JP5196997B2 - 口腔用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、使用感に優れ、う蝕や歯周病、口臭等の予防効果を有する唾液中へのイムノグロブリンＡ分泌促進剤及び口腔用組成物に関する。

口腔内には歯垢や舌苔等のバイオフィルムが存在し、歯垢はう蝕や歯周病の原因となり、舌苔は口臭の原因となる。唾液中に含まれるイムノグロブリンＡ（以下ＩｇＡ）は、血清中に存在するＩｇＡと異なり二量体の分泌型のものが多く存在していることが知られている。この分泌型イムノグロブリンＡ（以下分泌型ＩｇＡ）は、感染防御として侵入細菌に取り付き、その付着・定着を阻止する働きをすることが知られている。

例えば精神的ストレスを含む様々なストレス等により唾液中のＩｇＡ分泌量が低下すると、口腔組織への細菌が付着・定着しやすくなる。定着した細菌は増殖し、歯垢や舌苔等のバイオフィルムが形成され、その結果、う触、歯周病等の口腔疾患に至ると考えられている。

一方、香りを嗅ぐことにより唾液中ＩｇＡ分泌能を亢進させる試みがある（例えば、特許文献１参照）。しかしながらこれら香味成分を口腔用組成物として直接口腔に適用しても、唾液によるクリアランス作用などにより、効果は認められていない。また、唾液中に抗体を産生させるべく抗原を含む経口投与ワクチン（例えば、特許文献２参照）や、口腔細菌に特異的なＩｇＡを配合することにより受動免疫を付与した口腔用組成物が試みられている（例えば、特許文献３参照）。しかし、口腔には数百種を超える口腔細菌が存在するため、特異的な抗原や抗体を用いたバイオフィルム抑制効果は限定的である。
特開平７−２０１１５号公報 特開平４−５２４３号公報 特開昭５８−１６４５１８号公報

本発明はこの様な背景を鑑み、ストレス等で減少する唾液中ＩｇＡ分泌量を増加させることにより口腔内のバイオフィルムを抑制する唾液中へのＩｇＡ分泌促進剤、口腔内のバイオフィルム生成抑制剤を提供し、これらを含有するう蝕や歯周病、口臭を予防するための口腔用組成物を提供することを課題とする。

そこで本発明者らは、口腔内に適用したとき、分泌型ＩｇＡ産生量を増加させ、歯垢等のバイオフィルム生成を抑制する成分について検討したところ、シンナミックアルコール及びペリラアルデヒドから選ばれる香気性化合物と、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれるノニオン性界面活性剤とを組み合せて用いた場合に、唾液中への顕著なＩｇＡ分泌促進効果、並びに口腔内のバイオフィルム生成抑制による歯垢付着抑制効果を有する口腔用組成物が得られることを見出した。

本発明は、（Ａ）シンナミックアルコール及びペリラアルデヒドから選ばれる香気性化合物、並びに（Ｂ）ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれるノニオン性界面活性剤を含有する唾液中へのＩｇＡ分泌促進剤及びこれらを含有する口腔用組成物を提供するものである。

本発明の口腔用組成物を用いれば、唾液中ＩｇＡ分泌量が顕著に増加し、歯垢、舌苔等の口腔内のバイオフィルムの生成が抑制され、う触、歯周病、口臭等を予防できる。

本発明に用いられる成分（Ａ）シンナミックアルコール及びペリラアルデヒドから選ばれる香気性化合物は、唾液中ＩｇＡ分泌促進作用を有する。これらの化合物に唾液中ＩｇＡ分泌促進作用があることは全く知られておらず、本発明者が初めて見出したことである。これらの化合物は、それぞれ単独で使用してもよく、２種を組み合せて使用してもよい。またこれらの化合物は天然精油からの精製品でもよく、合成品でもよい。また、ペリラアルデヒドの代わりに、ペリラアルデヒドを含有する紫蘇精油や紫蘇オレオレジンを用いてもよいし、シンナミックアルコールの代わりに、シンナミックアルコールを含有するライラック精油やスズラン葉精油を用いても良い。

本発明組成物中の成分（Ａ）の含有量は、ＩｇＡ分泌促進効果、及び嗜好性や安定性の点から、０．００５〜２質量％が好ましく、０．０１〜２質量％がさらに好ましく、０．０２〜１．５質量％が最も好ましい。ペリラアルデヒドの含有量は、特徴的な香気のため０．００５〜１質量％が好ましく、シンナミックアルコールの含有量は、嗜好性とＩｇＡ分泌促進効果の点から０．１質量％以上が好ましい。

本発明に用いられる成分（Ｂ）ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれるノニオン性界面活性剤は、成分（Ａ）のＩｇＡ分泌促進作用を相乗的に増強させる作用を有する。これらのノニオン性界面活性剤を用いた場合には、唾液分泌量を低下させることなく、成分（Ａ）のＩｇＡ分泌促進作用を相乗的に増強させる作用がみられる。これらのノニオン性界面活性剤の各脂肪酸部分の平均炭素数は１０〜１８であるのが、ＩｇＡ分泌促進作用増強効果の点から好ましい。本発明のＩｇＡ分泌促進作用を大きく変化させない限りにおいて、他の脂肪酸を含んでいても構わない。即ち、本発明に使用されるソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルには、炭素数が１０以上、１８以下でない他の種類の脂肪酸を一部に含むものも含まれるが、各脂肪酸部分の炭素数の平均が１０〜１８であるものが好ましい。
また、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのポリオキシエチレン付加モル数は１〜３００、さらに１〜１００、特に１〜５０が好ましい。より具体的には、ショ糖脂肪酸エステルとしてショ糖カプリン酸エステル、ショ糖ウンデシル酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖トリデシル酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖ペンタデシル酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステルが挙げられる。ソルビタン脂肪酸エステルとしてソルビタンモノカプリン酸エステル、ソルビタンモノウンデシル酸エステル、ソルビタンモノラウリン酸エステル、ソルビタンモノトリデシル酸エステル、ソルビタンモノミリスチン酸エステル、ソルビタンモノパルミチン酸エステル、ソルビタンモノオレイン酸エステル、ソルビタントリオレイン酸エステル、ソルビタンテトラオレイン酸エステル、ソルビタンセスキオレイン酸エステル、ソルビタンモノステアリン酸エステル、ソルビタントリステアリン酸エステルなどが挙げられる。

本発明のＩｇＡ分泌促進剤における成分（Ａ）と成分（Ｂ）との質量比〔（Ａ）：（Ｂ）〕は、ＩｇＡ分泌促進作用増強効果の点及び成分（Ａ）の口腔内滞留性の点から、１：０．２〜１：５０が好ましく、１：０．５〜１：５０がより好ましく、１：０．５〜１：２５がさらに好ましく、１：１〜１：１５が特に好ましい。また、本発明組成物における成分（Ａ）及び（Ｂ）の含有量は、ＩｇＡ分泌促進作用増強効果の他、使用感等の点から６質量％以下であることが好ましい。

また、本発明組成物中の成分（Ｂ）の含有量は、ＩｇＡ分泌促進作用増強効果の他、使用感等の点から、０．０１〜５．０質量％、さらに０．０２〜４．０質量％、特に０．０５〜３．０質量％が好ましい。

本発明の口腔用組成物には、前記必須成分のほか、その形態に応じて種々の公知成分を含有させることができる。例えば第２リン酸カルシウム、第３リン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、無水ケイ酸、水酸化アルミニウム、アルミナ、ハイドロキシアパタイト、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ゼオライト、合成アルミノケイ酸塩、ベンガラ等の研磨剤；前記の研磨剤を結合剤を用いて造粒した顆粒状研磨剤；グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール等の湿潤剤；カルボキシメチルセルロース及びその塩類、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、ポリアクリル酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、キサンタンガム、トラガカントガム、カラヤガム、アラビヤガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ビーガム、ラポナイト等の粘結剤；モノフルオルリン酸ナトリウム、フッ化スズ、フッ化ナトリウム等の歯質強化剤；クロルヘキシジン及びその塩類、トリクロサン、塩化セチルピリジニウム、チモール類、塩化ベンザルコニウム等の殺菌剤；リン酸ナトリウム等のpH調整剤；デキストラナーゼ、アミラーゼ、プロテアーゼ、リゾチーム、ムタナーゼ等の酵素類；塩化ナトリウム、ヒノキチオール、ε−アミノカプロン酸、トラネキサム酸、アラントイン類、トコフェロール類、オクチルフタリド、ニコチン酸エステル類、ジヒドロコレステロール、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸及びその塩類、グリセロホスフェート、クロロフィル、水溶性無機リン酸化合物、アズレン類、カミツレ、センブリ、当帰、センキュウ、生薬類等の抗炎症剤・血行促進剤；サッカリンナトリウム、ステビオサイド、タウマチン、アスパラチルフェニルアラニンメチルエステル等の甘味剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル、安息香酸ナトリウム等の防腐剤；二酸化チタン等の着色剤・色素類；ペパーミント油、スペアミント油、メントール、カルボン、アネトール、オイゲノール、サリチル酸メチル、リモネン、オシメン、ｎ−デシルアルコール、シトロネロール、α−テルピネオール、メチルアセテート、シトロネリルアセテート、メチルオイゲノール、シネオール、リナロール、エチルリナロール、ワニリン、チモール、アニス油、レモン油、オレンジ油、セージ油、ローズマリー油、桂皮油、ピメント油、桂葉油、冬緑油、丁子油、ユーカリ油等の香料等を適宜使用することができる。

本発明の組成物の実施形態としては、練り歯磨きの場合においては、上記成分のうち、研磨剤は、本発明組成物中に５．０〜５０質量％、さらに１５〜４０質量％含有するのが好ましい。粘結剤は０．２〜４．０質量％、さらに０．５〜２．０質量％含有するのが好ましい。また湿潤剤は１０〜５０質量％、さらに２０〜４０質量％含有するのが好ましい。また、洗口剤の場合においては、湿潤剤は２．０〜３０質量％、さらに４．０〜２０質量％含有するのが好ましい。トローチやガムの場合においては、湿潤剤を５０〜９９質量％、さらに６０〜９５質量％含有するのが好ましい。

さらに、上述した特定のノニオン性界面活性剤以外の界面活性剤をＩｇＡの分泌促進効果を阻害しない範囲（含有量、製法、剤型等）で使用することができる。例えばラウリル硫酸塩、ミリスチル硫酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩、アシルモノグリセリド硫酸塩、石鹸、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸モノアルカノールアミド、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アルキルグリコシド、イミダゾリニウムベタイン、アルキルベタイン、アルキルアミドベタイン、スルホベタイン、アミンオキサイド等を併用することもできる。これらの界面活性剤は本発明組成物中に０．０５〜５．０質量％、さらに０．１〜２．０質量％含有するのが好ましい。

本発明の口腔用組成物は、常法により製造することができ、練歯磨、粉歯磨、液状歯磨、口腔パスタ、マウスウォッシュ（洗口剤）、含嗽剤、含嗽液、歯肉マッサージクリーム、チューインガム、トローチ、キャンディ等の形態とすることができる。

実施例１〜４（唾液中分泌型イムノグロブリンＡ濃度に及ぼす影響）
フウセンガムベース１ｇを咀嚼したときの唾液分泌量が毎分１．２ｍＬ以下である、唾液分泌速度が低い２名の被験者に、種々のチューインガムを咀嚼させ、唾液中分泌型ＩｇＡ分泌量を測定した。シンナミックアルコールもしくはペリラアルデヒドにノニオン性界面活性剤を配合したチューイングガム（実施例１〜４）、シンナミックアルコールもしくはペリラアルデヒドのみ配合したもの（比較例１〜２）、ノニオン性界面活性剤のみ配合したもの（比較例３〜４）、成分を全く含まないガムベース（比較例５）、その他の香気性成分にノニオン性界面活性剤を配合したもの（比較例６〜９）を試験用サンプルとした（表１〜３）。
なお、実施例２及び４は参考例であり、本発明の範囲に含まれるものではない。以下、実施例６、７及び１０も同様である。

イムノグロブリンの測定は、西田らのサンドウィッチ抗体法に準じて行った（「医学のあゆみ」１２９（１１）７６７−７７９、１９８４）。以下に具体的に説明する。

実施例１〜４又は比較例１〜９の試験用サンプル１ｇを１分間当り６０回のストロークで２分間咀嚼させ、その間口内に溜まった全唾液と試験用サンプルを一旦全て吐き出させた。その後新しい試験用サンプル１ｇを、再び１分間当り６０ストロークで咀嚼させ、分泌した唾液全てを吐出法により回収した。採取した全唾液を、反応用緩衝液を用いて４０倍希釈した。試験管に反応用緩衝液を０．４ｍＬ入れ、上述の希釈唾液を１０μＬ加えて混和した。抗ヒトセクレタリーコンポーネント（以下ＳＣと略す）を均一に結合させたポリスチレン製ボールを加え、３７℃で１時間静置加温した。反応終了後、反応液を吸引除去し、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を１ｍＬ加え、よく振とうした後、再び吸引除去し洗浄した。この洗浄操作は２回繰り返した。洗浄後の試験管にペルオキシダーゼ標識した抗ヒトＩｇＡを０．３ｍＬ加え、室温にて１時間静置した。反応終了後、反応液を吸引除去し、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を１ｍＬ加え、よく振とうした後、再び吸引除去し洗浄した。この洗浄操作は３回繰り返した。新しい試験管にｏ−フェニレンジアミン及び過酸化水素を含有する基質溶液を０．５ｍＬ入れておき、洗浄したＳＣ結合ポリスチレン製ボールを移した。室温にて３０分間反応後、４．１Ｎ硫酸を２ｍＬ添加し、反応を停止させた。試験管を十分混和したのち、試薬ブランクを分光光度計の対照として、２，２−ジアミノアゾベンゾールの発色である４９２ｎｍにおける吸光度を測定した。また、定量計算のために標準ヒトｓ−ＩｇＡを０．０６〜６４μｇ／ｍＬの範囲で検量線を作成した。試薬は全て、医学生物学研究所社製のものを使用した。

結果を表１〜３及び図１に示す。

表１〜３及び図１から、次のことが判明した。
シンナミックアルコール又はペリラアルデヒドと、ショ糖脂肪酸エステル又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとを配合した口腔用組成物は、唾液中のＩｇＡ濃度を顕著に増加させる（実施例１〜４）。その効果は、シンナミックアルコール又はペリラアルデヒドをショ糖脂肪酸エステルやポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどの特定ノニオン性界面活性剤を併用することなく単独で配合した場合（比較例１、２）や、他の香料とショ糖脂肪酸エステル又はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルとの組み合せ（比較例６、７）の場合に比べて顕著である。

表１〜３から明らかなように、シンナミックアルコール又はペリラアルデヒドと、ショ糖脂肪酸エステル又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとを含む組成物は、唾液分泌量を低下させることなくＩｇＡ濃度を増加させた。

実施例５〜６（口腔バイオフィルムに及ぼす臨床効果）
上述した実施例１〜４及び比較例１〜９と同じ被験者２名を用いて、シンナミックアルコール（実施例５）又はペリラアルデヒド（実施例６）にショ糖ラウリン酸エステルをさらに含有する洗口剤の歯垢形成に及ぼす臨床評価を行った。対照洗口剤として、シンナミックアルコールもしくはペリラアルデヒドをエチルアルコールに置換したもの（比較例１０）を調製して、本臨床試験に供試した。３０歳代の被験者２名に、歯科衛生士による徹底的な歯垢の除去を施し、その後歯磨きや楊枝、ガムの使用など全ての口腔衛生習慣を停止させた上で、いずれかの洗口剤を毎食後及び就寝前に１日４回含嗽させ、４８時間後の歯垢形成量及び舌苔形成量を測定した。歯垢形成量はQuigley＆Heinのプラークインデックス（ＱＨＩ）を用いて、側切歯、第一小臼歯、第１大臼歯を観察歯とし、頬側及び舌側の計２４歯面を診査対象とし、平均値を平均ＱＨＩ値とした。診査は一人の歯科衛生士により行われ、二重盲検にて実施された。

実施例５で用いた洗口剤の組成
エチルアルコール １２
エリスリトール ５
濃グリセリン ４
ショ糖ラウリン酸エステル １．５
シンナミックアルコール ０．３
サッカリンナトリウム ０．０１
精製水 残 部
計 １００（質量部）

実施例６で用いた洗口剤の組成
エチルアルコール １２
エリスリトール ５
濃グリセリン ４
ショ糖ラウリン酸エステル １．５
ペリラアルデヒド ０．３
サッカリンナトリウム ０．０１
精製水 残 部
計 １００（質量部）

比較例１０で用いた洗口剤の組成
エチルアルコール １２．３
エリスリトール ５
濃グリセリン ４
ショ糖ラウリン酸エステル １．５
サッカリンナトリウム ０．０１
精製水 残 部
計 １００（質量部）

その結果、表４に示すように、シンナミックアルコール、ペリラアルデヒド及びモノラウリン酸ショ糖エステルを含有する洗口剤は、モノラウリン酸ショ糖エステルを含有する対照洗口剤と比べて有意な歯垢形成量を減少させた。

実施例７
本発明の練歯磨の典型的な処方は、以下の通りである。
練歯磨
ソルビット液 ５０
無水ケイ酸 ２０
濃グリセリン ５
アルキルグルコシド １．３
カルボキシメチルセルロースナトリウム １
歯磨き用香料 １
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアリン酸エステル ０．２５
フッ化ナトリウム ０．２
ペリラアルデヒド ０．０５
精製水 残 部
計 １００（質量部）

実施例８
本発明の洗口剤の典型的な処方は、以下の通りである。
洗口剤
エチルアルコール １２
キシリトール ５
濃グリセリン ４
ショ糖オレイン酸エステル １．５
シンナミックアルコール ０．１
ｌ−メントール ０．１
エチルパラベン ０．０１
サッカリンナトリウム ０．０１
精製水 残 部
計 １００（質量部）

実施例９
本発明のトローチの典型的な処方は、以下の通りである。
トローチ
パラチニット ６０
キシリトール ２０
グアガム ５
ショ糖ステアリン酸エステル ３
ポリデキストロース ３
炭酸カルシウム １．２
香料 ０．５
シンナミックアルコール ０．２
アスパルテーム ０．１
計 １００（質量部）

実施例１０
本発明のチューイングガムの典型的な処方は以下の通りである
ガムベース ２５
キシリトール ６０
水飴 ９．４
香料 ０．５
ショ糖ステアリン酸エステル ０．０５
ペリラアルデヒド ０．０５
計 １００（質量部）

実施例１〜４及び比較例１〜９の組成物の唾液中分泌量ＩｇＡ分泌量（棒グラフ）と唾液量（折れ線グラフ）の関係を示す図である。図中、なし（比較例５）、なし＋Ｓ（比較例３）、なし＋Ｒ（比較例４）、シンナミックアルコール（比較例１）、ペリラアルデヒド（比較例２）、シンナミックアルコール＋Ｓ（実施例１）、ペリラアルデヒド＋Ｓ（実施例３）、シンナミックアルコール＋Ｒ（実施例３）、ペリラアルデヒド＋Ｒ（実施例４）、ユーカリプトール＋Ｓ（比較例６）、ラバンジン＋Ｓ（比較例７）、アネトール＋Ｓ（比較例８）、ペパーミント油＋Ｓ（比較例９）である。

Claims (4)

1. （Ａ）シンナミックアルコール ０．１〜１．５質量％、並びに（Ｂ）ショ糖脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれるノニオン性界面活性剤を含有する唾液中へのイムノグロブリンＡ分泌促進剤。
2. 成分（Ａ）と成分（Ｂ）との質量比〔（Ａ）：（Ｂ）〕が１：１〜１：１５である請求項１記載の唾液中へのイムノグロブリンＡ分泌促進剤。
3. 成分（Ｂ）のノニオン性界面活性剤の各脂肪酸部分の平均炭素数が１０〜１８である請求項１又は２記載の唾液中へのイムノグロブリンＡ分泌促進剤。
4. （Ａ）シンナミックアルコール ０．１〜１．５質量％、並びに（Ｂ）ショ糖脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれるノニオン性界面活性剤を含有する口腔用組成物。

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