JP5388067B2 - ヌクレオシドホスホリラーゼ及びヒドロラーゼの非環式アミン阻害剤 - Google Patents

ヌクレオシドホスホリラーゼ及びヒドロラーゼの非環式アミン阻害剤 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
〔技術分野〕
本発明は、概して、ある種のヌクレオシド類似体、医薬品としてのこの化合物の使用、この化合物を含有する医薬組成物、化合物を調製するためのプロセス、並びにプリンヌクレオシドホスホリラーゼ及びヌクレオシドヒドロラーゼを阻害することが望ましい疾患又は病態を治療する方法に関する。
〔背景〕
米国特許第５，９８５，８４８号、米国特許第６，０６６，７２２号及び米国特許第６，２２８，７４１号は、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）及びプリンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＰＲＴ）の阻害剤であるヌクレオシド類似体について記載している。これらの類似体は、寄生虫感染、Ｔ細胞悪性腫瘍、自己免疫疾患及び炎症性障害を治療する際に有用である。類似体は、臓器移植における免疫抑制にも有用である。
米国特許第６，６９３，１９３号は、ある種のＰＮＰ阻害化合物を調製するためのプロセスについて記載している。この出願は、その化合物をＰＮＰ阻害剤として認識し、それらを調製する、より単純な方法の必要性に取り組んでいる。米国特許出願第１０／３６３，４２４号は、ＰＮＰ及びＰＲＴの阻害剤である、さらなるヌクレオシド類似体を開示している。
ＰＮＰは、リボ−及びデオキシリボヌクレオシドの加リン酸分解による開裂、例えばグアニン及びヒポキサンチンの加リン酸分解による開裂を触媒し、対応する糖−１−ホスフェート及びグアニン、ヒポキサンチン又はその他のプリン塩基を生じさせる。
ＰＮＰが欠乏したヒトは、刺激されたＴリンパ球の増殖を防止するｄＧＴＰの蓄積により、特定のＴ細胞免疫不全に罹患する。したがって、ＰＮＰの阻害剤は免疫抑制性であり、Ｔ細胞悪性腫瘍及びＴ細胞増殖障害に対して活性である。
ヌクレオシドヒドロラーゼ（ＮＨ）は、ヌクレオシドの加水分解を触媒する。これらの酵素は、哺乳動物には見られないが、数種の寄生原生動物においてヌクレオシドサルベージ経路のために必要である。数種の寄生原生動物は、この目的のために、ヌクレオシドヒドロラーゼの代わりに又はそれに加えて、ヌクレオシドホスホリラーゼを使用する。ヌクレオシドヒドロラーゼ及びホスホリラーゼの阻害剤は、寄生生物の代謝に干渉すると期待することができ、したがって、寄生原生動物に対して効果的に用いることができる。
上述の特許明細書に記載されている化合物のイミノ糖部分は、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール化合物を形成するように、Ｃ−１とＣ−４との間に位置する窒素原子を有する。リビトール環中における窒素原子の位置は、ＰＮＰ及びＮＨ酵素との結合のために重要となり得る。さらに、糖部分とヌクレオシド塩基類似体との間における連結の位置は、酵素阻害活性のために重要となり得る。上述の化合物は、糖環のＣ−１にその連結を有する。
本出願人らは、糖環中における窒素原子の位置が変動し、さらに、２個の窒素原子が糖環の一部を形成する、その他のヌクレオシドホスホリラーゼ、ホスホリボシルトランスフェラーゼ及びヒドロラーゼ阻害剤も開発した。糖部分と塩基類似体との代替的な連結方式も調査され、糖部分がメチレン橋を介してヌクレオシド塩基類似体と連結している阻害剤群をもたらした。これらの他の阻害剤は、米国特許出願第１０／３９５，６３６号に記載されている。
これまで、上記化合物のイミノ糖環の三次元構造は、ＰＮＰ及びＮＨとの効果的な結合のために、したがってこれらの酵素の阻害のために重要であると考えられてきた。環構造は、酵素と相互作用するときに、イミノ窒素及び種々のヒドロキシル基等の重要な官能基が採用し得る空間的位置を制約する。これらの立体的制約は、酵素の活性部位における化合物の結合に必要であると以前は考えられていた。そのような立体的制約がない場合、化合物は酵素活性部位に対する優れた結合剤となることが期待されず、結果的に酵素の効果的な阻害剤とはならないであろう。
ヒト及び熱帯熱マラリア原虫ＰＮＰとの遷移状態類似体の相互作用の調査について記載しているＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、２００５、２８０、３０３２０〜３０３２８では、イミノ糖環が効果的な酵素阻害のために重要であるという見解が強調されている。種々のヌクレオシド類似体について、これらのＰＮＰに対する阻害活性が記載されている。大部分の類似体の構造は、イミノ糖環を含有する。その環が、アミノ窒素上にヒドロキシエチル及びヒドロキシプロピル置換基を生じさせるために事実上開放されている、２種の化合物について記載されている。
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００６、４９、６０３７〜６０４５は、多数のＰＮＰ阻害化合物であって、そのうちの数種はイミノ糖環部分を備え、そのうちの数種は非環式Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ基を有する化合物についても記載している。ＰＮＰ阻害活性を呈するこれらの化合物は、中等度の効能（マイクロモル又はナノモルレベルの阻害定数）のみを有すると考えられている。
ＰＮＰ酵素との結合及び阻害活性には化合物の構造的特徴が必要であるという一定の理解がある一方で、化合物が弱い若しくは強力な阻害剤であるか、又は阻害剤ですらないかを確実に予測することは、化合物を合成し、適切なアッセイで試験するまで困難なままである。上記のＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍの刊行物において開示されているイミノ糖環が開放された化合物は、一般的な分類のＰＮＰの非環式アミン阻害剤用の予測因子としての機能を果たすためには少なすぎ、構造的に異種である。
本出願人らは現在、驚くべきことに、イミノ環ではなく非環式アミン基を有する、上述の化合物と類似しているある種の化合物が、ヒト及び熱帯熱マラリア原虫ＰＮＰの効果的な阻害剤であることを見出している。
したがって、本発明の目的は、ＰＮＰ若しくはＮＨの阻害剤である非環式アミン化合物を提供すること、又は少なくとも有用な選択肢を提供することである。
〔発明の記述〕
したがって、第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005388067
［式中、
Ｒ１はＨ又はＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈであるか、或いは、それぞれが、１個又は複数のヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ハロゲン、カルボン酸、カルボキシレートアルキルエステル、ニトロ又はＮＲ３Ｒ４基で場合によって置換されており、それぞれのアルキルチオ、アリールチオ及びアラルキルチオ基が、１個又は複数のアルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ又はアルコキシ基で場合によって置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル又はアリール基であり、
但し、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２は、少なくとも１個のＮＲ３Ｒ４基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル又はアリール基であり、
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、Ｈであるか、或いは、それぞれが、１個又は複数のヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ハロゲン、カルボン酸、カルボキシレートアルキルエステル、ニトロ又はＮＲ３Ｒ４基で場合によって置換されており、それぞれのアルキルチオ、アリールチオ及びアラルキルチオ基が、１個又は複数のアルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ又はアルコキシ基で場合によって置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル又はアリール基であり、
ＡはＮ又はＣＨであり、
ＢはＯＨ又はアルコキシであり、
Ｄは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２又はＳＣＨ３であり、
但し、Ｒ１がＮＲ３Ｒ４である場合、Ｒ２はＨ、ＡはＣＨ、ＢはＯＨ、ＤはＨであり、Ｒ４がヒドロキシエチルである場合、Ｒ３はヒドロキシエチルでもヒドロキシプロピルでもなく、
但し、Ｒ１がＮＲ３Ｒ４である場合、Ｒ２はＨ、ＡはＣＨ、ＢはＯＨ、ＤはＮＨ２であり、Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチル又はヒドロキシエチルである場合、Ｒ３はヒドロキシエチルではなく、Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル又はヒドロキシエチルである場合、Ｒ４はヒドロキシエチルではない］
の化合物、又はその互変異性体、又は薬学的に許容されるその塩、又はそのエステルプロドラッグ形態を提供する。
Ｒ１がＨである場合、Ｒ２は、好ましくは、少なくとも１個のＮＲ３Ｒ４基で置換されているアルキルである。
Ｒ３又はＲ４が場合によって置換されているアルキルである場合、そのアルキル基は、好ましくは、１個又は複数のヒドロキシ基で置換されている。例えば、Ｒ３又はＲ４は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ジヒドロキシブチル、トリヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ジヒドロキシペンチル又はトリヒドロキシペンチルであってよい。
Ｒ３又はＲ４は、好ましくは、１個若しくは複数のヒドロキシ基及び／又は１個若しくは複数の場合によって置換されているチオール、アルキルチオ、アリールチオ若しくはアラルキルチオ基で置換されているアルキルであってもよい。例えば、Ｒ３又はＲ４は、メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、メチルチオヒドロキシプロピル、メチルチオジヒドロキシプロピル、メチルチオブチル、メチルチオヒドロキシブチル、メチルチオジヒドロキシブチル、メチルチオトリヒドロキシブチル、メチルチオペンチル、メチルチオヒドロキシペンチル、メチルチオジヒドロキシペンチル、メチルチオトリヒドロキシペンチル又はメチルチオテトラヒドロキシペンチルであってよい。
Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３及びＲ４がＨである場合、Ｒ２は、好ましくは、場合によって置換されているアルキル、より好ましくは、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ジヒドロキシブチル、トリヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ジヒドロキシペンチル、トリヒドロキシペンチル、メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、メチルチオヒドロキシプロピル、メチルチオジヒドロキシプロピル、メチルチオブチル、メチルチオヒドロキシブチル、メチルチオジヒドロキシブチル、メチルチオトリヒドロキシブチル、メチルチオペンチル、メチルチオヒドロキシペンチル、メチルチオジヒドロキシペンチル、メチルチオトリヒドロキシペンチル又はメチルチオテトラヒドロキシペンチルである。
Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が場合によって置換されているアルキルである場合、Ｒ２は、好ましくはＨである。
Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が場合によって置換されているアルキルである場合、Ｒ２は、好ましくは、場合によって置換されているアルキル、より好ましくは、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。
Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ、場合によって置換されているアルキルである場合、Ｒ２は、好ましくはＨである。
好ましくは、ＡはＣＨである。代替的に、ＡはＮであってよい。
ＢがＯＨであることも好ましい。
ＤがＨ又はＮＨ２であることはさらに好ましい。代替的に、Ｄは、好ましくはＯＨ又はＳＣＨ３であってよい。
本発明の好ましい化合物は、
ｒａｃ−（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）ブタン−１，２，４−トリオール；
７−（（（２，４−ジヒドロキシブチル）（メチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）３−（（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）−プロパン−１，２−ジオール塩酸塩；
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）ブタン−１，２，４−トリオール塩酸塩；
２−アミノ−７−（２，３−ジヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（２，３−ジヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（１−アミノ−２，３，５−トリヒドロキシペンチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（１−アミノ−２，３，５−トリヒドロキシペンチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（４−アミノ−２，３，５−トリヒドロキシペンチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（４−アミノ−２，３，５−トリヒドロキシペンチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（２，４−ジヒドロキシブチル）（メチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（２，４−ジヒドロキシブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（２，４−ジヒドロキシブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（３，４−ジヒドロキシ−５−（メチルチオメチル）ピロリジン−２−イル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（３，４−ジヒドロキシ−５−（メチルチオメチル）ピロリジン−２−イル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（２，３−ジヒドロキシ−１−（２−（メチルチオ）エチルアミノ）プロピル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（２，３−ジヒドロキシ−１−（２−（メチルチオ）エチルアミノ）プロピル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（１−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−５−（メチルチオ）ペンチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（１−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−５−（メチルチオ）ペンチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−１−（１−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）プロパン−２−イルアミノ）エチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（２−ヒドロキシ−１−（１−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）プロパン−２−イルアミノ）エチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（３，４−ジヒドロキシ−１−（メチルチオ）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（３，４−ジヒドロキシ−１−（メチルチオ）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブチル）（メチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（（２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブチル）（メチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（３−ヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）プロピルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（３−ヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）プロピルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（（３−ヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（３−ヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
７−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
７−（（４−ヒドロキシブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（４−ヒドロキシブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（（４−ヒドロキシブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
７−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
７−（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
７−（（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）（メチル）−アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）（メチル）−アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
７−（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
７−（（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）（メチル）−アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）（メチル）−アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
７−（（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）（ヒドロキシメチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）（ヒドロキシメチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）（ヒドロキシメチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
７−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
７−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
５−アミノ−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
７−（（ベンジル（（２Ｒ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（ベンジル（（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（ベンジル（（２Ｓ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（ベンジル（（２Ｒ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（ベンジル（（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（ベンジル（（２Ｓ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−７−（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
７−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（（ベンジル（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（（ベンジル（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−（（ベンジル（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−７−（（ベンジル（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−（（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−７−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
（２Ｒ，３Ｒ）−７−（（３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（２Ｓ，３Ｓ）−７−（（３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（２Ｒ，３Ｓ）−７−（（３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（２Ｓ，３Ｒ）−７−（（３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−７−（（３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−７−（（３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−７−（（３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−７−（（３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（２Ｒ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（（３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
（２Ｓ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（（３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
（２Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−３−（（３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
（２Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−３−（（３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
７−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（メチルチオ）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（メチルチオ）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（メチルチオ）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（メチルチオ）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（メチルチオ）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（メチルチオ）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（メチルチオ）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（メチルチオ）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（メチルチオ）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
３−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（メチルチオ）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（メチルチオ）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（メチルチオ）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
３−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
３−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；及び
７−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
を含む。
本発明の好ましい化合物は、４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル部分（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）が２−アミノ−７−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン−７−イル（９−デアザグアニン−９−イル）部分又は（８−アザ−９−デアザヒポキサンチン−９−イル）部分のいずれかによって置き換えられている、上記で同定された化合物のそれぞれも含む。
本発明の第２の態様において、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。
本発明の別の態様において、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ又はヌクレオシドヒドロラーゼを阻害することが望ましい疾患又は病態の治療の方法が提供される。
疾患又は病態は、癌、細菌及び原虫感染、並びに乾癬、関節炎及び移植片拒絶反応等のＴ細胞介在性疾患又は病態を含む。
プリンヌクレオシドホスホリラーゼは、好ましくはヒトプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＨｓＰＮＰ）であるが、寄生原生動物の熱帯熱マラリア原虫由来のプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰｆＰＮＰ）を含む、その他任意のプリンヌクレオシドホスホリラーゼであってもよい。
本発明のさらなる態様において、これらの疾患又は病態のうちの１つ又は複数の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
〔詳細な説明〕
定義
「アルキル」という用語は、最大３０個の炭素原子を有する任意の飽和炭化水素基を意味し、任意のＣ１〜Ｃ２５、Ｃ１〜Ｃ２０、Ｃ１〜Ｃ１５、Ｃ１〜Ｃ１０又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を含み、直鎖及び分岐鎖両方のアルキル基を含むことが意図されている。アラルキル基の非芳香族部分にも同じ専門用語が当てはまる。アルキル基の例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基及び１−メチル−２−エチルプロピル基を含む。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を有し、最大３０個の炭素原子を有する任意の炭化水素基を意味し、任意のＣ２〜Ｃ２５、Ｃ２〜Ｃ２０、Ｃ２〜Ｃ１５、Ｃ２〜Ｃ１０又はＣ２〜Ｃ６アルケニル基を含み、直鎖及び分岐鎖両方のアルケニル基を含むことが意図されている。アラルケニル基の非芳香族部分にも同じ専門用語が当てはまる。アルケニル基の例は、エテニル基、ｎ−プロペニル基、イソ−プロペニル基、ｎ−ブテニル基、イソ−ブテニル基、ｓｅｃ−ブテニル基、ｔ−ブテニル基、ｎ−ペンテニル基、１，１−ジメチルプロペニル基、１，２−ジメチルプロペニル基、２，２−ジメチルプロペニル基、１−エチルプロペニル基、２−エチルプロペニル基、ｎ−ヘキセニル基及び１−メチル−２−エチルプロペニル基を含む。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を有し、最大３０個の炭素原子を有する任意の炭化水素基を意味し、任意のＣ２〜Ｃ２５、Ｃ２〜Ｃ２０、Ｃ２〜Ｃ１５、Ｃ２〜Ｃ１０又はＣ２〜Ｃ６アルキニル基を含み、直鎖及び分岐鎖両方のアルキニル基を含むことが意図されている。アラルキニル基の非芳香族部分にも同じ専門用語が当てはまる。アルキニル基の例は、エチニル基、ｎ−プロピニル基、イソ−プロピニル基、ｎ−ブチニル基、イソ−ブチニル基、ｓｅｃ−ブチニル基、ｔ−ブチニル基、ｎ−ペンチニル基、１，１−ジメチルプロピニル基、１，２−ジメチルプロピニル基、２，２−ジメチルプロピニル基、１−エチルプロピニル基、２−エチルプロピニル基、ｎ−ヘキシニル基及び１−メチル−２−エチルプロピニル基を含む。
「アリール」という用語は、４〜１８個の炭素原子を有する芳香族基を意味し、複素芳香族基を含む。例は、単環基並びに二環基及び三環基等の縮合基を含む。いくつかの例は、フェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、シクロペンタシクロオクテニル基及びベンゾシクロオクテニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、フリル基、ピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、オキサゾリル基及びイソオキサゾリル基を含む。
「アラルキル」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を意味する。
「アルコキシ」という用語は、水素がアルキル基で置き換えられているヒドロキシ基を意味する。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
「場合によって置換されている」という用語は、場合によって置換されている基に関しては、基が、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオール、場合によって置換されているアルキルチオ、場合によって置換されているアリールチオ、場合によって置換されているアラルキルチオ、ハロゲン、アミノ、カルボン酸及びカルボキシレートアルキルエステルを含む群から選択される１個又は複数の置換基を有し得ることを意味する。
「プロドラッグ」という用語は、本明細書において使用する場合、誘導体のインビボ生体内変換によって式（Ｉ）に定義されている通りの化合物が生じるような、薬理学的に許容される式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで開裂されて親化合物を生じさせるような手法で、化合物中に存在する官能基を修飾することにより、調製することができる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、例えば、下記の酸塩：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩及びウンデカン酸塩を含む無機酸又は有機酸に由来する非毒性塩に適用することが意図されている。
「患者」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含む。
阻害化合物の説明
本発明の非環式アミン化合物は、驚くべきことに、ＰＮＰの強力な阻害剤である。ＰＮＰ酵素に関する自らの特定の知識及びイミノ環化合物の酵素阻害活性に基づいて、本発明者らは、非環式アミン化合物が強力なＰＮＰ阻害剤となることを予測しなかったのであろう。以前は、イミノ環よりもむしろ立体的制約のない非環式アミンが化合物の効力をはるかに弱くすると考えられていた。しかしながら、本発明の化合物は、ヒトＰＮＰの驚くほど強力な阻害剤であることが判明している。実際に、本発明の一種の化合物（化合物１７．３）は、治療可能性を有するのに十分な効能である、８．５±０．６ｐＭのヒトＰＮＰを表すＫｉ ＊を有し、経口で利用可能である。この最も強力な「第三世代」阻害剤は、親ＤＡＤＭｅ−イムシリン−Ｈ及びイムシリン−Ｈ化合物と同様に、ＨｓＰＮＰとの結合を表すピコモル範囲内のＫｄ値を有する。ＨｓＰＮＰに対するピコモル阻害剤の共通の構造要素は、第二級Ｎ及び３個のヒドロキシル基である。非環式の単結合したアミノアルコール基の幾何学的柔軟性が、ＤＡＤＭｅ−イムシリン−Ｈ及びイムシリン−Ｈについて見られる幾何学的柔軟性と合致するように、触媒部位におけるこれら３個のヒドロキシル基の位置決めを可能にすることが期待される。
阻害化合物の合成
本発明の化合物は、多種多様な異なる方法によって調製することができる。以下は、代表的な非限定例である。
Ｒ１がＮＲ３Ｒ４である化合物は、アミンＮＨＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は、Ｒ３及びＲ４と同じか又はその保護型であってよい）を、アルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド）及び９−デアザプリン（例えば、９−デアザヒポキサンチン）と、スキーム１に示されている通りのマンニッヒ反応で反応させることによって調製することができる。必要に応じ、マンニッヒ反応に続いて脱保護を行う。
Figure 0005388067
代替的に、アルデヒドのアミンＮＨＲ５Ｒ６との還元的アミノ化（スキーム２に示されている通り）は、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＡｃＯ３ＢＨ等であるがこれらに限定されない試薬を使用して達成することができる。適切な脱保護ステップが続く。適切な保護アルデヒドは既知である（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４、６９、２２１７〜２２２０）。
Figure 0005388067
スキーム３に別の例が示されている。カルボニル化合物［式中、Ｒ７は、場合によって置換されているアルキル又はその保護型であり、Ｒ８は、Ｈ又は場合によって置換されているアルキル若しくはその保護型である］を、リチウム化されたプリン誘導体で処理してもよい（そのいくつかの実施例は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４、６９、２２１７〜２２２０において見られる）。標準的な脱酸素ステップが続く。
Figure 0005388067
上述のアミンＮＨＲ５Ｒ６は、多数の方法によって調製することができる。以下は、代表的な非限定例である。
ブト−２−エン−１，４−ジオールの、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミンに由来するニトロン及びホルムアルデヒドとの付加環化（スキーム４）、続いて亜鉛還元によりアミンを生じさせ、これをさらに官能化して、本発明の化合物を得ることができる。
Figure 0005388067
ブタン１，２，４−トリオールから２，４−Ｏ−ベンジリデン又は１，２−Ｏ−イソプロピリデン誘導体のいずれかへの変換（スキーム５）。その後、これらの化合物をアミンに変換し、第一級ヒドロキシ基の活性化、並びに保護基の置き換え及び適切な操作によってこれをさらに官能化し、本発明の化合物とすることができる。
Figure 0005388067
（Ｒ）−又は（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール等の化合物は、スキーム５に記載されている化学を使用してアミンに変換することができ、その後、このアミンを変換して本発明の化合物とすることができる。
スキーム６に示されている通り、ブト−２−エン１，４−ジオールを、保護、エポキシド化及び環開放してアミンの前駆体を生じさせ、その後、これを変換して本発明の化合物とすることができる。
Figure 0005388067
Ｄ−及びＬ−酒石酸ジエチルを、スキーム７に示されている通りキラルアミンに変換し（Ａ．Ｂｒｅｕｎｉｎｇ、Ｒ．Ｖｉｃｉｋ及びＴ．Ｓｃｈｉｒｍｅｉｓｔｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍ．、２００３、１４、３３０１並びにＺ．Ｔａｎｇ、Ｚ．−Ｈ．Ｙａｎｇ、Ｘ．−Ｈ．Ｃｈｅｎ、Ｌ．−Ｆ．Ｃｕｎ、Ａ．−Ｑ．Ｍｉ、Ｙ．−Ｚ．Ｊｉａｎｇ及びＬ．−Ｚ．Ｇｏｎｇ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００５、１２７、９２８５）、このキラルアミンから他の有用なアミンを誘導することができる。
Figure 0005388067
４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ［５．１．０］オクタンの、α−メチルベンジルアミンのいずれかの鏡像異性体との反応（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８、６３、７５８２〜７５８３）により、アミノアルコールのジアステレオマー混合物が得られる（スキーム８）。所望のジアステレオマーの結晶化、続いて水素化分解により、鏡像異性的に純粋なアミノアルコールへのアクセスが得られる。
Figure 0005388067
種々の保護ラクトン及びエステルをアンモニアで処理してアミドアルコールを生じさせ、水素化アルミニウムリチウムを用いる処理により、これを対応するアミノアルコールに変換することができる（スキーム９）。
Figure 0005388067
一般的態様
本発明の化合物は、遊離塩基形態及び塩の形態の両方において有用である。
本発明の化合物は、式（Ｉ）のすべての光学異性体及び立体異性体を含むことが理解される。
式（Ｉ）［式中、Ｂ及び／又はＤはヒドロキシ基である］の化合物の表現が、対応するアミドのエノール型互変異性形態のものであり、アミド形態中にこれが主として存在することも理解される。エノール型互変異性表現の使用は、単に、本発明の化合物を表すための構造式を少数化させるためである。
活性化合物は、経口、非経口、吸入噴霧による、局所、直腸、経鼻、頬側又は埋め込み型リザーバを介する経路を含む多種多様な経路によって患者に投与することができる。投与される化合物の量は、患者の性質並びに治療されている障害の性質及び程度によって大きく異なることになる。一般に、成人用の用量は、１〜１０００ミリグラム、好ましくは０．１〜１００ミリグラム未満の範囲内となる。任意の特定の患者に必要な具体的な用量は、患者の年齢、体重、全体的健康、性別等を含む多種多様な要因によって決定される。
経口投与のために、化合物を、固体又は液体製剤、例えば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液及び分散剤に配合することができる。そのような製剤は、本明細書に列挙されていない他の経口用量レジメンとして、当該技術分野において既知である。錠剤形態において、化合物は、ラクトース、スクロース及びコーンスターチ等の従来の錠剤基剤を、結合剤、崩壊剤及び滑剤と一緒に用いて、錠剤化することができる。結合剤は、例えば、コーンスターチ又はゼラチンであってよく、崩壊剤はジャガイモデンプン又はアルギン酸であってよく、滑剤はステアリン酸マグネシウムであってよい。カプセルの形態での経口投与のために、ラクトース及び乾燥コーンスターチ等の希釈剤を用いてよい。着色剤、甘味料又は香味剤等、その他の成分を添加してもよい。
経口使用のために水性懸濁液が必要とされる場合、有効成分を、水及びエタノール等の担体と組み合わせてよく、乳化剤、懸濁化剤及び／又は界面活性剤を使用してもよい。着色剤、甘味料又は香味剤を添加してもよい。
化合物は、水又は生理食塩水等の生理的に許容される希釈剤中で、注射によって投与することもできる。希釈剤は、エタノール、プロピレングリコール、油又は薬学的に許容される界面活性剤等、一種又は複数の他の成分を含み得る。
化合物は、局所投与することもできる。化合物の局所投与用の担体は、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウ及び水を含む。化合物は、皮膚又は粘膜への局所投与用に、ローション又はクリーム中の成分として存在し得る。そのようなクリームは、一種又は複数の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解された活性化合物を含有し得る。適切な担体は、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルロウ、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含む。
化合物は、さらに、持続放出システムによって投与することができる。例えば、化合物を、ゆっくり溶解する錠剤又はカプセル内に組み込んでよい。
以下の実施例は、本発明をさらに説明するものである。本発明はこれらの実施例に限定されないことを理解されたい。
一般的方法
無水溶媒は市販のものを入手した。空気感受性反応はアルゴン下で行った。有機溶液はＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー溶媒は使用前に蒸留した。薄層クロマトグラフィー（ｔ．ｌ．ｃ．）は、６０Ｆ２５４シリカで被覆されているガラス又はアルミニウムシート上で実行した。有機化合物は、ＵＶ光下で、又は硫酸（２Ｍ）中の硫化セリウム（ＩＶ）（０．２％、ｗ／ｖ）及びモリブデン酸アンモニウム（５％）、Ｈ２ＳＯ４（Ｍ）中のＩ２（０．２％）及びＫＩ（７％）のうちの一方、若しくはＥｔＯＨ中の０．１％ニンヒドリンの浸液の使用によって、視覚化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｓｃｈａｒｌａｕ又はＭｅｒｃｋシリカゲル６０（４０〜６０μｍ）で実行した。旋光度は、経路長が１ｄｍのＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４１偏光計で、単位１０−１ｄｅｇ ｃｍ２ｇ−１、濃度はｇ／１００ｍｌで記録した。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ３００Ｅで記録した。特に指定のない限り、３００ＭＨｚにおける１Ｈスペクトルを、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ（内部標準Ｍｅ４Ｓｉ、δ０）又はＤ２Ｏ（内部標準なし）で、並びに７５．５ＭＨｚにおける１３Ｃスペクトルを、ＣＤＣｌ３（標準、溶媒中心線（ｓｏｌｖｅｎｔ ｃｅｎｔｒｅ ｌｉｎｅ）、δ７７．４）、ＣＤ３ＯＤ（標準、溶媒中心線δ４９．５）又はＤ２Ｏ（内部標準なし）で計測した。正のエレクトロスプレー質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ Ｑ−ＴＯＦ Ｐｒｅｍｉｅｒタンデム質量分析計で記録した。
実施例１− ｒａｃ−（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）ブタン−１，２，４−トリオールの合成
Figure 0005388067
実施例１．１− １，４−ビス−メトキシメトキシ−シス−ブト−２−エンの合成
この化合物は、Ｃ．Ｓａｌｕｚｚｏ、Ａ−Ｍ．Ｌａ Ｓｐｉｎａ、Ｄ．Ｐｉｃｑ、Ｇ．Ａｌｖｅｒｎｈｅ、Ｄ．Ａｎｋｅｒ、Ｄ．Ｗｏｌｆ及びＧ．Ｈａｕｆｅ、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｓｏｃ．Ｆｒ．、１９９４、１３１、８３１〜８４３に記載されている方法に従って調製した。
実施例１．２− メソ−２，３−ビス（（メトキシメトキシ）メチル）オキシランの合成
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の実施例１．１からの生成物（３．６６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（５７％、７．５５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。結果として生じた溶液を、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、エーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配し、エーテル層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。石油エーテル中の１７％酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を無色油（１．８８ｇ、４７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．２６（２Ｈ，ｍ）、３．３９（６Ｈ，ｓ）、３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．３，１１．６Ｈｚ）、４．６７（４Ｈ，ＡＢｑ）。
実施例１．３− ｒａｃ−（６Ｒ，７Ｓ）−７−アジド−２，４，９，１１−テトラオキサドデカン−６−オールの合成
実施例１．２からの生成物（１．８８ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．８３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（２．２２ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中、１１０℃で５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（５×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。２：１ガソリン：酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を無色油（７８６ｍｇ、３４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）、３．４０（３Ｈ，ｓ）、３．６４（３Ｈ，ｍ）、３．８０（２Ｈ，ｍ）、３．９１（１Ｈ，ｍ）、４．６７（２Ｈ，ｍ）、４．６８（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５５．９、６２．８、６８．１、７０．１、７０．８、９７．１、９７．５。
実施例１．４− （６ＲＳ，７ＳＲ）−７−アミノ−２，４，９，１１−テトラオキサドデカン−６−オールの合成
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の実施例１．３からの生成物（３９２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（エーテル中１．０Ｍ、３．３３ｍｌ）を滴下添加した。結果として生じた溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配し、水層を蒸発させた。残留物を熱酢酸エチル（４×）で粉砕し、溶液を蒸発させて、表題化合物を無色油（２６１ｍｇ、７５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．０７（１Ｈ，ｍ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，９．７Ｈｚ）、３．６７（５Ｈ，ｍ）、４．６４（２Ｈ，ｓ）、４．６６（２Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５２．７、５５．７、５５．７、７０．７、７０．９、７０．９、９７．１、９７．３。
実施例１．５− （６ＲＳ，７ＳＲ）−７−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）−２，４，９，１１−テトラオキサドデカン−６−オールの合成
実施例１．４からの生成物（１５１ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）及びアルデヒド（Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８、４６７９〜４６８９）（２０４ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）から３回蒸発させた後、メタノール（１０ｍｌ）、酢酸（５滴）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を、周囲温度で１６時間撹拌し、シリカ上に蒸着させた。９５：５ジクロロメタン：メタノール（プラス１％トリエチルアミン）で溶離するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を無色油（３１９ｍｇ、１００％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６９（９Ｈ，ｓ）、２．９３（１Ｈ，ｍ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、３．６２（２Ｈ，ｍ）、３．７５（３Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ Ｈｚ）、４．４７（２Ｈ，ｓ）、４．６２（２Ｈ，ｓ）、４．６５（２Ｈ，ｓ）、５．７３（２Ｈ，ｓ）、７．２９（６Ｈ，ｍ）、８．４６（１Ｈ，ｓ）。
実施例１．６− ７−（（（２ＲＳ，３ＳＲ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
実施例１．５からの生成物（１０４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、−７８℃で撹拌し、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ、１．９５ｍｌ）を滴下添加した。反応物を−７８℃で４５分間撹拌した後、メタノール（１０ｍｌ）を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（２×）と共蒸発させた。残留物を水とＤＣＭとに分配し、水層を蒸発させた。残留物をメタノール性アンモニア中で１０分間撹拌し、その後、シリカ上に蒸着させ、５：４．５：０．５ＤＣＭ：メタノール：アンモニアで溶離するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色固体（２７ｍｇ、５２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．７６（１Ｈ，ｑ，Ｊ ５．２Ｈｚ）、３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．３，１１．９Ｈｚ）、３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．８５（２Ｈ，ＡＢｑ）、７．３４（１Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４０．２、５９．８、５９．８、６３．５、７１．２、１１３．１、１１７．５、１２９．２、１４２．４、１４３．５、１５５．４；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）５３７（２ＭＨ＋，２０％）、２６９（ＭＨ＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏ４計算値：２６９．１２４１、測定値：２６９．１２５０。生成物、つまり化合物１．６は、下記の実施例１７及び１８の鏡像異性体の１：１混合物である。
実施例２− ７−（（（２，４−ジヒドロキシブチル）（メチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
Figure 0005388067
実施例２．１− ４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキサンの合成
乾燥トルエン（５０ｍＬ）中の１，２，４−ブタントリオール（３．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（１１．４８ｍｌ、１１３ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２６９ｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置中で加熱還流した。約１時間後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、高真空下で濃縮して、ベンズアルデヒドの大部分を除去した。クロマトグラフィーにより、シロップ状の表題化合物（２．８８ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ、５２．５％収率）を得た。ＮＭＲは、報告されているものと同じであった（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍ、１９９６、７、３２０９〜３２４６）。
実施例２．２− ４−メチルアミノメチル−２−フェニル−１，３−ジオキサンの合成
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキサン（０．８０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．７０２ｍｌ、１０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を氷浴中で冷却した。塩化メタンスルホニル（０．４１４ｍｌ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温まで加温した。１時間後、その溶液を２ＭのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮してシロップ（１．１５ｇ）とした。４０％メチルアミン水溶液（２．８５ｍｌ、３３．０ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＳＯ（８ｍＬ）中のこの材料の溶液（０．９ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）に栓をし、約７５〜８０℃で２４時間加熱した。溶液を冷却し、クロロホルムを添加し、水で２回洗浄し、乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィーにより、表題化合物（０．４６５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、６８％）をシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．５０〜７．４７（２Ｈ，ｍ）、７．３９〜７．３０（３Ｈ，ｍ）、５．５２（１Ｈ，ｓ）、４．３１〜４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．０９〜３．９３（２Ｈ，ｍ）、２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．０Ｈｚ）、２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．４Ｈｚ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、１．９６〜１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１．２Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ δ １３９．０、１２９．２、１２８．６、１２６．５、１０１．６、７６．８、６７．２、５７．０、３６．８、２９．５。
実施例２．３− ７−（（メチル（（２−フェニル−１，３−ジオキサン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中の、４−メチルアミノメチル−２−フェニル−１，３−ジオキサン（０．３６８ｇ、１．７７５ｍｍｏｌ）、９−デアザヒポキサンチン（０．２８８ｇ、２．１３１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５０８ｍｌ、８．８８ｍｍｏｌ）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．２６４ｍｌ、３．５５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、栓をしたフラスコに入れて８０℃で加熱した。さらなる３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１３２ｍｌ、１．７７５ｍｍｏｌ）を添加し、栓をしたフラスコを８０℃で約２４時間、再度加熱した。溶液を濃縮乾固し、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって極性の低い副生成物を分離したが、生成物とデアザヒポキサンチンが一緒に溶離された。ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ５：２：１、その後４：２：３、続いて２０％７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離するこの材料のクロマトグラフィーにより、表題化合物を白色固体（０．４０６ｇ、１．１４６ｍｍｏｌ、６４．５％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８４（（１Ｈ，ｓ）、７．４８〜７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、７．３７〜７．２８（３Ｈ，ｍ）、５．５６（１Ｈ，ｓ）、４．３０〜４．１１（２Ｈ，ｍ）、４．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．９，２．５Ｈｚ）、３．９１及び３．８３（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．５Ｈｚ）、２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．４Ｈｚ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）、１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．９Ｈｚ）、１．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ δ １５６．８、１４６．２、１４３．２、１４０．６、１３０．６、１３０．５、１２９．８、１２８．０、１１９．７、１１３．９、１０３．０、７７．４、６８．７、６２．５、５２．０、４４．３、３１．５。
実施例２．４− ７−（（（２，４−ジヒドロキシブチル）（メチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
メタノール（２ｍＬ）中の９−デアザ−９−｛［（メチル（２−フェニル−１，３−ジオキサン−４−イル）メチル）アミノ］メチル｝−ヒポキサンチン（０．０７０ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）の溶液を、室温で静置した。約２時間後、この溶液を水で希釈し、クロロホルムで抽出（×２）し、その後、水相を濃縮乾固した。クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液５：４：１）により、７−（（（２，４−ジヒドロキシブチル）（メチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンを白色固体（０．０４０ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、７６％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ ８．００（１Ｈ，ｓ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、４．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．１７（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．８６（３Ｈ，ｓ）、１．７１〜１．６１（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ δ １５５．３、１４４．６、１４３．４、１３２．４、１１８．２、１０４．２、７２．０、６３．１、６０．０、５８．０、３６．８。
実施例３− （Ｒ）−７−（（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の合成
Figure 0005388067
実施例３．１− （Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタンスルホン酸塩の合成
表題化合物は、既知の文献の手順（Ｈ．Ｓ．Ｋｉｍ、Ｄ．Ｂａｒａｋ、Ｔ．Ｋ．Ｈａｒｄｅｎ、Ｊ．Ｌ．Ｂｏｙｅｒ及びＫ．Ａ．Ｊａｃｏｂｓｏｎ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、４４、３０９２）により、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％ｅｅ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ ｐｐｍ、４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ ５．３Ｈｚ）、４．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ８．７，６．５Ｈｚ）、３．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ８．７，５．４Ｈｚ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）、δ ｐｐｍ、１１０．２、７３．２、６９．２、６５．８、３７．６、３１．５、２６．６、２５．１。[α]２５Ｄ ＋３．１（ｃ，０．７２，ＣＨＣｌ３）。
実施例３．２− （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミンの合成
表題化合物は、（Ｓ）−鏡像異性体を調製するために記載されている方法（Ｍ．Ｌｅｍａｉｒｅ、Ｆ．Ｐｏｓａｄａ、Ｊ．−Ｇ．Ｇｏｕｒｃｙ及びＧ．Ｊｅｍｉｎｅｔ、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９９５、６２７）と同じ手法で調製した。（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタンスルホン酸塩（３．０ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）の溶液及びベンジルアミン（６．２３ｍｌ、５７．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（３８ｍｌ）中で４８時間、一緒に還流させた。Ｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ−ｈｅｘ８：２）は、わずかに高い流出入量のｓｍと一緒に、Ｒｆ約０．３を有する新たな生成物（ｕｖ／モリブデン酸塩又はニンヒドリン）を示した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフ分析（ＥｔＯＡｃ−ｈｅｘ、６：４、その後８：２）し、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミン（２．５６ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ、８１％収率）を黄色油として得た。[α]２１Ｄ −３．７（ｃ，０．８８５，ＣＨＣｌ３）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ ｐｐｍ、７．３２〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、４．２５，（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ８．０，６．４Ｈｚ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ８．０，６．８Ｈｚ）、２．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ ５．７Ｈｚ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）、δ ｐｐｍ、１４０．６、１２８．８、１２８．４、１２７．３、１０９．５、７５．８、６７．９、５４．４、５２．１、２７．３、２５．８。
実施例３．３− （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メタンアミン
１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中の、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミン（０．３７２ｇ、１．６８２ｍｍｏｌ）及び５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（０．５ｇ、１．６８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４６３ｇ、２．１８６ｍｍｏｌ）及び無水ＭｇＳＯ４（１ｇ）を添加した。混合物を６時間撹拌した。Ｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、８：２）は、反応が本質的に終了したことを示した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフ分析（ＥｔＯＡｃ−ｈｅｘ、１：１、ｕｖ及びモリブデン酸塩）し、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メタンアミン（０．６３１ｇ、１．２５５ｍｍｏｌ、７４．７％収率）を無色ガム状物として得た。[α]２１Ｄ −２１．９（ｃ，０．９０５，ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ ｐｐｍ、８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３７〜７．１８（ｍ，１０Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、４．３８〜４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．１０、（ｓ，３Ｈ）、４．０５〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ １３．９Ｈｚ）、３．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ １３．９Ｈｚ）、３．５３，（ｔ，１Ｈ，Ｊ ７．９Ｈｚ）、２．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ １３．３，５．９Ｈｚ）、２．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ １３．３，５．９Ｈｚ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）、δ ｐｐｍ、１５６．２（Ｃ）、１５０．７（Ｃ）、１５０．０（ＣＨ）、１３９．６（Ｃ）、１３６．９（Ｃ）、１３２．２（ＣＨ）、１２８．８（ＣＨ）、１２８．４（ＣＨ）、１２８．２（ＣＨ）、１２８．０（ＣＨ）、１２７．７（ＣＨ）、１２６．９（ＣＨ）、１１５．７（Ｃ）、１１４．７（Ｃ）、１０９．０（Ｃ）、７７．０（ＣＨ２）、７４．７（ＣＨ２）、７０．１（ＣＨ２）、６８．４（ＣＨ２）、５９．２（ＣＨ２）、５６．２（ＣＨ２）５３．５（ＣＨ３）、４７．８（ＣＨ２）、２６．８（ＣＨ３）、２５．６（ＣＨ３）。＋ＥＳＭＳ測定値：５０３．２６４３、（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２９Ｈ３５Ｎ４Ｏ４計算値：５０３．２６５８。
実施例３．４− （Ｒ）−７−（（ベンジル（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メタンアミン（０．６ｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（１５ｍｌ、３７％）中で３時間、１００℃まで加熱した。Ｔｌｃ（ＭｅＯＨ中のＣＨ２Ｃｌ２−６Ｍ ＮＨ３９：１）は、反応が終了したことを示した。溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ中に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２１樹脂で中和し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフ分析（ＭｅＯＨ中のＣＨ２Ｃｌ２−６Ｍ ＮＨ３９：１、その後８５：１５）し、（Ｒ）−３−（ベンジル（（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール（０．３６ｇ、１．０９６ｍｍｏｌ、９２％収率）を無色固体として得た。[α]２２Ｄ ＋１３．０（ｃ０．７１５，ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）、δ ｐｐｍ、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．１６（ｍ，５Ｈ）、３．９７〜３．７８（ｍ，３Ｈ）、３．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ １３．８Ｈｚ）、３．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ １３．８Ｈｚ）、３．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ １１．２，４．８Ｈｚ）、３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ １１．２，５．７Ｈｚ）、２．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ ６．４Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，７５．５ＭＨｚ）、δ ｐｐｍ、１５６．１（Ｃ）、１４５．５（Ｃ）、１４２．５（ＣＨ）、１４０．２（Ｃ）、１３０．２（ＣＨ）、１２９．４（ＣＨ）、１２９．２（ＣＨ）、１２８．１（ＣＨ）、１１９．３（Ｃ）、１１５．０（Ｃ）、７０．６（ＣＨ）、６６．３（ＣＨ２）、６０．０（ＣＨ２）、５７．６（ＣＨ２）、４９．０（ＣＨ２）。＋ＥＳＭＳ測定値：３２９．１６００、Ｃ１７Ｈ２１Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：３２９．１６１４。
実施例３．５− （Ｒ）−７−（（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
（Ｒ）−３−（ベンジル（（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール（０．１ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を熱水（２０ｍｌ）中に溶解し、室温まで冷却し、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。バルーンから水素を添加し、混合物を室温で撹拌した。４時間後、ｔｌｃ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ｃＮＨ３、５：４．５：０．５）は、反応が終了したことを示した。水素をＡｒで置き換え、混合物を８０℃まで加熱し、生成物が溶液中にあることを確実にし、その後、混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過し、溶媒を蒸発させて、（Ｒ）−３−（（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）プロパン−１，２−ジオールを無色固体（０．０７２ｇ、９９％）として得た。５％ＨＣｌを用いて、生成物をその塩酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＤＣｌ，３００ＭＨｚ）、δ ｐｐｍ、９．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．６９〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ １２．９，２．９Ｈｚ）、３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ １２．９，９．８Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＤＣｌ，７５．５ＭＨｚ）、δ ｐｐｍ、１５３．８（Ｃ）、１４６．１（ＣＨ）、１３４．１（Ｃ）、１３３．１（ＣＨ）、１１９．６（Ｃ）、１０４．１（Ｃ）、６８．５（ＣＨ）、６４．５（ＣＨ２）、５０．２（ＣＨ２）、４１．８（ＣＨ２）。[α]１８Ｄ ＋１２．６（ｃ，０．５６５，Ｈ２Ｏ）。＋ＥＳＭＳ測定値：２６１．０９５２、（Ｍ＋Ｎａ）＋Ｃ１０Ｈ１４Ｎ４Ｏ３Ｎａ計算値：２６１．０９６４。
実施例４− ７−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の合成
Figure 0005388067
実施例４．１− （２Ｓ，３Ｒ）−ジエチル２−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシサクシネートの合成
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５４５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中の、（２Ｓ，３Ｒ）−ジエチル２−アミノ−３−ヒドロキシサクシネート（０．４０６ｇ、１．９７８ｍｍｏｌ）［後者は既知の方法（Ａ．Ｂｒｅｕｎｉｎｇ、Ｒ．Ｖｉｃｉｋ及びＴ．Ｓｃｈｉｒｍｅｉｓｔｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍ．、２００３、１４、３３０１並びにＺ．Ｔａｎｇ、Ｚ．−Ｈ．Ｙａｎｇ、Ｘ．−Ｈ．Ｃｈｅｎ、Ｌ．−Ｆ．Ｃｕｎ、Ａ．−Ｑ．Ｍｉ、Ｙ．−Ｚ．Ｊｉａｎｇ及びＬ．−Ｚ．Ｇｏｎｇ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００５、１２７、９２８５）によってＬ−酒石酸ジエチルから調製］及び５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（０．５８８ｇ、１．９７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。Ｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ）は、すべてのアミンが消失してしまう（ニンヒドリン）ものの、若干のアルデヒドが依然として存在し、その２つの中間に新たな主生成物があることを示した。さらなる（２Ｓ，３Ｒ）−ジエチル２−アミノ−３−ヒドロキシサクシネート（１２１ｍｇ）を添加した。混合物をさらに３時間撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフ分析（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、９：１、その後ＥｔＯＡｃ）し、（２Ｓ，３Ｒ）−ジエチル２−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシサクシネート（０．６６８ｇ、１．３７３ｍｍｏｌ、６９．４％収率）を淡黄色ガム状物として得た。[α]２１Ｄ −５．９（ｃ０．５４，ＥｔＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ ｐｐｍ、８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２３（ｍ，５Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．４Ｈｚ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、４．２３〜４．１５（ｍ，５Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ １３．８Ｈｚ）、３．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ３．３Ｈｚ）、２．２５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏと交換）、１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ ７．１Ｈｚ）、１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ ７．１Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）、δ ｐｐｍ、１７１．９（Ｃ）、１７１．１（Ｃ）、１５６．２（Ｃ）、１５０．０（ＣＨ）、１４９．８（Ｃ）、１３６．９（Ｃ）、１３０．９（ＣＨ）、１２８．４（ＣＨ）、１２７．９（ＣＨ）、１２７．６（ＣＨ）、１１６．１（Ｃ）、７７．０（ＣＨ２）、７２．０（ＣＨ）、７０．２（ＣＨ２）、６３．８（ＣＨ）、６１．４（ＣＨ２）、６１．３（ＣＨ２）、５３．５（ＣＨ３）、４２．６（ＣＨ２）、１４．１（ＣＨ３）。＋ＥＳＭＳ測定値：４８７．２１７４、（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２４Ｈ３１Ｎ４Ｏ７計算値：４８７．２１９３。
実施例４．２− （２Ｒ，３Ｒ）−３−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）ブタン−１，２，４−トリオールの合成
ＴＨＦ（１０ｍｌ）及びメタノール（０．４９９ｍｌ、１２．３３ｍｍｏｌ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−ジエチル２−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシサクシネート（０．６ｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）の還流溶液に、水素化ホウ素リチウム（０．１３４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を約１時間かけて少量ずつ添加した。Ｔｌｃ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ｃＮＨ３、９：１：０．１）は、依然として（ｕｖ、ニンヒドリン又はモリブデン酸塩）ｓｍを示した。さらなるＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）を添加し、少量ずつのＬｉＢＨ４（総量約１３４ｍｇ）を、反応が終了したことをｔｌｃが示すまで約１時間かけて添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフ分析（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ｃＮＨ３、９５：５：０．５、その後８５：１５：０．５）し、無色ガム状物を得て、これをすぐに結晶化した（２１４ｍｇ、４１％）。ガム状物は次のステップに進むために十分な純度のものであったが、粗（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）ブタン−１，２，４−トリオールの一部をＭｅＯＨ中に溶解し、溶媒を蒸発させることによって少量を再結晶させると、可動性のガム状物が残った。このガム状物を熱酢酸エチル中に溶解し、室温まで冷却し、播種した。無色固体をろ過除去し、乾燥し、顕微鏡下で極微小結晶のクラスターを得た。Ｍｐｔ１０８〜１０９℃。[α]１８Ｄ −６．１（ｃ０．５９，ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）、δ ｐｐｍ、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．１６（ｍ，５Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．８３〜３．６８（ｍ，３Ｈ）、３．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ ５．５Ｈｚ）、３．３１（五重線，１Ｈ，Ｊ １．６Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，７５．５ＭＨｚ）、δ ｐｐｍ、１５８．０（Ｃ）、１５０．８（ＣＨ）、１５０．７（Ｃ）、１３８．８（Ｃ）、１３４．２（ＣＨ）、１２９．３（ＣＨ）、１２８．８（ＣＨ）、１２８．６（ＣＨ）、１１７．０（Ｃ）、１１６．１（Ｃ）、７８．５（ＣＨ２）、７２．１（ＣＨ）、７１．５（ＣＨ２）、６５．６（ＣＨ２）、６２．３（ＣＨ）、６１．０（ＣＨ２）、５４．３（ＣＨ３）、４１．６（ＣＨ２）。＋ＥＳＭＳ測定値：４０３．１９８０、（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２０Ｈ２７Ｎ４Ｏ５計算値：４０３．１９８１。
実施例４．３− ７−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の合成
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）ブタン−１，２，４−トリオール（０．１ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（４ｍｌ、３７％）中で２時間加熱還流した。Ｔｌｃ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ｃＮＨ３、５：４．５：０．５）は、反応が終了したことを示した。溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ中に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２１樹脂で中和した。混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフ分析（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ｃＮＨ３、７：３：０．３、その後５：４．５：０．５）し、生成物の遊離塩基形態を無色固体として得て、５％ＨＣｌを用いてこれを無色固体（０．０５５ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、７２．６％収率）としての７−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩に変換した。[α]２２Ｄ ＋１５．４（ｃ０．５６，Ｈ２Ｏ）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）、δ ｐｐｍ、８．８２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．０６〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ ５．６Ｈｚ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５．５ＭＨｚ）、δ ｐｐｍ、１５４．４（Ｃ）、１４５．６（ＣＨ）、１３６．０（Ｃ）、１３３．６（ＣＨ）、１１９．４（Ｃ）、１０４．９（Ｃ）、６９．４（ＣＨ）、６３．４（ＣＨ２）、６１．４（ＣＨ）、５８．０（ＣＨ２）、４０．４（ＣＨ２）。＋ＥＳＭＳ測定値：２６９．１２５２、（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ１１Ｈ１７Ｎ４Ｏ４計算値：２６９．１２５０−遊離塩基。
実施例５− （Ｓ）−７−（（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
Figure 0005388067
実施例５．１− （Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタンスルホン酸塩
表題化合物は、既知の文献の手順（Ｈ．Ｓ．Ｋｉｍ、Ｄ．Ｂａｒａｋ、Ｔ．Ｋ．Ｈａｒｄｅｎ、Ｊ．Ｌ．Ｂｏｙｅｒ及びＫ．Ａ．Ｊａｃｏｂｓｏｎ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、４４、３０９２）によって、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％ｅｅ）から調製した。[α]２１Ｄ −３．１（ｃ，０．８３，ＣＨＣｌ３）。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲは、化合物３．１のものと同一であった。
実施例５．２− （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミン
表題化合物は、Ｍ．Ｌｅｍａｉｒｅ、Ｆ．Ｐｏｓａｄａ、Ｊ．−Ｇ．Ｇｏｕｒｃｙ及びＧ．Ｊｅｍｉｎｅｔ、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９９５、６２７によって記載されているものと同じ手法で調製した。（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタンスルホン酸塩（３．９ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（８．１０ｍｌ、７４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中で４８時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフ分析（ＥｔＯＡｃ−ｈｅｘ、６：４、その後８：２）し、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミン（３．１ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ、７６％収率）を黄色油として得た。[α]２１Ｄ ＋４．３（ｃ，０．６９，ＣＨＣｌ３）。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲは、化合物３．２のものと同一であった。
実施例５．３− （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メタンアミン
１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中の、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミン（０．６７０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及び５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（０．９ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．８３４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及び無水ＭｇＳＯ４（２ｇ）を添加した。混合物を５時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフ分析（ＥｔＯＡｃ−ｈｅｘ、１：１、ｕｖ及びモリブデン酸塩）し、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−メタンアミン（１．１８ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、７８％収率）を淡黄色ガム状物として得た。[α]２１Ｄ ＋２１．６（ｃ，０．９２，ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲは、化合物３のものと同一であった。＋ＥＳＭＳ測定値：５０３．２６３５、（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２９Ｈ３５Ｎ４Ｏ４計算値：５０３．２６５８。
実施例５．４− （Ｓ）−７−（（ベンジル（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メタンアミン（１．１ｇ、２．１８９ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（１５ｍｌ、３７％）中で３時間、１００℃まで加熱した。Ｔｌｃ（ＭｅＯＨ中のＣＨ２Ｃｌ２−６Ｍ ＮＨ３９：１）は、反応が終了したことを示した。溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ中に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２１樹脂で中和し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフ分析（ＭｅＯＨ中のＣＨ２Ｃｌ２−６Ｍ ＮＨ３９：１、その後８５：１５）し、（Ｓ）−３−（ベンジル（（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール（０．４２７ｇ、１．３ｍｍｏｌ、５９．４％収率）を無色固体として得た。[α]２０Ｄ −１２．７（ｃ０．７１５，ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲは、化合物３．４のものと同一であった。＋ＥＳＭＳ測定値：３２９．１６１８、Ｃ１７Ｈ２１Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：３２９．１６１４。
実施例５．５− （Ｓ）−７−（（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
（Ｓ）−３−（ベンジル（（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール（０．１ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、水（１０ｍｌ）で希釈し、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。バルーンからＨ２を添加し、混合物を４５分間撹拌した。Ｈ２をＡｒで置き換え、混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過した。Ｃｅｌｉｔｅを少量ずつの熱水で抽出し、組み合わせたろ液を蒸発させて固体（５３ｍｇ）とした。固体をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ｃＮＨ３、５：４．５：０．５）し、生成物の遊離塩基形態を無色固体として得た。５％ＨＣｌを用いて、生成物を無色泡状物としてのその塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨから結晶化して、（Ｓ）−３−（（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）プロパン−１，２−ジオール塩酸塩（３５ｍｇ、４１．８％）を得た。Ｍｐｔ２４１〜２４２℃。[α]２０Ｄ −１２．９（ｃ，０．５３５，Ｈ２Ｏ）。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲは、化合物３．５のものと同一であった。＋ＥＳＭＳ測定値：２３９．１１３６、（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ１０Ｈ１５Ｎ４３Ｎ計算値：２３９．１１４４。
実施例６− ７−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
Figure 0005388067
実施例６．１− ２−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールの合成
シアノ水素化ホウ素ナトリウムを、メタノール（５ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（５０ｍｇ、１６８μｍｏｌ）及び２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（２０．３７ｍｇ、１６８μｍｏｌ）の懸濁液に添加し、室温で終夜撹拌した。粗反応物をシリカに吸着させ、２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離して、２−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（２４ｍｇ、５９．６μｍｏｌ、３５．５％収率）をシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，５Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）１５８．４、１５１．２、１５０．９、１３９．１、１３４．４、１２９．７、１２９．２、１２９．０、１１７．５、１１６．４、７８．９、７１．９、６２．９、６２．６、５４．８、３６．６。
実施例６．２− ２−（（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールの合成
三臭化ホウ素（１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（３０ｍｇ、７４．５μｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、室温で撹拌した。１時間後、反応物から白色固体が沈殿し、その後、反応物をメタノールでクエンチし、真空濃縮し、メタノール（３×２５ｍＬ）と共蒸留して、粗残留物を得た。残留物をメタノール中に溶解してシリカに吸着させ、５：４．５：０．５ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶離するクロマトグラフ分析を行い、２−（（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（７ｍｇ、２６．１μｍｏｌ、３５．０％収率）を白色固体として得て、ＮＭＲ分析のためにこれをＨＣｌ塩に変換した。Ｍｐｔ２２３〜２２４℃（ＥｔＯＨからのプレート）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２．２２５ｐｐｍの内部アセトンが基準）δ ９．０６，（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，６Ｈ）。１３ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ ３１．５の内部アセトンが基準）δ １５３．７、１４６．０、１３４．２、１３３．０、１１９．４、１０４．７、６７．６、５９．３、３６．４。＋ＥＳＭＳ測定値：２６９．１２６３、（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ１１Ｈ１７Ｎ４Ｏ４計算値：２６９．１２５０。
実施例７− ３−（（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）−ブタノール及び−エタノールの合成
Figure 0005388067
実施例７．１− ７−（（ベンジル（４−ヒドロキシブチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
水（５ｍｌ）中の３−（ベンジルアミン）ブタノール（１７２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、９−デアザヒポキサンチン（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（７２μｌ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、栓をしたフラスコに入れて８５℃で終夜加熱した。溶液を蒸発乾固し、残留物をシリカ上でクロマトグラフ分析（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ９：１〜８：２）し、７−（（ベンジル（４−ヒドロキシブチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、５５％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋ＤＣｌ）１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．９３（２Ｈ，ｍ）、３．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ）、３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３Ｈｚ）、４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４．１Ｈｚ）、４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １４．１Ｈｚ）、７．４５（３Ｈ，ｍ）、７．６３（２Ｈ，ｍ）、８．００（１Ｈ，ｓ）、９．１０（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋ＤＣｌ）２２．２、３０．８、５０．０、５３．６、５８．２、６２．３、１００．２、１０３．７、１２０．４、１３０．７、１３１．４、１３２．７、１３３．５、１３４．５、１４７．１、１５３．０。
実施例７．２− ７−（（４−ヒドロキシブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
イソ−プロパノール（３ｍｌ）中の７−（（ベンジル（４−ヒドロキシブチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（２３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。混合物を、大気圧のＨ２下、５０℃で終夜撹拌した。その後、溶液をＣｅｌｉｔｅのパッドでろ過し、パッドをＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を蒸発乾固し、残留物をシリカ上でクロマトグラフ分析（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ８：２＋１％ｃＮＨ３）し、７−（（（４−ヒドロキシブチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（１３３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、８０％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋ＤＣｌ）１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．８７（２Ｈ，ｍ）、３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６Ｈｚ）、３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．９Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、９．０５（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋ＤＣｌ）２４．７、３０．７、３０．９、４２．１、６２．５、１０５．６、１２０．２、１３３．４、１３３．８、１４６．８、１５３．３。
実施例７．３− ７−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
水（５ｍｌ）中の、エタノールアミン（７８μｌ、０．９６ｍｍｏｌ）、９−デアザヒポキサンチン（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（７２μｌ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、栓をしたフラスコに入れて８５℃で終夜加熱した。溶液を蒸発乾固し、残留物をシリカ上でクロマトグラフ分析（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ｃＮＨ３６：３．５：０．５）し、７−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、６５％収率）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．５Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．５Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ，ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ＋ＤＣｌ）４２．０、５０．７、５８．４３、１０５．２、１２０．５、１３３．８、１３５．０、１４７．１、１５３．０
実施例８− ７−（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
Figure 0005388067
実施例８．１− Ｎ−ベンジル（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタンアミンの合成
ベンジルアミン（１０ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）中の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルメタンスルホン酸塩（１．７０ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で撹拌し、ＴＬＣによって監視した。２時間後、反応が完了したため、真空濃縮した。残留物をトルエン（少量の酢酸エチルを含有するもの）で希釈し、水で洗浄し、乾燥し、真空濃縮した。酢酸エチルで溶離するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより、Ｎ−ベンジル（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタンアミン（１．５１ｇ、８５％収率）を黄色油として得た。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １４０．８，１２９．４（２×ＣＨ）、１２８．１、９９．３、６４．０（２×ＣＨ２）、５４．７、３３．７、２５．６、２３．０
実施例８．２− ７−（（ベンジル（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
酢酸（０．１２２ｍＬ、２１２５μｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ、２．３４Ｅ＋０４μｍｏｌ）中のＮ−ベンジル（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタンアミン（１００ｍｇ、４２５μｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、続いて、３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（１１５ｍｇ、８５０μｍｏｌ）を添加した。結果として生じた懸濁液を９５℃（浴温）まで加熱し、終夜その温度で保持した。反応物を周囲温度まで冷却した。５％７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより、推定上、７−（（ベンジル（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（５６ｍｇ、１４６μｍｏｌ、３４．５％収率）を得て、さらに特徴付けることなく、これを次のステップに付した。
実施例８．３− ７−（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
ｃＨＣｌを、メタノール（２ｍＬ）中の７−（（ベンジル（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（５０ｍｇ、１３１μｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。０．５時間後、反応物を真空濃縮し、メタノールと共蒸留した。粗反応物をメタノール溶液としてシリカゲルに吸着させ、２０％７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製し、推定上、７−（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（１９ｍｇ、４２．４％収率）を白色固体として得て、特徴付けることなく、これを次のステップに付した。水（２ｍＬ、１．１１Ｅ＋０５μｍｏｌ）中の７−（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（１９ｍｇ、５５．５μｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（５６ｍｇ、５２６μｍｏｌ）の溶液を、水素（０．１０１ｍｇ、５０．２μｍｏｌ）雰囲気下で７２時間撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ液を真空濃縮して粗残留物を得て、５：４．５：０．５ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによってこれを精製し、７−（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（４ｍｇ、２７．６％収率）を白色固体として得た。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ １５２．６、１４５．０、１３３．２、１３１．７、１１８．４、１０２．８、６０．８（２×ＣＨ２）、４７．６、４１．１、３９．８。
実施例９− ７−（（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
Figure 0005388067
実施例９．１− （２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの合成
メチルアミン溶液（３ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルメタンスルホン酸塩（０．９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、Ｂ．Ｘｕら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、５６９４の通りに調製）の溶液に添加し、７５℃で終夜撹拌した。反応物をＣＨＣｌ３で希釈し、ＣＨＣｌ３を水（×２）で洗浄し、乾燥し、真空濃縮して、約６７０ｍｇの粗生成物を得た。ＤＣＭ、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ及びＭｅＯＨ中の２０％７Ｎ ＮＨ３／ＤＣＭで溶離するシリカ上で粗材料をカラム処理し、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（３３０ｍｇ、５２％収率）を油性残留物として得た。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ９９．７、６４．４（２×ＣＨ２）、５２．３、３６．９、３６．０、２６．０、２３．５。
実施例９．２− ７−（（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
酢酸（０．１８０ｍＬ、３１４０μｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ、２．３４Ｅ＋０４μｍｏｌ）中の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１００ｍｇ、６２８μｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、続いて、３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（１７０ｍｇ、１２５６μｍｏｌ）を添加した。結果として生じた懸濁液を９５℃（浴温）まで加熱し、終夜その温度で保持した。シリカへの吸着に続いて、ＭｅＯＨ中の１０％７Ｎ ＮＨ３／ＤＣＭで溶離するクロマトグラフィーにより、１つの主要な生成物、推定上、７−（（ベンジル（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、６２％収率）を得て、さらに特徴付けることなく、これを次のステップに付した。
実施例９．３− ７−（（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
塩酸３０％（１０．００μｌ、３２６μｍｏｌ）を、メタノール（１３．２１μｌ、３２６μｍｏｌ）中の７−（（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ、３２６μｍｏｌ）の溶液に添加し、結果として生じた反応物を３０分間放置した。反応物を真空濃縮し、固体を得た。固体をメタノール中に再溶解し、シリカに吸着させた。ＭｅＯＨ中の２０％７Ｎ ＮＨ３で溶離するクロマトグラフィーにより、表題化合物を固体（８０ｍｇ、９２％収率）として得た。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ １５５．１、１４４．４、１４３．３、１３２．１、１１８．０、１０４．４、６１．３（２×ＣＨ２）、５６．７、５０．５、４０．９、３８．３。
実施例１０− ７−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の合成
Figure 0005388067
実施例１０．１− ２−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）プロパン−１，３−ジオールの合成
塩化アセチル（０．１１７ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の２−アミノプロパン−１，３−ジオール（０．３ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）及び５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（０．１９６ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ、Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ、Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ、Ａ．Ｌｅｗａｎｄｏｗｉｃｚ、Ｖ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ及びＰ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３、４６、３４１２の通りに調製）の撹拌溶液に添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６２ｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−２８％ＮＨ４ＯＨ、９５：５：０．５、その後９：１：０．０５）し、２−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）−プロパン−１，３−ジオール（０．１８８ｇ、７７％）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４２、（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．１６（ｍ，５Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（五重線，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，７５．５ＭＨｚ，δ ４９．０がＣＤ３ＯＤの中心線が基準）δ １５７．９、１５０．８、１５０．６、１３８．７、１３４．１、１２９．３、１２８．８、１２８．６、１１７．０、１１６．２、７８．５、７１．５、６２．５（ＣＨ２×２）、６１．３、５４．３、４１．４。＋ＥＳＭＳ測定値：３７３．１８６５、（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４Ｏ４計算値：３７３．１８７６。
実施例１０．２− ７−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の合成
実施例１０．１からの生成物（０．１８ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を、３７％ＨＣｌ中で１．５時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの１：１混合物中に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２１樹脂で中和し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ｉＰｒＯＨ−水−２８％ＮＨ４ＯＨ、９２：０．４：０．４）し、生成物の遊離塩基形態を得て、５％ＨＣｌを用いてこれを無色固体としての７−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（０．０８５ｇ、６４．０％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ ２．２２５の内部アセトンが基準）δ ８．７４、（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ ３１．５の内部アセトンが基準）δ １５４．５、１４５．４、１３６．８、１３３．４、１１９．３、１０５．３、６０．９、５８．９、３９．８。＋ＥＳＭＳ測定値：２３９．１１５３、（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ１０Ｈ１５Ｎ４Ｏ３計算値：２３９．１１４４−遊離塩基。
実施例１１− ７−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の合成
Figure 0005388067
実施例１１．１− ２−（（（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の実施例１０．２からの生成物（０．０４１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン−２，５−ジオール（０．０２７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に添加し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ｉＰｒＯＨ−２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液−水、９８：１：１）し、粗生成物を黄色固体（約２１ｍｇ）として得た。固体を少量の７Ｍ ＮＨ３−ＥｔＯＨ溶液で粉砕すると、表題化合物の遊離塩基形態が無色固体（約１２ｍｇ）として残った。この固体を過剰な５％ＨＣｌ水溶液中に溶解し、その後、溶媒を蒸発させて、７−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩を固体（１５ｍｇ、３２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４．７２ｐｐｍのＨＯＤが基準）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、３．９８〜３．８８（ｍ，６Ｈ）、３．７７（六重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）、δ １５４．４、１４４．４、１３９．５、１３２．８、１１８．６、１０４．１、６４．３、５６．７、５５．７、５２．６、４７．１。＋ＥＳＭＳ測定値：２８３．１４０７、（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ１２Ｈ１９Ｎ４Ｏ４計算値：２８３．１４０６。
実施例１２− ７−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
Figure 0005388067
実施例１２．１− Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）ピバルアミドの合成
メタノール（４００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（１５．７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３１．１ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で７２時間撹拌した。フラスコの内容物を減圧濃縮し、結果として生じた白色固体を最小量の熱酢酸エチル中に溶解し、終夜再結晶させた。結晶をろ過し、石油エーテルで洗浄し、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）ピバルアミド（２６．５ｇ、１３０ｍｍｏｌ、１００％）を綿毛状の白色針として得た。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）ピバルアミド（９．５０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメトキシプロパン（１６．０ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．５４０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を周囲温度で１５時間撹拌し、その後、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル、４：１、Ｅｒｌｉｃｈｓで視覚化）によって反応が完了した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。結果として生じた半固体を最小量の熱石油エーテルから再結晶させて、Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）ピバルアミド（７．３２ｇ、６５％）を白色結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，１２Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １５４．０、９８．８、８０．５、６４．８、６４．５（２Ｃ）、５３．４、２８．３（３Ｃ）、２６．９、２０．３。
実施例１２．２− ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−（メチルチオメチル）−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメートの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ−（５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）ピバルアミド（１．０３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．４２５ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応物を室温まで加温し、１．５時間後、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル、４：１、Ｅｒｌｉｃｈｓで視覚化）によって示された通り、反応が完了した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、（２，２−ジメチル−５−ピバルアミノ（ｐｉｖａｌａｍｉｎｏ）−１，３−ジオキサン−５−イル）−メチルメタンスルホン酸塩（１．３５ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、９９％）を淡黄色固体として得た。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２，２−ジメチル−５−ピバルアミノ−１，３−ジオキサン−５−イル）−メチルメタンスルホン酸塩（０．５６６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（０．２９２ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、室温で１５時間添加した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル、４：１、Ｅｒｌｉｃｈｓで視覚化）が、反応が完了したことを示したため、フラスコの内容物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。結果として生じた淡黄色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、５：１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−（メチルチオメチル）−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート（０．４６０ｇ、９５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ４．８６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １５４．８、９８．５、９５．３、６５．４（２Ｃ）、５２．４、３７．３、２８．４（３Ｃ）、２４．６、２２．６、１７．５。
実施例１２．３− ２−アミノ−２−（メチルチオメチル）プロパン−１，３−ジオール、塩酸塩の合成
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−（メチルチオメチル）−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート（２．６４ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（１００ｍＬ）中の濃塩酸（８ｍＬ）の溶液に添加し、減圧濃縮して黄色油を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：７Ｍメタノール性アンモニア、５：２：１）によってこれを精製した。濃塩酸（１ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）の溶液による処理及び減圧濃縮によって、残留物を塩酸塩に再変換し、２−アミノ−２−（メチルチオメチル）プロパン−１，３−ジオール、塩酸塩（１．３７ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ ３．７４（ｓ，４Ｈ）、２．８８（ｓ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、δ ｐｐｍ、６４．４（２×ＣＨ２）、５７．９、４８．９、１７．５。＋ＥＳＭＳ測定値：１５２．０７４４、（Ｍ−Ｃｌ−）Ｃ５Ｈ１４ＮＯ２Ｓ計算値：１５２．０７４５。
実施例１２．４− ２−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）−２−（メチルチオメチル）プロパン−１，３−ジオールの合成
メタノール（１０ｍＬ）中の２−アミノ−２−（メトキシメチル）−１，３−プロパンジオール（２６５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及び５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（５０５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：７Ｍメタノール性アンモニア、１９：１：０．５、ＵＶ及びＥｒｌｉｃｈｓで視覚化）が、反応が本質的に終了したことを示したため、フラスコの内容物を減圧濃縮し、勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：７Ｍメタノール性アンモニア、２０：１：０．５〜１０：１：０．５）にかけ、２−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）−２−（メチルチオメチル）プロパン−１，３−ジオール（４４０ｍｇ、６２％）を黄色ガム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ）、７，５８（ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．２１（ｍ，５Ｈ）、５．７７（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，７５．５ＭＨｚ）：δ １５７．６、１５０．３、１３９．０、１３３．５、１２９．４（２Ｃ）、１２８．７、１２８．５（２Ｃ）、１１８．２、１１６．４、８４．６、７８．５、７１．２、６３．０、５５．４、３７．９、３６．１、２９．０、１７．４。＋ＥＳＭＳ測定値：４７５．２３７９、（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ２４Ｈ３５Ｎ４Ｏ４Ｓ計算値：４７５．２３７９。
実施例１２．５− ７−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
メタノール（１ｍＬ）中の２−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）−２−（メチルチオメチル）プロパン−１，３−ジオール（２００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（５ｍＬ）中の濃塩酸（２ｍＬ）の溶液に添加し、反応物を１００℃で３時間加熱した。フラスコの内容物を減圧濃縮し、メタノール（５ｍＬ）中に再溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ２１樹脂（約１ｇ）を添加した。周囲温度で１時間撹拌後、ろ過によって樹脂を除去し、ろ液を減圧濃縮し、その後、７Ｍメタノール性アンモニア（５ｍＬ）中に再溶解し、３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：７Ｍメタノール性アンモニア、４：１、Ｅｒｌｉｃｈｓで視覚化）が、反応が完了したことを示したため、溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカカラム上に乾燥装填した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：７Ｍメタノール性アンモニア、３：１、Ｅｒｌｉｃｈｓで視覚化）による精製により、７−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（６２．０ｍｇ、４９％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ＤＣｌ滴）δ ８．９１（１Ｈ）、７．７９（１Ｈ）、４．４３（２Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ＤＣｌ滴）：δ １５２．８、１４５．２、１３３．３、１３１．８、１１８．５、１０３．５、６７．４、５９．２、３５．４、３３．５、１７．０。＋ＥＳＭＳ測定値：２９９．１１８５、（Ｍ＋Ｈ＋）Ｃ１２Ｈ１９Ｎ４Ｏ３Ｓ計算値：２９９．１１７８。
実施例１３− （Ｒ）−７−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
Figure 0005388067
実施例１３．１− （Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルアミノ）エタノールの合成
炭酸カリウム（０．１２５ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）中の実施例３．２からの生成物（０．２ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエタノール（０．０９６ｍｌ、１．３５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６４時間加熱還流した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：１、その後７：３）し、粗（Ｒ）−２−（ベンジル（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）アミノ）エタノールを無色油（２０３ｍｇ、８５％）として得た。油をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、バルーンから添加された水素下、混合物を１時間撹拌した。水素をＡｒで置き換え、混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−２８％ＮＨ４ＯＨ、９７：３：０．５、その後９：１：０．１）し、１２０℃／０．０５ｍｍＨｇのクーゲルロール装置で生成物を蒸留し、（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルアミノ）エタノール（０．１０３ｇ、７８％）を無色ガム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ４．２４（五重線，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１〜３．５９（ｍ，３Ｈ）、２．７６〜２．６６（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４９．０ｐｐｍがＣＤ３ＯＤの中心線が基準）δ １１０．４、７６．４、６８．６、６１．６、５３．４、５２．５、２７．３、２５．７。＋ＥＳＭＳ測定値：１７６．１２７８、Ｃ８Ｈ１８ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：１７６．１２８７。[α]２０Ｄ ＋９．５（ｃ，０．５２５，ＭｅＯＨ）。
実施例１３．２− （Ｒ）−２−（（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）アミノ）エタノールの合成
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１２６ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（５００ｍｇ）を、１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中の、実施例１３．１からの生成物（０．０８ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）及び５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（０．１３６ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ、Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ、Ａ．Ｌｅｗａｎｄｏｗｉｃｚ、Ｖ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ及びＰ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３、４６、３４１２の通りに調製）の溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＥｔＯＡｃ、その後ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−２８％ＮＨ４ＯＨ、９７：３：０．０１）し、（Ｒ）−２−（（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）アミノ）エタノール（０．１８０ｇ、８６％）を無色ガム状物として得て、静置しておくと、これは淡黄色に変化した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．２３（ｓ，６Ｈ）、５．７１（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｖ．ｂｒ．ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、４．２０（五重線，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、３．８８〜３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，６．９Ｈｚ）、２．８６〜２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，６．７Ｈｚ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７７．０ｐｐｍがＣＤＣｌ３の中心線が基準）δ １５６．３、１５０．２、１４９．９、１３６．８、１３１．５、１２８．５、１２８．０、１２７．７、１１６．２、１１５．１、１０８．９、７６．９、７４．２、７０．１、６８．４、５９．９、５７．２、５６．５、５３．６、４７．８、２６．８、２５．４。＋ＥＳＭＳ測定値：４５７．２４６７、Ｃ２４Ｈ３３Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：４５７．２４５１。
実施例１３．３− （Ｒ）−７−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
実施例１３．２からの生成物（０．１６５ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を３７％ＨＣｌ（４ｍｌ）中に溶解し、１００℃まで１．５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ及び少量の水中に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２１樹脂で中和した。混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ｉＰｒＯＨ−Ｈ２Ｏ−２８％ＮＨ４ＯＨ９：０．５：０．５、その後８：１．５：０．５）し、（Ｒ）−７−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（０．０７４ｇ、７２．５％）を無色固体として得た。[α]２０Ｄ ＋１８．４（ｃ，０．５６，Ｈ２Ｏ）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＮａＯＤ，２．０６ｐｐｍの内部アセトニトリルが基準）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、３．９４〜３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５〜２．４８（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５．５ＭＨｚ，３１．５ｐｐｍの内部アセトンが基準）δ １５６．３、１４５．４、１４３．７、１３２．０、１１８．６、１０９．２、６８．９、６５．１、５８．５、５６．７、５６．３、４８．８。＋ＥＳＭＳ測定値：２８３．１３９８、Ｃ１２Ｈ１９Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：２８３．１４０６。
実施例１４− （Ｓ）−７−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
Figure 0005388067
実施例１４．１− （Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルアミノ）エタノールの合成
実施例５．２からの生成物（２００ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を、２−ブロモエタノール（０．０９６ｍｌ、１．３５６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１２５ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）で処理し、粗（Ｓ）−２−（ベンジル（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）アミノ）エタノール（０．１７２ｇ、７１．７％）を得て、その後、実施例１３．１の（Ｒ）−鏡像異性体のためのものと全く同じ手法でこれを水素化分解し、７０ｍｇ（６２％）の化合物１４．１を得た。１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲは、実施例１３．１の（Ｒ）−鏡像異性体と同一であった。＋ＥＳＭＳ測定値：１７６．１２７４、Ｃ８Ｈ１８ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：１７６．１２８７。[α]２０Ｄ −９．６（ｃ，０．５５５，ＭｅＯＨ）。
実施例１４．２− （Ｓ）−２−（（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）アミノ）エタノールの合成
実施例１４．１からの生成物（０．０４８ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を、実施例１３．２のＲ−鏡像異性体について記載されているものと同じ手法で、５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（０．０８１ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０７５ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）によって還元的にアミノ化し、（Ｓ）−２−（（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）アミノ）エタノール（１００ｍｇ、８０％）を無色ガム状物として得て、これはゆっくり淡黄色に変化した。１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲは、実施例１３．２のＲ−鏡像異性体について記載されている通りであった。＋ＥＳＭＳ測定値：４５７．２４６９、Ｃ２４Ｈ３３Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：４５７．２４５１。
実施例１４．３− （Ｓ）−７−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
実施例１４．２からの生成物（１００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を、実施例１３．３のＲ−鏡像異性体について記載されているものと同じ手法で、表題化合物（４２ｍｇ、６７．９％）に変換した。１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲは、実施例１３．３のＲ−鏡像異性体について記載されているものと一致していた。＋ＥＳＭＳ測定値：２８３．１４０４、Ｃ１２Ｈ１９Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：２８３．１４０６。[α]２０Ｄ −１７．９（ｃ，０．５４５，Ｈ２Ｏ）。
実施例１５− ７−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
Figure 0005388067
実施例１５．１− （２Ｒ，３Ｓ）−ジエチル２−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシサクシネートの合成
（２Ｒ，３Ｓ）−ジエチル２−アミノ−３−ヒドロキシサクシネート（Ａ．Ｂｒｅｕｎｉｎｇ、Ｒ．Ｖｉｃｉｋ及びＴ．Ｓｃｈｉｒｍｅｉｓｔｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍ．、２００３、１４、３３０１並びにＺ．Ｔａｎｇ、Ｚ．−Ｈ．Ｙａｎｇ、Ｘ．−Ｈ．Ｃｈｅｎ、Ｌ．−Ｆ．Ｃｕｎ、Ａ．−Ｑ．Ｍｉ、Ｙ．−Ｚ．Ｊｉａｎｇ及びＬ．−Ｚ．Ｇｏｎｇ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００５、１２７、９２８５に記載されている通りに調製）（０．１０９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（０．１３１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（３×）から蒸発させた。残留物をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、酢酸を添加した（５滴）。反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に蒸着させ、クロマトグラフ分析（酢酸エチル−ガソリン、２：１、その後、酢酸エチル−トリエチルアミン、１：９９）し、無色油（０．１６６ｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２３（ｍ，５Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、４．２３〜４．１５（ｍ，５Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５．２− （２Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）ブタン−１，２，４−トリオールの合成
ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の実施例１５．１からの生成物（０．１６６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール（０．１４ｍｌ、３．４１ｍｍｏｌ）、その後、水素化ホウ素リチウム（０．８５ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を添加した。３０分後、反応混合物をメタノールで希釈し、その後、濃縮した。残留物をメタノール中に溶解し、濃アンモニア水溶液（１ｍｌ）で希釈し、シリカゲル上に蒸着させた。材料をシリカゲル上でクロマトグラフ分析した（ＤＣＭ−メタノール−濃アンモニア、８５：１５：２、その後７０：３０：２、その後５０：５０：４）。これにより、三種の別個の化合物；まず表題化合物、その後、表題化合物の二種の異なる塩形態を得た。これら三種の化合物を組み合わせ、無色油（０．１０３ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．１６（ｍ，５Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．８３〜３．６８（ｍ，３Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（五重線，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５．３− ７−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸塩の合成
−７８℃のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の実施例１５．２からの生成物（０．１０３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三臭化ホウ素（２．５６ｍｌ、２．５６ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１．０Ｍ）を添加した。１５分後、反応混合物を周囲温度まで加温し、メタノール（３×）と共蒸発させた。残留物をメタノール（７Ｎアンモニア溶液）中で１０分間撹拌し、シリカゲル上に蒸着させた。材料を、シリカゲル上（クロロホルム−メタノール−濃アンモニア、１０：９：１）、その後Ｐｏｌａｒ−ＲＰ ＨＰＬＣ上（ＴＦＡ−メタノール−水、０．１：１：９９〜０．１：１：４へ漸増）でクロマトグラフ分析し、白色固体（０．０１８ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｄｑ，Ｊ＝５．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６− （２ＲＳ，３ＳＲ）−１，３，４−トリヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ブタン−２−アミニウムイオジド（ａｍｉｎｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ）の合成
Figure 0005388067
実施例１６．１− （５Ｓ，６Ｒ）−２，２−ジメチル−６−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）−１，３−ジオキセパン−５−オールの合成
この化合物は、Ｔ．Ｉｎａｂａ、Ａ．Ｂｉｒｃｈｌｅｒ、Ｙ．Ｙａｍａｄａ、Ｓ．Ｓａｇａｗａ、Ｋ．Ｙｏｋｏｔａ、Ｋ．Ａｎｄｏ及びＩ．Ｕｃｈｉｄａ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、６３、７５８２〜７５８３に記載されている方法に従って調製した。
実施例１６．２− （５Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−オールの合成
イソ−プロパノール（５ｍｌ）中の（５Ｓ，６Ｒ）−２，２−ジメチル−６−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）−１，３−ジオキセパン−５−オール（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。混合物を、大気圧のＨ２下、５０℃で終夜撹拌した。その後、溶液をＣｅｌｉｔｅのパッドでろ過し、パッドをＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を蒸発乾固し、（５Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−オール（３００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、９９％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．０３（３Ｈ，ｓ）、１．０６（３Ｈ，ｓ）、２．６１（１Ｈ，ｄ，ＯＨ）、２．７５（１Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｍ）、３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．３及び１２．５Ｈｚ）、３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．９及び１２．５Ｈｚ）、３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．３及び１２．５Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．８及び１２．５Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２５．０、２５．１、５６．１、６１．６、６２．８、７４．６、１０１．７。
実施例１６．３− ７−（（（２ＲＳ，３ＳＲ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
水（２ｍｌ）中の、（５Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−オール（１５５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、９−デアザヒポキサンチン（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（１４０μｌ、１．８５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、栓をしたフラスコに入れて８５℃で終夜加熱した。溶液を蒸発乾固した。残留物をメタノール性アンモニア中で１０分間撹拌し、その後、蒸発させた。残留物をシリカ上でクロマトグラフ分析（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ｃＮＨ３６：３．５：０．５）し、ラセミ７−（（（２ＲＳ，３ＳＲ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３０％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．７６（１Ｈ，ｑ，Ｊ ５．２Ｈｚ）、３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．３，１１．９Ｈｚ）、３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．８５（２Ｈ，ＡＢｑ）、７．３４（１Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４０．２、５９．８、５９．８、６３．５、７１．２、１１３．１、１１７．５、１２９．２、１４２．４、１４３．５、１５５．４。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）５３７（２ＭＨ＋，２０％）、２６９（ＭＨ＋，１００％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏ４計算値：２６９．１２４１、測定値：２６９．１２５０。
実施例１６．４− （２ＲＳ，３ＳＲ）−１，３，４−トリヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ブタン−２−アミニウムイオジドの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｒａｃ−（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）ブタン−１，２，４−トリオール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（１５μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で終夜撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ｃＮＨ３（９：１：０．１）を用いるクロマトグラフィーによって残留物を精製し、（２ＲＳ，３ＳＲ）−１，３，４−トリヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ブタン−２−アミニウムイオジド（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、５７％収率）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）３．０２（１Ｈ，ｍ）、３．６２（６Ｈ，ｓ）、３．５０〜３．８０（５Ｈ，ｍ）、４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）３４．２、３８．１、５９．６、６５．５、６６．５、７１．３、１１５．２、１１９．６、１２９．７、１４５．１、１４６．５、１５６．４。
実施例１７− ７−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
Figure 0005388067
実施例１７．１− （２Ｒ，３Ｓ）−ジエチル２−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシサクシネートの合成
（２Ｓ，３Ｓ）−ジエチル２−アミノ−３−ヒドロキシサクシネート（Ａ．Ｂａｒｕｃｈ、Ｓ．Ｈ．Ｌ．Ｖｅｒｈｅｌｓｔ、Ｍ．Ｂｏｇｙｏ、Ｋ．Ａ．Ｈ．Ｃｈｅｈａｄｅ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００５、２、２４０〜２４４並びにＺ．Ｔａｎｇ、Ｚ．−Ｈ．Ｙａｎｇ、Ｘ．−Ｈ．Ｃｈｅｎ、Ｌ．−Ｆ．Ｃｕｎ、Ａ．−Ｑ．Ｍｉ、Ｙ．−Ｚ．Ｊｉａｎｇ及びＬ．−Ｚ．Ｇｏｎｇ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００５、１２７、９２８５に記載されている通りに調製）（０．８７１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４４４ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）及び５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（１．０５１ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（３×）から蒸発させた。残留物をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、酢酸を添加した（１０滴）。反応混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に蒸着させ、クロマトグラフ分析（トリエチルアミン−メタノール−ＤＣＭ、１：３：９９）し、無色油（２．５７７ｇ、１５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲにより、生成物が（同極性）出発アミン及び若干のホウ化水素残留物によって汚染されていることが明らかになった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．２３（ｍ，６Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．３２〜４．１０（ｍ，６Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７．２− （２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）ブタン−１，２，４−トリオールの合成
ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中の実施例１７．１からの生成物（１．７１８ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール（１．４３ｍｌ、３５．３ｍｍｏｌ）、その後、水素化ホウ素リチウム（８．８３ｍｌ、１７．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を添加した。１時間後、メタノール（１．４３ｍｌ、３５．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を続けた。さらに１時間後、反応混合物をメタノールで希釈し、その後、濃縮した。残留物をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、塩酸（２０ｍｌ、１Ｍ）で希釈し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（メタノール［７Ｎアンモニア］−ＤＣＭ、１５：８５）し、白色固体（０．９４０ｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．１５（ｍ，５Ｈ）、５．７７（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ＡＢｑ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １５８．４、１５１．４、１５１．０、１３９．１、１３５．０、１２９．７、１２９．２、１２９．１、１１７．５、１１５．３、７９．０、７２．５、７２．０、６５．６、６２．０、６１．６、５４．８、４２．１。
実施例１７．３− ７−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸塩の合成
−７８℃のＤＣＭ（３０ｍｌ）中の実施例１７．２からの生成物（０．９４０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三臭化ホウ素（２３．４ｍｌ、２３．４ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１．０Ｍ）を添加した。１５分後、反応混合物を周囲温度まで加温し、メタノール（３×）と共蒸発させた。残留物をメタノール（７Ｎアンモニア溶液）中で１０分間撹拌し、シリカゲル上に蒸着させた。材料を、シリカゲル上（クロロホルム−メタノール−濃アンモニア、１０：９：１）、その後Ｐｏｌａｒ−ＲＰ ＨＰＬＣ上（ＴＦＡ−メタノール−水、０．１：３：９７〜０．１：５０：５０へ漸増）でクロマトグラフ分析し、結晶性白色固体（０．２３４ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ＡＢｑ，２Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）。＋ＥＳＭＳ測定値：２６９．１２５８、（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ１１Ｈ１７Ｎ４Ｏ４計算値：２６９．１２５０。
実施例１８− ７−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
Figure 0005388067
実施例１８．１− （２Ｓ，３Ｒ）−ジエチル２−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシサクシネートの合成
（２Ｒ，３Ｒ）−ジエチル２−アミノ−３−ヒドロキシサクシネート（Ａ．Ｂａｒｕｃｈ、Ｓ．Ｈ．Ｌ．Ｖｅｒｈｅｌｓｔ、Ｍ．Ｂｏｇｙｏ、Ｋ．Ａ．Ｈ．Ｃｈｅｈａｄｅ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００５、２、２４０〜２４４並びにＺ．Ｔａｎｇ、Ｚ．−Ｈ．Ｙａｎｇ、Ｘ．−Ｈ．Ｃｈｅｎ、Ｌ．−Ｆ．Ｃｕｎ、Ａ．−Ｑ．Ｍｉ、Ｙ．−Ｚ．Ｊｉａｎｇ及びＬ．−Ｚ．Ｇｏｎｇ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００５、１２７、９２８５に記載されている通りに調製）（０．０８３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（０．１００ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（３×）から蒸発させた。残留物をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、酢酸を添加した（５滴）。反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に蒸着させ、クロマトグラフ分析（トリエチルアミン−酢酸エチル−ガソリン、１：６６：３３）し、無色油（０．１１４ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲにより、生成物が（同極性）出発アミンによってわずかに汚染されていることが明らかになった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．２３（ｍ，６Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．３２〜４．１０（ｍ，６Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８．２− （２Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）ブタン−１，２，４−トリオールの合成
ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の実施例１８．１からの生成物（０．１１４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール（０．１０ｍｌ、２．３４ｍｍｏｌ）、その後、水素化ホウ素リチウム（０．５９ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を添加した。３０分後、反応混合物をメタノールで希釈し、シリカゲル上に蒸着させた。材料をクロマトグラフ分析（濃アンモニア−メタノール−ＤＣＭ、０．５：５：９５、その後０．５：１５：８５）し、無色ガム状物（０．０５６ｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．１５（ｍ，５Ｈ）、５．７７（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ＡＢｑ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １５８．４、１５１．４、１５１．０、１３９．１、１３５．０、１２９．７、１２９．２、１２９．１、１１７．５、１１５．３、７９．０、７２．５、７２．０、６５．６、６２．０、６１．６、５４．８、４２．１。
実施例１８．３− ７−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
−７８℃のＤＣＭ（７ｍｌ）中の実施例１８．２からの生成物（０．０５６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三臭化ホウ素（１．３９ｍｌ、１．３９ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１．０Ｍ）を添加した。１５分後、反応混合物を周囲温度まで加温し、メタノール（３×）と共蒸発させた。残留物をメタノール（７Ｎアンモニア溶液）中で１０分間撹拌し、シリカゲル上に蒸着させた。材料をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（クロロホルム−メタノール−濃アンモニア、１０：９：１）し、白色固体（１７ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ ８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ＡＢｑ，２Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）。＋ＥＳＭＳ測定値：２６９．１２６２、（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ１１Ｈ１７Ｎ４Ｏ４計算値：２６９．１２５０。
実施例１９− ７−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
Figure 0005388067
実施例１９．１− （２Ｓ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−４−ヒドロキシブチルアミンの合成
無水ＴＨＦ（約４５ｍｌ）中の２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−エリトロン酸アミド（ｅｒｙｔｈｒｏｎａｍｉｄｅ）（Ｄ．Ｌ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ Ｃａｎａｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、１９６３、４１、２１４）（２．８０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度に維持したＴＨＦ（４０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．４３ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、約３０分間かけて滴下添加した。その後、混合物を終夜還流させた後、冷却し、Ｆｉｅｓｅｒ様式でワークアップした。無機材料をろ過によって除去し、ろ液を濃縮し、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−４−ヒドロキシブチルアミン（２．１７ｇ、８４％）を可動性のシロップとして得て、これは、後続反応に十分な純度であると考えられた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．３１（ｔｄ，Ｊ＝６．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｔｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ＡＢｑのｄ，低磁場の分岐Ｊ＝１２．０、７．０Ｈｚ，高磁場の分岐Ｊ＝１２．０、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ＡＢｑのｄ，低磁場の分岐Ｊ＝１２．６、７．１Ｈｚ，高磁場の分岐Ｊ＝１２．６、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）。１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０８．３、７７．６、７７．５、６０．８、４１．２、２７．８、２５．３。
実施例１９．２− Ｎ−［５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルアミノ（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−ブタントリオールの合成
無水硫酸マグネシウム（０．５ｇ）を含有する１，２−ジクロロエタン（８ｍｌ）中の、５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（０．３９ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−アミノ−２，３，４−ブタントリオール（０．２１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３６ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、全体を周囲温度で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥し、濃縮乾固した。２〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカ上での（事前吸着なし）フラッシュクロマトグラフィーによって混合物を分画し、表題化合物（０．２３ｇ、３９．９％）を不動のシロップとして得た。１Ｈ ８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．１８（ｍ，５Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７３（ＡＢｑのｄ，Ｊ＝１２．０，４．７Ｈｚ，低磁場の分岐がＡＢｑ、Ｊ＝１２．０，３．７Ｈｚ；高磁場の分岐がＡＢｑ、２Ｈ）、２．９７（ＡＢｑのｄ，Ｊ＝１２．２，７．６Ｈｚ，低磁場の分岐がＡＢｑ、Ｊ＝１２．２、３．１Ｈｚ；高磁場の分岐がＡＢｑ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １５６．７、１５０．５、１５０．３、１３７．３、１３１．５、１２８．８１、１２８．３、１２８．０、１１６．３、１１５．１、１０８．３、７８．０、７７．５、７６．２、７０．６、６０．８、５３．９、４８．４、４３．５、２７．８、２５．３。ＨＲ−ＥＳＭＳ ＭＨ＋４４３．２３２７、Ｃ２３Ｈ３１Ｎ４Ｏ５計算値：ＭＨ＋４４３．２２９４、Δ０．９ｐｐｍ（ＭＮａ＋４６５．２１１１も観測された）。
実施例１９．３− ７−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
濃塩酸（１０ｍｌ）をＮ−［５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルアミノ−（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−ブタントリオール（０．４８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）に添加し、溶液を２時間還流させた後、冷却し、濃縮し、その後、メタノール（１０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中に再溶解した。溶液をＡ−２１樹脂でｐＨ７に中和し、その後、ろ過によって回収した。粗生成物をシリカに事前吸着させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ３（５：４：１）で溶離するシリカで分画した。選択された溶出液画分中の溶離液からの緩徐な沈澱（終夜）により、表題化合物が白色固体として回収された。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／ＤＣｌ）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、３．７３（７本多重線，重なり２本の４本多重線，Ｊ＝３Ｈｚ １Ｈ）、３．５１〜３．３３（ｍ，３Ｈ）、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．６Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／ＤＣｌ）δ １５２．９、１４５．５、１３３．２、１３２．３、１１８．６、１０３．２、７３．３、６８．０、６２．５、４９．４、４０．９。ＨＲ−ＥＳＭＳ ＭＨ＋２６９．１２４２、Ｃ１１Ｈ１７Ｎ４Ｏ４計算値：ＭＨ＋２６９．１２５０、Δ３ｐｐｍ。Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏ４計算値：Ｃ４９．２５、Ｈ６．０１、Ｎ２０．８９％；測定値：Ｃ４８．７９、Ｈ６．２５、Ｎ２０．７４。
実施例１９．４− （２Ｓ，３Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−アミノ−４−メチルチオブタン−２，３−ジオールの合成
トルエン（１０ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−４−ヒドロキシブチルアミン（１．２ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に、水（１０ｍｌ）、炭酸カリウム（１．５５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、その後、クロロギ酸ベンジル（２．５４ｇ、トルエン中５０％溶液、７．４４ｍｍｏｌ）を単一スラグで添加した。撹拌を９０分間続け、その後、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した後、乾燥し、濃縮し、シロップ１．９７ｇ（９０％）とした。このＣＢｚ保護アミンは、後続反応に十分な純度であると考えられたが、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として使用するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製してもよい。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（ｂｒｓ，５Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １５６．９、１３６．８、１２９．４、１２８．８、１２８．５、１０９．０、７７．３、７６．２、６７．３、６１．１、４１．３、２８．２、２５．６。
Ｎ−ＣＢｚ誘導体（４．４４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の試料を、トリエチルアミン（１．５当量、３．１７ｍｌ、２２．６ｍｍｏｌ）を含有する乾燥ＤＣＭ（４０ｍｌ）中に溶解し、アルゴンのブランケット下、氷浴中で溶液を冷却した。塩化メタンスルホニル（１．２当量、１．４ｍｌ、１８．１ｍｍｏｌ）を数分間かけて滴下添加し、この時点で冷却槽を除去し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その後、乾燥し、濃縮し、Ｎ−ＣＢｚ、Ｏ−メシレートを無色の可動性のシロップ（５．８３ｇ）として得て、これは、後続反応に十分な純度であると考えられた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（ｓ，５Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．４３〜４．１５（ｍ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）。
Ｎ−ＣＢｚ、Ｏ−メシレートエステル（５．８３ｇ）を、無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）中に溶解し、（熱を放散するように）水浴中に浸漬し、その一方で、ナトリウムチオメトキシド（メシレート前駆体に基づき、２当量、２．１９ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を３回（程度）に分けて添加し、その後、周囲温度で週末をかけて撹拌させた。混合物をエーテルで希釈し、結果として生じた有機相を水で５回洗浄した後、乾燥し、濃縮し、可動性のシロップ（４．５６ｇ）とした。１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより、二成分生成物混合物を分画し、Ｎ−ＣＢｚ、４−チオメチル誘導体（１．０２ｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３８（ｓ，５Ｈ）、５．１８（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）。ＨＲ−ＥＳＭＳ ＭＮａ＋３４８．１２４１、Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ４ＳＮａ計算値：ＭＮａ＋３４８．１２４５、Δ１．１ｐｐｍ。この反応から回収された主要な生成物は、一貫して、シス３，４−ジヒドロキシピロリジンのイソプロピリデン誘導体であることが分かった。
粗チオメチル化Ｎ−ＣＢｚ保護アミン（１．０３ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２５ｍｌ）中に溶解し、これに、水酸化カリウム水溶液（２Ｍ、１０ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。二相混合物を２４時間還流させ、その後、溶液を冷却し、イソプロパノールの大半が除去される時点まで濃縮した。生成物をエーテル中に抽出し、エーテル相を乾燥し、濃縮し、可動性の薄黄色シロップ（０．７３ｇ）とした。まずＤＣＭ（ベンジルアルコールを除去するため）で、その後ＤＣＭ中の２〜６％［７ＭＮＨ３／ＭｅＯＨ］で溶離するシリカに事前吸着させた後、フラッシュクロマトグラフィーによってこの粗生成物を精製し、ニンヒドリンで視覚化した。このようにして、（２Ｓ，３Ｒ）２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−４−メチルチオブチルアミン（０．３９ｇ、６４．３％）が薄黄色シロップとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．３２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｑ Ｊ＝６．３Ｈｚ １Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０８．７、８０．０、７７．４、４２．２、３４．３、２８．７、２６．０、１６．７。ＨＲ−ＥＳＭＳ ＭＨ＋１９２．１０５７、Ｃ８Ｈ１７ＮＯ２Ｓ計算値：ＭＨ＋１９２．１０５８、Δ０．５ｐｐｍ。
実施例１９．５− Ｎ−［５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルアミノ（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−メチルチオ−２，３−ブタンジオールの合成
無水硫酸マグネシウム（０．６ｇ）を含有する１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）中の、５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（０．８５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−アミノ−４−メチルチオ−２，３−ブタンジオール（０．３７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５３ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、全体を周囲温度で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥し、濃縮した（１．３２ｇ）。ＤＣＭ／酢酸エチル／７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ（４９：４９：２）で溶離するシリカ上での（事前吸着あり）フラッシュクロマトグラフィーによって混合物を分画し、表題化合物（０．６０ｇ、６０．３％）を不動のシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．１８（ｍ，５Ｈ）、５．７６（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、４．３１（六重線，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，９Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １５６．２、１５０．４、１５０．０、１３７．６、１３０．９、１２８．８、１２８．２、１２７．８、１１６．５、１０８．８、８３．２、７７．５、７７．４、７７．１、７０．３、４９．２、４３．９、３４．６、２９．１、２８．６、２６．０、１６．７。ＨＲ−ＥＳＭＳ ＭＨ＋５１５．２６９７、Ｃ２７Ｈ３８Ｎ４Ｏ４Ｓ計算値：ＭＨ＋５１５．２６９２、Δ１．０ｐｐｍ。
実施例１９．６− ７−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
−７８℃のアルゴン下に維持されたリチウムナフタレニド［リチウム（０．０８１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中溶液中のナフタレン（１．９４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）との反応から調製］の溶液に、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−［５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルアミノ（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−メチルチオ−２，３−ブタンジオール（０．６０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、２分間かけて滴下添加した。溶液を−７８℃で６０分間撹拌し、その後、ｔｌｃ［ＤＣＭ ７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ、９：１］によって、出発原料の完全消費が明らかになった。混合物を２〜３ｍｌの水の添加によってクエンチし、その後、周囲温度まで加温した後、ほぼ乾固するまで濃縮した。その後、混合物をメタノール性アンモニア（７Ｍ、２０ｍｌ）とともに１５分間撹拌した後、再濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中に再溶解し、シリカに事前吸着させ、その後、ＤＣＭ ７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ、９：１反応混液を用いる溶離によって分画し、中間体Ｎ−［４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルアミノ（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−メチルチオ−２，３−ブタンジオール（０．１８ｇ、４５．５％）を不動のガム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ＡＢｑ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ １５６．３、１４５．３、１４３．３、１２８．８、１１９．８、１１６．７４、１１０．０、７８．７、７８．５、４９．１、４４．２、３５．０、２９．３、２６．７、１６．９。ＨＲ−ＥＳＭＳ ＭＨ＋３３９．１５０３、Ｃ１５Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｓ計算値：ＭＨ＋３３９．１４９１、Δ３．５ｐｐｍ；ＭＮａ＋３６１．１３２５も見られた。
Ｎ−［４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルアミノ（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−メチルチオ−２，３−ブタンジオール（０．１８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中に懸濁し、これにＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の塩化アセチル（０．３８ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて、この溶液を数分以内に獲得した。撹拌を５時間続け、その後、溶液をＡ−２１樹脂で中和し、ろ過し、シリカに直接事前吸着させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８０：２０＋１ ７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ）で開始し、（６０：４０＋１ ７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ）で終了する段階的勾配溶離を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を分画し、レシーバの選択されたクラスター中の溶出溶媒からの緩徐な沈澱によって回収した。このようにして、表題化合物が無色固体（０．０２３ｇ、１３．５％）として単離された。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ＋ＤＣｌ）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ Ｊ＝１２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。１３ Ｃ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ＋ＤＣｌ）δ １５３．０、１４６．９、１３４．１、１３２．９、１２０．１、１０５．１、７４．２、７０．６、５１．０、４２．３、３９．２、１６．７。ＨＲ−ＥＳＭＳ ＭＮａ＋３２１．１００９、Ｃ１２Ｈ１８Ｎ４Ｏ３ＳＮａ計算値：３２１．０９９７、Δ３．７ｐｐｍ。
実施例２０− ７−（（（２ＲＳ，３ＲＳ）−２，３，４−トリヒドロキシブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン及び７−（（（２ＲＳ，３ＲＳ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
Figure 0005388067
実施例２０．１− （２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−エチル、メチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン酒石酸の合成
ベンゼン（３０ｍｌ）中の（＋）及び（−）酒石酸ジエチル（それぞれ１．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）並びにジメトキシプロパン（２．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を添加し、混合物を３時間還流させた。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、飽和ブライン／炭酸水素ナトリウム反応混液で洗浄した後、乾燥し、濃縮し、均質な可動性の液体（１．７８ｇ、７９％）とした。試料をクーゲルロール（１２０〜１４０℃／１８ｍｍ）によって蒸留し、混合されたエチルメチルエステルを無色液体として得た。後続のより大規模の調製において、粗生成物はさらなる反応に十分な純度であると考えられた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．７９〜４．７４（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７０．４、１７０．０、１１４．１、７７．６、７７．４、６２．３、５３．１、２６．７、１４．４。
実施例２０．２− （２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）メチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン酒石酸アミドの合成
２，３−Ｏ−イソプロピリデン酒石酸エステル（１．７８ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、メタノール性アンモニア（７Ｍ、１．０９ｍｌ、７．６６ｍｍｏｌ）を添加しながら周囲温度で撹拌した。溶液を周囲温度で２日間撹拌した後、少量のシリカに直接事前吸着させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる勾配溶離によって粗生成物を分画し、酒石酸アミド（０．６７ｇ、４３％）を油として得て、これは容易に凝固した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．５２（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．３４（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７３．０、１７０．９、１１３．９、７７．８、７７．４、５３．２、２７．０、２６．５。ＨＲＭＳ Ｃ８Ｈ１３ＮＯ５ ２３ＮａＳ（Ｍ２３Ｎａ）＋計算値：２２６．０６９１、測定値：２２６．０６９６。
実施例２０．３− （２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールの合成
酒石酸アミドエステル（０．８３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、周囲温度でＴＨＦ（６０ｍｌ）中のＬＡＨの懸濁液に滴下添加した。その後、混合物を４時間還流させた後、氷浴中で冷却し、三段階Ｆｅｉｓｅｒ法を使用して慎重にクエンチした。無機材料をろ過によって除去し、エーテルで完全にすすぎ、ろ液を乾燥し、濃縮し、均質な無色シロップ（０．６ｇ、９１％）として、後続反応においてこれを使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．２Ｈｚで高磁場ｂｒが１０．８、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．７０（ＡＢｑのｄ，低磁場ｂｒがＪ １２．８、４．８Ｈｚ及び、高磁場ｂｒが１２．８、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０７．９、７０．８、８０．２、６２．３、４３．９、２７．５、２７．４。ＬＲ−ＥＳＭＳ ＭＨ＋１６２．１１１２。
実施例２０．４− Ｎ−［５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルアミノ（２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−ブタントリオールの合成
無水硫酸マグネシウム（１．０ｇ）を含有する１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の、５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（０．５９ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２，３イソプロピリデン−１−アミノ−２，３，４−ブタントリオール（０．４１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．７０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、全体を周囲温度で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥し、濃縮し、不動のシロップ（０．９２ｇ）とした。２〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカ上での（事前吸着なし）フラッシュクロマトグラフィーによって、Ｎ−［５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチル−１−アミノ（２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−ブタントリオールを、不動の無色シロップ（０．６５ｇ、５８％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３７〜７．２１（ｍ，５Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ，高磁場のｂｒがＣＨ２、ＡＢｑ；３．１５ｄｄ、Ｊ １２．１、３．０Ｈｚ，低磁場のｂｒがＣＨ２、ＡＢｑ、１Ｈ）、２．７４ｍ，高磁場のｂｒがＣＨ２、ＡＢｑ、１Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １５６．７、１５０．５、１５０．３、１３７．３、１３１．５、１２８．８、１２８．４、１２８．１、１１６．３、１１５．２、１０８．９、８２．２、８０．１、７７．４、７０．７、６２．８、３４．０、５０．６、４３．７、２７．３、２７．１。ＬＲ−ＥＳＭＳ ＭＮａ＋４６５．２１４４、ＭＨ＋４４３．２１５３（Ｃ２３Ｈ３１Ｎ４Ｏ５）。
実施例２０．５− ７−（（（２ＲＳ，３ＲＳ）−２，３，４−トリヒドロキシブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
濃塩酸（１０ｍｌ）中のＮ−［５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチル−１−アミノ（２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−２，３−イソプロピリデン−２，３，４−ブタントリオール（０．４８ｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間還流させた。その後、溶液を冷却し、濃縮し、水（３ｍｌ）を含有するメタノール（１０ｍｌ）中に再溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２１樹脂で中和した。ろ過によって樹脂を除去し、ろ液を濃縮して不動のシロップ（０．３５ｇ）とし、ＲＰ−ＨＰＬＣ［１％ＭｅＯＨ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μＰＯＬＡＲ ＲＰ８０Ａ、２５０×３０ｍｍ］によってその一部を精製し、７−（（（２ＲＳ，３ＲＳ）−２，３，４−トリヒドロキシブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（トリフレート塩）を無色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．５９〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １６２．２、１６１．７、１６１．２、１６０．７、１５５．６、１４４．８、１４３．３、１３１．６、１２０．１、１０７．７、７４．３、７１．１、６３．９、５１．０、４２．３。ＨＲ−ＥＳＭＳ ＭＨ＋２６９．１２４１、Ｃ１１Ｈ１７Ｎ４Ｏ４計算値：２６９．１２５０。
実施例２０．６− （２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−アミノ−４−メチルチオブタン−２，３−ジオールの合成
トルエン（７０ｍｌ）中の（２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−アミノ−２，３，４−ブタントリオール（６．９２ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に、水（７０ｍｌ）、炭酸カリウム（８．９１ｇ、１．５当量、６４．５ｍｍｏｌ）、その後、クロロギ酸ベンジル（トルエン中５０％ｗ／ｗ、１４．７ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３時間撹拌後、混合物をＤＣＭで希釈し、その後、水で洗浄し、有機相を分離し、乾燥した後、濃縮し、可動性のシロップ（１２．１ｇ、定量的）とし、その１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、化合物、Ｎ−カルボベンジルオキシ（２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールが、後続反応に十分な純度であることを示した。この化合物の試料（４．２９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１．５当量、３．０６ｍｌ、２１．８ｍｍｏｌ）を含有する乾燥ＤＣＭ中に溶解し、その後、アルゴンのブランケット下、氷浴中で冷却した。塩化メタンスルホニル（１．２当量、１．３６ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）を数分間かけて滴下添加し、この時点で冷却槽を除去し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その後、乾燥し、濃縮し、無色の可動性のシロップ（５．０９ｇ）とし、これは、後続反応に十分な純度であると考えられた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（ｓ，５Ｈ）、５．１４（ｂｒｓ，３Ｈ）、４．３４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １５７．０、１３６．７、１２９．０、１２８．６、１２８．５、１１０．４、７６．９、７６．０、６８．５、６７．４、４６．４、３８．１、２７．５、２７．２。メシレートエステル（５．０９ｇ）を、無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解し、（熱を放散するように）水浴中に浸漬し、その一方で、ナトリウムチオメトキシド（メシレート前駆体に基づき、２当量、２．０４ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を３回（程度）に分けて添加した。温度を２２℃以下まで上昇させ、その後、周囲温度で週末をかけて撹拌させた。混合物をエーテルで希釈し、結果として生じた有機相を水で５回洗浄した後、乾燥し、濃縮し、可動性のシロップ（２．７９ｇ、５９％）とした。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３８（ｓ，５Ｈ）、５．１８（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．５７（ｍ、低磁場の分岐がＡＢｑ、１Ｈ、３．４１ｍ；高磁場の分岐がＡＢｑ、１Ｈ）、２．７４（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）。粗チオメチル化Ｎ−ＣＢｚ保護アミン（４．０７ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（７０ｍｌ）中に溶解し、これに、水酸化カリウム水溶液（２Ｍ、３１．２ｍｌ、６２．４ｍｍｏｌ）を添加した。二相混合物を４〜５時間還流させ、その後、溶液を冷却し、イソプロパノールの大半が除去される時点まで濃縮した。生成物をエーテル中に抽出し、エーテル相を乾燥し、濃縮し、可動性の薄黄色シロップ（３．２６ｇ）とした。まずＤＣＭ（ベンジルアルコールを除去するため）で、その後ＤＣＭ中の２〜６％［７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ］で溶離するシリカに事前吸着させた後、フラッシュクロマトグラフィーによってこの粗生成物を精製し、ニンヒドリンで視覚化した。（２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−４−メチルチオブチルアミン（１．８４ｇ、７７％）が薄黄色シロップとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８２（２×４重線 ｍ，Ｊ ７．７，３．５Ｈｚ及び７．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｄ×ＡＢｑ，Ｊ＝１３．６，５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０９．４、８２．８、７７．８、４４．６、３７．４、２７．７、２７．６、１６．９。ＥＳＭＳ ＭＨ＋１９２．１０５７、Ｃ８Ｈ１８ＮＯ２Ｓ計算値：ＭＨ＋１９２．１０５７。
実施例２０．７− Ｎ−［５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルアミノ（２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−メチルチオ−２，３−ブタンジオールの合成
無水硫酸マグネシウム（０．６ｇ）を含有する１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）中の、５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（０．９５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−アミノ−４−メチルチオ−２，３−ブタンジオール（０．４１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５９ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、全体を周囲温度で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥し、濃縮した（１．５１ｇ）。ＤＣＭ／酢酸エチル／７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ（１０：１０：０．１５）で溶離するシリカ上での（事前吸着あり）フラッシュクロマトグラフィーによって混合物を分画し、表題化合物（０．５５ｇ、４９．９％）を不動のシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．１９（ｍ，５Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １５５．８、１５０．０、１４９．６、１３７．２、１３０．５、１２８．５、１２７．９、１２７．４、１１７．０、１１６．２、１０９．１、８２．８、８０．２、７８．５、７７．０、６９．９、５１．５、４３．６、３７．０、２８．７、２７．４、２７．２、１６．６。ＨＲ−ＥＳＭＳ ＭＨ＋測定値：５１５．２６７５、Ｃ２７Ｈ３９Ｎ４Ｏ４Ｓ計算値：ＭＨ＋５１５．２６９２。
実施例２０．８− ７−（（（２ＲＳ，３ＲＳ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
−７８℃のアルゴン下に維持されたリチウムナフタレニド［リチウム（０．０８１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中溶液中のナフタレン（１．９４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）との反応から調製］の溶液に、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−［５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルアミノ（２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−メチルチオ−２，３−ブタンジオール（０．５５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、２分間かけて滴下添加した。溶液を−７８℃で６０分間撹拌し、その後、ｔｌｃ［ＤＣＭ ７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ、９：１］によって出発原料の完全消費が明らかになった。混合物を２〜３ｍｌの水の添加によってクエンチし、その後、周囲温度まで加温した後、ほぼ乾固するまで濃縮した。その後、混合物をメタノール性アンモニア（７Ｍ、２０ｍｌ）とともに１５分間撹拌した後、再濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中に再溶解し、シリカに事前吸着させ、その後、ＤＣＭ ７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ、９：１反応混液を用いる溶離によって分画し、中間体Ｎ−（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ（２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−メチルチオ−２，３−ブタンジオール（０．１３ｇ、３５．６％）を不動のガム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、４．０４〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７ ｄｄ Ｊ＝１２．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １５６．５、１４５．６、１４５．３、１２９．０、１１９．６、１１６．５、１１０．７、８１．５、８０．５、５２．５、４４．１、３８．０、２８．０、２７．９、１６．９。ＨＲ−ＥＳＭＳ ＭＨ＋３３９．１４８７、Ｃ１５Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｓ計算値：３３９．１４９１。
Ｎ−［４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルアミノ（２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−メチルチオ−２，３−ブタンジオール（０．１３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に懸濁し、これにＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の塩化アセチル（０．２７ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この時点の溶液を数分以内に獲得した。撹拌を５時間続け、その後、溶液をＡ−２１樹脂で中和し、ろ過し、シリカに直接事前吸着させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８０：２０＋１ ７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ）で開始し、（６０：４０＋１ ７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ）で終了する段階的勾配溶離を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を分画し、レシーバの選択されたクラスター中の溶出溶媒からの緩徐な沈澱によって回収した。このようにして、表題化合物が無色固体（０．０２８ｇ、２２％）として単離された。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ＋ＤＣｌ）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｔｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ＋ＤＣｌ）δ １５３．０、１４７．０、１３３．９、１３３．０、１２０．０、１０５．１、７２．７、６９．２、５１．７、４２．２、３８．２、１６．３。ＨＲ−ＥＳＭＳ ＭＨ＋２９９．１１８０、Ｃ１２Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓ計算値：２９９．１１７８。
実施例２１− ７−（（（２ＲＳ，３ＲＳ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の合成
Figure 0005388067
実施例２１．１− （±）−（（４Ｒ／Ｓ，５Ｒ／Ｓ）−２−ベンジルイソオキサゾリジン−４，５−ジイル）ジメタノールの合成
Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．５９ｇ、８５．１５ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（９．３１ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（７５ｍＬ）中、室温で１５分間、一緒に撹拌した。３７％ホルムアルデヒド水溶液（１２．６８ｍｌ、１７０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３０分間続け、その後、シス−２−ブテン−１，４−ジオール（４．６７ｍｌ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ３中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、さらに精製することなく使用するのに適した褐色シロップ（１２．５ｇ、９８％）を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、その後ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、９５：５）によってアリコートを精製し、（±）−（（４Ｒ／Ｓ，５Ｒ／Ｓ）−２−ベンジルイソオキサゾリジン−４，５−ジイル）ジメタノールを無色シロップとして得た。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７７．０ｐｐｍがＣＤＣｌ３の中心線が基準）δ １３６．５、１２９．０、１２８．４、１２７．６、７８．５、６２．４、６１．３、６０．４、５６．８、４５．８。
実施例２１．２− （±）−（２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−３−（（ベンジルアミノ）メチル）ブタン−１，２，４−トリオールの合成
亜鉛粉末（１１．１３ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を、酢酸（１５０ｍｌ）中の実施例２１．１からの生成物（１２．５ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し（約６７℃まで発熱）、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＭｅＯＨ中のＣＨ２Ｃｌ２−７Ｍ ＮＨ３、９：１、その後８：２）し、（±）−（２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−３−（（ベンジルアミノ）メチル）ブタン−１，２，４−トリオールを無色シロップ（５．８ｇ、４５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３３〜７．２３（ｍ，５Ｈ）、４．１１（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、３．７６〜３．６６（ｍ，５Ｈ）、３．６１〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．８２（六重線，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７７．０ｐｐｍがＣＤＣｌ３の中心線が基準）δ １３８．８、１２８．５、１２８．２、１２７．３、７３．３、６４．５、６３．１、５４．０、４９．７、４３．３。
実施例２１．３− （±）−（２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−３−（（ベンジル（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アミノ）メチル）ブタン−１，２，４−トリオールの合成
塩化アセチル（０．０２１ｍｌ、０．３０１ｍｍｏｌ）、５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（０．１７９ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ、Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ、Ａ．Ｌｅｗａｎｄｏｗｉｃｚ、Ｖ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ及びＰ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３、４６、３４１２の通りに調製）、実施例２１．２からの生成物（０．１３６ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５７ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）に連続的に添加した。混合物を室温で６４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＭｅＯＨ中のＣＨ２Ｃｌ２−７Ｍ ＮＨ３、９６：４）し、（±）−（２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−３−（（ベンジル（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アミノ）メチル）ブタン−１，２，４−トリオール（０．１５９ｇ、５２％）を無色ガム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．１２（ｍ，１０Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５〜３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．４８〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４９．０ｐｐｍがＣＤ３ＯＤの中心線が基準）δ １５７．９、１５１．３、１５０．９、１３９．８、１３８．７、１３５．１、１３０．４、１２９．３、１２８．７、１２８．６、１２８．２、１１６．８、１１４．２、７８．６、７４．１、７１．６、６５．４、６３．７、５９．９、５５．５、５４．３、４８．５、４２．１。＋ＥＳＭＳ測定値：５０７．２６０４、（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２８Ｈ３５Ｎ４Ｏ５計算値：５０７．２６０７。
実施例２１．４− ７−（（（２ＲＳ，３ＲＳ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の合成
実施例２１．３からの生成物（０．１５ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を、３７％ＨＣｌ水溶液（４ｍｌ）中、１．５時間加熱還流した。溶媒を蒸発させてクリーム色泡状物とし、これをＭｅＯＨ：水の１：１混合物（１０ｍｌ）中に溶解し、溶液をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２１樹脂で中和した。樹脂をろ過除去し、ろ液に１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、バルーンから添加された水素下、混合物を１時間撹拌した。Ｐｄ−触媒をＣｅｌｉｔｅでろ過除去し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液、５：４．５：０．５）し、生成物の遊離塩基形態を無色固体として得て、これを過剰な５％ＨＣｌ水溶液中に溶解し、続いて、溶媒を蒸発させることにより、ラセミ７−（（（２ＲＳ，３ＲＳ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩を無色固体（２６ｍｇ、２８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２．２２５ｐｐｍの内部アセトンが基準）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．８１〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．４９（ｍ，３Ｈ）、３．３１〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３１．５ｐｐｍの内部アセトンが基準）δ １５４．３、１４５．６、１３６．０、１３３．６、１１９．４、１０４．８、７２．０、６４．１、６１．２、４８．５、４２．１、４１．６。＋ＥＳＭＳ測定値：２８３．１４０６、Ｃ１２Ｈ１９Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：２８３．１４０６−遊離塩基。
実施例２２− ７−（（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
Figure 0005388067
実施例２２．１− Ｎ−ベンジルトランス−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イソオキサゾリジンの合成
３５ｍｌのＥｔＯＨ中のＮ−ベンジルヒドロキシルアミン（４．４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）及び無水ＮａＯＡｃ（３．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、その後、ホルムアルデヒド（４．１ｍｌ、５５．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。その後、エタノール（２０ｍｌ）中の（Ｅ）−ブト−２−エン−１，４−ジオール（１．６３ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ）の溶液を単一スラグで混合物に導入し、結果として生じた溶液を１８時間還流させた。混合物を冷却し、濃縮し、ＤＣＭ中に取り、溶液を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、不動の油（５．２５ｇ）とした。まずＥｔＯＡｃで、その後５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによって粗生成物を分画し、表題化合物が不動のシロップ（１．９５ｇ）として単離された。ＥｔＯＡｃのみを溶離剤として用いてクロマトグラフィーを繰り返し、化合物（１．４６ｇ、３５％）が均質なシロップとして単離された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４１〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、４．１０〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．５〜２．３（ｍ，５Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ １３７．０、１２９．３、１２８．８、１２８．０、８１．６、６４．１、６３．０、５８．７、４７．７。
実施例２２．２− （±）−３−［（ベンジルアミノ）メチル］ブタン−１，２，４−トリオールの合成
亜鉛粉末（０．４７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、酢酸（６ｍｌ）中のＮ−ベンジルトランス−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イソオキサゾリジン（０．３２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１．５時間激しく撹拌し、その後、出発原料が消費されていた。混合物をセライトのプラグでろ過し、ろ液を濃縮乾固した後、ＤＣＭ中に再溶解し、シリカに事前吸着させ、その後、Ｍ／７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ、（４：１）で均一濃度で溶離するクロマトグラフィーによって分画し、アミノトリオール（０．２６ｇ、８１％）を不動のシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．９０（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｄｑ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ １３８．９、１２９．１、１２８．７、１２７．９、７３．７、６５．４、６５．３、５４．４、４８．９、４３．９。−ＥＳＭＳ−クリーンスペクトルは、ＭＨ＋（２２６）及びＭＮａ＋（２４８）、Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ３のみを示した。
実施例２２．３− ５−（ベンジルオキシメチル）−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒドの合成
氷浴中で低温に維持されたＴＨＦ（６０ｍｌ）中の４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（４．０４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（１．５８ｇ、６０％分散、３９．５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少量ずつ添加し、混合物をさらに１５分間撹拌した。その後、ベンジルクロロメチルエーテル（６．８７ｇ、６．１２ｍｌ、２６．３ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下添加し、この時点で氷浴を除去し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶液を氷中で再冷却し、水（２ｍｌ）でクエンチし、その後、（大量の）ＤＣＭ（セライトを通すろ過によって相境界が明確になった）で混合物を抽出し、有機相を濃縮乾固した。粗生成物をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に再溶解し、氷浴中で冷却した後、ＮＢＳ（４．７ｇ、２６．４１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。結果として生じた溶液を、周囲温度まで加温しながら２時間撹拌し、その後、シリカ上に直接濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによって粗製物を分画し、表題化合物を油（５．２８ｇ、５６．９％）として得て、これは容易に凝固した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．１４（ｍ，５Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １５１．３、１３５．９、１２９．０、１２８．７、１２８．１、７７．２、７１．３：量が不明確。
７−ブロモ−５−（ベンジルオキシメチル）−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３．７３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を無水アニソール（４８ｍｌ）中に溶解し、その後、Ｅｔ２Ｏ（１４５ｍｌ）で希釈した後、−７８℃まで冷却し、この時点で、温度が−７０℃を超えないように、Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．４８Ｍ、９．２ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加の２分以内に、ＤＭＦ（８．５ｍｌ、０．１２３ｍｏｌ）を迅速に導入し（Ｔ≦−６８°）、−４０℃まで加温しながら混合物を撹拌し、この時点で水（２０ｍｌ）を添加した。その後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をブラインで洗浄した後、乾燥し、濃縮し、橙色固体とした。２０→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによって、この材料の精製が実現され、表題アルデヒド（の中心画分（ｈｅａｒｔ ｆｒａｃｔｉｏｎ））（１．８３ｇ、５７．３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０．３５（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、５．９０（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）。
実施例２２．４− （±）−３−｛ベンジル（［５−ベンジルオキシメチル］−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アミノメチル｝ブタン−１，２，４−トリオールの合成
メタノール（１１ｍｌ）中の、（±）−３−［（ベンジルアミノ）メチル］ブタン−１，２，４−トリオール（０．２５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン７−カルバルデヒド（０．３３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、４０μＬの塩化アセチルのスラグを添加し、これに続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を単一ショットで添加した。混合物を周囲温度で３日間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。溶液を乾燥し、濃縮し、その後、ＤＣＭ中の４％７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによって分画し、表題化合物（０．３１ｇ、５５％）を不動のシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．１７（ｍ，１１Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３．４１（ｍ，７Ｈ）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １５６．９、１５０．９、１５０．７、１３８．０、１３７．２、１３３．５、１２９．７、１２９．０、１２８．９、１２８．４、１２８．０、１２７．９、１１２．３、７７．２、７４．３、７０．７、６５．１、６４．５、５９．４、５４．３、５４．１、４６．０、４０．９。ＨＲ−ＥＳＭＳ ＭＨ＋５０７．２５９２、Ｃ２８Ｈ３５Ｎ４Ｏ５計算値：５０７．２６０７、Δ＝３．０ｐｐｍ。
実施例２２．５／２２．６− ７−（（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
３−｛ベンジル（［５−ベンジルオキシメチル］−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アミノメチル｝ブタン−１，２，４−トリオール（０．３１ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）の溶液を、濃塩酸（８ｍｌ）中で２．５時間還流させ、濃縮乾固した。残留物をメタノール（１０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中に再溶解し、中和点までＡ２１樹脂で処理した。ろ過によって樹脂を回収し、ろ液を濃縮し、メタノール（６ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中に再溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加し、混合物を２時間水素化分解した。溶液をセライトのパッドでろ過し、濃縮し、不動のシロップ（０．１６ｇ）とした。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ３（５：４．５：０．５）で溶離するシリカ上で生成物を分画し、遊離塩基としての表題化合物が、無色固体（０．０６ｇ、３４．７％）として回収された。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＤＣｌ）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．７５〜３．４８（ｍ，５Ｈ）、３．２７〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１３〜２．０２（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＤＣｌ）δ １５３．７３、１４４．６、１３６．３、１３２．５、１１８．５、１０４．２８、７１．２、６３．９、６１．４、４７．２、４１．２、４０．２。ＨＲ−ＥＳＭＳ ＭＨ＋２８３．１４１３、Ｃ１２Ｈ１９Ｎ４Ｏ４計算値：ＭＨ＋２８３．１４０６、Δ２．５ｐｐｍ。
実施例２３− ７−（（（２ＲＳ，３ＲＳ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
Figure 0005388067
実施例２３．１− （±）−Ｎ−ベンジル−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−アミンの合成
アセトン（３０ｍｌ）中の（±）−３−［（ベンジルアミノ）メチル］ブタン−１，２，４−トリオール（実施例２２．２、０．９７ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）及び（±）−ショウノウスルホン酸一水和物（１．６２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で３日間撹拌し、その後、溶液をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮してシロップ（１．１ｇ）とし、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによってこれを分画し、アセトニド（０．５２ｇ、４５．６％）を可動性の黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．２６〜７．０７（ｍ，５Ｈ）、３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．４６（ｍ，５Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １３９．６、１２８．９、１２８．６、１２７．７、１０９．３、７５．６、６８．４、６６．０、５４．６、５１．２、４３．５、２７．０、２５．８。ＬＲ−ＥＳＭＳ ＭＨ＋２６６．１８４４。
実施例２３．２− （±）−Ｎ−ベンジル−２（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートの合成
４５ｍｌのＭｅＯＨ中の（±）−Ｎ−ベンジル−２（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−アミン（２．０７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３９ｇ）の存在下、１８時間水素化分解し、その後、出発原料は残存しなかった。溶液をセライトのパッドでろ過し、濃縮し、その後、トルエン（１３ｍｌ）中に再溶解した。その後、水（１３ｍｌ）、続いて炭酸カリウム（１．６２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（トルエン中５０％ｗ／ｗ、２．６４ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、その後、乾燥し、濃縮した（２．４７ｇ）。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーに続いてＣＢｚ保護アミンが回収され、化合物（２．１２ｇ、８２％）を無色シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３９（ｂｒｓ，５Ｈ）、５．２４（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．６２〜３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １５８．３、１３６．７、１２９．０、１２８．６、１２８．５、１０９．３、７５．７、６８．５、６７．５、６１．０、４５．６、３９．３、２７．０、２５．８。ＬＲ−ＥＳＭＳ ＭＮａ＋３３２．１１８０、Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ５Ｎａ。
実施例２３．３− （±）−２（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（メチルチオ）プロパン−１−アミンの合成
塩化メタンスルホニル（０．１８２ｍｌ、２．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍｌ）中の（±）−Ｎ−ベンジル−２（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメート（０．６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．４１ｍｌ、２．９１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加し、その後、溶液を周囲温度まで加温した。１時間後、溶液をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その後、乾燥し、濃縮した（０．８７ｇ）。この生成物を３．５ｍｌのＤＭＦ（３．５ｍｌ）中に溶解し、その後、ナトリウムチオメトキシド（０．２７２ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を２時間続け、その後、混合物をエーテルで希釈し、水（×５）及びブラインで洗浄した後、乾燥し、濃縮し、油（０．７０ｇ）とした−メシレートからチオメトキシドへの転換が、ＮＭＲデータの検査から確認された。残留物をイソプロパノール（１２ｍｌ）中に溶解し、これにＫＯＨ（２Ｍ、５．４ｍｌ）を添加し、溶液を２４時間加熱還流した。溶液を冷却し、イソプロパノールの大部分が除去される時点まで濃縮し、この時点でＥｔ２Ｏを添加し、生成物を抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、まずＤＣＭ（ベンジルアルコールを除去するため）で、その後４％７Ｍ ＮＨ３ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによって生成物を分画し、表題化合物（０．３２ｇ、８０％）を淡黄色シロップとして回収した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０９．１、７７．３、６８．４、４４．５、４２．５、３４．４、２７．０、２５．８、１６．７。
実施例２３．４− Ｎ−｛（５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ｝ピリミジン−７−イル｝メチル−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（メチルチオ）プロパン−１−アミンの合成
１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）中の、（±）−２（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（メチルチオ）プロパン−１−アミン（０．３７ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（０．７９５ｇ、１．３当量、２．３４ｍｍｏｌ）を含む混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３当量、２．３４ｍｍｏｌ、０．４９ｇ）を一度に、その後、０．５ｇの無水硫酸マグネシウムを添加した。混合物を周囲温度で終夜撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、不動のシロップ（１．２５ｇ）粗製物とした。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／７ＭＮＨ３−ＭｅＯＨ（４．９５：４．９５：０．１）中で調製した−粗製物をＤＣＭ中のカラムに添加した後、より極性の強い溶離剤へ進行させた−カラム中、シリカ上でのクロマトグラフィーによって、この粗生成物を分画した。表題化合物（０．５６ｇ、５８．８％）が不動のシロップとして単離された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．１８（ｍ，６Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｄｄ Ｊ＝８．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｓ，９Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １５６．１、１５０．４、１４９．８７、１３７．６、１３０．７、１２８．８、１２８．２、１２７．８、１１７．４、１１６．８、１０９．０、８３．１、７７．６、７７．４、７０．２、６８．１、５０．０、４４．２、４２．１、３４．９、２９．１、２６．９、２５．８、１６．７。
実施例２３．５− Ｎ−｛４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ｝ピリミジン−７−イル｝メチル−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（メチルチオ）プロパン−１−アミンの合成
−７８℃のアルゴン下に維持されたリチウムナフタレニド［リチウム（０．０７３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中溶液中のナフタレン（１．６３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）との反応から調製］の溶液に、３ｍｌのＴＨＦ中のＮ−｛（５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチル−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（メチルチオ）プロパン−１−アミン（０．５６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、２分間かけて滴下添加した。−７８℃で１時間撹拌後、溶液を水（２ｍｌ）の添加によってクエンチし、その後、周囲温度まで加温した後、濃縮乾固した。混合物を７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨとともに２０分間撹拌し、その後、再濃縮した。その後、粗生成物をＤＣＭ中に再溶解し、少量のシリカに事前吸着させた後、まずＤＣＭ［ナフタレンを除去するため］で、その後３％７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによって分画し、表題化合物（の中心画分）（０．１ｇ、２６％）を不動のシロップとして得た。これは、後続反応に十分な純度であると考えられた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １５６．５、１４５．３、１４３．１、１２８．８、１１９．７、１１６．５、１１０．４、７９．６、６９．５、５１．５、４４．３、４２．９、３５．９、２７．２、２６．０、１６．５。ＨＲ−ＥＳＭＳ ＭＨ＋３５３．１６５０、Ｃ１６Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｓ計算値：ＭＨ＋３５３．１６４７、Δ０．８ｐｐｍ。
実施例２３．６− ７−（（（２ＲＳ，３ＲＳ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
メタノール（７ｍｌ）中のＮ−｛４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（メチルチオ）プロパン−１−アミン（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、メタノール（３ｍｌ）中の塩化アセチル（０．２２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、溶液を周囲温度で２．５時間撹拌した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２１樹脂を添加し、溶液を中性にした後、ろ過して樹脂を取り除き、濃縮し、薄黄色ガム状物（０．０７２ｇ）とした。これをメタノール水溶液（１：１）中に溶解し、シリカ上でのクロマトグラフィーのためにシリカに事前吸着させた。組成中の９：１：０．１〜６：４：０．１の範囲のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ３反応混液を用いる勾配溶離により、表題化合物が後者の画分中の沈殿物（遊離塩基）として提供された。ろ過によってこれを回収し、乾燥し、無色固体（０．０２６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ＋ＤＣｌ）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ １Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｄｄ Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｄｄ Ｊ＝１３．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ＋ＤＣｌ）δ １５６．６、１４５．２、１４３．４、１２９．１、１１９．７、１１５．８、７５．０、６５．９、５０．０、４５．９、４１．５、３６．６、１６．３。ＨＲ−ＥＳＭＳ ＭＨ＋３１３．１３３２、Ｃ１３Ｈ２１Ｎ４Ｏ３Ｓ計算値：ＭＨ＋３１３．１３３４、Δ０．６ｐｐｍ。
実施例２４− ７−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（メチルチオ）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の合成
Figure 0005388067
実施例２４．１− （Ｓ）−２−アミノ−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタノールの合成
Ｄ−酒石酸ジエチル［（２Ｓ，３Ｓ）−ジエチル２，３−ジヒドロキシサクシネート］を、文献の方法（Ａ．Ｂｒｅｕｎｉｎｇ、Ｒ．Ｖｉｃｉｋ及びＴ．Ｓｃｈｉｒｍｅｉｓｔｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍ．、２００３、１４、３３０１）に従って（２Ｒ，３Ｓ）−ジエチル２−アジド−３−ヒドロキシサクシネートに、その後、対応する鏡像異性体のための、Ｓ．Ｓａｉｔｏ、Ｔ．Ｉｓｈｉｋａｗａ、Ａ．Ｋｕｒｏｄａ、Ｋ．Ｋｏｇａ及びＴ．Ｍｏｒｉｗａｋｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９２、４８、４０６７によって記載されている方法に従って（Ｒ）−エチル２−アジド−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）アセテートに変換した。この後者の化合物を、実施例２５．１の鏡像異性体について記載されているものと同じ手法で、（Ｓ）−２−アミノ−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタノールに変換した。１Ｈ ＮＭＲは、実施例２５．１の鏡像異性体生成物と同一であった。
実施例２４．２− ベンジル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメートの合成
実施例２４．１からの生成物を、実施例２５．２の鏡像異性体について記載されているものと同じ手法で、無色固体としてのベンジル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメートに変換した。１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲは、実施例２５．２の鏡像異性体生成物のものと同一であった。＋ＥＳＭＳ測定値：３１８．１３１７、（Ｍ＋Ｎａ）＋Ｃ１５Ｈ２１ＮＮａＯ５計算値：３１８．１３１７。[α]２０Ｄ ＋１２．５（ｃ，１．２０５，ＭｅＯＨ）。
実施例２４．３− ベンジル（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（メチルチオ）エチルカルバメートの合成
実施例２４．２からの生成物を、実施例２５．３のその鏡像異性体について記載されているものと同じ手法で、無色固体としてのベンジル（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（メチルチオ）エチルカルバメートに変換した。１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ及びｍｐｔは、実施例２５．３の鏡像異性体生成物と同一であった。＋ＥＳＭＳ測定値：３４８．１２４９、（Ｍ＋Ｎａ）＋Ｃ１６Ｈ２３ＮＮａＯ４Ｓ計算値：３４８．１２４５。[α]２０Ｄ −３１．９（ｃ０．５９，ＭｅＯＨ）。
実施例２４．４− （Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（メチルチオ）エタンアミンの合成
実施例２４．３からの生成物を、実施例２５．４の鏡像異性体について記載されているものと同じ手法で、淡黄色油としての（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（メチルチオ）エタンアミンに変換した。１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲは、実施例２５．４の鏡像異性体生成物と同一であった。＋ＥＳＭＳ測定値：１９２．１０６４、Ｃ８Ｈ１８ＮＯ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：１９２．１０５８。[α]２０Ｄ −２７．１（ｃ１．０８５，ＭｅＯＨ）。
実施例２４．５− （Ｒ）−Ｎ−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（メチルチオ）エタンアミンの合成
実施例２４．４からの生成物を、実施例２５．５の鏡像異性体について記載されているものと同じ手法で、淡黄色ガム状物としての（Ｒ）−Ｎ−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（メチルチオ）エタンアミンに変換した。１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲは、実施例２５．５の鏡像異性体生成物と同一であった。＋ＥＳＭＳ測定値：５１５．２６９７（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２７Ｈ３９Ｎ４Ｏ４Ｓ計算値：５１５．２６９２。[α]２０Ｄ −５．４（ｃ，０．４４５，ＭｅＯＨ）。
実施例２４．６− ７−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（メチルチオ）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の合成
実施例２５．５からの生成物を、実施例２５．６の鏡像異性体について記載されているものと同じ手法で、７−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（メチルチオ）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩に変換した。１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲは、実施例２５．６の鏡像異性体生成物と同一であった。＋ＥＳＭＳ測定値：２９９．１１７６、Ｃ１２Ｈ１９Ｎ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋遊離塩基計算値：２９９．１１７８。
実施例２５− （２Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタン−１，２−ジオール塩酸塩の合成
Figure 0005388067
実施例２５．１− （Ｒ）−２−アミノ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタノールの合成
Ｌ−酒石酸ジエチル［（２Ｒ，３Ｒ）−ジエチル２，３−ジヒドロキシサクシネート］を、文献の方法（Ａ．Ｂｒｅｕｎｉｎｇ、Ｒ．Ｖｉｃｉｋ及びＴ．Ｓｃｈｉｒｍｅｉｓｔｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍ．、２００３、１４、３３０１）に従って（２Ｓ，３Ｒ）−ジエチル２−アジド−３−ヒドロキシサクシネートに、その後、Ｓ．Ｓａｉｔｏ、Ｔ．Ｉｓｈｉｋａｗａ、Ａ．Ｋｕｒｏｄａ、Ｋ．Ｋｏｇａ及びＴ．Ｍｏｒｉｗａｋｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９２、４８、４０６７によって記載されている方法に従って（Ｓ）−エチル２−アジド−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）アセテートに変換した。この後者の化合物（１．８ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１２ｍｌ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。水素化アルミニウムリチウム（３１．４ｍｌ、３１．４ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を添加し、混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌し、その後、３時間加熱還流した。混合物を氷浴中で冷却し、水（１．２ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１．２ｍｌ）及び水（４ｍｌ）を連続的に添加した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅでろ過し、Ｃｅｌｉｔｅを熱ＣＨＣｌ３（３×）で洗浄した。組み合わせたろ液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させて、無色油とした。油をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液、９６：４：０．５、その後９：１：０．０５）し、淡黄色油を得て、１２０℃／０．１ｍｍＨｇのクーゲルロール装置でこれを蒸留し、（Ｒ）−２−アミノ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタノール（０．４１５ｇ、６１％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７７．０ｐｐｍがＣＤＣｌ３の中心線が基準）δ ４．１０〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｂｒｓ，３Ｈ，Ｄ２Ｏと交換）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０９．０、７７．８、６６．５、６４．４、５４．６、２６．５、２５．２。＋ＥＳＭＳ測定値：１６２．１１３０、（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ７Ｈ１６ＮＯ３計算値：１６２．１１３０。[α]２０Ｄ −９．５（ｃ，１．４７，ＣＨＣｌ３）。Ｍ．Ｂａｎｗｅｌｌ、Ｃ．Ｄｅ Ｓａｖｉ、Ｄ．Ｈｏｃｋｌｅｓｓ及びＫ．Ｗａｔｓｏｎ、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９８、６４５に従って、Ｄ−アスコルビン酸から作られた生成物を表す、Ｌｉｔ．，[α]Ｄ −１０．５，ｃ１．５，ＣＨＣｌ３。
実施例２５．２− ベンジル（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメートの合成
表題化合物のジアステレオマーの調製について記載されている方法（Ｔ．Ｉｎａｂａ、Ｙ．Ｙａｍａｄａ、Ｈ．Ａｂｅ、Ｓ．Ｓａｇａｗａ及びＨ．Ｃｈｏ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００、６５、１６２３）に従って、クロロギ酸ベンジル（２．５１ｍｌ、７．４４ｍｍｏｌ、トルエン中５０％）を、トルエン（１２ｍｌ）及び水（１２ｍｌ）の混合物中の実施例２５．１からの生成物（１．２ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２８６ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に添加した。撹拌を室温で１６時間続けた。トリエチルアミン（１０．４６ｍｌ、７４．４ｍｍｏｌ）を添加し、水相を塩で飽和させ、有機層をＥｔＯＡｃで希釈し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、４：６、その後６：４）し、ベンジル（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメートを無色ガム状物として得て、これをすぐに結晶化した（１．６３ｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３８〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、５．３８（ｂｒｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換）、５．１０（ｓ，２Ｈ，）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７９〜３．６７（ｍ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ変換後に、少し単純化）、２．５２（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換）、１．４２、（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７７．０ｐｐｍがＣＤＣｌ３の中心線が基準）δ １５６．４、１３６．２、１２８．５、１２８．２、１２８．１、１０９．７、７６．１、６７．０、６２．０、５４．３、２６．５、２５．０。＋ＥＳＭＳ測定値：３１８．１３３２、（Ｍ＋Ｎａ）＋Ｃ１５Ｈ２１ＮＮａＯ５計算値：３１８．１３１７。[α]２０Ｄ −１２．５（ｃ１．２２，ＭｅＯＨ）。
実施例２５．３− ベンジル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（メチルチオ）エチルカルバメートの合成
表題化合物のジアステレオマーの調製について記載されている同様の方法（Ｔ．Ｉｎａｂａ、Ｙ．Ｙａｍａｄａ、Ｈ．Ａｂｅ、Ｓ．Ｓａｇａｗａ及びＨ．Ｃｈｏ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００、６５、１６２３）に従って、塩化メタンスルホニル（０．４７０ｍｌ、６．０３ｍｍｏｌ）を、０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の実施例２５．２からの生成物（１．６２ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１４７ｍｌ、８．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、０．５時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、粗メシレートを得た。これをＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（０．５７７ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、水（５×５ｍｌ）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて黄色ガム状物とした。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１５：８５）し、ベンジル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（メチルチオ）エチルカルバメート（１．２６ｇ、７１％）を無色固体として得た。分析試料をＥｔ２Ｏ−ヘキサンから再結晶させて、無色の細針を得た。Ｍ．ｐ．７０〜７１℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３９〜７．２６（ｍ，５Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １５６．１、１３６．３、１２８．５、１２８．２、１２８．１、１０９．８、７６．５、６７．０（ＣＨ２×２）、５２．９ 、３６．０、２６．５、２５．１、１６．５。＋ＥＳＭＳ測定値：３４８．１２３０、（Ｍ＋Ｎａ）＋Ｃ１６Ｈ２３ＮＮａＯ４Ｓ計算値：３４８．１２４５。[α]２０Ｄ ＋３２．４（ｃ０．５５５，ＭｅＯＨ）。
実施例２５．４− （Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（メチルチオ）エタンアミンの合成
実施例２５．３からの生成物（１．２６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を、ｉＰｒＯＨ（２１ｍｌ）及び２ＭのＫＯＨ水溶液（１０ｍｌ）中に溶解し、８０℃まで６４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）中に溶解し、水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１、その後ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、９９：１）し、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（メチルチオ）エタンアミン（０．５７８ｇ、７８％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏと交換）、１．３５（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７７．０ｐｐｍがＣＤＣｌ３の中心が基準）δ １０９．２、７８．８、６６．６、５２．４、３９．４、２６．６、２５．２、１５．８。＋ＥＳＭＳ測定値：１９２．１０５１、Ｃ８Ｈ１８ＮＯ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：１９２．１０５８。[α]２０Ｄ ＋２７．９（ｃ０．９２，ＭｅＯＨ）。
実施例２５．５− （Ｓ）−Ｎ−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（メチルチオ）エタンアミンの合成
１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中の、実施例２５．４からの生成物（０．１ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）及び５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（０．１７７ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ、Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ、Ａ．Ｌｅｗａｎｄｏｗｉｃｚ、Ｖ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ及びＰ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３、４６、５２７１に記載されている通りに調製）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４４ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（２００ｍｇ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、９：１）し、（Ｓ）−Ｎ−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（メチルチオ）エタンアミン（０．１６２ｇ、６０％）を淡黄色ガム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換）、１．６９、（ｓ，９Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ １５５．８、１４９．９、１４９．６、１３７．２、１３０．４、１２８．４、１２７．８、１２７．４、１１６．９、１１６．４、１０９．０、８２．８、７７．０、７６．９、６９．９、６７．２、５８．３、４１．２、３５．７、２８．７、２６．６、２５．２、１６．４。＋ＥＳＭＳ測定値：５１５．２６６８、（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２７Ｈ３９Ｎ４Ｏ４Ｓ計算値：５１５．２６９２。[α]２０Ｄ ＋５．８（ｃ，０．６８５，ＭｅＯＨ）。
実施例２５．６− （２Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタン−１，２−ジオール塩酸塩の合成
リチウムナフタレニド溶液（Ｈ．−Ｊ．Ｌｉｕ、Ｊ．Ｙｉｐ及びＫ．−Ｓ．Ｓｈｉａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９７、３８、２２５３）は、リチウムの小片（０．０１６ｇ、２．３３２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中のナフタレン（０．３７４ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で３時間撹拌し、極めて暗い緑色の溶液を得ることによって調製した。溶液を−７８℃まで冷却し、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の実施例２５．５からの生成物（０．１５ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、その後、水（１ｍｌ）を添加して無色溶液を得て、これを室温まで加温した。溶媒を蒸発させ、残留物を７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨの溶液（１０ｍｌ）とともに１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエン（２×１０ｍｌ）で粉砕し、溶媒の上澄みを移し、廃棄した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＭｅＯＨ中のＣＨ２Ｃｌ２−７Ｍ ＮＨ３、９：１）し、７−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（メチルチオ）エチルアミノ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オールを無色固体（７６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）として得た。これを、塩化アセチル（０．２ｍｌ、２．８１ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、溶液を室温で４時間撹拌した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２１樹脂で中和後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液、８５：１５：２）し、表題化合物の遊離塩基形態を無色固体として得て、５％ＨＣｌ水溶液を用いてこれを（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタン−１，２−ジオール塩酸塩（４１ｍｇ、４２％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２．２２５ｐｐｍの内部アセトンが基準）、δ ８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３１．５ｐｐｍの内部アセトンが基準）、δ １５４．０、１４５．９、１３４．７、１３３．９、１１９．５、１０４．４、６９．７、６３．１、５９．１、４０．８、３１．３、１５．６。＋ＥＳＭＳ測定値：２９９．１１９２、Ｃ１２Ｈ１９Ｎ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋遊離塩基計算値：２９９．１１７８。[α]２０Ｄ ＋３９．０（ｃ０．６，ＭｅＯＨ）。
実施例２６− ７−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（メチルチオ）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
Figure 0005388067
実施例２６．１− ベンジル（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメートの合成
表題化合物の鏡像異性体の調製のための、Ｔ．Ｉｎａｂａ、Ｙ．Ｙａｍａｄａ、Ｈ．Ａｂｅ、Ｓ．Ｓａｇａｗａ及びＨ．Ｃｈｏ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００、６５、１６２３による既知の方法に従った。トルエン：水（１：１、２０ｍｌ）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタノールの安息香酸塩（Ｔ．Ｉｎａｂａ、Ｙ．Ｙａｍａｄａ、Ｈ．Ａｂｅ、Ｓ．Ｓａｇａｗａ及びＨ．Ｃｈｏ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００、６５、１６２３に記載の通りに調製）（１．６１６ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．９８５ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、その後、クロロギ酸ベンジル（０．９０ｍｌ、６．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間激しく撹拌した後、トリエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）及び塩化ナトリウム（１．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、層を分離し、水相をトルエンで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、無色油（１．９２６ｇ、１１４％）を得た。余分な質量は、残留トルエンであると判断された。１Ｈ ＮＭＲは、Ｔ．Ｉｎａｂａ、Ｙ．Ｙａｍａｄａ、Ｈ．Ａｂｅ、Ｓ．Ｓａｇａｗａ及びＨ．Ｃｈｏ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００、６５、１６２３に記載されている鏡像異性体のものと一致していた。
実施例２６．２− （Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチルメタンスルホン酸塩の合成
０℃のトルエン（１５ｍｌ）中の実施例２６．１からの生成物（１．９２６ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．０９ｍｌ、７．８３ｍｍｏｌ）、その後、塩化メシル（０．５６ｍｌ、７．１７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了したら、反応混合物を周囲温度まで加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、無色油（２．２４ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４１〜７．１３（ｍ，５Ｈ）、５．１３（ＡＢｑ，２Ｈ）、５．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｄｔ，Ｊ＝６．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例２６．３− ベンジル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（メチルチオ）エチルカルバメートの合成
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の実施例２６．２からの生成物（２．２４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド（０．５４７ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（４×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（酢酸エチル−ガソリン、１：４）し、無色油（１．５９５ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．１２（ＡＢｑ，２Ｈ）、５．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｂｒｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｂｒｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２６．４− （Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（メチルチオ）エタンアミンの合成
イソプロパノール（２７ｍｌ）中の実施例２６．３からの生成物（１．５９５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）及び２Ｍの水酸化カリウム（１２ｍｌ）の撹拌溶液を、８０℃まで６４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、イソプロパノールを除去した。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテル（２×）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（酢酸エチル−ガソリン、２：１、その後メタノール−酢酸エチル、１：９９）し、淡黄色油（０．５７５ｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０９．５、７９．０、６６．９、５２．７、３９．９、２６．９、２５．６、１６．３、１４．６。
実施例２６．５− （Ｓ）−Ｎ−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（メチルチオ）エタンアミンの合成
実施例２６．４からの生成物（０．１３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（０．１９２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（３×）から蒸発させた。残留物をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、酢酸を添加した（５滴）。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に蒸着させ、クロマトグラフ分析（メタノール−トリエチルアミン−ＤＣＭ、３：１：９６）し、黄色油（０．２７４ｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲは、生成物が若干の（同極性）出発アミンを含有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（Ａｂｑ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｓ，９Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２６．６− ７−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（メチルチオ）エチルアミノ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のナフタレン（０．６８２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、リチウム金属（０．０３０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加した。濃緑色が持続するまで、混合物を周囲温度で撹拌した。混合物を−３０℃まで冷却し、実施例２６．５からの生成物（０．２７４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）中の溶液として滴下添加した。反応混合物を−３０℃で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。反応混合物をジエチルエーテル（３×）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をアセトニトリル中に溶解し、ガソリン（３×）で洗浄し、蒸発させた。残留物をメタノール（７Ｎアンモニア溶液）中で撹拌し、シリカ上に蒸着させ、クロマトグラフ分析（メタノール［７Ｎアンモニア溶液］−ＤＣＭ、１：９）し、白色固体（０．０５５ｇ、３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １５６．４、１４５．４、１４３．０、１２９．１、１１９．７、１１６．８、１１０．７、７９．６、６８．１、５８．４、４２．１、３６．３、２７．２、２５．９、１６．０。
実施例２６．７− ７−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（メチルチオ）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
実施例２６．６からの生成物（０．０５５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中の１％塩化水素溶液中、周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２１イオン交換樹脂で中和した。樹脂をろ過し、反応液を濃縮した。残留物をクロマトグラフ分析（メタノール［３．５Ｎアンモニア溶液］−ＤＣＭ、１：４）し、白色固体（０．０３５ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ＡＢｑ，２Ｈ）、３．９７（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １５６．２、１４５．６、１４４．０、１３０．７、１２０．０、１０９．８、７０．１、６６．０、６０．０、４１．４、３３．９、１６．０。＋ＥＳＭＳ測定値：２９９．１１９４、（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ１２Ｈ１９Ｎ４Ｏ３Ｓ計算値：２９９．１１７８。
実施例２７− ７−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（メチルチオ）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
Figure 0005388067
実施例２７．１− ベンジル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメートの合成
表題化合物の調製のための、Ｔ．Ｉｎａｂａ、Ｙ．Ｙａｍａｄａ、Ｈ．Ａｂｅ、Ｓ．Ｓａｇａｗａ及びＨ．Ｃｈｏ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００、６５、１６２３による既知の方法に従った。トルエン：水（１：１、２０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタノールの安息香酸塩（Ｔ．Ｉｎａｂａ、Ｙ．Ｙａｍａｄａ、Ｈ．Ａｂｅ、Ｓ．Ｓａｇａｗａ及びＨ．Ｃｈｏ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００、６５、１６２３に記載の通りに調製）（２．０８３ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．２７ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）、その後、クロロギ酸ベンジル（１．１６ｍｌ、８．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間激しく撹拌した後、トリエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）及び塩化ナトリウム（１．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、層を分離し、水相をトルエンで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、無色油（２．１７ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲは、Ｔ．Ｉｎａｂａ、Ｙ．Ｙａｍａｄａ、Ｈ．Ａｂｅ、Ｓ．Ｓａｇａｗａ及びＨ．Ｃｈｏ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００、６５、１６２３に記載されている化合物のものと一致していた。
実施例２７．２− （Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチルメタンスルホン酸塩の合成
０℃のトルエン（２０ｍｌ）中の実施例２７．１からの生成物（２．１７ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．２３ｍｌ、８．８２ｍｍｏｌ）、その後、塩化メシル（０．６３ｍｌ、８．０８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了したら、反応混合物を周囲温度まで加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、無色油（２．５８ｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４１〜７．１３（ｍ，５Ｈ）、５．１３（ＡＢｑ，２Ｈ）、５．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｄｔ，Ｊ＝６．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例２７．３− ベンジル（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（メチルチオ）エチルカルバメートの合成
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の実施例２７．２からの生成物（２．５８ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド（０．６３０ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（４×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（酢酸エチル−ガソリン、１：４）し、無色油（２．００７ｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．１２（ＡＢｑ，２Ｈ）、５．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｂｒｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｂｒｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２７．４− （Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（メチルチオ）エタンアミンの合成
イソプロパノール（３４ｍｌ）中の実施例２７．３からの生成物（２．００７ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）及び２Ｍの水酸化カリウム（１５ｍｌ）の撹拌溶液を、８０℃で６４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、イソプロパノールを除去した。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテル（３×）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（酢酸エチル−ガソリン、２：１、その後メタノール−酢酸エチル、２：９８）し、淡黄色油（０．９１３ｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０９．５、７９．０、６６．９、５２．７、３９．９、２６．９、２５．６、１６．３、１４．６。
実施例２７．５− （Ｒ）−Ｎ−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（メチルチオ）エタンアミン
実施例２７．４からの生成物（０．１３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（０．１９２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（３×）から蒸発させた。残留物をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、酢酸を添加した（５滴）。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に蒸着させ、クロマトグラフ分析（メタノール−トリエチルアミン−ＤＣＭ、３：１：９６）し、橙色油（０．２７２ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲは、生成物が若干の（同極性）出発アミンを含有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（Ａｂｑ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｓ，９Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２７．６− ７−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（メチルチオ）エチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のナフタレン（０．６７７ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、リチウム金属（０．０２９ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。濃緑色が持続するまで、混合物を周囲温度で撹拌した。混合物を−７８℃まで冷却し、実施例２７．５からの生成物（０．２７２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）中の溶液として滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。反応混合物をジエチルエーテル（３×）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をアセトニトリル中に溶解し、ガソリン（３×）で洗浄し、蒸発させた。残留物をメタノール（７Ｎアンモニア溶液）中で撹拌し、シリカ上に蒸着させ、クロマトグラフ分析（メタノール［７Ｎアンモニア溶液］−ＤＣＭ、１：９）し、白色固体（０．０４９ｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １５６．４、１４５．４、１４３．０、１２９．１、１１９．７、１１６．８、１１０．７、７９．６、６８．１、５８．４、４２．１、３６．３、２７．２、２５．９、１６．０。
実施例２７．７− ７−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（メチルチオ）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
実施例２７．６からの生成物（０．０４９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中の１％塩化水素溶液中、周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２１イオン交換樹脂で中和した。樹脂をろ過し、反応液を濃縮した。残留物をクロマトグラフ分析（メタノール［３．５Ｎアンモニア溶液］−ＤＣＭ、１：４）し、白色固体（０．０３６ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲにより、この化合物が実施例２６．７からの鏡像異性体と同一であることが明らかになった。＋ＥＳＭＳ測定値：２９９．１１８０、（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ１２Ｈ１９Ｎ４Ｏ３Ｓ計算値：２９９．１１７８。
実施例２８− ７−（（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
Figure 0005388067
実施例２８．１− （±）−ベンジル（Ｒ／Ｓ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートの合成
実施例３０．１からの生成物（０．５ｇ、１．８８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、バルーンから添加された水素下、混合物を１６時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通すろ過及び溶媒の蒸発により、無色ガム状物（３２０ｍｇ）を得た。残留物を、トルエン（３ｍｌ）と水（３ｍｌ）との混合物中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．３９１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（０．６３７ｍｌ、１．８８４ｍｍｏｌ、トルエン中５０％）を添加し、二相混合物を３時間激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、６：４）し、（±）−ベンジル（Ｒ／Ｓ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメート（０．４２３ｇ、７３％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．４０〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、５．１１（ｓ、３Ｈは、Ｄ２Ｏ変換後に、２Ｈになった。）、４．１７〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｂｒｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚは、Ｄ２Ｏ変換後にｂｒｄになった，３Ｈ）、３．３１（ｂｒｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚは、Ｄ２Ｏ変換後にｂｒｄになった，２Ｈ）、２．７７（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７７．０ｐｐｍがＣＤＣｌ３の中心線が基準）δ １５７．２、１３６．３、１２８．５、１２８．２、１２８．１、１０８．９、７６．１、６７．６、６７．０、６０．９、４３．９、３９．５、２６．５、２５．３。＋ＥＳＭＳ測定値：３３２．１４６４、（Ｍ＋Ｎａ）＋Ｃ１６Ｈ２３ＮａＮＯ５計算値：３３２．１４７４。
実施例２８．２− （±）−（Ｓ／Ｒ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（メチルチオ）プロパン−１−アミンの合成
塩化メタンスルホニル（０．１２１ｍｌ、１．５５２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の実施例２８．１からの生成物（０．４ｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２７３ｍｌ、１．９４０ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴中で冷却しながら添加した。混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、粗メシレートを得た。これをＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（０．１８１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。ジエチルエーテル（６０ｍｌ）を添加し、混合物を水（４×５ｍｌ）、ブライン（１×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物を、ｉＰｒＯＨ（８ｍｌ）と２ＭのＫＯＨ水溶液（３．６ｍｌ）との混合物中に溶解し、８０℃まで６４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（６０ｍｌ）中に溶解し、水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＭｅＯＨ中のＣＨ２Ｃｌ２−７ＭＮＨ３、９７：３）し、（±）−（Ｓ／Ｒ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（メチルチオ）プロパン−１−アミン（０．１８９ｇ、７１％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．２０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３〜２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｂ．ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏと交換）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０８．６、７６．５、６７．６、４４．２、４１．９、３３．３、２６．６、２５．３、１６．４。＋ＥＳＭＳ測定値：２０６．１２２３、（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ９Ｈ２０ＮＯ２Ｓ計算値：２０６．１２１５。
実施例２８．３− ７−（（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１３４ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）中の、５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（０．１６５ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ、Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ、Ａ．Ｌｅｗａｎｄｏｗｉｃｚ、Ｖ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ及びＰ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３、４６、５２７１に記載されている通りに調製）及び実施例２８．２からの生成物（０．１ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＭｇＳＯ４（１５０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＭｅＯＨ中のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２−７Ｍ ＮＨ３、４．９５：４．９５：０．１、その後５．９５：３．９５：０．１）し、黄色ガム状物（１９１ｍｇ）を得て、これは、１Ｈ ＮＭＲによれば、約８ｗｔ％の実施例２８．２からの生成物で汚染されている（±）−（Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（（５−ベンジルオキシメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（（Ｒ／Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（メチルチオ）プロパン−１−アミンからなるものであった。この黄色ガム状物を、さらに精製することなく乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解し、リチウムナフタレニドの溶液［Ｈ．−Ｊ．Ｌｉｕ、Ｊ．Ｙｉｐ及びＫ．−Ｓ Ｓｈｉａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９７、３８、２２５３に従って、乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）中のリチウム（０．０２３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及びナフタレン（０．５１２ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）から調製］に−７８℃で添加し、暗緑色の混合物を１０分間撹拌した。水（２ｍｌ）を添加して無色溶液を得て、混合物を室温まで加温した。溶媒を蒸発させ、残留物を７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ溶液（１０ｍｌ）とともに１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＣＨ２Ｃｌ２、その後ＣＨ２Ｃｌ２−７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ、９：１）し、中間体（±）−７（（（Ｓ／Ｒ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（メチルチオ）プロピルアミノ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（７２ｍｇ）を得た。後者を、塩化アセチル（０．２３７ｍｌ、３．３３ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、室温で４時間撹拌した。溶液をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２１樹脂で中和し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＣＨ２Ｃｌ２−７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ、８：２）し、ラセミ７−（（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンを無色固体（１７ｍｇ、１６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２．２２５ｐｐｍの内部アセトンが基準）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３１．５ｐｐｍの内部アセトンが基準）δ １５６．３、１４５．１、１４４．１、１３２．２、１１９．０、１０７．０、７３．０、６３．５、４８．６、４２．３、３９．１、３２．８、１５．８。＋ＥＳＭＳ測定値：３１３．１３２４、（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ１３Ｈ２１Ｎ４Ｏ３Ｓ計算値：３１３．１３３４。
実施例２９− ７−（（ベンジル（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
Figure 0005388067
実施例２９．１− （±）−（Ｒ／Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロパン−１−オールの合成
アセトン（１５ｍＬ）中の実施例２１．２からの生成物（０．７４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメトキシプロパン（５ｍＬ）の溶液に、１Ｒ−（−）−カンファースルホン酸（０．９１６ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。トリエチルアミン（０．９１６ｍｌ、６．５７ｍｍｏｌ）を添加し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨＣｌ３中に溶解し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、５：２：１）し、（±）−（Ｒ／Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロパン−１−オールをシロップ（０．５５ｇ、６３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３６〜７．２３（ｍ，５Ｈ）、４．０４〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７７．０ｐｐｍがＣＤＣｌ３の中心線が基準）δ １３９．１、１２８．５、１２８．１、１２７．３、１０８．８、７６．２、６７．８、６４．８、５４．０、５０．５、４３．３、２６．５、２５．３。
実施例２９．２− （±）−（Ｓ／Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−（（Ｒ／Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（メチルチオ）プロパン−１−アミンの合成
実施例３０．１からの生成物（０．５ｇ、１．８８４ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．４５２ｇ、２．０７３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中で１時間、一緒に撹拌した。溶媒を蒸発させ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（（Ｒ／Ｓ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバメートの残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．３９４ｍｌ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル（０．１７６ｍｌ、２．２６１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、粗（±）−（Ｒ／Ｓ）−３−（ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロピルメタンスルホン酸塩を得た。後者をＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（０．２６４ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌後、混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、水（４×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、その後、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１５：８５）し、（±）−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（（Ｓ／Ｒ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（メチルチオ）プロピル）カルバメートを無色ガム状物（４２１ｍｇ）として得て、これをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）とＴＦＡ（１ｍｌ）との混合物中に溶解し、７０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（トルエン−アセトン、１３：１）し、（±）−（Ｓ／Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−（（Ｒ／Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（メチルチオ）プロパン−１−アミン（０．１３ｇ、２３％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３９〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、４．１７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１ ７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７７．０ｐｐｍがＣＤＣｌ３の中心線が基準）δ １４０．３、１２８．４、１２８．１、１２６．９、１０８．５、７６．９、６７．８、５４．２、４９．３、４２．１、３４．３、２６．６、２５．４、１６．５。＋ＥＳＭＳ測定値：２９６．１６８３、Ｃ１６Ｈ２６ＮＯ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：２９６．１６８４。
実施例２９．３− （±）−（Ｓ／Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（（Ｒ／Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（メチルチオ）プロパン−１−アミンの合成
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４０ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）中の、５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（０．１７２ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ、Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ、Ａ．Ｌｅｗａｎｄｏｗｉｃｚ、Ｖ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ及びＰ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３、４６、５２７１に記載されている通りに調製）及び実施例３０．２からの生成物（０．１５ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＭｇＳＯ４（２００ｍｇ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、２５：７５）し、（±）−（Ｓ／Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（（Ｒ／Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（メチルチオ）プロパン−１−アミン（０．２ｇ、６３％）を黄色ガム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３９〜７．１９（ｍ，１１Ｈ）、５．７６（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．０７〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，９Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７７．０ｐｐｍがＣＤＣｌ３の中心線が基準）δ １５５．７、１５０．７、１４９．６、１３９．５、１３７．２、１３１．７、１２８．９、１２８．４、１２８．２、１２７．８、１２７．４、１２６．８、１１６．６、１１４．０、１０８．０、８２．７、７７．０、７６．８、６９．９、６８．０、５９．１、５４．４、４７．１、４０．５、３４．６、２８．７、２６．６、２５．５、１６．８。＋ＥＳＭＳ測定値：６１９．３３１５、Ｃ３５Ｈ４７Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：６１９．３３１８。
実施例２９．４− ７−（（ベンジル（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
リチウムナフタレニドの溶液（Ｈ．−Ｊ．Ｌｉｕ、Ｊ．Ｙｉｐ及びＫ．−Ｓ Ｓｈｉａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９７、３８、２２５３）は、リチウムの小片（０．０１８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下、乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）中のナフタレン（０．４１４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で３時間撹拌することによって調製した。結果として生じた暗緑色の溶液を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中に溶解された実施例３０．３からの化合物（０．２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、水（１ｍｌ）を添加し、混合物を室温まで加温し、その後、溶媒を蒸発させた。残留物を７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ溶液（１０ｍｌ）中に溶解し、室温で１０分間置き、その後、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＣＨ２Ｃｌ２、その後ＭｅＯＨ中のＣＨ２Ｃｌ２−７Ｍ ＮＨ３、９：１）し、中間体（±）−７−（（ベンジル（（Ｓ／Ｒ）−２，（（Ｒ／Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（メチルチオ）プロピル）アミノ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オールを黄色泡状物（１２０ｍｇ）として得た。後者の化合物の一部（０．０３１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を２％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ溶液（６ｍｌ）中に溶解し、３０分間撹拌し、その後、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２１樹脂で中和した。樹脂をろ過除去し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＭｅＯＨ中のＣＨ２Ｃｌ２−７Ｍ ＮＨ３、９：１、その後８５：１５）し、ラセミ７−（（ベンジル（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（メチルチオメチル）ブチル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンを無色固体（１１ｍｇ、３９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３７〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２〜３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１〜３．２８（ｍ，２Ｈ＋ＣＤ３ＯＤ）、２．７４〜２．５２（ｍ，３Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４９．０ｐｐｍがＣＤ３ＯＤの中心線が基準）δ １５６．０、１４５．６、１４２．７、１４０．０、１３０．６、１２９．７、１２９．３、１２８．２、１１９．１、１１４．６、７４．９、６５．１、５９．９、５６．１、４８．３、４０．４、３５．４、１６．３。＋ＥＳＭＳ測定値：４０３．１８１２、（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２０Ｈ２７Ｎ４Ｏ３Ｓ計算値：４０３．１８０４。
実施例３０− （Ｓ）−７−（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
Figure 0005388067
実施例３０．１− （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル（２−ヒドロキシ−１−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル）カルバメートの合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．０９１ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を、水（１ｍｌ）とＭｅＯＨ（３ｍｌ）との混合物中の、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３，４−ジオール塩酸塩（０．０７ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ、Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ、Ｇ．Ｊ．Ｇａｉｎｓｆｏｒｄ、Ｖ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ及びＰ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２０００、５６、３０５３に従って合成）及びトリエチルアミン（０．０６５ｍｌ、０．４６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を３０分間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させて、１１６ｍｇの無色固体を得て、これは、１Ｈ ＮＭＲによって推定される通り、約７８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌの（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、残りはトリエチルアミン塩酸塩からなるものであった。この混合物をＭｅＯＨ（４ｍｌ）中に溶解し、水（３ｍｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（０．０５５ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌後、沈殿物が形成した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０２４ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、その後、Ｃｅｌｉｔｅでろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、８５：１５）し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル（２−ヒドロキシ−１−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル）カルバメート（０．０７２ｇ、９２％）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｂｒ．ｓ １Ｈ）、５．３２（ｂｒ．ｓ，０．５Ｈ）、５．０８（ｂｒ．ｓ，０．５Ｈ）、４．２８（ｂｒ．ｓ １Ｈ）、４．１７〜３．５０（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）、１．３９（ｂｒ．ｄ，９Ｈ）。＋ＥＳＭＳ測定値：３６９．１７６０、（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ１６Ｈ２５Ｎ４Ｏ６計算値：３６９．１７７４。[α]２０Ｄ ＋３５．８（ｃ，０．５０５，ＭｅＯＨ）。
実施例３０．２− （Ｓ）−７−（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
実施例３１．１からの生成物（０．０６８ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）と３７％ＨＣＬ（０．２ｍｌ）との混合物中に溶解した。数分後、溶媒を蒸発させて黄色泡状物を得て、これをＥｔＯＨから結晶化して、（Ｓ）−７−（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩を無色固体として（４２ｍｇ、７５％、顕微鏡下で見た場合、極小結晶の塊として）得た。Ｍ．ｐ．＞３００℃。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＤＣｌ，２．２２５ｐｐｍの内部アセトンが基準）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、４．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，４．３Ｈｚ）、４．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，５．１Ｈｚ）、３．９７〜３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．４６（五重線，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＤＣｌ，３１．５ｐｐｍの内部アセトンが基準）δ １５４．０、１４６．０、１３３．４、１３２．５、１１９．７、１０６．６、６２．１、６０．１、５９．３、５９．１、５４．７。＋ＥＳＭＳ測定値：２６９．１２３９、（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ１１Ｈ１７Ｎ４Ｏ４計算値：２６９．１２５０−遊離塩基形態。[α]２０Ｄ ＋２４．１（ｃ０．４３５，Ｈ２Ｏ＋１滴の３７％ＨＣＬ）。
実施例３１−阻害研究
以下の表１（表１−１〜表１−７）において報告されている阻害剤の解離定数は、ＰＮＰによるイノシンの加リン酸分解のためのものであり、異なる阻害剤濃度を用いた反応速度計測に基づくものとした。０．０５μｇのヒト又は熱帯熱マラリア原虫プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（それぞれＨｓＰＮＰ及びＰｆＰＮＰ；最終濃度１．４ｎＭ）を、５０ｍＭのＫＰＯ４、ｐＨ＝７．５緩衝液中の１ｍＭイノシンに添加し、それとともに、キサンチンオキシダーゼを２５℃で最終濃度６０ｍＵ／ｍＬまで添加して、反応を開始させた。結合アッセイにおいては、イノシンの加リン酸分解によって形成されたヒポキサンチンを、酸化して尿酸とし、２９３ｎｍにおいて分光光度法で追跡した（尿酸の消衰係数ε２９３＝１２．９ｍＭ−１）。遅効性強結合阻害剤の解離定数は、方程式υ＝（ｋｃａｔ×Ｓ）／（Ｋｍ（１＋Ｉ／Ｋｄ）＋Ｓ）［式中、υは遅効性阻害期間が平衡に達した後の定常状態反応速度であり、ｋｃａｔは基質飽和時の速度であり、Ｓは基質濃度であり、Ｋｍはイノシンのミカエリス定数（これらの条件下では３８マイクロＭ）であり、Ｉは阻害剤濃度であり、Ｋｄは強力に阻害されたＰＮＰ−阻害剤複合体の平衡解離定数である］に従って、遅効性阻害が発生した後の反応速度から測定した。遅効特性を持たない阻害剤の場合、同じ方程式へのフィットを行ったが、初期反応速度を使用した。
Figure 0005388067
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実施例３２− （２Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−メチルアミノ）ブタン−１，２，４−トリオール（化合物１７．３）の経口アベイラビリティ
１０％スクロース中の、５０ナノモルの（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−メチルアミノ）ブタン−１，２，４−トリオール（化合物１７．３）を含有する２５マイクロリットルの溶液を、終夜絶食した３匹のＢａｌｂ−ｃマウスの口の中にピペッティングした。対照群は、阻害剤を含まない２５マイクロリットルの１０％スクロースで処理した。５０ナノモルの化合物１７．３を含有する１００マイクロリットルのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；１３７ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのリン酸緩衝液及び２．７ｍＭのＫＣｌ）の腹腔内注射によって、別の３匹のマウスの群を処理した。血液の少量試料（８μＬ）を尾部から採取し、１Ｕのヘパリン及び０．３％トリトンＸ−１００を含有する８μＬのＰＢＳに添加した。混合物を２５分間氷上に保ち、直ちにアッセイするか、又はその後の分析のために−８０℃で保管した。直ちに又は−８０℃での保管後にアッセイした試料は、同等の結果をもたらした。血液試料全体のＰＮＰ触媒活性に関して、３μＬの溶解物試料を、１ｍＭのイノシン、５０ｍＭのリン酸塩、ｐＨ＝７．４及び６０ｍＵ／ｍｌのキサンチンオキシダーゼを含有する完全反応混合物（１．０ｍＬ体積）に添加した。混合後、反応進行を２９３ｎｍにおいて分光光度法で追跡した。プリンヌクレオシドホスホリラーゼ活性の初速度を計測するために、反応を４分間監視した。酵素アッセイ混合物に使用されるものと同じキュベット内で、４分間のアッセイ期間の直後に計測したすべての反応速度を、４１２及び５４０ナノメートルにおけるヘモグロビンの吸光度当たりの酵素活性に正規化した。図１は、化合物１７．３が経口で利用可能であり、マウスにおいて２４時間を超えてＰＮＰを阻害することを示す。
本発明を一例として説明したが、本発明の範囲から逸脱することなく、変形又は修正が為され得ることを理解すべきである。さらに、特定の特徴に対して既知の均等物が存在する場合、そのような均等物は、本明細書中で具体的に言及されているかのごとく組み込まれる。
本発明は、ＰＮＰ及び／又はＮＨの阻害剤である化合物に関する。したがって、これらの化合物は、ＰＮＰ又はＮＨの阻害が望ましい疾患の治療において有用であると予想される。そのような疾患は、癌、細菌感染、原虫感染（マラリアを含む）及びＴ細胞介在性疾患を含む。
化合物１７．３が経口で利用可能であり、マウスにおいて２４時間を超えてＰＮＰを阻害することを示す。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005388067
     ［式中、
    Ｒ１は、ＮＲ３Ｒ４であり、
    Ｒ２は、Ｈであり、
    Ｒ３は、Ｈであり、
    Ｒ４は、ジヒドロキシプロピル、ジヒドロキシブチル、トリヒドロキシブチル、ジヒドロキシペンチル又はトリヒドロキシペンチルであり、
    ＡはＮ又はＣＨであり、
    ＢはＯＨ又はアルコキシであり、
    Ｄは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２又はＳＣＨ３である］
    の化合物、又はその互変異性体、又は薬学的に許容されるその塩。
  2. ＡがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. ＢがＯＨである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. ＤがＨ又はＮＨ２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. ＤがＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 式；
    Figure 0005388067
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  7. ｒａｃ−（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）ブタン−１，２，４−トリオール；
    （Ｒ）３−（（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）−プロパン−１，２−ジオール塩酸塩；
    （２Ｒ，３Ｒ）−３−（（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルアミノ）ブタン−１，２，４−トリオール塩酸塩；
    ２−アミノ−７−（（２，４−ジヒドロキシブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
    ７−（（２，４−ジヒドロキシブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
    ２−アミノ−７−（（３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
    ７−（（３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
    ２−アミノ−７−（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；又は、
    ７−（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
    である、請求項１に記載の化合物。
  8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の光学異性体又は立体異性体。
  9. 式：
    Figure 0005388067
     を有する（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−メチルアミノ）ブタン−１，２，４−トリオールである、請求項１に記載の化合物。
  10. 式：
    Figure 0005388067
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  11. 薬学的有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  12. 医薬用である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 癌、細菌感染、原虫感染又はＴ細胞介在性疾患若しくは病態の治療用である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 癌、細菌感染、原虫感染又はＴ細胞介在性疾患若しくは病態の治療用医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2363766T3 (es) 2002-08-21 2011-08-16 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Inhibidores de nucleosidasas y fosforilasas de nucleosidos.
NZ533360A (en) 2004-06-04 2007-02-23 Ind Res Ltd Improved method for preparing 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidine compounds
CA2615549A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-08 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Transition state structure of 5'-methylthioadenosine/s-adenosylhomocysteine nucleosidases
WO2007097643A1 (en) * 2006-02-22 2007-08-30 Industrial Research Limited Analogues of coformycin and their use for treating protozoan parasite infections
US8916571B2 (en) 2006-02-24 2014-12-23 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Methods of treating cancer using inhibitors of 5′-methylthioadenosine phosphorylase
AU2007293773B2 (en) 2006-09-07 2013-01-31 Albert Einstein College Of Medicine, Inc. Acyclic amine inhibitors of 5'-methylthioadenosine phosphorylase and nucleosidase
ES2385759T3 (es) 2006-12-22 2012-07-31 Industrial Research Limited Análogos azetidina de inhibidores de nucleosidasa y fosforilasa
US20090247750A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing nucleoside analogs
US20110190265A1 (en) * 2008-09-22 2011-08-04 Schramm Vern L Methods and compositions for treating bacterial infections by inhibiting quorum sensing
US9493465B2 (en) 2009-07-17 2016-11-15 Victoria Link Limited 3-hydroxypyrrolidine inhibitors of 5′-methylthioadenosine phosphorylase and nucleosidase
AR077898A1 (es) 2009-08-26 2011-09-28 Nycomed Gmbh Metilpirrolopirimidincarboxamidas
WO2011047323A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
BR112012008759A2 (pt) 2009-10-16 2020-08-25 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. compostos antimicrobianos e métodos de fabricação e uso dos mesmos
JP6267863B2 (ja) 2009-10-16 2018-01-24 メリンタ セラピューティクス，インコーポレイテッド 抗微生物性化合物および抗微生物性化合物の製造方法および使用方法
MX348759B (es) 2010-10-15 2017-06-28 Biocryst Pharm Inc Metodos y composiciones para inhibicion de polimerasa.
WO2012074912A1 (en) * 2010-11-29 2012-06-07 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Methods, assays and compounds for treating bacterial infections by inhibiting methylthioinosine phosphorylase
US9631049B2 (en) * 2010-11-30 2017-04-25 Connora Technologies, Inc. Agents for reworkable epoxy resins
PT2697229T (pt) 2011-04-15 2018-04-13 Melinta Therapeutics Inc Compostos antimicrobianos e seus métodos de fabrico e de utilização
WO2012150866A1 (en) * 2011-05-03 2012-11-08 Industrial Research Limited Phosphoribosyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2013021143A1 (fr) 2011-08-10 2013-02-14 Adocia Solution injectable d'au moins une insuline basale
BR112014016889A8 (pt) 2012-01-09 2017-07-04 Adocia composição sob a forma de uma solução aquosa injetável, sujo ph está compreendido entre 6,0 e 8,0 e, formulação de dose unitária com ph compreendido entre 7 e 7,8
JP6063571B2 (ja) 2012-08-07 2017-01-18 アルバート アインシュタイン カレッジ オブ メディシン，インコーポレイティド ヘリコバクター・ピロリ感染の治療
US20150314003A2 (en) 2012-08-09 2015-11-05 Adocia Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and a hydrophobized anionic polymer
FR3001895B1 (fr) 2013-02-12 2015-07-03 Adocia Solution injectable a ph7 comprenant au moins une insuline basale dont le point isoelectrique est compris en 5,8 et 8,5 et un compose anionique porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
US9452217B2 (en) 2013-06-22 2016-09-27 Nitor Therapeutics Methods for potentiating immune response for the treatment of infectious diseases and cancer
DK3019503T3 (da) 2013-07-12 2017-11-20 Gilead Sciences Inc Polycykliske-carbamoylpyridon-forbindelser og anvendelse deraf til behandling af hiv-infektioner
NO2865735T3 (ja) 2013-07-12 2018-07-21
EP3039025A4 (en) 2013-09-09 2017-05-31 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
MX2016003046A (es) 2013-09-09 2016-09-08 Melinta Therapeutics Inc Compuestos antimicrobianos y métodos de fabricación y utilización de los mismos.
HK1232071A1 (zh) 2014-02-12 2018-01-05 Albert Einstein College Of Medicine, Inc. 使用mtan抑制剂治疗h.pylori感染
CN107922418A (zh) 2015-03-11 2018-04-17 梅琳塔治疗公司 抗微生物化合物及制备和使用所述化合物的方法
WO2017155886A1 (en) 2016-03-06 2017-09-14 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treatment of zika virus infection
EA039048B1 (ru) * 2016-03-15 2021-11-26 Сионоги Энд Ко., Лтд. Способ получения производных феноксиэтанола
JP2019515041A (ja) 2016-05-06 2019-06-06 メリンタ セラピューティクス、 インコーポレイテッドＭｅｌｉｎｔａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 抗菌剤ならびにそれを作製および使用する方法
CN113045484B (zh) * 2019-12-27 2024-01-26 南京药石科技股份有限公司 一种2-氨基-2-(1-甲基-4-哌啶基)丙烷-1-醇的制备方法
CN111320634A (zh) * 2020-04-14 2020-06-23 浙江工业大学 一种乙酰氧取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
GB202218782D0 (en) 2022-12-13 2023-01-25 Mehrling Thomas Purine nucleoside phosphorylase inhibitor for metabolic syndrome

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0920777A (ja) * 1995-06-30 1997-01-21 Nippon Paper Ind Co Ltd 新規なプリンヌクレオシド誘導体、その製造方法及びその誘導体を有効成分とする酵素阻害剤
AU1739097A (en) 1996-02-23 1997-09-10 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Enzyme detection/assay method and substrates
US5985848A (en) 1997-10-14 1999-11-16 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Inhibitors of nucleoside metabolism
US6228741B1 (en) 1998-01-13 2001-05-08 Texas Instruments Incorporated Method for trench isolation of semiconductor devices
CA2696826C (en) 1999-04-08 2013-01-08 Industrial Research Limited Process for preparing inhibitors of nucleoside metabolism
US6448799B1 (en) * 1999-09-30 2002-09-10 Hitachi Electronics Engineering Co., Ltd. Timing adjustment method and apparatus for semiconductor IC tester
AU2001284564A1 (en) 2000-08-29 2002-03-13 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Nucleoside metabolism inhibitors
US6458799B1 (en) 2000-08-31 2002-10-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Deazaguanine analog, preparation thereof and use thereof
JP2002296365A (ja) * 2001-03-29 2002-10-09 Seiko Epson Corp 電子機器、電子制御式機械時計、電子機器の制御方法
TW200306191A (en) 2002-02-22 2003-11-16 Teijin Ltd Pyrrolopyrimidine derivatives
US7098334B2 (en) 2002-03-25 2006-08-29 Industrial Research Limited 4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine inhibitors of nucleoside phosphorylases and nucleosidases
ES2363766T3 (es) 2002-08-21 2011-08-16 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Inhibidores de nucleosidasas y fosforilasas de nucleosidos.
GB0301736D0 (en) 2003-01-24 2003-02-26 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
NZ523970A (en) 2003-02-04 2005-02-25 Ind Res Ltd Process for preparing inhibitors of nucleoside phoshorylases and nucleosidases
NZ533360A (en) 2004-06-04 2007-02-23 Ind Res Ltd Improved method for preparing 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidine compounds
JP2008508287A (ja) 2004-07-27 2008-03-21 バイオクリスト・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド ５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ及び５’メチルチオアデノシン／ｓ−アデノシルホモシステインヌクレオシダーゼの阻害剤
NZ540160A (en) 2005-05-20 2008-03-28 Einstein Coll Med Inhibitors of nucleoside phosphorylases
CA2615549A1 (en) 2005-07-27 2007-02-08 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Transition state structure of 5'-methylthioadenosine/s-adenosylhomocysteine nucleosidases
NZ544187A (en) 2005-12-15 2008-07-31 Ind Res Ltd Deazapurine analogs of 1'-aza-l-nucleosides
WO2007071738A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Novartis Ag Condensed heterocyclic compounds useful as dpp-iv inhibitors
EP1991231A4 (en) 2006-02-24 2010-01-06 Ind Res Ltd METHOD FOR THE TREATMENT OF DISEASES WITH NUCLEOSIDE PHOSPHORUSLASES AND NUCLEOSIDASES INHIBITORS
US8916571B2 (en) 2006-02-24 2014-12-23 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Methods of treating cancer using inhibitors of 5′-methylthioadenosine phosphorylase
AU2007293773B2 (en) 2006-09-07 2013-01-31 Albert Einstein College Of Medicine, Inc. Acyclic amine inhibitors of 5'-methylthioadenosine phosphorylase and nucleosidase
EP2066671A1 (en) 2006-09-26 2009-06-10 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Transition state structure of human 5'-methylthioadenosine phosphorylase
ES2385759T3 (es) 2006-12-22 2012-07-31 Industrial Research Limited Análogos azetidina de inhibidores de nucleosidasa y fosforilasa
WO2009082247A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Industrial Research Limited Process for preparing immucillins having a methylene link
US20110190265A1 (en) 2008-09-22 2011-08-04 Schramm Vern L Methods and compositions for treating bacterial infections by inhibiting quorum sensing
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