JP5115849B2 - 経口リン吸着剤 - Google Patents
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Description
本発明は、経口リン吸着剤に関する。
高リン血症を伴う慢性腎不全患者は、リン排泄除去が極めて不十分であるため、体内にリンが蓄積し、高リン血症に怠る。高リン血症は、二次副甲状腺機能亢進症およびそれに伴う腎性骨異栄養症の発症原因になり、患者の生命予後やクオリティオブライフ（ＱＯＬ）に著しい影響を及ぼす。
このようなことから、従来、高リン血症の治療には無機系の経口リン吸着剤および有機系の経口リン吸着剤が臨床上で使用されている。無機系の経口リン吸着剤としては、アルミニウム製剤または炭酸カルシウム製剤が、有機系の経口リン吸着剤としてはポリマー性リン吸着剤であるセベラマーハイドロクロライド（sevelamer）が知られている。
しかしながら、アルミニウム製剤はアルミニウムの毒性により現在では使用が禁忌となっている。炭酸カルシウム製剤は、高カルシウム血症を引き起こす虞がある。また、これらの無機系経口リン吸着剤の欠点を考慮して開発されたsevelamerは便秘、腹痛、腹部膨満感などの副作用が認められている。
一方、本出願人が特許権者である特許文献１にはチタン塩を加水分解して得られるチタン酸化物を酸処理および（または）アルカリ土類金属イオン処理した生成物を有効成分とするリン酸イオン吸着剤が開示されている。
特許文献１のリン酸イオン吸着剤は、従来の経口リン吸着剤に比べて毒性、副作用がなく、リンを効率的に吸着できる利点を有する。よく知られているように経口リン吸着剤は、体内の酸性域のみならず、ｐＨ９程度の弱アルカリ性域でのリン吸着が求められている。しかしながら、特許文献１のリン酸イオン吸着剤は酸性域で高いリン吸着性能を示すものの、弱アルカリ性域では十分なリン吸着性能を示さず、酸性域から弱アルカリ性域までの広いｐＨ域で高いリン吸着性能を有する経口リン吸着剤が要望されている。
特許第２９８１５７４号
本発明は、従来の経口リン吸着剤のような毒性、副作用がなく、酸性域から弱アルカリ性域までの広いｐＨ域で高いリン吸着性能を示す経口リン吸着剤を提供することを目的とする。
本発明によると、硫酸基（ＳＯ4）の含有量が乾燥物換算で１０〜２０重量％の含硫酸・酸化チタン様水和物を含む経口リン吸着剤であって、
前記含硫酸・酸化チタン様水和物は、その水和物の乾燥物換算量４ｇを温度２５℃の水１００ｍＬに３時間懸濁したときの硫酸イオンの遊離量に起因するｐＨ値が２．３以上であることを特徴とする経口リン吸着剤が提供される。
前記含硫酸・酸化チタン様水和物は、その水和物の乾燥物換算量４ｇを温度２５℃の水１００ｍＬに３時間懸濁したときの硫酸イオンの遊離量に起因するｐＨ値が２．３以上であることを特徴とする経口リン吸着剤が提供される。
本発明によれば、従来の経口リン吸着剤のような毒性、副作用がなく、酸性域から弱アルカリ性域までの広いｐＨ域で高いリン吸着性能を示す、すなわち体内の胃から小腸までの広い範囲でのｐＨ変動に影響を受けることなく、高いリン吸着性能を示し、高リン血症の治療に有用な経口リン吸着剤を提供できる。
以下、本発明の実施形態に係る経口リン吸着剤を詳細に説明する。
実施形態に係る経口リン吸着剤は、硫酸基（ＳＯ4）の含有量が乾燥物換算で１０〜２０重量％の含硫酸・酸化チタン様水和物を含む。この含硫酸・酸化チタン様水和物は、その水和物の乾燥物換算量４ｇを温度２５℃の水１００ｍＬに３時間懸濁したときの硫酸イオンの遊離量に起因するｐＨ値が２．３以上である。
前記硫酸基（ＳＯ4）の含有量およびｐＨ測定の基準となる『乾燥物換算』、後述する硫酸イオンの遊離量および酸化チタン量の基準となる『乾燥物換算』とは、含硫酸・酸化チタン様水和物の１０５℃、３時間の水分乾燥減量（％）から次式に従って求めた値である。
含硫酸・酸化チタン様水和物採取量（ｇ）×［１−（水分乾燥減量（％）／１００）］
例えば、採取量が５ｇ、水分乾燥減量が２０％である場合、乾燥物換算はこれらの値を前記式に導入して求めた４ｇになる。
例えば、採取量が５ｇ、水分乾燥減量が２０％である場合、乾燥物換算はこれらの値を前記式に導入して求めた４ｇになる。
含硫酸・酸化チタン様水和物中の硫酸基の含有量（乾燥物換算）は、以下の方法で測定する。
試料を１０５℃で３時間乾燥し、その約０．５ｇを精密に量り、フッ化水素酸２．５ｍＬを加え溶解し、水を加えて正確に１００ｍＬとする。この液１ｍＬを正確に量りとり、１００ｐｐｍ硝酸イオン標準液（内標準液）５ｍＬを正確に加えた後、水を加えて正確に１００ｍＬとし、これを試料溶液とした。別に、フッ化水素酸２．５ｍＬに水を加えて正確に１００ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量りとり、内標準液５ｍＬ、１００ｐｐｍ硫酸イオン標準液５ｍＬを正確に加えた後、水を加えて正確に１００ｍＬとし、これを標準溶液（５ｐｐｍ）とした。
前記試料溶液および標準溶液を、次の操作条件のイオンクロマトグラフ法により試験を行った。算出方法は、標準溶液の硝酸イオンに対する硫酸イオンの面積比（ＱS）及び試料溶液の硝酸イオンに対する硫酸イオンの面積比（Ｑt）より、試料１．０ｇ当たり（乾燥物換算）から含硫酸・酸化チタン様水和物中の硫酸含量（％）として算出した。
硫酸含量（％）＝５（ｐｐｍ）×Ｑt／ＱS×１／試料採取量（g）
＜操作条件＞
・装置 ：イオンクロマトグラフ（Dionex社製4500i）
・カラム ：Dionex社製 IonPac AS4A/AG4A
・カラム温度：室温
・移動相 ：１．５ｍＭ炭酸水素ナトリウム／１．０ｍＭ炭酸ナトリウム水溶液
・流量 ：１．５ｍＬ／分
・サンプル量：１０μＬ
・バックグラウンド除去装置 ：陽イオン交換膜
・バックグラウンド除去液 ：１２．５ｍＭ硫酸水溶液
含硫酸・酸化チタン様水和物において、硫酸基の含有量が乾燥物換算で１０重量％未満にすると、リンの吸着時にリン酸イオンとの交換サイトが不足し、高いリン吸着性能が得られなくなる虞がある。一方、硫酸基の含有量が乾燥物換算で２０重量％を超えると、リン酸イオンと交換しない硫酸基が存在し、不必要な硫酸基が遊離し、体内に過剰に硫酸基が吸収され、悪影響を及ぼす虞がある。より好ましい含硫酸・酸化チタン様水和物中の硫酸基（ＳＯ4）の含有量（乾燥物換算）は、１５〜２０重量％である。
＜操作条件＞
・装置 ：イオンクロマトグラフ（Dionex社製4500i）
・カラム ：Dionex社製 IonPac AS4A/AG4A
・カラム温度：室温
・移動相 ：１．５ｍＭ炭酸水素ナトリウム／１．０ｍＭ炭酸ナトリウム水溶液
・流量 ：１．５ｍＬ／分
・サンプル量：１０μＬ
・バックグラウンド除去装置 ：陽イオン交換膜
・バックグラウンド除去液 ：１２．５ｍＭ硫酸水溶液
含硫酸・酸化チタン様水和物において、硫酸基の含有量が乾燥物換算で１０重量％未満にすると、リンの吸着時にリン酸イオンとの交換サイトが不足し、高いリン吸着性能が得られなくなる虞がある。一方、硫酸基の含有量が乾燥物換算で２０重量％を超えると、リン酸イオンと交換しない硫酸基が存在し、不必要な硫酸基が遊離し、体内に過剰に硫酸基が吸収され、悪影響を及ぼす虞がある。より好ましい含硫酸・酸化チタン様水和物中の硫酸基（ＳＯ4）の含有量（乾燥物換算）は、１５〜２０重量％である。
含硫酸・酸化チタン様水和物において、その水和物の乾燥物換算量４ｇを温度２５℃の水１００ｍＬに３時間懸濁したときの硫酸イオンの遊離量に起因するｐＨ値が２．３未満になると、高いリン吸着性能が得られなくなる虞がある。より好ましい含硫酸・酸化チタン様水和物の前記ｐＨ値は、２．４以上である。特に、含硫酸・酸化チタン様水和物の前記ｐＨ値は、２．３以上、３．０以下の範囲、最も好ましいｐＨ値は２．４以上、２．９以下の範囲である。
含硫酸・酸化チタン様水和物において、前記条件で懸濁したときの硫酸イオンの遊離量は乾燥物換算で１０ｍｇ−ＳＯ4／ｇ以下であることが好ましい。硫酸イオンの遊離量は、以下の方法で測定した値である。
前記ｐＨ測定後、懸濁水を濾過した濾液を試料液として以下の手順にて硫酸イオン濃度を測定した。
試料液１ｍＬ及び１０００ｐｐｍ硝酸イオン標準液（内標準液）２ｍＬをそれぞれ正確に量りとり、０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを６〜８となるように調製し、水で正確に２００ｍＬとし、これを試料溶液とした。
別に、１０００ｐｐｍ硫酸イオン標準液１ｍＬ及び１０００ｐｐｍ硝酸イオン標準液（内標準液）１ｍＬを正確に量りとり、水を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液１とした。同様に１０００ｐｐｍ硫酸イオン標準液２ｍＬ及び１０００ｐｐｍ硝酸イオン標準液（内標準液）１ｍＬを正確に量りとり、水を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液２とした。
前記試料溶液、標準溶液１及び標準溶液２を、前述したのと同様な操作条件のイオンクロマトグラフ法により試験を行い、内標準液(硝酸イオン)のピーク面積に対する試料溶液、標準溶液１及び標準溶液２の硫酸イオンのピーク面積比ＱTA、ＱSA1およびＱSA2を求めた。
＜操作条件＞
・装置 ：イオンクロマトグラフ（Dionex社製4500i）
・カラム ：Dionex社製 IonPac AS4A/AG4A
・カラム温度：室温
・移動相 ：１．５ｍＭ炭酸水素ナトリウム／１．０ｍＭ炭酸ナトリウム水溶液
・流量 ：１．５ｍＬ／分
・サンプル量：１０μＬ
・バックグラウンド除去装置 ：陽イオン交換膜
・バックグラウンド除去液 ：１２．５ｍＭ硫酸水溶液
次いで、標準溶液１および標準溶液２の硫酸イオンの量（ｐｐｍ）を横軸に、ピーク面積比（ＱSA1およびＱSA2）を縦軸にとり検量線を作成し、試料溶液のピーク面積比（ＱTA）を用いて試料溶液中の硫酸イオンの量（ｐｐｍ）を算出し、次式より試料１．０ｇ当たり（乾燥物換算）から遊離した硫酸イオン量（ｍｇ−ＳＯ4／ｇ）として算出した。
・装置 ：イオンクロマトグラフ（Dionex社製4500i）
・カラム ：Dionex社製 IonPac AS4A/AG4A
・カラム温度：室温
・移動相 ：１．５ｍＭ炭酸水素ナトリウム／１．０ｍＭ炭酸ナトリウム水溶液
・流量 ：１．５ｍＬ／分
・サンプル量：１０μＬ
・バックグラウンド除去装置 ：陽イオン交換膜
・バックグラウンド除去液 ：１２．５ｍＭ硫酸水溶液
次いで、標準溶液１および標準溶液２の硫酸イオンの量（ｐｐｍ）を横軸に、ピーク面積比（ＱSA1およびＱSA2）を縦軸にとり検量線を作成し、試料溶液のピーク面積比（ＱTA）を用いて試料溶液中の硫酸イオンの量（ｐｐｍ）を算出し、次式より試料１．０ｇ当たり（乾燥物換算）から遊離した硫酸イオン量（ｍｇ−ＳＯ4／ｇ）として算出した。
遊離硫酸イオン量（ｍｇ−ＳＯ4／ｇ）
＝硫酸イオンの量（ppm）×200／1000×100／試料採取量（g）
硫酸イオンの遊離量が乾燥物換算で１０ｍｇ−ＳＯ4／ｇを超えると、高いリン吸着性能が得られなくなる虞がある。より好ましい前記条件で懸濁したときの硫酸イオンの遊離量は乾燥物換算で２〜８ｍｇ−ＳＯ4／ｇである。
＝硫酸イオンの量（ppm）×200／1000×100／試料採取量（g）
硫酸イオンの遊離量が乾燥物換算で１０ｍｇ−ＳＯ4／ｇを超えると、高いリン吸着性能が得られなくなる虞がある。より好ましい前記条件で懸濁したときの硫酸イオンの遊離量は乾燥物換算で２〜８ｍｇ−ＳＯ4／ｇである。
含硫酸・酸化チタン様水和物は、１０５℃、３時間での水分乾燥減量が５〜５０％であることが好ましい。水分乾燥減量を５％未満にすると、高いリン吸着性能が得られなくなる虞がある。一方、水分乾燥減量が５０％を超えると、含硫酸・酸化チタン様水和物の流動性が低下し取扱いが困難になる。より好ましい含硫酸・酸化チタン様水和物の前記条件での水分乾燥減量は５〜４０％、最も好ましい水分乾燥減量は１０〜３０％である。
実施形態に係る経口リン吸着剤は、含硫酸・酸化チタン様水和物からなる顆粒剤、丸剤、乳剤、散剤、錠剤、または含硫酸・酸化チタン様水和物粉末が封入されたカプセルの形態で使用することができる。製剤化するにあたっては、適宜、賦形剤や添加剤等を含硫酸・酸化チタン様水和物に配合し、製造してもよい。
次に、実施形態に係る経口リン吸着剤中の含硫酸・酸化チタン様水和物の製造方法を説明する。
まず、チタン塩の水溶液を硫酸酸イオンの共存下にて強酸条件下で８０〜１００℃、好ましくは１００℃で加水分解し、冷却する。つづいて、生成沈殿物を濾過し、濾過後に得られた生成物を水洗し、乾燥することにより含硫酸・酸化チタン様水和物を製造する。
強酸のチタン塩は、例えば四塩化チタン、四臭化チタン、硫酸チタン、硝酸チタン等を挙げることができる。この中で、特に四塩化チタンが好ましい。硫酸チタンは、硫酸イオンを含むが、これ以外のチタン塩は硫酸イオンを含まないために硫酸イオン源を別途加えて加水分解を行う。硫酸イオン源としては、例えば硫酸アンモニウムや硫酸ナトリウム等を用いることができる。
加水分解される水溶液中の硫酸／Ｔｉのモル比は、１．０以上にすることが好ましい。
水洗は、濾過後に得られた生成物の遊離し易い硫酸イオンが十分に洗い流されるように行うことが好ましく、例えば水洗水の導電率が３００μＳ／ｃｍ以下になるまで行うことが好ましい。
乾燥は、含硫酸・酸化チタン様水和物が１０５℃、３時間での水分乾燥減量が５〜５０％になるように温度および時間を選択することが好ましい。乾燥時の好ましい温度は、６０〜８０℃である。
以上、本発明の実施形態によれば硫酸基（ＳＯ4）の含有量が乾燥物換算で１０〜２０重量％で、特定の条件で懸濁したときの硫酸イオンの遊離量に起因するｐＨ値が２．３以上である含硫酸・酸化チタン様水和物を含むことによって、従来の経口リン吸着剤のような毒性、副作用がなく、酸性域から弱アルカリ性域までの広いｐＨ域で高いリン吸着性能を示す、すなわち体内の胃から小腸までの広い範囲でのｐＨ変動に影響を受けることなく、高いリン吸着性能を示し、高リン血症の治療に有用な経口リン吸着剤を提供できる。
特に、含硫酸・酸化チタン様水和物が特定の条件で懸濁したときの硫酸イオンの遊離量を乾燥物換算で１０ｍｇ−ＳＯ4／ｇ以下にすることによって、酸性域から弱アルカリ性域までの広いｐＨ域でより高いリン吸着性能を示す経口リン吸着剤を提供できる。
また、含硫酸・酸化チタン様水和物は１０５℃、３時間での水分乾燥減量が５〜５０％である物性を持つことによって、酸性域から弱アルカリ性域までの広いｐＨ域でより一層高いリン吸着性能を示す経口リン吸着剤を提供できる。
以下、本発明の実施例を詳細に説明する。
（実施例１）
まず、攪拌中の水１１．５Ｌに硫酸アンモニウム２．６３ｋｇを添加して溶解させ、さらに４９％濃度の四塩化チタン（ＴｉＣｌ4）水溶液７．７１ｋｇを添加した。ｐＨ１以下の強酸性下、１００℃で３時間の加熱加水分解を行い、一晩放置して冷却した。得られた生成沈殿物をフィルタープレスで濾過し、水洗水の導電率が３００μＳ／ｃｍになるまで水洗し、６０℃で３時間乾燥して含硫酸・酸化チタン様水和物を得た。
まず、攪拌中の水１１．５Ｌに硫酸アンモニウム２．６３ｋｇを添加して溶解させ、さらに４９％濃度の四塩化チタン（ＴｉＣｌ4）水溶液７．７１ｋｇを添加した。ｐＨ１以下の強酸性下、１００℃で３時間の加熱加水分解を行い、一晩放置して冷却した。得られた生成沈殿物をフィルタープレスで濾過し、水洗水の導電率が３００μＳ／ｃｍになるまで水洗し、６０℃で３時間乾燥して含硫酸・酸化チタン様水和物を得た。
（実施例２）
加水分解、冷却、濾過、水洗水の導電率が３００μＳ／ｃｍになるまで水洗した後の乾燥を６０℃で６時間行った以外、実施例１と同様な方法により含硫酸・酸化チタン様水和物を得た。
加水分解、冷却、濾過、水洗水の導電率が３００μＳ／ｃｍになるまで水洗した後の乾燥を６０℃で６時間行った以外、実施例１と同様な方法により含硫酸・酸化チタン様水和物を得た。
（実施例３）
加水分解、冷却、濾過、水洗水の導電率が３００μＳ／ｃｍになるまで水洗した後の乾燥を６０℃で９時間行った以外、実施例１と同様な方法により含硫酸・酸化チタン様水和物を得た。
加水分解、冷却、濾過、水洗水の導電率が３００μＳ／ｃｍになるまで水洗した後の乾燥を６０℃で９時間行った以外、実施例１と同様な方法により含硫酸・酸化チタン様水和物を得た。
（実施例４）
加水分解、冷却、濾過、水洗水の導電率が３００μＳ／ｃｍになるまで水洗した後の乾燥を８０℃で９時間行った以外、実施例１と同様な方法により含硫酸・酸化チタン様水和物を得た。
加水分解、冷却、濾過、水洗水の導電率が３００μＳ／ｃｍになるまで水洗した後の乾燥を８０℃で９時間行った以外、実施例１と同様な方法により含硫酸・酸化チタン様水和物を得た。
（実施例５）
加水分解、冷却、濾過、水洗水の導電率が３００μＳ／ｃｍになるまで水洗した後の乾燥を８０℃で１２時間行った以外、実施例１と同様な方法により含硫酸・酸化チタン様水和物を得た。
加水分解、冷却、濾過、水洗水の導電率が３００μＳ／ｃｍになるまで水洗した後の乾燥を８０℃で１２時間行った以外、実施例１と同様な方法により含硫酸・酸化チタン様水和物を得た。
（比較例１）：特許第２９８１５７４号の実施例５
まず、攪拌中の水１１．５Ｌに硫酸アンモニウム４．９２ｋｇを添加して溶解させ、さらに４９％濃度の四塩化チタン（ＴｉＣｌ4）水溶液７．７１ｋｇを添加した。ｐＨ１以下の強酸性下、１００℃で３時間の加熱加水分解を行った。得られた生成沈殿物をフィルタープレスで濾過し、水洗した。この水洗水の導電率は１５００μＳ／ｃｍであった。この後、６０℃で１２時間乾燥して含硫酸・酸化チタン様水和物を得た。
まず、攪拌中の水１１．５Ｌに硫酸アンモニウム４．９２ｋｇを添加して溶解させ、さらに４９％濃度の四塩化チタン（ＴｉＣｌ4）水溶液７．７１ｋｇを添加した。ｐＨ１以下の強酸性下、１００℃で３時間の加熱加水分解を行った。得られた生成沈殿物をフィルタープレスで濾過し、水洗した。この水洗水の導電率は１５００μＳ／ｃｍであった。この後、６０℃で１２時間乾燥して含硫酸・酸化チタン様水和物を得た。
（比較例２）
まず、攪拌中の水１１．５Ｌに硫酸アンモニウム２．６３ｋｇを添加して溶解させ、さらに４９％濃度の四塩化チタン（ＴｉＣｌ4）水溶液７．７１ｋｇを添加した。ｐＨ１以下の強酸性下、１００℃で３時間の加熱加水分解を行った。一晩放置して冷却後、得られた生成沈殿物をフィルタープレスで濾過し、水洗水の導電率が９００μＳ／ｃｍになるまで水洗し、８０℃で１２時間乾燥して含硫酸・酸化チタン様水和物を得た。
まず、攪拌中の水１１．５Ｌに硫酸アンモニウム２．６３ｋｇを添加して溶解させ、さらに４９％濃度の四塩化チタン（ＴｉＣｌ4）水溶液７．７１ｋｇを添加した。ｐＨ１以下の強酸性下、１００℃で３時間の加熱加水分解を行った。一晩放置して冷却後、得られた生成沈殿物をフィルタープレスで濾過し、水洗水の導電率が９００μＳ／ｃｍになるまで水洗し、８０℃で１２時間乾燥して含硫酸・酸化チタン様水和物を得た。
得られた実施例１〜５および比較例１,２の含硫酸・酸化チタン様水和物について、下記方法により酸化チタン（ＴｉＯ2）含有量［乾燥物換算］を測定し、さらに前述した方法による硫酸基（ＳＯ4）含有量［乾燥物換算］および１０５℃、３時間の水分乾燥減量を測定した。その結果を下記表１に示す。
１）酸化チタン（ＴｉＯ2）含有量の測定方法
試料を１０５℃で３時間乾燥し、その約０．２ｇを精密に量り、３００ｍＬビーカに移し、硫酸１５ｍＬおよび硫酸アンモニウム６ｇを加え、時計皿で覆った。初めは緩慢に加熱し、最後に強熱して溶解した。冷却後、水を加えて正確に２５０ｍＬとした。この液５ｍＬを正確に量り、過酸化水素０，３ｍＬを加え、さらに０．０１Ｍのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム液２５ｍＬを正確に加え、水約１００ｍＬを加えた。この液を２０℃以下に保ちながら、硝酸をｐＨが１〜２になるように加え、キシレノールオレンジ試液１ｍＬを加えた後、０．０１Ｍの硝酸ビスマス液で滴定した。終点は、液の色が黄色から黄赤色に変わるときとした。別に、同様な操作で空試験を行った。
試料を１０５℃で３時間乾燥し、その約０．２ｇを精密に量り、３００ｍＬビーカに移し、硫酸１５ｍＬおよび硫酸アンモニウム６ｇを加え、時計皿で覆った。初めは緩慢に加熱し、最後に強熱して溶解した。冷却後、水を加えて正確に２５０ｍＬとした。この液５ｍＬを正確に量り、過酸化水素０，３ｍＬを加え、さらに０．０１Ｍのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム液２５ｍＬを正確に加え、水約１００ｍＬを加えた。この液を２０℃以下に保ちながら、硝酸をｐＨが１〜２になるように加え、キシレノールオレンジ試液１ｍＬを加えた後、０．０１Ｍの硝酸ビスマス液で滴定した。終点は、液の色が黄色から黄赤色に変わるときとした。別に、同様な操作で空試験を行った。
このような方法で得られた硝酸ビスマス液の消費量、空試験における硝酸ビスマス液の消費量を次式に代入することにより酸化チタン（ＴｉＯ2）含有量を求めた。なお、０．０１Ｍのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム液１ｍＬあたり、０．７９８８ｍｇ ＴｉＯ2に相当する。
ＴｉＯ2含有量（％）
＝｛（Ｂ−Ｔ）×ｆ×０．７９８８×（２５０／５）／［試料採取量（ｇ）×１０００］｝
×１００
ここでＴ：０．０１Ｍの硝酸ビスマス液の消費量（ｍＬ）
Ｂ：空試験における０．０１Ｍの硝酸ビスマス液の消費量（ｍＬ）
ｆ：０．０１Ｍの硝酸ビスマス液のファクター
また、実施例１〜５および比較例１,２の含硫酸・酸化チタン様水和物について、含硫酸・酸化チタン様水和物の乾燥物換算量４．０ｇを温度２５℃の水１００ｍＬに３時間懸濁したときの懸濁水のｐＨおよび前述した水和物懸濁水中の遊離硫酸イオン量の測定方法により測定し、さらにリン酸イオン吸着試験方法でリン酸イオン吸着量を測定した。これらの結果を下記表１に示す。
＝｛（Ｂ−Ｔ）×ｆ×０．７９８８×（２５０／５）／［試料採取量（ｇ）×１０００］｝
×１００
ここでＴ：０．０１Ｍの硝酸ビスマス液の消費量（ｍＬ）
Ｂ：空試験における０．０１Ｍの硝酸ビスマス液の消費量（ｍＬ）
ｆ：０．０１Ｍの硝酸ビスマス液のファクター
また、実施例１〜５および比較例１,２の含硫酸・酸化チタン様水和物について、含硫酸・酸化チタン様水和物の乾燥物換算量４．０ｇを温度２５℃の水１００ｍＬに３時間懸濁したときの懸濁水のｐＨおよび前述した水和物懸濁水中の遊離硫酸イオン量の測定方法により測定し、さらにリン酸イオン吸着試験方法でリン酸イオン吸着量を測定した。これらの結果を下記表１に示す。
２）リン酸イオン吸着試験方法
８．５２ｇのリン酸水素二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）を約８００ｍＬの水に溶解し、塩酸でｐＨを１．２に調整し、水で正確に１０００ｍＬとした液をリン酸イオン吸着試験液１（ｐＨ１．２−６０ｍＭ）とした。同様にｐＨを６．８としたリン酸イオン吸着試験液２（ｐＨ６．８−６０ｍＭ）及びｐＨを９．０としたリン酸イオン吸着試験液３（ｐＨ９．０−６０ｍＭ）を調製した。
８．５２ｇのリン酸水素二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）を約８００ｍＬの水に溶解し、塩酸でｐＨを１．２に調整し、水で正確に１０００ｍＬとした液をリン酸イオン吸着試験液１（ｐＨ１．２−６０ｍＭ）とした。同様にｐＨを６．８としたリン酸イオン吸着試験液２（ｐＨ６．８−６０ｍＭ）及びｐＨを９．０としたリン酸イオン吸着試験液３（ｐＨ９．０−６０ｍＭ）を調製した。
リン酸イオン吸着試験は、１００ｍＬのリン酸イオン吸着試験液１〜３に含硫酸・酸化チタン様水和物（試料）１．０ｇをそれぞれ添加し、３７℃で３時間攪拌した後、上澄みを濾過した濾液を試料液とした。同様に空試験も行った。
試料液１ｍＬおよび１０００ｐｐｍ硝酸イオン標準液（内標準液）２ｍＬをそれぞれ正確に量りとり、０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを６〜８になるように調製し、水で正確に２００ｍＬとした液を試料溶液とした。
別に、１０００ｐｐｍリン酸イオン標準液１．５ｍＬ及び１０００ｐｐｍ硝酸イオン標準液（内標準液）１ｍＬを正確に量りとり、水を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液１とした。同様に１０００ｐｐｍリン酸イオン標準液３ｍＬ及び１０００ｐｐｍ硝酸イオン標準液（内標準液）１ｍＬを正確に量りとり、水を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液２とした。
前記試料溶液、標準溶液１および標準溶液２を、以下の操作条件のイオンクロマトグラフ法により試験を行い、内標準液(硝酸イオン)のピーク面積に対する試料溶液、標準溶液１および標準溶液２のリン酸イオンのピーク面積比ＱTA、ＱSA1およびＱSA2を求めた。
＜操作条件＞
・装置 ：イオンクロマトグラフ（Dionex社製4500i）
・カラム ：Dionex社製 IonPac AS4A/AG4A
・カラム温度：室温
・移動相 ：１．５ｍＭ炭酸水素ナトリウム／１．０ｍＭ炭酸ナトリウム水溶液
・流量 ：１．５ｍＬ／分
・サンプル量：１０μＬ
・バックグラウンド除去装置 ：陽イオン交換膜
・バックグラウンド除去液 ：１２．５ｍＭ硫酸水溶液
次いで、標準溶液１および標準溶液２のリン酸イオンの量（ｐｐｍ）を横軸に、ピーク面積比（ＱSA1およびＱSA2）を縦軸にとり検量線を作成し、試料溶液のピーク面積比（ＱTA）を用いて試料溶液中のリン酸イオンの量（ｐｐｍ）を算出し、次式より試料１．０ｇ当たり（乾燥物換算）のリン吸着量（ｍｇ−Ｐ／ｇ）として算出した。
・装置 ：イオンクロマトグラフ（Dionex社製4500i）
・カラム ：Dionex社製 IonPac AS4A/AG4A
・カラム温度：室温
・移動相 ：１．５ｍＭ炭酸水素ナトリウム／１．０ｍＭ炭酸ナトリウム水溶液
・流量 ：１．５ｍＬ／分
・サンプル量：１０μＬ
・バックグラウンド除去装置 ：陽イオン交換膜
・バックグラウンド除去液 ：１２．５ｍＭ硫酸水溶液
次いで、標準溶液１および標準溶液２のリン酸イオンの量（ｐｐｍ）を横軸に、ピーク面積比（ＱSA1およびＱSA2）を縦軸にとり検量線を作成し、試料溶液のピーク面積比（ＱTA）を用いて試料溶液中のリン酸イオンの量（ｐｐｍ）を算出し、次式より試料１．０ｇ当たり（乾燥物換算）のリン吸着量（ｍｇ−Ｐ／ｇ）として算出した。
P吸着量(mg-P/g)
＝(Ci−Ce)／1000×100×a／b／試料採取量（g）／[1-0.01×水分乾燥減量(%)]
ここで、Ci：リン酸イオン初期濃度（ppm）
Ce：リン酸イオン平衡濃度（ppm）
a：リンの原子量（31）
b：ＰＯ4の原子量（95）
＝(Ci−Ce)／1000×100×a／b／試料採取量（g）／[1-0.01×水分乾燥減量(%)]
ここで、Ci：リン酸イオン初期濃度（ppm）
Ce：リン酸イオン平衡濃度（ppm）
a：リンの原子量（31）
b：ＰＯ4の原子量（95）
前記表１から明らかなように水和物懸濁水のｐＨ値が２．３以上の実施例１〜５の含硫酸・酸化チタン様水和物（経口リン吸着剤）は、酸性側、中性側においてそのｐＨ値が２．３未満である比較例１の含硫酸・酸化チタン様水和物（ｐＨ＝２．１４）および比較例２の含硫酸・酸化チタン様水和物（ｐＨ＝２．１５）と同等またはそれ以上のリン吸着性能を示し、かつアルカリ性側（ｐＨ＝９．０）において高いリン吸着性能を示すことがわかる。
特に、水和物懸濁水のｐＨ値が２．４以上、水和物懸濁水中の遊離硫酸イオン量が約５ｍｇ−ＳＯ4／ｇ以下、水分乾燥減量が約１９％以上、約４３％以下の実施例１〜３の含硫酸・酸化チタン様水和物（経口リン吸着剤）は比較例１、２の含硫酸・酸化チタン様水和物に比べて酸性側、中性側でも高いリン吸着性能を示し、アルカリ性側ではより一層高いリン吸着性能を示すことがわかる。
Claims (3)
- 硫酸基（ＳＯ4）の含有量が乾燥物換算で１０〜２０重量％の含硫酸・酸化チタン水和物を含む経口リン吸着剤であって、
前記含硫酸・酸化チタン水和物は、その水和物の乾燥物換算量４ｇを温度２５℃の水１００ｍＬに３時間懸濁したときの硫酸イオンの遊離量に起因するｐＨ値が２．３以上であることを特徴とする経口リン吸着剤。 - 前記硫酸イオンの遊離量は、乾燥物換算で１０ｍｇ−ＳＯ4／ｇ以下であることを特徴とする請求項１記載の経口リン吸着剤。
- 前記含硫酸・酸化チタン水和物は、１０５℃、３時間での水分乾燥減量が５〜５０％であることを特徴とする請求項１または２記載の経口リン吸着剤。
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