JP5122823B2

JP5122823B2 - 微粒子

Info

Publication number: JP5122823B2
Application number: JP2006552696A
Authority: JP
Inventors: ジェラードヘイズジェフリー; キャスリーンダナファーヘレン; モハマドハッサン; アランプラターデレク; タンバーハルジット; ウォルデンマルコム; ホワイトロックスティーヴ
Original assignee: ユーロ−セルティックエス．ア．
Priority date: 2004-02-12
Filing date: 2005-02-11
Publication date: 2013-01-16
Anticipated expiration: 2025-02-11
Also published as: BRPI0507683A8; US20070298103A1; JP5746664B2; EA200601468A1; US20120141583A1; CA2555423A1; UY28744A1; EP1729731A1; PE20050775A1; US8920836B2; US20180153812A1; JP2012193186A; WO2005079760A1; IL177313A0; TWI350762B; JP2007522196A; IL177313A; BRPI0507683A; TW200529888A; KR101189038B1

Description

本発明は、微粒子に関し、特に有効成分の制御された放出を提供する溶融押出多微粒子に関するものである。

緩和された薬物放出特性を有する均一な寸法の多微粒子は、溶融押出技術により容易に製造できる。溶融押出は、無溶剤且つ一段階の多微粒子の製造方法であり、特に薬物放出の緩和に有用である。適した熱可塑性重合体及び添加剤の選択によって、溶融押出技術を、難水溶性薬物の溶解性と、その後の生物学的有効性とを高めたり、放出制御製品用の中程度乃至高水溶性薬物の薬物放出を遅らせるのに使用することができる。

溶融押出技術の重要要素は、マトリクス内に溶液又は分散液の形態で埋め込まれた薬物に対し結合剤として作用する熱可塑性重合体の適用である。溶融押出による加工では、低いガラス転移温度（Ｔｇ）を有する熱可塑性重合体が好ましい。また、感熱性の薬物及び他の必須の賦形剤の安定性に関しては、低い加工温度が好ましい。更に、任意の可塑剤の添加で、重合体のガラス転移温度をより一層低減し、低温での加工を容易にすることができる。

実例として、国際公開第９６／１４０５８号パンフレットには、治療上有効な成分と、アルキルセルロース、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマー、セラック、ゼイン、水素化ヒマシ油、水素化植物油並びにそれらの混合物からなる群から選択された一種以上の物質と、更なる遅延効果を付与し、天然又は合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール及びそれらの混合物からなる群から選択された、30〜200℃の融点を有する一種以上の疎水性且つ可融性の担体との溶融押出配合物からなる持続放出医薬品製剤が提供されている。該溶融押出配合物は、上記治療上有効な成分を有効な量含有する単位用量に分けられ、望ましい治療効果を示し、約8〜約24時間の間で治療上有効な成分の持続放出を提供する。

その上、国際公開第９６／１４０５８号パンフレットには、経口投与に適した持続放出医薬品製剤の調製方法が記載されている。該方法は、治療上有効な成分を（１）アルキルセルロース、アクリル酸及びメタクリル酸のモノマー及びコポリマー、セラック、ゼイン、水素化ヒマシ油、水素化植物油及びそれらの混合物からなる群から選択された物質と、（２）天然又は合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール及びそれらの混合物からなる群から選択された可融性担体であって、30〜200℃の融点を有し、治療上有効な成分の放出を一層遅くするのに十分な量含まれる遅延剤物質と共にブレンドすること、混合物を十分に押出すため、混合物を軟化させるのに十分な温度まで配合物を加熱すること、加熱した混合物を0.1〜3mmの直径を有するストランドとして押出すこと、該ストランドを冷却すること、該ストランドを分割し、0.1〜5mmの長さを有する押出物の非球状多微粒子を形成すること、並びに該非球状多微粒子を、有効な量の治療上有効な成分を含む単位用量であって、約8〜約24時間の間で治療上有効な成分の持続放出を提供する単位用量に分けることを備える。

国際公開第９６／１４０５８号パンフレットの一部の好適例においては、疎水性物質が、アクリル酸及びメタクリル酸の共重合体に限定されず、メチルメタクリレート、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミン共重合体、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸)(無水物)、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ(メタクリル酸無水物)及びグリシジルメタクリレート共重合体を含む薬剤的に容認できるアクリルポリマーである。従って、多くの実施例において、疎水性物質は、任意にはオイドラギットＬ１００（ポリ(メタクリル酸，メチルメタクリレート)）の存在下で、オイドラギットＲＳＰＯ（ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート，塩化メタクリル酸トリメチルアンモニウム)）である。

本発明は、薬剤的に容認できる担体として中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体を用いる製剤を提供する。かかる共重合体は、製剤に放出制御特性を付与することができる。その上、本発明の場合、溶融押出の使用によってゴム状製剤を提供することができる。

中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体は、水性分散液の形態で市販されている。オイドラギットＮＥ３０Ｄ及びオイドラギットＮＥ４０Ｄといった二種の製品はそれぞれ30％及び40％の上記重合体を含む。特に、オイドラギットＮＥ３０Ｄは、水不溶性フィルムを形成し、あらゆる可塑剤の添加をしないマトリクス錠剤及び持続放出塗料の製造における顆粒化工程に適している。錠剤及び塗料を調製するためのオイドラギットＮＥの使用に関する情報は、下記のウェブサイト：http://www.roehm.de/en/pharmapolymers.html.から得ることができる。

例えば、上記ウェブサイトは、結合剤及び拡散制御剤としてオイドラギットＮＥ３０Ｄを用いた湿式顆粒化によるイブプロフェン持続放出マトリクス錠剤の製法を説明する技術論文を有する。顆粒は、イブプロフェンをオイドラギット分散液と混合し、篩に通して粉砕し、乾燥することによって製造される。顆粒を粉砕し、崩壊剤及び他の配合剤と混合した後、錠剤に圧縮する。オイドラギットＮＥの量は、比較的低い。

国際公開第０３／００４００９号パンフレットにおいて、オイドラギットＮＥは、親水性の浸蝕され得る成分及び圧縮性の悪い医薬品と共に使用するために提案された疎水性成分の一覧にある。一見、その意図したところは、オイドラギットＮＥが湿式分散体であり、国際公開第０３／００４００９号パンフレットの一の目的が、湿式顆粒化以外の方法により圧縮できる製剤を形成するものであるため、他のオイドラギットに言及するものであった。

スードらは、Pharmaceutical Technology 2004 (4月)：62〜85において、塩酸ジルチアゼム用の放出制御投与形態を発達させるために、押出球状化の利用を開示している。湿式顆粒化、湿式顆粒の押出、及び次に乾燥した湿式ペレットを形成するための球状化に関する工程において、一連の候補物質をペレットマトリクス成形剤として評価した。オイドラギットＮＥ３０Ｄを製剤Ｄ１９及びＤ２０において試験したが、薬物の放出を制御することについて改善されなかった。

本発明において、製剤の担体として中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体を使用することができる。本発明の製剤は、典型的に中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体を使用し、有効成分を分散させるマトリクスを提供する。従って、例えば、本発明は、それぞれがかかるマトリクスを有する多微粒子を提供する。

本発明の製剤は、担体として中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体を有する多微粒子を一服含むカプセル等の単位用量の形態をとることができる。該多微粒子は、中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体を含む乾燥混合物、特に乾燥顆粒の混合物の押出により成形した押出物とすることができる。

特に押出の使用によって、本発明は、シリンダーの形態をとるか、又は通常の球状、楕円状もしくはディスク形である放出制御多微粒子を提供する。

このため、本発明は、更に中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体及び有効成分を含む未仕上げの組成物として乾燥混合物を提供する。かかる組成物は、実質的に水がなく、本発明の製剤を提供するための方法の一環として押出に適している。該未仕上げの組成物は、典型的に乾燥顆粒であって、押出顆粒でもよい。

特に、中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体のレベルが望ましい特性を付与するため比較的高い、中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体と有効成分との乾燥顆粒を提供する。典型的には、乾燥顆粒中に20〜66重量％の量の中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体を使用する。

また、本発明によれば、押出用混合物に中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体が含まれる放出制御医薬品押出物の調製方法を提供する。

本発明の他の観点は、中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体を薬剤的に許容できる担体として用い、有効成分を放出制御製剤として投与する有効成分の投与方法にある。

本発明に関連した観点は、有効成分が悪用を受け易い場合に重要となる改ざんに対する耐性を提供する医薬品製剤の調製において、中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体の使用である。本発明は、有効成分と共に中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体の組み込みからなる医薬品製剤に対し、耐改ざん性を付与する方法を提供する。

発明者らは、放出制御医薬品押出物の調製において中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体を利用することにより、ゴム状特性を示す溶融押出多微粒子を得ることができることを見出す。かかるゴム状押出物は、改ざんに対する強化された耐性を示すことができる。特に、溶融押出の段階によってゴム状特性が付与されると思われる。

一の観点において、本発明は、溶融押出により得られた又は得ることができる、中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体及び有効成分を含んだ放出制御医薬品製剤を提供する。

一の関連した観点において、本発明は、ゴム状多微粒子を含む製剤を提供する。

ゴム状特性は、一般に破断することなく伸縮及び圧縮し、好ましくは弾性である多微粒子を提供する。

一の好適な形態において、ゴム状特性の証明としては、上記多微粒子が、二つの硬質表面、例えばコインとテーブル面との間又は二つのスプーンの間を破断せずに手で圧縮され得る。該多微粒子は、通常、破断又は破砕することなく変形させることができ、また、おおよそその初期の形状を理論上再びとることができる。

ゴム状特性は、改ざんに対する耐性を付与するのを助けることができる。耐改ざん性は、オピオイド鎮痛剤又は悪用の対象となる他の有効成分を含む生産物に対し特に重要である。本発明の好適な多微粒子の耐改ざん性は、水及び／又はエタノール、例えば40％エタノール中で一投与量の多微粒子を振盪することにより証明できる。

例えば、一投与量の多微粒子を、ガラスフラスコ中10mlの液体（水及び／又はエタノール）と混合した後、任意には5分間静置した後にスチュアートサイエンティフィック振盪機ＳＦ１型を用いて毎分500〜600の振動で15分間振盪にかけることができる。その後、抽出された有効成分の量をＨＰＬＣ及び例えば波長210nmでのＵＶによる検出により決定することができる。

この方法で試験した場合、本発明に従う好適な多微粒子は、下記に示す有効成分の放出特性のうち少なくとも一つを示した。
水中室温で15分間の振盪：10％未満の有効成分の放出、好ましくは7.5％未満の有効成分の放出、より好ましくは5％未満の有効成分の放出、例えば1.5〜4％の有効成分の放出。
水中50℃で5分間静置した後に同じ温度で15分間の振盪：20％未満の有効成分の放出、好ましくは15％未満の有効成分の放出、より好ましくは12％未満の有効成分の放出、例えば4〜12％の有効成分の放出。
75℃で5分間静置した後に同じ温度で15分間の振盪：25％未満の有効成分の放出、好ましくは20％未満の有効成分の放出、より好ましくは15％未満の有効成分の放出、例えば10〜15％の有効成分の放出。
100℃で5分間静置した後に同じ温度で15分間の振盪：30％未満の有効成分の放出、好ましくは25％未満の有効成分の放出、より好ましくは20％未満の有効成分の放出、例えば12〜20％の有効成分の放出。
40％エタノール中室温で15分間の振盪：35％未満の有効成分の放出、好ましくは30％未満の有効成分の放出、より好ましくは25％未満の有効成分の放出、例えば15〜25％の有効成分の放出。

代わりに、本発明の好適な多微粒子の耐改ざん性は、一投与量の多微粒子を24回転の乳棒付き乳鉢と乳棒とで粉砕にかけ、生産物を水900ml中37℃で45分間放置することにより証明することができる。その後、抽出された有効成分の量をＨＰＬＣ及び例えば波長210nmでのＵＶによる検出により決定することができる。

この方法を用いて試験した場合、本発明に従う好適な多微粒子は、下記の有効成分の放出特性；12.5％未満の有効成分の放出、好ましくは10％未満の有効成分の放出、より好ましくは7.5％未満の有効成分の放出、例えば2〜7.5％の有効成分の放出を示した。

更なる方法において、本発明の好適な多微粒子の耐改ざん性は、二つのスプーンの間で、又はアペックスヘルスケアプロダクツ社製のピル微粉砕機等のピル粉砕機を用いて一投与量の多微粒子を破砕した後、スプーン上で加熱して沸騰させた水2mlで抽出し、ろ取することにより証明することができる。その後、抽出された有効成分の量をＨＰＬＣ及び例えば波長210nmでのＵＶによる検出により決定することができる。

この方法を用いて試験した場合、本発明に従う好適な多微粒子は、下記の有効成分の放出特性；27.5％未満の有効成分の放出、好ましくは15％未満の有効成分の放出、より好ましくは5％未満の有効成分の放出、例えば1〜5％の有効成分の放出を示した。

このような耐改ざん性を付与するために、本発明は、改ざん性に対する耐性を提供する医薬品製剤の調製において中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体の使用を提供する。中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体を製剤中に有効成分と共に組み込む。

一の観点において、本発明は、有効成分及び中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体を混合し、該中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体と共に該有効成分を組み込んだ医薬品製剤を形成することを備えた、医薬品製剤における耐改ざん性を付与する方法を提供する。

中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体は、適切には押出用混合物の66％以下、押出混合物のおよそ20〜66％、より典型的には押出混合物の20〜50％、例えば押出混合物の30〜40％の重量で用いる。また、これらの百分率は、本発明の乾燥顆粒における中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体の量にも適用する。

上記中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体を、薬物又は他の有効成分を含む他の成分と共に用いることができる。読者諸氏には、本願に詳細に引用して援用する国際公開第９６／１４０５８号パンフレットを参照されたい。中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体は、その特許明細書の押出方法において使用される放出制御物質の全部、より好ましくは一部を形成することができる。

この点において、本発明の好適な組成物には、少なくとも一種の放出を緩和するための他の重合体が含まれる。特に、エチルセルロース又は同種の重合体の使用が改ざんに対する耐性、とりわけアルコールによる抽出に対する耐性を付与する助けとなると思われる。エチルセルロース等のアルキルセルロースを、例えば、製剤の5〜60％w/w、好ましくは製剤の10〜50％w/w、最も好ましくは製剤の20〜45％w/wの量で用いることが好ましい。他の適した重合体には、水不溶性メタクリル酸アンモニウム共重合体が含まれる。該不溶性メタクリル酸アンモニウム共重合体は、アンモニオメタクリレート共重合体であるオイドラギットＲＳＰＯ及びオイドラギットＲＬＰＯでもよい。特に少なくとも一種の他の重合体は、一般に水透過性が乏しい熱可塑性重合体、又は放出を著しく緩和できるが、弾性又は可撓性を付与しない量で用いる必要がある水透過性が比較的高い熱可塑性重合体である。

可塑剤及び／又は潤滑剤は、ライストリッツマイクロ１８成形機等の比較的低いトルク能を有する押出機を使用する場合に好適である。ライストリッツマイクロ２７等の大きい押出機の場合には、同様の製剤が、比較的低いレベルの可塑剤及び／又は潤滑剤を混ぜても混ぜなくても加工され得る。

上記可塑剤は、通常、セチルアルコール、ステアリルアルコール及びセトステアリルアルコール等の水不溶性固体；ソルビトール及びサッカロース並びに高分子量ポリエチレングリコール等の水溶性固体、セバシン酸ジブチル及びクエン酸トリブチル等の水不溶性液体、並びにクエン酸トリエチル、プロピレングリコール及び低分子量ポリエチレングリコール等の水溶性液体から選択される。クエン酸トリブチルは好適な可塑剤である。ステアリルアルコールもまた好適な可塑剤である。他の好適な可塑剤は、ＰＥＧ６０００等のＭｗ1000〜20000の高分子量ポリエチレングリコールである。

潤滑剤を含むことができる。潤滑剤は、通常、室温で固体であって、ステアリン酸、グリセロールジベへネート、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク及び二酸化ケイ素（フューズドシリカ）から適切に選択される。溶融押出製剤における潤滑剤の存在は、配合、混練及び運搬を改善し、凝集力及び付着力を低減する。低温ないし中程度の温度での平滑押出は、バッチ間再現性を改善し、生産物と装置間の歪を低減する。ステアリン酸は、おそらく塩の形態で、好適な潤滑剤である。他の好適な潤滑剤は、グリセロールジベヘネートである。

薬物は、通常、本発明の製剤において有効成分として存在する。読者諸氏には、例えば国際公開第９６／１４０５８号パンフレットを参照されたい。オキシコドンは、本発明の生産物及び方法で使用する典型的な薬物である。他のオピオイドは、例えば、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、フェンタニル及びそれらの類似体、ブプレノルフィン、ジアモルフィン、メペリジン、プロポキシフェン並びにジフェノキシレートである。本発明に従い配合され得る他の有効成分としては、デキストロアンフェタミン、アンフェタミン、メタンフェタミン、シブトラミン、メチルフェニデート等の刺激剤；メトバルビトール及びペントバルビタール等のバルビーツ酸誘導体；ジアゼパム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、オキサゼパム、マルプラゾラム、トリアゾラム及びエタゾラム、フルニトラゼパム並びにメタカロン等の抗うつ剤；ケタミン等の解離麻酔薬；並びにそれらの塩、酸付加塩及びエステルが挙げられる。

従って、本発明の好適な多微粒子は、中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体と；有効成分と；通常はアルキルセルロースである、少なくとも一種の放出を緩和するための他の重合体と；任意に可塑剤と；任意に潤滑剤とを含むことができる。

好適な成分の適切な百分率は、規定した成分の総重量に基づき、下記表に掲げる。

典型的な製剤には、例えば60％w/w以下の有効成分又はプラシーボ、15〜50％w/wの中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体のみならず；5〜60％w/w、適切には15〜50％w/w、例えば15〜25％又は25〜45％のアルキルセルロース、好ましくはエチルセルロース；並びに0〜25％、好ましくは7.5〜20％の一種以上の可塑剤、例えばステアリルアルコール及びクエン酸トリブチルが含まれ得る。例えば、50％以下のオキシコドンが有効成分として存在してもよい。これらの成分が唯一の構成成分でもよいし、又は必要に応じて、該製剤が5〜60％の不溶性メタクリル酸アンモニウム共重合体等の付加成分を含有してもよい。実例として、該製剤は、10〜60％、好ましくは35〜50％のオイドラギットＲＳＰＯ等の低透過性で不溶性のメタクリル酸アンモニウム共重合体を含有でき、及び／又は5〜40％、例えば5〜30％、好ましくは例えば5〜25％のオイドラギットＲＬＰＯ等の高透過性のメタクリル酸アンモニウム共重合体を含有できる。

また、他の添加剤を用いて、一組の所定の仕様の範囲内で多微粒子を製造することができる。増量剤、例えばラクトース、微結晶性セルロース及びリン酸カルシウムは、広く用いられている医薬品賦形剤であって、本発明において使用することができ、放出速度及び／又は全体の放出を緩和する。また、他の放出緩和剤は、放出速度を調節し及び／又は全体の放出を向上させると考えることができる。

多微粒子を、顆粒の溶融押出、特に上記成分の湿式顆粒化と、顆粒の乾燥と、顆粒の溶融押出とからなる方法により製造することが好ましい。

顆粒化の段階を、通常の手順を用いて、例えばグラールミキサー等の高せん断ミキサー又は流動層粗砕機もしくはロータリーインサート付き流動層粗砕機を用いて行うことができる。

高せん断ミキサーを用いる場合、上記の方法は、下記の段階からなり得る。
ａ）顆粒化、好ましくは湿式顆粒化；
ｂ）任意に顆粒の押出；
ｃ）好ましくは流動層乾燥機による顆粒又は押出顆粒の乾燥；
ｄ）任意に段階ｃ）からの乾燥顆粒又は乾燥押出顆粒のスクリーニング及び／又は微粉砕；並びに
ｅ）段階ｃ）又はｄ）からの生産物の溶融押出．

ロータリーインサート付き又は無しの流動層粗砕機を用いる場合、上記の方法は、下記の段階からなり得る。
ａ）顆粒化；
ｂ）任意に顆粒の押出；
ｃ）好ましくは流動層乾燥機による顆粒又は押出顆粒の乾燥；
ｄ）任意に段階ｃ）からの生産物のスクリーニング及び／又は微粉砕；並びに
ｅ）段階ｃ）又はｄ）からの乾燥顆粒又はスクリーニングもしくは微粉砕した生産物の溶融押出．

溶融押出機に押し込まれることになっている段階（ｃ）又は（ｄ）からの生産物、即ち、任意に微粉砕又は選別した乾燥顆粒は、それ自体が本発明の新規な生産物である。

上記顆粒化の段階を、通常の手順を用いて、例えばグラール等の高せん断ミキサーを用いて行うことができる。典型的には、乾燥成分を添加して、まずそれらを高せん断ミキサーの操作によって混合し、次に重合体の分散液を吹き付け又は液滴によって添加し、継続して混合する。

或いは、例えば、液状の可塑剤を乾燥成分に添加し、高せん断ミキサーの操作によって混合し、次に、重合体の分散液を吹き付け又は液滴によって添加し、継続して混合する。

次に、顆粒を任意の段階（ｂ）において、例えばアレクサンダーヴェルク押出機を用いて押出すことができる。その後、押出物を、好ましくは流動層乾燥機を用いて乾燥する。押出物を、小さいブレードがペレットを粉々にする上述のアレクサンダーヴェルク等の適切な押出機を用いて、流動層乾燥に適した大きさに直接製造することができ、又は適した大きさに破壊することができる。或いは、高せん断ミキサーにより製造された顆粒を、適した大きさとしてもよく、又は乾燥とそれに続く溶融押出に適した大きさに破壊してもよい。

乾燥した物質は、典型的に5％w/w未満の水、例えば2〜3％w/wの水、又はより低い、例えば微量を含有する。

溶融押出方法を、国際公開第９６／１４０５８号パンフレットに記載されているものと同様な方法で行うことができる。

本発明では、二軸スクリュー押出機を使用するのが好ましい。本質的には、乾燥顆粒又は微粉砕した生産物をフィーダーにより押出機バレルの第一セグメントの中に、好ましくは比較的低い温度（例えば10〜20℃）で供給し、高温バレルへの物質の一定の流れを確保する。該フィーダーは、押出機への物質の均一の流れを提供する。不規則で変わり易い供給速度によっても密度及び空隙率等の種々の物理的特性を有する多微粒子を製造できるようなコンシステンシーが望ましい。

運搬、配合及び配合物の圧縮、並びに機械エネルギーの供給のため、共回転又は対回転スクリューを有し得る二軸スクリューを備えた好適な押出機を設計する。該押出機には、要求に応じて加熱手段及び冷却手段が備わるものとする。この溶融押出方法の重要な部分を行うスクリューは、異なる小型の要素で作られている。混合及び混練方法は、スクリューの要素の型、長さ及び形状を変えることによって、有意に変更することができる。短い滞留時間や中程度ないし低いせん断力は、感熱性薬物の場合でさえ、安全な加工と安定した生産物に貢献する。

スクリュー回転速度は、製造される多微粒子の品質に貢献することができる。供給速度の適切な補正の範囲を超えた高回転速度は、変わり易い薬物放出速度を有する高空隙率の多微粒子を製造する場合がある。これに対し、緩徐なスクリュー回転は、不必要な長い滞留時間を生じさせることになる。押出機バレルに連結したバキュームにより、可塑化物質の内部から閉じ込められた空気及び残留水分を除去し、このようにして理論上低空隙率で且つ高密度の多微粒子を製造することが望ましい。

押出ヘッドは、一般に、固定された直径、例えば1.0mmのマルチストランドを製造するように設計される。オリフィスの数、形状及び直径を所定の仕様に合わせるように変更することができる。

スクリュー速度に加えて、他の主要な影響力のあるパラメータは、スクリュートルク、単一バレル温度、並びに押出ヘッドの圧力及び温度である。

本発明の一の切断手順によれば、押出ストランドをダイヘッドからコンベヤー上に運搬する。ストランドの直径は、出発原料供給速度、スクリュー速度、バレル温度、ダイヘッドオリフィスの直径、並びにコンベヤー速度及びニップロール速度によって影響される。コンベヤーでの運搬は、押出ストランドをレーザーゲージ又は他の測定装置に運ぶのに適している。このコンベヤー工程の間にストランドは次第に冷却されるが、本質的に柔軟なままである。軟質ストランドは、レーザーゲージ装置上で、ペレタイザー供給ニップロール間で、そしてペレタイザーへの流入時に保全性を維持する。製剤によっては、急速に冷却されたストランドが、その保全性を失い、ニップロールやペレタイザーの通過時に平らでない形状で不規則な大きさの多微粒子に破砕されることがある

レーザーゲージは、ストランドの直径、例えば1.0mmの連続測定を提供するために使用され得る。

測定されたストランドをニップロールによりペレタイザーに供給する。ペレタイザーは、供給されたストランドを、例えばロータリーナイフ切断機を用い、所定の長さ、例えば1.0mmに切断する。ストランドの供給速度及びペレタイザー切断速度は、多微粒子の長さを決定する。

全体としては、フィーダー、押出機、コンベヤー及びペレタイザー間の調整／相互作用が最終多微粒子生産物の量、品質及び再現性に影響する重要なパラメータとなる。

押出ストランドをダイヘッドから運搬する切断手順により製造された多微粒子は、典型的にシリンダーの形態をとる。該シリンダーは、約1mmの直径で約1mmの長さを有することが好ましい。

他の好適な切断手順においては、切断機が、圧力を受け、更にダイプレートのオリフィスから溶融されて出てくる押出混合物を切断する。切断機は、ダイヘッドの表面を一掃し、オリフィスを通過する一つ以上の刃を有するロータリーカッターが適している。二つの正反対である刃が好ましい。理想的には、ダイヘッドの外表面は、焦げ付かない物質、例えばポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）でコーティングされている。切断した押出物の多微粒子を膨張及び冷却するにつれて、丸みをつけた表面を形成する傾向がある。押出速度の適切な調整及び切断機の刃の速度によって、一般的なシリンダー形の多微粒子のみならず、例えば、球状もしくは実質的に球状、楕円状、又はディスク形の多微粒子に整えて得ることができる。一の実施態様においては、空気の流れがダイヘッドの表面の領域に向けられ、その空気が低下した温度で押出物を冷却し、凝固を促進する。

この方法で製造された球状の多微粒子は、多くの利点：バッチ間再現性、コーティングのし易さ及び低い所要コーティング重量、より良いカプセル充填及び高収率、高温での安定性、耐改ざん性、ストランドを運搬しペレット化する間に生じるいくつかの問題、例えば、ストランドが異なる長さのペレットに破断されることや、起こり得る静電荷の軽減及び解消を提供する。

多微粒子は、個々の単位用量にそれぞれ哺乳類、好ましくはヒトの患者に投与するための一投与量の薬物が含まれるように、単位用量に分割することができる。好適な薬物、オキシコドン又はそれらの塩、好ましくは塩酸塩については、有効成分の適切な投与量が、5〜400mg、特に5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、60mg、80mg、120mg又は160mgの単位投与量である。この点において、単位用量には、有効な量の治療上有効な成分が含まれ、患者に対し鎮痛及び／又は無痛をもたらす。患者に投与されるオキシコドンの投与量は、患者の体重、耐性、痛みの重症度、代謝の状態、及び投与されるあらゆる他の治療剤の性質を含めた、多数の要因によって変わることになる。

得られた多微粒子を、カプセルの充填物として使用することができる。従って、本発明は、１日に１回又は２回の投与に適したカプセルを提供する。放出制御製剤の他の投与形態を提供してもよい。

一の好適な実施態様においては、多微粒子をゼラチンカプセルに充填し、それぞれが単位用量を含有する。カプセル中の充填重量は、80〜500mgの範囲が好ましく、120〜500mgがより好ましい。本発明の一のバリエーションにおいては、多微粒子の単位用量を、例えば、圧縮を利用し、又は錠剤に付形もしくは成形し、或いは押出生産物を坐薬の形態に成形することによって他の個体医薬品投与製剤に組み込むことができる。

本発明の好適なカプセル又は他の単位用量形態は、約12時間又は24時間の間隔での投与向けに設計される。

多微粒子の包含用に好適な薬物は、オキシコドン又はその塩、好ましくは塩酸塩である。その上、12時間毎の投与に適した単位用量形態は、適切には、37℃で水性緩衝液（ｐＨ1.6〜7.2）900ml中、100rpmでＵＳＰパドル法（米国薬局方XXII 1990参照）により測定した場合に、1時間後に放出されたオキシコドン12.5〜42.5（重量）％、2時間後に放出されたオキシコドン25〜56（重量）％、4時間後に放出されたオキシコドン45〜75（重量）％及び6時間後に放出されたオキシコドン55〜85（重量）％の生体外でのオキシコドン溶解率を有する。

また、オキシコドン又はその塩、好ましくは塩酸塩を含有し、12時間毎の投薬に適した単位用量形態は、適切には、37℃でｐＨ1.2の水性緩衝液（酵素なしで刺激された胃液）900ml中、100rpmでＵＳＰバスケット法＜＜７１１＞＞装置１を用い、波長206nmでのＵＶとＨＰＬＣによる検出によって測定した場合に、1時間で0〜40％、好ましくは25〜35％、2時間で20〜70％、好ましくは40〜60％、3時間で40〜80％、好ましくは55〜75％、4時間で60〜95％、好ましくは65〜90％及び5時間で70％より大きい、生体外での溶解率を有する。

その上、生体内で得られたオキシコドンの最高血漿中濃度が、投与形態の投与後2〜4.5時間で発現することが好ましい。

かかるオキシコドン製剤のための望ましい特性に関する情報は、本願に詳細に引用して援用される国際公開第９３／１０７６５号パンフレットにおいて与えられる。

一の代案として、本発明のオキシコドンカプセル又は他の単位用量形態は、24時間の間隔での投与向けに設計される。このため、該単位用量形態は、適切には、37℃でｐＨ1.6〜7.2の水性緩衝液900ml中、100rpmでＵＳＰバスケット法により測定した場合に、1時間で0％〜約40％、4時間で約8％〜約70％、8時間で約20％〜約80％、12時間で約30％〜約95％、18時間で約35％〜約95％及び24時間で50％より大きい、生体外でのオキシコドン溶解率を有する。

その上、生体内で得られたオキシコドンの最高血漿中濃度は、投与形態の定常状態での投与後約2時間〜約17時間で達することが好ましい。

また、オキシコドン又はその塩、好ましくは塩酸塩を含有し、24時間毎の投与に適した単位用量形態は、適切には、37℃でｐＨ1.2の水性緩衝液（酵素なしで刺激された胃液）900ml中、100rpmでＵＳＰバスケット法＜＜７１１＞＞装置１を用い、波長206nmでのＵＶとＨＰＬＣによる検出によって測定した場合に、1時間で10〜30％、好ましくは17〜23％、2時間で20〜35％、好ましくは24〜32％、8時間で35〜75％、好ましくは48〜66％、16時間で50％より大きく、好ましくは68〜92％の生体外での溶解率を有する。

かかるオキシコドン製剤のための望ましい特性に関する情報は、本願に詳細に引用して援用される国際公開第０２／０８７５１２号パンフレットにおいて与えられる。

一のバリエーションにおいて、本発明は、オピオイドと、改ざんすることを防止するのに有効なオピオイドアンタゴニストとを含む単位用量を提供する。この点においては、本願に詳細に引用して援用される国際公開第０３／１３４３３号パンフレットを参照する。特に、単位用量は、オキシコドン及びナルトレキソンを含むことができる。

このため、本発明は、オキシコドン等のオピオイドの溶融押出多微粒子、及びナルトレキソン等のオピオイドアンタゴニストの溶融押出多微粒子を提供する。一の好適な製剤において、アンタゴニスト多微粒子は、通常の投与でアンタゴニストを放出せず、例えば、非放出被膜を有する。オピオイド及びオピオイドアンタゴニストの両方の母集団は、視覚的に且つ物理的に同一であることが好ましい。

本発明の重要な観点は、500mg未満の単位用量の充填量を有し、約350mg以下のオキシコドン多微粒子及び約200mg以下の耐改ざん性オキシコドンアンタゴニスト多微粒子を含むカプセルである。例えば、120〜300mgのオキシコドン多微粒子と、125〜175mgの耐改ざん性オキシコドンアンタゴニスト多微粒子とが存在し得る。

下記の実験のセクションは、添付の図面を参照する。

（実施例１，２及び３）
多微粒子の三つのバッチ（実施例）を同様な手順の後に作製した。
ステップ１．最初に、下記の品目を、40℃に予熱したグラール１０高せん断ミキサー中に配置し、高速で2分間乾燥ブレンドした。
オキシコドン塩酸塩
オイドラギットＲＳＰＯ
ステアリルアルコール
ステアリン酸
ステップ２．オイドラギットＮＥ４０Ｄ分散液を350ミクロンメッシュに通して選別し、凝集体を除去して、適当な大きさの容器に移した。
ステップ３．選別されたオイドラギットＮＥ４０Ｄ分散液を、混合ボウル中、混合／細断しながらステップ１の乾燥ブレンドした物質上に低噴霧圧で吹き付けた。
ステップ４．オイドラギットＮＥ４０Ｄの適用を顆粒生成が起こるまで続けた。
ステップ５．オイドラギットＮＥ４０Ｄの適用を定期的に中断し、混合ボウルの側面をこすった。
ステップ６．全てのオイドラギットＮＥ４０Ｄを適用した後に、顆粒を同一の温度条件下、低減した混合／細断速度で乾燥した。
ステップ７．その後、顆粒を、コンベヤーとペレタイザーとが備わっているライストリッツマイクロ１８押出機に制御された速度で供給した。該押出機は、1.5mmのダイプレートと、下記の熱ステーション；90℃〜100℃のステーション３〜８、100℃のステーション９及び１０とを有する。供給速度は2.0〜2.6kg/hrであって、スクリュー速度が100〜141rpmで、50〜60％／40〜50barのトルク／溶融圧力を有する。

押出ストランドをダイヘッドからコンベヤー上に運搬し、シリンダー形の多微粒子に切断した。

（実施例４）
この実施例では、代替の切断手順を使用した。押出物は、ライストリッツマイクロ１８押出機のダイヘッドの12個のオリフィスから出てくる。二枚の刃を有するロータリーカッターを使用し、圧力を受け、更にダイプレートのオリフィスから溶融されて出てくる押出混合物を切断する。該刃は、ダイヘッドの表面を一掃し、オリフィスを通過する。切断された押出物の粒子を膨張及び冷却するにつれて、それらは丸みをつけた表面を形成する傾向がある。

下記の配合処方を用いて、薬剤的非有効成分としてラクトースを含有するプラシーボ生産物を作製した。

押出温度及び押出速度を含めた押出パラメータの適当な調整によって、球状又は実質的に球状の多微粒子を得ることができる。

（実施例５及び６）
多微粒子の二つのバッチを、可塑剤としてクエン酸トリブチル（およそ43％w/wの薬物量）を用いて計画した。含有量の百分率、w/wは、下記のとおりである。

ペレットの形態で実施例５の多微粒子を調製するための手順は、下記のとおりである。
ステップ１．クエン酸トリブチルをグラール１０高せん断ミキサー中のエチルセルロースに緩徐に添加し、ブレンドした。
ステップ２．オキシコドンをグラール１０高せん断ミキサー中のステップ１の配合物に添加し、5分間ブレンドした。
ステップ３．オイドラギットＮＥ４０Ｄ分散液を350ミクロンメッシュに通して選別し、凝集体を除去して、適当な大きさの容器に移した。次に、選別されたオイドラギットＮＥ４０Ｄ分散液を、38℃に予熱したグラール１０混合ボウル中、混合／細断しながらステップ２のブレンドした物質上に蠕動ポンプで緩徐に添加した。
ステップ４．オイドラギットＮＥ４０Ｄの適用を、顆粒生成が起こり、全てのオイドラギットＮＥ４０Ｄを添加するまで続けた。
ステップ５．オイドラギットＮＥ４０Ｄの適用を定期的に中断し、混合ボウルの側面をこすることができた。
ステップ６．全てのオイドラギットＮＥ４０Ｄを添加した後に、湿式顆粒を通常の押出機に通して押出し、流動層乾燥機において約42℃で乾燥した。
ステップ７．乾燥顆粒を室温まで冷却し、収集した。
ステップ８．その後、顆粒を、実施例１と同じ条件下、1.0mmのダイプレートと、コンベヤー及びペレタイザーとが備わっているライストリッツマイクロ１８押出機に制御された速度で供給した。押出ストランドをダイヘッドからコンベヤー上に運搬し、シリンダー形の多微粒子に切断した。

実施例６の製剤の調製手順は、下記の点を除いて実施例５と同一のものである。
・ステップ１において可塑剤（クエン酸トリブチル）を添加しなかった。その代わりに、ステップ１を除外し、ステップ２がグラール１０高せん断ミキサーによるオキシコドン塩酸塩とエチルセルロースとの混合からなった。
・顆粒を篩にかけ（1.5mmメッシュ）、大き過ぎる顆粒を微粉砕し（1.0mmメッシュ）、他の顆粒と再結合した。
・潤滑剤（グリセロールジベヘネート）を、ステップ７の終わりで押出機に供給する直前に、乾燥顆粒に添加した。
・押出機は、1.5mmのオリフィス付きのダイプレートを有した。

一の代替の切断手順を検討することができる。押出物は、ライストリッツ押出機のダイヘッドのオリフィスから出てくる。２枚の刃を有するロータリーカッターを用いて、圧力を受け、更にダイプレートのオリフィスから溶融されて出てくる押出混合物を切断する。該刃は、ダイヘッドの表面を一掃し、オリフィスを通過する。切断された押出物の粒子を膨張及び冷却するにつれて、それらは丸みをつけた表面を形成する傾向がある。

上記の実施例において、ライストリッツマイクロ１８押出機を用いたが、大きな押出機、例えばライストリッツマイクロ２７は、加工用に高いトルクを必要とする物質を扱うのに好適である。

実施例５において得られた押出ペレットを、37℃でｐＨ1.2の水性緩衝液（酵素なしで刺激された胃液）900ml中、100rpmでＵＳＰバスケット法＜＜７１１＞＞装置１を用い、波長206nmでのＵＶとＨＰＬＣによる検出によって溶解試験し、下記の結果を与え、その結果を１日１回の製品用の好適なグラフと共に添付の図１においてプロットした。

（実施例７，８及び９）
100〜120℃の範囲の温度、240rpm以下のスクリュー速度、並びに直径1.5mm（実施例７及び８）及び1.0mm（実施例９）のダイプレートの寸法以外は、これまでの実施例に関して同一の手順及び押出条件を使用し、下記の配合処方により加工し、多微粒子を作製した。

（実施例１０〜１３）
これまでの実施例のものと同様な手順を用いて、多微粒子を下記の配合処方で作製した。

実施例１０〜１３の多微粒子に、実施例５において上述したＵＳＰバスケット法を用いて溶解による試験を受けさせた。結果を図２に示す。この結果から、実施例１２及び１３の多微粒子の放出グラフは、この試験において、生体内で試験した場合にオキシコンチン錠と実質的に生物学的に同等な調剤（公開番号ＷＯ２００５／０００３１０の同時係属出願の実施例５）の放出グラフに類似していることが実証される。

実施例１０及び１１の多微粒子は、24時間の間隔で投与するための投与形態で用いるのに適していることを表し得る緩徐な放出グラフを示す。

実施例１０〜１３の多微粒子を試験し、下記のとおり、耐改ざん性に対しての可能性を決定する。

１）実施例１０〜１３の多微粒子400mgを、二つのスプーンの間で、又はアペックスヘルスケアプロダクツ社製のピル微粉砕機等のピル破砕機を用いて破砕した後に、スプーン上で加熱して沸騰させた水2mlで抽出し、ろ取した。その後、抽出されたオキシコドンの量をＨＰＬＣ及び波長210nmでのＵＶによる検出により決定し、図３のグラフに示す。

２）実施例１０〜１３の多微粒子400mgを24回転の乳棒付き乳鉢と乳棒とで粉砕にかけ、生産物を水900ml中37℃で45分間放置した。その後、溶解したオキシコドンの量を上記１）に記載の方法により決定し、結果を図４の棒グラフに表す。

３）抽出ａ）〜ｅ）のそれぞれにおいて、実施例１０〜１３のうち一の多微粒子400mgを、下記のとおり、それぞれ試験した。該多微粒子を、（加熱を指示すれば）後に水浴で加熱するガラスフラスコの指示溶媒中に放置した。次に、該フラスコを、毎分500〜600の振動に設定されたスチュアートサイエンティフィック振盪機ＳＦ１型を用いて、指示された時間振盪にかけた。抽出後に、溶解したオキシコドンの量を１）で用いた方法により決定した。
ａ）水10ml中、室温で15分間の振盪
ｂ）水10ml中、50℃で5分間加熱した後、15分間の振盪
ｃ）水10ml中、75℃で5分間加熱した後、15分間の振盪
ｄ）水10ml中、100℃で5分間加熱した後、15分間の振盪
ｅ）40％エタノール10ml中、室温で15分間の振盪

試験の結果を添付した図５の棒グラフに示す。

図１は、実施例５において作製されたペレットからのオキシコドンの溶解を示す。図２は、実施例１０〜１３において作製されたペレットからのオキシコドンの溶解を示す。図３は、実施例１１〜１３の破砕したペレットからのオキシコドンの溶解を示す。図４は、乳棒及び乳鉢を用いて微粉砕した後の実施例１１〜１３のペレットからのオキシコドンの溶解を示す。図５は、実施例１０〜１３のペレットからのオキシコドンの溶媒中の溶解を示す。

Claims

溶融押出マルチ粒子を含み、前記マルチ粒子は、中性ポリ（エチルアクリレート，メチルメタクリレート）共重合体と、放出を加減するために他の重合体としてアルキルセルロースまたは水不溶性メタクリル酸アンモニウム共重合体と、活性薬剤としてオピオイドとを含有するゴム状マトリクスを構成する、耐改ざん性（耐タンパー性）の放出制御された製剤処方物であって、前記処方物は、４００ｍｇのマルチ粒子を、乳鉢および乳棒における２４回転の乳棒による粉砕、および水９００ｍｌ中３７℃で４５分間の放置にかけることを含む試験方法によって試験した場合に、１０％未満の活性薬剤しか放出しない、処方物。
前記処方物は、アペックスヘルスケアプロダクツ社製のピル微粉砕機で一投与量を破砕した後、スプーン上で加熱して沸騰させた水２ｍｌで抽出し、ろ過することを含む試験方法によって試験した場合に、１５％未満の活性薬剤しか放出しない、請求項１に記載の処方物。
前記活性薬剤はオキシコドンである、請求項１または２に記載の処方物。
前記他の重合体はエチルセルロースである、請求項１に記載の処方物。
前記エチルセルロースの量は処方物の１０〜５０重量％である、請求項４に記載の処方物。
規定した成分の総重量に基づき、下記表に掲げる量の成分を含む、請求項１に記載の処方物。
６０％ｗ／ｗ以下の前記活性薬剤、１５〜５０％ｗ／ｗの中性ポリ（エチルアクリレート，メチルメタクリレート）共重合体、５〜６０％ｗ／ｗのエチルセルロース、および７．５〜２０％の可塑剤を含む、請求項１に記載の処方物。
さらに５〜６０％の不溶性メタクリル酸アンモニウム共重合体を含む、請求項７に記載の処方物。
３５〜５０％の低透過性の不溶性メタクリル酸アンモニウム共重合体および／または５〜３０％の高透過性メタクリル酸アンモニウム共重合体を含む、請求項８に記載の処方物。
増量剤を含む、請求項１に記載の処方物。
オピオイドおよびオピオイドアンタゴニストを含む、請求項１に記載の処方物。
１２０〜３００ｍｇのオキシコドンマルチ粒子および１２５〜１７５ｍｇのオキシコドンアンタゴニストマルチ粒子を含む、請求項１１に記載の処方物。
オキシコドンおよびナルトレキソンを含む、請求項１に記載の処方物。
ガラスフラスコ中の液体１０ｍｌを用いて一投与量のマルチ粒子を混合すること、スチュアートサイエンティフィック振盪機ＳＦ１型を用いて毎分５００〜６００の振動で１５分間振盪することを含む試験方法により試験した場合に、下記の特徴（ａ）〜（ｅ）のうちの少なくとも一つを示す、請求項１に記載の処方物：
ａ．水中室温で１５分間の振盪：７．５％未満の活性薬剤の放出、
ｂ．水中５０℃で５分間静置した後に同じ温度で１５分間の振盪：１５％未満の活性薬剤の放出、
ｃ．７５℃で５分間静置した後に同じ温度で１５分間の振盪：２０％未満の活性薬剤の放出、
ｄ．１００℃で５分間静置した後に同じ温度で１５分間の振盪：２５％未満の活性薬剤の放出、２５％未満の活性薬剤の放出、
ｅ．４０％エタノール中室温で１５分間の振盪：２５％未満の活性薬剤の放出。
５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１２０ｍｇまたは１６０ｍｇのオキシコドンからなる群から選択される量のオキシコドンを含む、請求項１に記載の処方物を含む単位用量形態。
一日に一回の投与に適した、請求項１５に記載の単位用量形態。
３７℃でｐＨ１．６〜７．２の水性緩衝液９００ｍｌ中、１００ｒｐｍでＵＳＰバスケット法により測定した場合に、１時間で０％から４０％まで、４時間で８％から７０％まで、８時間で２０％から８０％まで、１２時間で３０％から９５％まで、１８時間で３５％から９５％まで、および２４時間で５０％より大きい、生体外でのオキシコドン溶解率を有する、請求項１６に記載の単位用量形態。
生体内で得られたオキシコドンの最高血漿中濃度は投与形態の投与後２時間〜１７時間で発現する、請求項１７に記載の単位用量形態。
３７Ａ単位用量形態でｐＨ１．２の水性緩衝液（酵素なしでの模擬胃液）９００ｍｌ中、１００ｒｐｍでＵＳＰバスケット法＜＜７１１＞＞装置１を用い、波長２０６ｎｍでのＵＶを使うＨＰＬＣによる検出によって測定した場合に、１時間で１０から３０％まで、２時間で２０から３５％まで、８時間で３５から７５％まで、および１６時間で５０％より大きい、生体外でのオキシコドン溶解率を有する、請求項１６に記載の単位用量形態。
一日に二回の投与に適した、請求項１５に記載の単位用量形態。
３７℃で水性緩衝液（ｐＨ１．６〜７．２）９００ｍｌ中、１００ｒｐｍでＵＳＰパドル法（米国薬局方ＸＸＩＩ１９９０参照）により測定した場合に、１時間後に放出されたオキシコドン１２．５および４２．５（重量）％の間、２時間後に放出されたオキシコドン２５および５６（重量）％の間、４時間後に放出されたオキシコドン４５および７５（重量）％の間および６時間後に放出されたオキシコドン５５および８５（重量）％の間の生体外でのオキシコドン溶解率を有する、請求項２０に記載の単位用量形態。
３７℃でｐＨ１．２の水性緩衝液（酵素なしでの模擬胃液）９００ｍｌ中、１００ｒｐｍでＵＳＰバスケット法＜＜７１１＞＞装置１を用い、波長２０６ｎｍでのＵＶを使うＨＰＬＣによる検出よって測定した場合に、１時間で０から４０％まで、２時間で２０から７０％まで、３時間で４０から８０％まで、４時間で６０から９５％まで、および５時間で７０％より大きい、生体外でのオキシコドン溶解率を有する、請求項２０に記載の単位用量形態。
生体内で得られたオキシコドンの最高血漿中濃度は投与形態の投与後２および４．５時間の間で発現する、請求項２２に記載の単位用量形態。
請求項１に記載の耐改ざん性の放出制御された製剤処方物の調製方法であって、中性ポリ（エチルアクリレート，メチルメタクリレート）共重合体、他の重合体としてアルキルセルロースまたは水不溶性メタクリル酸アンモニウム共重合体、および活性薬剤としてオピオイドを含有する混合物の溶融押出を含む、方法。
改ざん（タンパー）に対する耐性を提供するためのオピオイドを含む薬の製造における請求項１に記載の耐改ざん性の放出制御された製剤処方物の使用。
前記他の重合体は水不溶性メタクリル酸アンモニウム共重合体である、請求項１に記載の処方物。