JP4985340B2

JP4985340B2 - バイオセンサシステム及びその測定器

Info

Publication number: JP4985340B2
Application number: JP2007297180A
Authority: JP
Inventors: 守保市野; 信吾改森; 俊史細谷
Original assignee: Sumitomo Electric Industries Ltd
Current assignee: Sumitomo Electric Industries Ltd
Priority date: 2007-11-15
Filing date: 2007-11-15
Publication date: 2012-07-25
Anticipated expiration: 2027-11-15
Also published as: JP2009121995A

Description

本発明は、バイオセンサチップに供給される生体物質の生体情報を測定するバイオセンサシステム及びその測定器に関する。

従来、生体機能をエレクトロニクス分野に応用するバイオエレクトロニクスの研究が進んでいる。このバイオエレクトロニクス分野におけるバイオセンサチップは、生体の持つ優れた分子識別機能を利用したデバイスであり、化学物質を迅速にしかも簡便に測定できるものとして、将来有望視されている。かかるバイオセンサチップは、微量試料測定用センサとして応用され、例えば血糖値や尿糖値を測定して糖尿病を自己管理し、予防する家庭内健康診断（セルフケア）に使い捨て使用されたり、工業的には生産ライン上の商品の抜取品質検査等に用いられたりするなど応用分野は広い。

測定の具体例として、計測目的物質を含有する試料を採取して反応部に滴下し、例えば酵素反応によって発生した還元物を酸化することで、その酸化による素子電流値を取り出して検出する。この素子電流値に等価の測定値を、データテーブルを参照して求め、それを出力して表示するものである（特許文献１参照）。

ところで、バイオセンサチップを用いて生体物質に基づく生体情報を測定するバイオセンサシステムの基本回路として、図５に示すものがある。このバイオセンサシステムは、バイオセンサチップ1と、このバイオチップセンサ１に供給された生体物質の生体情報を
測定する測定器２とからなる。これらのうち、バイオセンサチップ１は、複数のセンサ電極３ａ、３ｂに接続するように設けられ、かつ生体物質が供給（滴下）される反応部４を備えている。

反応部４は、例えば血糖値反応用として構成されるものでは、酸化還元酵素と電子伝導体（メディエータ）との混合物、例えば、グルコースオキシダーゼとフェリシアン化カリュームとの混合物により形成される。
また、測定器２は、挿入部５と、コネクタ電極６ａ、６ｂと、電圧切り替えスイッチ７と、増幅回路８と、生体情報測定部９及びメモリ１５を含む制御部１０と、を備えている。

これらのうち、挿入部５は、バイオセンサチップ１の先端部が挿入可能な形態をなす。コネクタ電極６ａ、６ｂはバイオセンサチップ１が挿入部５に挿入されることによって、センサ電極３ａ、３ｂと接触するように設けられている。コネクタ電極６ｂは接地されている。電圧切り替えスイッチ７は、制御部１０側で設定される参照電圧（Ｖｒｅｆ）及び接地電位のいずれかを、所定のタイミングで反応部４に対して切り替え入力するように機能する。

また、増幅回路８はその非反転入力端子（＋）に参照電圧（Ｖｒｅｆ）が印加された時に、反応部４からの電流が反転入力端子（−）に入力すると、電圧に変換された出力値を前記制御部１０へ出力するように機能する。
生体情報測定部９は増幅回路８の出力値が入力するように接続されており、増幅回路８の出力値を基に生体情報を得るように機能する。具体的には、生体情報測定部９は、反応部４からの電流値をメモリ１５に格納されたデータテーブルを参照して血糖値（生体情報）に変換し、表示部２５に表示させるよう機能する。
増幅回路８は、オペアンプ（演算増幅器）１１及びこのオペアンプ１１の反転入力端子（−）と出力端子とを結ぶ帰還抵抗（増幅率設定用）１２とを備える。オペアンプ１１の反転入力端子（−）はコネクタ電極６ａに接続され、非反転入力端子（＋）は電圧切り替えスイッチ７を介して参照電圧（Ｖｒｅｆ）又は接地電位に選択的に接続可能になっている。

上記電圧切り替えスイッチ７が、接地電位側に接続される場合には、オペアンプ１１、センサ電極３ａ、３ｂ及びコネクタ電極６ａ、６ｂを介して反応部４に印加される電位は０［Ｖ］電位である。

一方、電圧切り替えスイッチ７が参照電圧（Ｖｒｅｆ）側に接続される場合には、その参照電圧がオペアンプ１１、センサ電極３ａ、３ｂ、コネクタ電極６ａ、６ｂを介して反応部４に印加される。この参照電圧の印加によって反応部４の両端に電位差が生じることによって流れる電流値を増幅回路８によって電圧の出力値に変換されて、制御部１０に入力する。

図６はバイオセンサチップ１及び測定器２を備えたバイオセンサシステム全体の概略を示す斜視図である。図６において、測定器２は、下部ケース２１と上部ケース２２とから構成された筐体２３をなす。この筐体２３の前方中央部にはバイオセンサチップ１が挿入される前記挿入部５が開口するように設けられている。この挿入部５を中心として左右の後方には円形の操作ボタン２４が設けられている。これらの操作ボタン２４のさらに後方には、測定値等を表示するための矩形の表示部２５が設けられている。

前記挿入部５には、バイオセンサチップ１のセンサ電極３ａ、３ｂに電気的に接触可能なコネクタ電極６ａ、６ｂが設けられている。これらの電極３ａ、３ｂ、６ａ、６ｂには、金、銀、白金、パラジューム、ニッケル、銅、イリジューム等の導電性金属のほか、カーボンや導電プラスチックなどの非金属材料が用いられる。

一方、バイオセンサチップ１は、測定器２の挿入部５に挿入可能な、スティック状の絶縁基板２６と、この絶縁基板２６上に設けられた２つのセンサ電極３ａ、３ｂとを備える。挿入部５に挿入される側とは反対側の端部には、センサ電極３ａ、３ｂに電気的に接続可能に跨る、生体物質供給(滴下)用の反応部４が設けられている。

次に、このバイオチップシステムの動作を、図7のタイミングチャートを参照しながら
説明する。
まず、制御部１０が出力するスイッチ制御信号により、電圧切り替えスイッチ７を参照電圧側に切り替え、この状態でバイオセンサチップ１を測定器２の挿入部５に挿し込む。
このとき参照電圧はオペアンプ１１（非反転入力端子（＋）及び反転入力端子（−））と、センサ電極３ａ、３ｂ及びコネクタ電極６ａ、６ｂを介して反応部４に加えられる。

このようにバイオセンサチップ１を挿入部５へ挿入した後、所定時間経過したｔ２時において反応部４上に生体物質、ここでは血液を供給(滴下)する。この血液の滴下によって反応部４に流れる反応電流は、図７（ｂ）に示すように瞬時に立ち上がる。制御部１０はこの血液の滴下を、その瞬時に立ち上がるパルス状の電流に基づいて認識する。

続いて、制御部１０は、この滴下の認識時のパルス状の電流が収まった時から所定時間、前記電圧切り替えスイッチ７を参照電圧から接地電位に切り替える。これにより、オペアンプ１１及びセンサ電極３ａ、３ｂ及びコネクタ電極６ａ、６ｂを介して反応部４に加えられる電圧は０［Ｖ］に瞬時に低下する。
制御部１０は、反応部４に加える電圧０［Ｖ］を予め設定された時間維持し、この間に血液の化学(酵素)反応により生成される電荷を反応部４に蓄積させる。

次に、制御部１０は、ｔ２時から所定時間経過したｔ３時に、再び電圧切り替えスイッチ７を参照電圧側に切り替える。これにより、反応部４の両端には、図７（ａ）に示すように、一定値の参照電圧（Ｖｒｅｆ）が印加される。これにより反応部４には酵素反応に基づく抵抗値変化に応じた反応電流が流れる。

前記反応電流は、参照電圧の印加時に鋭く所定レベルに立ち上がった後、前記電荷の放電時定数に従って徐々に漸減していく傾向にある。この反応電流の漸減動作終盤付近の所定タイミングｔ４時における反応電流値を採取し、これを、メモリ１５に格納されたデータテーブルを参照して等価の生体情報値（血糖値等）に変換し、表示部２５に表示する。
特開平１１−１０８８７９号公報

しかしながら、従来のバイオセンサシステムによる生体情報の測定方法にあっては、例えば前述の血糖値の測定に１０数秒という長い時間が掛かるため、その間にバイオセンサチップ１に何らかのストレス加わることによって、センサ電極３ａ、３ｂとコネクタ電極６ａ、６ｂとの接続が瞬時に外れることがある。反応部４に対する印加電圧が０［Ｖ］の場合は問題ないが、図７（ｃ）に示すように、ｔ３時以後の印加電圧の印加中、つまり反応電流の測定中にセンサ電極３ａ、３ｂとコネクタ電極６ａ、６ｂとの接続が瞬時に外れた場合には、反応部４に流れる反応電流値が一瞬立ち下がった後再び接続されて、立ち上がる状態になる。

従って、この立下りから立ち上がりまでの期間中に、前記放置時間中に行われたのと同様に、酵素反応による電荷の蓄積が再開される。このため、センサ電極３ａ、３ｂとコネクタ電極６ａ、６ｂとが再び接続されたとき、制御部１０で検知される反応電流の立ち上がりのレベルは、前記の外れたタイミングでの反応電流のレベルより高くなる。この結果、測定時ｔ４における正常の反応電流の測定結果ｋ２が、図７（ｂ）に示した場合の値ｋ１と比べて、図７（ｃ）に示すように異常に高くなる。つまり、センサ電極外れによって誤った生体情報を得ることになり、正しい健康管理を実現できなくなるという問題があった。

また、バイオセンサチップ外れ検出のために、従来からチップ外れ専用の端子を設ける方法が種々提案されているが、基本的にバイオセンサチップのチップサイズが大きくなるとともに、コストアップが避けられないという不都合があった。

そこで、本発明の目的とするところは、チップ外れの検出のために専用の端子を設けることなく、また印加電圧の印加時間中は反応電流をサンプリングし、サンプリング前後の反応電流値を比較することにより、生体情報測定に用いるバイオセンサチップのセンサ電極外れを迅速かつ確実に検出することができるバイオセンサシステム及び測定器を提供することにある。

前記目的達成のために、本発明に係るバイオセンサシステムは、バイオセンサチップと、前記バイオセンサチップに供給された生体物質の生体情報を測定する測定器と、を備えたバイオセンサシステムであって、
前記バイオセンサチップは、複数のセンサ電極と電気的に接続するように設けられ、かつ前記生体物質が供給される反応部を有し、
前記測定器は、
前記バイオセンサチップの挿入が可能な挿入部と、
該挿入部に前記バイオセンサチップが挿入されることによって、前記センサ電極と接触するように設けられたコネクタ電極と、
前記反応部からの反応電流を測定して生体情報を得る生体情報測定部と、
前記反応電流を所定時間間隔で複数回サンプリングし、サンプリングした電流値が前回のサンプリングした電流値を上回った場合に、前記センサ電極がコネクタ電極から瞬時的に外れ、再び接続されたことを検出するセンサ電極外れ検出部と、
を有することを特徴とする。

また、本発明に係る測定器は、
複数のセンサ電極と電気的に接続するように設けられ、かつ生体物質が供給される反応部を有するバイオセンサチップの挿入部と、
該挿入部に前記バイオセンサチップが挿入されることによって、前記センサ電極と接触するように設けられたコネクタ電極と、
前記反応部からの反応電流を測定して生体情報を得る生体情報測定部と、
前記反応電流を所定時間間隔で複数回サンプリングし、サンプリングした電流値が前回のサンプリングした電流値を上回った場合に、前記センサ電極がコネクタ電極から瞬時的に外れ、再び接続されたことを検出するセンサ電極外れ検出部と、
を備えることを特徴とする。

本発明によれば、反応部に対する電圧の印加中は、反応部に蓄積された電荷の放電によって反応電流が漸減傾向を示すことから、この漸減中の反応電流を所定周期でサンプリングし、このサンプリング前後の反応電流レベルを比較することで、バイオセンサチップのセンサ電極が測定器側のコネクタ電極から瞬時にでも外れたことを、迅速かつ正確に判定でき、この判定結果に従って、生体情報の測定値のうち正確な測定値のみを採用可能にし、これを表示部に表示するなどして、測定対象者等に広く認知させることができる。

以下に、本発明の実施形態によるバイオセンサシステムを、図面を参照して詳細に説明する。なお、本実施形態では、バイオセンサチップに供給される生体物質の一例として血液を上げ、測定器がこの血液中の血糖値を測定する測定器であるバイオセンサシステムを例にして説明する。

図１は本実施形態に係るバイオセンサシステムを示すブロック図、図２は本実施形態に係るバイオセンサシステム各部における電流、電圧のタイミングチャート、図３は本実施形態に係るバイオセンサシステムにおける生体物質の生体情報を測定する手順を示すフローチャート、図４は図２における反応電流を詳細に示す波形図である。

図１において、バイオセンサシステムは、バイオセンサチップ１とこのバイオセンサチップ１に供給される血液（生体物質）の生体情報を測定する測定部２Ａと、を備える。これらのうち、バイオセンサチップ１はセンサ電極３ａ、３ｂ及び反応部４を有し、図３に示したものと同一の接続形態である。
また、測定器２Ａは、コネクタ電極６ａ、６ｂ、オペアンプ（演算増幅器）１１及び帰還抵抗１２からなる増幅回路８、電圧切り替えスイッチ７を有し、図５に示したものと同一の接続形態である。

測定器２Ａは、生体情報測定部９のほかに、センサ電極外れ検出部と、カウンタ１４と、メモリ１５とを有する。これらのうち、生体情報測定部９は、前述と同様に、参照電圧の入力時に挿入部５へのバイオセンサチップ１の挿入によって、反応部４に対する印加電圧を所定レベルに立ち上げ、反応部４に血液を供給した後、この反応部４に対する印加電圧を所定時間０［Ｖ］に放置して、前記血液の酵素反応による電荷の生成を促し、再び前記所定レベルの印加電圧を設定時間内で再び立ち上げた後、所定時間内における反応部４の電荷放出による反応電流値を測定するものである。

また、カウンタ１４は設定周期のサンプリング信号を出力し、このサンプリング信号に従いセンサ電極外れ検出部１３によって漸減する反応電流値をサンプリング可能にしている。メモリ１５は、前述のように反応電流の測定値対応の血糖値情報を持つデータテーブルを格納するとともに、前記各サンプリングした電流値を一時記憶するように機能する。これによりセンサ電極外れ検出部１３は、各サンプリングした電流値と前回の各サンプリングした電流値とをそれぞれ比較することができる。

次に、本実施形態のバイオセンサシステムの動作を、図２のタイミングチャート及び図３のフローチャートを参照して説明する。
まずｔ１時において、制御部１０が出力するスイッチ制御信号により、電圧切り替えスイッチ７を参照電圧側に切り替え、この状態でバイオセンサチップ１を測定器２の挿入部５に挿し込む。
このとき参照電圧はオペアンプ１１（非反転入力端子（＋）及び反転入力端子（−））と、センサ電極３ａ、３ｂ及びコネクタ電極６ａ、６ｂを介して反応部４に加えられる。

このようにバイオセンサチップ１を挿入部５へ挿入した後、所定時間経過したｔ２時において、反応部４上に生体物質、ここでは血液を供給(滴下)する。この血液の滴下によって反応部４に流れる反応電流は、図２（ｂ），（ｃ）に示すように瞬時に立ち上がる。制御部１０はこの血液の滴下を、その瞬時に立ち上がるパルス状の電流に基づいて認識する。

次に、制御部１０は、ｔ２時から所定時間経過したｔ３時に、再び電圧切り替えスイッチ７を参照電圧（Ｖｒｅｆ）側に切り替える。これにより、反応部４の両端には、図２（ａ）に示すように、一定値の参照電圧（Ｖｒｅｆ）が印加される。これにより反応部４には酵素反応に基づく変化に応じた反応電流が流れる。

以後は、図３のフローチャートに示すように、制御部１０は参照電圧の印加開始（ｔ３）とともにカウンタ１４を起動する（ステップＳ１）。この参照電圧の印加期間中においては、センサ電極外れ検出部１３がカウンタ１４のカウントタイミングに従って反応電流のサンプリングを実施する。つまり、印加電圧の立ち上がり以後、一定周期（例えば数１００ｍｓｅｃ）で、ｓ１、ｓ２、・・・ｓｎごとに電流値Ａ（ｎ）を測定及び採取する（ステップＳ２）。

また、センサ電極外れ検出部１３は、サンプリングした電流値Ａ（ｎ）を次々にメモリ１５に一時記憶するとともに、それぞれ前回にサンプリングした電流値Ａ（ｎ−１）との比較を行う。このような電流値の採取とメモリ１５への記憶と、前回にサンプリングした電流値との比較とを、ｓ１〜ｓｎの各回ごとに実施する（ステップＳ３）。

センサ電極３ａ、３ｂとコネクタ電極６ａ、６ｂとが外れることなく確実に接続されている場合（図２（ｂ）正常な反応電流の場合）には、参照電圧の印加中において、反応部４の蓄積電荷によって生体情報測定部９に流れ込む反応電流は、従来と同様の漸減カーブを描く特性となる。

ところが、バイオセンサチップ１のセンサ電極外れによって、センサ電極３ａ、３ｂがコネクタ電極６ａ、６ｂから瞬時的に接触不良または非接触状態となると、その間に反応部４に対する電荷の蓄積が再開される。このため、その後にセンサ電極外れが解消されて、正規の印加電圧が制御部１０に印加されたとしても、前記反応電流はセンサ電極外れ発生時点の値より高くなる（図２（ｃ）異常な反応電流の場合）。

そこで、センサ電極外れ検出部１３による反応電流値の前記比較によって、その反応電流がセンサ電極外れ発生時点の値以上Ａ（ｎ）≧Ａ（ｎ−１）なった場合には、反応電流の測定結果が異常であることを検出する（ステップＳ４）。これによりセンサ電極外れが発生したことを判定できる。

一方、ｓ１〜ｓｎ時における測定値の比較結果が正常である場合には、つまりＡ（ｎ）＜Ａ（ｎ−１）である場合には、反応電流が前記のように漸減する傾向になるため、反応電流がセンサ電極外れ発生時点の値より常に低くなり、センサ電極外れが発生していないと判定できる。

次に、反応電流のカウント値ｎが印加電圧の印加時間ｓに達したか否かを判定し（ステップＳ５）、印加時間ｓに達した場合には測定結果を、図６に示す表示部２５上に表示する（ステップＳ６）。一方、カウント値ｎが印加電圧の印加時間を超えた場合には、カウント値ｎに１をプラスして（ステップＳ７）、次の測定値のサンプリング（ステップＳ２）及びこのサンプリング以降の前記処理に移行する。

図４は、前記漸減過程における反応電流の実測値波形を示す波形図である。これによれば、所定の放置時間に続いて印加電圧が印加されるタイミングｔ３で反応電流が立ち上がり、ｔ４まで漸減する。このｔ４の反応電流値が測定電流値となる。

このように本実施形態では生体情報測定部９において、参照電圧の入力時における挿入部５へのバイオセンサチップ１の挿入によって、反応部４に対する印加電圧を所定レベルに立ち上げ、反応部４に生体物質を供給した後、この反応部４に対する印加電圧を所定時間０［Ｖ］電位に放置して、生体物質の酵素反応による電荷の生成を促し、再び前記所定レベルの印加電圧を設定時間内で再び立ち上げた後の所定タイミングにおいて反応部４から発生する反応電流値を測定結果とし、センサ電極外れ検出部１３が、前記反応電流を所定時間間隔で複数回サンプリングし、サンプリングした電流値が前回のサンプリングした電流値を上回った場合に、センサ電極３ａ、３ｂがコネクタ電極６ａ、６ｂから外れたことを検出するように構成している。

従って、バイオセンサチップ１のチップ外れの検出のために専用の端子を設けることなく、また印加電圧の印加時間中に反応電流をサンプリングし、サンプリング前後の反応電流値を比較することにより、生体情報測定に用いるバイオセンサチップ１のセンサ電極外れを迅速かつ確実に検出することが可能になる。

本実施形態に係るバイオセンサシステムを示すブロック図である。本実施形態に係るバイオセンサシステム各部における電流、電圧のタイミングチャートである。本実施形態に係るバイオセンサシステムにおける生体情報の測定手順を示すフローチャートである。図２における反応電流を詳細に示す波形図である。一般的なバイオセンサシステムを示すブロック図である。バイオセンサシステムの外観を示す斜視図である。図５に示すバイオセンサシステム各部における電圧、電流のタイミングチャートである。

１センサチップ
２測定器
３ａ、３ｂセンサ電極
４反応部
５挿入部
６ａ、６ｂコネクタ電極
７電圧切り替えスイッチ
８増幅回路
９生体情報測定部
１０制御部
１１オペアンプ
１２抵抗
１３センサ電極外れ検出部
１４カウンタ
１５メモリ

Claims

バイオセンサチップと、前記バイオセンサチップに供給された生体物質の生体情報を測定する測定器と、を備えたバイオセンサシステムであって、
前記バイオセンサチップは、複数のセンサ電極と電気的に接続するように設けられ、かつ前記生体物質が供給される反応部を有し、
前記測定器は、
前記バイオセンサチップの挿入が可能な挿入部と、
該挿入部に前記バイオセンサチップが挿入されることによって、前記センサ電極と接触するように設けられたコネクタ電極と、
前記反応部からの反応電流を測定して生体情報を得る生体情報測定部と、
前記反応電流を所定時間間隔で複数回サンプリングし、サンプリングした電流値が前回のサンプリングした電流値を上回った場合に、前記センサ電極がコネクタ電極から瞬時的に外れ、再び接続されたことを検出するセンサ電極外れ検出部と、
を有することを特徴とするバイオセンサシステム。
複数のセンサ電極と電気的に接続するように設けられ、かつ生体物質が供給される反応部を有するバイオセンサチップの挿入部と、
該挿入部に前記バイオセンサチップが挿入されることによって、前記センサ電極と接触するように設けられたコネクタ電極と、
前記反応部からの反応電流を測定して生体情報を得る生体情報測定部と、
前記反応電流を所定時間間隔で複数回サンプリングし、サンプリングした電流値が前回のサンプリングした電流値を上回った場合に、前記センサ電極がコネクタ電極から瞬時的に外れ、再び接続されたことを検出するセンサ電極外れ検出部と、
を備えることを特徴とする測定器。