JP5111782B2 - １，２−二置換イミダゾールの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、１，２−二置換イミダゾールの製造方法であって、詳しくは副生成物である１位置換，２位無置換−イミダゾールの生成を抑制することができ、効率的に１，２−二置換イミダゾールを得ることができる製造方法に関するものである。

ジアルキルイミダゾール、例えば、１，２−二置換イミダゾールは、医薬品の中間体として、または各種樹脂の触媒用や染料中間体等、各種有機薬品分野においてその有用性が期待される化合物である。上記１，２−二置換イミダゾールは、例えば、アンモニアと、第一級アミンと、アルデヒド化合物と、グリオキザールを反応させることにより製造することが知られている（例えば、特許文献１参照。）。

上記製造方法では、目的の１，２−二置換イミダゾール以外に、イミダゾール、１位置換，２位無置換−イミダゾールや１位無置換，２位置換−イミダゾール等の副生成物が生成されるため、通常、これら副生成物を含む粗ジアルキルイミダゾールを蒸留等により除去し、１，２−二置換イミダゾールを精製し得ることが行われている。
特開昭６２−１６４６７２号公報

しかしながら、上記副生成物のなかでも、１位置換，２位無置換−イミダゾールは１，２−二置換イミダゾールと沸点が近似しており、通常の蒸留工程ではこれを効果的に除去することが困難であることから、副生成物のなかでも上記１位置換，２位無置換−イミダゾールの副生を抑制して、この含有量の少ないものをいかにして製造するかが課題となっている。

本発明は、このような事情に鑑みなされたもので、副生成物のなかでも、１位置換，２位無置換−イミダゾールの生成を抑制することのできる１，２−二置換イミダゾールの製造方法の提供をその目的とする。

上記の目的を達成するため、本発明は、アンモニア、炭素数１〜２０のアルキル基含有１級アミン、脂肪族アルデヒドおよびグリオキザールを反応させて１，２−二置換イミダゾールを製造する方法において、アンモニアおよび炭素数１〜２０のアルキル基含有１級アミンを含有する敷液に、前記脂肪族アルデヒドの一部を添加して一段目の反応を行った後、次いで、一段目の反応工程における反応温度より１０〜５０℃高く設定して前記反応系に、残りの脂肪族アルデヒドおよびグリオキザールを添加して二段目の反応を行う１，２−二置換イミダゾールの製造方法を要旨とする。

すなわち、本発明者らは、１，２−二置換イミダゾールの製造時に、沸点の近似した１位置換，２位無置換−イミダゾールの副生を抑制することのできる方法を突き止めるべく研究を重ねた。その結果、１，２−二置換イミダゾールの製造に際して、まず、アンモニアと炭素数１〜２０のアルキル基含有１級アミンを敷液とし、これに、（１）反応初期において、グリオキザールの不存在下で脂肪族アルデヒドとの反応を行い、次いで上記温度よりも１０〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃高くまで昇温して反応を行うことによって、反応を完結させることにより、副生成物のなかでも上記１位置換，２位無置換−イミダゾールの副生を効果的に抑制することができ、高収率で１，２−二置換イミダゾールが製造できることを見出し、本発明に到達した。

このように、本発明は、アンモニアおよび炭素数１〜２０のアルキル基含有１級アミンを含有してなる敷液に、脂肪族アルデヒドおよびグリオキザールを添加して反応させることにより１，２−二置換イミダゾールを製造する方法であり、（１）上記アンモニアおよび炭素数１〜２０のアルキル基含有１級アミンを含有する敷液に、上記脂肪族アルデヒドの一部を添加して一段目の反応を行った後、次いで、上記反応系に、残りの脂肪族アルデヒドおよびグリオキザールを添加して二段目の反応を行うことにより、１，２−二置換イミダゾールを製造する方法である。このような製造方法により、従来から蒸留による除去が困難であった、１，２−二置換イミダゾールと沸点の近似した１位置換，２位無置換−イミダゾールの副生を抑制することが可能となり、後の蒸留等を経由した精製により高純度の１，２−二置換イミダゾールを得ることができる。

そして、上記製造方法において、（１）一段目の反応において、添加する脂肪族アルデヒドの一部のみを添加する製造方法のため、１位置換，２位無置換−イミダゾールの副生がより一層抑制されるため好ましい。

また、上記（１）の製造方法においても、二段目の反応工程における反応温度を、一段目の反応工程における反応温度より１０〜５０℃高く設定するため、中間体の分解が抑制され、粗イミダゾールの収率が高くなる。

本発明の１，２−二置換イミダゾールの製法においては、アンモニアと、炭素数１〜２０のアルキル基含有１級アミンと、脂肪族アルデヒドと、グリオキザールとが用いられる。上記アンモニア、炭素数１〜２０のアルキル基含有１級アミン、脂肪族アルデヒドおよびグリオキザールは、通常、それぞれ水溶液として反応に供される。具体的には、上記アンモニアとしては５〜３０重量％のアンモニア水溶液が、上記炭素数１〜２０のアルキル基含有１級アミンとしては３０〜５０重量％の水溶液が、脂肪族アルデヒドとしては３０〜９０重量％の水溶液が、グリオキザールは４０重量％程度の水溶液が、それぞれ好ましく用いられる。

上記炭素数１〜２０のアルキル基含有１級アミンとしては、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、オクチルアミン、ドデシルアミン、シクロヘキシルアミン等の炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０のアルキル基を有するアルキル基含有アミンがあげられる。これらは単独でもしくは２種以上併せて用いられる。

上記脂肪族アルデヒドとしては、例えば、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ｎ−ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド等の脂肪族アルデヒドがあげられる。そして、上記アセトアルデヒドは前述のように水溶液として供され、なかでも、工業的な取り扱い易さの点から、アセトアルデヒドは６０〜９０重量％の水溶液として供される。

本発明では、１，２−二置換イミダゾールは、つぎのようにして製造する。まず、アンモニアと炭素数１〜２０のアルキル基含有１級アミンを含有してなる敷液を調製し、（１）これに脂肪族アルデヒドを単独で添加して反応させる（一段目の反応工程）。ついで、残りの脂肪族アルデヒドおよびグリオキザールを添加して反応させる（二段目の反応工程）ことにより１，２−二置換イミダゾールを製造する。なお、本発明において、上記敷液とは、当初から反応容器内に準備されている反応溶液のことをいい、通常、水溶液として供される。

本発明の１，２−二置換イミダゾールの製法において用いられる反応媒体としては、特に限定するものではなく、通常、水が用いられ、必要に応じてメタノール，エタノール，プロパノール等の水と相溶性を有する有機溶媒を適宜併用しても差し支えない。

上記アンモニアと炭素数１〜２０のアルキル基含有１級アミンを含有してなる敷液（水溶液）における両者の割合は、略等モルに設定することで充分であるが、より生成率が高くなる点で炭素数１〜２０のアルキル基含有１級アミンを５倍モル程度まで過剰に用いることも好ましい。そして、敷液（水溶液）全体の濃度は、１５〜４０重量％、特には３０〜４０重量％の範囲に設定することが好ましい。

上記製造工程のなかの、一段目の反応工程は、敷液に、（１）脂肪族アルデヒドを単独で添加し反応させ中間体を作製する工程である。なかでも、この一段目の反応工程において、グリオキザールとアンモニアのみで無置換イミダゾールが生成してしまうという点から、敷液に、（１）脂肪族アルデヒドを単独で添加する方法を採ることが特に好ましい。

そして、上記一段目の反応工程における、脂肪族アルデヒドの添加量は、（１）脂肪族アルデヒドを単独で添加する方法では、全脂肪族アルデヒドの添加量のうち、１〜５０モル％となるように設定することが好ましい。特に好ましくは１０〜３５モル％である。

本発明の上記製造工程における反応条件としては、まず、一段目の反応工程が、敷液に、（１）脂肪族アルデヒドを単独で添加する工程を採る場合、一段目の反応工程の温度条件より二段目の反応工程の温度条件を１０〜５０℃高く設定する必要がある。特には２０〜４０℃高く設定することが好ましい。具体的には、一段目の反応工程における温度条件を０〜５０℃、特には１０〜３０℃の範囲に設定し、二段目の反応工程における温度条件を４０〜７０℃、特には４０〜６０℃の範囲に設定することが好ましい。このような温度条件に設定することにより、一段目で生成する中間体の分解を防ぎ、１位置換，２位無置換−イミダゾールの生成を抑制する効果が発揮できる傾向がみられ、さらに二段目の反応で、環化反応を迅速に進め、１位置換，２位無置換−イミダゾールの生成の原因となるグリオキザールの消費を促すことができるのである。

そして、上記各化合物の添加方法としては、一括方式，分割方式，滴下方式等の方法があげられるが、なかでも滴下方式であることが好ましい。上記滴下方式による添加方法では、一段目の反応工程において、（１）敷液に脂肪族アルデヒドの水溶液を単独で滴下にて添加する際の滴下速度は、適宜に設定されるが、例えば、一段目の反応工程での反応による発熱を考慮し、前述の温度条件の範囲内を維持することのできる滴下速度に設定することが好ましい。したがって、（１）敷液に脂肪族アルデヒドの水溶液を単独で添加して仕込み反応させる時間としては、具体的には、１０分〜２時間、特には１０分〜１時間に設定することが好ましい。

さらに、上記二段目の反応工程における、残りの脂肪族アルデヒドの水溶液およびグリオキザールの水溶液を滴下にして添加する際の滴下速度に関しても、上記一段目の反応工程と同様、二段目の反応工程での反応による発熱を考慮し、前述の温度条件の範囲内を維持することのできる滴下速度に設定することが好ましい。したがって、上記一段目の反応工程後に残りの脂肪族アルデヒドの水溶液およびグリオキザールの水溶液を添加して仕込み反応させる時間としては、具体的には、１〜８時間、特には３〜６時間に設定することが好ましい。

本発明の１，２−二置換イミダゾールの製造方法における、各配合成分の総仕込み割合は、モル比で、脂肪族アルデヒド／アンモニア／炭素数１〜２０のアルキル基含有１級アミン／グリオキザール＝１．１〜１．５／０．８〜１．２／０．８〜３．０／０．８〜１．２の範囲となるように設定することが好ましく、特に好ましくは脂肪族アルデヒド／アンモニア／炭素数１〜２０のアルキル基含有１級アミン／グリオキザール＝１．２〜１．４／０．９〜１．１／０．９〜２．０／０．９〜１．１の範囲である。すなわち、このような範囲に各配合成分の総仕込み割合を設定することにより、１，２−二置換イミダゾールの選択性を向上することができる。

本発明の１，２−二置換イミダゾールの製造方法により得られる反応生成物には、目的の１，２−二置換イミダゾールとともに、イミダゾール、１位無置換，２位置換−イミダゾール、さらに少量の１位置換，２位無置換−イミダゾール等の副生成物が副生し混在しているが、沸点の近似に起因して蒸留による除去が困難である上記１位置換，２位無置換−イミダゾールの生成が抑制されて含有量の少ないものが得られることとなる。具体的には、上記１位置換，２位無置換−イミダゾールの含有量が、目的とする１，２−二置換イミダゾール量に対して２重量％以下であることが好ましい。

このようにして得られた反応生成物を用い、従来公知の精製方法、例えば、蒸留、充填カラム処理、部分濃縮、再結晶等の方法に供して上記副生成物を除去することにより、高純度の１，２−二置換イミダゾールを分離し得ることができる。

以下、実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定されるものではない。
なお、下記例中、「部」、「％」とあるのは、断りのない限り重量基準を意味する。

〔一段目の反応において、脂肪族アルデヒドのみを用いた例〕
４０％メチルアミン水溶液７７．８ｇ（１ｍｏｌ）と、２５％アンモニア水溶液６８．０ｇ（１ｍｏｌ）を投入した反応容器に、７０％アセトアルデヒド水溶液１２．６ｇ（０．２ｍｏｌ）を２０℃の温度条件下で加え、１５分間反応させた（１段目の反応工程）。その後５０℃に昇温した後で、７０％アセトアルデヒド水溶液６２．６ｇ（１ｍｏｌ）と、４０％グリオキザール水溶液１４５．０ｇ（１ｍｏｌ）をライン混合しながら３時間かけて添加し、さらに２時間反応させることにより、反応混合物を得た。そして、上記反応混合物をガスクロマトグラフで定量した結果、１，２−ジメチルイミダゾールが８７ｇ（収率９０％）含有されていた。それ以外に副生成物として、１−メチルイミダゾールを０．８２ｇ（収率１．０％）含有していた。

なお、上記定量・収率の測定には、ガスクロマトグラフを用い、詳細には、カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ製 「ＨＰ−ＷＡＸ」 ０．５３ｍｍ×３０ｍ×１．０μｍ、カラム温度：７０℃から１０℃／分で２２０℃まで昇温し、２２０℃で１０分保持、注入口：２２０℃、検出器（水素炎イオン化検出器）：２５０℃、キャリアーガス：ヘリウム ２０ｍＬ／分の条件にて、内部標準法にて測定した。

〔一段目の反応において、脂肪族アルデヒドのみを用いた例〕
４０％メチルアミン水溶液７７．８ｇ（１ｍｏｌ）と、２５％アンモニア水溶液６８．０ｇ（１ｍｏｌ）を投入した反応容器に、７０％アセトアルデヒド水溶液３１．５ｇ（０．５ｍｏｌ）を２０℃の温度条件で加え、１５分間反応させた（一段目の反応工程）。その後、５０℃に昇温した後、７０％アセトアルデヒド水溶液６２．６ｇ（１ｍｏｌ）と、４０％グリオキザール水溶液１４５．０ｇ（１ｍｏｌ）をライン混合しながら３時間かけて添加し、さらに２時間反応させることにより、反応混合物を得た。そして、上記反応混合物をガスクロマトグラフで定量した結果、１，２−ジメチルイミダゾールが７９ｇ（収率８２％）含有されていた。それ以外に副生成物として、１−メチルイミダゾールを０．４９ｇ（収率０．６％）含有していた。

なお、上記定量・収率の測定に用いたガスクロマトグラフの使用に関しては実施例１と同様である。

〔比較例１〕
４０％メチルアミン水溶液７７．８ｇ（１ｍｏｌ）と、２５％アンモニア水溶液６８．０ｇ（１ｍｏｌ）を投入した反応容器を、５０℃に昇温した後に、７０％アセトアルデヒド水溶液７５．２ｇ（１．２ｍｏｌ）と、４０％グリオキザール水溶液１４５．０ｇ（１ｍｏｌ）をライン混合しながら３時間かけて添加し、さらに２時間反応させることにより、反応混合物を得た。そして、上記反応混合物をガスクロマトグラフで定量した結果、１，２−ジメチルイミダゾールが８４．６ｇ（収率８５％）含有されていた。それ以外に副生成物として、１−メチルイミダゾールを４．１ｇ（収率５％）含有していた。
なお、上記においては、副生成物として１−メチルイミダゾールを多量に生成していたため、目的物である１，２−ジメチルイミダゾールとの分離が非常に困難となるものである。

なお、上記定量・収率の測定に用いたガスクロマトグラフの使用に関しては実施例１と同様である。

本発明は、例えば、医薬品中間体、染料の中間体、さらにはエポキシ樹脂やポリウレタン樹脂等の各種樹脂の触媒等に有用となる１，２−二置換イミダゾールを得るための製造方法である。

Claims (2)

1. アンモニア、炭素数１〜２０のアルキル基含有１級アミン、脂肪族アルデヒドおよびグリオキザールを反応させて１，２−二置換イミダゾールを製造する方法において、アンモニアおよび炭素数１〜２０のアルキル基含有１級アミンを含有する敷液に、前記脂肪族アルデヒドの一部を添加して一段目の反応を行った後、次いで、一段目の反応工程における反応温度より１０〜５０℃高く設定して前記反応系に、残りの脂肪族アルデヒドおよびグリオキザールを添加して二段目の反応を行うことを特徴とする１，２−二置換イミダゾールの製造方法。
2. １位置換，２位無置換−イミダゾールの含有量が、１，２−二置換イミダゾールに対して、２重量％以下である請求項１記載の１，２−二置換イミダゾールの製造方法。