JP5570840B2

JP5570840B2 - 光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステルの製造方法

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Publication number: JP5570840B2
Application number: JP2010030659A
Authority: JP
Inventors: 幸一三上; 光介相川; 優太日置
Original assignee: Central Glass Co Ltd; Tokyo Institute of Technology NUC
Current assignee: Central Glass Co Ltd; Tokyo Institute of Technology NUC
Priority date: 2010-02-15
Filing date: 2010-02-15
Publication date: 2014-08-13
Anticipated expiration: 2030-02-15
Also published as: JP2011162526A

Description

本発明は、重要な医農薬中間体に成り得る光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステルの製造方法に関する。

本発明で対象とする光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステルは、重要な医農薬中間体に成り得る。芳香族複素５員環がピロール骨格であるヒドロキシ酢酸エステルに関しては、ラセミ体の合成方法が非特許文献１に報告されているが、光学活性体は新規化合物である。また、芳香族複素５員環がフラン骨格であるヒドロキシ酢酸エステルに関しては、光学活性体の合成方法が非特許文献２から４に報告されている。さらに、芳香族複素５員環がチオフェン骨格であるヒドロキシ酢酸エステルに関しては、光学活性体の合成方法が非特許文献４に報告されている。

Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（英国），２００２年，ｐ．１３３６−１３３７ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒｓ（米国），２００６年，第８巻，ｐ．５０４５−５０４８ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒｓ（米国），２００８年，第１０巻，ｐ．２９５５−２９５８Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（英国），１９９７年，第８巻，ｐ．１０８３−１０９９

本発明の目的は、重要な医農薬中間体に成り得る光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステルの実用的な製造方法を提供することにある。非特許文献１は、本発明で対象とする光学活性体を製造することができなかった。非特許文献２は、ジアステレオ選択的な反応であるため不斉源を量論的に必要とし、さらにルイス酸も量論的に必要である。非特許文献３は、触媒的な不斉反応であるため非特許文献２の問題点をある程度解決しているが、工業的な製造方法という観点からすると不斉触媒の使用量が依然多く（最少でも０．１モル％）、さらに生成物の光学純度も医薬中間体の用途には満足できるものではなかった（最大でも９７％ｅｅ）。また、求核剤が無置換のフラン（Ｃ₄Ｈ₄Ｏ）では反応性が低く、目的物を収率良く得ることができなかった（４５％）。非特許文献４は、非特許文献３と同様の問題点を有し、不斉誘起の効率は非特許文献３に比べて格段に低いものであった（不斉触媒を０．５モル％用いても生成物の光学純度は最大でも４８％ｅｅであった）。また、フリーデル−クラフツ型反応による製造方法では、求核剤が反応性の高いピロール類やチオフェン類の場合には、ビス付加物（求核剤：求電子剤＝１：２または２：１）が副生し易いという問題点があった（非特許文献１およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（米国），２０００年，第６５巻，ｐ．４７３２−４７３５を参照）。

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、一般式［１］で示されるグリオキシル酸エステルと一般式［２］で示されるシリル化芳香族複素５員環を「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の存在下に反応させ、引き続いて加水分解することにより、一般式［３］で示される光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステルが製造できることを見出した。

本発明の反応の特徴は、シリル基が置換した炭素原子上で脱シリル化を伴いながら炭素−炭素結合形成反応が進行する（スキーム１を参照）。一方、非特許文献３では、シリル基を残したまま２位でフリーデル−クラフツ型の反応が進行し、同一の求核剤を用いても異なる生成物が得られる。両者の反応機構は全く異なり、本発明で開示する反応は従来全く知られていないものである。

一般式［１］で示されるグリオキシル酸エステルのエステル部位のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、アミル基またはヘキシル基が好ましく、大量規模での入手が容易である。一般式［２］で示されるシリル化芳香族複素５員環としては、芳香族複素５員環上の３つの置換基が全て水素原子であり、ケイ素原子上の３つの置換基がそれぞれ独立にアルキル基であり、且つ芳香族複素５員環が、アミノ基が保護されたピロール、フランまたはチオフェンであるものが好ましく、大量規模での調製が容易である。「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」としては、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」が好ましく、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」が特に好ましく、所望の反応が良好に進行する。

本発明の製造方法では、一般式［１］で示されるグリオキシル酸エステルと一般式［２］で示されるシリル化芳香族複素５員環を「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の存在下に反応させた後に引き続いて加水分解を行うが、該加水分解としては、酸加水分解が好ましく、所望の反応を効果的に行うことができる。

本発明の製造方法で得られる一般式［７］で示される光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステルは新規化合物であり、特に重要な医農薬中間体に成り得る。該化合物の中でもエステル部位のアルキル基がメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、アミル基またはヘキシル基であり、芳香族複素５員環上の３つの置換基が全て水素原子であり、且つ芳香族複素５員環が、アミノ基が保護されたピロールであるものが好ましく、大量規模での製造が可能である。

この様に、新規化合物を含む光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステルの有用な製造方法を見出し、本発明に到達した。

すなわち、本発明は［発明１］から［発明５］を含み、重要な医農薬中間体に成り得る光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステルの実用的な製造方法を提供する。

［発明１］
一般式［１］

［式中、Ｒ¹はアルキル基を表す］で示されるグリオキシル酸エステルと、一般式［２］

［式中、Ｒ²はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、置換アリール基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、ハロゲン原子またはトリアルキルシリル基を表し、ｎはＲ²の置換基数を表し、０から３の任意の整数を採り、任意の炭素原子上に任意の組み合わせで置換することができる（ｎが０の場合は、芳香族複素５員環上の３つの置換基が全て水素原子であることを意味し、ｎが２以上の場合は、Ｒ²はそれぞれ独立に上記の置換基を採ることができる）。Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立にアルキル基、アリール基またはアルコキシ基を表し、Ｘはアミノ基（ＮＨ）、アルキルアミノ基（ＮＲ；Ｒはアルキル基を表す）、アミノ保護体（ＮＰ；Ｐはアミノ保護基を表す）、酸素原子または硫黄原子を表す］で示されるシリル化芳香族複素５員環を「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の存在下に反応させ、引き続いて加水分解することにより、一般式［３］

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｎおよびＸは上記と同じであり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステルを製造する方法。

［発明２］
一般式［４］

［式中、Ｒ⁶はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、アミル基またはヘキシル基を表す］で示されるグリオキシル酸エステルと、一般式［５］

［式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ独立にアルキル基を表し、Ｙはアミノ保護体（ＮＰ；Ｐはアミノ保護基を表す）、酸素原子または硫黄原子を表す］で示されるシリル化芳香族複素５員環を「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」の存在下に反応させ、引き続いて酸加水分解することにより、一般式［６］

［式中、Ｒ⁶およびＹは上記と同じであり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステルを製造する方法。

［発明３］
発明２において、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」が「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」であることを特徴とする、発明２に記載の光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステルの製造方法。

［発明４］
一般式［７］

［式中、Ｒ¹はアルキル基を表し、Ｒ²はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、置換アリール基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、ハロゲン原子またはトリアルキルシリル基を表し、ｎはＲ²の置換基数を表し、０から３の任意の整数を採り、任意の炭素原子上に任意の組み合わせで置換することができる（ｎが０の場合は、芳香族複素５員環上の３つの置換基が全て水素原子であることを意味し、ｎが２以上の場合は、Ｒ²はそれぞれ独立に上記の置換基を採ることができる）。Ｚ¹はアミノ基（ＮＨ）、アルキルアミノ基（ＮＲ；Ｒはアルキル基を表す）またはアミノ保護体（ＮＰ；Ｐはアミノ保護基を表す）を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステル。

［発明５］
一般式［８］

［式中、Ｒ⁶はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、アミル基またはヘキシル基を表し、Ｚ²はアミノ保護体（ＮＰ；Ｐはアミノ保護基を表す）を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステル。

本発明の製造方法は触媒的な不斉合成法であり、量論的な不斉源やルイス酸を必要としない。さらに、不斉誘起の効率が極めて高いため、不斉触媒の使用量が極端に少なくても（０．０１モル％）生成物の光学純度が非常に高く（９９％ｅｅ、実施例７を参照）、工業的な製造方法としても採用することができる。また、本発明では、従来技術のフリーデル−クラフツ型反応では求核剤の反応性が低いために収率良く得ることができなかった、無置換のフランが置換した光学活性ヒドロキシ酢酸エステルも高い収率で製造することができる。さらに、本発明では、新規化合物であるピロール類が置換した光学活性ヒドロキシ酢酸エステルやチオフェン類が置換した光学活性ヒドロキシ酢酸エステルも非常に高い光学純度で収率良く製造することができ、且つ求核剤の高い反応性に起因するビス付加物も殆ど副生しない。本発明の有用性は、同様の生成物を与える従来技術との比較において明らかである（表１を参照）。本発明（実施例４）の収率および光学純度は、非特許文献３（テーブル３／エントリー２）に比べて格段に優れている。さらに、本発明の実施例４と比較例１の比較より、好結果を得るには求核剤としてシリル化された芳香族複素５員環を用いる必要性も明らかである。

この様に、本発明は、重要な医農薬中間体に成り得る光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステルの実用的な製造方法を提供するものである。

本発明の光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステルの製造方法について詳細に説明する。

一般式［１］で示されるグリオキシル酸エステルのＲ¹はアルキル基を表す。アルキル基は炭素数が１から１２のものが挙げられ、炭素数が３以上のものは直鎖、分枝または環式を採ることができる。一般式［１］で示されるグリオキシル酸エステルの中でも大量規模での入手が容易なメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、アミル基またはヘキシル基が好ましく、光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステルの製造に好適である。

一般式［１］で示されるグリオキシル酸エステルは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（英国），１９５６年，ｐ．２６−３０、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（米国），１９９６年，第２６巻，ｐ．２４３−２５１等を参考にして同様に調製することができる。また、Ａｌｄｒｉｃｈ（カタログ２００９−２０１０）や東京化成（カタログ２００８−２００９）から市販されているグリオキシル酸エチルの〜５０％トルエン溶液や４７％トルエン溶液を利用するのが簡便である。これらのトルエン溶液は（部分的に）ポリマー化した状態で存在するため、使用する直前に熱的に解重合したものを用いることが好ましく、新たに蒸留したものを用いることが特に好ましい。解重合や蒸留は必要に応じて五酸化リン（Ｐ₂Ｏ₅）、濃硫酸、塩化カルシウム等の添加剤の存在下に行うことができる。

一般式［１］で示されるグリオキシル酸エステルの使用量は、一般式［２］で示されるシリル化芳香族複素５員環１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から１０モルが好ましく、０．９から５モルが特に好ましい。

一般式［２］で示されるシリル化芳香族複素５員環のＲ²はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、置換アリール基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、ハロゲン原子またはトリアルキルシリル基を表し、ｎはＲ²の置換基数を表し、０から３の任意の整数を採り、任意の炭素原子上に任意の組み合わせで置換することができる（ｎが０の場合は、芳香族複素５員環上の３つの置換基が全て水素原子であることを意味し、ｎが２以上の場合は、Ｒ²はそれぞれ独立に上記の置換基を採ることができる）。アルキル基は上記の一般式［１］で示されるグリオキシル酸エステルのＲ¹のアルキル基が挙げられる。アルケニル基は上記のアルキル基の任意の炭素−炭素単結合が任意の数で二重結合に置き換わったものが挙げられる。二重結合の幾何異性はＥ体、Ｚ体またはこれらの混合物を採ることができる。アリール基は炭素数が６から１８のフェニル基、ナフチル基、アントリル基等の芳香族炭化水素基または炭素数が１から１２のピロリル基、フリル基、チエニル基等の芳香族複素環基が挙げられる。アルコキシカルボニル基（ＣＯＯＲ；Ｒはアルキル基を表す）のアルキル基は上記のアルキル基が挙げられる。アルコキシ基（ＯＲ；Ｒはアルキル基を表す）のアルキル基は上記のアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。トリアルキルシリル基（ＳｉＲ₃；Ｒはそれぞれ独立にアルキル基を表す）のアルキル基は上記のアルキル基が挙げられる。置換アルキル基、置換アルケニル基および置換アリール基はそれぞれ上記のアルキル基、アルケニル基およびアリール基の任意の炭素原子上に任意の数でさらに任意の組み合わせで置換基を有することができる。係る置換基としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の芳香環基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル保護体、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子のハロゲン原子等が挙げられる。Ｒ²は下記式

で示されるシリル化芳香族複素５員環の矢印で示した位置で置換することができる。

一般式［２］で示されるシリル化芳香族複素５員環のＲ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立にアルキル基、アリール基またはアルコキシ基を表す。アルキル基は上記の一般式［２］で示されるシリル化芳香族複素５員環のＲ²のアルキル基が挙げられる。アリール基は炭素数が６から１８のフェニル基、ナフチル基、アントリル基等の芳香族炭化水素基が挙げられる。アルコキシ基は上記の一般式［２］で示されるシリル化芳香族複素５員環のＲ²のアルコキシ基が挙げられる。

一般式［２］で示されるシリル化芳香族複素５員環のＸはアミノ基（ＮＨ）、アルキルアミノ基（ＮＲ；Ｒはアルキル基を表す）、アミノ保護体（ＮＰ；Ｐはアミノ保護基を表す）、酸素原子または硫黄原子を表す。アルキルアミノ基のアルキル基は上記の一般式［２］で示されるシリル化芳香族複素５員環のＲ²のアルキル基が挙げられる。アミノ保護体のアミノ保護基はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，１９９９，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載されたものが挙げられる。その中でもアリル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、パラトルエンスルホニル基およびオルトニトロベンゼンスルホニル基が好ましく、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフルオロアセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基およびオルトニトロベンゼンスルホニル基が特に好ましい。

本明細書において、“低級”は炭素数が１から６のものが挙げられ、炭素数が３以上のものは直鎖、分枝または環式を採ることができる。また、“ヒドロキシル保護体のヒドロキシル保護基”は上記の保護基の成書に記載されたものが挙げられる。さらに、“アリール基”は芳香族炭化水素基以外に芳香族複素環基も含めて広義に扱う場合もある。

一般式［２］で示されるシリル化芳香族複素５員環の中でも大量規模での調製が容易な芳香族複素５員環上の３つの置換基が全て水素原子であり、ケイ素原子上の３つの置換基がそれぞれ独立にアルキル基であり、且つ芳香族複素５員環が、アミノ基が保護されたピロール、フランまたはチオフェンであるものが好ましく、光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステルの製造に好適である。

一般式［２］で示されるシリル化芳香族複素５員環は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（ドイツ），２００８年，第４７巻，ｐ．３００４−３００７、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（ドイツ国），２００５年，ｐ．４４０１−４４０５、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（米国），１９８５年，第５０巻，ｐ．５８８１−５８８２等を参考にして同様に調製することができる。

「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」としては、一般式［９］

［式中、Ｘ−＊−Ｘは光学活性ＳＥＧＰＨＯＳ誘導体（図Ａ）、光学活性ＢＩＮＡＰ誘導体（図Ｂ）、光学活性ＢＩＰＨＥＰ誘導体（図Ｃ）、光学活性Ｐ−Ｐｈｏｓ誘導体（図Ｄ）、光学活性ＰｈａｎｅＰｈｏｓ誘導体（図Ｅ）、光学活性１，４−Ｅｔ₂−ｃｙｃｌｏ−Ｃ₆Ｈ₈−ＮＵＰＨＯＳ（図Ｆ）または光学活性ＢＯＸ誘導体（図Ｇ）等を表し、ＹはＮｉ、Ｐｄ、ＰｔまたはＣｕを表し、ＺはＳｂＦ₆、ＣｌＯ₄、ＢＦ₄、ＯＴｆ（Ｔｆ；ＣＦ₃ＳＯ₂）、ＡｓＦ₆、ＰＦ₆またはＢ（３，５−（ＣＦ₃）₂Ｃ₆Ｈ₃）₄を表す］で示される「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」

または、一般式［１０］

［式中、Ｒは水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメチル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す］で示されるＢＩＮＯＬ−Ｔｉ錯体等が挙げられる。

その中でも「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」が好ましく、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」が特に好ましい（光学活性な配位子としては代表的なものを挙げており、ＣＡＴＡＬＹＴＩＣＡＳＹＭＭＥＴＲＩＣＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｉｎｃ．に記載されたものを適宜使用することができる。また、Ｚとしては、ＳｂＦ₆、ＢＦ₄、ＯＴｆおよびＢ（３，５−（ＣＦ₃）₂Ｃ₆Ｈ₃）₄が好ましく、ＳｂＦ₆、ＯＴｆおよびＢ（３，５−（ＣＦ₃）₂Ｃ₆Ｈ₃）₄が特に好ましい）。

これらの錯体は公知の方法により調製することができ（例えば、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ（英国），２００４年，第４５巻，ｐ．１８３−１８５、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（英国），２００４年，第１５巻，ｐ．３８８５−３８８９、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（ドイツ国），２００５年，第４４巻，ｐ．７２５７−７２６０、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（米国），２００６年，第７１巻，ｐ．９７５１−９７６４、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（米国），１９９９年，第１２１巻，ｐ．６８６−６９９、ｎａｔｕｒｅ（英国），１９９７年，第３８５巻，ｐ．６１３−６１５等）、単離した錯体は当然、それ以外に、反応系中で予め調製し単離せずに用いることもできる。これらの錯体には水やアセトニトリル等の有機溶媒が配位（溶媒和）したものを用いることもできる。

また、一般式［１１］

［式中、Ｘ−＊−Ｘ、ＹおよびＺは一般式［９］と同じものを表す］で示される「光学活性な配位子を有するカチオン性２核の遷移金属錯体」も、一般式［９］で示される「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」と同様に用いることができる場合がある。

光学活性な配位子の立体化学［（Ｒ）、（Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）等］としては、目的とする光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステルの立体化学に応じて適宜使い分けることができる。光学活性な配位子の光学純度としては、目標とする光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステルの光学純度に応じて適宜設定すれば良く、通常は９５％ｅｅ（エナンチオマー過剰率）以上を用いれば良く、９７％ｅｅ以上が好ましく、９９％ｅｅ以上が特に好ましい。これらの光学活性な配位子の中でも、ＢＩＮＡＰ誘導体が両エナンチオマーを最も安価に入手することができ、かつ不斉触媒に誘導した時の活性も極めて高いため好適であり、ＢＩＮＡＰおよびＴｏｌ−ＢＩＮＡＰが好ましく、ＢＩＮＡＰが特に好ましい。

「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の使用量は、一般式［２］で示されるシリル化芳香族複素５員環１モルに対して０．３モル以下を用いれば良く、０．２から０．０００００１モルが好ましく、０．１から０．００００１モルが特に好ましい。

反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系等が挙げられる。その中でも芳香族炭化水素系、ハロゲン化炭化水素系およびエーテル系が好ましく、芳香族炭化水素系およびハロゲン化炭化水素系が特に好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。また、本発明の製造方法は反応溶媒の非存在下に行うこともできる。

反応溶媒を用いる場合、反応溶媒の使用量は、一般式［２］で示されるシリル化芳香族複素５員環１モルに対して０．００１Ｌ以上を用いれば良く、０．００５から５０Ｌが好ましく、０．０１から３０Ｌが特に好ましい。本発明は高い生産性が期待できる高濃度条件下（０．０１から０．１Ｌ）で実施しても好結果が得られるため（実施例４から７を参照）、本濃度条件は好ましい態様である。

反応温度は、−１２０から＋１２０℃の範囲で行えば良く、−１１０から＋１１０℃が好ましく、−１００から＋１００℃が特に好ましい。

反応時間は、１２０時間以内の範囲で行えば良く、原料基質、不斉触媒および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴（ＮＭＲ）等の分析手段により反応の進行状況をモニターし、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。

本発明の製造方法では、一般式［１］で示されるグリオキシル酸エステルと一般式［２］で示されるシリル化芳香族複素５員環を「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の存在下に反応させた後に引き続いて加水分解を行うが、該加水分解前の反応混合液には、一般式［３］で示される光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステルと、一般式［１２］

［式中、Ｒ¹はアルキル基を表し、Ｒ²はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、置換アリール基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、ハロゲン原子またはトリアルキルシリル基を表し、ｎはＲ²の置換基数を表し、０から３の任意の整数を採り、任意の炭素原子上に任意の組み合わせで置換することができる（ｎが０の場合は、芳香族複素５員環上の３つの置換基が全て水素原子であることを意味し、ｎが２以上の場合は、Ｒ²はそれぞれ独立に上記の置換基を採ることができる）。Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立にアルキル基、アリール基またはアルコキシ基を表し、Ｘはアミノ基（ＮＨ）、アルキルアミノ基（ＮＲ；Ｒはアルキル基を表す）、アミノ保護体（ＮＰ；Ｐはアミノ保護基を表す）、酸素原子または硫黄原子を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステルのシリルエーテル体の混合物として存在する。よって、該シリルエーテル体の酸素−ケイ素結合の加水分解により、目的とする一般式［３］で示される光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステルに全てを完全に変換することができる。係る加水分解としては、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，１９９９，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載された、ヒドロキシル基のシリル保護体の脱保護条件等を採用することができる。その中でも酸性条件下での加水分解（酸加水分解）が好ましく、フッ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸の水溶液による加水分解が特に好ましい。加アルコール分解も加水分解と同等の効果を得ることができるため、本発明の請求項の加水分解には加アルコール分解も含まれる。また、これらの分解は必要に応じて上記の反応溶媒の存在下に行うこともできる。

後処理は、反応終了液に対して有機合成における一般的な操作を行うことにより、目的とする一般式［３］で示される光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステルを得ることができる。粗生成物は必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の操作により、高い純度に精製することができる。加水分解前の反応混合液に含まれる不斉触媒をショートカラムで取り除き、引き続いて酸加水分解を行う操作が効果的な場合がある。

実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。実施例７で得られた生成物の絶対配置は非特許文献４に記載のＳ体の旋光度の符号（＋）と比較することにより決定した。実施例３と８の絶対配置は実施例７の結果より類推した。

［実施例１から３］
代表例として実施例３を以下に示す。実施例１と２は実施例３を参考にして同様に行った。実施例１から３の結果を表２に纏めた。
塩化メチレン０．２５ｍＬに、下記式

で示される（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ−ＰｄＣｌ₂０．８ｍｇ（０．００１ｍｍｏｌ）とＡｇＳｂＦ₆０．７６ｍｇ（０．００２２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、室温で３０分間攪拌した（一般式［９］で示される「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体（Ｘ−＊−Ｘ；（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、Ｙ；Ｐｄ、Ｚ；ＳｂＦ₆）」が反応系中で生成）。新たに蒸留した下記式

で示されるグリオキシル酸エチル２０４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と、下記式

で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−トリメチルシリルピロール２３９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、−４０℃で４８時間攪拌した。反応混合液を直接、ショートカラム（シリカゲル／ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」を取り除き、濾洗液を減圧濃縮し、テトラヒドロフラン３ｍＬと１Ｎ塩酸２ｍＬを加え、室温で１０分間攪拌した。反応終了液をジエチルエーテルで３回抽出し、回収有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、下記式

で示される光学活性ピロール類置換ヒドロキシ酢酸エステルのＲ体を２１５ｍｇ得た。収率は８０％であった。光学純度はキラル液体クロマトグラフィー［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ，ｎ−ヘキサン：イソプロパノール＝９７：３，流量１ｍＬ／ｍｉｎ，ＵＶ検出器２５４ｎｍ，保持時間；Ｓ体（マイナー）１７．９分，Ｒ体（メジャー）２２．１分］により９９％ｅｅであった。比旋光度は［α］_D ²⁵ −５０．７（ｃ＝０．９６ｉｎＣＨＣｌ₃）であった。¹Ｈ，¹³Ｃ−ＮＭＲおよびＨＲＭＳを下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，Ｍｅ₄Ｓｉ）δ１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．２６（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ）．
¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，Ｍｅ₄Ｓｉ）δ１４．２，２７．９，６１．６，６７．８，８４．８，１１０．４，１１５．５，１２２．５，１３１．７，１４９．８，１７１．６．
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）ＣａｌｃｄｆｏｒＣ₁₃Ｈ₁₉ＮＯ₅Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］⁺：２９２．１１６１，Ｆｏｕｎｄ：２９２．１１６０．

［実施例４から７］
代表例として実施例７を以下に示す。実施例４から６は実施例７を参考にして同様に行った。実施例４から７の結果を表３に纏めた。
塩化メチレン０．２５ｍＬに、下記式

で示される（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ−ＰｄＣｌ₂０．４ｍｇ（０．０００５ｍｍｏｌ）とＡｇＳｂＦ₆０．３８ｍｇ（０．００１１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、室温で３０分間攪拌した（一般式［９］で示される「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体（Ｘ−＊−Ｘ；（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、Ｙ；Ｐｄ、Ｚ；ＳｂＦ₆）」が反応系中で生成）。新たに蒸留した下記式

で示されるグリオキシル酸エチル１．０２ｇ（１０ｍｍｏｌ）と、下記式

で示される２−トリメチルシリルフラン７０１ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を−４０℃で加え、−２０℃で４８時間攪拌した。反応混合液を直接、ショートカラム（シリカゲル／ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」を取り除き、濾洗液を減圧濃縮し、テトラヒドロフラン５ｍＬと１Ｎ塩酸３ｍＬを加え、室温で１０分間攪拌した。反応終了液をジエチルエーテルで３回抽出し、回収有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、下記式

で示される光学活性フラン類置換ヒドロキシ酢酸エステルのＲ体を６０４ｍｇ得た。収率は７１％であった。光学純度はキラル液体クロマトグラフィー［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＯＤ−Ｈ，ｎ−ヘキサン：イソプロパノール＝９６：４，流量１ｍＬ／ｍｉｎ，ＵＶ検出器２１０ｎｍ，保持時間；Ｓ体（マイナー）１１．２分，Ｒ体（メジャー）１４．１分］により９９％ｅｅであった。比旋光度は［α］_D ²⁵ −１０８．３（ｃ＝０．８０ｉｎＣＨＣｌ₃）であった。¹Ｈ、¹³Ｃ−ＮＭＲおよびＨＲＭＳを下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，Ｍｅ₄Ｓｉ）δ１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．３３（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．３８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，Ｍｅ₄Ｓｉ）δ１４．０，６２．４，６６．９，１０８．５，１１０．５，１４２．９，１５１．０，１７１．５．
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）ＣａｌｃｄｆｏｒＣ₈Ｈ₁₁Ｏ₄［Ｍ＋Ｈ］⁺：１７１．０６５７，Ｆｏｕｎｄ：１７１．０６５１．

［実施例８］
塩化メチレン２ｍＬに、下記式

で示される（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ−ＰｄＣｌ₂８ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）とＡｇＳｂＦ₆７．６ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、室温で３０分間攪拌した（一般式［９］で示される「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体（Ｘ−＊−Ｘ；（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、Ｙ；Ｐｄ、Ｚ；ＳｂＦ₆）」が反応系中で生成）。新たに蒸留した下記式

で示されるグリオキシル酸エチル６０．６ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）と、下記式

で示される２−トリメチルシリルチオフェン３１．３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で２４時間攪拌した。反応混合液を直接、ショートカラム（シリカゲル／ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」を取り除き、濾洗液を減圧濃縮し、テトラヒドロフラン１ｍＬと１Ｎ塩酸１ｍＬを加え、室温で１０分間攪拌した。反応終了液をジエチルエーテルで３回抽出し、回収有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、下記式

で示される光学活性チオフェン類置換ヒドロキシ酢酸エステルのＳ体を３１．７ｍｇ得た。収率は８５％であった。光学純度はキラル液体クロマトグラフィー［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ，ｎ−ヘキサン：イソプロパノール＝９６：４，流量１ｍＬ／ｍｉｎ，ＵＶ検出器２１０ｎｍ，保持時間；Ｒ体（マイナー）１５．５分，Ｓ体（メジャー）１７．４分］により９８％ｅｅであった。比旋光度は［α］_D ²⁵ −７３．８（ｃ＝０．５５ｉｎＣＨＣｌ₃）であった。¹Ｈ、¹³Ｃ−ＮＭＲおよびＨＲＭＳを下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，Ｍｅ₄Ｓｉ）δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．４５（ｂｒ，１Ｈ），４．２４−４．３５（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）．
¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，Ｍｅ₄Ｓｉ）δ１４．０，６２．６，６９．１，１２５．３，１２５．６，１２６．９，１４１．５，１７２．６．
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ）ＣａｌｃｄｆｏｒＣ₈Ｈ₁₀Ｏ₃ＳＮａ［Ｍ＋Ｎａ］⁺：２０９．０２４８，Ｆｏｕｎｄ：２０９．０２５０．
実施例８の結果をスキーム２に纏めた。

［比較例１］
塩化メチレン２ｍＬに、下記式

で示されるフラン１３．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を−４０℃で加え、０℃で２４時間攪拌した。反応混合液を直接、ショートカラム（シリカゲル／ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」を取り除き、濾洗液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、下記式

で示される光学活性フラン類置換ヒドロキシ酢酸エステルのＲ体を２１．１ｍｇ得た。収率は６２％であった。光学純度はキラル液体クロマトグラフィー［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＯＤ−Ｈ，ｎ−ヘキサン：イソプロパノール＝９６：４，流量１ｍＬ／ｍｉｎ，ＵＶ検出器２１０ｎｍ，保持時間；Ｓ体（マイナー）１１．２分，Ｒ体（メジャー）１４．１分］により３０％ｅｅであった。¹Ｈおよび¹³Ｃ−ＮＭＲは実施例４で得られたものと同等であった。

比較例１の結果をスキーム３に纏めた。

Claims

一般式［１］

［式中、Ｒ^１はアルキル基を表す］で示されるグリオキシル酸エステルと、一般式［２］

［式中、Ｒ^２はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、置換アリール基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、ハロゲン原子またはトリアルキルシリル基を表し、ｎはＲ^２の置換基数を表し、０から３の任意の整数を採り、任意の炭素原子上に任意の組み合わせで置換することができる（ｎが０の場合は、芳香族複素５員環上の３つの置換基が全て水素原子であることを意味し、ｎが２以上の場合は、Ｒ^２はそれぞれ独立に上記の置換基を採ることができる）。Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立にアルキル基、アリール基またはアルコキシ基を表し、Ｘはアミノ基（ＮＨ）、アルキルアミノ基（ＮＲ；Ｒはアルキル基を表す）、アミノ保護体（ＮＰ；Ｐはアミノ保護基を表す）、酸素原子または硫黄原子を表す］で示されるシリル化芳香族複素５員環を「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」の存在下に反応させ、引き続いて加水分解することにより、一般式［３］

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎおよびＸは上記と同じであり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステルを製造する方法。
一般式［４］

［式中、Ｒ^６はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、アミル基またはヘキシル基を表す］で示されるグリオキシル酸エステルと、一般式［５］

［式中、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立にアルキル基を表し、Ｙはアミノ保護体（ＮＰ；Ｐはアミノ保護基を表す）、酸素原子または硫黄原子を表す］で示されるシリル化芳香族複素５員環を「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」の存在下に反応させ、引き続いて酸加水分解することにより、一般式［６］

［式中、Ｒ^６およびＹは上記と同じであり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性芳香族複素５員環置換ヒドロキシ酢酸エステルを製造する方法。