JP5175437B2 - 育毛養毛剤、および育毛養毛用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、育毛養毛剤、育毛養毛用組成物、育毛養毛方法に関するもので、詳しくは、アポトーシス誘導促進蛋白質の阻害物質を有効成分として含む育毛養毛剤、前記育毛養毛剤を含む育毛養毛用組成物、アポトーシス誘導促進蛋白質の阻害物質を用いた育毛養毛方法に関するものである。

人間にとって毛髪は容姿を大きく左右し、美容上非常に重要な位置を占めている。また、脱毛症には未だ的確な治療法がなく、脱毛症又はその傾向のある人々の深い悩みの種となっている。脱毛症には先天性と後天性のものがあるが、その発症原因，発生機序について多くの研究がなされてはいるものの不明な点が多い。そのため、手探り的に開発された非常に多くの育毛養毛剤が市場に出ているのが現状である。

前記育毛養毛剤としては、現在までに各種薬剤を配合した様々な育毛養毛用毛髪化粧料が提供されている。例えば、ビタミンＥ、アロキサジン、ピリジンＮ−オキシド、アデノシン３'，５'−環状一リン酸等の化合物を配合してなる組成物（例えば、特許文献１〜３参照）、ヨクイニン、イチョウ、カシュウ等の生薬抽出エキスを配合してなる組成物（例えば、特許文献４〜６参照）が提供されている。その他にも、血流循環改善効果を有するビタミンＥ類・センブリエキスや、栄養補給剤となるアミノ酸としてシステイン・メチオニンや、女性ホルモン剤であるエストラジオール・エチニルエストラジオールなどが配合された組成物が提供されている。更に、これらの有効成分を脱毛の様々な原因に対応させ、適宜組み合わせた育毛養毛用毛髪化粧料が開発されており、脱毛症の予防及び／又は治療に用いられている。

このような従来の育毛養毛用毛髪化粧料は、フケ、カユミの改善や、抜け毛などの予防に有効で、発毛や育毛を促進するとされている。しかしながら、その効果は、非常に個人差が大きく、作用も十分とはいえない。そのため、いまだ満足すべき効果を発揮するものは見当たらない。

これに対し、最近、アポトーシス現象を阻害するカスパーゼ阻害剤を用いた脱毛抑制・養毛剤が提案されている(例えば、特許文献７及び８参照)。

特開昭６４−５６６０８号公報 特開平１−２６１３２１号公報 特開平２−２０４４０６号公報 特公平１−１３４５１号公報 特開平２−４８５１２号公報 特開平２−４８５１４号公報 特開２００２−８７９３７号公報 特開２００２−８７９３８号公報

しかしながら、前記特許文献７および８に記載の脱毛抑制・養毛剤は、カスパーゼ阻害剤を有効成分として含んでおり、このカスパーゼ阻害剤はアポトーシス現象を直接的に阻害する作用を有する。このアポトーシス現象は、本来、生体の恒常性を保つ重要な作用であり、毛髪部分に限定されず、作用は生体全体に及んでいる。従って、前記カスパーゼ阻害剤を含む脱毛抑制・養毛剤を用いてアポトーシス現象そのものを阻害することは、生体全体の代謝バランスに関与しているアポトーシス現象を抑制することになり、生体に副作用を引き起こす危険性がある。

また、これまでに提供された育毛養毛剤においては、前記各種の化合物、生薬等の抽出物が適用されているが、実際には顕著な効果を示すものはほとんどない。また、ある程度の効果を有するものであっても皮膚刺激があったり、副作用が懸念されたりするなど、連続使用が困難であるといった欠点があった。

本発明は、上記に鑑みてなされたものであって、育毛養毛の効果に優れ、かつ長期にわたる使用に十分耐え得る安全性を備え、より効果の高い新たな、哺乳類の育毛養毛を促進する安全性の高い育毛養毛剤、前記育毛養毛剤を含む育毛養毛用組成物、育毛養毛効果および安全性の高い育毛養毛方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、前記課題を解決するために、脱毛防止、発毛等に有効で、安全性に優れた薬剤を探索した。詳しくは、まず、脱毛症の原因解明を行うべく、脱毛者の脱毛部位と非脱毛者の該当部位の毛乳頭細胞における遺伝子発現比較を行った。すなわち、脱毛者の脱毛部位と非脱毛者の該当部位の各々の細胞で発現している遺伝子についてＤＮＡアレイ解析を用いて網羅的に解析した。その結果、脱毛者の脱毛部位の毛乳頭細胞と、非脱毛者の該当部位の毛乳頭細胞とを比較して遺伝子発現が増加している因子群と、遺伝子発現が低下している因子群が存在することをつきとめた。さらにこれらの因子群を検討した結果、脱毛者で特に発現が増加している遺伝子群にはアポトーシス誘導の促進に関与する蛋白質をコードするもの、逆に発現が低下している遺伝子群にはアポトーシス誘導の抑制に関与する蛋白質をコードするものが多いことが明らかとなった。

このようにして新たに見出された脱毛症に関連するアポトーシス関連蛋白質は、男性ホルモンの作用により引き起こされた男性型脱毛症において発現が増加または低下していることが知られている。そこで、本発明者らは、これらの蛋白質の作用を制御し、正常な状態に戻すことにより、頭髪を正常な状態に戻すことができる。副作用のない育毛養毛剤の提供が期待できると考えた。

このような考えに基づき、本発明者らは、前記男性ホルモンの作用により引き起こされた男性型脱毛症において発現が増加している蛋白質に注目し、この蛋白質の作用を阻害する薬剤の探索を行なった。その結果、効果的に前記蛋白質の作用を抑制する薬剤を見出した。

すなわち、本発明の育毛養毛方法は、哺乳類の少なくとも育毛養毛させたい部分において雄性ホルモンの作用により発現が増加するアポトーシス関連蛋白質の作用をその阻害物質により抑えることにより、育毛養毛を促進することを特徴とする。

さらに詳しくは、アポトーシス誘導の促進に関与する蛋白質（以下、「アポトーシス誘導促進蛋白質」ともいう。）の活性をその阻害物質により抑制することにより、育毛養毛を促進することを特徴とする。

すなわち、本発明の育毛養毛剤は、アポトーシス誘導促進蛋白質の阻害物質を有効成分として含有することを特徴とする。

前記阻害物質としては、安全性において問題を生じないものであれば、特に限定されない。このような阻害物質としては、例えば、天然物の抽出物、および合成化合物等が挙げられる。

前記阻害物質としては、椿皮（チンヒ）、九節菖蒲（キュウセツショウブ）、酒薬花（シュヤクカ）、レンゲソウ、フィトコラージュ（ｐｅａ（大豆）由来）、重陽木（ジュウヨウボク）、橘絡（キツラク）、広西瓜馥木からなる群より選ばれる少なくとも１種の抽出物が好ましい。

また、前記阻害物質としては、アサクー、エクロニア、ダルス、オカクサ、ツヅレグサ、トチャカ、カロフィリス、オキナワモズク、ギンナンソウ、ドラグサ、フルセラリア、ヤナギモク、モズクからなる群より選ばれる少なくとも１種の抽出物も好ましい。

また、本発明の育毛養毛用組成物は、前記育毛養毛剤を含むことを特徴とする。前記育毛養毛組成物としては、好ましくは、育毛養毛用医薬品、育毛養毛用毛髪化粧料が挙げられる。

また、本発明の育毛養毛用組成物は、さらに、炭素鎖長が１１、１３、１５、および１７の奇数鎖脂肪酸からなる群より選ばれる少なくとも１種を含むことで更なる育毛養毛効果を発揮する。

また、本発明の育毛養毛方法は、前記アポトーシス誘導促進蛋白質の阻害物質を用いることを特徴とする。

なお、本発明でいう「育毛養毛剤」とは、育毛および養毛を促進する作用を有し、目的組成物に添加することにより、育毛養毛を促進する効果を付与した育毛養毛用組成物を調製するための薬剤を意味する。本発明の育毛養毛剤を含む育毛養毛用組成物を、主に頭皮に適用することにより、育毛養毛を促進する効果が得られる。

本発明にかかる育毛養毛剤は、優れた育毛養毛促進効果を有し、かつ長期にわたる使用に十分耐え得る安全性を備えるものであり、育毛養毛用の毛髪化粧料及び医薬品をはじめとする育毛養毛用組成物の有効成分として適している。
また、本発明の育毛養毛方法は、優れた育毛養毛促進効果を有し、安全性も高いので日常的に実施することができる。

以下に、本発明の実施形態について説明する。
本発明の育毛養毛剤は、アポトーシス誘導促進蛋白質の阻害物質を有効成分として含有することを特徴とする。

前記アポトーシス誘導促進蛋白質の阻害物質としては、安全性において問題を生じないものであれば、特に限定されない。このような阻害物質としては、例えば、天然物の抽出物、および合成化合物等が挙げられる。

前記阻害物質としては、椿皮（チンヒ）、九節菖蒲（キュウセツショウブ）、酒薬花（シュヤクカ）、レンゲソウ、フィトコラージュ（ｐｅａ（大豆）由来）、重陽木（ジュウヨウボク）、橘絡（キツラク）、広西瓜馥木からなる群より選ばれる少なくとも１種の抽出物が好ましい。これらは植物由来物の抽出物である。これら植物由来物の抽出物の中でも、椿皮（チンヒ）の抽出物が特に好ましい。なお、前記レンゲソウは、地上部のものを指す。

また、前記阻害物質としては、アサクー、エクロニア、ダルス、オカクサ、ツヅレグサ、トチャカ、カロフィリス、オキナワモズク、ギンナンソウ、ドラグサ、フルセラリア、ヤナギモク、モズクからなる群より選ばれる少なくとも１種の抽出物も好ましい。これらは植物または海藻の抽出物である。これら植物または海藻の抽出物の中でも、アサクー、エクロニア、ダルス、オカクサの抽出物が特に好ましい。

前記植物または海藻の抽出物の抽出に用いられる植物または海藻は、その用部に特に限定はないが、有効性を発揮させる点から、アサクーについては材、エクロニア、ダルス、オカクサ、ツヅレグサ、トチャカ、カロフィリス、オキナワモズク、ギンナンソウ、ドラグサ、フルセラリア、ヤナギモク、およびモズクについては植物体または海藻全体を用いることが好適である。なお、「材」とは、木本植物の茎の木質の部分を意味する。

前記植物由来物および植物の抽出物は、市販品あるいは公知の抽出方法よって得られたものを使用することができる。前記抽出方法に用いる溶媒（以下、「抽出溶媒」という。）としては、水；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類；プロピレングリコール、ブチレングリコール等の多価アルコール類などが挙げられ、これらを単独で又は２種以上の混合溶媒として用いることができる。

前記抽出方法における各種条件は、特に制限されるものではないが、通常、抽出原料と前記抽出溶媒との比率は、質量比で抽出原料：抽出溶媒＝１：２〜１：５０程度の範囲が好ましい。また、抽出温度は、５〜８０℃の範囲が好ましく、１時間〜１週間、抽出溶媒に浸漬したり、攪拌したりすることによって行うことが好ましい。なお、抽出ｐＨは、極端な酸性又はアルカリ性でなければ、特に制限はない。

前記抽出溶媒が、水、エタノール、水／エタノール（含水エタノール）等の非毒性の溶媒である場合は、抽出物を育毛養毛剤としてそのまま用いても良く、あるいは希釈液として用いてもよい。また、前記抽出物を濃縮エキスとしてもよく、凍結乾燥などにより乾燥粉末物にしたり、ペースト状に調製したりしてもよい。なお、他の溶媒を用いた場合は、溶媒を留去後、乾燥分を非毒性の溶媒で希釈して用いることが望ましい。

本発明の育毛養毛剤を、所定の目的組成物に添加することにより、その目的組成物に養毛育毛効果を付与した育毛養毛組成物を得ることができる。

本発明の育毛養毛剤を所定の目的組成物に添加する場合、その目的組成物中における前記抽出物の配合量は、その製品形態、使用頻度により異なり一概に規定することはできないが、通常製剤全体に対して抽出物としては前述のように０．００１〜１．０質量％（以下、％と略称する）、特に０．０１〜１．０％が好ましい。０．００１％より少ないと十分な効果が期待できず、また１．０％を超えると効果が頭打ちになったり、製剤の安定性の面で不具合が発生したりする可能性があるためである。

本発明の育毛養毛組成物は、さらに炭素鎖長が１１、１３、１５、および１７の奇数鎖脂肪酸からなる群より選ばれる少なくとも１種の脂肪酸を含むことが好ましい。前記脂肪酸を含むことにより、相乗的な育毛養毛効果を得ることができるためである。これら脂肪酸の濃度としては０．０００５〜５０％、特に０．２５〜２５％が好ましい。０．０００５％より少ないと十分な効果が期待できず、また５０％を超えると効果が頭打ちになったり、製剤の安定性の面で不具合が発生したりする可能性があるためである。

本発明の育毛養毛用組成物は、更に、既存の育毛養毛成分を含有してもよい。既存の養育毛成分としては、ＰＤＧ（ペンタデカン酸グリセリド）、特開平０９−１５７１３６号公報記載のコレウスエキス、特開平１０−４５５３９号公報記載のゲンチアナエキス、マツカサエキス、ローヤルゼリーエキス、クマザサエキスなどの化学物質及びエキス類を挙げることができる。中でも、育毛養毛効果の点から、ＰＤＧ、コレウスエキスが好ましい。

前記既存の育毛養毛成分として例示した化学物質及びエキス類は、市販品あるいは公知の方法によって得られたものを使用することができる。特に、前記エキス類は植物成分の抽出により得ることができる。この場合、抽出に用いる溶媒としては、水；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類；プロピレングリコール、ブチレングリコール等の多価アルコール類などが挙げられ、これらは一種を単独で又は２種以上の混合物として用いることができる。抽出方法は、通常の植物エキスの抽出法などの方法に準じて行えばよく、必要により公知の方法で脱臭、脱色等の処理を施してから用いてもよい。また、市販の抽出物も用いることができる。

また、本発明の育毛養毛用組成物には、使用目的に応じて、上記有効成分以外の任意の成分を配合することができる。そのような成分としては、例えば、精製水、エタノール、非イオン性界面活性剤、糖質系界面活性剤およびその他の界面活性剤、セルロース類、油脂類、エステル油、高分子樹脂、色剤、香料、紫外線吸収剤やビタミン類、ホルモン類、血管拡張剤、アミノ酸類、抗炎症剤、皮膚機能亢進剤、角質溶解剤等の薬効成分などを挙げることができる。

前記セルロース類としては、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。

前記界面活性剤としては、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレート等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油モノまたはイソステアレート、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル（モノミリスチン酸デカグリセリン、モノミリスチン酸ペンタグリセリン）等が挙げられる。

前記油脂類としては、例えば、多価アルコール脂肪酸エステル（トリ−２エチルヘキサン酸グリセリン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン酸等）、サフラワー油、月見草油、ホホバ油等が挙げられる。

前記エステル油としては、例えば、不飽和脂肪酸アルキルエステル（オレイン酸エチル、リノール酸イソプロピル等）ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル等が挙げられる。

前記アミノ酸類としては、例えば、メチオニン、セリン、グリシン、シスチン等が挙げられる。

前記角質溶解剤としては、例えば、サリチル酸、レゾルシン等が挙げられる。

前記高分子樹脂としては、例えば、両性、カチオン性、アニオン性及びノニオン性ポリマー等が挙げられる。

前記紫外線吸収剤としては、例えば、メトキシケイ皮酸オクチル（ネオヘリオパンＡＶ）、オキシベンゾン、ウロカニン酸等が挙げられる。

本発明の育毛養毛組成物に、その他蛋白質を配合する場合は、任意の量で配合できる。

本発明の育毛養毛組成物の利用分野としては、各種の外用製剤類（動物用に使用する製剤も含む）全般が挙げられる。具体的には、カプセル状、粉末状、顆粒状、固形状、液状、ゲル状、軟膏状、或いは気泡性の（１）医薬品類、（２）医薬部外品類、（３）局所又は全身用の皮膚化粧品類、（４）頭皮・頭髪に適用する薬用及び／又は化粧用の製剤類（例えば、シャンプー剤、リンス剤、トリートメント剤、パーマネント液、染毛料、整髪料、ヘアートニック剤、育毛・養毛料など）が挙げられる。

本発明の育毛養毛用組成物としては、前記育毛養毛剤を有効成分として含む育毛養毛用毛髪化粧料及び育毛養毛用医薬品が挙げられる。前記育毛養毛用毛髪化粧料及び育毛養毛用医薬品には、本発明の効果を損なわない範囲において、既知の薬効成分を必要に応じて適宜配合することができる。既知の薬効成分としては、例えば、抗菌剤、抗炎症剤、保湿剤等を配合することができる。

本発明の育毛養毛用毛髪化粧料及び育毛養毛用医薬品は、常法に従って均一溶液、ローション、ジェルなどの形態で外用により使用することができる。また、本発明の養育毛用毛髪化粧料は、エアゾールの形態をとることができ、その場合には、前記成分以外に、ｎ−プロピルアルコールまたはイソプロピルアルコールなどの低級アルコール：ブタン、プロパン、イソブタン、液化石油ガス、ジメチルエーテル等の可燃性ガス：窒素ガス、酸素ガス、炭酸ガス、亜酸化窒素ガス等の圧縮ガスを含有することができる。

以下、実施例に基づき、本発明についてさらに詳細に説明する。なお、本発明は下記実施例に限定されるものではない。

＜実施例１〜２及び参考例１〜１９＞
被験試料として下記「表１」に示す植物由来物、植物を７０％エタノールで、海藻については水で抽出し、得られた抽出液を乾固して抽出物の固形物を得た。この固形物を１００ｍｇ／ｍｌの濃度になるようエタノールに溶解した。このように調整したエキスを、予め２０，０００個／ウエルとなるように培養したケラチノサイトに終濃度が１００μｇ／ｍｌとなるよう添加した。これと同時にアポトーシス誘導促進蛋白質（Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ−４、以下「ＮＴ−４」と略する。）を終濃度が１ｎｇ／ｍｌ濃度となるよう上記ウエルに添加した。２４時間後にＴＵＮＥＬ法を用いてアポトーシス誘導率を測定した。なお、前記アポトーシス誘導率は、ＴＵＮＥＬ染色キット「ＴＡＣＳ_TM２ ＴｄＴ ＤＡＢ」（ＴＲＥＶＩＧＥＮ社製）を用いてアポトーシスを引き起こしている細胞を染色し、その割合を求めることにより求めた。

下記「表１」にアポトーシス誘導抑制試験結果を示す。「表１」に示すように抽出物がケラチノサイトのアポトーシス誘導を抑制することが認められた。また、特に椿皮、アサクー、エクロニア、ダルス、オカクサでアポトーシス誘導抑制が優れていることが明らかとなった。従って、上記抽出物は育毛養毛剤の有効成分であることが認められた。

＜比較例１＞
比較例１として、予め２０，０００個／ウエルとなるように培養したケラチノサイトにエタノールを終濃度が０．１％となるように添加すると同時にＮＴ−４を終濃度が１ｎｇ／ｍｌ濃度となるよう添加した。実施例１〜２及び参考例１〜１９と同様にしてアポトーシス誘導率を求めた。その結果、アポトーシス誘導促進蛋白質の作用は抑制されず、アポトーシスが誘導された。

◎： ＮＴ−４のみ添加の場合に比べ８０％以上抑制
○： ＮＴ−４のみ添加の場合に比べ５０〜８０％抑制
×： ＮＴ−４のみ添加の場合と変わらない

＜実施例３〜４及び参考例２０〜２１＞
実施例１〜２及び参考例１〜１９と同様にして、椿皮、九節菖蒲、酒薬花、アサクーの抽出物の固形物を得た。次いで、「表２」に示す組成にて育毛剤サンプルを調整した。この育毛剤サンプルを用い、以下のようにしてマウスにおける育毛養毛試験を行なった。

まず、Ｃ３Ｈマウスの背部ほぼ全面を電気バリカンで刈毛した。１群７匹として、刈毛部位に下記「表２」に示す通りに配合した育毛剤サンプルを１日当たり１００μｌ、５日間連続して塗布し、その後２日間は塗布しないということを連続して３回行なった。塗布部位における被毛の成長は肉眼観察で評価した。参考例２０の育毛剤サンプルには椿皮抽出物を用い、実施例３の育毛剤サンプルには九節菖蒲抽出物を用い、参考例２１の育毛剤サンプルには酒薬花抽出物を用い、実施例４の育毛剤サンプルにはアサクー抽出物を用いた。

下記「表２」に示すように、抽出物を配合した実施例育毛剤サンプルにおいて育毛養毛促進作用が認められた。特に、椿皮、アサクーで優れた育毛養毛促進作用が認められた。したがって、実施例３〜４の育毛剤サンプルは、優れた育毛養毛組成物であることが認められた。

＜比較例２＞
比較例２として育毛剤サンプルの代わりに０．１％エタノールを用いた。１５日後のマウス育毛養毛効果の試験結果を下記「表２」に示す。その結果、「表２」に示すように、刈毛部位にはところどころ発毛が認められる程度であった。

5： 全面に毛が生える
4： ほぼ全面に毛が生える
3： 半面程度に毛が生える
2： ところどころ発毛が認められるが半面に毛が生えるまでには至らない
1： ほとんど毛が生えない

以上のように、本発明の育毛養毛剤は、優れた育毛養毛効果を有し、かつ長期にわたる使用に十分耐え得る安全性を備えるものである。また、本発明の育毛養毛用組成物は、優れた育毛養毛効果を有し、かつ長期にわたる使用に十分耐え得る安全性を備える育毛養毛用毛髪化粧料及び育毛養毛用医薬品として好適である。

Claims (6)

1. Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ−４（ＮＴ−４）依存的なアポトーシスの阻害物質を有効成分として含むことを特徴とする育毛養毛剤であって、前記阻害物質が、九節菖蒲（キュウセツショウブ）の抽出物であることを特徴とする育毛養毛剤。
2. Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ−４（ＮＴ−４）依存的なアポトーシスの阻害物質を有効成分として含むことを特徴とする育毛養毛剤であって、前記阻害物質が、アサクーの抽出物であることを特徴とする育毛養毛剤。
3. 請求項１又は２に記載の育毛養毛剤を含むことを特徴とする育毛養毛用組成物。
4. さらに、炭素鎖長が１１、１３、１５、および１７の奇数鎖脂肪酸からなる群より選ばれる少なくとも１種の脂肪酸を含むことを特徴とする請求項３に記載の育毛養毛用組成物。
5. 育毛養毛用医薬品であることを特徴とする請求項４に記載の育毛養毛用組成物。
6. 育毛養毛用毛髪化粧料であることを特徴とする請求項４に記載の育毛養毛用組成物。