JP5219325B2

JP5219325B2 - 骨標的錯体

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Publication number: JP5219325B2
Application number: JP2002511790A
Authority: JP
Inventors: ロイエイチ．ラーセン; ジャーモンドヘンリクセン
Original assignee: アルゲッタエイエスエイ
Priority date: 2000-07-04
Filing date: 2001-07-04
Publication date: 2013-06-26
Anticipated expiration: 2021-07-04
Also published as: US20030166989A1; EA200201258A1; JP2004503331A; NO313180B1; EP1296722A2; CA2413736A1; AU6773401A; ES2250419T3; KR100892002B1; CZ299087B6; ATE305313T1; US20060135842A1; PL366070A1; WO2002005859A2; US7335154B2; DE60113683D1; DE60113683T2; EP1296722B1; AU2001267734B2; US7056275B2

Description

発明の技術分野

本発明は、哺乳類患者ヘアルファ粒子放出トリウム同位体またはアルファ粒子放出アクチニウム同位体の錯体を投与することを含む、哺乳類患者の治療処置、病気予防の処置または疼痛の緩和処置の方法に関する。さらに本発明は、アルファ粒子放出トリウム同位体またはアルファ粒子放出アクチニウム同位体の、このような処置において使用する医薬の製造における使用方法、およびそのような医薬品に関する。

発明の技術的背景

相当数の割合のガン患者は骨転移（skeletal metastasis）に冒されており、進行した肺ガン、前立腺ガンおよび乳ガン患者のうち８５％も骨転移が発生している。ホルモン治療、化学治療および外部放射線治療のような確立した治療はしばしば一時的には応答を引き起こすものの、最終的には骨転移に冒されたほとんどのガン患者は再発を経験している。

骨格病変に対して疼痛の緩和および／またはガン治療への放射性核種の使用は、以前は低い線エネルギー付与（linear energy transfer: LET）の放射線放出体（すなわち、ベータ線放出体）あるいは内部転換電子（conversion electron）放出体を伴うものであった。このような骨標的放射性医薬品は臨床試験に供され、そして最近２つの製品、すなわちストロンチウム−89（メタストロンMetastron（登録商標））およびサマリウム−153−EDTMP（レキシドロナムLexidronam（登録商標））が骨転移の疼痛緩和剤として認可された。

しかしながら、このような低LET放出体は、放射線の組織透過の限界のために、腫瘍治療に要求される高い量ではなく、むしろ疼痛の緩和に充分な量でしか投与できない。これは有効な抗腫瘍治療の線量レベルに達する前に重大な骨髄毒性が起こるためである。
向骨性放射性キレート（bone-seeking radioactive chelate）として、以前からいくつかのベータ線放射体が記載され、またインビボ（in vivo）生成系の鉛−212／ビスマス−212と同様にアルファ線放出体ビスマス−212が記載されている。上記のように、向骨性のベータ線放射体は、前立腺ガンおよび乳ガンから骨転移した相当割合の患者に対して疼痛の軽減に有効であることを証明してきた。しかし、向骨性ベータ線放射体には、治療の線量レベルに到達する前に骨髄抑制が起こるという欠点がある。²¹²Pb/²¹²Bi系統の化合物は、それらの臨床的可能性を下げる２つの主な問題がある。第一に、²¹²Bi自体は非常に短い半減期（t_1/2＝６０．６分）を有する。そのため投与された用量の大部分は、骨での局在化および軟組織からのクリアランスが起こる前に崩壊してしまうため、望まない程度に軟組織の被爆を生じることになる。第二に、向骨性担体と結合した、ベータ線放射体である²¹²Pb母核種（t_1/2＝１０．６時間）を、²¹²Biのin vivo生成体として使用した場合、相当割合の²¹²Biはin vivoで転位するため、中でも腎臓への望ましくない高い被爆を生じてしまう。

したがって、疼痛を軽減し、腫瘍の発達を遅くするための新しい治療が強く望まれていた。

発明の具体的説明

我々は、アルファ粒子放出アクチニウム放射性核種およびアルファ粒子放出トリウム放射性核種が、たとえばキレート錯体のような骨標的錯体（bone-targeting complex）を形成して錯体化すると、有効に骨表面へ標的される、つまり目標到達されることを見出した。そして治療、疾患予防または疼痛の緩和のための放射線量を、腎臓、肝臓および脾臓のような軟組織器官への望ましくない高い放射線被爆を生じることなく骨表面へ搬送することを見出した。そしてこれらはアルファ線放出体として、アルファ粒子のより短い透過飛程により骨髄の放射線に対する被爆が少なくなることを意味することから、これらの放射性核種は従来使用されているベータ線放射体よりも優れている。すなわち、たとえば線量測定の計算によれば、マウスモデルにおいて、骨標的アルファ線放出体を用いた場合、骨髄に対する骨表面への線量比率は、骨標的ベータ線放射体を用いた場合よりも約３倍高いことを示している。

したがって本発明の一つの側面において、本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳類の患者（たとえばヒト、イヌまたはげっ歯類の患者）の放射線治療方法を提供する。その方法は、治療、疾患予防または疼痛緩和のための量の、放射性核種の骨標的錯体（bone-targeting complex）を前記患者へ投与することを含み、前記放射性核種としてアルファ粒子放出トリウム放射性核種およびアルファ粒子放出アクチニウム放射性核種からなる群より選択される放射性核種を使用することを特徴とする。

本発明のさらなる側面において、本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳類の患者へのアルファ粒子放出トリウム放射性核種またはアルファ粒子放出アクチニウム放射性核種の骨標的錯体の投与を含む前記患者の放射線治療方法において使用する薬剤を製造するための、前記放射性核種またはそれらの核種の骨標的錯体の使用方法を提供する。

本発明のもっとさらなる面において、本発明は、アルファ粒子放出トリウム放射性核種およびアルファ粒子放出アクチニウム放射性核種から選択される放射性核種の骨標的錯体を、少なくとも１つの生理学的に許容される担体または賦型剤とともに含む放射性医薬組成物を提供する。
本発明の別の側面において、本発明は、アルファ粒子放出トリウム放射性核種およびアルファ粒子放出アクチニウム放射性核種から選択される放射性核種の骨標的錯体、特に医療に使用するための骨標的錯体を提供する。

骨標的（bone-targeting）（または向骨性（bone-seeking））とは、放射性核種錯体が、放射性核種の酢酸塩に比較してより好ましく、軟組織器官、特にたとえば腎臓、肝臓および脾臓などとは対照的に、骨に優先的に分布することを意味する。好ましくは、分布比率（たとえばマウス（Balb/Cマウス）モデルについて経静脈投与から４時間後に放射線放出の検知により測定された分布比率）が、大腿骨対肝臓で少なくとも３、より好ましくは少なくとも８、とりわけ少なくとも１５であり、および／または大腿骨対腎臓で少なくとも４、より好ましくは少なくとも５、とりわけ少なくとも5.5であり、および／または大腿骨対脾臓で少なくとも５、より好ましくは少なくとも１５、特に少なくとも２５である。

本発明において使用される錯体は、たとえばキレート化（chelating）のような適当な錯化による錯体であり、該錯体を骨へ目標到達させることに供する薬剤である。ホスホン酸錯化剤（phosphonic acid comlexants）、特にビスホスホン酸塩錯化剤およびポリホスホン酸塩錯化剤が特に好ましく、たとえば磁気共鳴造影コントラスト薬剤（magnetic resonance imaging contrast agents）における常磁性核（GdおよびDyといった核）の担体として提案されているポリカルボン酸錯化剤のホスホン酸アナログが挙げられる。このようなポリカルボン酸錯化剤は、 Nycomed、 Schering、 Mallinckrodt、 BraccoおよびGuerbetの特許文献で広範に議論されている。このようなホスホン酸アナログの適切な例としては、ジエチレントリアミン−N,N´,N´´−ペンタメチレン−ホスホン酸（DTMP）および1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−テトラメチレンホスホン酸（DOTMP）、すなわちDTPAおよびDOTAの各アナログが挙げられる。

放射性核種は、好ましくはトリウム−227およびアクチニウム−225である。しかしながら他のアルファ線放出トリウム放射性核種およびアルファ線放出アクチニウム放射性核種も使用することができ、たとえばトリウム−225、トリウム−226、トリウム−228、アクチニウム−223およびアクチニウム−224が挙げられる。トリウム放射性核種およびアクチニウム放射性核種は独立して用いてもよく、あるいは互いに組み合わせて用いてもよく、あるいはアルファ線放出体またはべータ線放射体のような他の放射性核種とともに用いてもよい。

このように本発明は、向骨性キレート化剤（bone-seeking chelator）分子と結合した、アクチニウムおよびトリウムの放射性同位体（アクチニウム−225およびトリウム−227に例示される）の、骨表面および骨に関連した悪性、非悪性の疾患を治療するための新規な使用方法に関する。これらの元素は数日の半減期をもつ放射性同位体を有しており、より短い半減期をもつ同位体と比較して転位（translocation）による危険性が低減される。

我々は、異なる化学的性質を持つが半減期が同程度であるアルファ線放出体を骨に取り込むことができることを見出した。他の重元素もまた骨に沈積することが報告されているが、幾つかの軟組織にも集積することは、これらをカチオン型で生体医療的に使用することの妨げとなるであろう。しかしながら、我々はトリウムおよびアクチニウムを向骨性キレートの形で骨表面へ搬送し、取り込むことができることを見出した。これらのキレートは一般的に軟組織からのきわめて速いクリアランスをもつ。さらに、放射能標識された化合物の安定性は、注射から４時間後の卓越した骨対軟組織の比率に示されるように、生物医学的には適切であり、骨の典型的軟組織に対する有望な分布比率を達成することができる。たとえばアクチニウム−225およびトリウム−227などから生じる連続アルファ線放出系列は、こうして骨表面へ導入することができ、他の骨に関連した疾患と同様に、骨表面および骨性腫瘍を治療するために使用することができる。我々の知るところでは、アクチニウム元素およびトリウム元素を搬送する向骨性の放射性キレートの調製および使用を記述するのは、我々が最初である。

本出願の研究中に、本発明者らは、骨表面への目標到達のために充分なin vivo安定性を有するアクチニウムおよび／またはトリウムをベースとした放射性キレートを調製することができるという、重要かつ予期しない発見をするに至った。類似タイプのキレート化剤をモノクロナール抗体に結合させる試みがなされたが、充分な安定性をもつ放射性標識生成物を得ることに失敗したことから、これは予期し得ないことであった。ガン治療のために、モノクロナール抗体へ結合させたアクチニウム−225のキレート化合物の使用についての前臨床的ないくつかのデータがある。しかし、これらのデータは試験された化合物についてin vivo安定性が不充分であることを示している（Davisら，Nucl. Med. Biol. 26: 581-589 (1999); Dealら，J. Med. Chem. 42:2988-2992 (1999); Feinendegenら， Radiat. Res. 148: 195 (1997) ; McClureら，"Alpha emitters for medical therapy:第２回隔年ワークショップ"，トロント、カナダ、６月４、５日，１９９８年，DOE/NE-0116,U. S.Department of Energy, 19901 GermantownRoad, Germantown, メリーランド州、20874，米国を参照のこと）。加えて、試験されたいずれのキレートも向骨性のものではなかった(Davisら，（上記）；Dealら，（上記）;Kaspersenら，Nucl.Med.Commun.16:468-476 (1995) を参照）。分子性の腫瘍標的（tumor targeting)または骨表面標的(bone surface targeting)へのトリウムの使用は、本発明者らの知るところでは以前に示唆されておらず、本発明のさらなる特徴を形成する。

本発明に使用される同位体は、通常、数日かの半減期をもち（たとえば、²²⁷Thでt_1/2＝１８．７日、²²⁵Acでt_1/2＝10.0日）、減衰が起こる前に骨マトリックスへ放射性医薬を（生合成を通じて）良好に導入できることを保証する。したがって娘放射性核種の転位を減少させる。さらに、放射能系列の壊変によりアクチニウム（たとえばアクチニウム−225）では４個までのアルファ粒子を放出し、トリウム（たとえばトリウム−227）では５個までのアルファ粒子を放出する。すなわち高い細胞毒性をもつアルファ粒子のカスケード放出が標的領域において起こる。本発明に基づいて使用される化合物は、向骨性キレート化剤および／または錯化剤をトリウム放射性核種および／またはアクチニウム放射性核種と混合し、続いて放射性医薬を精製するかもしくは精製しないで調製される。所望であれば、放射能標識キレートをまず調製し、その後続けて石灰化した組織と親和性をもつ分子に結合される。最終生成物の精製はイオン交換の手法を用いて行われる。

したがって、この製造方法は、生物医学的な利用ためにアクチニウムおよび／またはトリウムの放射性同位元素を含む向骨性のキレートおよび／または錯体、あるいはこれらの組み合わせを調製する方法であってもよい。この方法は、骨親和性のキレート化および／または錯化分子と放射性同位元素とをその後の生成物の精製を伴って、または伴わずに組み合わせることに特徴がある。

上述したように、トリウムおよび／またはアクチニウムの放射性同位体とともに用いられる向骨性担体は、一般的な種類の向骨性のキレート化および／または錯化分子からのものでよく、限定されないが、ビスホスホン酸塩およびポリホスホン酸塩といった特定の種類を含む。
したがって、本発明は、悪性腫瘍および骨表面を含め、罹患した骨を処置するのに用いられる薬理学的に活性のある薬剤を生産するための、向骨性のキレート化剤および／または錯化剤と組み合わされたアクチニウムおよび／またはトリウムの放射性同位体の使用を開示する。

以下の実施例は、向骨性のキレート化剤と組み合わされた場合のアクチニウムおよびトリウムの、高度にしかも選択的な取り込みを示す。これらの化合物は、骨表面をアルファ粒子で照射するために用いることができ、これにより骨性の大きな腫瘍病巣を処置することと同様に、骨表面上のガン細胞の微小な沈積体を不活性化することができる。一般に用いられるベータ線放射体および内部転換電子放出体と比較して、これらのアルファ線放射化合物の使用は、赤色骨髄への放射線量を著しく減少させることができる。すなわち、骨髄毒性が低減される。

本発明は、さらに、限定されないが、ビスホスホン酸塩を含む化学療法、手術、外部ビーム照射、低LET放射線を放出する向骨性医薬品および／またはホルモン治療などといった、他の治療上有効な一つの要素もしくはいくつかの要素とを組み合わせた治療において、本発明に係る薬剤の使用方法を開示する。さらに、本発明に係る薬剤が、骨および／または軟組織を冒す非悪性および／または悪性疾患に関係する治療および／または緩和のために使用される場合、当該悪性疾患は、限定されないが、前立腺ガン、乳ガン、腎臓ガン、泌尿器ガン、原発性骨ガン、肺ガンおよび多発性骨髄腫からなる群から選択された疾患であってもよい。

本発明に係る薬剤を、さらに、（犬またはヒトなどの）哺乳動物の骨および軟組織を冒す非悪性および／または悪性疾患の予防的または治療的な処置の方法であって、緩和する量または治療に有効な量の該薬剤をその必要時に哺乳動物に投与することを含む方法に用いてもよい。
薬剤は、たとえば生理的に許容できる、静脈、経口、皮下または腹腔内投与用の薬剤であってもよく、薬理学的に許容できる担体および補助薬（adjuvant）に加えて、沈殿および／またはコロイド形成を防止するための薬剤とともにもしくは伴わずに、アクチニウムまたはトリウムの放射性同位体あるいはそれらの組み合わせを含有する向骨性のキレートを含むことを特徴としている。

トリウムおよび／またはアクチニウムを、必要に応じて生理的に許容できる対イオン（たとえば、ナトリウム、カルシウム、メグルミンなど）を有する塩の形態で、担持する向骨性のキレートを、（その必要時に犬またはヒトなどの）哺乳動物に、経口、皮下、静脈内、動脈内または経皮などの、いずれかの都合のよい投与経路によって投与してもよい。好ましくは、投与は注射または点滴注入による非経口投与である。

適切な経口投与の形態として、錠剤、カプセル、粉末または（懸濁液、溶液、シロップまたは乳液などの）液体が挙げられる。錠剤に形成する場合、通常の賦型剤、潤滑剤および／または結合剤を用いてもよい。注射または点滴用の溶液として投与する場合、その担体は、好ましくはキレート化剤の塩または不溶性錯体の沈殿を防ぐためにキレートを安定化する薬剤、および／またはコロイドの生成を防ぐための薬剤を有するもしくは有しない等浸透圧の生理食塩水である。

本発明に係る活性のある元素を、骨および軟組織を冒す非悪性および／または悪性疾患の予防、緩和および治療の処置でいずれも用いることができる。上記悪性疾患として、たとえば、前立腺ガン、乳ガン、腎臓ガン、泌尿器ガン、原発性骨ガン、肺ガンおよび多発性骨髄腫からなる群から選択してもよい。また、上記の非悪性腫瘍として、関節および骨を冒す自己免疫疾患、たとえばリューマチ性関節炎、強皮症および脊椎関節症からなる群から選択してもよい。

本発明の生理的に許容できる生体内投与用薬剤は、薬理学的に許容できる担体および補助剤に加えて、沈殿を防ぐための、および／またはコロイド形成を防止するための薬剤とともにまたは伴わずに、典型的には、溶解させた錯体（たとえば、放射性核種を有するキレート化錯体の塩）を含む。薬剤中の放射活性を有する化合物の濃度は、一般的には個々のLD₅₀放射線量未満、たとえばLD₅₀線量の20％未満であろう。したがって、その濃度は、種々の化合物に対して変化するであろう。放射性核種の活性は、いくつかの因子、たとえば、半減期、放出されるエネルギー、投与経路および基本条件または疾患に依存するであろう。そして投薬量は、たとえばヒトなどの哺乳動物に、一回または複数回で投与される、体重1kg当たり、約10kBq〜２MBqの間で変化するであろう。

さらに本発明は、骨表面、骨格などに対する原発性および／または転移性ガンの処置のために、適切な投与器具とともにまたはそれを伴わずに、アクチニウムおよび／またはトリウムの放射性同位体および医薬製剤的に許容できる担体を含む生理的適合性のある溶液を調製するためのキットに関する。したがって、さらなる観点から見ると、本発明は、骨表面または骨に対する原発性および／または転移性ガンの処置用キットであって、アクチニウムまたはトリウムの放射性同位体キレートの生理的適合性のある溶液を調製するための、アルファ粒子放出性アクチニウムまたはアルファ粒子放出性トリウムの放射性同位体および向骨性のキレート化剤；医薬製剤的に許容できる担体；および、必要に応じて、その投与器具を含むキットを提供する。

そこで、本発明を、以下の限定されない実施例を参照して説明しよう。
以下は、アクチニウム−225の主分岐およびその娘核種の崩壊系列（括弧内に半減期および崩壊様式）を示す。
²²⁵Ac（10.0 d．， α）²²¹Fr（4.8 min.， α）²¹⁷At（0.032 s.， α）²¹³Bi（47 min.， β）²¹³Po（4.2 μs.， α）²⁰⁹Pb（3.3 h， β）²⁰⁹Bi（非放射性）
次は、トリウム−227の主分岐およびその娘核種の崩壊系列（括弧内に半減期および崩壊様式）を示す。
²²⁷Th（18.7d.， α）²²³Ra（11.4d.， α）²¹⁹Rn（3.9 s.， α）²¹⁵Po（1.8ms.， α）²¹¹Pb（36.1 min.， β）²¹¹Bi（2.15 min., α）207Tl（4.8 min., β）²⁰⁷Pb（非放射性）
以下に報告されるアクチニウム実験はアクチニウム−228を用いて実施した。2種の同位体、²²⁵Acおよび²²⁸Ac間の相対的質量差（約1.3％）が僅かなために、同位体効果が最小になる可能性があることから、これらの同一の化学的性質が合理的に想定され得る。すべてのトリウム実験はトリウム−227を用いて実施した。

材料
この研究で用いられた²³²Th(NO₃)₄および²²⁷Ac酸化物は20年を超えて保管されている。²³²Th(NO₃)₄の２つの異なったバッチ、すなわち、（１）Th(NO₃)₄・6H₂O（Fluka AG Buchs SG製，スイス連邦）および（２）Th(NO₃)₄・4H₂O（J.L BakerChemical Co製、Phillisburg、ニュージャージー州、米国）を用いた。²²⁷Acは28年ものの²³¹Pa源から誘導した。サンプルは、オスロ大学化学科の核化学グループ（オスロ、ノルウェー）によって提供された。

イオン交換樹脂はBio−Rad（ヘルクレス、カルフォルニア州、米国）によって供給された。
イオン交換樹脂を、水と、その後に7M HC1、次いでアセトン、最終的に水で洗浄することによって予め調整した。カラム充填前は、樹脂を水中で保管した。
アンバーライトXAD7−HP樹脂をRohm & Haas（フランクフルト、ドイツ）から購入した。使用前に樹脂を2M HNO₃で処理した。
方法
MuellerによってRadiochimica Act 9, 181〜186（1968）に記載されているように、硝酸塩溶液中での陰イオン交換クロマトグラフィーによって、²²⁷Thを²²⁷Ac−崩壊混合物から分離した。上記文献は参照のために本明細書に取り込まれる。キレート化工程に備えて、²²⁷Thを含む溶出液を乾燥状態まで脱水した。その後、²²⁷Thを0.1M HNO₃に溶解した。

²²⁸Ac調製
²²⁸Acを溶媒抽出とイオン交換との組み合わせによって製造した。
Th/Ra分離用溶媒抽出の手順：
²²⁸Acの発生物質として使用することを意図した²²⁸Raを、²³²Thからの抽出によって分離した。15〜20gの量の²³²Th（NO₃）₄水和物を20mlの0.1M HNO₃に溶解し、250ml容分液ロートに移し、3x70mlの２Mのジ（2−エチルヘキシル）オルソリン酸（HDEHP）ヘプタン溶液と接触させた。各々15〜20ｇの²³²Th（NO₃）₄水和物についての抽出操作により作成された４つの抽出バッチより合一した水層を、30mlのヘプタンで3回洗浄した。この後、水溶液を10mlまで濃縮した。その後、20mlのヘプタンを用いて該溶液の抽出を2回実施した。イオン交換操作に備えて、残存する有機成分を取り除くためにアンバーライトXAD−7HP樹脂のカラムを通して溶液を溶出した。

Ra／Ac分離用イオン交換操作
強陽イオン交換樹脂を用いたＡｃ／Ｒａ分離の例が、Can. J.Chem. 37： 1094〜1101 (1959) でCabellによって記載されている（参照のために本明細書に取り込まれる）。上述したようにして得た²²⁸Raおよび²²⁸Acを含む溶液をAG50W-X12のカラム（3x50mm）に加えた。そのカラムを10mlの1M HNO₃で洗浄した。その後、²¹²Pb、²¹²Bi、²²⁴Raおよび²²⁸Raを3MのHNO₃を用いて溶出し、共溶出された²²⁴Raを崩壊させるために溶液を１ヶ月間放置した。

²²⁸Ac源の調製のために、3MのHNO³に²²⁸Raを含む溶液を乾燥状態まで脱水した。放射性核種を1mlの1M HNO₃を用いて容器から浸出させた。この溶液をAG50W-X12の3x40mmカラムに加えた。再度、²²⁸Raを3MのHNO₃に溶出した。²²⁸ACを6MHNO₃に溶出し、その後、溶液を蒸発乾固し、キレート化の化学作用工程に備えて0.1M HNO₃に溶解した。

配位化合物の調製
CH₃COONH₄を用いてpH5〜5.5に調整した、DTMPまたはDOTMPの50mM水溶液20〜30μlを、50〜100μlの0.05〜0.1M HNO₃中の放射性核種に加えた。CH₃COONH₄を用いてpHを5〜5.5に調整し、反応混合物を、（トリウムについては）10時間または（アクチニウムについては）1時間で60℃にした。その後、各放射性核種錯体をChelex-100陽イオン交換樹脂の2x20mmカラム上で溶出した。²²⁷Thの80％超が該カラムから溶出し、他方、²²⁸Acについて相当する値は50〜60％（崩壊を補正した）であった。

上記錯体を0.1M N−モルホリンエタンスルホン酸ナトリウム（NaMES）緩衝液中に希釈し、次いで滅菌した0.22μmシリンジフィルター（ナイロン膜、5mm径、Whatman製、メイドストン、英国）を通してろ過することによって、注射用溶液を調製した。
CH₃COONH₄／MES−溶液中の²²⁷Thの調製
弱錯化性陽イオン（weakly complexed cation）としての注射用²²⁷Thを、0.1MのHNO₃溶液をCH³COONH₄で中和することによって調製し、その後、該溶液を、所望の活性濃度まで0.1MのMES緩衝液を用いて希釈し、次いで滅菌ろ過した。

体内分布実験
ポリホスホン酸塩に結合したトリウムおよびアクチニウムの体内分布をマウスで研究した。
11〜16ｇの範囲の体重を有するBaIb／Ｃマウスを体内分布実験で用いた。標識で対に割り当てた各動物に対し、100〜200μlの薬剤の静脈注射によって化合物を投与した。化合物として、²²⁸Ac−DOTMP、²²⁷Th−DOTMP、²²⁷Th-DTMPおよび²²⁷Th−酢酸塩／MESを検討した。約5kBqの²²⁸Thおよび5kBqの²²⁸Acを注射した。動物は頸部骨折によって犠死させた。組織分布を各対の化合物に対して３匹のマウスについて決定した。組織分布を4時間後に²²⁸Ac−DOTMP、²²⁷Th−DOTMP、²²⁷Th−DTMPおよび²²⁷Th−酢酸塩について決定した。

通常、組織サンプル中の放射能を、NaI（Tl）の井戸型検出器を用いることによって、および液体シンチレーションカウンティング（Beckmann LS6500、Beckmann製、フラートン、カリフォルニア州、米国）によって測定した。²²⁷Thは、組織サンプルを溶解し²²⁸Acを崩壊させてから、HPGe検出器（Canberra製、コネティカット州、米国）を用いて、また液体シンチレーションカウンティングによって測定した。²²⁸AcをHPGe検出器およびNaI（Tl）検出器により測定した。

核種の放射活性調製物サンプルを、検出操作における物理崩壊および放射線交差を相殺するための対照として用いた。

表2のデータは、アクチニウムおよびトリウムを担持するポリホスホン酸塩が優れた軟組織対骨の比率を示す。このことは、生体内で標的とすることについて、キレート化剤による放射性核種錯体の適切な安定性を示している。大腿骨、頭蓋骨および肋骨の骨サンプルすべてが、調べた軟組織器官よりも著しく高い取り込みを示す。

溶解したトリウム−227の酢酸塩についてのデータを表3に示す。表に見られるように、骨による陽イオン性トリウムの取り込みは高く、向骨性のポリホスホネート錯化剤を用いた観測値と同等である。しかしながら、いくつかの軟組織、たとえば肝臓および脾臓の親和性は、生体内で骨を標的とすることについてこの物質を不適当とする。

マウスにおける陽イオン性アクチニウムの体内分布ついてのデータが、最近公表された（Davisら（上記）およびDealら（上記）を参照）。陽イオン核種（すなわち、溶解したアクチニウム酢酸塩）としてのこの元素は、それが治療上の向骨性核種として適当であるために、軟組織の取り込みと比較して充分に選択的な骨による取り込みを示していないことが明らかにされている。

注射後6時間での陽イオン性ラジウム−223と比較すると（表４参照）、注射して4時間後のトリウム−227−DTMP、トリウム−227−DOTMPおよびアクチニウム−228−DOTMPは、大腿骨対血液、ならびにいくつかの器官について大腿骨対組織の良好な比率を示した。もっとも、ラジウムは軟組織からのクリアランスに関してより多くの時間がかかる。

したがって、陽イオンとしてのアクチニウムおよびトリウムは骨に対して充分な選択性を有さないが、治療上、骨表面を標的とするために、骨対軟組織の適切な比率を有する向骨性の放射性医薬品を調製することは可能である。それは、アクチニウムおよび／またはトリウムの放射性同位体を、たとえば充分な錯化強度を有するポリホスホン酸塩と組み合わせることによる。これらの化合物は、アルカリ土類族の向骨性核種であるラジウム−223と比較して、軟組織から一層迅速なクリアランスを有するに違いない。

Claims

哺乳類患者における、骨表面の罹患の治療に使用されるための、アルファ粒子放出トリ
ウム放射性核種およびアルファ粒子放出アクチニウム放射性核種から選択される放射性核
種の骨標的錯体。
前記放射性核種は、アクチニウム−２２５またはトリウム−２２７であることを特徴とする、請求項１に記載の骨標的錯体。
ホスホン酸錯体、ビスホスホン酸塩錯体またはポリホスホン酸塩錯体であることを特徴
とする、請求項１または２に記載の骨標的錯体。
前記罹患した骨の治療が、骨を冒す疾患における、治療処置および/または疼痛緩和の
ためであることを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項に記載の骨標的錯体。