ｇ（０．８７０モル）と炭酸ナトリウム８８．０ｇ（０．８３０モル）をイソプロピルアルコール２．４ｋｇと水１２５ｇの混合溶媒と一緒に反応器に入れ、撹拌しながらＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト１８７．１ｇ（０．８２６モル）を滴下し反応させた。次いで、ろ過して、２．５ｋｇの水で洗浄後、粗精製目的チオカーバメート２５７．０ｇを得た。得られた粗精製結晶を湿結晶のまま、イソプロピルアルコール１．７３ｋｇに７０℃付近で溶解し、１時間保持しながら微細ろ過フィルターにて熱時ろ過後、６０℃で２時間保持する条件で降温させた。その後、室温まで冷却し、ろ過後、乾燥することにより目的チオカーバメート２３４．６ｇ（収率８６．６％）を得た。再結晶品について液体クロマトグラフィー（検出器：ＵＶ−８０００、カラム：順相ＴＳＫｇｅｌ Ｓｉｌｉｃａ（４．６ｍｍＩＤ×２５ｃｍ、溶離液ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２）により分析を行った結果、純度は９９．９９重量％であり、不純物Ｏ−ナフチルＮ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメートは検出限界（０．０１重量％）未満で検出されなかった。
得られた目的チオカーバメートの純度を原料５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトールと中間体Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトの純度と共に表３に示した。
実施例６
２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン１２０．１ｇ（０．８７０モル）と炭酸ナトリウム８８．０ｇ（０．８３０モル）をイソプロピルアルコール２．４ｋｇと水１２５．０ｇの混合溶媒と一緒に反応器に入れ、撹拌しながら実施例５で得られたＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト１８７．１ｇ（０．８２６モル）を滴下し反応させた。次いで、遠心ろ過して、粗精製目的チオカーバメート２７０．１ｇを得た。得られた粗結晶を水２．５ｋｇで洗浄後、再度、遠心ろ過にて湿結晶２５４．９ｇを得た。得られた湿結晶を、そのままイソプロピルアルコール１．７５ｋｇに７０℃付近で溶解し、１時間保持しながら微細ろ過フィルターにて熱時ろ過後、冷却して更に５０〜６０℃で１時間保持する条件で降温させた。その後、室温まで冷却し、ろ過後、乾燥することにより目的チオカーバメート２３５．２ｇ（収率８６．８％）を得た。再結晶品について液体クロマトグラフィーにより分析を行った結果、純度は９９．９８重量％であり、不純物Ｏ−ナフチルＮ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメートは検出限界（０．０１％）未満で検出されなかった。
２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン１２０．１ｇ（０．８７０モル）と炭酸ナトリウム８８．０ｇ（０．８３０モル）をイソプロピルアルコール２．４ｋｇと水１２５．０ｇの混合溶媒と一緒に反応器に入れ、撹拌しながら実施例５で得られたＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト１８７．１ｇ（０．８２６モル）を滴下し反応させた。次いで、遠心ろ過して、粗精製目的チオカーバメート２７０．１ｇを得た。得られた粗結晶を水２．５ｋｇで洗浄後、再度、遠心ろ過にて湿結晶２５４．９ｇを得た。得られた湿結晶を、そのままイソプロピルアルコール１．７５ｋｇに７０℃付近で溶解し、１時間保持しながら微細ろ過フィルターにて熱時ろ過後、冷却して更に５０〜６０℃で１時間保持する条件で降温させた。その後、室温まで冷却し、ろ過後、乾燥することにより目的チオカーバメート２３５．２ｇ（収率８６．８％）を得た。再結晶品について液体クロマトグラフィーにより分析を行った結果、純度は９９．９８重量％であり、不純物Ｏ−ナフチルＮ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメートは検出限界（０．０１％）未満で検出されなかった。
得られた目的チオカーバメートの純度を原料５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトールと中間体Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトの純度と共に表３に示した。
実施例７
実施例５で得られたＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトを用いて実施例１と同様の方法で反応し、粗結晶に対して４倍量の水で洗浄後、粗精製目的チオカーバメート２４０．８ｇを得た。得られた粗精製結晶を湿結晶のまま、イソプロピルアルコール１．７５ｋｇに７０℃で溶解し、微細ろ過フィルターにて熱時ろ過後、５０〜６０℃で３時間保持する条件で降温させた。その後、室温まで冷却し、遠心ろ過後、乾燥することにより目的チオカーバメート２３７．６ｇ（収率８７．１％）を得た。再結晶品について液体クロマトグラフィーにより分析を行った結果、純度は９９．９８重量％であり、不純物Ｏ−ナフチルＮ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメートは検出限界（０．０１重量％）未満で検出されなかった。
実施例５で得られたＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトを用いて実施例１と同様の方法で反応し、粗結晶に対して４倍量の水で洗浄後、粗精製目的チオカーバメート２４０．８ｇを得た。得られた粗精製結晶を湿結晶のまま、イソプロピルアルコール１．７５ｋｇに７０℃で溶解し、微細ろ過フィルターにて熱時ろ過後、５０〜６０℃で３時間保持する条件で降温させた。その後、室温まで冷却し、遠心ろ過後、乾燥することにより目的チオカーバメート２３７．６ｇ（収率８７．１％）を得た。再結晶品について液体クロマトグラフィーにより分析を行った結果、純度は９９．９８重量％であり、不純物Ｏ−ナフチルＮ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメートは検出限界（０．０１重量％）未満で検出されなかった。
得られた目的チオカーバメートの純度を原料５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトールと中間体Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトの純度と共に表３に示した。
実施例８
２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン１．２ｋｇ（８．６９６モル）と炭酸ナトリウム０．８８ｋｇ（８．３０２モル）をイソプロピルアルコール２１．９ｋｇと水１．２ｋｇの混合溶媒と一緒に反応器に入れ、撹拌しながら実施例５で得られたＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト１．８７ｋｇ（８．２５６モル）を滴下し反応させた。次いで、遠心ろ過して、２５．０ｋｇの水で洗浄後、粗精製目的チオカーバメート２．９４ｋｇを得た。得られた湿結晶を、湿結晶のままイソプロピルアルコール１７．２ｋｇに７０℃付近で溶解し、１時間保持しながら微細ろ過フィルターにて熱時ろ過後、冷却して更に５０〜６０℃で１時間保持する条件で降温させた。その後、室温まで冷却し、ろ過後、乾燥することにより目的チオカーバメート２．４２ｋｇ（収率８９．４％）を得た。再結晶品について液体クロマトグラフィーにより分析を行った結果、純度は９９．９７重量％であり、不純物Ｏ−ナフチルＮ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメートは検出限界（０．０１重量％）未満で検出されなかった。
２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン１．２ｋｇ（８．６９６モル）と炭酸ナトリウム０．８８ｋｇ（８．３０２モル）をイソプロピルアルコール２１．９ｋｇと水１．２ｋｇの混合溶媒と一緒に反応器に入れ、撹拌しながら実施例５で得られたＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト１．８７ｋｇ（８．２５６モル）を滴下し反応させた。次いで、遠心ろ過して、２５．０ｋｇの水で洗浄後、粗精製目的チオカーバメート２．９４ｋｇを得た。得られた湿結晶を、湿結晶のままイソプロピルアルコール１７．２ｋｇに７０℃付近で溶解し、１時間保持しながら微細ろ過フィルターにて熱時ろ過後、冷却して更に５０〜６０℃で１時間保持する条件で降温させた。その後、室温まで冷却し、ろ過後、乾燥することにより目的チオカーバメート２．４２ｋｇ（収率８９．４％）を得た。再結晶品について液体クロマトグラフィーにより分析を行った結果、純度は９９．９７重量％であり、不純物Ｏ−ナフチルＮ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメートは検出限界（０．０１重量％）未満で検出されなかった。
得られた目的チオカーバメートの純度を原料５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトールと中間体Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトの純度と共に表３に示した。
実施例９
実施例５で得られたＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト粗製液５４４．４ｇを抜き取り、単留蒸留装置を用いて加熱部の温度を１３１℃付近に保ち塔頂温度を１０７〜１１２℃に保ちながら真空度４７Ｐａ以下で蒸留したところ、精製Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト４４８．７ｇ（収率９３．７％）を得た。精製品について液体クロマトグラフィーにより分析を行った結果、純度は９９．６４重量％であり、不純物Ｏ−２−ナフチルクロロチオホルメイトは０．０９重量％検出された。
実施例５で得られたＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト粗製液５４４．４ｇを抜き取り、単留蒸留装置を用いて加熱部の温度を１３１℃付近に保ち塔頂温度を１０７〜１１２℃に保ちながら真空度４７Ｐａ以下で蒸留したところ、精製Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト４４８．７ｇ（収率９３．７％）を得た。精製品について液体クロマトグラフィーにより分析を行った結果、純度は９９．６４重量％であり、不純物Ｏ−２−ナフチルクロロチオホルメイトは０．０９重量％検出された。
次に、得られたＯ−２−ナフチルクロロチオホルメイトを０．０９重量％含有するＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトの一部を用いて、目的チオカーバメートの合成を行った。
２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン７２．５ｇ（０．５２５モル）と炭酸ナトリウム５３．５ｇ（０．５０モル）をイソプロピルアルコール３５５．０ｇと水１５５ｇの混合溶媒と一緒に反応器に入れ、撹拌しながらＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト１１３．３ｇ（０．５０モル）を滴下し反応させた。反応終了時に水１．２ｋｇを加え、次いで、ろ過して、７００ｇの水で２回洗浄後、粗精製目的チオカーバメート１５９．０ｇを得た。得られた粗精製結晶を湿結晶のまま、イソプロピルアルコール１．１１ｋｇに７０℃付近で溶解し、１時間保持しながら微細ろ過フィルターにて熱時ろ過後、５０℃で１時間保持する条件で降温させた。その後、室温まで冷却し、ろ過後、乾燥することにより目的チオカーバメート１４１．８ｇ（収率８６．５％）を得た。再結晶品について液体クロマトグラフィー（検出器：ＵＶ−８０００、カラム：順相ＴＳＫｇｅｌ Ｓｉｌｉｃａ（４．６ｍｍＩＤ×２５ｃｍ、溶離液ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２）により分析を行った結果、純度は９９．９７％であり、不純物Ｏ−ナフチルＮ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメートは検出限界（０．０１重量％）未満で検出されなかった。
得られた目的チオカーバメートの純度を原料５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトールと中間体Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトの純度と共に表３に示した。
比較例１
２０Ｌの反応器に、純度９５％のチオホスゲン６９９．１ｇ（５．７８ｍｏｌ）と２−ナフトール０．０１％を含む５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトール８１４．０ｇ（５．５ｍｏｌ）、四塩化炭素６．６ｋｇを仕込み、撹拌しながら冷却し、内温を６℃とした。その溶液に、水酸化ナトリウム２２０．０ｇ（５．５ｍｏｌ）並びに水２．７５ｋｇからなる水酸化ナトリウム水溶液を１０℃以下の条件下、３時間で滴下した。更に、同温度で１時間熟成を行った。更に５％の水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し四塩化炭素を減圧留去し濃縮したところ粗製液１２９０．０ｇを得た。粗製液について加熱部の温度を１４３〜１４４℃に保ち、真空度２００Ｐａで蒸留したところ精製Ｏ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト７９２．６ｇ（収率６３．６％）を得た。精製品について液体クロマトグラフィーにより分析を行った結果、純度は９５．５６重量％であり、不純物Ｏ−２−ナフチルクロロチオホルメイトの含有率は０．１４重量％であった。
２０Ｌの反応器に、純度９５％のチオホスゲン６９９．１ｇ（５．７８ｍｏｌ）と２−ナフトール０．０１％を含む５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトール８１４．０ｇ（５．５ｍｏｌ）、四塩化炭素６．６ｋｇを仕込み、撹拌しながら冷却し、内温を６℃とした。その溶液に、水酸化ナトリウム２２０．０ｇ（５．５ｍｏｌ）並びに水２．７５ｋｇからなる水酸化ナトリウム水溶液を１０℃以下の条件下、３時間で滴下した。更に、同温度で１時間熟成を行った。更に５％の水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し四塩化炭素を減圧留去し濃縮したところ粗製液１２９０．０ｇを得た。粗製液について加熱部の温度を１４３〜１４４℃に保ち、真空度２００Ｐａで蒸留したところ精製Ｏ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト７９２．６ｇ（収率６３．６％）を得た。精製品について液体クロマトグラフィーにより分析を行った結果、純度は９５．５６重量％であり、不純物Ｏ−２−ナフチルクロロチオホルメイトの含有率は０．１４重量％であった。
次に得られたＯ−２−ナフチルクロロチオホルメイトを含むＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトを用いて目的チオカルバメートを合成した。
実施例１と同様の方法で原料２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン５０７ｇ（３．６６９モル）とＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト７９２．０ｇ（３．４９７モル）を炭酸ナトリウム３７１．０ｇ（３．５０モル）存在下、イソプロピルアルコール１０．２ｋｇと水６５０ｇの混合溶媒中で滴下しながら反応し、ろ過して粗結晶を得た。得られた粗結晶をイソプロピルアルコール４．７ｋｇと水８．６ｋｇで洗浄後、イソプロピルアルコール５．５ｋｇに加え加熱溶解した。そのまま、５０〜７０℃の範囲で保持することなく、連続的に一晩自然放冷により再結晶したところ目的チオカーバメート９０６．０ｇを得た（収率７９．０％）。
得られた目的チオカーバメートの粒径、純度及び白色度を表２に示した。再結晶温度が本発明範囲から外れ、なおかつ一定でなかったため、白色度が低く、なおかつ純度が低く、平均粒径が大きいものしか得られなかった。純度は９９．５９重量％であり、不純物Ｏ−ナフチルＮ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメートが０．１７重量％検出された。
また、得られた目的チオカーバメートの純度を原料５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトールと中間体Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトの純度と共に表３に示した。
比較例２
実施例１と同様の方法で原料２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン２４．８ｇ（０．１８０モル）とＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト３８．７ｇ（０．１７１モル）を炭酸ナトリウム１８．２ｇ（０．１７１モル）存在下、イソプロピルアルコール２４１ｇと水１５．３ｇの混合溶媒中で滴下しながら反応し、ろ過して粗結晶を得た。得られた粗結晶をイソプロピルアルコール２８０ｇと水９８０ｇで洗浄、イソプロピルアルコール１９６ｇに溶解し、活性炭２ｇを加えて熱時ろ過後、５０〜７０℃の範囲で保持することなく、連続的に放冷状態で再結晶し、目的チオカーバメート４８．４ｇを得た（収率８６．３％）。
実施例１と同様の方法で原料２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン２４．８ｇ（０．１８０モル）とＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト３８．７ｇ（０．１７１モル）を炭酸ナトリウム１８．２ｇ（０．１７１モル）存在下、イソプロピルアルコール２４１ｇと水１５．３ｇの混合溶媒中で滴下しながら反応し、ろ過して粗結晶を得た。得られた粗結晶をイソプロピルアルコール２８０ｇと水９８０ｇで洗浄、イソプロピルアルコール１９６ｇに溶解し、活性炭２ｇを加えて熱時ろ過後、５０〜７０℃の範囲で保持することなく、連続的に放冷状態で再結晶し、目的チオカーバメート４８．４ｇを得た（収率８６．３％）。
得られた目的チオカーバメートの粒径、純度及び白色度を表２に示した。活性炭を用いることにより純度は向上したが、白色度はまだ十分なものではなかった。
比較例３
２０Ｌの反応器に、純度８８％のチオホスゲン４６０ｇ（３．８ｍｏｌ）と２−ナフトールを０．１５％含有する５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトール６００．０ｇ（４．０５ｍｏｌ）、四塩化炭素４．８ｋｇを仕込み、撹拌しながら冷却し、内温を１０℃とした。その溶液に、水酸化ナトリウム１７０．５ｇ（４．２６ｍｏｌ）並びに水２．０ｋｇからなる水酸化ナトリウム水溶液を３０℃以下の条件下、２．５時間で滴下した。更に、同温度で１時間熟成を行った。更に４８％の水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し四塩化炭素を減圧留去し濃縮したところ、９２１．８ｇの粗製Ｏ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトが得られた。粗製液を加熱部の温度を１３５〜１４０℃に保ち塔頂温度を１１４〜１１６℃に保ちながら、真空度２６Ｐａで蒸留したところ精製Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト６７６．８ｇ（収率７３．７％）を得た。精製品について液体クロマトグラフィーにより分析を行った結果、純度は９９．２８重量％であり、不純物Ｏ−２−ナフチルクロロチオホルメイトの含有率は０．３４重量％であった。
２０Ｌの反応器に、純度８８％のチオホスゲン４６０ｇ（３．８ｍｏｌ）と２−ナフトールを０．１５％含有する５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトール６００．０ｇ（４．０５ｍｏｌ）、四塩化炭素４．８ｋｇを仕込み、撹拌しながら冷却し、内温を１０℃とした。その溶液に、水酸化ナトリウム１７０．５ｇ（４．２６ｍｏｌ）並びに水２．０ｋｇからなる水酸化ナトリウム水溶液を３０℃以下の条件下、２．５時間で滴下した。更に、同温度で１時間熟成を行った。更に４８％の水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し四塩化炭素を減圧留去し濃縮したところ、９２１．８ｇの粗製Ｏ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトが得られた。粗製液を加熱部の温度を１３５〜１４０℃に保ち塔頂温度を１１４〜１１６℃に保ちながら、真空度２６Ｐａで蒸留したところ精製Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト６７６．８ｇ（収率７３．７％）を得た。精製品について液体クロマトグラフィーにより分析を行った結果、純度は９９．２８重量％であり、不純物Ｏ−２−ナフチルクロロチオホルメイトの含有率は０．３４重量％であった。
次に得られたＯ−２−ナフチルクロロチオホルメイトを含むＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトを用いて目的チオカーバメートを合成した。
実施例１と同様の方法で原料２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン２８１．７ｇ（２．０４１モル）とＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト４４０．２ｇ（１．９４４モル）を炭酸ナトリウム２０６．１ｇ（１．９４４モル）存在下、イソプロピルアルコール５．７ｋｇと水３００ｇの混合溶媒中で滴下しながら反応し、ろ過して粗結晶を得た。得られた粗結晶をイソプロピルアルコール２４０ｇと水３．０ｋｇで洗浄、イソプロピルアルコール４．１４ｋｇに溶解し、微細フィルターで熱時ろ過後、８０℃で１時間保持した。その後、５０〜７０℃の範囲で保持することなく、連続的に室温まで冷却したところ、目的チオカーバメート５７２．０ｇを得た。（収率８９．７％）再結晶品について液体クロマトグラフィーにより分析を行った結果、純度は９８．８７重量％であり、不純物Ｏ−ナフチルＮ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメートが０．４９重量％検出された。
得られた目的チオカーバメートの粒径、純度及び白色度を表２に示した。再結晶温度が本発明範囲から外れ、なおかつ一定でなかったため、白色度、純度、粒径、いずれも十分なものではなかった。
また、得られた目的チオカーバメートの純度を原料５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトールと中間体Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトの純度と共に表３に示した。
比較例４
５００ｍｌの反応器に、純度９０％のチオホスゲン１９．８ｇ（０．１５５ｍｏｌ）と２−ナフトールを０．１５％含有する５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトール２９．６ｇ（０．２ｍｏｌ）、四塩化炭素２２３ｇを仕込み、撹拌しながら冷却し、内温を５℃とした。その溶液に、水酸化ナトリウム６．７ｇ（０．１７ｍｏｌ）並びに水８０ｇからなる水酸化ナトリウム水溶液を１０℃以下の条件下、０．５時間で滴下した。更に、同温度で１時間熟成を行った。四塩化炭素を減圧留去し濃縮し、加熱部の温度を１３５〜１４０℃に保ち塔頂温度を１１４〜１１６℃に保ちながら、真空度２６Ｐａで蒸留したところ精製Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト２６．９ｇ（収率５９．４％）を得た。精製品について液体クロマトグラフィーにより分析を行った結果、純度は９７．６３重量％であり、不純物Ｏ−２−ナフチルクロロチオホルメイトの含有率は０．１８重量％であった。
５００ｍｌの反応器に、純度９０％のチオホスゲン１９．８ｇ（０．１５５ｍｏｌ）と２−ナフトールを０．１５％含有する５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトール２９．６ｇ（０．２ｍｏｌ）、四塩化炭素２２３ｇを仕込み、撹拌しながら冷却し、内温を５℃とした。その溶液に、水酸化ナトリウム６．７ｇ（０．１７ｍｏｌ）並びに水８０ｇからなる水酸化ナトリウム水溶液を１０℃以下の条件下、０．５時間で滴下した。更に、同温度で１時間熟成を行った。四塩化炭素を減圧留去し濃縮し、加熱部の温度を１３５〜１４０℃に保ち塔頂温度を１１４〜１１６℃に保ちながら、真空度２６Ｐａで蒸留したところ精製Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト２６．９ｇ（収率５９．４％）を得た。精製品について液体クロマトグラフィーにより分析を行った結果、純度は９７．６３重量％であり、不純物Ｏ−２−ナフチルクロロチオホルメイトの含有率は０．１８重量％であった。
次に得られたＯ−２−ナフチルクロロチオホルメイトを含むＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトを用いて該目的チオカーバメートを合成した。
実施例１と同様の方法で原料２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン９．２ｇ（０．０６７モル）とＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト１４．４ｇ（０．０６４モル）を炭酸ナトリウム６．８ｇ（０．０６４モル）存在下、イソプロピルアルコール１８８ｇと水１０ｇの混合溶媒中で滴下しながら反応し、ろ過して粗結晶を得た。得られた粗結晶をイソプロピルアルコール８４ｇと水１０５ｇで洗浄、イソプロピルアルコール３１４ｇに溶解し活性炭１ｇを加えて７０℃で熱時ろ過後、４５℃まで５０〜７０℃の範囲で保持することなく、連続的に冷却し、４０℃で１時間保持しながら再結晶したところ目的チオカーバメート１４．１ｇを得た（収率６７．２％）。
再結晶品について液体クロマトグラフィーにより分析を行った結果、純度は９９．２５重量％であり、不純物Ｏ−ナフチル Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメートが０．４２重量％検出された。
得られた目的チオカーバメートの粒径、純度及び白色度を表２に示した。活性炭を用いることにより純度は向上したが、白色度はまだ十分なものではなかった。
また、得られた目的チオカーバメートの純度を原料５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトールと中間体Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトの純度と共に表３に示した。
比較例５
１０００ｍｌの反応器に、純度９５％のチオホスゲン１２７．２ｇ（１．０５ｍｏｌ）と２−ナフトールを０．０１％含有する５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトール１４８．０ｇ（１．０ｍｏｌ）、四塩化炭素１．２ｋｇを仕込み、撹拌しながら冷却し、内温を８℃とした。その溶液に、水酸化ナトリウム４２．１ｇ（１．０ｍｏｌ）並びに水５００ｇからなる水酸化ナトリウム水溶液を１５℃以下の条件下、１時間で滴下した。更に、同温度で一晩熟成を行った。四塩化炭素を減圧留去し濃縮し、加熱部の温度を１３５〜１５０℃に保ち塔頂温度を１２２〜１４５℃に保ちながら、真空度１０６Ｐａで蒸留したところ精製Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト２０３．２ｇ（収率８７．５％）を得た。精製品について液体クロマトグラフィーにより分析を行った結果、純度は９７．５２重量％であり、不純物Ｏ−２−ナフチルクロロチオホルメイトの含有率は０．２２重量％であった。
１０００ｍｌの反応器に、純度９５％のチオホスゲン１２７．２ｇ（１．０５ｍｏｌ）と２−ナフトールを０．０１％含有する５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトール１４８．０ｇ（１．０ｍｏｌ）、四塩化炭素１．２ｋｇを仕込み、撹拌しながら冷却し、内温を８℃とした。その溶液に、水酸化ナトリウム４２．１ｇ（１．０ｍｏｌ）並びに水５００ｇからなる水酸化ナトリウム水溶液を１５℃以下の条件下、１時間で滴下した。更に、同温度で一晩熟成を行った。四塩化炭素を減圧留去し濃縮し、加熱部の温度を１３５〜１５０℃に保ち塔頂温度を１２２〜１４５℃に保ちながら、真空度１０６Ｐａで蒸留したところ精製Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト２０３．２ｇ（収率８７．５％）を得た。精製品について液体クロマトグラフィーにより分析を行った結果、純度は９７．５２重量％であり、不純物Ｏ−２−ナフチルクロロチオホルメイトの含有率は０．２２重量％であった。
次に得られたＯ−２−ナフチルクロロチオホルメイトを含むＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトを用いて目的チオカーバメートを合成した。
２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン１１７．８ｇ（０．８５４モル）とＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイト１１９３．４ｇ（０．８５４モル）を炭酸ナトリウム５４．３ｇ（０．５１２モル）存在下、イソプロピルアルコール１．１８ｋｇと水７５．０ｇの混合溶媒中で滴下しながら反応し、ろ過して粗結晶を得た。得られた粗結晶を水２．０ｋｇで洗浄、イソプロピルアルコール２．３６ｋｇに７０℃付近で溶解し、１時間保持しながら微細ろ過フィルターにて熱時ろ過後、冷却して更に５０〜６０℃で１時間保持する条件で降温させた。その後、室温まで冷却し、ろ過後、乾燥することにより目的チオカーバメート２１１．０ｇを得た（収率７５．４％）。
再結晶品について液体クロマトグラフィーにより分析を行った結果、純度は９９．８１重量％であり、不純物Ｏ−ナフチルＮ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメートが０．１１重量％検出された。
得られた目的チオカーバメートの純度を原料５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトールと中間体Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトの純度と共に表３に示した。
Claims (5)
- 白色度（ＷＢ値、ＪＩＳ基準）が９０以上であり、純度が９９．９６重量％以上であり、表１に示されるＸ線回折パターンを有することを特徴とする下記一般式（１）
- 下記一般式（２）
- 粒径の９０％以上が１０〜１５０μｍの範囲であることを特徴とする請求項１〜２のいずれか１項に記載のＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメート結晶。
- Ｏ−ナフチル−クロロチオホルメイトの含有量が０．１重量％未満であるＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトと２−メトキシ−６−メチルアミノピリジンの反応によって得られるＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメートを、再結晶化してＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメート結晶を製造する方法において、５０〜７０℃の温度範囲で１時間以上保持する条件で再結晶化させることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメート結晶の製造法。
- 温度１００〜２００℃、圧力３００Ｐａ以下で減圧蒸留したＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）クロロチオホルメイトを用いることを特徴とする請求項４に記載のＯ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルチオカーバメート結晶の製造法。
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