JP5372782B2 - 生体インプラント及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、生体インプラント及びそれらの製造方法に関し、特に、骨又は歯に近い力学的特性を有し、かつ、生体インプラントを体内に埋設した際に、骨組織が侵入し易い表面構造を有する表面発泡体である生体インプラント及びそれらの製造方法に関する。

骨が大きく欠損した場合の治療方法として、患者自身の正常な骨を一部切り取って患部に移植する自家骨移植、又は人工材料から成る人工骨を移植する人工骨移植が行われている。しかし、自家骨移植は、採取できる骨量に制限があり、さらに正常な細胞を傷つけることになるので、患者の身体的負担は大きいうえ、自家骨移植に用いる自家骨移植用骨を患者自身の正常な骨から切り取ることによって新たな欠損部が生じるから、骨が大きく欠損した場合の本質的な治療方法とはいえない。また、人工骨移植では、工業的に生産される人工骨を使用するから自家骨移植の様な問題はないが、人工骨の力学的及び生物学的特性は本来の骨と異なるから、人工骨の前記特性に応じて用途が限定されるという問題を有する。例えば、人工骨の材料としてチタン合金の金属材料を選択すると、金属材料は、通常、高強度である反面、弾性率が高く靭性に欠けるので、大きな荷重が連続的にかかるような部位に埋入すると、周りの骨との力学的特性の差によりストレスシールディングが生じるといった問題や、骨と直接に結合しないといった問題がある。また、人工骨の材料として水酸アパタイト等のバイオセラミックスを選択すると、バイオセラミックスは、通常、生体適合性が良いうえに、生体活性が高くて、骨との結合性に優れている反面、外部衝撃に弱いので、大きな荷重が瞬間的にかかるような部位には用いることができないという問題がある。

人工骨の材料として超高分子量ポリエチレン等のポリマーを選択すると、金属材料及びバイオセラミックスが有する問題を解決することができ、特に、ポリマーの中でもポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）は、その力学的特性が本来の骨と近く、また生体適合性も優れていることから、高強度が要求される部位での整形外科材料としての応用が期待されている。さらに、ポリマーと生体活性を有するバイオセラミックスとを組み合わせることにより、骨と直接に結合する人工骨の開発も行われている。

一方、生体適合性や生体活性といった化学的特性や、強度や弾性率といった物理的特性以外にも、人工骨にとってその構造が骨との結合能の面で重要な因子であることは良く知られており、生体内に埋入した際に、生体組織が内部に侵入しやすいように、表面又は構造全体を多孔質化した人工骨が多く開発されている。ＰＥＥＫをはじめとする高分子材料により形成される人工骨も、その強度を活かし、かつ、骨との結合能を持たせるべく、表面に多孔質層又は凹凸表面を付与する試みが幾つかなされている。

特許文献１には、ＰＥＥＫとカーボン短繊維との複合材料により形成されて成る支承表面層の表面にＰＥＥＫ粒子をプラズマ・トーチによりスパッタすることで多孔構造を有する裏打ち層を形成して成る人工寛骨臼カップが記載されている。

特許文献２には、少なくとも１つの開口を有している複数のポリマーシートを、孔の位置をずらして重ねて接着することにより形成されて成る海綿状の構造体が記載されている。

特許文献３には、高分子材料に気孔形成材を埋め込んでおき、気孔形成材の溶媒に接触させることにより気孔形成材を溶出させ、所望の孔が形成されて成る多孔性の有機ポリマー層を有する移植可能な整形外科的器具が記載されている。

特許文献４には、熱可塑性ポリマーの表面に凹凸が形成されている整形インプラントにおいて、この凹凸がエッチング、サンドブラスト、研磨などにより形成されることが記載されている。

特許文献５には、予め凹凸形状を付与した金型を使用して、熱可塑性プラスチック材料を加熱成型する方法が記載されている。

特許文献６には、熱可塑性樹脂により形成されて成る外科的移植体の表面上に、所望の形状を有する酸溶解性金属板を圧入し、これを溶解することにより、外科的移植体の表面に凹凸を転写する方法が記載されている。

しかし、上記の従来技術においては、特許文献１のように、高価な装置が必要であったり、特許文献２のように、人工骨の強度を発現する実質部の高分子材料とは別に多孔質構造を形成させるためのシート材料が必要であったり、特許文献３のように、気孔形成材含有高分子を準備したりする必要があった。特許文献４においては、生体組織を侵入させるのに適した凹凸面が十分に形成されていないことが容易に推測でき、また、特許文献５及び６の方法は、複雑な形状をした高分子材料の表面に多孔質構造を形成させるのには適さない。

また、高分子材料を発泡させることにより、多孔質構造を形成させる方法があり、そのような方法として、低沸点の溶媒を発泡剤として高分子化合物中に分散させ、次にこれを加熱することにより発泡剤を揮発又は熱分解させることによりガスを発生させて、高分子化合物内部に多くの気泡を形成させる方法が一般的に知られている。

別の方法として、特許文献７には、窒素及び二酸化炭素といった不活性ガスを高圧にて熱可塑性ポリマー中に溶解させた後、圧力を開放し、熱可塑性ポリマーをガラス転移温度付近まで加熱することにより、熱可塑性ポリマー中の溶存ガスを発泡させて発泡体を得る方法が記載されている。

しかし、いずれの方法も高分子化合物全体を多孔質構造とするための方法であって、構造全体に渡って気孔が分散していることから、気孔径及び気孔率等によっては強度が低下するおそれがある。したがって、上記方法は、高強度が要求される部位で使用される生体インプラントには適さない。

特開２００６−１５８９５３号公報 特表２００６−５２８５１５号公報 特開２００４−３１３７９４号公報 特表２００１−５０４００８号公報 特公平２−５４２５号公報 特公平４−２０３５３号公報 特開平６−３２２１６８号公報

本発明の課題は、エンジニアリングプラスチック製の基材の表面に多孔質構造を有する表面発泡体である生体インプラントを提供することであり、特に、骨又は歯に近い力学的特性を有し、かつ、体内に埋設した後に骨組織が侵入し易い表面構造を有する表面発泡体である生体インプラントを提供することである。

本発明の他の課題は、複雑な形状を有する表面発泡体及び生体インプラントを簡易な方法で製造可能な表面発泡体の製造方法及び生体インプラントの製造方法を提供することである。

前記課題を解決するための手段として、
（１）実質部とその表面に形成されて成る小径気孔及び大径気孔を有する表面層とを備えて成る表面発泡体であって、前記表面層は、前記実質部を形成するエンジニアリングプラスチックからなる基材の表面部を多孔質構造にすることにより得られ、前記小径気孔及び大径気孔の一部は前記表面層の表面に開口する開気孔を形成しており、前記開気孔は平均開気孔径が５μｍ以下の小径開気孔と平均開気孔径が１０〜２００μｍの大径開気孔とを有し、前記表面層の表面に開口する大径開気孔は、その内壁面に小径気孔及び大径気孔と連通する連通孔が形成されていることを特徴とする生体インプラントを挙げることができ、
前記（１）の好ましい態様として、
（２）前記エンジニアリングプラスチックは、ポリエーテルエーテルケトンであることを特徴とする（１）に記載の生体インプラント、
（３）前記エンジニアリングプラスチックは、炭素繊維、ガラス繊維、セラミック繊維、金属繊維、及び有機繊維からなる群より選択される少なくとも１つの繊維を含むことを特徴とする（１）又は（２）に記載の生体インプラントを挙げることができ、
（４）前記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の生体インプラントの前記表面層における開気孔の内壁面及び／又は前記表面層の表面に生体活性物質を有していることを特徴とする生体インプラントを挙げることができる。

また、前記他の課題を解決するための手段として、
（５）エンジニアリングプラスチックにより形成されて成る基材の表面に微小気孔を形成することにより微小気孔基材を得る工程１と、
前記工程１で得られた微小気孔基材を、発泡剤を含有する溶液に浸漬することにより発泡剤保持基材を得る工程２と、
前記工程２で得られた発泡剤保持基材を、エンジニアリングプラスチックを膨潤させ、かつ、発泡剤を発泡させる発泡溶液に浸漬することにより発泡基材を得る工程３と、
前記工程３で得られた発泡基材を、膨潤したエンジニアリングプラスチックを凝固させる凝固溶液に浸漬する工程４と、
を有しており、前記工程３で使用される発泡溶液が酸性溶液であることを特徴とする生体インプラントの製造方法を挙げることができ、
前記（５）の好ましい態様として、
（６）前記エンジニアリングプラスチックは、ポリエーテルエーテルケトンであることを特徴とする（５）に記載の生体インプラントの製造方法、
（７）前記エンジニアリングプラスチックは、炭素繊維、ガラス繊維、セラミック繊維、金属繊維、及び有機繊維からなる群より選択される少なくとも１つの繊維を含むことを特徴とする（５）又は（６）に記載の生体インプラントの製造方法、
（８）前記工程３で使用される発泡溶液が、濃硫酸であることを特徴とする（５）〜（７）のいずれか１つに記載の生体インプラントの製造方法、
（９）前記凝固溶液の種類と、前記凝固溶液の濃度と、前記発泡基材の前記凝固溶液への浸漬時間とから選択される少なくとも１つを変化させることにより、生体インプラントの表面層の多孔質構造を制御することを特徴とする（５）〜（８）のいずれか１つに記載の生体インプラントの製造方法、
（１０）前記凝固溶液が、水と、膨潤したエンジニアリングプラスチックを凝固させるのに水よりも長時間を要する低凝固溶液から選択される少なくとも１つであることを特徴とする（５）〜（９）のいずれか１つに記載の生体インプラントの製造方法、
（１１）前記低凝固溶液が、濃度９０％未満の硫酸であることを特徴とする（５）〜（１０）のいずれか１つに記載の生体インプラントの製造方法、
（１２）前記発泡剤が、炭酸塩であることを特徴とする（５）〜（１１）のいずれか１つに記載の生体インプラントの製造方法、
（１３）前記炭酸塩が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムからなる群より選択される少なくとも１つの炭酸塩を含むことを特徴とする（５）〜（１２）のいずれか１つに記載の生体インプラントの製造方法を挙げることができ、
（１４）前記（５）〜（１３）のいずれか１つに記載の方法により形成されて成る生体インプラントを、カルシウムイオンを含む溶液及びリン酸イオンを含む溶液の両方に、いずれか先に浸漬することを特徴とする生体インプラントの製造方法を挙げることができる。

本発明に係る生体インプラントは、実質部とその表面に形成されて成る小径気孔及び大径気孔を有する表面層とを備えて成る表面発泡体であって、前記表面層は、前記実質部を形成するエンジニアリングプラスチックからなる基材の表面部を多孔質構造にすることにより得られ、前記小径気孔及び大径気孔の一部は前記表面層の表面に開口する開気孔を形成しており、前記開気孔は平均開気孔径が５μｍ以下の小径開気孔と平均開気孔径が１０〜２００μｍの大径開気孔とを有し、前記表面層の表面に開口する大径開気孔は、その内壁面に小径気孔及び大径気孔と連通する連通孔が形成されている。本発明に係る生体インプラントは、表面層の表面に開口している多数の開気孔及びこの開気孔と表面層の内部に形成されている小径気孔及び大径気孔とが連通することにより形成される連通孔を有するので、この生体インプラントを体内に埋設した後に、骨組織を表面層の内部に侵入させることができる。その結果、表面層の内部に存在する空間を充填するように新たな骨が形成されるので、骨と生体インプラントとを結合させることができる。また、本発明に係る生体インプラントは、全体積に気孔を有するのではなく、生体インプラントの表面に多数の気孔を有するので、適用部位に合わせた強度を保持することが容易である。

また、この表面発泡体である生体インプラントを形成する材料は、エンジニアリングプラスチックであり、ポリエーテルエーテルケトンがさらに好ましく、これらのエンジニアリングプラスチックが炭素繊維、ガラス繊維、セラミック繊維、金属繊維、及び有機繊維からなる群より選択される少なくとも１つの繊維を含むのが特に好ましい。このような材料で生体インプラントが形成されると、高強度の生体インプラントを提供することができる。また、この発明によると、力学的特性が骨又は歯に近い生体インプラントを提供することができる。従って、この生体インプラントを、骨との結合が必要で、かつ大きな荷重が連続的に長期間かかるような部位に人工骨として適用する場合には、ストレスシールディング、すなわち骨に加わる応力の遮蔽によって起こる可能性のある骨減少及び骨密度の低下などが生じることのない、高強度生体インプラントを提供することができる。

また、生体インプラントの表面層における開気孔の内壁面及び／又は前記表面層の表面に生体活性物質を有していると、この生体活性物質と生体の骨組織との化学的な反応が始まり、新たな骨の形成が速やかに行われるので、骨と生体インプラントとを早期に結合させることができる。

本発明に係る生体インプラントの製造方法は、エンジニアリングプラスチックにより形成されて成る基材の表面に微小気孔を形成することにより微小気孔基材を得る工程１と、前記工程１で得られた微小気孔基材を、発泡剤を含有する溶液に浸漬することにより発泡剤保持基材を得る工程２と、前記工程２で得られた発泡剤保持基材を、エンジニアリングプラスチックを膨潤させ、かつ、発泡剤を発泡させる酸性溶液に浸漬することにより発泡基材を得る工程３と、工程３で得られた発泡基材を、膨潤したエンジニアリングプラスチックを凝固させる凝固溶液に浸漬する工程４とを有し、ほとんどの工程が液相中において処理することのできる方法であるので、特別な装置を使用する必要がなく、また複雑な形状を有する表面発泡体であっても容易に製造することができる。

また、基材を形成する材料は、エンジニアリングプラスチックであり、ポリエーテルエーテルケトンがさらに好ましく、これらのエンジニアリングプラスチックが炭素繊維、ガラス繊維、セラミック繊維、金属繊維、及び有機繊維からなる群より選択される少なくとも１つの繊維を含むのが特に好ましい。このような材料で基材が形成されると、高強度の生体インプラントを容易に製造することができる。

また、凝固溶液の種類と、凝固溶液の濃度と、発泡基材の凝固溶液への浸漬時間とから選択される少なくとも１つを変化させるだけで、生体インプラントの表面層が所望の多孔質構造を有する生体インプラントを、容易に提供することができる。

本発明に係る生体インプラントの製造方法は、表面発泡体をそのまま生体インプラントとして用いる場合には、前記生体インプラントの製造方法であり、前記生体インプラントが生体活性物質を有する場合には、前記表面発泡体を、カルシウムイオンを含む溶液及びリン酸イオンを含む溶液の両方に、いずれか先に浸漬する工程をさらに有する方法である。いずれの方法であっても、液相中において処理することのできる方法であるので、特別な装置を使用する必要がなく、また複雑な形状を有する生体インプラントであっても容易に製造することができる。

まず、図１を参照しつつ本発明に係る一実施例である表面発泡体の構成について説明する。図１に示すように、本発明に係る表面発泡体１は、実質部２とその表面に形成されて成る小径気孔３及び大径気孔４を多数有する表面層５とを備えて成る表面発泡体１である。前記表面発泡体１はプラスチックにより形成されて成り、前記小径気孔３及び大径気孔４の一部は前記表面層５の表面に開口する開気孔６を形成している。前記開気孔６は平均開気孔径Ａが５μｍ以下の小径開気孔１３と平均開気孔径Ｂが１０〜２００μｍの大径開気孔１４とを有し、前記表面層５の表面に開口する大径開気孔１４は、その内壁面に小径気孔３及び大径気孔４と連通する連通孔７が形成されている。

表面層５は、大きさの異なる小径気孔３及び大径気孔４を複数有しており、これらの気孔は、独立して形成されている独立気孔８及び２つ以上の独立気孔が連通して形成されている連通気孔９を形成している。一部の小径気孔３及び大径気孔４は表面層５の表面に開口する開気孔６を形成しており、この開気孔６は平均開気孔径Ａが５μｍ以下、好ましくは３μｍ以下の小径開気孔１３と平均開気孔径Ｂが１０〜２００μｍ、好ましくは３０〜１５０μｍの大径開気孔１４とを有している。この大径開気孔１４の内壁面には、小径気孔３及び大径気孔４と連通して形成される連通孔７が形成されている。この連通孔７は、一つの開気孔６に対して複数の連通孔７が形成されているのが好ましく、小径気孔３と連通して形成される小径連通孔径Ｃが５μｍ以下、好ましくは３μｍ以下の小径連通孔１５と大径気孔４と連通して形成される大径連通孔径Ｄが１０〜２００μｍ、好ましくは３０〜１５０μｍの大径連通孔１６とにより形成されている。小径気孔３及び大径気孔４は、球状及び／又は扁球状及び／又は長球状及び／又はこれらの形状が組み合わされてなる形状を有する。このような気孔を有する表面層とすることにより、例えば、本発明に係る表面発泡体１を生体インプラントとして使用する場合には、この表面発泡体１を体内に埋設すると、表面層５の表面に開口している多数の開気孔６及びこの開気孔６と表面層の内部に形成されている小径気孔３及び大径気孔４とが連通することにより形成される連通孔７とを介して、骨芽細胞及び破骨細胞といった骨組織を表面層５の内部に侵入させることができる。その結果、表面層５の内部に存在する空間を充填するように新たな骨が形成されるので、骨と結合させることのできる生体インプラントを提供することができる。さらに、大径気孔４により形成されている大径開気孔１４の内壁面に連通孔７、特に大径連通孔１６が多数形成されている程、骨組織を表面層５の表面から深部まで到達させることができ、表面層５の深部において新たな骨を形成させることができるので、骨と生体インプラントとを強固に結合させることができる。

表面層５の表面に開口する小径開気孔１３の平均開気孔径と大径開気孔１４の平均開気孔径は、表面層５の表面を走査型電子顕微鏡で観察し、表面層５の表面を示す画像を利用して求めることができる。

まず、表面層５の表面を走査型電子顕微鏡により、所定の倍率、例えば３００倍に設定したＳＥＭ画像を得る。次いで、前記ＳＥＭ画像の全視野における比較的大型の最表面部の開気孔、例えば平均径が約１０μｍ以上の開気孔の長径と短径とを測定する。次いで、これらの測定値の算術平均を算出することにより、大径開気孔１４の平均開気孔径を求めることができる。

小径開気孔１３は、通常、大径開気孔１４と大径開気孔１４との間の骨格部分に存在する。小径開気孔１３の平均開気孔径を測定する場合には、測定誤差を小さくするために、さらに走査型電子顕微鏡の倍率を上げるのが好ましい。例えば、走査型電子顕微鏡を３０００倍に設定したＳＥＭ画像を得る。次いで、骨格部分に形成されている開気孔の長径と短径とを測定する。すなわち、先に測定した大径開気孔１４を除くすべての開気孔の長径と短径とを測定する。次いで、これらの測定値の算術平均を算出することにより、小径開気孔１３の平均開気孔径を求めることができる。

ＳＥＭ画像上の大径開気孔１４又は小径開気孔１３の数が多い場合、例えば５０個以上の場合、ＳＥＭ画像上を横断するようにランダムに５本の直線を引き、この直線上にある大径開気孔１４又は小径開気孔１３を上述の基準で選択し、長径と短径とを測定する。次いで、これらの測定値の算術平均を算出することにより、大径開気孔１４と小径開気孔１３との平均開気孔径を求めることができる。

表面層５の表面に開口する開気孔６に小径気孔３及び大径気孔４が連通して形成されている連通孔７の孔径は、上記と同様に、所定の倍率で撮影したＳＥＭ画像から求めることができ、その他の方法として、水銀ポロシメータを使用して求めることもできる。

表面層５の最表面を投影した場合の大径開気孔１４の面積割合は、特に限定されないが、本発明に係る表面発泡体が生体インプラントとして使用される場合には、１０〜９５％であるのが好ましく、２０〜８５％であるのが特に好ましい。大径開気孔１４の面積割合が、前記範囲内にあると、骨組織を表面層５の内部に浸入させることができるので、表面層５の内部に新たな骨が形成され、その結果、骨と結合させることのできる生体インプラントを提供することができる。

表面層５の最表面を投影した場合の大径開気孔１４の面積割合は、表面層５の表面を走査型電子顕微鏡により撮影した写真を画像解析ソフト（例えば、Scion社製 Scion Image）を使用して、大径気孔４により形成される大径開気孔１４とそれ以外の部分とに２値化し、次いで、写真全体の面積に対する大径開気孔の面積割合を算出することにより、求めることができる。

表面層５における小径気孔３及び大径気孔４の気孔率は、特に限定されないが、小径気孔３と大径気孔４とを合算した気孔率が９９％以下になる範囲で、小径気孔３の気孔率は５〜５０％であるのが好ましく、１０〜４０％であるのが特に好ましく、大径気孔４の気孔率は２０〜９０％であるのが好ましく、３０〜８０％であるのが特に好ましい。小径気孔３の気孔率が、前記範囲内にあると、骨形成に関与するタンパク質や細胞等が付着する足場を多く確保できるため、新たな骨が表面層の内部に形成されやすく、表面発泡体１と骨とを強固に結合することができる。大径気孔４の気孔率が、前記範囲にあると、骨組織が表面層５の内部に侵入した後保持されやすくなると共に、新たな骨が形成される空間が十分に確保され、この空間を埋めるように新たな骨が形成されるので、より一層強固に骨と生体インプラントとを結合させることができる。

前記表面層５の小径気孔３の気孔率及び大径気孔４の気孔率は、表面層５の表面に直交する断面を走査型電子顕微鏡により撮影した画像を画像解析ソフト（例えば、Scion社製 Scion Image）を使用して、大径気孔４及び小径気孔３の面積をそれぞれ算出することにより求めることができる。なお、上述した平均開気孔を算出する場合と同様にして、走査型電子顕微鏡画像は、大径気孔４及び小径気孔３の面積を測定するのに適度な倍率で表示する。画像全体の面積に対する大径気孔の面積割合（ａ）から大径気孔の気孔率（ａ×100（％））が算出される。画像全体から大径気孔を除いた面積に対する小径気孔の面積割合（ｂ）から小径気孔の気孔率（（１-ａ）×ｂ×100（％））が算出される。

表面層５の厚さは、本発明に係る表面発泡体１を適用する場所により適宜選択することができ、例えば、本発明に係る表面発泡体１を生体インプラントとして使用する場合には、１０〜１０００μｍであるのが好ましく、２０〜２００μｍであるのが特に好ましい。上記範囲内であれば、生体インプラントを体内に埋設した後に、表面層５の表面に開口している多数の開気孔６及びこの開気孔６と表面層５の内部に形成されている小径気孔３及び大径気孔４とが連通することにより形成される連通孔７を通じて、骨組織を表面層５の内部に侵入させることができる。その結果、表面層５の内部に新たな骨が形成されるので、生体骨と結合させることのできる生体インプラントを提供することができる。

本発明に係る表面発泡体１を形成する物質は、一般に使用されているプラスチックにより形成されて成る。本発明に係る表面発泡体１が生体インプラントとして使用される場合には、表面発泡体１を形成する物質は、力学的特性が骨又は歯に近いプラスチック、すなわち、弾性率が１〜５０ＧＰａ、曲げ強度は１００ＭＰａ以上であることが好ましい。

力学的特性が骨又は歯に近いプラスチックとしては、エンジニアリングプラスチック又は繊維強化プラスチック等が挙げられる。エンジニアリングプラスチックとしては、例えば、ポリアミド、ポリアセタール、ポリカーボネート、ポリフェニレンエーテル、ポリエステル、ポリフェニリンオキサイド、ポリブチレンテレフタラート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリフェニレンスルフィド、ポリアリレート、ポリエーテルイミド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリアミドイミド、ポリイミド、フッ素樹脂、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリメチルペンテン、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、シリコーン樹脂、ジアリルフタレート樹脂、ポリオキシメチレン、ポリ四フッ化エチレン等が挙げられる。

繊維強化プラスチックのマトリックスとなるプラスチックとしては、前記エンジニアリングプラスチックに加えて、例えば、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ＥＶＡ樹脂、ＥＥＡ樹脂、４−メチルペンテン−１樹脂、ＡＢＳ樹脂、ＡＳ樹脂、ＡＣＳ樹脂、メタクリル酸メチル樹脂、エチレン塩化ビニル共重合体、プロピレン塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン樹脂、ポリビニルアルコール、ポリビニルホルマール、ポリビニルアセトアセタール、ポリフッ化エチレンプロピレン、ポリ三フッ化塩化エチレン、メタクリル樹脂、リノル樹脂、ポリアリルエーテルケトン、ポリエーテルスルホン、ポリケトンスルフィド、ポリスチレン、ポリアミノビスマレイミド、ユリア樹脂、メラミン樹脂、キシレン樹脂、イソフタル酸系樹脂、アニリン樹脂、フラン樹脂、ポリウレタン、アルキルベンゼン樹脂、グアナミン樹脂、ポリジフェニルエーテル樹脂等が挙げられる。

本発明に係る表面発泡体１を生体インプラントとして使用する場合には、表面発泡体１を形成する物質としては、これらの中でもポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）が特に好ましい。ＰＥＥＫは、生体適合性を有し、力学的特性が骨と近いので、ＰＥＥＫを表面発泡体１を形成する物質として採用すると、大きな荷重が連続的に長期間かかるような部位にこの表面発泡体を埋設した場合に、ストレスシールディング、すなわち骨に加わる応力の遮蔽によって起こる可能性のある骨減少及び骨密度の低下などが生じることのない高強度生体インプラントを提供することができる。

前記繊維強化プラスチックにおける繊維としては、炭素繊維、ガラス繊維、セラミック繊維、金属繊維又は有機繊維が挙げられる。
炭素繊維については、ここではカーボンナノチューブも含まれる。
ガラス繊維としては、ホウケイ酸ガラス（Ｅガラス）、高強度ガラス（Ｓガラス）、高弾性ガラス（ＹＭ−３１Ａガラス）等の繊維、
セラミック繊維としては、炭化ケイ素、窒化ケイ素、アルミナ、チタン酸カリウム、炭化ホウ素、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、ホウ酸アルミニウム、ホウ素等の繊維、
金属繊維としては、タングステン、モリブデン、ステンレス、スチール、タンタル等の繊維、
有機繊維としては、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエチレンテレフタレート、ポリエステル、アラミド等の繊維、又はこれらの混合物を用いることができる。

また表面発泡体１を形成する物質中に、必要に応じて帯電防止剤、酸化防止剤、ヒンダードアミン系化合物などの光安定剤、滑剤、ブロッキング防止剤、紫外線吸収剤、無機充填剤、顔料などの着色料、等の各種添加剤が含有されていても良い。

本発明に係る表面発泡体１を生体インプラントとして使用する場合には、表面層５における開気孔６の内壁面及び／又は表面層５の表面に生体活性物質を有しているのが好ましい。生体活性物質が表面層５における内壁面及び／又は表面層５の表面に担持されていると、生体インプラントを生体内に埋設した後に、この生体活性物質と生体の骨組織との化学的な反応が始まり、新たな骨の形成が速やかに行われるので、骨と生体インプラントとを早期に結合させることができる。

図２（ａ）、（ｂ）に、生体活性物質を有する生体インプラントの模式図を示す。図２（ａ）に示すように、生体活性物質２１０ａは、表面層２０５ａにおける開気孔２０６ａの内壁面２１１ａと表面層２０５ａの表面との全面に形成されていても良い。図２（ｂ）に示すように、生体活性物質２１０bは、開気孔２０６ｂの内壁面２１１ｂの一部及び／又は表面層２０５ｂの表面の一部に形成されていても良い。開気孔２０６ａ、２０６ｂの内壁面２１１ａ、２１１ｂに生体活性物質２１０ａ、２１０ｂが形成されている場合には、生体活性物質２１０ａ、２１０ｂが開気孔２０６ａ、２０６ｂをすべて埋めてしまうように形成されているのではなく、図２（ａ）、（ｂ）に示すように、表面層２０５ａ、２０５ｂの表面に開口する開気孔２０６ａ、２０６ｂの内壁面２１１ａ、２１１ｂの一部又は全面に生体活性物質２１０ａ、２１０ｂが形成されているのが好ましい。例えば、図２（ａ）に示すように、小径開気孔２１３ａが生体活性物質２１０ａによってすべて埋められていても良いが、大径開気孔２１４ａは、大径開気孔２１４ａの容積を保持した状態で内壁面２１１ａに生体活性物質２１０ａが形成されているのが好ましい。さらに大径気孔２０４ａと連通して形成される大径連通孔２１６ａも生体活性物質２１０ａにより閉塞されることなく、骨組織を侵入させることができる程度の大径連通孔径Ｄを有する大径連通孔２１６ａが形成されているのが好ましい。表面層２０５ａに開気孔２０６ａが形成され、さらに開気孔２０６ａに連通する大径連通孔２１６ａが形成されていると、生体インプラント２１２ａを生体内に埋設した後に、開気孔２０６ａから表面層２０５ａの内部に骨組織を侵入させることができる。その結果、開気孔２０６ａの内壁面２１１ａに存在する生体活性物質２１０ａと生体の骨組織との化学的な反応が始まり、新たな骨を形成させることができる。この新たな骨は、大径開気孔２１４ａ及びこの大径開気孔２１４ａに連通している小径気孔２０３ａ及び大径気孔２０４ａにより形成される空間を充填するように骨形成が進むので、生体活性物質２１０ａ及び新たな骨が、表面層２０５ａの内部に複雑に樹枝状に広がって形成されることになる。したがって、表面層２０５ａの表面に開口する開気孔２０６ａ及び開気孔２０６ａに連通する連通孔２０７ａ、特に大径連通孔２１６ａを有し、かつ、開気孔２０６ａの内壁面２１１ａに生体活性物質２１０ａが存在すると、生体インプラント２１２ａと骨とを早期に、かつ、強固に結合させることができる。

表面層２０５ａ、２０５ｂを投影した場合の生体活性物質２１０ａ、２１０ｂの面積割合は、少なくとも５％以上であるのが好ましく、２０％以上であるのが特に好ましい。上記生体活性物質２１０ａ、２１０ｂは、表面層２０５ａ、２０５ｂの表面に存在する生体活性物質２１０ａ、２１０ｂだけでなく、開気孔２０６ａ、２０６ｂの内壁面２１１ａ、２１１ｂに存在し、かつ表面層２０５ａ、２０５ｂの外側から視覚できる生体活性物質２１０ａ、２１０ｂも含む。生体活性物質２１０ａ、２１０ｂが、表面層２０５ａ、２０５ｂにおける開気孔２０６ａ、２０６ｂの内壁面２１１ａ、２１１ｂ及び／又は表面層２０５ａ、２０５ｂの表面に、前記範囲内で存在すると、生体インプラント２１２ａ、２１２ｂを生体内に埋設した後に、この生体活性物質２１０ａ、２１０ｂと生体の骨組織との化学的な反応が始まり、新たな骨の形成が速やかに行われるので、骨と生体インプラント２１２ａ、２１２ｂとを早期に結合させることができる。

表面層２０５ａ、２０５ｂを投影した場合の生体活性物質２１０ａ、２１０ｂの面積割合は、表面層２０５ａ、２０５ｂの表面を走査型電子顕微鏡により撮影した画像を画像解析ソフト（例えば、Scion社製 Scion Image）を使用して、生体活性物質２１０ａ、２１０ｂとそれ以外の部分とに２値化し、次いで画像全体の面積に対する生体活性物質の面積割合を算出することにより、求めることができる。

生体活性物質２１０ａ、２１０ｂは、表面層２０５ａ、２０５ｂの体積に対して０．５〜３０％含有するのが好ましい。生体活性物質２１０ａ、２１０ｂは、表面層２０５ａ、２０５ｂにおける開気孔２０６ａ、２０６ｂの内壁面２１１ａ、２１１ｂ及び／又は表面層２０５ａ、２０５ｂの表面及び／又は表面層２０５ａ、２０５ｂの内部に独立した状態及び／又はこれらの生体活性物質２１０ａ、２１０ｂが結合して樹枝状に表面層２０５ａ、２０５ｂ内部に張り巡らされた状態で存在する。上記範囲内の生体活性物質２１０ａ、２１０ｂが表面層２０５ａ、２０５ｂに存在すると、生体インプラント２１２ａ、２１２ｂを生体内に埋設した後に、これらの生体活性物質２１０ａ、２１０ｂと生体の骨組織との化学的な反応が始まり、新たな骨の形成が速やかに行われるので、骨と生体インプラント２１２ａ、２１２ｂとを早期に結合させることができる。

表面層２０５ａ、２０５ｂに含まれる生体活性物質２１０ａ、２１０ｂの体積割合は、上述した生体活性物質２１０ａ、２１０ｂの面積割合を測定する方法と同様にして求めることができる。つまり、表面層２０５ａ、２０５ｂの表面に直交する断面における生体活性物質２１０ａ、２１０ｂの面積割合を算出することができれば、この算出値から生体活性物質２１０ａ、２１０ｂの体積割合を推定することができる。

生体活性物質２１０ａ、２１０ｂは、生体との親和性が高く、歯を含む骨組織と化学的に反応する性質を有する物質であれば特に限定されず、例えば、リン酸カルシウム系材料、バイオガラス、結晶化ガラス（ガラスセラミックスとも称する。）、炭酸カルシウム等が挙げられる。リン酸カルシウム系材料としては、例えば、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム水和物、α型リン酸三カルシウム、β型リン酸三カルシウム、ドロマイト、リン酸四カルシウム、リン酸八カルシウム、水酸アパタイト、フッ素アパタイト、炭酸アパタイト及び塩素アパタイト等が挙げられる。バイオガラスとしては、例えば、ＳｉＯ_２−ＣａＯ−Ｎａ_２Ｏ−Ｐ_２Ｏ_５系ガラス、ＳｉＯ_２−ＣａＯ−Ｎａ_２Ｏ−Ｐ_２Ｏ_５−Ｋ_２Ｏ−ＭｇＯ系ガラス、及び、ＳｉＯ_２−ＣａＯ−Ａｌ_２Ｏ_３−Ｐ_２Ｏ_５系ガラス等が挙げられる。結晶化ガラスとしては、例えば、ＳｉＯ_２−ＣａＯ−ＭｇＯ−Ｐ_２Ｏ_５系ガラス（アパタイトウォラストナイト結晶化ガラスとも称する。）、及び、ＣａＯ−Ａｌ_２Ｏ_３−Ｐ_２Ｏ_５系ガラス等が挙げられる。これらのリン酸カルシウム系材料、バイオガラス及び結晶化ガラスは、例えば、「化学便覧 応用化学編 第６版」（日本化学会、平成１５年１月３０日発行、丸善株式会社）、「バイオセラミックスの開発と臨床」（青木秀希ら編著、１９８７年４月１０日発行、クインテッセンス出版株式会社）等に詳述されている。

生体活性物質２１０ａ、２１０ｂとしては、これらの中でも生体活性に優れる点でリン酸カルシウム系材料が好ましく、さらに、実際の骨と組成や構造、性質が似ているので体内環境における安定性が優れており、体内で顕著な溶解性を示さないことから水酸アパタイトが特に好ましい。

また、生体活性物質２１０ａ、２１０ｂは、低結晶性であることが好ましい。ここでいう低結晶性とは、結晶の発達程度が低い状態を意味し、水酸アパタイトを例にすると、粉末Ｘ線回折測定において２θ＝２５．８７８°、面間隔（ｄ値）＝３．４４Åの回折線における半価幅が０．２°以上のものを示す。骨の水酸アパタイトは低結晶性（上記条件下における半価幅：０．４°程度）であることから、同様の結晶性（同条件下における半価幅：０.２〜１．０°）にすることにより生体インプラントと骨とが速やかに結合できる。

生体活性物質２１０ａ、２１０ｂの結晶性は、例えば、生体活性物質をカルシウム又はリンを含有する溶液に浸漬する方法により形成させる場合は、この溶液の組成成分の種類や組成比率及び/又は浸漬温度により調整することができる。

次に、本発明に係る「表面発泡体の製造方法」の一実施例を説明する。

工程１として、所望の形状に成型させて成るプラスチック製の基材の表面に多数の微小気孔を有する微小気孔基材を作製する。プラスチック製の基材の表面に微小気孔を形成させる方法としては、公知の方法を採用することができ、例えば、プラスチック製の基材を、濃硫酸、濃硝酸、又はクロム酸等の腐食性溶液に所定時間浸漬し、次いで、この基材をプラスチックが溶出しない洗浄用溶液、例えば純水に浸漬させる方法を挙げることができる。プラスチックとして、例えばポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）を採用した場合には、濃硫酸にＰＥＥＫを所定時間浸漬させ、次いで、純水に浸漬させることにより微小気孔を形成させることができる。

プラスチック製の基材の表面に形成される微小気孔の気孔径は、工程２において使用される発泡剤をプラスチック製の基材内に浸入させることのできる気孔径を有していれば良く、発泡剤の種類により適宜選択することができる。発泡剤として、例えば炭酸ナトリウムを採用した場合には、微小気孔の気孔径は、０．１〜２００μｍであるのが好ましい。プラスチック製の基材の表面に形成されている微小気孔の気孔率は、工程２において使用される発泡剤を十分に保持することができれば良く、例えば、発泡剤として炭酸ナトリウムを採用した場合には、プラスチック製の基材の微小気孔が形成されている層の気孔率は、１０〜９０％であるのが好ましい。前記気孔率の範囲の内、気孔率が低い範囲にある場合には、例えばプラスチック製の基材の表面から内部方向に気孔が連通して形成されているか又はプラスチック製の基材の表面から内部方向に垂直に柱状の孔が形成されているなど、発泡剤がプラスチック製の基材の表面から所望の深さに保持されるように孔が形成されているのが好ましい。多数の微小気孔が形成されている層の厚さは、最終生成物である表面発泡体における表面層と同等の厚さがあれば良く、１０〜１０００μｍであるのが好ましい。この多数の微小気孔を有する層の厚さ、気孔径及び気孔率は、ＰＥＥＫの腐食性溶液として例えば濃硫酸を採用する場合には、ＰＥＥＫを濃硫酸に浸漬する時間及び/又は温度などにより層の厚さを調整することができる。また、濃硫酸に浸漬した後に続いて浸漬する洗浄用溶液の種類及び/又は温度などによって気孔径や気孔率を調整することができる。

次いで、工程２として、工程１で得られた微小気孔基材を、発泡剤を含有する溶液に所定時間浸漬させて、多数の微小気孔を有する微小気孔基材の表面に発泡剤が保持されて成る発泡剤保持基材を作製する。発泡剤としては、プラスチック製の基材の表面に所望の多孔質構造を形成させることのできる物質であれば良く、そのような発泡剤として、炭酸塩、アルミニウム粉末などの無機系発泡剤や、アゾ化合物、イソシアネート化合物などの有機系発泡剤を挙げることができる。最終生成物である表面発泡体を生体インプラントとして使用する場合には、発泡剤は生体に悪影響を与えない物質であるのが好ましく、そのような発泡剤としては炭酸塩が好ましく、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムを挙げることができる。

次いで、工程３として、工程２で得られた発泡剤保持基材を、プラスチックを膨潤させ、かつ、発泡剤を発泡させる発泡溶液に所定時間浸漬させて、プラスチックの膨潤と発泡剤の発泡とを同時に進行させることにより形成されて成る発泡基材を作製する。前記発泡溶液としては、例えば、濃硫酸、塩酸及び硝酸などの酸性溶液を挙げることができる。発泡剤保持基材を形成する材料がＰＥＥＫであり、発泡剤が炭酸塩である場合には、前記発泡溶液としては、濃度が９０％以上の濃硫酸が好ましい。

次いで、工程４として、工程３で得られた発泡基材を、膨潤したプラスチックを凝固させる凝固溶液に浸漬することにより表面発泡体を作製する。前記凝固溶液、すなわちプラスチックが溶出しない溶液としては、例えば、水、アセトン、エタノールなどの水性溶液を挙げることができる。発泡基材を形成する材料がＰＥＥＫである場合には、上記に挙げた他に、濃度が９０％未満の硫酸、硝酸、リン酸、塩酸等の無機酸水溶液、水溶性有機溶剤がある。水溶性有機溶剤としては、例えばＮ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイド、テトラヒドロフラン、エチレングリコ−ル、ジエチレングリコ−ル、トリエトレングリコ−ル、プロピレングリコ−ル、ジプロピレングリコ−ル、グリセリンエタノ−ル、プロパノ−ル、ブタノ−ル、ペンタノ−ル、ヘキサノ−ル等のアルコ−ル及びこれらの水溶液、ポリエチレングリコ−ル、ポリプロピレングリコ−ル、ポリビニルピロリドン等液状高分子またはそれらの水溶液及びこれらの混合物を挙げることができる。

工程３で得られた発泡基材は、凝固溶液として使用できる複数種類の溶液から選択される少なくとも１つの溶液に浸漬すれば良く、複数種類の溶液に順次浸漬しても良い。また、少なくとも２つの種類の溶液を混合して使用しても良い。

工程４の後には、表面発泡体に残存している発泡剤及び凝固溶液等を純水で洗浄するのが好ましい。

プラスチック製の基材の表面に形成される多孔質構造、すなわち表面発泡体の表面層の多孔質構造を規定する大径開気孔径、小径開気孔径、連通孔径、気孔率などは、発泡剤の種類及び濃度、発泡溶液の種類及び濃度、発泡溶液への浸漬時間、凝固溶液の種類及び濃度、凝固溶液への浸漬時間、各工程における温度などを適宜選択することにより調整することができる。

これらの中でも特に、凝固溶液の種類と、凝固溶液の濃度と、凝固溶液への浸漬時間とから選択される少なくとも１つを変化させることにより、表面発泡体の表面層が所望の多孔質構造を有する表面発泡体を、容易に得ることができる。これらのパラメータを変化させることにより、発泡基材の表面における膨潤したプラスチックの凝固速度を制御することができる。凝固溶液の種類及び濃度としては、水と、膨潤したプラスチックを凝固させるのに水よりも長時間を要する低凝固溶液の少なくとも１つを適宜選択するのが好ましい。発泡基材を形成する材料がＰＥＥＫである場合には、低凝固溶液として、濃度が９０％未満の硫酸を挙げることができる。

例えば、ＰＥＥＫにより形成される発泡基材を、低凝固溶液として濃度が８６％の硫酸に浸漬すると、水に浸漬する場合に比べて緩やかにＰＥＥＫが凝固する。すなわち、凝固速度が遅くなる。そのため、発泡基材を低凝固溶液に浸漬する時間の経過に従って、発泡基材の表面の多孔質構造は変化する。

以下に、発泡基材の低凝固溶液への浸漬時間の違いによる、発泡基材の表面の構造の変化を、上述の表面発泡体１において定義した、大径気孔４と大径気孔４が連通して形成される大径連通孔１６と小径気孔３とに分けて説明する。

大径気孔４が表面に開口する大径開気孔１４と大径連通孔１６との孔径は、浸漬時間の経過に従って次第に大きくなる。所定時間以上経過すると、これらの孔径は逆に小さくなる。また、大径開気孔１４と大径連通孔１６との数は、浸漬時間の経過に従って次第に少なくなる。浸漬時間の経過に従って、孔径が大きくなるのは、発泡剤により形成された複数の孔が、膨潤したＰＥＥＫが緩やかに凝固する間に連結して大きくなるものと理解される。一方、所定時間以上経過すると孔径が小さくなってしまうのは、膨潤したＰＥＥＫが緩やかに凝固する間に、発泡剤の効力が弱まってしまい、連結して大きくなった孔も含めて、全ての孔が小径化してしまうと考えられる。また、浸漬時間の経過に従って、大径開気孔１４と大径連通孔１６の数が少なくなるのは、膨潤したＰＥＥＫが緩やかに凝固する間に、複数の大径開気孔１４及び大径連通孔１６が連結して統合されてしまうためであると理解される。

小径気孔３が表面に開口する小径開気孔１３の孔径及び気孔率は、浸漬時間の経過に従って次第に小さくなる。大径気孔が発泡剤の作用により形成されるのに対し、小径気孔３は膨潤したＰＥＥＫの相分離現象に基づき形成されていると考えられる。膨潤したＰＥＥＫは、緩やかに凝固が進行する低凝固溶液との間では相分離が生じにくく、低凝固溶液の浸漬時間が長いほど、膨潤したＰＥＥＫと低凝固溶液とが均質化しながら凝固が進行するため、小径開気孔１３の数や孔径が小さくなると共に、気孔率も低下すると考えられる。

以上に説明したように、発泡基材の低凝固溶液への浸漬時間の違いにより、表面発泡体１の表面層５の多孔質構造が異なる表面発泡体１を得ることができる。特に、大径開気孔１４及び大径連通孔１６の孔径が最大となる時間に、水などに浸漬することにより速やかに凝固を完了させれば、表面層５の内部まで連通性が良好な表面発泡体１を提供することができる。

上記においては、低凝固溶液として濃度が８６％の硫酸を例として説明したが、さらに低濃度の硫酸を低凝固溶液として使用した場合には、発泡基材の表面の構造の時間経過による変化の有様は、相違する。例えば、さらに低濃度の硫酸を使用すると、濃度が８６％の硫酸を使用する場合よりも短時間で膨潤したＰＥＥＫが凝固するので、発泡剤の効力が弱まる前に、大径気孔４が凝固することがある。その場合には、発泡基材を低凝固溶液に長時間浸漬しておいても、大径開気孔１４及び大径連通孔１６の孔径が小さくなったり、数が少なくなったりすることがない。

低凝固溶液の種類及び濃度により、上述したように、浸漬時間の経過に伴う、発泡基材の表面の構造の変化の仕方は相違する。従って、所望の低凝固溶液を選択し、所定時間発泡基材を浸漬して、発泡基材の表面の構造が所望の多孔質構造を有する時間になったら、水に浸漬すれば、速やかに膨潤したプラスチックを凝固させることができるので、表面層５が所望の多孔質構造を有する表面発泡体を得ることができる。なお、膨潤したプラスチックを凝固させるために、発泡基材を水に浸漬させることの他に、膨潤したプラスチックが凝固するのに十分な時間だけ低凝固溶液に浸漬させておいても良い。

次に、前記方法により製造された表面発泡体を生体インプラントとして使用する場合であって、表面層の表面及び／又は内部に生体活性物質を有している生体インプラントの製造方法の一実施例を説明する。

生体活性物質は、表面層における開気孔の内壁面及び／又は前記表面層の表面に固定されて形成される限り、任意の方法により形成させることができ、例えば、工程１〜工程４により形成されて成る表面発泡体１を、少なくとも１０ｍＭのカルシウムイオンを含む溶液及び少なくとも１０ｍＭのリン酸イオンを含む溶液の両方にいずれか先に浸漬する液相法を採用することができる。
以下においては、前記液相法により生体インプラントを製造する方法の一実施例を説明する。

まず、工程１〜工程４により形成されて成る表面発泡体を、少なくとも１０ｍＭのカルシウムイオンを含む溶液に所定時間浸漬する。このカルシウムイオンを含む溶液は、少なくともカルシウムイオンを含んでいれば良く、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、炭酸イオン、ケイ酸イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、塩素イオン、水素イオンなどを含んでいても良いが、リン酸イオンは実質的に含まないほうが好ましい。カルシウムイオンを含む溶液としては、通常、水溶性が高く、人体に悪影響を与えない化合物の水溶液を挙げることができ、例えば、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、硝酸カルシウム、蟻酸カルシウム、酢酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、酪酸カルシウム、乳酸カルシウム、およびこれらの混合溶液等が挙げられ、塩化カルシウムの水溶液が好ましい。

カルシウムイオンを含む溶液に所定時間浸漬した後に、表面発泡体を、少なくとも１０ｍＭのリン酸イオンを含む溶液に浸漬する。このリン酸イオンを含む溶液は、少なくともリン酸イオンを含んでいればよく、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、炭酸イオン、ケイ酸イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、塩素イオン、水素イオンなどを含んでいても良いが、カルシウムイオンは実質的に含まないほうが好ましい。リン酸イオンを含む溶液としては、通常、水溶性が高く、人体に悪影響を与えない化合物の水溶液を挙げることができ、例えば、リン酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、およびこれらの混合溶液等が挙げられ、リン酸水素二カリウムの水溶液が好ましい。

表面発泡体を、上記２種類の水溶液に浸漬する順序は、特に限定されないが、例えば生体活性物質として水酸アパタイトを表面層の内部、すなわち多孔質構造内に生成させる場合は、水酸アパタイトの溶解度がより低いアルカリ域で生成反応が進むことが生成量の面から好ましく、そのため、後半に浸漬する溶液のｐＨがｐＨ８〜１０のアルカリ域であることが好ましい。

少なくとも１０ｍＭのカルシウムイオンを含む溶液及び少なくとも１０ｍＭのリン酸イオンを含む溶液に、表面発泡体を浸漬する時間は、それぞれ１分〜５時間が好ましく、３分〜３時間が特に好ましい。１分〜５時間の範囲内であれば、十分にカルシウムイオン及びリン酸イオンが表面発泡体の内部まで染み込み、表面発泡体の表面層における開気孔及び連通気孔の内壁面に生体活性物質が生成されて固定されるからである。また、生体活性物質の生成量を増やしたい場合、各溶液に浸漬する操作を複数回繰り返しても良い。

最終工程として、適宜、前記工程で得られた生体活性物質が形成されて成る表面発泡体を、純水に浸漬して洗浄した後に、乾燥させると、表面発泡体の表面層における少なくとも開気孔の内壁面及び／又は前記表面層の表面に生体活性物質を有している生体インプラントを得ることができる。

生体活性物質の形成は、上記の方法に限られず、例えば表面発泡体を、あらかじめ多量の生体活性物質を含む溶液に浸漬し、これを乾燥させることにより、表面発泡体における多孔質構造を有する表面層内部に生体活性物質を固定した後、純水に浸漬して洗浄した後に、再度乾燥させることにより、行うこともできる。

本発明に係る製造方法は、本発明に係る表面発泡体１以外の表面発泡体をも製造することができ、また、この表面発泡体は、各種用途を有し、例えば、生体インプラントとして使用することができる。前記表面発泡体が生体インプラントとして使用される場合には、生体内の使用部位に合わせて様々な形状、例えば、粒子状、繊維状、ブロック状、フィルム状等で用いられる。好ましくは、この生体インプラントが補填される骨欠損部又は歯欠損部等の形状と同様の形状、又は骨欠損部又は歯欠損部等の形状に相当する形状、例えば、相似形等に、成形、整形及び/又は調製されて用いられる。

前記表面発泡体は、ＰＥＥＫなどのプラスチックを所望の形状に成形、整形及び/又は調製した後に、プラスチック製の基材の表面部に多孔質構造を有する表面層を形成させることもできるし、プラスチック製の基材の表面に多孔質構造を有する表面層を形成させた後に、表面発泡体を所望の形状に成形、整形及び/又は調製することもできる。前記液相法により表面発泡体を形成すると、ＰＥＥＫなどのプラスチックを、複雑な形状に成形、整形及び／又は調製した後に、プラスチック製の基材の表面部に多孔質構造を有する表面層を形成させることを、容易にすることができる。

前記表面層は、プラスチック製の基材の全表面部に形成させても良いし、また前記表面発泡体を生体インプラントとして使用する場合には、骨又は歯との結合が必要な面のみに形成させても良い。また、表面層における少なくとも開気孔の内壁面及び／又は前記表面層の表面に生体活性物質を有している生体インプラントとして用いることもできる。

前記表面発泡体及び生体活性物質を有する生体インプラントは、骨補填材、人工関節、骨接合材、人工椎体、椎体間スペーサ、椎体ケージ及び人工歯根などに適用することができる。

次に、この発明を実施例を挙げて説明するが、この発明は、以下の実施例に限定されない。

＜表面発泡体の作製及び評価＞
（実施例１）
表面発泡体を形成する物質としてＰＥＥＫを使用した場合の実施例である。
下記の手順により表面発泡体を作製した。

ＰＥＥＫで形成される円盤体（直径１０ｍｍ、厚さ２ｍｍ、Victrex社製４５０Ｇ）の表面をサンドペーパー（＃１０００）で研磨し、濃硫酸（濃度：９７％）に５分間浸漬した。濃硫酸から引き上げた円盤体を純水に５分間浸漬し、その後純水のｐＨが中性になるまで繰り返し洗浄し、表面に微小気孔を有する微小気孔基材を得た。この微小気孔基材の表面を走査型電子顕微鏡にて観察したところ、多数の気孔を有し、これらの気孔の気孔径は１〜２μｍであり、内部は網目構造となっていた。

次いで、この微小気孔基材を炭酸水素ナトリウム水溶液（濃度：５００ｍＭ）に６０分間浸漬することにより、微小気孔基材の表面に炭酸水素ナトリウムを保持させて発泡剤保持基材を得た。

次いで、この発泡剤保持基材を発泡溶液である濃硫酸（濃度：９７％）に１分間浸漬することにより、発泡剤保持基材におけるＰＥＥＫの表面を膨潤させるのと同時に発泡剤保持基材における炭酸水素ナトリウムを発泡させて発泡基材を得た。

次いで、この発泡基材を濃硫酸から引き上げて純水に１０分間浸漬することによりＰＥＥＫの表面を凝固させ、純水のｐＨが中性になるまで繰り返し洗浄した後に、１２０℃で３時間乾燥させて表面発泡体を得た。

作製した表面発泡体の表面を走査型電子顕微鏡で観察した結果を図３に示す（拡大率３００倍）。表面発泡体の表面には開気孔径が１〜５μｍの小径気孔により形成された小径開気孔と開気孔径が５０〜１００μｍの大径気孔により形成された大径開気孔とが多数確認された。また、大径気孔により形成された大径開気孔の内壁面には小径気孔及び大径気孔と連通することにより形成される小径連通孔と大径連通孔とが多数確認された。

拡大率３０００倍及び３００倍で撮影した各写真を利用して、上述したように大径開気孔及び小径開気孔の各長径及び短径を測定し、これらの測定値の算術平均を算出したところ、小径開気孔の平均開気孔径は２μｍ、大径開気孔の平均開気孔径は７３μｍであった。

表面発泡体の表面を走査型電子顕微鏡により撮影した写真を画像解析ソフト（Scion社製 Scion Image）を使用して、大径開気孔とそれ以外の部分とに２値化することにより、写真全体の面積に対する開気孔径５０〜１００μｍの大径開気孔の面積割合を算出したところ、７８％であった。

作製した表面発泡体の表面に直交する断面を走査型電子顕微鏡で観察した結果を図４に示す（拡大率５００倍）。表面発泡体の表面には厚さ約７０μｍの多数の気孔を有する層が確認された。

作製した表面発泡体における多数の気孔が形成されて成る表面層について、試験体の表面に直交する断面を走査型電子顕微鏡により拡大率３００倍と拡大率３０００倍とで撮影した写真を、画像解析ソフト（Scion社製 Scion Image）を使用して、小径気孔と大径気孔との面積をそれぞれ算出した。上述したように、写真全体の面積に対する小径気孔及び大径気孔の面積割合から、小径気孔の気孔率及び大径気孔の気孔率を算出したところ、それぞれ、１８％と６４％とであった。

作製した表面発泡体における多数の気孔が形成されて成る表面層について、水銀ポロシメータにより連通孔の孔径を測定したところ、孔径１〜１００μｍの間において未処理のＰＥＥＫよりも水銀の圧入が多く認められた。従って、この範囲の間に広い孔径分布で連通孔が形成されていることが分かった。これは走査型電子顕微鏡での表面層の観察結果と一致した。

（実施例２）
炭酸水素ナトリウム水溶液の代わりに炭酸ナトリウム水溶液（濃度：５００ｍＭ）を使用した以外は、実施例１と同様にして表面発泡体を得た。
作製した表面発泡体の表面を走査型電子顕微鏡で観察した結果を図５に示す（拡大率３００倍）。表面発泡体の表面には実施例１と同様に、開気孔及び開気孔の内壁面に形成されている連通孔が多数確認された。小径気孔により形成された小径開気孔の開気孔径は、２〜４μｍであった。大径気孔により形成された大径開気孔の開気孔径は、３０〜８０μｍであった。

実施例１と同様にして、大径開気孔及び小径開気孔の各平均開気孔径を算出したところ、小径開気孔の平均開気孔径は３．１μｍ、大径開気孔の平均開気孔径は４５μｍであった。
実施例１と同様にして、写真全体の面積に対する大径開気孔の面積割合を算出したところ、３９％であった。

（実施例３）
炭酸水素ナトリウム水溶液の代わりに炭酸カリウム水溶液（濃度：５００ｍＭ）を使用した以外は、実施例１と同様にして表面発泡体を得た。
作製した表面発泡体の表面を走査型電子顕微鏡で観察した結果を図６に示す（拡大率３００倍）。表面発泡体の表面には実施例１と同様に、開気孔及び開気孔の内壁面に形成されている連通孔が多数確認された。小径気孔により形成された小径開気孔の開気孔径は、１〜２μｍであった。大径気孔により形成された大径開気孔の開気孔径は、２０〜３０μｍであった。

実施例１と同様にして、大径開気孔及び小径開気孔の各平均開気孔径を算出したところ、小径開気孔の平均開気孔径は１．６μｍ、大径開気孔の平均開気孔径は２３μｍであった。
実施例１と同様にして、写真全体の面積に対する大径開気孔の面積割合を算出したところ、１５％であった。

（実施例４）
炭酸カリウム水溶液の濃度を３Ｍにした以外は、実施例３と同様にして表面発泡体を得た。
作製した表面発泡体の表面を走査型電子顕微鏡で観察した結果を図７に示す（拡大率３００倍）。表面発泡体の表面には実施例３と同様に、開気孔及び開気孔の内壁面に形成されている連通孔が多数確認された。小径気孔により形成された小径開気孔の開気孔径は、１〜４μｍであった。大径気孔により形成された大径開気孔の開気孔径は、１００〜２００μｍであった。

実施例１と同様にして、大径開気孔及び小径開気孔の各平均開気孔径を算出したところ、小径開気孔の平均開気孔径は２．４μｍ、大径開気孔の平均開気孔径は１０６μｍであった。
実施例１と同様にして、写真全体の面積に対する大径開気孔の面積割合を算出したところ、６４％であった。

（実施例５）
発泡基材を濃硫酸から引き上げて純水に１０分間浸漬する前に、濃度が６３％の硫酸に１分間浸漬した以外は、実施例４と同様にして表面発泡体を得た。
作製した表面発泡体の表面を走査型電子顕微鏡で観察した結果を図８（ａ）、（ｂ）に示す（図８（ａ）：拡大率１００倍、図８（ｂ）：拡大率３０００倍）。図８（ａ）に示されるように、表面発泡体の表面には実施例４と同様に、開気孔及び開気孔の内壁面に形成されている連通孔が多数確認された。連通孔の数は実施例４と同程度であった。大径気孔により形成された大径開気孔の開気孔径は、１０〜１００μｍであった。
図８（ｂ）に示されるように、小径気孔により形成された小径開気孔の開気孔径は、０．２〜４μｍであった。

実施例１と同様にして、大径開気孔及び小径開気孔の各平均開気孔径を算出したところ、小径開気孔の平均開気孔径は１．４μｍ、大径開気孔の平均開気孔径は３９μｍであった。
実施例１と同様にして、写真全体の面積に対する大径開気孔の面積割合を算出したところ、６１％であった。

（実施例６）
濃度が６３％の硫酸への浸漬時間を５分間とした以外は、実施例５と同様にして表面発泡体を得た。
作製した表面発泡体の表面を走査型電子顕微鏡で観察した結果を図９（ａ）、（ｂ）に示す（図９（ａ）：拡大率１００倍、図９（ｂ）：拡大率３０００倍）。図９（ａ）に示されるように、表面発泡体の表面には実施例５と同様に、開気孔及び開気孔の内壁面に形成されている連通孔が多数確認された。連通孔の数は実施例５よりも若干減っていた。また、大径気孔により形成された大径開気孔の開気孔径は、実施例５における開気孔径よりも大きく、３０〜３００μｍであった。
図９（ｂ）に示されるように、小径気孔により形成された小径開気孔の開気孔径は、０．５〜５μｍであった。

実施例１と同様にして、大径開気孔及び小径開気孔の各平均開気孔径を算出したところ、小径開気孔の平均開気孔径は１．４μｍ、大径開気孔の平均開気孔径は１１８μｍであった。
実施例１と同様にして、写真全体の面積に対する大径開気孔の面積割合を算出したところ、６７％であった。
（実施例７）
濃度が６３％の硫酸への浸漬時間を１５分間とした以外は、実施例５と同様にして表面発泡体を得た。
作製した表面発泡体の表面を走査型電子顕微鏡で観察した結果を図１０（ａ）、（ｂ）に示す（図１０（ａ）：拡大率１００倍、図１０（ｂ）：拡大率３０００倍）。図１０（ａ）に示されるように、表面発泡体の表面には実施例５と同様に、開気孔及び開気孔の内壁面に形成されている連通孔が多数確認された。連通孔の数は実施例６と同程度であった。また、大径気孔により形成された大径開気孔の開気孔径は、実施例６における開気孔径と同程度であり、３０〜３００μｍであった。大径開気孔及び連通孔が実施例６の場合とほぼ同程度であったのは、発泡基材を濃度が６３％の硫酸に１０分間浸漬した段階で、発泡基材の凝固がほぼ完了したためであると考えられる。
図１０（ｂ）に示されるように、小径気孔により形成された小径開気孔の開気孔径は、０．５〜５μｍであった。

実施例１と同様にして、大径開気孔及び小径開気孔の各平均開気孔径を算出したところ、小径開気孔の平均開気孔径は１．８μｍ、大径開気孔の平均開気孔径は１２２μｍであった。
実施例１と同様にして、写真全体の面積に対する大径開気孔の面積割合を算出したところ、６８％であった。
（実施例８）
濃度が６３％の硫酸の代わりに、濃度が８６％の硫酸を使用したこと以外は、実施例５と同様にして表面発泡体を得た。
作製した表面発泡体の表面を走査型電子顕微鏡で観察した結果を図１１（ａ）、（ｂ）に示す（図１１（ａ）：拡大率１００倍、図１１（ｂ）：拡大率３０００倍）。図１１（ａ）に示されるように、表面発泡体の表面には実施例５と同様に、開気孔及び開気孔の内壁面に形成されている連通孔が多数確認された。大径気孔が連通して形成される大径連通孔の孔径は、実施例５の場合よりも大きい大径連通孔が認められ、１０〜２０μｍであった。また、大径気孔により形成された大径開気孔の開気孔径は、実施例５における開気孔径よりも大きく、５０〜１８０μｍであった。
図１１（ｂ）に示されるように、小径気孔により形成された小径開気孔の開気孔径は、０．３〜４μｍであった。

実施例１と同様にして、大径開気孔及び小径開気孔の各平均開気孔径を算出したところ、小径開気孔の平均開気孔径は０．８μｍ、大径開気孔の平均開気孔径は９７μｍであった。
実施例１と同様にして、写真全体の面積に対する大径開気孔の面積割合を算出したところ、６７％であった。
（実施例９）
濃度が６３％の硫酸の代わりに、濃度が８６％の硫酸を使用したこと以外は、実施例６と同様にして表面発泡体を得た。
作製した表面発泡体の表面を走査型電子顕微鏡で観察した結果を図１２（ａ）、（ｂ）に示す（図１２（ａ）：拡大率１００倍、図１２（ｂ）：拡大率３０００倍）。図１２（ａ）に示されるように、表面発泡体の表面には実施例５と同様に、開気孔及び開気孔の内壁面に形成されている連通孔が多数確認された。大径気孔が連通して形成される大径連通孔の孔径は、実施例８の大径連通孔よりも明らかに大きく、２０〜４０μｍであった。大径連通孔の数は、実施例８の場合に比べて減少していた。また、大径気孔により形成された大径開気孔の開気孔径は、実施例８における大径開気孔径と同程度であり、６０〜１７０μｍであった。
図１２（ｂ）に示されるように、小径気孔により形成された小径開気孔の開気孔径は、０．５〜１μｍであった。

実施例１と同様にして、大径開気孔及び小径開気孔の各平均開気孔径を算出したところ、小径開気孔の平均開気孔径は０．６μｍ、大径開気孔の平均開気孔径は９２μｍであった。
作製した表面発泡体の縦断面をマイクロスコープで観察した結果を図１３に示す（拡大率５００倍）。試験体の表面から厚さ約１２０μｍの表面層全体において、孔径が３０〜５０μｍの大径気孔が認められた。
実施例１と同様にして、写真全体の面積に対する大径開気孔の面積割合を算出したところ、６５％であった。
（実施例１０）
濃度が６３％の硫酸の代わりに、濃度が８６％の硫酸を使用したこと以外は、実施例７と同様にして表面発泡体を得た。
作製した表面発泡体の表面を走査型電子顕微鏡で観察した結果を図１４（ａ）、（ｂ）に示す（図１４（ａ）：拡大率１００倍、図１４（ｂ）：拡大率３０００倍）。図１４（ａ）に示されるように、表面発泡体の表面には実施例５と同様に、開気孔及び開気孔の内壁面に形成されている連通孔が多数確認された。大径気孔が連通して形成される大径連通孔の孔径は、実施例９の場合の孔径と同程度であり、２０〜４０μｍであった。また、大径気孔により形成された大径開気孔の開気孔径は、実施例９における大径開気孔径より小さく、３０〜８０μｍであった。
図１４（ｂ）に示されるように、小径気孔により形成された小径開気孔の開気孔径は、０．２〜１μｍであった。

実施例１と同様にして、大径開気孔及び小径開気孔の各平均開気孔径を算出したところ、小径開気孔の平均開気孔径は０．６μｍ、大径開気孔の平均開気孔径は４２μｍであった。
実施例１と同様にして、写真全体の面積に対する大径開気孔の面積割合を算出したところ、５４％であった。

＜生体活性物質を有して成る生体インプラントの作製及び評価＞
（実施例１１）
実施例１において作製した表面発泡体を、カルシウムイオン濃度２Ｍの塩化カルシウム水溶液に６０分間浸漬して、続けて、リン酸イオン濃度２Ｍのリン酸水素ニカリウム水溶液に６０分間浸漬して、溶液浸漬基材を得た。

次いで、この溶液浸漬基材を純水中に３時間浸漬し、続けて、純水中に超音波照射しながら１０分間浸漬して洗浄した後に、１２０℃で３時間乾燥して、生体活性物質を有する生体インプラントを得た。

生体活性物質を有する生体インプラントの表面を走査型電子顕微鏡で観察した結果を図１５に示す（拡大率３０００倍）。生体インプラントの表面及びこの表面に形成された開気孔の内壁面に、塩化カルシウム水溶液及びリン酸水素ニカリウム水溶液に浸漬したことにより析出した粒子が付着していた。この粒子をＸ線回折装置により分析した結果、水酸アパタイトに帰属するピークが確認された。また、これらのピークはブロードであり、低結晶質の水酸アパタイトが生成していることが確認された。

生体インプラントの表面及びこの表面に形成された開気孔の内壁面に形成されていた水酸アパタイトの面積割合を、走査型電子顕微鏡により撮影した写真を画像解析ソフト（Scion Image）を使用して、水酸アパタイトの粒子とそれ以外の部分とに２値化することにより、写真全体の面積に対する水酸アパタイトの粒子の面積割合を算出したところ、２３％であった。

図１は、本発明に係る表面発泡体の模式図である。 図２（ａ）、図２（ｂ）は、生体活性物質を有して成る生体インプラントの模式図である。 図３は、実施例１における表面発泡体の表面を撮影した走査型電子顕微鏡写真である。 図４は、実施例１における表面発泡体の断面を撮影した走査型電子顕微鏡写真である。 図５は、実施例２における表面発泡体の表面を撮影した走査型電子顕微鏡写真である。 図６は、実施例３における表面発泡体の表面を撮影した走査型電子顕微鏡写真である。 図７は、実施例４における表面発泡体の表面を撮影した走査型電子顕微鏡写真である。 図８（ａ）、図８（ｂ）は、実施例５における表面発泡体の表面を撮影した走査型電子顕微鏡写真である。 図９（ａ）、図９（ｂ）は、実施例６における表面発泡体の表面を撮影した走査型電子顕微鏡写真である。 図１０（ａ）、図１０（ｂ）は、実施例７における表面発泡体の表面を撮影した走査型電子顕微鏡写真である。 図１１（ａ）、図１１（ｂ）は、実施例８における表面発泡体の表面を撮影した走査型電子顕微鏡写真である。 図１２（ａ）、図１２（ｂ）は、実施例９における表面発泡体の表面を撮影した走査型電子顕微鏡写真である。 図１３は、実施例９における表面発泡体の断面を撮影した走査型電子顕微鏡写真である。 図１４（ａ）、図１４（ｂ）は、実施例１０における表面発泡体の表面を撮影した走査型電子顕微鏡写真である。 図１５は、実施例１１における生体活性物質を有して成る生体インプラントの表面を撮影した走査型電子顕微鏡写真である。

符号の説明

１ 表面発泡体
２、２０２ａ、２０２ｂ 実質部
３、２０３ａ、２０３ｂ 小径気孔
４、２０４ａ、２０４ｂ 大径気孔
５、２０５ａ、２０５ｂ 表面層
６、２０６ａ、２０６ｂ 開気孔
７、２０７ａ、２０７ｂ 連通孔
８ 独立気孔
９ 連通気孔
１３、２１３ａ、２１３ｂ 小径開気孔
１４、２１４ａ、２１４ｂ 大径開気孔
１５ 小径連通孔
１６、２１６ａ、２１６ｂ 大径連通孔
２１０ａ、２１０ｂ 生体活性物質
２１１ａ、２１１ｂ 内壁面
２１２ａ、２１２ｂ 生体インプラント
Ａ 小径気孔の平均開気孔径
Ｂ 大径気孔の平均開気孔径
Ｃ 小径連通孔径
Ｄ 大径連通孔径

Claims (14)

1. 実質部とその表面に形成されて成る小径気孔及び大径気孔を有する表面層とを備えて成る表面発泡体であって、前記表面層は、前記実質部を形成するエンジニアリングプラスチックからなる基材の表面部を多孔質構造にすることにより得られ、前記小径気孔及び大径気孔の一部は前記表面層の表面に開口する開気孔を形成しており、前記開気孔は平均開気孔径が５μｍ以下の小径開気孔と平均開気孔径が１０〜２００μｍの大径開気孔とを有し、前記表面層の表面に開口する大径開気孔は、その内壁面に小径気孔及び大径気孔と連通する連通孔が形成されていることを特徴とする生体インプラント。
2. 前記エンジニアリングプラスチックは、ポリエーテルエーテルケトンであることを特徴とする請求項１に記載の生体インプラント。
3. 前記エンジニアリングプラスチックは、炭素繊維、ガラス繊維、セラミック繊維、金属繊維、及び有機繊維からなる群より選択される少なくとも１つの繊維を含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の生体インプラント。
4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の生体インプラントの前記表面層における開気孔の内壁面及び／又は前記表面層の表面に生体活性物質を有していることを特徴とする生体インプラント。
5. エンジニアリングプラスチックにより形成されて成る基材の表面に微小気孔を形成することにより微小気孔基材を得る工程１と、
   前記工程１で得られた微小気孔基材を、発泡剤を含有する溶液に浸漬することにより発泡剤保持基材を得る工程２と、
   前記工程２で得られた発泡剤保持基材を、エンジニアリングプラスチックを膨潤させ、かつ、発泡剤を発泡させる発泡溶液に浸漬することにより発泡基材を得る工程３と、
   前記工程３で得られた発泡基材を、膨潤したエンジニアリングプラスチックを凝固させる凝固溶液に浸漬する工程４と、
   を有しており、前記工程３で使用される発泡溶液が酸性溶液であることを特徴とする生体インプラントの製造方法。
   
6. 前記エンジニアリングプラスチックは、ポリエーテルエーテルケトンであることを特徴とする請求項５に記載の生体インプラントの製造方法。
7. 前記エンジニアリングプラスチックは、炭素繊維、ガラス繊維、セラミック繊維、金属繊維、及び有機繊維からなる群より選択される少なくとも１つの繊維を含むことを特徴とする請求項５又は６に記載の生体インプラントの製造方法。
8. 前記工程３で使用される発泡溶液が、濃硫酸であることを特徴とする請求項５〜７のいずれか一項に記載の生体インプラントの製造方法。
9. 前記凝固溶液の種類と、前記凝固溶液の濃度と、前記発泡基材の前記凝固溶液への浸漬時間とから選択される少なくとも１つを変化させることにより、生体インプラントの表面層の多孔質構造を制御することを特徴とする請求項５〜８のいずれか一項に記載の生体インプラントの製造方法。
10. 前記凝固溶液が、水と、膨潤したエンジニアリングプラスチックを凝固させるのに水よりも長時間を要する低凝固溶液とから選択される少なくとも１つであることを特徴とする請求項５〜９のいずれか一項に記載の生体インプラントの製造方法。
11. 前記低凝固溶液が、濃度９０％未満の硫酸であることを特徴とする請求項５〜１０のいずれか一項に記載の生体インプラントの製造方法。
12. 前記発泡剤が、炭酸塩であることを特徴とする請求項５〜１１のいずれか一項に記載の生体インプラントの製造方法。
13. 前記炭酸塩が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムからなる群より選択される少なくとも１つの炭酸塩を含むことを特徴とする請求項５〜１２のいずれか一項に記載の生体インプラントの製造方法。
14. 請求項５〜１３のいずれか一項に記載の方法により形成されて成る生体インプラントを、カルシウムイオンを含む溶液及びリン酸イオンを含む溶液の両方に、いずれか先に浸漬することを特徴とする生体インプラントの製造方法。

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