JP5581200B2

JP5581200B2 - シチジン誘導体及びカルボプラチンを含有する抗腫瘍剤

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Publication number: JP5581200B2
Application number: JP2010505353A
Authority: JP
Inventors: 裕美数野
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-03-27
Filing date: 2009-03-26
Publication date: 2014-08-27
Anticipated expiration: 2029-03-26
Also published as: RU2010143898A; AU2009230499A1; AU2009230499B2; EP2258378A4; TW200942244A; US8586561B2; US20110118205A1; RU2482855C2; KR20100131457A; EP2258378A1; WO2009119092A1; CN101980713A; JPWO2009119092A1; CA2719202A1; SG189699A1

Description

本発明は、シチジン誘導体及びカルボプラチンを併用してなる抗腫瘍剤及びカルボプラチンの抗腫瘍効果増強剤に関する。

１−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボペントフラノシル)シトシン（「ＥＣｙｄ」、下記構造式参照）は、シチジンのリボースの３’β位をエチニル基に置換した代謝拮抗剤である。

ＥＣｙｄは、本邦で合成されたシチジン誘導体であり、臨床において汎用されているピリミジン系誘導体（５−ＦＵ）又はデオキシシチジン系誘導体（ゲムシタビン）の抗腫瘍剤と違いＤＮＡに対する作用は弱く、主としてＲＮＡ合成阻害作用を有する。詳細には、ＥＣｙｄが細胞内ウリジン／シチジンキナーゼによりリン酸化されて、トリリン酸化体（ＥＣＴＰ）を形成し、これがＲＮＡポリメレースＩ、ＩＩ及びＩＩＩを阻害することにより細胞を死滅させるものと考えられている（特許文献１及び非特許文献１）。

ＤＮＡ合成阻害作用を主作用として臨床で汎用されている抗腫瘍剤の多くは、Ｓ期阻害作用により効果を示すが、動物試験で使用する比較的増殖の早い腫瘍と異なり、臨床においては、腫瘍の増殖は遅くＳ期の細胞が少ないことが判明してきた。ＤＮＡ合成阻害剤と異なり、ＥＣｙｄの有するＲＮＡ合成阻害作用による抗腫瘍効果は、腫瘍の細胞周期には影響を受けないことから、臨床で汎用されているＤＮＡ合成阻害剤と差別化でき、ＥＣｙｄが臨床上有用な抗腫瘍剤となると考えられた。

また、ＥＣｙｄの抗腫瘍効果をさらに増強させるために、シスプラチン等の作用機序の異なる他の抗腫瘍剤を併用する試みも行われている（非特許文献２）。しかしながら、これまでに満足のいく増強効果は得られておらず、より強力な抗腫瘍効果を示し、且つ副作用が少ないＥＣｙｄの新規併用療法が強く望まれている。

先行技術文献

特許第３１４２８７４号公報ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓＳｕｐｐｌ．１，２３３−４，（２００１）日本癌学会総会記事６０，５５８，（２００１）

本発明は、顕著な抗腫瘍効果を示し、副作用の少ないＥＣｙｄの新規な併用療法を提供することに関する。

本発明者はこのような現状に鑑み、より患者の生存期間延長に寄与する癌治療法を開発すべくＥＣｙｄと他の抗腫瘍剤を組み合わせた新規の併用療法の研究を重ねた結果、白金錯体であるシス−ジアミン（１，１−シクロブタンジカルボキシレート）白金（II）（一般名：カルボプラチン、以下ＣＢＤＣＡと称する）をＥＣｙｄに併用することにより、副作用を増強することなく抗腫瘍効果を顕著に増強すること、しかも当該抗腫瘍効果は、ＣＢＤＣＡと化学構造及び作用機序の類似するシスプラチンとの併用療法による抗腫瘍効果より優れたものであることを見出した。

すなわち本発明は、以下の１）〜８）の発明に係るものである。
１）１−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボペントフラノシル)シトシン又はその塩と、カルボプラチンを組み合わせてなる抗腫瘍剤。
２）配合剤である上記１）の抗腫瘍剤。
３）１−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボペントフラノシル)シトシン又はその塩を含有してなる薬剤とカルボプラチンを含有してなる薬剤からなるキットである上記１）の抗腫瘍剤。
４）カルボプラチンの抗腫瘍効果を有効に増強する量の１−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボペントフラノシル)シトシン又はその塩を含有するカルボプラチンの抗腫瘍効果増強剤。
５）抗腫瘍剤を製造するための、１−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボペントフラノシル)シトシン又はその塩と、カルボプラチンとの組み合わせの使用。
６）１−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボペントフラノシル)シトシン又はその塩と、カルボプラチンとを組み合わせて患者に投与することを特徴とする癌の治療方法。
７）１−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボペントフラノシル)シトシン又はその塩と、カルボプラチンとを同時にあるいは間隔を空けて別々に投与する上記６）の癌の治療方法。
８）カルボプラチンの抗腫瘍効果を有効に増強する量の１−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボペントフラノシル）シトシン又はその塩を、カルボプラチン投与患者に投与することを特徴とするカルボプラチンの抗腫瘍効果増強方法。

本発明の抗腫瘍剤によれば、副作用の発症を抑えつつ、高い抗腫瘍効果を奏する癌治療を行うことが可能であり、よって患者の長期間の生存をもたらす。

０．３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙＥＣｙｄと３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙカルボプラチン併用時の生存期間を示す。０．３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙＥＣｙｄと４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙカルボプラチン併用時の生存期間を示す。０．３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙＥＣｙｄと５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙシスプラチン併用時の生存期間を示す。

発明を実施するための形態

本発明のＥＣｙｄは、１−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボペントフラノシル)シトシンで示される公知化合物であり、ＲＮＡ合成阻害作用により多くの癌種に対し抗腫瘍効果を奏することが知られている。なお、ＥＣｙｄとＣＢＤＣＡを併用することにより、副作用の発症を抑えながら、癌を効率的に治療することができることは報告されていない。

ＥＣｙｄの塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

ＥＣｙｄ又はその塩は、公知の方法、例えば特許第３１４２８７４号公報に記載の方法により製造できる。

本発明のＣＢＤＣＡは、シス−ジアミン（１，１−シクロブタンジカルボキシレート）白金（II）で示される公知白金錯体化合物であり、ＤＮＡ合成阻害作用により抗腫瘍効果を奏することが知られている。なお、ＣＢＤＣＡは公知の方法、例えば特公昭５６−０２９６７６公報に記載の方法により製造でき、さらにパラプラチン（登録商標、ブリストル・マイヤーズ社製）等の市販医薬品を用いても良い。

後述する実施例のとおり、ＥＣｙｄ又はその塩とＣＢＤＣＡを併用投与することにより、単剤投与した場合よりも顕著に強い抗腫瘍効果を発揮する。したがって、ＥＣｙｄ又はその塩とＣＢＤＣＡを有効成分として含有する製剤は抗腫瘍剤として有用である。また、ＥＣｙｄ又はその塩を有効成分として含有する製剤は、ＣＢＤＣＡの抗腫瘍効果増強剤として、ＣＢＤＣＡを有効成分として含有する製剤はＥＣｙｄ又はその塩の抗腫瘍効果増強剤として有用である。

本発明の抗腫瘍剤によって治療できる癌としては特に制限されるものではなく、例えば、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、骨・軟部肉腫、悪性リンパ腫、白血病、子宮頚癌、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられ、好ましくは、頭頸部癌、肺癌である。

本発明の抗腫瘍剤は、配合剤として、上記ＥＣｙｄ又はその塩とＣＢＤＣＡそれぞれの有効量を適当な配合比において一の剤型に製剤化したもの（１剤型形態）でも、同時に又は間隔を空けて別々に使用できるように上記各成分のそれぞれの有効量を含有する薬剤を単独に製剤化したもの（２剤型形態）であってもよい。

上記製剤の投与形態としては特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。ＥＣｙｄ又はその塩とＣＢＤＣＡは、異なる投与形態であっても同一の投与形態であっても良い。

本発明におけるＥＣｙｄ又はその塩、及び／又はＣＢＤＣＡを含有する製剤は、薬理学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。

賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、マルトース、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、イノシトール、デキストラン、ソルビトール、アルブミン、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム及びこれらの混合物等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられる。結合剤としては、例えば、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖及びこれらの混合物等が挙げられる。希釈剤としては、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類及びこれらの混合物等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸及びこれらの混合物等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ホウ酸、ブドウ糖、グリセリン及びこれらの混合物等が挙げられる。ｐＨ調整剤及び緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン及びこれらの混合物等が挙げられる。

尚、上記製剤中におけるＥＣｙｄ又はその塩、及びＣＢＤＣＡの配合量は、一般には、製剤中にＥＣｙｄ又はその塩が０．１〜１００ｍｇ、ＣＢＤＣＡが０．０１〜１０ｇであるのが好ましい。

本発明の抗腫瘍剤をキットとする場合、以上のごとく製剤化されたＥＣｙｄ又はその塩、及びＣＢＤＣＡを含有してなる薬剤をそれぞれ別個にパッケージして、投与時にそれぞれのパッケージから各々の医薬品製剤を取り出して使用するように設計することができる。また、それぞれの医薬品製剤を、１回毎の併用投与に適した形態でパッケージしておくこともできる。

本発明におけるＥＣｙｄ又はその塩、及びＣＢＤＣＡの投与量は、ＥＣｙｄ又はその塩、及びＣＢＤＣＡが相乗的に抗腫瘍効果を発揮し有効に癌を治療できる量であれば特に制限されず、患者の年齢、癌種、病期、転移の有無、治療暦、他の抗腫瘍剤の有無などにより適宜設定されるが、ＥＣｙｄ又はその塩はＥＣｙｄ換算量で約０．０１〜２００ｍｇ／ｍ²／ｄａｙが、ＣＢＤＣＡは０．０１〜２０ｇ／ｍ²／ｄａｙが例示でき、ＥＣｙｄ又はその塩はＥＣｙｄ換算量で約０．０５〜１００ｍｇ／ｍ²／ｄａｙが、ＣＢＤＣＡは０．１〜１０ｇ／ｍ²／ｄａｙが好ましい。
本発明におけるＥＣｙｄ又はその塩、及びＣＢＤＣＡの投与順序や投与間隔は、相乗効果が得られる範囲であれば特に制限されない。また、キットとする場合は、それぞれ単独の製剤を、同時に或いは間隔を空けて投与してもよい。

実施例１
雄性ヌードラット（Ｆ３４４／ＮＪｃｌ−ｒｎｕ）を体重で群分け（１群１４匹）した後にヒト頭頸部癌ＯＣＣ−１株の約２ｍｍ角のフラグメントをラットの背部皮下に移植した（０日目）。
移植翌日（１日目）より薬剤投与を開始した。ＥＣｙｄは１、３、５、８、１０及び１２日目に０．３ｍｇ／ｋｇを尾静脈投与した。カルボプラチンは１及び８日目に３０及び４０ｍｇ／ｋｇを、シスプラチンは１日目に５ｍｇ／ｋｇを尾静脈投与した。尚、本試験に用いたカルボプラチン（４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）とシスプラチン（５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）はほぼ同等の抗腫瘍効果を発揮する用量である。対照群は無処置とした。
その後、各ラットの生存期間（日数）を確認し、各群の生存率を数式１で算出した。日数を横軸、生存率を縦軸としたグラフを図１〜３に示した。
(数１)
生存率（％）＝（生存数／評価に用いた匹数）×１００

以上の結果、ＥＣｙｄ単剤投与及びカルボプラチン単剤投与に比してＥＣｙｄとカルボプラチンの併用投与により統計学的に有意な生存延長が得られていることから、ＥＣｙｄとカルボプラチンの併用投与は相乗的な抗腫瘍効果を奏することが示された（図１、２）。一方で、ＥＣｙｄとシスプラチンの併用投与では、７０日目においてＥＣｙｄ単剤投与と同程度の生存率を示すことから、その相乗効果は非常に限定的である（図３）。
また、７０日目においてＥＣｙｄとシスプラチンの併用投与では約１０％の生存率であるのに対し、カルボプラチンとの併用投与群では約４０〜５０％と顕著に高い生存率が得られていることからも、ＥＣｙｄとカルボプラチンの併用投与は非常に有用な治療法であることが示唆された。ここでカルボプラチンにおけるＥＣｙｄとの併用による抗腫瘍効果の増強が、シスプラチンのそれと比較して著しく強いことは、シスプラチンとカルボプラチンが化学構造（白金錯体）や作用機序（ＤＮＡ合成阻害）の点で類似することから当業者でも予測しえない驚くべき結果である。

実施例２
ヒト肺癌ＬＸ−１株の約２ｍｍ角のフラグメントを雄性ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡｊｃｌ−ｎｕ）の背部皮下に移植した。これらのマウスの平均腫瘍体積（長径［ｍｍ］×短径［ｍｍ］×短径［ｍｍ］×１／２）が約２００ｍｍ³となった段階で腫瘍体積を基に群分け（１群８匹）した（０日目）。
群分け翌日（１日目）より薬剤投与を開始した。ＥＣｙｄ及びカルボプラチンは１及び８日目に各々２ｍｇ／ｋｇ及び７０ｍｇ／ｋｇを尾静脈投与した。尚、対照群は無処置とした。
１５日目に群分け時の腫瘍体積に対する腫瘍体積比（ＲｅｌａｔｉｖｅＴｕｍｏｒＶｏｌｕｍｅ；ＲＴＶ）を算出した。更に、対照群に対する各治療群の腫瘍増殖阻害率［ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎＲａｔｅ（％）；ＩＲ（％）］を数式２で算出した。
１５日目の腫瘍体積を用いて、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓｔ検定（両側）にてＥＣｙｄ及びカルボプラチン単独投与群に対する併用群の抗腫瘍効果上乗せの有無について解析した。いずれの単独投与群に対する併用群の抗腫瘍効果は有意確率（ｐ値）が０．０５未満であったことからＥＣｙｄとカルボプラチンの併用は統計学的に有意であると判定した。結果を下記表１に示す。
(数２)
ＩＲ（％）＝［１−治療群の平均腫瘍体積／対照群の平均腫瘍体積］×１００

以上の結果、ＥＣｙｄとカルボプラチンの併用療法は、頭頸部癌や肺癌など複数の癌種において副作用の発生を抑えながら、効果的に癌の治療ができる有用な治療法であることが示唆された。

Claims

１−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボペントフラノシル）シトシン又はその塩と、カルボプラチンを組み合わせてなる頭頸部癌又は肺癌の治療用の抗腫瘍剤であって、１−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボペントフラノシル）シトシン又はその塩がＥＣｙｄ換算量で０．０１〜２００ｍｇ／ｍ²／ｄａｙで、かつ、カルボプラチンが０．０１〜２０ｇ／ｍ²／ｄａｙで併用投与されるように用いられる、頭頸部癌又は肺癌の治療用抗腫瘍剤。
配合剤である請求項１記載の抗腫瘍剤。
１−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボペントフラノシル）シトシン又はその塩を含有してなる薬剤とカルボプラチンを含有してなる薬剤からなるキットである請求項１記載の抗腫瘍剤。