JP5686830B2 - Iron colloid preparation - Google Patents
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Description
本発明は、鉄コロイド製剤に関し、より詳しくは硫酸基含量が１０％以下である硫酸化多糖を含む鉄コロイド製剤及びその製造方法に関する。 The present invention relates to an iron colloid preparation, and more particularly to an iron colloid preparation containing a sulfated polysaccharide having a sulfate group content of 10% or less and a method for producing the same.
病態生理下にある患者に対して、栄養状態の改善を目的として各種の栄養製剤、たとえば糖類製剤、たん白アミノ酸製剤、ビタミン製剤、無機質製剤、これら各栄養成分（栄養素）の適宜混合製剤等が投与されているが、特に鉄をはじめとする微量元素の摂取不足によりその栄養効果について期待されるに至らなかった例が見られている。そこで、鉄コロイドを含有する製剤や、鉄に加え亜鉛等の微量元素を加えた微量元素製剤（特開２０００−１７８１８１号公報（上掲特許文献１）、特開２００２−１９３８１６号公報（上掲特許文献２）、特開２００２−２５５８３０号公報（上掲特許文献３）など）が各種提案、検討されている。
他方、近年狂牛病の発生から、牛海綿状脳症（Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｐｏｎｇｉｆｏｒｍ Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ（ＢＳＥ））の感染が問題となっている。もともと体内にあるタンパク質である正常型のプリオン（ｐｒｉｏｎ）が異常型になって病原体となり、感染症を引き起こすのがプリオン病で、牛の狂牛病（ＢＳＥ）、羊のスクレイピー、人のクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）などがある。そこで、牛由来の蛋白質であるプリオン（ｐｒｉｏｎ）を避ける、いわゆる牛由来の原材料を使用しない食品、医薬品への変更が求められている。
For patients with pathophysiology, various nutritional preparations, such as sugar preparations, protein amino acid preparations, vitamin preparations, inorganic preparations, and appropriate mixed preparations of these nutritional components (nutrients) are provided for the purpose of improving nutritional status. Although it has been administered, there have been examples in which its nutritional effect has not been expected due to insufficient intake of trace elements such as iron. Therefore, a preparation containing iron colloid, or a trace element preparation in which trace elements such as zinc are added in addition to iron (Japanese Patent Laid-Open No. 2000-178181 (listed Patent Document 1), Japanese Patent Laid-Open No. 2002-193816 (listed above)). Various proposals and studies have been made on Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-255830 (Patent Document 3 listed above).
On the other hand, infection of bovine spongiform encephalopathy (BSE) has become a problem due to the occurrence of mad cow disease in recent years. The normal prion (prion), which is originally a protein in the body, becomes an abnormal form and becomes a pathogen, and it is prion disease that causes infections, cattle mad cow disease (BSE), sheep scrapie, human Creutzfeldt・ Jakob disease (CJD). Therefore, there is a demand for a change to foods and pharmaceuticals that do not use so-called cattle-derived ingredients, avoiding prions, which are proteins derived from cattle.
前項記載の従来技術の背景下に、本発明は、鉄コロイド製剤について牛由来の成分を含まず且つ安定な鉄コロイド製剤を提供するにあたり、種々の問題点を解決したうえで、安全性、安定性及び大量生産性に優れた鉄コロイド製剤を提供することを目的とする。 In the background of the prior art described in the preceding paragraph, the present invention provides a stable iron colloid preparation that does not contain bovine-derived ingredients and is stable and stable. An object of the present invention is to provide an iron colloid preparation excellent in productivity and mass productivity.
鉄コロイド製剤は、鉄イオンの補給のために安定な鉄コロイドを調製する必要があるが、例えば鉄以外の亜鉛、銅、ヨウ素等を配合するに適切な液性を有した製剤であることが好ましい。鉄コロイドを含有する製剤としては、既に高カロリー輸液用の微量元素製剤（商品名「エレメンミック注」、「エレメイト注」（共に味の素ファルマ社製））が医療機関に提供されている。 It is necessary to prepare a stable iron colloid preparation for supplementing iron ions, but for example, the iron colloid preparation should have a liquid property suitable for compounding zinc, copper, iodine, etc. other than iron. preferable. As preparations containing iron colloids, trace element preparations for high-calorie infusion (trade names “Elemenmic Injection” and “Elemate Injection” (both manufactured by Ajinomoto Pharma Co., Ltd.)) have already been provided to medical institutions.
鉄コロイド製剤において、鉄はｐＨ２.０以上の水溶液では容易に水酸化鉄、さらに酸化鉄となり沈澱を生じてしまう。一方、鉄コロイドにその他の微量元素を配合する場合、銅と亜鉛またはヨウ素とはｐＨ４.５以下で複雑な酸化還元反応を起こし、各元素複合型の沈澱を生じる。さらに亜鉛および銅はｐＨ６.０以上では酸化物の沈澱を生じる。 In an iron colloid preparation, iron easily becomes an iron hydroxide and further an iron oxide and precipitates in an aqueous solution having a pH of 2.0 or higher. On the other hand, when other trace elements are added to the iron colloid, copper and zinc or iodine cause a complex oxidation-reduction reaction at a pH of 4.5 or less, resulting in precipitation of each element composite type. Furthermore, zinc and copper cause oxide precipitation above pH 6.0.
このように、鉄コロイド溶液は、特に鉄以外の微量元素を水溶液中で安定化するためには、その液性を至適な範囲（ｐＨ４.５〜６.０）に保つ必要がある。特に鉄の安定化のために鉄を鉄コロイドとする必要があるが安定な鉄コロイドとする安定剤（添加剤）として、古くはデキストリン及びデキストラン、さらにコンドロイチン硫酸、酸化糖、デキストリン及びクエン酸が検討されている。 As described above, the iron colloid solution needs to maintain its liquidity within an optimum range (pH 4.5 to 6.0) in order to stabilize trace elements other than iron in an aqueous solution. In particular, it is necessary to use iron as an iron colloid for stabilization of iron, but as stabilizers (additives) for making stable iron colloids, dextrin and dextran, chondroitin sulfate, oxidized sugar, dextrin and citric acid were used in the past. It is being considered.
生体内での鉄の放出、分布の観点からコンドロイチン硫酸を使用したもの（商品名「ブルタール」）、酸化糖を使用したもの（商品名「フェジン」）、デキストリン及びクエン酸を使用したもの（商品名「グルフェルコン」）が提供されている。他方、高カロリー輸液（アミノ酸、電解質、高濃度のブドウ糖含有）に混合して投与される鉄コロイドを含む微量元素製剤は、高カロリー輸液中での他成分との配合変化がないことが必須となり、コンドロイチン硫酸をはじめとする硫酸化多糖が優れた安定剤として利用できることが知られている（「病院薬学」５、３０−３６、１９７９）。 From the viewpoint of the release and distribution of iron in the living body, those using chondroitin sulfate (trade name “Brutal”), those using oxidized sugar (trade name “Fedin”), those using dextrin and citric acid (product) The name "Gulfercon" is provided. On the other hand, trace element preparations containing iron colloids mixed and administered in high-calorie infusions (containing amino acids, electrolytes, and high concentrations of glucose) must have no compounding change with other ingredients in high-calorie infusions. It is known that sulfated polysaccharides such as chondroitin sulfate can be used as excellent stabilizers ("Hospital Pharmacy" 5, 30-36, 1979).
本発明者は、牛や鯨を由来（原料）としない硫酸化多糖としてコンドロイチン硫酸を選択し、これを用いて、鉄コロイドの調製法、コンドロイチン硫酸の異なるタイプのコロイド化能に関わる要因を種々検討し、例えばサメや豚由来のコンドロイチン硫酸であっても、特定の条件を満たした硫酸化多糖を用いることにより、安定な鉄コロイドが調製可能なこと、またこの安定な鉄コロイドは例えば高カロリー輸液中に混合しても安定な鉄コロイドであり、延いてはこの安定な鉄コロイドを含む微量元素製剤を提供できることを見い出し、このような知見に基づいて本発明を完成した。 The present inventor has selected chondroitin sulfate as a sulfated polysaccharide not derived from cattle and whales (raw material), and used it to prepare various methods for the preparation of iron colloids and the different types of colloidation ability of chondroitin sulfate. For example, even if it is chondroitin sulfate derived from sharks and pigs, a stable iron colloid can be prepared by using a sulfated polysaccharide satisfying specific conditions. It was found that iron colloids that are stable even when mixed in an infusion, and that trace element preparations containing these stable iron colloids can be provided, and the present invention was completed based on such findings.
すなわち、本発明は、次に掲げる態様を含む。 That is, the present invention includes the following aspects.
（１）硫酸化多糖を含む鉄コロイド製剤であって、コンドロイチン４−硫酸とコンドロイチン６−硫酸の比率（（コンドロイチン４−硫酸）／（コンドロイチン６−硫酸）比）が０.２５〜１.０であり、コンドロイチン４−硫酸の含有量が１８〜４５％であり、且つ分子量５０，０００以下のコンドロイチン硫酸を含有する鉄コロイド製剤。 (1) An iron colloid preparation containing a sulfated polysaccharide, wherein the ratio of chondroitin 4-sulfate to chondroitin 6-sulfate ((chondroitin 4-sulfate) / (chondroitin 6-sulfate) ratio) is 0.25 to 1.0. An iron colloid preparation containing chondroitin sulfate having a chondroitin 4-sulfate content of 18 to 45% and a molecular weight of 50,000 or less.
（２）コンドロイチン硫酸が魚類または／および豚由来であり、静脈注射可能である上記（１）記載の鉄コロイド製剤。 (2) The iron colloid preparation according to the above (1), wherein chondroitin sulfate is derived from fish or / and pigs and can be injected intravenously.
（３）鉄コロイドにさらに亜鉛、銅、ヨウ素、マンガン、セレン、クロムおよびホウ素から選ばれた少なくとも１種の微量元素を含有する上記（１）または（２）記載の鉄コロイド製剤。 (3) The iron colloid preparation according to (1) or (2) above, wherein the iron colloid further contains at least one trace element selected from zinc, copper, iodine, manganese, selenium, chromium and boron.
（４）０.２２μｍ以上の鉄コロイドが含まれない上記（１）〜（３）のいずれかに記載の鉄コロイド製剤。 (4) The iron colloid preparation according to any one of the above (1) to (3), which does not contain an iron colloid of 0.22 μm or more.
（５）コンドロイチン硫酸塩の濃度が１〜５ｗ／ｖ％で且つｐＨを７.５〜８.５に調整された水溶液中にて、鉄化合物がコロイド化された鉄コロイドを含有する上記（１）〜（４）のいずれかに記載の鉄コロイド製剤。 (5) The above-mentioned (1) containing an iron colloid in which an iron compound is colloided in an aqueous solution in which the concentration of chondroitin sulfate is 1 to 5 w / v% and the pH is adjusted to 7.5 to 8.5. ) To iron colloid preparation according to any one of (4).
（６）硫酸化多糖を含む鉄コロイド製剤の製造方法であって、コンドロイチン４−硫酸とコンドロイチン６−硫酸の比率（（コンドロイチン４−硫酸）／（コンドロイチン６−硫酸）比）が０.２５〜１.０であり、且つ分子量５０，０００以下のコンドロイチン硫酸を、コンドロイチン硫酸塩の濃度として１〜５ｗ／ｖ％且つｐＨを７.５〜８.５に調整された水溶液中にて、塩化鉄をコロイド化することをする鉄コロイド製剤の製造方法。 (6) A method for producing an iron colloid preparation containing a sulfated polysaccharide, wherein the ratio of chondroitin 4-sulfate to chondroitin 6-sulfate ((chondroitin 4-sulfate) / (chondroitin 6-sulfate) ratio) is 0.25 to 25. 1.0 and chondroitin sulfate having a molecular weight of 50,000 or less in an aqueous solution adjusted to a chondroitin sulfate concentration of 1 to 5 w / v% and a pH of 7.5 to 8.5. Of colloidal iron.
（７）鉄コロイド溶液を１００〜１２１℃の温度で加熱したうえで、所望の鉄イオン含有量に希釈しバリウムイオンが実質的に溶出しない容器に充填し、且つ加熱滅菌処理することを特徴とする上記（６）記載の鉄コロイド製剤の製造方法である。 (7) The iron colloid solution is heated at a temperature of 100 to 121 ° C., diluted to a desired iron ion content, filled in a container in which barium ions are not substantially eluted, and heat sterilized. The method for producing an iron colloid preparation according to the above (6).
本発明により、例えば病態生理下にある患者に投与可能な鉄コロイド製剤について、溶液あるいは注射剤でＢＳＥの感染を心配することなく安全性の高い鉄コロイド製剤を供給でき、この製剤は経時的な安定性および生産性に優れている優れた製品特性を有している。 According to the present invention, for example, an iron colloid preparation that can be administered to a patient under pathophysiology can be supplied with a safe iron colloid preparation without worrying about BSE infection with a solution or an injection. It has excellent product characteristics that are excellent in stability and productivity.
以下、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
コンドロイチン硫酸は、魚や動物の粘質性分泌液から得られるムコ多糖類の一種で軟骨に比較的多く存在する。コンドロイチン硫酸は、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンとＤ−グルクロン酸またはＬ−イズロン酸がβ−グルコシド結合した二糖を構成単位とする、分子量５，０００〜８０，０００の多糖体を基本骨格とする硫酸化多糖である。コンドロイチン硫酸は、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンのＣ４位に硫酸基が結合したコンドロイチン４−硫酸（コンドロイチン硫酸−Ａタイプともいう）、またＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンのＣ６位に硫酸基が結合したコンドロイチン６−硫酸（コンドロイチン硫酸−Ｃタイプともいう）、Ｄ−グルクロン酸の代わりにＬ−イズロン酸を含みＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンのＣ４位に硫酸基が結合したデルマタン硫酸（コンドロイチン硫酸−Ｂタイプともいう）の各タイプが知られており、これらはいずれも構成単位当たり硫黄がほぼ１原子（６.４ｗ／ｗ％）含まれている。コンドロイチン硫酸における硫酸基含量
は、その含量が高い場合は溶血性が懸念され、比較的低含量に調整されている。コンドロイチン硫酸の各タイプの鉄コロイドの生成やその安定化にはそれぞれ異なる挙動を示すとともに、各タイプはそれぞれ影響し合い鉄コロイドを形成すると考えられる。各タイプのなかで、コンドロイチン硫酸−Ａのタイプが鉄コロイド生成に重要な役割を発揮し、分子量の違いについても複合的にコロイド形成に影響する。
Chondroitin sulfate is a kind of mucopolysaccharide obtained from viscous secretions of fish and animals, and is relatively abundant in cartilage. Chondroitin sulfate is composed of a polysaccharide having a molecular weight of 5,000 to 80,000 and having a basic skeleton composed of a disaccharide in which N-acetyl-D-galactosamine and D-glucuronic acid or L-iduronic acid are linked by β-glucoside. It is a sulfated polysaccharide. Chondroitin sulfate is chondroitin 4-sulfate (also referred to as chondroitin sulfate-A type) in which a sulfate group is bonded to the C4 position of N-acetyl-D-galactosamine, and a sulfate group is bonded to the C6 position of N-acetyl-D-galactosamine. Chondroitin 6-sulfate (also referred to as chondroitin sulfate-C type), D-glucuronic acid instead of D-glucuronic acid, dermatan sulfate (chondroitin sulfate- Each of these types is also known as B type, and all of them contain approximately 1 atom (6.4 w / w%) of sulfur per constituent unit. The sulfate group content in chondroitin sulfate is adjusted to a relatively low content because of the concern of hemolysis when the content is high. It appears that each type of chondroitin sulfate has a different behavior in the formation and stabilization of each type of iron colloid, and each type affects each other to form an iron colloid. Among each type, the chondroitin sulfate-A type plays an important role in the production of iron colloid, and the difference in molecular weight also affects the colloid formation in a complex manner.
コンドロイチン硫酸は、コンドロイチン４−硫酸とコンドロイチン６−硫酸の比率（（コンドロイチン４−硫酸）／（コンドロイチン６−硫酸）比）は０.２５〜１.０の範囲、好ましくは０.３５〜１.０の範囲のものが好適である。また、コンドロイチン硫酸には、前述の各タイプをはじめとする多種のタイプが含まれるなか、鉄コロイド製剤にはコンドロイチン４−硫酸が１８〜４５％、好ましくは２１％〜４０％含有されるとの特性が前記比率とともに鉄コロイド形成には重要となる。さらに、コンドロイチン硫酸の分子量は５０，０００以下のもの、より好ましくは５，０００〜３０，０００のものに調製されたものを使用することにより安定な鉄コロイドの製造が可能となる。好ましい諸特性を有するコンドロイチン硫酸を使用して鉄コロイドを調製すると、そのコロイド粒子は０.２２μｍ以下となり経時的にコロイド粒子が凝集することなく長期間の保存に耐えられる製剤となる。また、静脈注射用製剤を製造する場合は、その製造工程において無菌ろ過の工程を組込むことが容易となり、無菌製剤の製造に適した製剤となり得る。 Chondroitin sulfate has a ratio of chondroitin 4-sulfate to chondroitin 6-sulfate (ratio of (chondroitin 4-sulfate) / (chondroitin 6-sulfate)) in the range of 0.25 to 1.0, preferably 0.35 to 1. Those in the range of 0 are preferred. In addition, chondroitin sulfate includes various types including the above-mentioned types, and the iron colloid preparation contains 18 to 45%, preferably 21% to 40% of chondroitin 4-sulfate. Properties along with the ratios are important for iron colloid formation. Furthermore, stable iron colloid can be produced by using chondroitin sulfate having a molecular weight of 50,000 or less, more preferably 5,000 to 30,000. When an iron colloid is prepared using chondroitin sulfate having preferable characteristics, the colloidal particle becomes 0.22 μm or less, and the colloidal particle does not aggregate with time, and can be prepared for a long-term storage. In addition, when a preparation for intravenous injection is produced, it is easy to incorporate a sterile filtration step in the production process, and the preparation can be suitable for the production of a sterile formulation.
以上のコンドロイチン硫酸の諸特性を適切な範囲に特定することにより、牛や鯨を由来としないコンドロイチン硫酸であっても鉄コロイド製剤を調製することができる。 By specifying the above characteristics of chondroitin sulfate within an appropriate range, an iron colloid preparation can be prepared even with chondroitin sulfate not derived from cattle or whales.
鉄コロイドにさらに亜鉛をはじめとする微量元素を加えることにより、前掲の高カロリー輸液用の微量元素製剤を調製することができる。その加える元素や至適な添加量については、前掲特許文献１〜３に記載のものを援用することができる。 By adding trace elements such as zinc to the iron colloid, the trace element preparation for high calorie infusion described above can be prepared. The elements described in the above-mentioned Patent Documents 1 to 3 can be used for the element to be added and the optimum addition amount.
なお、魚類のなかで前述のコンドロイチン硫酸の好ましい諸特性に精製しやすい原料としては、サメが好ましく、より好ましくは若いサメで、部位は胸部軟骨あるいはヒレを原料とするのがよい。特にサメのヒレを原料として調製されたコンドロイチン硫酸が好適に使用し得る。 Of the fish, sharks are preferred as raw materials that can be easily purified to the preferred characteristics of the chondroitin sulfate described above, more preferably young sharks, and the site should be thoracic cartilage or fins. In particular, chondroitin sulfate prepared using shark fin as a raw material can be preferably used.
本発明の鉄コロイドの製造方法としては、特定の範囲のコンドロイチン硫酸の濃度下において、鉄の供給源をコロイド化するのがよい。前記コンドロイチンの濃度としては、容器に充填する最終濃度より高く設定した溶液中で鉄の供給源、例えば塩化第二鉄を粉末状態で添加することがよい。 In the iron colloid production method of the present invention, it is preferable to colloidize the iron source under a specific range of chondroitin sulfate concentrations. As the concentration of the chondroitin, it is preferable to add an iron supply source, for example, ferric chloride in a powder state in a solution set higher than the final concentration filled in the container.
その濃度には適切な範囲が存在し、濃度範囲とともに特定のｐＨ域にて調製されたコロイド粒子を含む鉄コロイド製剤は、コロイド粒子が小さく且つ長期保存が可能となる。 There is an appropriate range for the concentration, and the iron colloidal preparation containing colloidal particles prepared in a specific pH range together with the concentration range has small colloidal particles and can be stored for a long time.
本発明の鉄コロイド製剤に使用し得る鉄化合物としては、塩化鉄、クエン酸鉄、ピロリン酸鉄、グルコン酸鉄、硫酸鉄等を挙げることができるが、塩化第一鉄や塩化第二鉄等の塩化鉄を使用するのが好ましく、生体での利用性等とコロイドの安定性の見地からより好ましくは塩化第二鉄を鉄化合物として使用するのがよい。 Examples of the iron compound that can be used in the iron colloid preparation of the present invention include iron chloride, iron citrate, iron pyrophosphate, iron gluconate, iron sulfate, etc., but ferrous chloride, ferric chloride, etc. It is preferable to use ferric chloride, and ferric chloride is more preferably used as the iron compound from the viewpoints of bioavailability and colloidal stability.
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples.
実施例１＜サメ由来のコンドロイチン硫酸（コンドロイチン４−硫酸２８.３％、分子量２.５万、Ａ／Ｃ比＝０.５１）を用いたコンドロイチン硫酸鉄の調製＞
下記第１表に示した原料を秤量し、コンドロイチン硫酸ナトリウムが３.９１ｗ／ｖ％濃度溶液となるように溶解した。この溶液を３０〜３５℃に保ち、充分に撹拌しながら、これに２３.６５ｗ／ｖ％塩化第二鉄と５.９４５ｗ／ｖ％水酸化ナトリウムをｐＨが７.５〜８.５の間を維持するようにコントロールして注入し、コンドロイチン硫酸鉄液を調製した。最終ｐＨを７.６に調整し、暗紫色のコンドロイチン硫酸鉄コロイド液を得た。この液を４倍希釈したものは０.２２μｍのフィルターで容易にろ過出来た。
Example 1 <Preparation of chondroitin iron sulfate using chondroitin sulfate derived from shark (chondroitin 4-sulfate 28.3%, molecular weight 25,000, A / C ratio = 0.51)>
The raw materials shown in Table 1 below were weighed and dissolved so that sodium chondroitin sulfate was a 3.91 w / v% concentration solution. While maintaining this solution at 30 to 35 ° C. and stirring well, 23.65 w / v% ferric chloride and 5.945 w / v% sodium hydroxide were added to this while the pH was between 7.5 and 8.5. In order to maintain the above, injection was carried out to prepare chondroitin iron sulfate solution. The final pH was adjusted to 7.6 to obtain a dark purple chondroitin iron sulfate colloidal solution. This solution diluted 4-fold could be easily filtered with a 0.22 μm filter.
実施例２＜サメ由来のコンドロイチン硫酸（コンドロイチン４−硫酸２３.０％、分子量１万、Ａ／Ｃ比＝０.４１）を用いたコンドロイチン硫酸鉄の調製＞
コンドロイチン硫酸ナトリウムとして（コンドロイチン４−硫酸２３.０％、分子量１万、Ａ／Ｃ比＝０.４１）のコンドロイチン硫酸ナトリウムを使用した以外は実施例１におけると同じ調製法で、暗紫色のコンドロイチン硫酸鉄コロイド液を得た。この液を４倍希釈したものは０.２２μｍのフィルターで容易にろ過出来た。
Example 2 <Preparation of chondroitin iron sulfate using shark-derived chondroitin sulfate (chondroitin 4-sulfate 23.0%, molecular weight 10,000, A / C ratio = 0.41)>
A dark purple chondroitin sulfate was prepared in the same manner as in Example 1 except that sodium chondroitin sulfate (chondroitin 4-sulfate 23.0%, molecular weight 10,000, A / C ratio = 0.41) was used. An iron colloid solution was obtained. This solution diluted 4-fold could be easily filtered with a 0.22 μm filter.
実施例３＜サメ由来のコンドロイチン硫酸（コンドロイチン４−硫酸２１％、分子量２万、Ａ／Ｃ比＝０.３５）を用いたコンドロイチン硫酸鉄の調製＞
コンドロイチン硫酸ナトリウムとして（コンドロイチン４−硫酸２１.０％、分子量２万、Ａ／Ｃ比＝０.３５）のコンドロイチン硫酸ナトリウムを使用した以外は実施例１におけると同じ調製法で、暗紫色のコンドロイチン硫酸鉄コロイド液を得た。この液を４倍希釈したものは０.２２μｍのフィルターでろ過出来た。
Example 3 <Preparation of chondroitin iron sulfate using chondroitin sulfate derived from shark (chondroitin 4-sulfate 21%, molecular weight 20,000, A / C ratio = 0.35)>
A dark purple chondroitin sulfate was prepared in the same manner as in Example 1 except that sodium chondroitin sulfate (chondroitin 4-sulfate 21.0%, molecular weight 20,000, A / C ratio = 0.35) was used. An iron colloid solution was obtained. This solution diluted 4-fold could be filtered through a 0.22 μm filter.
比較例１＜サメ由来のコンドロイチン硫酸（コンドロイチン４−硫酸１５.５％、分子量４万、Ａ／Ｃ比＝０.２２）を用いたコンドロイチン硫酸鉄の調製＞
コンドロイチン硫酸ナトリウムとして（コンドロイチン４−硫酸１５.５％、分子量４万、Ａ／Ｃ比＝０.２２）のコンドロイチン硫酸ナトリウムを使用した以外は実施例１におけると同じ調製法で、暗紫色のコンドロイチン硫酸鉄コロイド液を得た。この液を４倍希釈したものは０.２２μｍのフィルターでほとんどろ過出来なかった。
Comparative Example 1 <Preparation of chondroitin iron sulfate using chondroitin sulfate derived from shark (chondroitin 4-sulfate 15.5%, molecular weight 40,000, A / C ratio = 0.22)>
A dark purple chondroitin sulfate was prepared in the same manner as in Example 1 except that sodium chondroitin sulfate (chondroitin 4-sulfate 15.5%, molecular weight 40,000, A / C ratio = 0.22) was used. An iron colloid solution was obtained. This solution diluted 4-fold could hardly be filtered with a 0.22 μm filter.
参考例１＜牛由来のコンドロイチン硫酸ナトリウムを用いたコンドロイチン硫酸鉄の調製＞
コンドロイチン硫酸ナトリウムとして牛由来のそれを用いた以外は実施例１におけると同じ調製法で、暗紫色のコンドロイチン硫酸鉄コロイド液を得た。この液を４倍希釈したものは０.２２μｍのフィルターを容易にろ過出来た。
Reference Example 1 <Preparation of iron chondroitin sulfate using sodium bovine chondroitin sulfate>
A dark purple chondroitin iron sulfate colloidal solution was obtained by the same preparation method as in Example 1 except that that derived from cattle was used as sodium chondroitin sulfate. When this solution was diluted 4-fold, a 0.22 μm filter could be easily filtered.
＜ろ過試験成績＞
下記第２表に、このようにして得られた５種類のコンドロイチン硫化鉄コロイド液のろ過試験成績をまとめて示す。
<Filtration test results>
Table 2 below summarizes the filtration test results of the five types of chondroitin iron sulfide colloidal solutions thus obtained.
実施例４＜ガラスアンプル入り微量５元素製剤＞
下記第３表に示す組成のガラスアンプル入り製剤を調製した。同表に示す成分のうち、塩化第二鉄とコンドロイチン硫酸ナトリウムは実施例１で得られたコンドロイチン硫酸鉄コロイド液を用い、この液に注射用蒸留水を加えて攪拌しながら、塩化マンガン、硫酸亜鉛、硫酸銅およびヨウ化カリウムを加えて溶かした後、水酸化ナトリウムでｐＨを４.５〜６.０に調整した。このように調製した微量元素製剤をＢａＯ含量が０.１％以下の実質的にＢａＯが含まれていないガラスアンプル２０本に各２ｍＬ宛充填し、高圧蒸気滅菌装置にて滅菌してアンプル入りの製剤とした。
Example 4 <trace 5 element formulation containing glass ampule>
A preparation containing a glass ampule having the composition shown in Table 3 below was prepared. Among the components shown in the same table, ferric chloride and sodium chondroitin sulfate use the chondroitin iron sulfate colloidal solution obtained in Example 1, and while adding distilled water for injection to this solution and stirring, manganese chloride, sulfuric acid Zinc, copper sulfate and potassium iodide were added and dissolved, and then the pH was adjusted to 4.5 to 6.0 with sodium hydroxide. The trace element preparation thus prepared was filled into 20 mL glass ampoules with a BaO content of 0.1% or less and substantially free of BaO, each sterilized with a high-pressure steam sterilizer and filled with ampoules. It was set as the formulation.
実施例５：ガラスアンプル入り微量４元素製剤
下記第４表に示す組成のガラスアンプル入り製剤を調製した。同表に示す成分のうち、塩化第二鉄とコンドロイチン硫酸ナトリウムは実施例１で得られたコンドロイチン硫酸鉄コロイド液を用い、この液に注射用蒸留水を加えて攪拌しながら、硫酸亜鉛、硫酸銅およびヨウ化カリウムを加えて溶かした後、水酸化ナトリウムでｐＨを４.５〜６.０に調整した。このように調製した微量元素製剤をＢａＯ含量が０.１％以下の実質的にＢａＯが含まれていないガラスアンプル２０本に各２ｍＬ宛充填し、高圧蒸気滅菌装置にて滅菌してアンプル入りの製剤とした。
Example 5: Trace 4 element preparation containing glass ampules Preparations containing glass ampules having the compositions shown in Table 4 below were prepared. Among the components shown in the same table, ferric chloride and sodium chondroitin sulfate use the chondroitin iron sulfate colloidal solution obtained in Example 1, and while adding distilled water for injection to this solution and stirring, zinc sulfate, sulfuric acid Copper and potassium iodide were added and dissolved, and then the pH was adjusted to 4.5 to 6.0 with sodium hydroxide. The trace element preparation thus prepared was filled into 20 mL glass ampoules with a BaO content of 0.1% or less and substantially free of BaO, each sterilized with a high-pressure steam sterilizer and filled with ampoules. It was set as the formulation.
Claims (5)
２５〜１.０であり、コンドロイチン４−硫酸の含有量が２１〜４０％（但し、２１.０％を除く）であり、且つ分子量５０，０００以下のコンドロイチン硫酸を含有し、コンドロイチン硫酸塩の濃度として１〜５ｗ／ｖ％に調整された水溶液中にて、鉄化合物がコロイド化されたうえで、所望の鉄イオン含有量に希釈されたことを特徴とする鉄コロイド製剤。 An iron colloid preparation containing sulfated polysaccharide, wherein the ratio of chondroitin 4-sulfate to chondroitin 6-sulfate ((chondroitin 4-sulfate) / (chondroitin 6-sulfate) ratio) is 0.
Chondroitin sulfate containing chondroitin sulfate having a chondroitin 4-sulfate content of 21-40% (excluding 21.0%) and a molecular weight of 50,000 or less . An iron colloid preparation characterized in that an iron compound is colloidalized in an aqueous solution adjusted to a concentration of 1 to 5 w / v% and then diluted to a desired iron ion content .
２５〜１.０であり、コンドロイチン４−硫酸の含有量が２１〜４０％（但し、２１.０％を除く）であり、且つ分子量５０，０００以下のコンドロイチン硫酸を含有し、コンドロイチン硫酸塩の濃度として１〜５ｗ／ｖ％、且つｐＨが７.５〜８.５に調整された水溶液中にて、鉄化合物がコロイド化され、得られたコロイド溶液が１００〜１２１℃の温度で加熱されたうえで、所望の鉄イオン含有量に希釈され、バリウムイオンが実質的に溶出しない容器に充填され、且つ加熱滅菌処理されたことを特徴とする鉄コロイド製剤。 An iron colloid preparation containing sulfated polysaccharide, wherein the ratio of chondroitin 4-sulfate to chondroitin 6-sulfate ((chondroitin 4-sulfate) / (chondroitin 6-sulfate) ratio) is 0.
Chondroitin sulfate containing chondroitin sulfate having a chondroitin 4-sulfate content of 21-40% (excluding 21.0%) and a molecular weight of 50,000 or less. The iron compound is colloided in an aqueous solution adjusted to a concentration of 1 to 5 w / v% and pH of 7.5 to 8.5, and the resulting colloidal solution is heated at a temperature of 100 to 121 ° C. In addition, an iron colloid preparation that is diluted to a desired iron ion content, filled in a container that does not substantially elute barium ions, and heat sterilized.
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