JP5868955B2 - 抗ウイルス化合物 - Google Patents

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Description

１．１ 本発明の分野
本発明は、ウイルス感染を防止し、処置するための組成物および方法を提供する。したがって、本発明は、医療、薬理学、ウイルス学および医薬品化学の領域に用途を有する。
１．２ 関連技術
ウイルス感染を防止し、または処置するために利用可能な良好な選択肢はわずかしかない。膨大な大多数の抗ウイルス薬は、ウイルスゲノムの転写の抑制によりウイルス複製を妨げる。一般にこれらの薬剤は、ウイルスゲノム転写に関与する特定タンパク質、例えばポリメラーゼまたは転写酵素を抑制する；これはしばしば望ましくない毒性を生じるが、それは、ウイルスが、ウイルスゲノム複製を宿主因子に大きく依存しているためである。さらに、標的の非常に特殊な性質を考えると、ウイルスゲノムにおける小突然変異は、化学療法に耐性であるウイルス株を生じるのにしばしば十分である。さらに、薬剤は活性ウイルス複製を抑制するため、宿主中に潜在しているかまたは隔離されているウイルスを排除できず；したがって、無期限でなくても、長期間、患者は抗ウイルス薬を摂取し、その毒性作用に耐えることを強いられる。意外ではないが、このようなレジメンでの患者は、処置を継続できず、依然として感染されたままで、付加的感染の潜在的継続的供給源を提供されているのと同じである。
したがって、より良好な抗ウイルス化学療法薬、ならびにこのような化学療法薬を同定するためのより有効な戦略が必要である。上記の理由のために良好な処置が存在しない慢性および衰弱性ウイルス感染、例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）およびＣ型肝炎（ＨＣＶ）に罹患しているものに関しては、その必要性は特に急を要する。
しかし、新規ウイルスの脅威も差し迫っている。地球の最遠隔地への文明化の着実な侵入は、集団全体への普通でないウイルス感染の危険を導入した。年々、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）、マルブルクウイルス（Marburg）およびリフトバレー熱ウイルス（ＲＶＦＶ）のような出血熱による感染の報告数が増大してきた。依然として他のウイルス感染は潜在的衰弱性作用、例えば再発性発熱、関節痛および疲労を引き起こし得る；これらの例としては、プンタトロウイルス（ＰＴＶ）、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、チクングニアウイルス（ＣＨＫ）、東部ウマ脳炎ウイルス（ＥＥＥＶ）、西部ウマ脳炎ウイルス（ＷＥＥＶ）、ラサウイルス（ＬＡＳＶ）およびデング熱ウイルス（ＤＥＮＶ）が挙げられる。
例として、付加的な「新規の」ウイルス（すなわち、工業化世界に関連して新規の）のうちの１つは、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ベネズエラウマ脳脊髄炎、ＶＥＥＶとも呼ばれる）である。ＶＥＥＶは、すべてのウマ種、例えばウマ、ロバ（野生および家畜）ならびにシマウマの蚊媒介ウイルス性疾患である。ＶＥＥＶに感染したウマは、以下の徴候のうちの１つ以上を示し得る：発熱、抑うつ、食欲喪失、衰弱および中枢神経系障害（協調運動障害、咀嚼運動、東部押し付け、「木挽き台」姿勢、旋回、四肢のパドリング運動および痙攣）。いくつかの場合、ＶＥＥＶに感染したウマは、死亡前に臨床徴候を示さないことがある。ＶＥＥＶの臨床徴候は、中枢神経系に影響を及ぼす他の疾患のものと混同され得る。これらの例としては、東部ウマ脳炎、西部ウマ脳炎、アフリカウマ疾病、狂犬病、破傷風および細菌性髄膜炎が挙げられる。ＶＥＥは、毒物中毒とも間違えられ得る。決定的診断は、実験室でウイルスを単離することにより、またはウイルスに対する抗体の存在に関して血液を試験することによりなされ得る。
ヒトも、この疾患に罹り得る。ウイルスに感染されるようになる健常成人は、インフルエンザのような症候、例えば高熱および頭痛を経験し得る；そして免疫系衰弱を示す者、ならびに若年者および高齢者は、より重症になり得るし、死亡することさえある。
ＶＥＥＶを生じるウイルスは、感染動物を噛み、次いで別の動物またはヒトを噛むかまたは餌にする蚊により主に伝染される。疾患が蔓延する速度は、亜型のＶＥＥＶウイルスおよび蚊集団の密度によって決まる。ＶＥＥＶの風土病性亜型は、ある領域に流行している疾患である。一般的に、これらの血清型は他の土地には蔓延しない。風土病性亜型は、齧歯類−蚊伝染サイクルに関連している。これらの型のウイルスは、ヒト疾病を引き起こし得るが、しかし一般的にウマの健康に影響を及ぼさない。風土病性亜型は、他方で、大型集団を介して急速に蔓延し得る。これらの型のウイルスは、ウマに対して高病原性であり、ヒトの健康にも影響を及ぼし得る。ウマは、齧歯類よりむしろ、当該疾患を保有し、蔓延する主要動物種である。感染ウマはその循環器系中に膨大な量のウイルスを発生する。吸血昆虫がこのような動物を餌にする場合、それはこのウイルスを移されて、他の動物またはヒトに伝染させる。他の動物、例えばウシ、ブタおよびイヌは感染するようになるが、しかしそれらは一般的に疾患の徴候を示さないかまたはその蔓延に寄与しない。
ＶＥＥＶの自然大発生は稀である。１９３６年、ＶＥＥＶは、ウマ脳脊髄炎の大発生後にベネズエラにおける重大な疾患として最初に認識された。１９３６年から１９６８年まで、いくつかの南米諸国におけるウマは、破滅的大発生を蒙った。１９６９年、疾患は中米を通って北米に移動し、最終的に、１９７１年にメキシコおよびテキサスに到達した。高病原性型のＶＥＥＶは、１９７１年以来、米国では生じていない。しかしながら、１９９３年に、メキシコのチャパス州でのＶＥＥＶの大発生により、米国農務省は、その監視活動を一時的に増大し、メキシコから米国に進入するウマ種に関するその隔離要件を強化することにした。大発生中、疾患のさらなる蔓延を防止するための最も有効な方法は、感染ウマを隔離することである。殺虫剤処理により蚊集団を制御すること、そして昆虫繁殖場所を排除することも、疾患制御を増強する。これらの方策は、大規模ウマ免疫化計画を伴うべきである。米国におけるウマは、疾患がこの国に蔓延し得る重篤な恐れが存在する場合のみ、ＶＥＥに対して予防接種されるはずである。
ＶＥＥと同様であるのは、上記の西ナイルウイルス（ＷＮＶ）である。西ナイルウイルスは、ウイルスが１９３７年にヒトにおいて最初に確認されたウガンダにおける一地区に関して命名されている。ウイルスの大発生は、その時以来、欧州、中東、アフリカ、中央アジアおよびオーストラリアを通して、多数の国々において生じている。ＷＮＶは、１９９９年に西半球で最初に検出され、そしてそれ以来、北米、メキシコ、プエルトリコ、ドミニカ共和国、ジャマイカ、グアドループおよびエルサルバドルを横断して蔓延している。症候は、軽症のインフルエンザ様疾病（発熱、頭痛、筋肉および関節痛）および赤色のでこぼこした発疹から、髄膜炎までの範囲である。稀な症例では、感染者は脳炎を発症するが、これは高熱、斜頚、見当識障害、麻痺、痙攣、昏睡および死（症例のうちの約１０％）を包含し得る。
ＶＥＥＶまたはＷＮＶ、あるいは上記の他のウイルスのために利用可能な治癒または処置はない；そこで、公衆衛生の専門家は、疾患が検出された地域、または疾患媒介動物（通常は蚊）が確認された地域を避けることによる防止を強調する。しかしながら、これらの疾患の一方または両方、あるいはトガウイルスおよびフラビウイルス科における他の同様のウイルスが、敵対する国家組織またはテロリスト組織により「兵器化」されて、兵士または攻撃における集団の重要区分を動けなくする、ということを恐れている当局者もいる。
上記のウイルスの脅威は、認識されたウイルス科、例えばバンヤウイルス、フラビウイルス、フィロウイルス、アレナウイルスおよびトガウイルスのほぼすべてに及んでいることが、事態をさらに悪化させる。ウイルス科はゲノム複製のための機序におけるそれらの差異により有意部分で規定されるため、ゲノム複製の抑制に集中される治療戦略は、新規の、特に兵器化されたウイルスの大発生には不適切である。
ＰＣＴ公開ＷＯ２００８／１２４５５０は、「広範囲の」抗ウイルス特性を有する小分子治療薬を開示している。それでも、ウイルス疾患に対する医療的処置を提供するための緊急の必要性が依然として存在する。本発明は、これらのならびにその他の要求を満たす。
２． 本発明の実施形態の概要
本発明は、ウイルス感染、特に上記のウイルス感染を処置するための種々の化合物、方法および組成物を提供する。本発明の種々の実施形態を以下に挙げるが、本発明はこれらに限定されない：
一態様において、本発明は、有用な抗ウイルス活性を有する新規の化合物を提供する。一実施形態では、本発明は、以下の構造：
（式中、Ｒ１〜Ｒ９ｂは、独立して、以下の：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに任意置換アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アラルキルカルボニルチオオキシ、カルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキルオキシ）カルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノアルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキルおよび（シクロヘテロアルキル）イミノアルキルからなる群から選択される。Ｒ１０は、水素、または任意置換アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニルおよび（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニルである。Ｘ１は、（ＣＲ１１Ｒ１１’）ｍであって、ここで、Ｒ１１およびＲ１１’の各々が、ｍの各値とは関係なく、以下の：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに任意置換アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アラルキルカルボニルチオオキシ、カルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキルオキシ）カルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノアルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキルおよび（シクロヘテロアルキル）イミノアルキルからなる群から独立して選択されるよう、ｍは１または２である）
を有する化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、水和物および同等化合物を提供する。
Ｙは、任意に存在し；Ｙが存在する場合、Ｙは、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２、あるいはＸ２およびＸ３間の単結合または二重結合であり；Ｒ１２は、水素または任意置換アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニルおよび（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニルであり；そしてＸ２およびＸ３は、それぞれ（ＣＲ１３Ｒ１３’）ｎおよび（ＣＲ１４Ｒ１４’）ｏであって、この場合、ｎ＋ｏの和が３、４または５であるよう、ｎおよびｏは、各々独立して、１、２または３であり、そしてＸ２およびＸ３のｎおよびｏ個のメチレン単位の各々に関して、Ｒ１３ａ〜Ｒ１４ｂの各々は、独立して、以下の：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに任意置換アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アラルキルカルボニルチオオキシ、カルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキルオキシ）カルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノアルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキルおよび（シクロヘテロアルキル）イミノアルキルからなる群から選択される。Ｙが存在しない場合、Ｘ２はＲ１５であり、Ｘ３はＲ１６であって、この場合、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、以下の：水素、ならびに任意置換アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニルおよび（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される。
さらに具体的一実施形態では、本発明は、Ｘ１が（ＣＲ１１Ｒ１１’）であるよう、ｍは１であって、Ｘ１を定義し、それによりＸ１を（ＣＲ１１ａＲ１１ｂ）と定義する化合物であって、以下の構造：
を有する化合物を提供する。
式中、Ｒ１１ａ〜Ｒ１１ｂは、独立して、以下の：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに任意置換アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アラルキルカルボニルチオオキシ、カルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキルオキシ）カルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノアルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキルおよび（シクロヘテロアルキル）イミノアルキルからなる群から選択される。
他の実施形態では、Ｙは存在しない；このような化合物は、以下の構造を有する：
さらに他の実施形態では、Ｙは存在する；このような化合物は、以下の構造を有する：
さらに他の実施形態は、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ式（ＣＲ１３Ｒ１３’）２および（ＣＲ１４Ｒ１４’）２を有するよう、ｎおよびｏは各々２であって、それによりＸ１を（ＣＲ１３ａＲ１３ｂ）（ＣＲ１３ｃＲ１３ｄ）と、Ｘ２を（ＣＲ１４ａＲ１４ｂ）（ＣＲ１４ｃＲ１４ｄ）と定義する化合物であって、以下の構造：
（式中、Ｒ１３ａ〜Ｒ１４ｄは、独立して、以下の：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに任意置換アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アラルキルカルボニルチオオキシ、カルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキルオキシ）カルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノアルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキルおよび（シクロヘテロアルキル）イミノアルキルからなる群から選択される）
を有する化合物を包含する。
さらに他の実施形態では、Ｘ１が（ＣＲ１１Ｒ１１’）２であるよう、ｍは２であって、Ｘ１を定義し、それによりＸ１を（ＣＲ１１ａＲ１１ｂ）（ＣＲ１１ｃＲ１１ｄ）と定義するが；このような化合物は、以下の構造を有する：
（式中、Ｒ１１ａ〜Ｒ１１ｄは、独立して、以下の：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに任意置換アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アラルキルカルボニルチオオキシ、カルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキルオキシ）カルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノアルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキルおよび（シクロヘテロアルキル）イミノアルキルからなる群から選択される）。
他の実施形態は、上記Ｙが存在しない場合の化合物を包含するが、これらの化合物は、以下の構造を有する：
（式中、Ｒ１１ａ〜Ｒ１１ｄは、独立して、以下の：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに任意置換アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アラルキルカルボニルチオオキシ、カルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキルオキシ）カルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノアルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキルおよび（シクロヘテロアルキル）イミノアルキルからなる群から選択される）。
上記の化合物の他の実施形態は、Ｙは存在する場合の化合物を包含する；これらの化合物は、以下の構造を有する：
（式中、Ｒ１１ａ〜Ｒ１１ｄは、独立して、以下の：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに任意置換アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アラルキルカルボニルチオオキシ、カルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキルオキシ）カルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノアルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキルおよび（シクロヘテロアルキル）イミノアルキルからなる群から選択される）。
別の態様では、本発明は、ウイルス疾患に苦しむ哺乳動物におけるこのような疾患を処置するための方法であって、このような哺乳動物に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを包含する方法を提供する。さらに具体的な一実施形態では、ウイルス疾患は、以下の：細気管支炎、感冒、クループ、インフルエンザおよび肺炎からなる群から選択される呼吸器症候の病原学的構成成分である。
３ 図面の簡単な説明
本明細書中に記載される方法により確定されるような本発明のいくつかの化合物の抗ウイルス活性を示す表である。
４ 本発明のいくつかの実施形態の詳細な説明
４．１ 定義
以下の用語は、別記しない限り、以下で定義されるように本明細書中で用いられる：
「任意に置換される」は、一価または二価ラジカルによる水素の置き換えを指す。適切な置換基としては、例えば本明細書中に記載されるようなヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、チオアミド、アミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル等が挙げられる。置換基は、それ自体、置換され得る。置換基上で置換される基は、例えばカルボキシル、ハロ；ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒまたはシクロアルキル（ここで、Ｒは、典型的には、水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルである）であり得る。置換される置換基が直鎖基を含む場合、置換は、鎖内で（例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチル等）または鎖末端で（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアのプロピル等）起こり得る。置換される置換基は、共有結合炭素または異種原子の直鎖、分枝鎖または環状整列であり得る。
「低級アルキル」は、本明細書中で用いる場合、独立して、置換されないか、あるいは例えば１つ以上のハロゲン、ヒドロキシルまたは他の基で置換される１〜１０個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖アルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ネオペンチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキレニル」は、１〜２０個の炭素原子を有する二価直鎖または分枝鎖飽和脂肪族ラジカルを指す。本発明の化合物中に用いられる典型的アルキレニル基は、それらの主鎖中に１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキレニル基である。
「アルケニル」は、本明細書中では、１つ以上の二重結合および２〜２０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状ラジカルを指す。
「アルキニル」は、本明細書中では、１つ以上の三重結合および２〜２０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状ラジカルを指す。
「ハロ低級アルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換される低級アルキルラジカルを指す。
「低級アルコキシ」は、本明細書中で用いる場合、ＲＯ−（ここで、Ｒは低級アルキルである）を指す。低級アルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
「低級アルキルチオ」は、本明細書中で用いる場合、ＲＳ−（ここで、Ｒは低級アルキルである）を指す。
「アルコキシアルキル」は、基−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２−（ここで、ａｌｋ１はアルキレニルまたはアルケニルであり、ａｌｋ２はアルキルまたはアルケニルである）を指す。
「低級アルコキシアルキル」は、上記のようなアルコキシアルキル（この場合、ａｌｋ１は低級アルキレニルまたは低級アルケニルであり、ａｌｋ２は低級アルキルまたは低級アルケニルである）を指す。
「アリールオキシアルキル」は、基アルキレニル−Ｏ−アリールを指す。
「アラルコキシアルキル」という用語は、基アルキレニル−Ｏ−アラルキル（ここで、アラルキルは低級アラルキルである）を指す。
「シクロアルキル」は、単または多環式低級アルキル置換基を指す。典型的シクロアルキル置換基は、各主鎖原子が任意置換炭素である３〜８個の主鎖（すなわち環）原子を有する。シクロアルキル置換基の状況で用いられる場合、「多環式」という用語は、本明細書中では、縮合、非縮合環炭素構造およびスピロ環を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ボルニル、ノルボルニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロヘテロアルキル」は、本明細書中では、環構造中に１〜５、さらに典型的には１〜４個の異種原子（すなわち、非炭素原子、例えば窒素、イオウおよび酸素）を有し、環中の残りの原子が任意置換炭素であるシクロアルキル置換基を指す。代表的へテロシクロアルキル部分としては、例えばモルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ピロリジノン−イル等が挙げられる。
「（シクロアルキル）アルキルおよび（シクロヘテロアルキル）アルキル」は、それぞれシクロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基で置換されるアルキル鎖を指す。
「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されるアルコキシラジカルを指す。「ハロ低級アルコキシ」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換される低級アルコキシラジカルを指す。
「ハロ」は、本明細書中では、ハロゲンラジカル、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
「アリール」は、単環式および多環式芳香族基、あるいは少なくとも１つの芳香族環を有し、３〜１４個の主鎖炭素原子を有する縮合環系を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アラルキル」は、アリール基で置換されるアルキル基を指す。典型的には、本発明の化合物中に用いられるアラルキル基は、アラルキル基のアルキル部分内に組入れられる１〜６個の炭素原子を有する。本発明の化合物中に用いられる適切なアラルキル基としては、例えばベンジル、ピコリル等が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、本明細書中では、芳香族環中の環原子として１〜４個の異種原子を有し、環原子の残りが芳香族または非芳香族炭素原子であるアリール基を指す。アリール置換基と関連して用いられる場合、「多環式」という用語は、本明細書中では、少なくとも１つの環状構造が芳香族、例えばベンゾジオキソゾロ、ナフチル等である縮合および非縮合環状構造を指す。本発明の化合物中の置換基として用いられる例示的へテロアリール部分としては、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジルおよびベンズイミダゾリル等が挙げられる。
「アミノ」は、本明細書中では、基−ＮＨ２を指す。「低級アルキルアミノ」という用語は、本明細書中では、基−ＮＲＲ’（ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、水素または低級アルキルから選択される）を指す。「アリールアミノ」という用語は、本明細書中では、基−ＮＲＲ’（ここで、Ｒはアリールであり、そしてＲ’は、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルである）を指す。「アラルキルアミノ」という用語は、本明細書中では、基−ＮＲＲ’（ここで、Ｒはアラルキルであり、そしてＲ’は、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルである）を指す。「ヘテロアリールアミノ」および「ヘテロアラルキルアミノ」という用語は、アリールアミノおよびアラルキルアミノとの類似により定義される。
「アミノカルボニル」は、本明細書中では、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を指す。「低級アルキルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「アラルキルアミノカルボニル」、「ヘテロアリールアミノカルボニル」および「ヘテロアラルキルアミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’（ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、上記の対応する用語との類似によりそれぞれ、水素ならびに任意置換低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルである）を指す。
「チオ」は、−ＳＨを指す。「低級アルキルチオ」、「アリールチオ」、「ヘテロアリールチオ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロヘテロアルキルチオ」、「アラルキルチオ」、「ヘテロアラルキルチオ」、「（シクロアルキル）アルキルチオ」および「（シクロヘテロアルキル）アルキルチオ」という用語は、−ＳＲ（ここで、Ｒは、それぞれ、任意置換低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキルおよび（シクロヘテロアルキル）アルキルである）を指す。
「スルホニル」は、本明細書中では、基−ＳＯ２−を指す。「低級アルキルスルホニル」、「アリールスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」、「シクロアルキルスルホニル」、「シクロヘテロアルキルスルホニル」、「アラルキルスルホニル」、「ヘテロアラルキルスルホニル」、「（シクロアルキル）アルキルスルホニル」および「（シクロヘテロアルキル）アルキルスルホニル」という用語は、−ＳＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、それぞれ、任意置換低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキルおよび（シクロヘテロアルキル）アルキルである）を指す。
「スルフィニル」は、本明細書中では、基−ＳＯ−を指す。「低級アルキルスルフィニル」、「アリールスルフィニル」、「ヘテロアリールスルフィニル」、「シクロアルキルスルフィニル」、「シクロヘテロアルキルスルフィニル」、「アラルキルスルフィニル」、「ヘテロアラルキルスルフィニル」、「（シクロアルキル）アルキルスルフィニル」および「（シクロヘテロアルキル）アルキルスルフィニル」という用語は、−ＳＯＲ（ここで、Ｒは、それぞれ、任意置換低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキルおよび（シクロヘテロアルキル）アルキルである）を指す。
「ホルミル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｈを指す。
「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「カルボニル」は、二価の基−Ｃ（Ｏ）−を指す。「低級アルキルカルボニル」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロヘテロアルキルカルボニル」、「アラルキルカルボニル」、「ヘテロアラルキルカルボニル」、「（シクロアルキル）アルキルカルボニル」および「（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、それぞれ、任意置換低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキルおよび（シクロヘテロアルキル）アルキルである）を指す。
「チオカルボニル」は、基−Ｃ（Ｓ）−を指す。「低級アルキルチオカルボニル」、「アリールチオカルボニル」、「ヘテロアリールチオカルボニル」、「シクロアルキルチオカルボニル」、「シクロヘテロアルキルチオカルボニル」、「アラルキルチオカルボニルオキシチオカルボニル」、「ヘテロアラルキルチオカルボニル」、「（シクロアルキル）アルキルチオカルボニル」および「（シクロヘテロアルキル）アルキルチオカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｓ）Ｒ（ここで、Ｒは、それぞれ、任意置換低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキルおよび（シクロヘテロアルキル）アルキルである）を指す。
「カルボニルオキシ」は、一般的に、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を指す。「低級アルキルカルボニルオキシ」、「アリールカルボニルオキシ」、「ヘテロアリールカルボニルオキシ」、「シクロアルキルカルボニルオキシ」、「シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ」、「アラルキルカルボニルオキシ」、「ヘテロアラルキルカルボニルオキシ」、「（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ」および「（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（ここで、Ｒは、それぞれ、任意置換低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキルおよび（シクロヘテロアルキル）アルキルである）を指す。
「オキシカルボニル」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す。「低級アルキルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」、「シクロアルキルオキシカルボニル」、「シクロヘテロアルキルオキシカルボニル」、「アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル」、「ヘテロアラルキルオキシカルボニル」、「（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル」および「（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル」という用語は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、それぞれ、任意置換低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキルおよび（シクロヘテロアルキル）アルキルである）を指す。
「カルボニルアミノ」は、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を指す。「低級アルキルカルボニルアミノ」、「アリールカルボニルアミノ」、「ヘテロアリールカルボニルアミノ」、「シクロアルキルカルボニルアミノ」、「シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ」、「アラルキルカルボニルアミノ」、「ヘテロアラルキルカルボニルアミノ」、「（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ」および「（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ」という用語は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、それぞれ、任意置換低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキルまたは（シクロヘテロアルキル）アルキルである）を指す。さらに、本発明は、ｎ−置換カルボニルアミノ（−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ）（ここで、Ｒ’は任意置換低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはへテロアラルキルであり、そしてＲは前記の定義を保持する）を包含する。
「カルボニルチオ」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−を指す。「低級アルキルカルボニルチオ」、「アリールカルボニルチオ」、「ヘテロアリールカルボニルチオ」、「シクロアルキルカルボニルチオ」、「シクロヘテロアルキルカルボニルチオ」、「アラルキルカルボニルチオ」、「ヘテロアラルキルカルボニルチオ」、「（シクロアルキル）アルキルカルボニルチオ」および「（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ（ここで、Ｒは、それぞれ、任意置換低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキルおよび（シクロヘテロアルキル）アルキルである）を指す。
「グアニジノ」または「グアニジル」は、グアニジン、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２由来の部分を指す。このような部分は、形式的二重結合を保有する窒素原子で結合されるもの（グアニジンの２−位置、例えばジアミノメチレンアミノ）、ならびに形式的単結合を保有する窒素原子のいずれかで結合されるもの（グアニジンの１−または３−位置、例えばＨ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−）を包含する。いずれかの窒素での水素原子は、適切な置換基、例えば低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルで置き換えられ得る。
「アミジノ」は、部分Ｒ−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＲ’−（ラジカルはＮ１窒素に存在する）およびＲ（ＮＲ’）Ｃ＝Ｎ−（ラジカルはＮ２窒素に存在する）（ここで、ＲおよびＲ’は、水素、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルであり得る）を指す。
「イミノ」は、基−Ｃ（＝ＮＲ）−（ここで、Ｒは、それぞれ、水素あるいは任意置換低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり得る）を指す。「イミノ低級アルキル」、「イミノシクロアルキル」、「イミノシクロヘテロアルキル」、「イミノアラルキル」、「イミノヘテロアラルキル」、「（シクロアルキル）イミノアルキル」、「（シクロイミノアルキル）アルキル」、「（シクロイミノへテロアルキル）アルキル」および「（シクロヘテロアルキル）イミノアルキル」という用語は、それぞれ、イミノ基を含む任意置換低級アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキルおよび（シクロヘテロアルキル）アルキル基を指す。
「オキシミノ」は、基−Ｃ（＝ＮＯＲ）−（ここで、Ｒは、それぞれ、水素（ヒドロキシミノ）あるいは任意置換低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり得る）を指す。「オキシミノ低級アルキル」、「オキシミノシクロアルキル」、「オキシミノシクロヘテロアルキル」、「オキシミノアラルキル」、「オキシミノヘテロアラルキル」、「（シクロアルキル）オキシミノアルキル」、「（シクロオキシミノアルキル）アルキル」、「（シクロオキシミノへテロアルキル）アルキル」および「（シクロヘテロアルキル）オキシミノアルキル」という用語は、それぞれ、オキシミノ基を含む任意置換低級アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキルおよび（シクロヘテロアルキル）アルキル基を指す。
「メチレン」は、本明細書中で用いる場合、形式的ｓｐ３ハイブリダイゼーション（すなわち、−ＣＲＲ’−（ここで、ＲおよびＲ’は水素または個々の置換基である））を有する非置換、一置換または二置換炭素原子を指す。
「メチン」は、本明細書中で用いる場合、形式的ｓｐ２ハイブリダイゼーション（すなわち、ＣＲ＝または＝ＣＲ−（ここで、Ｒは水素または置換基である））を有する非置換、一置換または二置換炭素原子を指す。
４．２ 本発明の化合物および方法
第一の態様において、本発明は、以下の構造：
を有する新規の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、水和物または同等化合物を提供する。
上記の構造（図１）を有する化合物は、形式的電荷を含むことも含まないこともある種々の形式的ハイブリダイゼーション構造で存在し得る、と当業者は理解する；したがって、上記の構造式（および本明細書中のすべての同様の式）は、暗黙のうちに、任意の電荷を含めたすべての等価の共鳴構造を包含する。同様に、本明細書中の任意の特定共鳴構造の例証は、具体的に別記しない限り、暗黙のうちに、すべての等価の共鳴構造を包含すると定義される。このような共鳴構造およびそれらの等価物の同定は、当業者には周知である。
式中、Ｒ１〜Ｒ９ｂは、独立して、以下の：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに任意置換アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アラルキルカルボニルチオオキシ、カルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキルオキシ）カルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノアルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキルおよび（シクロヘテロアルキル）イミノアルキルからなる群から選択される。
Ｒ１０は、水素、または任意置換アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニルおよび（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニルである。
Ｘ１は、（ＣＲ１１Ｒ１１’）ｍであって、ここで、Ｒ１１およびＲ１１’の各々が、ｍの各値とは関係なく、以下の：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに任意置換アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アラルキルカルボニルチオオキシ、カルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキルオキシ）カルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノアルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキルおよび（シクロヘテロアルキル）イミノアルキルからなる群から独立して選択されるよう、ｍは１または２である。
本明細書中で用いる場合、「ｍの各値に関係なく、独立して選択される」という語句は、各メチレン単位が２つの異なる置換基を含み得る（炭素原子が十分に飽和される場合）、という事実を指す。言い換えれば、ｍの各値は、２×ｍという多くの異なる置換基を生じ得るし、これは、ａ、ｂ、ｃ・・・・・等の小文字により、本明細書中で示される。したがって、本明細書中で用いる場合、（ＣＲ１１Ｒ１１’）ｍで示される基は、ｍ＝１に関しては（ＣＲ１１ａＲ１１ｂ）、ｍ＝２に関しては（ＣＲ１１ａＲ１１ｂ）（ＣＲ１１ｃＲ１１ｄ）等を生じる。いくつかの場合、当業者に明らかなように、置換基は不飽和炭素、すなわちｓｐまたはｓｐ２炭素を限定し、例えばニトリルまたはカルボニルの場合、炭素上の２つの置換基は単一単位の置換基として処理される。
Ｙは、任意に存在する。Ｙが存在する場合、Ｙは、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２、あるいはＸ２およびＸ３間の単結合または二重結合であり；Ｒ１２は、水素または任意置換アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニルおよび（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニルであり；そしてＸ２およびＸ３は、それぞれ（ＣＲ１３Ｒ１３’）ｎおよび（ＣＲ１４Ｒ１４’）ｏであって、この場合、ｎ＋ｏの和が３、４または５であるよう、ｎおよびｏは、各々独立して、１、２または３であり、そしてＸ２およびＸ３のｎおよびｏ個のメチレン単位の各々に関して、Ｒ１３ａ〜Ｒ１４ｂの各々は、独立して、以下の：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに任意置換アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アラルキルカルボニルチオオキシ、カルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキルオキシ）カルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノアルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキルおよび（シクロヘテロアルキル）イミノアルキルからなる群から選択される。
Ｙが存在しない場合、Ｘ２はＲ１５であり、Ｘ３はＲ１６であって、この場合、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、以下の：水素、ならびに任意置換アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニルおよび（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明は、Ｘ１が（ＣＲ１１Ｒ１１’）であるよう、ｍは１であって、それによりＸ１を（ＣＲ１１ａＲ１１ｂ）と定義する上記の化合物であって、以下の構造を有する化合物を提供する：
（式中、Ｒ１１ａ〜Ｒ１１ｂは、独立して、以下の：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに任意置換アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アラルキルカルボニルチオオキシ、カルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキルオキシ）カルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノアルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキルおよび（シクロヘテロアルキル）イミノアルキルからなる群から選択される）。
上記の化合物（図２）は、Ｙが存在しない実施形態である；このような化合物は、以下の構造を有する：
これらの化合物の特定の実施形態は、Ｒ１５およびＲ１６の各々が水素であるものを包含する。さらに特定の実施形態は、Ｒ１５およびＲ１６の各々が水素であり、そしてＲ２〜Ｒ５、Ｒ７ａ〜Ｒ９ｂ、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの各々が水素であり、Ｒ１およびＲ６の各々が独立して任意置換アルキルであり、そしてＲ１０が任意置換アルキルまたはアルキルスルホニルであるものを包含する。さらに具体的実施形態は、上記の置換基を包含し、そしてさらに、Ｒ１５およびＲ１６の各々は独立してアルキルまたはアルキルオキシアルキルである。これらの実施形態の間でさらに具体的な実施形態は、Ｒ１５およびＲ１６の各々が独立してアルキルであり、さらに具体的にはメチルまたはエチルであるものである。さらに具体的な実施形態はこれらの置換基を包含し、そしてさらに、Ｒ２〜Ｒ５、Ｒ７ａ〜Ｒ９ｂ、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの各々は水素であり、Ｒ１およびＲ６は各々独立して、水素、ハロおよび任意置換アルキルからなる群から選択され、そしてＲ１０は水素または任意置換アルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルおよびアルキルアミノスルホニルである。
図２の他の実施形態では、Ｙは存在し、このような化合物は、以下の構造を有する：
いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ式（ＣＲ１３Ｒ１３’）２および（ＣＲ１４Ｒ１４’）２を有するよう、これらの化合物に関してｎおよびｏは各々２であって、それによりＸ１を（ＣＲ１３ａＲ１３ｂ）（ＣＲ１３ｃＲ１３ｄ）と、Ｘ２を（ＣＲ１４ａＲ１４ｂ）（ＣＲ１４ｃＲ１４ｄ）と定義する化合物であって、以下の構造を有する：
（式中、Ｒ１３ａ〜Ｒ１４ｄは、独立して、以下の：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに任意置換アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アラルキルカルボニルチオオキシ、カルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキルオキシ）カルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノアルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキルおよび（シクロヘテロアルキル）イミノアルキルからなる群から選択される）。
さらに特定の実施形態では、Ｙが存在する場合、上記の置換基のほかに、Ｒ２〜Ｒ５、Ｒ７ａ〜Ｒ９ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１３ａ〜Ｒ１４ｄの各々は水素であり、Ｒ１およびＲ６の各々は独立して、水素、ハロおよび任意置換アルキルからなる群から選択される。これらの化合物は、ＹがＮＲ１２またはＯであるという付加的明細事項により定義されるさらなる実施形態である。さらに具体的な実施形態では、ＹはＮＲ１２であり、Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、以下の：水素または任意置換アルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルおよびアルキルアミノスルホニルからなる群から選択される。他のさらに具体的な実施形態では、ＹはＯである。
他の実施形態は図１に示された化合物により定義されるが、この場合、Ｘ１が（ＣＲ１１Ｒ１１’）２であるよう、ｍは２であって、Ｘ１を定義し、それによりＸ１を（ＣＲ１１ａＲ１１ｂ）（ＣＲ１１ｃＲ１１ｄ）と定義し；このような化合物は、以下の構造を有する：
（式中、Ｒ１１ａ〜Ｒ１１ｄは、独立して、以下の：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに任意置換アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アラルキルカルボニルチオオキシ、カルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキルオキシ）カルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノアルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキルおよび（シクロヘテロアルキル）イミノアルキルからなる群から選択される）。
本発明のいくつかの実施形態は、上記の、そしてＹが存在しない場合の化合物を包含するが、このような化合物は、以下の構造を有する：
（式中、Ｒ１１ａ〜Ｒ１１ｄは、独立して、以下の：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに任意置換アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アラルキルカルボニルチオオキシ、カルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキルオキシ）カルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノアルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキルおよび（シクロヘテロアルキル）イミノアルキルからなる群から選択される）。
他の実施形態では、本発明の化合物は、上記の記述（図３）を有するが、しかしＹが存在する場合の化合物であって；これらの化合物は、以下の構造を有する：
（式中、Ｒ１１ａ〜Ｒ１１ｄは、独立して、以下の：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに任意置換アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アラルキルカルボニルチオオキシ、カルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキルオキシ）カルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノアルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキルおよび（シクロヘテロアルキル）イミノアルキルからなる群から選択される）。
別の態様では、本発明は、ウイルス疾患に苦しむ哺乳動物におけるこのような疾患を処置するための方法であって、このような哺乳動物に、治療的有効量の本明細書中に記載の化合物、すなわち、上記の図１に示した化合物を包含する化合物を投与することを包含する方法を提供する。さらに具体的な一実施形態では、ウイルス疾患は、以下の：細気管支炎、感冒、クループ、インフルエンザおよび肺炎からなる群から選択される呼吸器症候の病原学的構成成分である。例えば、インフルエンザは上記の最初の３つの症候を伴い；アデノウイルスは最初の２つと第三番目を伴い；そしてライノウイルスは最後の症候を伴うが、これらに限定されない。
別の態様では、本発明は、ウイルス疾患に苦しむ哺乳動物におけるこのような疾患を処置するための方法および組成物であって、このような哺乳動物に、治療的有効量の本明細書中に記載の化合物を投与する方法および組成物を提供する。さらに特定の実施形態では、ウイルス疾患は、インフルエンザ（Ｆｌｕ）、アデノウイルス（ＡＤＶ）、ヒトコロナウイルス（ＨＣｏＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ライノウイルス（ＲＨＮＶ）、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、サル痘ウイルス（ＭＰＸＶ）、狂犬病ウイルス（ＲＡＢＶ）、デング熱ウイルス（ＤＥＮＶ）、東部ウマ脳炎ウイルス（ＥＥＥＶ）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）、西部ウマ脳炎ウイルス（ＷＥＥＶ）、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、チクングニアウイルス（ＣＫＧＶ）、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）、マルブルクウイルス（ＭＡＲＶ）である。特に、例示的化合物、ならびにこれらのウイルスに対するそれらの活性を付録で提示するが、これらに限定されない。
４．３ 本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、当業者に既知の技法および物質を用いて合成され得る。本発明の化合物のための出発物質は、標準技法ならびに市販の前駆体物質、例えばAldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.)、Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.)、Lancaster Synthesis (Windham, N.H.)、Aspin Chemicals, Ltd. (New Brunswick, N.J.)、Ryan Scientific (Columbia, S.C.)、Maybridge (Cornwall, England)、Arcos (Pittsburgh, Pa.)およびTrans World Chemicals (Rockville, Md.)から入手可能なものを用いて獲得され得る。
本発明の化合物を合成するために本明細書中に記載される手法は、保護および脱保護（例えば、アセタル基の生成および除去）の１つ以上のステップを包含し得る。さらに、以下に開示される合成手法は、種々の精製、例えばカラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）、再結晶化、蒸留、高圧液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）等を包含し得る。さらにまた、化学反応生成物の同定および定量のための化学業界で周知の種々の技法、例えばプロトンおよび炭素−１３核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ）、遠赤外線および紫外線分光分析（「ＩＲ」および「ＵＶ」）、Ｘ線結晶学、元素分析（「ＥＡ」）。ＨＰＬＣおよび質量分光分析（「ＭＳ」）が、同様に同定、定量および精製のために用いられ得る。
以下の模式図は具体的な出発物質および生成物を示すが、しかし、既知の方法および物質を、本明細書中の教示と組合せて用いて、多数の置換パターンがなされ得る、と当業者は理解する。
４．４ ウイルス感染を処置するための処方物および方法
本発明の化合物は、種々の方法で、例えば経腸、非経口および局所投与経路で、投与され得る。例えば、適切な投与方式としては、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン泳動、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻内、硬膜下、直腸、膣等が挙げられる。
本発明の他の実施形態に従って、ここで記載される化合物を、製薬上許容可能な担体または賦形剤と一緒に含む組成物が提供される。適切な製薬上許容可能な賦形剤としては、加工処理剤および薬剤送達改質剤および増強剤、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点蝋、イオン交換樹脂等、ならびに任意の２つ以上のその組合せが挙げられる。他の適切な製薬上許容可能な賦形剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., New Jersey (1991)（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されている。
本発明の薬学的組成物は、投与の意図された方法に適した任意の形態、例えば溶液、懸濁液または乳濁液であり得る。液体担体は、典型的には、溶液、懸濁液および乳濁液を調製するのに用いられる。本発明の実施に用いるために意図される液体担体としては、例えば水、生理食塩水、製薬上許容可能な有機溶媒（単数または複数）、製薬上許容可能な油または脂肪等、ならびに２つ以上のその混合物が挙げられる。液体担体は、他の適切な製薬上許容可能な添加剤、例えば可溶化剤、乳化剤、栄養剤、緩衝剤、防腐剤、沈澱防止剤、濃化剤、粘度調節剤、安定化剤等を含有し得る。適切な有機溶媒としては、例えば一価アルコール、例えばエタノールおよび多価アルコール、例えばグリコールが挙げられる。適切な油としては、例えばダイズ油、ヤシ油、オリーブ油、紅花油、綿実油等が挙げられる。非経口投与のためには、担体は、油状エステル、例えばエチルオレエート、イソプロピルミリステート等でもあり得る。本発明の組成物は、マイクロ粒子、マイクロカプセル、リポソーム封入物等、ならびに任意の２つ以上のその組合せの形態でもあり得る。
本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、舌下に、吸入噴霧により、直腸に、膣にまたは局所的に、慣用的非毒性製薬上許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを所望により含有する投与単位処方物中で、投与され得る。局所投与は、経皮パッチまたはイオン泳動装置のような経皮投与の使用も伴う。非経口的という用語は、本明細書中で用いる場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技法を包含する。
注射可能調製物、例えば滅菌注射可能水性または油性懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および沈澱防止剤を用いて、既知の技術によって処方され得る。滅菌注射可能調製物は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば１，３−プロパンジオール中の溶液でもあり得る。用いられ得る許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌性不揮発性油は、溶媒または沈澱防止媒質として慣用的に用いられる。この目的のために、任意の低刺激性不揮発性油、例えば合成モノまたはジグリセリドが用いられ得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射用物質の調製に有用であり得る。
薬剤の直腸または膣投与のための坐薬は、薬剤を、常温で固体であるが、しかし直腸温度では液体であり、したがって直腸中で融解して、薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤、例えばココアバターおよびポリエチレングリコールと混合することにより調製され得る。
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混ぜ合わされ得る。このような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外の付加的物質、例えば滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムも含み得る。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。錠剤およびピルは、付加的に、腸溶コーティングを用いて調製され得る。
経口投与のための液体剤形は、当該技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば水を含有する製薬上許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを包含し得る。このような組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および沈澱防止剤、シクロデキストリン、ならびに甘味剤、風味剤および芳香剤も含み得る。
本発明の化合物は、リポソームの形態でも投与され得る。当該技術分野で既知であるように、リポソームは一般的に、りん脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒質中に分散される一重または多重膜水和液晶により形成される。リポソームを形成し得る任意の非毒性の生理学的に許容可能な且つ代謝可能な脂質が、用いられ得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物のほかに、安定化剤、防腐剤、賦形剤等を含有し得る。好ましい脂質は、天然および合成の両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを精製するための方法は、当該技術分野で既知である。
本発明の化合物は単独の活性薬学的作用物質として投与され得るが、しかしそれらは本明細書中に記載されるような１つ以上の他の化合物と組合せて、あるいはＡＤおよび関連疾患の処置または防止または両方に用いられる他の作用物質と組合せても用いられ得る。
さらに、本発明の化合物は、単独で、あるいは上記のような組合せで、ＡＤおよび関連疾患または障害を防止するかまたは処置するために他の用法と組合せて用いられ得る。このような他の処置用法としては、外科手術、ホルモン置換療法および食餌調節が挙げられるが、これらに限定されない。これらは、順次（例えば、外科手術または放射線後に本発明の化合物による処置）、あるいは組合せて（例えば、食餌レジメンのほかに）、実施され得る。
付加的活性作用物質は、一般的に、当業者に周知の情報源に、例えばPHYSICIAN'S DESK REFERENCE (PDR) 53rd Edition (1999)（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に示されるように、治療的量で、当業者に既知であるような治療的有用量で、用いられ得る。本発明の化合物および他の治療的活性作用物質は、推奨最大臨床的投与量で、またはより低い用量で投与され得る。本発明の組成物中の活性化合物の投与量レベルは、投与経路、疾患の重症度および患者の応答によって、所望の治療応答を得るために変更され得る。組合せは、別個の組成物として、または両作用物質を含有する単一剤形として投与され得る。組合せとして投与される場合、治療薬は、同時にまたは異なる時点で与えられる別個の組成物として処方され得るし、あるいは治療薬は、単一組成物として与えられ得る。
さらに他の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物の量が疾患症候を少なくとも改善するために有効であるヒトまたは動物被験体におけるＡＤまたは類似の障害を処置するかまたは防止するための方法を提供する。本発明の化合物の有効量は、一般的に、標準手段を用いて、当業者に既知の他の方法により、あるいはＡＤに罹患した被験者における症候の防止または軽減を検出することにより、ＡＤを検出可能的に調節するのに十分な任意の量を包含する。
単一剤形を生成するために担体物質と組合され得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与方式によって変わる。しかしながら、任意の特定の患者に関する具体的用量レベルは、種々の因子、例えば用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食餌、投与回数、投与経路、排出速度、薬剤組合せ、ならびに治療を受けている特定疾患の重症度と理解される。所定の状況に関する予防的または治療的有効量は、ルーチンの実験により容易に確定され得るし、普通の臨床医の技術および判断の範囲内である。
本発明の例示的目的に関して、予防的または治療的有効用量は、一般的に、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の本発明の化合物であって、これは、単一または多数回用量投与で投与され得る。
５． 実施例
本発明のある態様を例証し、本発明の実行において当業者を手助けするために、以下の実施例を提供する。これらの実施例は、如何なる点でも、あらゆるやり方において本発明の範囲を限定するものではない。
５．０．１ 化合物の合成
本発明の化合物は、当業者に既知の技法および物質を用いて合成され得る。本発明の化合物のための出発物質は、標準技法ならびに市販の前駆体物質、例えばAldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.)、Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.)、Lancaster Synthesis (Windham, N.H.)、Aspin Chemicals, Ltd. (New Brunswick, N.J.)、Ryan Scientific (Columbia, S.C.)、Maybridge (Cornwall, England)、Arcos (Pittsburgh, Pa.)およびTrans World Chemicals (Rockville, Md.)から入手可能なものを用いて獲得され得る。
本発明の化合物を合成するために本明細書中に記載される手法は、保護および脱保護（例えば、アセタル基の生成および除去）の１つ以上のステップを包含し得る。さらに、以下に開示される合成手法は、種々の精製、例えばカラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）、再結晶化、蒸留、高圧液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）等を包含し得る。さらにまた、化学反応生成物の同定および定量のための化学業界で周知の種々の技法、例えばプロトンおよび炭素−１３核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ）、遠赤外線および紫外線分光分析（「ＩＲ」および「ＵＶ」）、Ｘ線結晶学、元素分析（「ＥＡ」）。ＨＰＬＣおよび質量分光分析（「ＭＳ」）が、同様に同定、定量および精製のために用いられ得る。
以下の模式図は具体的な出発物質および生成物を示すが、しかし、既知の方法および物質を、本明細書中の教示と組合せて用いて、多数の置換パターンがなされ得る、と当業者は理解する。
フェノチアジンコア
５．０．１．１ ジ−（２−トリルアミン）
加熱ガラス器具を次に、アルゴン下で室温に冷却させた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０ｍｏｌ％）またはＰｄ（ｄｂａ）２（１．３８ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．４ｍｏｌ％）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１．０９ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、２．４ｍｏｌ％）、２−ブロモトルエン（４０ｍＬ、３３２．１ｍｍｏｌ）または２−クロロトルエン（３９ｍＬ、３３２．１ｍｍｏｌ）、リチウムアミド（３．４７ｇ、１５１．１ｍｍｏｌ、４５ｍｏｌ％）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２９．５ｇ、２９７．７ｍｍｏｌ、９０ｍｏｌ％）を付加し、次いで、トルエン（１５０ｍＬ）を付加した。アルゴン下で、４．５時間〜一晩、８０℃で加熱し；室温に冷却させた。ジエチルエーテルで希釈し、次いで、セライトのパッドを通して濾過した。その結果生じた濾液を真空濃縮した。精製せずに次の反応に用いた。代替的には、その結果生じる残渣を、ヘキサン中のＩｓｃｏカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色味を帯びた白色結晶として生成物を得た（２３．４ｇ、１１８．６ｍｍｏｌ、収率７２％）。代替的には、精製のために、熱イソプロパノールまたはアセトン／イソプロパノールからの残渣の反復結晶化を実施して、生成物を得る。別の代替的精製に関しては、残渣をジクロロメタン中に溶解し、シリカプラグに通して、ヘキサンですすぎ、その後、約１％ジクロロメタンを含有するヘキサンですすいだ。濾液を収集し、それらを濃縮して、黄色−白色固体を生成物として得た。
５．０．１．２ １，９−ジメチル−１０Ｈ−フェノチアジン
三つ首１００ｍＬ丸底フラスコ中に、ジ（２−トリル）アミン（１１．７ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を入れた。元素イオウ（３．９ｇ、１２１．６５ｍｍｏｌ、２当量）、粉砕ヨウ素（０．４４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）、次にｏ−ジクロロベンゼン（２２ｍＬ）を付加した。希釈漂白剤溶液に出口を付け加えて（硫化水素放出のため）、次いで、アルゴン下に置いた。１８０℃で４時間、還流した。減圧下で溶媒を除去する。２％酢酸エチル／９８％ヘキサンを用いて、Ｉｓｃｏカラムクロマトグラフィーで精製した。白色結晶として生成物を得た（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ、収率１５％）。代替的には、ジ（２−トリル）アミン（前記反応から精製されるかまたは不純である；８．９５２５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中に入れる。元素イオウ（２．９８ｇ、９２．９ｍｍｏｌ、２当量）を、次に粉砕ヨウ素（３．２８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、２８％ｍｏｌ）を付加した。希釈漂白剤溶液に出口を付け加えて（硫化水素のため）、次いで、アルゴン下に置いた。２１０℃で３０分間、または出発物質がＬＣ／ＭＳにより認められなくなるまで、撹拌した。反応を約６０℃に冷まして、次に、抽出のためにヘキサンを付加した。生成物が残渣中にもはや認められなくなるまで、反応の熱ヘキサン抽出（少なくとも一晩；各抽出に関して最低３０分間）を反復する（約４回）。ヘキサン抽出物を併合し、真空濃縮する。その結果生じる残渣を、反復熱ヘキサン／エタノールまたはイソプロパノール結晶化、熱アセトン／イソプロパノール結晶化（または粉砕）、あるいは２％酢酸エチル／９８％ヘキサンを用いたＩｓｃｏカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色結晶として得た（２．９２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、収率２８％）。
５．０．１．３ １，９−ジメトキシ−１０Ｈ−フェノチアジン
上記と同じ手順。しかし最初のステップにおいて２−ブロモトルエンまたは２−クロロトルエンの代わりに２−クロロアニソールを用いた。
５．０．１．４ １−イソプロピル−９−メチル−１０Ｈ−フェノチアジン
上記実施例と同一の手順。しかし最初のステップにおいて、前記２−ブロモトルエンまたは前記２−クロロトルエンの代わりに２−ブロモクメンおよび２−ブロモトルエンを用いた。
５．０．１．５ １−シアノ−１０Ｈ−フェノチアジン
１０ｍＬのＤＭＦ中の２−アミノベンゼンチオール（２．１ｍＬ、２．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロベンゾニトリル（１．９ｍＬ、２．８３ｇ、２０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１．０９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）から出発して、文献中に記載されたような１−シアノフェノチアジンを調製した。ジクロロメタン−エタノールから結晶化後、１−シアノフェノチアジンを暗黄色粉末として得た（１．３４２ｇ、６ｍｍｏｌ、収率３０％）。
５．０．１．６ １−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン
１２０℃で一晩、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−シアノフェノチアジン（２００ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３０８ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、５．３当量）を、次いで塩化アンモニウム（２５４ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、５．３当量）から出発して、文献中に記載されたような１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノチアジンを調製した。綿毛状白色または黄色沈殿物が出現しなくなるまで、希釈水性リン酸（ｐＨ１）を付加した。中性になるまで脱イオン水ですすぎ、次いで、その結果生じた黄色沈殿物を真空下で一晩乾燥して、生成物を得た（１６２．８ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ、収率６８％）。さらに精製せずに、次の反応に用いた。
５．０．１．７ ４−カルボキシ−１，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウムテトラヨウ素水和物
上記と同じ手順。しかし１，９−ジメチルフェノチアジンの代わりに１，９−ジメチルフェノチアジン−４−カルボン酸を用いた。
活性化フェノチアジン
５．０．１．８ ３，７−ジブロモ−１，９−ジメチル−１０Ｈ−フェノチアジン
酢酸（４ｍＬ）中のジメチルフェノチアジン（フェノチアジンの代わり）（１．００８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、酢酸（３６ｍＬ）および臭素（０．５７ｍＬ、１．７７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、２．５当量）から出発して、文献中に記載されたように臭化を実施した。亜硫酸ナトリウム（１．１２ｇ、８．９ｍｍｏｌ、２当量）を、次いで２０分後に脱イオン水（１ｍＬ）を用いて文献中に記載されたように検査を実施した。５０ｍＬの脱イオン水中に水酸化カリウム（６８０ｍｇ、１２．１１ｍｍｏｌ、２．７５当量）を溶解して、氷で容積を１００ｍＬまでにした。上記反応混合物を付加すると、灰色沈殿物が生じたので、２時間〜一晩撹拌した。灰色沈殿物を濾し取り、さらに多くの脱イオン水ですすいで、次に、真空下で一晩乾燥して、生成物を暗灰色固体として得て、さらに精製しなかった（１．６ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、収率９４％）。
５．０．１．９ ３，７−ジブロモ−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン
上記と同じ手順。しかし１，９−ジメチルフェノチアジンの代わりに１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノチアジンを用いた。
５．０．１．１０ ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ジブロモ−ｌ，９−ジメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボキシレート
文献に記載されたとおりに実施した。代替的には、粉砕ＤＭＡＰ（３１６ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を、その後、アセトニトリル（８ｍＬ）を、３，７−ジブロモ−ｌ，９−ジメチル−１０Ｈ−フェノチアジン（１．６ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）に付加した。懸濁液を８５℃に加熱し、次いで粉砕Ｂｏｃ２０（１．９ｇ、８．５ｍｍｏｌ、２当量）を付加して、アセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解した。一晩還流した。沈殿物を濾し取り、ジクロロメタン中に溶解して、希釈２Ｎリン酸（ｐＨ＝２）で１回、次に中性になるまで脱イオン水（４×）で抽出した。同時に、水を残りの濾液に付加して、一連の同一抽出を反復した。代替的には、濾液から真空下で溶媒を除去し、その結果生じた残渣に関して一連の上記抽出を実施した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥し、次いで、真空下で溶媒を除去する。アセトン中に溶解し、次いで、沈殿物が現れるまでイソプロパノールを付加する。代替的には、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を、藤色または薄緑色沈殿物として得た（１．２５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、収率６２％）。
５．０．１．１１ ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ジブロモ−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボキシレート
上記と同じ手順であるが、しかし、３，７−ジブロモ−１，９−ジメチル−１０Ｈ−フェノチアジンの代わりに３，７−ジブロモ−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノチアジンを用いた。
スルホニルピペラジニルフェノチアジン
５．０．１．１２ １−（イソプロピルスルホニル）ピペラジンのＨＣｌ塩
０℃〜−１０℃で、Ｂｏｃ−ピペラジン（７．３５４１ｇ、３８．６９５ｍｍｏｌ）を、脱プロトン化のためにジクロロエタン（ＤＣＥ）中で、ＤＩＰＥＡ（１２．５８ｍＬ、７１．８６ｍｍｏｌ）と混合した。プロパン−２−スルホニルクロリド（５ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（４０ｍＬ）と混合し、氷冷ピペラジン混合物に滴下した。付加が一旦完了したら、氷浴を除去し、室温で撹拌して、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳにより反応を検査した。反応が一旦完了したら、酢酸エチルを付加し、その結果生じた白色結晶（ＤＩＰＥＡ−ＨＣｌ塩）を濾し取った。残りの酢酸エチル溶液を取って、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で（１回）、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で（１回）、次いでブラインで中性になるまで（２回）、抽出した。その結果生じた酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、溶媒を除去した。一晩真空乾燥して、Ｂｏｃ−保護化スルホニルピペラジンを橙白色固体として得た（１０．４ｇ、３５．５７ｍｍｏｌ、収率９２％）。さらに精製せずに、上記のＢｏｃ−保護化スルホニルピペラジン（１０．４ｇ、３５．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（４０ｍＬ）に付加した後、等容積のジオキサン（４０ｍＬ）中４Ｍを付加した。一晩撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳにより反応が一旦完了したようであれば、その結果生じた沈殿物を濾し取り、それが低酸性になるまで、冷ジクロロメタンですすいだ。真空下で一晩乾燥して、生成物をオフホワイト色沈澱として得た（ＨＣｌ塩として。７．８５ｇ，３４．３２ｍｍｏｌ、収率９６％）。さらに精製せずにその後の反応に用いた。
５．０．１．１３ １−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）ピペラジンのＨＣｌ塩
上記と同じ手順であるが、しかし、プロパン−２−スルホニルクロリドの代わりに２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリドを用いた。
メチレンブルーの誘導体
５．０．１．１４ １，９−ジメトキシ−３，７−ビス（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノチアジン−５−イウム臭化物
３，７−ジブロモ−１，９−ジメトキシフェノチアジン−５−イウム臭化物（７５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．８４８ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（３５ｍＬ）を用いて出発して、文献に記載されたように反応を実施した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、生成物を暗青色残渣（３５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、収率４％）として得た。
５．０．１．１５ ３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−７−（ジメチルアミノ）−２−メトキシフェノチアジン−５−イウム臭化物および３，７−ビス（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェノチアジン−５−イウム臭化物：
上記と同じ手順であるが、しかし、３，７−ジブロモ−１，９−ジメトキシフェノチアジン−５−イウム 臭化物の代わりに３，７−ジブロモ−２−ジメトキシフェノチアジン−５−イウム臭化物を、そしてＮ−メチルピペラジンの代わりにジエチルアミンおよびＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンを同時に用いた。
５．０．１．１６ ３−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジメチル−７−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウムヨウ化物およびｌ，９−ジメチル−３，７−ビス（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−フェノチアジン−５−イウムヨウ化物
クロロホルム（０．９５ｍＬ）中のジメチルフェノチアジニウム塩（３．１８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（０．９５ｍＬ、８．６３ｍｍｏｌ）で出発して、文献に記載されたとおりに反応を実施した。ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣにより、反応進行をモニタリングした。一旦新規に生成された沈澱を濾し取るか、または溶媒を真空除去したら、その結果生じたヨウ化物塩を、エーテルまたはヘキサンとともに一晩撹拌して、余分量のアミンを除去し、次いで再濾過した。真空下でポンプダウン後、暗色沈澱を中間体として得た。さらに精製せずに、記載どおりに、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ；２．１１ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）およびメタノール（１１５ｍＬ）を用いて第二級アミン付加を実施した。代替的には、メタノールの代わりに溶媒としてアセトニトリルを用いて、アミンの付加を溶媒の付加に替えた。ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣにより、進行をモニタリングした。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、不斉生成物を青色固体として得て（１．０４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、収率５０％）、整斉ジピペラジンを副産物として得た。
５．０．１．１７ ３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物、３，７−ビス（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物および３−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジメチル−７−（ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ２，２，２−トリフルオロアセテート
上記と同様に反応を実施したが、しかし、第一ステップでｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｎ−メチルピペラジンの代わりに）をクロロホルムとともに、そして第二ステップのためにジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を、より多くの極性溶媒中で用いた。不斉付加物の一部（３７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１〜１．５ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（０．５〜１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌまで）を付加した。２４時間〜７２時間、撹拌した。真空下で溶媒を除去した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を暗青緑色残渣として得た（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ；収率３４％）。
５．０．１．１８ ３−（ブチル（メチル）アミノ）−７−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物および３，７−ビス［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−ｌ−イル］−ｌ，９−ジメチル−フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
上記と同様に反応を実施したが、しかし第一ステップで、ｌ−（２−メトキシエチル）−ピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンの代わりに）をクロロホルムとともに、そして第二ステップのためにおよびＮ−メチルブタン−ｌ−アミン（ジメチルアミンの代わりに）を、より多くの極性溶媒中で用いた。
５．０．１．１９ ３−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
上記と同様に反応を実施したが、しかし第一ステップで、ｌ−（シクロプロピルスルホニル）−ピペラジン塩酸塩および余分量のトリエチルアミン（Ｎ−メチルピペラジンの代わりに）を、クロロホルムとともに用いた。
５．０．１．２０ ３−（ジメチルアミノ）−７−（４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジ−メチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
上記と同様に反応を実施したが、しかし第一ステップで、ｌ−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン塩酸塩および余分量のトリエチルアミン（Ｎ−メチルピペラジンの代わりに）をクロロホルムとともに用いた。生成物が反応から析出する。
５．０．１．２１ ３−（アゼチジン−ｌ−イル）−７−（４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
上記と同様に反応を実施したが、しかし第一ステップでｌ−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン塩酸塩および余分量のトリエチルアミン（Ｎ−メチルピペラジンの代わりに）をクロロホルムとともに、そして第二ステップのためにアゼチジン塩酸塩を余分量のトリエチルアミン（ジメチルアミンの代わりに）を、より多くの極性溶媒中で用いた。
５．０．１．２２ ３−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジメチル−７−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
上記と同様に反応を実施したが、しかし第一ステップで、ｌ−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）ピペラジン塩酸塩および余分量のトリエチルアミン（Ｎ−メチル−ピペラジンの代わりに）をクロロホルムとともに用いた。
５．０．１．２３ ｌ，９−ジメチル−３−（ピロリジン−ｌ−イル）−７−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物：
上記と同様に反応を実施したが、しかし第一ステップでｌ−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）ピペラジン塩酸塩および余分量のトリエチルアミン（Ｎ−メチルピペラジンの代わりに）をクロロホルムとともに、そして第二ステップのためにピロリジン（ジメチルアミン）を、より多くの極性溶媒中で用いた。
５．０．１．２４ ｌ，９−ジメチル−３−モルホリノ−７−（４−スルファモイルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
上記と同様に反応を実施したが、しかし第一ステップでピペラジン−ｌ−スルホンアミド塩酸塩および余分量のトリエチルアミン（Ｎ−メチルピペラジンの代わりに）をクロロホルムとともに、そして第二ステップのためにモルホリン（ジメチルアミンの代わりに）を、より多くの極性溶媒（５０：５０ メタノール：アセトニトリル）中で用いた。
５．０．１．２５ ｌ，９−ジメチル−３，７−ビス（４−スルファモイルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物、３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−ｌ，９−ジメチル−７−（４−スルファモイルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物および３−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−ｌ，９−ジメチル−７−（４−スルファモイルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
上記と同様に反応を実施したが、しかし第一ステップでピペラジン−ｌ−スルホンアミド塩酸塩および余分量のトリエチルアミン（Ｎ−メチルピペラジンの代わりに）をクロロホルムとともに、そして第二ステップで２，６−ジメチルモルホリン（シスおよびトランス異性体）をジメチルアミンの代わりに、より多くの極性溶媒（５０：５０ メタノール：アセトニトリル）中で用いた。整斉ジピペラジン付加物が析出した。分取ＴＬＣプレートにより、不斉付加物を単離した。
５．０．１．２６ ３，７−ジ（ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
上記と同様に反応を実施したが、しかし第一ステップでｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（Ｎ−メチルピペラジンの代わりに）をクロロホルムとともに、そして第二ステップのためにより多くのｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−ｌ−カルボキシレート（ジメチルアミンの代わりに）を、より多くの極性溶媒中で用いた。単離Ｂｏｃ保護化付加物をジクロロメタン中に溶解した。２％塩酸を付加した。ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳにより完了するまで、撹拌した。真空下で溶媒を除去した。生成物を暗青色残渣として得た。
５．０．１．２７ ４−カルボキシ−３−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジメチル−７−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物：
上記と同様に反応を実施したが、しかしジメチルフェノチアジニウム塩の代わりに４−カルボキシ−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム塩を用いた。
５．０．１．２８ ４−カルボキシ−７−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物：
上記と同様に反応を実施したが、しかし第一ステップでジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）をクロロホルム（Ｎ−メチルピペラジンの代わりに）とともに付加し、そして第二ステップのためにＮ−メチルピペラジン（ジメチルアミンの代わりに）を、より多くの極性溶媒中で、付加した。
５．０．１．２９ ３−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ−イソプロピル−９−メチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物：
上記と同様に反応を実施したが、しかしｌ−イソプロピル−９−メチルフェノチアジン−５−イウム塩をジメチルフェノチアジニウム塩の代わりに用いた。
５．０．１．３０ ３−アミノ−７−（４−イソプロピルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
クロロホルム（５ｍＬ）中のジメチルフェノチアジニウム塩（０．１０１７ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＮ−イソプロピルピペラジン（０．０３９ｍＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）を用いて出発して、文献に記載されたとおりに反応を実施した。ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣにより、反応進行をモニタリングした。一旦新規に生成された沈澱を濾し取るか、または溶媒を真空除去したら、その結果生じたヨウ化物塩を、エーテルまたはヘキサンとともに一晩撹拌して、余分量のアミンを除去し、次いで再濾過した。さらに精製せずに、ジオキサンを中間体（２ｍＬ）に付加し、その後、等容積の８Ｎ ＫＯＨを、次いで数滴以上の脱イオン水を付加した。反応を７０℃に加熱して、ＴＬＣによりモニタリングした場合に中間体が消費されるまで、１．５時間撹拌した。底部水性層を除去し、次いで、残りの有機溶媒を真空除去した。ジクロロメタン中に溶解し、中性になるまで脱イオン水で抽出した。一層だけが存在する場合、溶媒を真空下で除去した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、この副産物を暗青紫色固体として得た（４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率３％）。
５．０．１．３１ ３−アミノ−ｌ，９−ジメチル−７−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物：
上記と同様に反応を実施したが、しかしｌ−（メチルスルホニル）ピペラジン（Ｎ−イソプロピルピペラジンの代わりに）を用いた。
５．０．１．３２ ３−アミノ−１，９−ジメチル１−７−（４−（トリイルフルオロイルメチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物：
上記と同様に反応を実施したが、しかしｌ−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）ピペラジン塩酸塩および余分量のトリエチルアミン（Ｎ−イソプロピルピペラジン）を用いた。
５．０．１．３３ ３−アミノ−７−（４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
上記と同様に反応を実施したが、しかしｌ−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン塩酸塩および余分量のトリエチルアミン（Ｎ−イソプロピルピペラジン）を用いた。
５．０．１．３４ ｔｅｒｔ−ブチル３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−ｌ，９−ジメチル−７−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル−ｌ，９−ジメチル−３，７−ビス（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボキシレート：
文献に記載されたとおりに反応を実施したが、但し、第一アミノ化のためにｔｅｒｔ−ブチル３，７−ジブロモ−ｌ，９−ジメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボキシレート（フェノチアジン誘導体の代わりに；３５０ｍｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）、ｌ−（メチルスルホニル）ピペラジン（フェノチアジンの代わりに；１１８．６ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）を、第二アミノ化のためにビス（２−メトキシエチル）アミン（フェノチアジンの代わりに；０．１０６ｍＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（ナトリウムｔ−ブトキシドの代わりに；８２３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、リガンドとしてのＢＩＮＡＰ（トリ−ｔ−ブチルホスフィンの代わりに；１９ｍｇ、０．０３０５ｍｍｏｌ）を、トルエンまたはｍ−キシレン（０−キシレンの代わりに；５ｍＬ）中で９０℃〜１００℃で２時間（第一アミノ化中）、およびｍ−キシレン（ｏ−キシレンの代わりに；５ｍＬ）中で（第二アミノ化）用いた。第一アミノ化後に、精製および単離をしてまたはせずに、第二アミノ化を実施した。ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳにより、反応の進行をモニタリングした。最終生成物（単数または複数）を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。不斉付加物を主生成物として得て（１３９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、収率３１％）、そして整斉ジピペラジン付加物を少量副産物として得た（８３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率１８％）。
５．０．１．３５ ｔｅｒｔ−ブチル３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−７−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−ｌ，９−ジメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル３，７−ビス（４−イソプロピルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボキシレート：
上記と同様に反応を実施したが、しかし第一アミノ化のためにＮ−イソプロピルピペラジン（ｌ−（メチルスルホニル）ピペラジンの代わりに）を用いた。
５．０．１．３６ ３−（ジエチルアミノ）−ｌ，９−ジメチル−７−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム 臭化物および３−（ジエチルアミノ）−ｌ，９−ジメチル−７−（ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム 臭化物：
上記と同様にアミノ化を実施したが、しかし第二アミノ化のためにジエチルアミン（ビス（２−メトキシエチル）アミンの代わりに）を用いた。Ｂｏｃ保護基を除去するために、その結果生じる不斉付加物（１０５．３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に入れて、その後、等容積の４８％ＨＢｒ水溶液（１．５ｍＬ）を入れた。ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳにより、モニタリングした。溶媒を真空下で除去した。クロロホルム：メタノール（３：１）またはジクロロメタン中に溶解し、次いで、中性になるまで脱イオン水で抽出した。第一水性層を、クロロホルム：メタノール（３：１）で抽出した。その結果生じる有機層を併合し、中性になるまで脱イオン水で抽出して、次に、その結果生じる有機溶媒を再び真空下で除去した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を青色固体として（２６．４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率２２％）そしてピペラジン上にスルホニル基を有さない付加物を青色固体副産物として（３．０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率３％）得た。
５．０．１．３７ ３−（ジエチルアミノ）−７−（４−イソプロピルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム 臭化物および３，７−ビス（４−イソプロピルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム 臭化物
上記と同様に反応を実施したが、しかし第一アミノ化のために、Ｎ−イソプロピルピペラジン（ｌ−（メチルスルホニル）ピペラジンの代わりに）を用いた。予期された不斉付加物および整斉ジピペラジン副産物を、ほぼ等しい割合で得た。Ｂｏｃ除去を、両付加物で実施した。
５．０．１．３８ ３−（ジエチルアミノ）−７−（４−イソプロピルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム ２，２，２−トリフルオロアセテートおよび３，７−ビス（４−イソプロピルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェにチアジン−５−イウム ２，２，２−トリフルオロアセテート：
上記と同様に反応を実施したが、しかしトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（４８％ＨＢｒ水溶液の代わりに）を用いた。予期された不斉付加物および整斉ジピペラジン副産物の両方を、ほぼ等しい割合で得た。
５．０．１．３９ ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，７−ジ（ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−９−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）フェノチアジン−５−イウム ２，２，２−トリフルオロアセテート
上記と同様に反応を実施したが、しかし両アミノ化ステップのためにｔｅｒｔ−ブチル−３，７−ジブロモ−ｌ−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ジブロモ−ｌ，９−ジメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボキシレートの代わりに）、ｔｅｒｔ−ブチルｌ，４−ジアゼパン−ｌ−カルボキシレートを、Ｂｏｃ保護基の除去のためにＴＦＡ（４８％ＨＢｒ水溶液の代わりに）を用いた。予期された生成物は得られなかったが、しかしｔ−ブチル化付加物を単離した。
５．０．１．４０ フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
この化合物を、B. Wilson et. al, Tetrahedron 64 (2008), 3429-3436による手順に従って調製した。無水クロロホルム（２２ｍＬ）中の１０Ｈフェノチアジンの溶液に、５℃で、付加的漏斗を載せて、ＣＨＣｌ３（５５ｍＬ）中のヨウ素（２．４ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）の溶液を１時間掛けて付加した。その結果生じた暗色溶液を、５℃でさらに１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。出発物質の消失後に、冷却浴を取外して、固体沈殿物を濾過し、クロロホルムで数回洗浄し、乾燥して、極度に暗色の固体を得た。
５．０．１．４１ ３，７−ジブロモフェノチアジン−５−イウム 臭化物
市販のフェノチアジン（２．００ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）中に溶解して、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ、１０％ｖ／ｖ、１９５ｍｍｏｌ）中のＢｒ２（１０．０ｍＬ）の溶液を、１．０分間激しく撹拌しながら一度に全部付加した。この溶液に、４００ｍＬのＨ２０を付加し、赤色沈澱物を濾過して、Ｅｔ２０で洗浄し、真空乾燥して、４．０９ｇの暗色固体を収率９４％で得た。
５．０．１．４２ １−クロロフェノチアジン
この化合物を、A. R. Katritzky et al., Synthesis, 1988, 215-217による手順に従って調製した。無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の、−７８℃に冷却したフェノチアジン（１０．０ｇ、５０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２４．１ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）の溶液を滴下した。混合物を、黄色沈殿が生成されるまで撹拌し、次いで、透明黄色溶液が生じるまで室温に温めた。その溶液を再び−７８℃に冷却して、ＣＯ２ガスを混合物全体に通して５分間発泡させた。その結果生じた溶液を室温に温めて、溶媒を蒸発させて、残渣を得た。残渣を再び無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解して、−７８℃に冷却した後、ｔ−ＢｕＬｉ（５０ｍＬ、８５ｍｍｏｌ、ペンタン中１．７Ｍ）を滴下した。その結果生じた混合物を−２０℃に温めて、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を再び−７８℃に冷却して、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のヘキサクロロエタン（１００ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、−２０℃に温めて、２時間撹拌した。反応混合物を氷冷１Ｎ ＨＣＬでクエンチして、ＥｔＯＡＣで抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、蒸発させて、残渣を得た。その残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色の固体を得た。
５．０．１．４３ ｌ−クロロフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
１−クロロフェノチアジン（６６４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中に溶解し、５℃に冷却した。その溶液を、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中に溶解されたＩ２（２．１６ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の溶液が滴下されたら、撹拌した。混合物を５℃で一晩撹拌して、室温に温めた。溶媒を蒸発させて乾燥した。残渣をΕｔ２０中で撹拌し、濾し取り、濾液が無色になるまでＥｔ２０で洗浄した。暗色固体を真空下で乾燥し、精製せずに用いた。
５．０．１．４４ １−エチルフェノチアジン
この化合物を、A. R. Katritzky et al., Synthesis, 1988, 215-217による手順に従って調製した。無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の、−７８℃に冷却したフェノチアジン（１０．０ｇ、５０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２４．１ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）の溶液を滴下した。混合物を、黄色沈殿が生成されるまで撹拌し、次いで、透明黄色溶液が生じるまで室温に温めた。その溶液を再び−７８℃に冷却して、ＣＯ２ガスを混合物全体に通して５分間発泡させた。その結果生じた溶液を室温に温めて、溶媒を蒸発させて、残渣を得た。残渣を再び無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解して、−７８℃に冷却した後、ｔ−ＢｕＬｉ（５０ｍＬ、８５ｍｍｏｌ、ペンタン中１．７Ｍ）を滴下した。その結果生じた混合物を−２０℃に温めて、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を再び−７８℃に冷却して、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のヨウ化エチル（１００．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、−２０℃に温めて、２時間撹拌した。反応混合物を氷冷１Ｎ ＨＣｌでクエンチして、ＥｔＯＡＣで抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、蒸発させて、残渣を得た。その残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
５．０．１．４５ ｌ−エチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
１−エチルフェノチアジン（６６４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中に溶解し、５℃に冷却した。その溶液を、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中に溶解されたＩ２（２．１６ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の溶液が滴下されたら、撹拌した。混合物を５℃で一晩撹拌して、室温に温めた。溶媒を蒸発させて乾燥した。残渣をΕｔ２０中で撹拌し、濾し取り、濾液が無色になるまでＥｔ２０で洗浄した。暗色固体を真空下で乾燥し、精製せずに用いた。
５．０．１．４６ ２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
市販の２−トリフルオロメチルフェノチアジン（１．１４ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中に溶解し、ＣＨＣｌ３（１２０ｍＬ）中のＩ２（３．２５ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）の溶液を付加した。出発物質が消費されるまで（ＴＬＣによる）、混合物を５５℃〜６０℃に温めた。反応混合物を室温に冷却させて、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２０中で撹拌し、濾し取り、濾液が無色になるまでＥｔ２０で洗浄した。中間体を、さらに精製せずに用いた。
５．０．１．４７ ３，７−ジブロモ−ｌＯＨ−フェノチアジン
フェノチアジン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬの氷酢酸中に懸濁した。次に、２００ｍＬの氷酢酸中の３．３ｍＬのＢｒ２（０．６３ｍｏｌ）を反応混合物に徐々に付加して、室温で６時間撹拌した。反応を氷浴で冷却させて、６．３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＮａ２Ｓ０３を反応混合物に付加した。少量の水（３．０ｍＬ）を付加することにより、深菫色が３時間以内に生じた。水（１．０Ｌ）中に溶解した４．１０ｇ（６２ｍｍｏｌ）のＫＯＨの溶液の付加後、緑色がかった固体を生じ、これを少量の冷２−プロパノールで洗浄した。固体を２−プロパノールで再結晶化して、７．９０ｇ（８８％）を緑色粉末として得た。
５．０．１．４８ ３，７−ジブロモ−ｌ，９−ジクロロ−１０Ｈ−フェノチアジン
３，７−ジブロモフェノチアジン（６．２５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中に溶解し、ＳＯ２Ｃｌ２（３．１３ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を１５分掛けて滴下した。暗色混合物を、室温で２６時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、固体をＣＨＣｌ３で洗浄した。固体を収集し、Ｅｔ２Ｏ中で撹拌し、その結果生じた緑色固体を濾し取り、真空乾燥して、定量的収率の所望の生成物を得た。
５．０．１．４９ ｔｅｒｔ−ブチル−３，７−ジブロモ−ｌ，９−ジクロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボキシレート
３，７−ジブロモ−ｌ，９−ジクロロ−１０Ｈ−フェノチアジン（１０．００ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中に懸濁し、ＤＭＡＰ（２．８７ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ）を付加した。混合物を還流加熱（ほぼ８５℃）して、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中に溶解したＢｏｃ２Ｏ（１５．１６ｇ、７０．４１ｍｍｏｌ）を１時間掛けて滴下した。反応混合物は均質になり、褐色に変わった。反応を室温に冷却させて、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、収率９５％を得た。
５．０．１．５０ ジ−オルト−トリルアミン
丸底フラスコを加熱し、次いで、アルゴン下で室温に冷却させた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０ｍｏｌ％）またはＰｄ（ｄｂａ）２（１．３８ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．４ｍｏｌ％）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１．０９ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、２．４ｍｏｌ％）、２−ブロモトルエン（４０ｍＬ、３３２．１ｍｍｏｌ）または２−クロロトルエン（３９ｍＬ、３３２．１ｍｍｏｌ）、リチウムアミド（３．４７ｇ、１５１．１ｍｍｏｌ、４５ｍｏｌ％）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２９．５ｇ、２９７．７ｍｍｏｌ、９０ｍｏｌ％）を、次にトルエン（１５０ｍＬ）を付加した。アルゴン下で、８０℃で一晩、加熱した。放置して室温に下げた。ジエチルエーテルで希釈し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。その結果生じた濾液を真空濃縮した。精製せずに、次の反応に用いた。その結果生じた残渣を、ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を、黄色味を帯びた白色結晶として得た（２３．４ｇ、１１８．６ｍｍｏｌ、収率７２％）。
５．０．１．５１ １，９−ジメチル−１ＯＨ−フェノチアジン
ジ（２−トリル）アミン（１１．７ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を三つ首１００ｍＬ丸底フラスコ中に入れて、元素イオウ（３．９ｇ、１２１．６５ｍｍｏｌ、２当量）、粉砕ヨウ素（０．４４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、３ｍｏｌｅ％）を、次にｏ−ジクロロベンゼン（２２ｍＬ）を付加した。希釈漂白剤溶液に出口を加えて（硫化水素発生のため）、次いでアルゴン下に置いた。１８０℃で４時間、還流した。減圧下で溶媒を除去した。２％酢酸エチル／９８％ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を白色結晶として得た（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ、収率１５％）。（代替的には、ジ（２−トリル）アミン（精製されたものまたは前記反応からの不純アミン；８．９５２５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中に入れた。元素イオウ（２．９８ｇ、９２．９ｍｍｏｌ、２当量）を付加し、次いで、破砕ヨウ素（３．２８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、２８％ｍｏｌｅ）を付加した。希釈漂白剤溶液に出口を加えて（硫化水素のため）、次いで、アルゴン下に置いた。２１０℃で３０分間または出発物質がＬＣ／ＭＳにより存在しなくなるまで、撹拌した。反応を約６０℃に冷却させて、次に、抽出のためにヘキサンを付加した。生成物が残渣中にもはや観察されなくなるまで、反応の熱ヘキサン抽出（少なくとも一晩；各抽出のためには最低３０分）を反復した（約４回）。ヘキサン抽出物を併合し、真空濃縮した。その結果生じた残渣を、反復熱アセトン／イソプロパノール結晶化（または粉砕）、あるいは２％酢酸エチル／９８％ヘキサンを用いたＩｓｃｏカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色結晶として得た（２．９２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、収率２８％）。）
５．０．１．５２ １，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム
１，９−ジメチルフェノチアジン（４．２０３ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ）を、１３０ｍＬのクロロホルム中に溶解し、５２０ｍＬのクロロホルム中の粉砕ヨウ素（１４．１ｇ、５５．５５ｍｍｏｌ、３当量）を１．５〜２時間に亘って付加した。１〜４時間、撹拌した。一旦新規に生成された沈澱を濾し取るか、または溶媒を真空除去したら、その結果生じたヨウ化物塩を、エーテルまたはヘキサンとともに撹拌して（時として一晩）、余分量のヨウ素を除去し、次いで再濾過した。真空下でポンプダウン後、褐色沈澱を生成物として得た（１２．６ｇ）。
５．０．１．５３ Ｎ−（２−エチルフェニル）アセトアミド
無水ピリジン（９０ｍＬ）中の市販のエチルアニリン（２０．３ｇ、１６７．５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃でアルゴン下で、無水酢酸（３２ｍＬ、３３５．０４ｍｍｏｌ、２当量）を付加した。付加後、その結果生じた溶液を室温に温めながら一晩撹拌した。反応溶液を冷却し（０℃）、ｐＨを１０％ＨＣｌで４〜５に調整して、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。併合有機物をブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。
５．０．１．５４ Ν，Ν−ビス（２−エチルフェニル）アセトアミド
１−ブロモ−２−エチルベンゼン中のＮ−（２−エチルフェニル）アセトアミド（７．３５ｇ、４５．０３ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（６．２２ｇ、４５．０３ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（４５２．２ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、アルゴン下で４８時間、２００℃に加熱した。冷却後、反応混合物を氷−Ｈ２Ｏ中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出して、併合有機物をブラインで洗浄し、無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥して、濾過し、濃縮乾燥した。得られた粗製物を、酢酸エチル−ヘキサン抗倍を用いてＩＳＣＯ機で精製して、Ｎ，Ｎ−ビス（２−エチルフェニル）アセトアミド（８．１ｇ、６７％）を得た。 ５．０．１．５５ ビス（２−エチルフェニル）アミン
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（２−エチルフェニル）アセトアミド（８．１ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（５ｇ）を撹拌し、一晩、還流加熱した。２０時間後、さらなるＫＯＨ（１０ｇ）を撹拌しながら付加して、さらに６時間、還流を続けた。それを冷却し、Ｈ２０（１２５ｍＬ）中に注ぎ入れて、酢酸エチル（２×３５０ｍＬ）で抽出した。併合有機物をブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾燥して、暗赤色油を得た（５．８ｇ、８５％）。
５．０．１．５６ １，９−ジエチル−１ＯＨ−フェノチアジン
ビス（２−エチルフェニル）アミン、イオウおよびヨウ素をバイアル（気体排除のための出口を有する）中で併合し、予熱（１５０℃）中で撹拌して、ブロックを１５分間加熱した。温度を２１０℃に上げて、さらに４５分間、撹拌、加熱して、冷却した。生成した暗色混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶解して、シリカゲルを付加し、濃縮して、酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（４０％）。
５．０．１．５７ １，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム
この化合物を、B. Wilson et. al., Tetrahedron 64 (2008), 3429-3436による手順に従って調製した。無水クロロホルム（２２ｍＬ）中の１，９−ジエチル−１０Ｈ−フェノチアジン（０．８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃で、滴下漏斗を用いて、ＣＨＣｌ３（５５ｍＬ）中のヨウ素（２．４ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）の溶液を１時間掛けて付加した。その結果生じた暗色溶液を、ＴＬＣでモニタリングして５℃でさらに１時間撹拌した。出発物質の消失後、冷却浴を取外して、固体沈殿物を濾過し、クロロホルムで数回洗浄し、乾燥して、極度に暗色の固体を得た（１．０２ｇ、５０％）。
５．０．１．５８ Ｎ−アセチル−ｏ−トリフルオロメチルアニリン
市販のｏ−トリフルオロメチルアニリン（１３．５ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５５ｍＬ、５８０．０ｍｍｏｌ）中に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ入れ、全体を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥して（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１５．７ｇ、９２％）。
５．０．１．５９ Ｎ−アセチル−２−トリフルオロメチルジフェニルアミン（４）
Ｎ−アセチル−Ｏ−トリフルオロメチル−アニリン（６．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（４．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびブロモベンゼン（３）（１６ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下で４８時間、１７５℃〜１８０℃で加熱した。冷却後、反応混合物を氷−Ｈ２Ｏ中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出して、併合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、濾過して、濃縮乾燥した。得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として使用）により精製して、Ｎ−アセチル−２−トリフルオロメチルジフェニルアミン（５．４ｇ、６４％）を得た。
５．０．１．６０ ２−トリフルオロメチルジフェニルアミン
１０％ＫＯＨ（２ｇ、３６ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−アセチル−２−トリフルオロメチルジフェニル−アミン（３．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、６時間還流して、次に、Ｈ２Ｏ中に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過し、濃縮乾燥して、暗赤色油を得た（２．５ｇ、８５％）。
５．０．１．６１ １−トリフルオロメチル−ｌＯＨ−フェノチアジン
２−トリフルオロメチルジフェニルアミン（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、イオウ（２９５ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびヨウ素（３２８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、排出用のバルーンを装備したバイアル中に付加した。熱ブロックを予熱し（１５０℃）、バイアルを熱ブロック上で加熱し、１５分後、温度を２１０℃に上げた；反応混合物を撹拌し、さらに４５分間加熱して、冷却した。暗色固体物質を混合メタノール／クロロホルム中に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た（４５０ｍｇ、３６％）。
５．０．１．６２ ３，７−ジブロモ−ｌ−トリフルオロメチル−１０Ｈ−フェノチアジン
１−トリフルオロメチル−ｌＯＨ−フェノチアジン（６）（２．１０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を酢酸（４０ｍＬ）中に溶解し、酢酸（１０ｍＬ）中の臭素（２．５２ｇ、０．８１ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液が付加されたら、室温で撹拌した。混合物を、この状態で一晩撹拌させた。この混合物に、亜硫酸ナトリウムＮａ２Ｓ０３（１．９８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を付加した。混合物を、室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を、ＮａＯＨ（１．２８ｇ、３２ｍｍｏｌ）を含有する氷水 １００ｍＬ中に注ぎ入れた。混合物を一晩撹拌し、濾過して、淡緑色固体を得た（２．８４ｇ、８４％）。
５．０．１．６３ ３，７−ジブロモ−ｌ−トリフルオロメチル−ｌＯ−Ｂｏｃ−フェノチアジン
３，７−ジブロモ−ｌ−トリフルオロメチル−１０Ｈ−フェノチアジン（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中に懸濁し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を付加した。混合物を５０℃に温めた。５分後、出発物質が溶媒中に溶解され、ＣＯ２を排除し、固体物質が生じた。２時間後、反応混合物を室温に冷却した。固体を濾し取り、風乾した（１．８３ｇ、７４％）。
５．０．１．６４ ３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物（４００ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中に溶解し、ビス（２−メトキシエチル）アミン（０．１７ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、室温で一晩、撹拌した。溶媒を除去し、その物質を、さらに精製せずに用いた。その塩（２００ｍｇ、０．２８１ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（１０５ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）の溶液を付加した。混合物を２４時間撹拌し、溶媒を蒸発により除去した。粗製物質を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物の暗青色固体を得た。
５．０．１．６５ ３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−７−（ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム−２，２，２−トリフルオロアセテート
３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物をＣＨ２Ｃｌ２およびトリフルオロ酢酸（１：１混合物）中に溶解し、５０℃で２〜４時間加熱した。混合物を室温に下げて、溶媒を蒸発させて残渣を得て、これを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。１５ｍｇの暗青色固体を所望の生成物として単離した。
５．０．１．６６ ７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−クロロ−３−（ジエチルアミノ）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
ｌ−クロロフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物（３５０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中に溶解し、ジエチルアミン（０．１ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を付加した。その結果生じた混合物を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物質を精製せずに用いた。粗製物質をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１７７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液として付加し、混合物を２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、その物質の一部分を分取ＴＬＣにより精製して、５．２ｍｇの生成物を得た。
５．０．１．６７ ｌ−クロロ−３−（ジエチルアミノ）−７−（ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム２，２，２−トリフルオロアセテート
７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−クロロ−３−（ジエチルアミノ）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）中に溶解し、７０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、２．２ｍｇの所望の生成物を得た。
５．０．１．６８ ７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−ｌ−イル）−３−（ジエチルアミノ）−ｌ−エチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物および７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−ｌ−イル）−３−（ジエチルアミノ）−ｌ−エチルフェノチアジン−５−イウム
ｌ−エチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物（３５０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中に溶解し、ジエチルアミン（０．１ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を付加した。その結果生じた混合物を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物質を精製せずに用いた。粗製物質をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１７７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液として付加し、混合物を２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、その物質の一部分を分取ＴＬＣにより精製して、４．５ｍｇの第一異性体および１０ｍｇの第二異性体を得た。
５．０．１．６９ ３ ３−（ジエチルアミノ）−ｌ−エチル−７−（ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム２，２，２−トリフルオロアセテートおよび７−（ジエチルアミノ）−ｌ−エチル−３−（ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム２，２，２−トリフルオロアセテート
異性体の各々を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）中に溶解し、７０℃で一晩加熱した。混合物の各々を室温に冷まし、溶媒を蒸発させて、各異性体に関する残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、２つの位置異性体を得た。代替的には、各位置異性体は、別々に精製され得る。
５．０．１．７０ ３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−エチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物および７−（ビス（２−メトキシエチル）−アミノ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−エチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
ｌ−エチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中に溶解し、ビス−（２−メトキシエチル）アミン（０．２２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を付加した。その結果生じた混合物を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した後、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６６５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を溶解した。混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２つの位置異性体生成物（６６５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を得た。混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（７ｍｇの第一生成物および１０ｍｇの第二生成物）。
５．０．１．７１ ｌ，９−ジクロロ−３，７−ジ（ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム２，２，２−トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ジブロモ−ｌ，９−ジクロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボキシレート（５４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびキシレン（１０ｍＬ）と併合した。その結果生じた混合物を、１４０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、有機溶媒を蒸発させて、残渣を得て、これを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−Ｎ−Ｂｏｃピペラジンおよびビス３，７−Ｎ，Ｎ，−Ｂｏｃ−ピペラジン生成物を得た。ビス−Ｂｏｃ−ピペラジン化合物（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中に溶解し、７０℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、有機溶媒を蒸発させて、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、４．２ｍｇの所望の生成物を得た。
５．０．１．７２ １，９−ジクロロ−３−（ピペラジン−ｌ−イル）−７−（ピロリジン−１−イル）フェノチアジン−５−イウム２，２，２−トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル−７−ブロモ−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジクロロ−４ａＨ−フェノチアジン−１０（１０ａＨ）−カルボキシレート（２２５ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（４５μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびキシレン（１０ｍＬ）と併合した。その結果生じた混合物を、１４０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、有機溶媒を蒸発させて、残渣を得て、これを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２８ｍｇの暗色粉末を得た。ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１，９−ジクロロ−７−（ピロリジン−１−イル）−４ａＨ−フェノチアジン−１０（１０ａＨ）−カルボキシレートをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中に溶解し、７０℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、有機溶媒を蒸発させて、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、１０ｍｇの所望の生成物を得た。
５．０．１．７３ ３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−ｌ，９−ジクロロ−７−（ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム２，２，２−トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ジブロモ−ｌ，９−ジクロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボキシレート（１．０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７７ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、ビス（２−メトキシエチル）アミン（０．２８ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）およびキシレン（１０ｍＬ）と併合した。その結果生じた混合物を、１４０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、有機溶媒を蒸発させて、残渣を得て、これを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３５０ｍｇのモノブロモ化合物ｔｅｒｔ−ブチル７（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−３−ブロモ−１，９−ジクロロ−４ａＨ−フェノチアジン−１０（１０ａＨ）−カルボキシレートを得た。ｔｅｒｔ−ブチル７−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−３−ブロモ−ｌ，９−ジクロロ−４ａＨ−フェノチアジン−１０（１０ａＨ）−カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１６８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０１９５ ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびキシレン（１０ｍＬ）と併合した。混合物を、１６時間還流加熱した。混合物を室温に冷却して、有機溶媒を真空蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中に溶解し、７０℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷却して、有機溶媒を蒸発させて残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、７．９ｍｇの所望の生成物を得た。
５．０．１．７４ ｌ，９−ジエチル−［３−ジメチルアミノ−（４−メチルピペラジニル）−フェノチアジニウム ヨウ化物の調製
クロロホルム １０ｍＬ中のｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム四ヨウ化物・水和物（０．２０３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のジメチルアミン溶液（０．３１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を付加した。その結果生じた混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾燥した。得られた粗製残渣にメタノール １２ｍＬおよび１−メチルピペラジン（３５μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を付加し、一晩激しく撹拌して、ＬＣＭＳによりモニタリングした。粗生成物を、溶離液としてクロロホルム−メタノールを用いてＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈでのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７（中性生成物）。
５．０．１．７５ ｌ，９−ジエチル−３−ジメチルアミノ−７−［４−イソプロピルピペラジニル］−フェノチアジニウム ヨウ化物の調製
この化合物を、上記と同様に調製したが、但し、イソプロピルピペラジンを第二アミノ化ステップで用いた。粗製物を、溶離液としてクロロホルム−メタノールを用いてＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈで精製して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５（中性生成物）。
５．０．１．７６ ３−（ブチル（メチル）アミノ−ｌ，９−ジメチル−７−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
無水メタノール １０ｍＬ中のｌ，９−ジメチル−７−（メチルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム 三ヨウ化物（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルブチルアミン（２００μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を付加した。その結果生じた混合物を、室温で一晩激しく撹拌して、ＬＣＭＳによりモニタリングした。粗製物を、溶離液としてクロロホルム−メタノールを用いて、通常どおり精製して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１（中性生成物）。
５．０．１．７７ ３−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチル−７−（４−トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
クロロホルム ５ｍＬ中のｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム四ヨウ化物・水和物（０．２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム中のｌ−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（１５８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミンの混合物（抽出ワークアップ濃縮後、ｂｏｃ−ピペラジンを、無水１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）中でジイソプロピルエチルアミンおよびトリフルオロメタンスルホニル塩化物で処理することにより調製）を付加した。その結果生じた生成物を、室温で、ジオキサンおよび１，２−ジクロロエタン中で、４Ｍ ＨＣ１で処理して、アニリンを得た。その結果生じた混合物を、室温で激しく撹拌し、ＬＣＭＳでモニタリングした；０．３時間後、それを濃縮乾燥して、ジメチルアミン（ＴＨＦおよび無水メタノール中）で処理し、室温で１８時間撹拌した。粗製物を、溶離液としてクロロホルム−メタノールを用いて、通常どおり精製して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５（中性生成物）。
５．０．１．７８ −（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジエチル−７−（４−ウレイドピペリジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
クロロホルム ６ｍＬ中の三ヨウ化物・水和物（０．２５５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム ６ｍＬ中のピペリジン−４−イル−尿素塩酸塩（０．１４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンの混合物を付加した。その結果生じた混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾燥した。得られた粗製物に無水メタノール１２ｍＬおよびｂｏｃ−ホモピペラジン（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を付加し、室温で１８時間撹拌して、溶離液としてクロロホルム−メタノールを用いて、通常どおり精製して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５（中性生成物）。
５．０．１．７９ ３−（ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジエチル−７−（４−ウレイドピペリジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
１，２−ジクロロエタン ５ｍＬ中の上記化合物の溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ） ０．５ｍＬを付加した。その結果生じた溶液を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５（中性生成物）。
５．０．１．８０ ３，７−ジ（ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
クロロホルム １２ｍＬ中の三ヨウ化物・水和物（２８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｂｏｃ−ホモピペラジン（０．４３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液を付加し、室温で１８時間撹拌して、溶離液としてクロロホルム−メタノールを用いて通常どおり精製して、中間体を得た。１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）中のＴＦＡで処理して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２（中性生成物）。
５．０．１．８１ ３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジエチル−７−（２−メチルピロリジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
クロロホルム ６ｍＬ中の三ヨウ化物・水和物（０．２８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム ６ｍＬ中のｂｏｃ−ホモピペラジン（１７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を付加した。その結果生じた混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾燥した。得られた残渣に、無水メタノール １０ｍＬを、およびメタノール ２ｍＬ中の２−メチルピロリジン（０．２３ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を付加し、室温で１８時間撹拌して、クロロホルム−メタノールを用いて通常どおり精製して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７（中性生成物）。
５．０．１．８２ ３−（ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジエチル−７−（２−メチルピロリジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
この化合物を、上記の３，７−ジ（ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム２，２，２−トリフルオロアセテートと同様に調製した。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７（中性生成物）。
５．０．１．８３ ３−（４−（シクロペンチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
クロロホルム ５ｍＬ中の三ヨウ化物・水和物（０．２２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム ５ｍＬ中のｌ−（シクロペンチルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミンの混合物（ｂｏｃ−ピペラジンを、無水１，２−ジクロロエタン中でシクロペンチルスルホニル塩化物およびヒューニッヒ塩基で処理することにより調製した。生成物を、抽出的ワークアップにより単離して、４Ｍ ＨＣｌ（ジオキサンおよびＤＣＥ中）で室温で処理して、塩酸塩を得た）を付加した。その結果生じた混合物を、室温で３時間撹拌し、濃縮乾燥した。得られた粗製物をジメチルアミンおよびメタノールで処理し、室温で１８時間撹拌して、通常どおり精製して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５（中性生成物）。
５．０．１．８４ ３，７−ビス（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
上記参照。 ＭＳ（ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５２（中性化合物）。
５．０．１．８５ ３，７ビス（４（シクロプロパンカルボニル）ピペラジニル）ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
クロロホルム ６ｍＬ中の三ヨウ化物・水和物（０．３４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム ６ｍＬ中のシクロプロピル（ピペラジン−１−イル）めたノン塩酸塩（０．２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミンの混合物（Ｂｏｃ−ピペラジンを、ＤＣＥ中でシクロプロパンカルボニル塩化物およびヒューニッヒ塩基で処理することにより調製した。得られた生成物を、４Ｍ ＨＣｌ（ジオキサンおよびＤＣＥ中）でＢｏｃ−脱保護化して、塩酸塩を得た）を付加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、通常どおり精製して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０（中性生成物）。
５．０．１．８６ ｌ，９−ジエチル−３−モルホリノ−７−（４−スルファモイルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
クロロホルム中の三ヨウ化物・水和物（０．２３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム中のピペラジン−ｌ−スルホンアミド塩酸塩（０．１４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミンの混合物を付加した（スルファモイル塩化物を、３当量のＢｏｃ−ピペラジンと、酢酸エチル中で室温で一晩、反応させることにより調製した。完了時に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍ ＨＣｌ、水、ブラインで順次洗浄して、乾燥し、濾過して、濃縮乾燥した。得られた生成物を、通常どおりＢｏｃ−脱保護化して、塩酸塩を得た）。反応混合物を３時間撹拌し、濃縮乾燥して、モルホリン、メタノールで処理し、通常どおり室温で一晩撹拌して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４（中性化合物）。
５．０．１．８７ ３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メトキシカルボニル）−ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジエチル−７−モルホリノフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
クロロホルム １２ｍＬ中の三ヨウ化物・水和物（０．２８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮ−１−ｂｏｃ−２−ピペラジンカルボン酸メチルエステル（０．２１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を３時間撹拌し、濃縮乾燥した。得られた残渣を、通常どおりメタノール中でモルホリンで処理した。通常の精製後、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３（中性生成物）。
５．０．１．８８ ３−（ジメチルアミノ）−９−エチル−ｌ−イソプロピル−７−（４−イソプロピルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
クロロホルム１０ｍＬ中で上記と同様に調製されたｌ−エチル−９−イソプロピルフェノチアジン−５−イウム（０．２３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルピペラジン（１０１μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を付加した。その結果生じた混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾燥して、得られた粗製物をメタノール、ジメチルアミンで１８時間処理した。通常どおり精製して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］―＝４３９（中性生成物）。
５．０．１．８９ ３，７−ビス（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジエチル−フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
クロロホルム中の三ヨウ化物・水和物の溶液に、クロロホルム中のｌ−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン塩酸塩トリエチルアミンの混合物（シクロプロパンスルホニル塩化物を用いる場合と同様に調製）を付加した。４Ｍ ＨＣｌでＢｏｃ−脱保護化して塩酸塩を得て、クロロホルム中のトリエチルアミンの混合物を、室温で１８時間撹拌し、通常どおりに精製し、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３３（中性生成物）。
５．０．１．９０ ３−（ブチル（メチル）アミノ）−７−（４−シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
クロロホルム ２０ｍＬ中のｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物（４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、（０．２９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンの混合物を、室温で３時間撹拌し、濃縮乾燥した。得られた残渣に、メタノールおよびＮ−メチルブチルアミンを付加し、室温で１８時間撹拌して、通常どおりに精製して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９（中性生成物）。
５．０．１．９１ ３−（４−（シクロプロピルスルホニル）−ｌ，４−ジアゼピン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
クロロホルム ５ｍＬ中のｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム（０．３５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム中のｌ−（シクロプロピルスルホニル）スルホニル−ｌ，４−ジアゼパン塩酸塩（０．２６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンの混合物（Ｂｏｃ−ホモピペラジンを用いて同様に調製）を付加した。３時間撹拌後、それを濃縮乾燥し、メタノールおよびジメチルアミンを付加して、１８時間撹拌し、精製して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１（中性生成物）。
５．０．１．９２ ３−（４−シクロペンチルピペラジン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
クロロホルム １０ｍＬ中のｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム（０．２７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および１−シクロペンチルピペラジン（０．１３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾燥して、通常どおりにジメチルアミンで処理した。精製して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１（中性生成物）。
５．０．１．９３ ３−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチル−７−（メチルスルホニル）−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
クロロホルム ５ｍＬ中ｌ−（メチルスルホニル）−ｌ，４−ジアゼパン塩酸塩（０．１４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンの混合物を、クロロホルム ５ｍＬ中の１，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム（０．２２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液（無水メタンスルホン酸およびＢｏｃ−ホモピペラジンを用いる場合と同様に調製）に付加した。３時間撹拌後、それを濃縮乾燥して、通常どおりにジメチルアミンで処理し、精製して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５（中性生成物）。
５．０．１．９４ ３−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチル−７−（４−（エチルスルホニル）−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
上記と同様に調製したが、但し、エタンスルホニル塩化物を用いて調製されるｌ−（エチルスルホニル）−１，４−ジアゼパン塩酸塩を用いた。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９（中性生成物）。
５．０．１．９５ ３−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチル−７−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
クロロホルム １０ｍＬ中の１，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム（０．２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ｌ−（２−メトキシエチル）ピペラジン（９２μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を通常どおりに室温で撹拌し、次いで、メタノール中のジメチルアミンで処理した。通常どおりに精製して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７（中性化合物）。
５．０．１．９６ ３−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ−エチル−９−イソプロピルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
上記と同様に調製したが、但し、ｌ−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン塩酸塩を用いた。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００（中性化合物）。
５．０．１．９７ ３−（ジメチルアミノ）−９−エチル−ｌ−イソプロピル−７−（４−トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
上記と同様の手順を用いたが、但し、ｌ−エチル−９−イソプロピルフェノチアジン三ヨウ化物・水和物を、ジエチルフェノチアジン−５−イウムの代わりに用いた。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８（中性化合物）。
５．０．１．９８ ３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
クロロホルム １０ｍＬ中のｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム（０．２１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミンおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−カルボキサミド塩酸塩（０．１５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物（Ｂｏｃ−ホモピペラジンとｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートおよびヒューニッヒ塩基（ＤＣＥ中)とを反応させ、その後、通常のＢｏｃ−脱保護化して、塩酸塩を得ることにより調製）を、室温で３時間撹拌して、濃縮し、メタノール中のジメチルアミンで処理し、精製して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６（中性化合物）。
５．０．１．９９ ３−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチル−７−（４−スルファモイル−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
クロロホルム １０ｍＬ中の（０．１８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミンおよび１，４−ジアゼパン−ｌ−スルホンアミド塩酸塩（０．０８２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌し、濃縮乾燥した（上記と同様。但し、Ｂｏｃ−ホモピペラジンを用いた）。得られた粗製物を、メタノール中で１８時間、ジメチルアミノと反応させて、精製して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６（中性生成物）。
５．０．１．１００ ３−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチル−７−（４−（イソプロピルスルホニル）−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
クロロホルム １０ｍＬ中のｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム（０．２２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミンおよびｌ−（イソプロピルスルホニル）−ｌ，４−ジアゼパン塩酸塩（０．１６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌し、濃縮乾燥した（イソプロピルスルホニル塩化物を用いる場合と同様に）。得られた粗製物を、ジメチルアミンおよびメタノールで処理し、精製して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝５０３（中性化合物）。
５．０．１．１０１ ３−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチル−７−（４−（メチルブト−２−エニル）−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
クロロホルム １０ｍＬ中のｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム（０．２２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミンおよびｌ−（３−メチルブト−２−エニル）−ｌ，４−ジアゼパン塩酸塩（０．１４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌し、濃縮乾燥した（Ν，Ν−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、Ｂｏｃ−ホモピペラジンを臭化プレニルおよび炭酸カリウムで処理することにより調製。抽出的ワークアップ後、得られた生成物を通常どおりにＢｏｃ−脱保護化して、塩酸塩を得た）。得られた粗製物を、メタノール中のジメチルアミノで処理し、精製して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５（中性化合物）。
５．０．１．１０２ ３−（ジメチルアミノ）−７−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
クロロホルム １０ｍＬ中のｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム（０．２１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド（０．１２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌し、濃縮して、メタノール中のジメチルアミンで処理した。精製して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０（中性生成物）。
５．０．１．１０３ ３−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
クロロホルム １０ｍＬ中のｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム（０．２０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミンおよび（０．１４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間撹拌し、濃縮乾燥した。次いで、メタノール中のジメチルアミンで処理し、精製して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７（中性化合物）。
５．０．１．１０４ ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
クロロホルム中のｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム（０．２１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミンおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン１−カルボキサミド塩酸塩（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間撹拌して、濃縮乾燥した（上記と同様。但し、Ｂｏｃ−ピペラジンを用いた）。メタノール中のジメチルアミンで通常処理し、その後、精製して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２。
５．０．１．１０５ ３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
クロロホルム中のｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム（０．２４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ホモピペラジン（０．２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、３時間撹拌して、濃縮乾燥し、残渣をメタノール中のジメチルアミンで処理した。粗製物を精製して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７（中性生成物）。
５．０．１．１０６ ３−（ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
この化合物を、出得ＣＥ中のＴＦＡを用いて、前記化合物のＢｏｃ−脱保護化により得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７（中性生成物）。
５．０．１．１０７ ３−（４−ブチルピペラジン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物の調製
クロロホルム中の（０．２１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１−ブチルピペラジン（０．１０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間撹拌して、濃縮乾燥した。メタノール中のジメチルアミンで粗製物を処理し、その後、精製して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９（中性化合物）。
５．０．１．１０８ Ｎ−アセチル−２−トリフルオロメチルアニリン
市販の２−トリフルオロメチルアニリン（１３．５ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５５ｍＬ、５８０．０ｍｍｏｌ）中に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ入れ、全体を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１５．７ｇ、９２％）。
５．０．１．１０９ Ｎ−アセチル−２−トリフルオロメチルジフェニルアミン
Ｎ−アセチル−２−トリフルオロメチルアニリン（６．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（４．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびブロモベンゼン（１６ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下で４８時間、１７５℃〜１８０℃で加熱した。冷却後、反応混合物を氷−Ｈ２Ｏ中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出して、併合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、濾過して、濃縮乾燥した。得られた粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル−ヘキサンを使用）により精製して、Ｎ−アセチル−２−トリフルオロメチルジフェニルアミン（５．４ｇ、６４％）を得た。
５．０．１．１１０ ２−トリフルオロメチルジフェニルアミン
１０％ＫＯＨ（２ｇ、３６ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−アセチル−２−トリフルオロメチルジフェニルアミン（３．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌し、６時間還流して、次に、Ｈ２Ｏ中に注ぎ入れた。混合物を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮乾燥して、暗赤色油を得た（２．５ｇ、８５％）。
５．０．１．１１１ ２−トリフルオロメチル１−１０Ｈ−フェノチアジン
２−トリフルオロメチルジフェニルアミン（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）に、イオウ（２９５ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびヨウ素（３２８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を併合した。バイアルに、排出用のバルーンを装入した。熱ブロックを予熱した（１５０℃）。バイアルを熱ブロック上で加熱し、１５分後、温度を２１０℃に上げた；反応混合物を撹拌し、さらに４５分間加熱して、冷却した。暗色固体物質を混合メタノール／クロロホルム中に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た（４５０ｍｇ、３６％）。
ｌ−トリフルオロメチル−３，７−ジ（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム 臭化物
５．０．１．１１２ ｌ−トリフルオロメチル−３，７−ジブロモフェノチアジン−５−イウム 臭化物
ｌ−トリフルオロメチル−１０Ｈ−フェノチアジン（７２５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（２０ｍＬ）中に溶解し、同じく酢酸（３０ｍＬ）中の臭素（２．８ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、激しく撹拌しながら一度にすべてそれに付加した；撹拌を約１〜２分間継続し、次いで、水（１５０ｍＬ）を混合物に付加し、赤色沈殿物を濾過して、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、生成物を得た（０．２７ｇ、２０％）。
５．０．１．１１３ ｌ−トリフルオロメチル−３，７−ジ（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム 臭化物
クロロホルム（１０ｍＬ）中のｌ−トリフルオロメチル−３，７−ジブロモフェノチアジン−５−イウム 臭化物（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロホルム（１０ｍＬ）中の１−メチルピペラジンｅ （３５０ ｍｇ、３．５ ｍｍｏｌ）を、室温で激しく撹拌しながら一度にすべて付加した。その結果生じた混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾燥した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてメタノール−クロロホルム）により精製して、表題化合物を得た。
５．０．１．１１４ ｌ−トリフルオロメチルフェノチアジン−５−イウム 四ヨウ化物・水和物
無水クロロホルム（５０ｍＬ）中のｌ−トリフルオロメチル−ｌ０Ｈ−フェノチアジン（１．５５ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、５℃で撹拌し、ＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）中のヨウ素（４．４２ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）の溶液を１時間掛けて滴下した（添加漏斗）。その結果生じた暗色溶液を、５℃でさらに３時間撹拌して、ＴＬＣによりモニタリングした。出発物質の消失後、その結果生じた沈澱を濾過し、多量のクロロホルムで洗浄し、一晩真空乾燥して、暗色固体を得た（３．５０ｇ、７６％）。
７−（ジメチルアミノ）−ｌ−トリフルオロメチル−３−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
５．０．１．１１５ ７−（ジメチルアミノ）−ｌ−トリフルオロメチルフェノチアジン−５−イウム 三ヨウ化物
無水ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中のｌ−トリフルオロフェノチアジン−５−イウム 四ヨウ化物・水和物（９２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ジメチルアミン（１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を４時間掛けて滴下した。その結果生じた混合物を室温で一晩撹拌して、濃縮乾燥した。
５．０．１．１１６ ７−（ジメチルアミノ）−ｌ−トリフルオロメチル−３−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
メタノール（１０ｍＬ）および４−メチルピペラジン（０．０２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）中の７−（ジメチルアミノ）−ｌ−トリフルオロメチルフェノチアジン−５−イウム 三ヨウ化物（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。その結果生じた混合物を濃縮乾燥し、メタノール−クロロホルム勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
５．０．１．１１７ ７−（ジメチルアミノ）−ｌ−トリフルオロメチル−３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−ｌ−イル）−フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
メタノール（１０ｍＬ）中の７−（ジメチルアミノ）−ｌ−トリフルオロメチルフェノチアジン−５−イウム 三ヨウ化物（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液および１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、室温で４時間撹拌した。その結果生じた混合物を濃縮乾燥し、メタノール−クロロホルム勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
５．０．１．１１８ ３，７−（ジ（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−トリフルオロメチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
メタノール（１０ｍＬ）中のｌ−トリフルオロメチルフェノチアジン−５−イウム 四ヨウ化物・水和物（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液および１−Ｂｏｃ−ピペラジン（９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、室温で４時間撹拌した。その結果生じた混合物を濃縮乾燥して、メタノール−クロロホルム勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
５．０．１．１１９ ７−（ジメチルアミノ）−ｌ−トリフルオロメチル−３−（ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム トリフルオロアセテート
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）中の７−（ジメチルアミノ）−ｌ−トリフルオロメチル−３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−ｌ−イル）−フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物（５０ｍｇ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。その結果生じた混合物を、濃縮乾燥し、トルエン（３×１０ｍＬ）によりすすぎ落として、真空乾燥して、表題化合物を得た。
３−７−ジブロモ−ｌ−トリフルオロメチル−ｌ０−Ｂｏｃ−フェノチアジン
５．０．１．１２０ ３，７−ジブロモ−ｌ−トリフルオロメチル−１０Ｈ−フェノチアジン
ｌ−トリフルオロメチル−１０Ｈ−フェノチアジン（２．１０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を酢酸（４０ｍＬ）中に溶解し、酢酸（１０ｍＬ）中の臭素（２．５２ｇ、０．８１ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液を付加したら、室温で撹拌した。混合物を、この状態で一晩撹拌させた。この混合物に、Ｎａ２ＳＯ３（１．９８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を付加した。混合物を、室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を１００ｍＬの氷水（ＮａＯＨ（１．２８ｇ、３２ｍｍｏｌ）を含有)中に注ぎ入れた。混合物を一晩撹拌し、濾過して、薄緑色固体を得た（２．８４ｇ、８４％）。
５．０．１．１２１ ３，７−ジブロモ−ｌ−トリフルオロメチル−ｌ０−Ｂｏｃ−フェノチアジン
３，７−ジブロモ−ｌ−トリフルオロメチル−１０Ｈ−フェノチアジン（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中に懸濁し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を付加した。混合物を５０℃Ｃに温めた。５分後、出発物質が溶媒中に溶解され、ＣＯ２が除去されると、固体物質が生じた。２時間後、反応混合物を室温に冷却した。固体を濾し取り、風乾した（１．８３ｇ、７４％）。
３−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−７−（ピロリジン−ｌ−イル）−ｌ−トリフルオロメチルフェノチアジン−５−イウム トリフルオロアセテート
５．０．１．１２２ ７−（ピロリジン−ｌ−イル）−３−ブロモ−ｌ−トリフルオロメチル−１０−Ｂｏｃ−フェノチアジン
キシレン（５ｍＬ）中の３，７−ジブロモ−ｌ−トリフルオロメチル−１０−Ｂｏｃ−フェノチアジン（１８）（１０４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｂａ）２（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０１７ｍＬ、１４．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を付加した。混合物を、４８時間還流した。その後、反応混合物を濾過し、溶媒を真空除去した。生成物を、さらに精製せずに用いた。
５．０．１．１２３ ３−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−７−（ピロリジン−ｌ−イル）−ｌ−トリフルオロメチル−１０−Ｂｏｃ−フェノチアジン
キシレン（５ｍＬ）中の７−（ピロリジン−ｌ−イル）−３−ブロモ−ｌ−トリフルオロメチル−ｌ０−Ｂｏｃ−フェノチアジン（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１．７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９４．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（８．７ｍｇ、０．０１ｍＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）を付加した。混合物を、４８時間還流した。その後、反応混合物を濾過し、溶媒を真空除去した。生成物を、さらに精製せずに用いた。
５．０．１．１２４ ３−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−７−（ピロリジン−ｌ−イル）−ｌ−トリフルオロメチルフェノチアジン−５−イウム トリフルオロアセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−７−（ピロリジン−ｌ−イル）−ｌ−トリフルオロメチル−１０−Ｂｏｃ−フェノチアジン（２０ｍｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を付加した。反応混合物を、５０℃で１０時間、撹拌した。溶媒を真空除去した；生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶媒系−溶離液としてジクロロメタン−メタノール）により精製した。
３，７−ジ（ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−トリフルオロメチルフェノチアジン−５−イウム トリフルオロアセテート
５．０．１．１２５ ３，７−ジ（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−トリフルオロメチル−１０−Ｂｏｃ−フェノチアジン
キシレン（１０ｍＬ）中の３，７−ジブロモ−ｌ−トリフルオロメチル−１０−Ｂｏｃ−フェノチアジン（３７３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−ピペラジン（３３５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を付加した。混合物を、２４時間還流した。その後、反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を真空除去した。生成物を、さらに精製せずに用いた。
５．０．１．１２６ ３，７−ジピペラジニル−ｌ−トリフルオロメチルフェノチアジン−５−イウム トリフルオロアセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の３，７−ジ（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−トリフルオロメチル−１０−Ｂｏｃ−フェノチアジン（５０ｍｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を付加した。反応混合物を、５０℃で１０時間、撹拌した。溶媒を真空除去した；生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶媒系−溶離液としてジクロロメタン−メタノール）により精製した。
５．０．１．１２７ ３，７−ジ（ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ−トリフルオロメチルフェノチアジン−５−イウム トリフルオロアセテート
５．０．１．１２８ ３，７−ジ（４−Ｂｏｃ−アゼパン−ｌ−イル）−ｌ−トリフルオロメチル−１０−Ｂｏｃ−フェノチアジン
キシレン（５ｍＬ）中の３，７−ジブロモ−ｌ−トリフルオロメチル−１０−Ｂｏｃ−フェノチアジン（２０８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１１．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−１，４−ホモピペラジン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を付加した。混合物を、激しく撹拌しながら４８時間、１００℃に加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、溶媒を真空除去した。生成物を、さらに精製せずに用いた。
５．０．１．１２９ ３，７−ジ（ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ−トリフルオロメチルフェノチアジン−５−イウム トリフルオロアセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の３，７−ジ（４−Ｂｏｃ−アゼパン−ｌ−イル）−ｌ−トリフルオロメチル−１０−Ｂｏｃ−フェノチアジン（５０ｍｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を付加した。反応混合物を、５０℃で３時間、撹拌した。溶媒を真空除去した；生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶媒系−溶離液としてジクロロメタン−メタノール）により精製した。
７−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−３−（ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−（トリフルオロメチル）フェノチアジン−５−イウム トリフルオロアセテート
５．０．１．１３０ ７−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）３−ブロモ−ｌ−トリフルオロメチル−１０−Ｂｏｃ−フェノチアジン
キシレン（１５ｍＬ）中の３，７−ジブロモ−ｌ−トリフルオロメチル−１０−Ｂｏｃ−フェノチアジン（５２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２８．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２１．８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびジ（２−メトキシエチル）アミン（１２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を付加した。混合物を、撹拌しながら２４時間還流した。冷却後、固体物質を濾し取り、溶媒を真空除去した。生成物を、さらに精製せずに用いた。
５．０．１．１３１ ７−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−トリフルオロメチル−１０−Ｂｏｃ−フェノチアジン
キシレン（５ｍＬ）中の７−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−３−ブロモ−ｌ−トリフルオロメチル−１０−Ｂｏｃ−フェノチアジン（５７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２．９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２．１ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および４−Ｂｏｃ−ピペラジン（３７．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を付加した。混合物を、４８時間還流した。冷却後、反応混合物を濾過し、溶媒を真空除去した。生成物を、さらに精製せずに用いた。
５．０．１．１３２ ７−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−３−（ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−（トリフルオロメチル）フェノチアジン−５−イウム トリフルオロアセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の７−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−トリフルオロメチル−１０−Ｂｏｃ−フェノチアジン（２０ｍｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を付加した。反応混合物を、５０℃で４時間、撹拌した。溶媒を真空除去した；生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶媒系−溶離液としてジクロロメタン−メタノール）により精製した。
３，７−ジ（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−ｎ−ブチルフェノチアジン−５−イウム 臭化物
５．０．１．１３３ １−ｎ−Ｂｕｔｙ１−１０Ｈ−フェノチアジン
無水エーテル（５０ｍＬ）中の２−クロロ−ｌ０Ｈ−フェノチアジン（１．１７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を、室温で１時間、滴下した。その後、混合物を６時間撹拌した後、氷水を付加し、撹拌を３０分間継続した。有機層を分離し、水性相のエーテル抽出物と併合した。併合有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、生成物を得た（０．９ｇ、７１％）。
５．０．１．１３４ ３，７−ジブロモ−ｌ−ｎ−ブチルフェノチアジン−５−イウム 臭化物
１−ｎ−ブチル−ｌ０Ｈ−フェノチアジン（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２０ｍＬ）中に溶解し、同じく酢酸（１７ｍＬ）中の臭素（１．７ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、それに、撹拌しながら約１〜２分間、一度に付加して、次に、水（５０ｍＬ）を混合物に付加した；赤色沈澱を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、生成物を得た（０．７５ｇ、９６％）。
５．０．１．１３５ ３，７−ジ（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−ｎ−ブチルフェノチアジン−５−イウム 臭化物
アルゴン下に保持されたクロロホルム（１０ｍＬ）中の３，７−ジブロモ−ｌ−ｎ−ブチルフェノチアジン−５−イウム 臭化物（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロホルム（１０ｍＬ）中の１−メチルピペラジン（２０５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、室温で３時間、激しく撹拌しながら一度に全部付加した。その結果生じた混合物を室温で３時間撹拌して、濃縮乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてメタノール−クロロホルム）により精製して、表題化合物を得た。
３，７−ジ（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−メチルフェノチアジン−５−イウム 臭化物
５．０．１．１３６ １−メチル−ｌ０Ｈ−フェノチアジン
無水エチルエーテル（６０ｍＬ）中の２−クロロフェノチアジン（４．６７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルリチウム（１．６Ｍ溶液、６２．５ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を、室温で（１時間）付加した。その後、混合物が撹拌された後（６時間）、氷水を徐々に付加して、撹拌を３０分間継続した。有機層を分離し、水性相のエーテル抽出物と併合した。併合有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得た（収率３７％）。化合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
５．０．１．１３７ ｌ−メチル−３，７−ジブロモフェノチアジニウム 臭化物
１−メチル−ｌ０Ｈ−フェノチアジン（０．９ｇ、０．００４ｍｏｌ）を無酸素酢酸（４０ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の臭素の溶液（４０ｍＬ ＡｃＯＨ中４．３ｍＬ Ｂｒ２）を、それに、激しく撹拌しながら一度に全部付加した。撹拌を約１〜２分間継続し、その後、水（１００ｍＬ）を混合物に付加して、暗赤色沈澱物を濾し取り、エーテルで洗浄して、真空乾燥した（収率９５％）。
５．０．１．１３８ ３，７−ジ（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−メチルフェノチアジン−５−イウム 臭化物
アルゴン下に保持されたクロロホルム（１５ｍＬ）中のｌ−メチル−３，７−ジブロモフェノチアジニウム 臭化物（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペラジン（３５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら付加した。混合物を３時間撹拌し、その後、水性ＨＢｒ（１０ｍＬ、１％ｖ／ｖ）で１回、水で２回抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、真空乾燥した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶媒系−ジクロロメタン−メタノール）により精製した。
３，７−ジ（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−ｔ−ブチルフェノチアジン−５−イウム 臭化物
５．０．１．１３９ １−ｔ−Ｂｕｔｙ１−１０Ｈ−フェノチアジン
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−クロロフェノチアジン（７．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ溶液、１００ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を、−７０℃で（ｌ時間）付加した。反応混合物を撹拌し（２時間）、氷水を徐々に（３０分）付加して、その後、撹拌を３０分間継続した。有機層を分離し、水性相のエーテル抽出物と併合した。併合有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得た（収率６８％）。化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶媒系−ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。
５．０．１．１４０ ｌ−ｔ−ブチル−３，７−ジブロモフェノチアジンイウム 臭化物
１−ｔ−ブチル−ｌ０Ｈ−フェノチアジン（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を無酸素酢酸（４０ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の臭素の溶液（４０ｍＬ ＡｃＯＨ中４．９ｍＬ Ｂｒ２）を、それに、激しく撹拌しながら一度に全部付加した。撹拌を約１〜２分間継続し、その後、水（１００ｍＬ）を混合物に付加して、暗赤色沈澱物を濾し取り、エーテルで洗浄して、真空乾燥した（収率９０％）。
５．０．１．１４１ ３，７−ジ（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−ｔ−ブチルフェノチアジン−５−イウム 臭化物
アルゴン下に保持されたクロロホルム（１５ｍＬ）中のｌ−ｔ−ブチル−３，７−ジブロモフェノチアジニウム 臭化物（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペラジン（４００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら付加した（３０分）。混合物を３時間撹拌し、その後、水性ＨＢｒ（１０ｍＬ、１％ｖ／ｖ）で１回、水で２回抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、真空乾燥した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶媒系−ジクロロメタン−メタノール）により精製した。
３，７−ジ（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−メチルフェノチアジン−５−イウム 臭化物
５．０．１．１４２ １−ｉ−プロピル−ｌ０Ｈ−フェノチアジン
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−クロロフェノチアジン（４．６７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−プロピルリチウム（ペンタン中０．７Ｍ溶液、１００ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、−７５℃で（ｌ時間）付加した。反応混合物を撹拌し（２時間）、氷水を徐々に（３０分）付加して、その後、撹拌を３０分間継続した。有機層を分離し、水性相のエーテル抽出物と併合した。併合有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得た（収率５２％）。化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶媒系−ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。
５．０．１．１４３ ｌ−ｉ−プロピル−３，７−ジブロモフェノチアジニウム 臭化物
１−ｉ−プロピル−ｌ０Ｈ−フェノチアジン（７００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を無酸素酢酸（３０ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の臭素の溶液（３０ｍＬ ＡｃＯＨ中３ｍＬ Ｂｒ２）を、それに、激しく撹拌しながら一度に全部付加した。撹拌を約１〜２分間継続し、その後、水（１００ｍＬ）を混合物に付加して、暗赤色沈澱物を濾し取り、エーテルで洗浄して、真空乾燥した（収率９０％）。
５．０．１．１４４ ３，７−ジ（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−ｉ−プロピルフェノチアジン−５−イウム 臭化物
アルゴン下に保持されたクロロホルム（１０ｍＬ）中のｌ−ｉ−プロピル−３，７−ジブロモフェノチアジニウム 臭化物（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペラジン（２９０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら付加した（３０分）。混合物を３時間撹拌し、その後、水性ＨＢｒ（１０ｍＬ、１％ｖ／ｖ）で１回、水で２回抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、真空乾燥した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶媒系：ジクロロメタン−メタノール）により精製した。
ｌ，９−ジメチルフェノチアジニウム−５−イウム誘導体
５．０．１．１４５ ３−（４−アセチルピペラジン−ｌ−イル）−７−（メチル（ｎ−ブチル）アミノ）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
メタノール（５ｍＬ）中の３−（４−アセチルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム 三ヨウ化物（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル（ｎ−ブチル）アミン（０．０３４ｍＬ、２５．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を付加した。反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。その結果生じた混合物を濃縮乾燥し、メタノール−クロロホルム勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
５．０．１．１４６ ３，７−ジ（４−アセチルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
メタノール（５ｍＬ）中の３−（４−アセチルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム 三ヨウ化物（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液、および１−アセチルピペラジン（３８．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、室温で２４時間撹拌した。その結果生じた混合物を濃縮乾燥し、メタノール−クロロホルム勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
５．０．１．１４７ ３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−ｌ−イル）−７−（メチル（ｎ−ブチル）アミノ）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
メタノール（５ｍＬ）中の３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム 三ヨウ化物（１５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル（ｎ−ブチル）アミン（０．０６５ｍＬ、２５．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を付加した。反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。その結果生じた混合物を、濃縮乾燥し、メタノール−クロロホルム勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
５．０．１．１４８ ３−（ピペラジン−ｌ−イル）−７−（メチル（ｎ−ブチル）アミノ）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム トリフルオロアセテート
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−ｌ−イル）−７−（メチル（ｎ−ブチル）アミノ）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物（２５ｍｇ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。その結果生じた混合物を濃縮乾燥し、トルエン（３×１０ｍＬ）によりすすぎ落として、真空乾燥して、表題化合物を得た。
ｌ−エチル−９−メチルフェノチアジニウム−５−イウム 誘導体
ｌ−エチル−９−メチルフェノチアジン−５−イウム 四ヨウ化物・水和物
５．０．１．１４９ Ｎ−アセチル−２−エチルアニリン
市販の２−エチルアニリン（５０ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）を無水酢酸（１６０ｍＬ、１．７０ｍｏｌ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ入れて、全体を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥して（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（６０．０ｇ、９２％）。
５．０．１．１５０ Ｎ−アセチル−２−エチル−２’−メチルジフェニルアミン
Ｎ−アセチル−２−エチルアニリン（３５．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）、無水Ｃｓ２ＣＯ３（７０．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（２．８６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３．３３ｇ、２０ｍｍｏｌ）および２−ブロモトルエン（７８ｍＬ、６４０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下で４８時間、１７５〜１８０℃で加熱した。冷却後、反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出して、併合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥して、濾過し、濃縮乾燥した。得られた粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル−ヘキサンを使用）により精製して、Ｎ−アセチル−２−エチル−２’−メチルジフェニルアミンを得た（３５．４ｇ、６５％）．
５．０．１．１５１ ２−エチル−２’−メチルジフェニルアミン
１０％ＫＯＨ（７２ｇ、１．２８ｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中のＮ−アセチル−２−エチル−２’−メチルジフェニルアミン（３２．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）溶液を撹拌し、６時間還流して、次に、Ｈ２Ｏ中に注ぎ入れた。混合物を、酢酸エチル（２×ｌ００ｍＬ）で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮乾燥して、暗赤色油を得た（２１．ｌｇ、７８％）。
５．０．１．１５２ ｌ−エチル−９−メチル−１０Ｈ−フェノチアジン
２−エチル−２’−メチルジフェニルアミン（３．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）に、イオウ（９０９ｍｇ、２８．４ｍｍｏｌ）およびヨウ素（６０１ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を付加した。バイアルに、排出用のバルーンを装入した。熱ブロックを予熱した（１５０℃）。バイアルを熱ブロック上で加熱し、１５分後、温度を２１０℃に上げた；反応混合物を撹拌し、さらに１時間加熱した。混合物を９０℃に冷却させた。暗色固体物質を混合メタノール／クロロホルム中に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た（７９０ｍｇ、２３％）。
５．０．１．１５３ ｌ−エチル−９−メチルフェノチアジン−５−イウム 四ヨウ化物・水和物
無水クロロホルム（５０ｍＬ）中のｌ−エチル−９−メチル−１０Ｈ−フェノチアジン（４．８３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、５℃で撹拌し、ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）中のヨウ素（１５．２５ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を３時間掛けて滴下した。その結果生じた暗色溶液を、５℃でさらに３時間撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。出発物質の消失後に、その結果生じた沈澱を濾過し、大量のクロロホルムで洗浄し、一晩真空乾燥して、暗色固体を得た（９．１８ｇ、６０％）。
５．０．１．１５４ ３，７−（ジ（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチルフェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
メタノール（１０ｍＬ）中のｌ−エチル−９−メチルフェノチアジン−５−イウム 四ヨウ化物・水和物（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液、および１−メチルピペラジン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、室温で２時間撹拌した。その結果生じた混合物を濃縮乾燥し、メタノール−クロロホルム勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
３−（ジメチルアミノ）−９−エチル−ｌ−メチル−７−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
５．０．１．１５５ ３−（ジメチルアミノ）−ｌ−エチル−９−メチルフェノチアジン−５−イウム 三ヨウ化物
無水ＣＨＣｌ（２０ｍＬ）中の９−エチル−ｌ−メチルフェノチアジン−５−イウム 四ヨウ化物・水和物（３８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ジメチルアミン（０．５ｍＬ、ｌ．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を４時間掛けて滴下した。その結果生じた混合物を室温で一晩混合して、濃縮乾燥した。
５．０．１．１５６ ３−（ジメチルアミノ）−ｌ−エチル−９−メチル−７−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
メタノール（１０ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）−ｌ−エチル−９−メチルフェノチアジン−５−イウム 三ヨウ化物（１３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液、および１−メチルピペラジン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、室温で２時間撹拌した。その結果生じた混合物を濃縮乾燥し、メタノール−クロロホルム勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
５．０．１．１５７ ３−（ジメチルアミノ）−ｌ−エチル−９−メチル−７−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
メタノール（１０ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）−ｌ−エチル−９−メチルフェノチアジン−５−イウム 三ヨウ化物（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン−１−イウム 塩酸塩（１１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、ｌｍｍｏｌ）を付加し、室温で２時間撹拌した。その結果生じた混合物を濃縮乾燥し、メタノール−クロロホルム勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
５．０．１．１５８ ３−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−９−エチル−ｌ−メチル−フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）−ｌ−エチル−９−メチルフェノチアジン−５−イウム 三ヨウ化物（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イウム 塩酸塩（１１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、ｌｍｍｏｌ）を付加し、室温で４時間撹拌した。その結果生じた混合物を濃縮乾燥し、メタノール−クロロホルム勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−ｌ−エチル−９−メチル−７−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
５．０．１．１５９ ３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−ｌ−エチル−９−メチルフェノチアジン−５−イウム 三ヨウ化物
無水ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の９−エチル−ｌ−メチルフェノチアジン−５−イウム 四ヨウ化物・水和物（３８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ビス（２−メトキシエチル）アミン（１３３ｍｇ、ｌ．０ｍｍｏｌ)を４時間掛けて滴下した。その結果生じた混合物を室温で一晩撹拌して、濃縮乾燥した。
５．０．１．１６０ ３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−ｌ−エチル−９−メチル−７−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
メタノール（１０ｍＬ）中の３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−９−エチル−ｌ−メチルフェノチアジン−５−イウム 三ヨウ化物（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液、および１−メチルピペラジン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、室温で２時間撹拌した。その結果生じた混合物を濃縮乾燥し、メタノール−クロロホルム勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ｌ−エチル−９−メチル−）−７−（４−（メチルスルホニル）−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
５．０．１．１６１ ｌ−エチル−９−メチル−３−（ピロリジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム 三ヨウ化物
無水ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の９−エチル−ｌ−メチルフェノチアジン−５−イウム 四ヨウ化物・水和物（３８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ピロリジン（７１ｍｇ、ｌ．０ｍｍｏｌ）を４時間掛けて滴下した。その結果生じた混合物を室温で一晩撹拌して、濃縮乾燥した。
５．０．１．１６２ ｌ−エチル−９−メチル−７−（４−メチルスルホニル）−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−３−（ピロリジン−ｌ−イル）−フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
メタノール（１０ｍＬ）中の３−（ピロリジン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチルフェノチアジン−５−イウム 三ヨウ化物（１６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液、４−（メチルスルホニル）−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イウム 塩酸塩（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、室温で４時間撹拌した。その結果生じた混合物を、濃縮乾燥し、メタノール−クロロホルム勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
５．０．１．１６３ ３−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−９−エチル−ｌ−メチル−７−（ピロリジン−ｌ−イル）−フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（ピロリジン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチルフェノチアジン−５−イウム 三ヨウ化物（１５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イウム 塩酸塩（９１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を付加し、室温で４時間撹拌した。その結果生じた混合物を濃縮乾燥し、メタノール−クロロホルム勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
３，７−ビス（４−Ｂｏｃ−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチル−フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
５．０．１．１６４ ３−（４−Ｂｏｃ−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチル−フェノチアジン−５−イウム 三ヨウ化物
無水ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の９−エチル−ｌ−メチルフェノチアジン−５−イウム 四ヨウ化物・水和物（１５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｌ−Ｂｏｃ−ｌ，４−ホモピペラジン（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を２時間掛けて滴下した。その結果生じた混合物を室温で一晩撹拌して、濃縮乾燥した。
５．０．１．１６５ ３，７−ビス（４−Ｂｏｃ−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチル−フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
メタノール（１０ｍＬ）中の３−（４−Ｂｏｃ−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチル−フェノチアジン−５−イウム 三ヨウ化物（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液、および４−Ｂｏｃ−ｌ，４−ジアゼパン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、室温で４時間撹拌した。その結果生じた混合物を濃縮乾燥し、メタノール−クロロホルム勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
３−（４−Ｂｏｃ−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチル−７−（ピロリジン−ｌ−イル）−フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
５．０．１．１６６ ３−（４−Ｂｏｃ−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチル−７−（ピロリジン−ｌ−イル）−フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
メタノール（１０ｍＬ）中の３−（４−Ｂｏｃ−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチル−フェノチアジン−５−イウム 三ヨウ化物（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液、およびピロリジン（７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、室温で４時間撹拌した。その結果生じた混合物を濃縮乾燥し、メタノール−クロロホルム勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
３，７−ジ（ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチル−フェノチアジン−５−イウム トリフルオロアセテート
５．０．１．１６７ ３，７−ジ（ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチル−フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３，７−ビス（４−Ｂｏｃ−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチル−フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物（７５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液、およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を、５０℃で３時間撹拌した。その結果生じた混合物を、 ｗａｓｈｅｄ ｂｙ トルエン（２×５ｍＬ）、ペンタン（２×５ｍＬ）により洗浄して、濃縮乾燥した。
３−（ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチル−７−（ピロリジン−ｌ−イル）−フェノチアジン−５−イウム トリフルオロアセテート
５．０．１．１６８ ３−（ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチル−７−（ピロリジン−ｌ−イル）−フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）中の３−（４−Ｂｏｃ−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチル−７−（ピロリジン−ｌ−イル）−フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物（６５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で３時間撹拌した。その結果生じた混合物をトルエン（２×５ｍＬ）、ペンタン（２×５ｍＬ）により洗浄して、濃縮乾燥した。
３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチル−７−モルホリノ−フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
５．０．１．１６９ ３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチル−フェノチアジン−５−イウム 三ヨウ化物
無水ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の９−エチル−ｌ−メチルフェノチアジン−５−イウム 四ヨウ化物・水和物（３８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｌ−Ｂｏｃ−ピペラジン（９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を４時間掛けて滴下した。その結果生じた混合物を室温で一晩撹拌して、濃縮乾燥した。
５．０．１．１７０ ３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチル−７−モルホリノ−フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３（４Ｂｏｃピペラジニル）ｌエチル９メチルフェノチアジン５イウム 三ヨウ化物（４０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液、およびモルホリン（７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、５０℃で４時間撹拌した。その結果生じた混合物を濃縮乾燥し、メタノール−クロロホルム勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ｌ−エチル−９−メチル−７−モルホリノ−３−（ピペラジン−ｌ−イル）−フェノチアジン−５−イウム トリフルオロアセテート
５．０．１．１７１ ｌ−エチル−９−メチル−７−モルホリノ−３−（ピペラジン−ｌ−イル）−フェノチアジン−５−イウム トリフルオロアセテート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）中の３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチル−７−モルホリノ−フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物（６５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１時間撹拌した。その結果生じた混合物をトルエン（２×５ｍＬ）、ペンタン（２×５ｍＬ）により洗浄して、濃縮乾燥した。
５．０．２ 化合物の生物学的活性
５．０．２．１ 呼吸器ウイルス
本発明の化合物の活性を、下記のプロトコールを用いて、以下のウイルスに関して確定した：
・ ＭＲＣ５細胞に関するコロナウイルス
・ ＭＤＣＫ細胞に関するインフルエンザウイルス
・ ＨＥｐ２細胞に関する呼吸器合胞体ウイルス
・ Ａ５４９細胞に関するアデノウイルス血清型５
・ ＨｌＨｅｌａ細胞に関するヒトライノウイルス
・ Ｖｅｒｏ細胞に関する単純ヘルペスウイルス
ウイルスを、関連ウイルスに関する標準的方法および物質を用いて、２つの対照とともに試験された化学化合物の４つの希釈液（１０μΜ、２μΜ、０．４μΜおよび０．０８μΜ）の存在下で増殖させた。感染細胞抽出物を、既知の方法を用いて収集し、感染性ウイルス濃度を、標準技法を用いて確定した。
各ウェルを、ＴＣＩＤ５０により滴定した。四重反復実験における４連続希釈液は、各ウェルの力価を確定することを要した。指図どおりに３６の複製物を検定するために、百八（１０８）個の９６−ウェルプレートが必要とされる。１つのウイルスに対して４つの希釈液で試験した各薬剤は、１８の試料ウェルのＴＣＩＤ５０力価を要する。
５．０．２．２ サルポックスウイルス
以下のプロトコールを用いて、サルポックスウイルスに対する活性に関して、本発明の化合物を試験した：
１． １００ＰＦＵ／ウェルの標的用量のＭＰＸＶで、細胞を感染させた。
２． １時間後、ウイルス溶液を除去し、培地で細胞を洗浄して、吸引した。
３． メチルセルロース中の化合物の連続ｈａｌｆ−ｌｏｇ希釈液を三重反復実験ウェルに付加した；メチルセルロースは、１つの位置にウイルスを含有し、したがって隣接細胞のみが感染される半固体培地である。各プレートは、メチルセルロース・オーバーレイを有するウイルスのみのウェル（三重反復実験）の陽性対照を包含した。
４． ４日後、ウェルから培地を除去し、クリスタルバイオレットを付加して、細胞を染色した。
５． ２０〜３０分後、細胞をｄｄＨ２Ｏで洗浄し、乾燥した。
６． プラークを計数した。
７． 化合物ウェルのプラーク数を、ウイルスのみのウェル中のプラーク数と比較して、抑制対保護の差（パーセンテージ）を確定した。
５．０．２．３ マルブルクウイルス
本発明の化合物を、以下のプロトコールを用いて、マルブルクウイルスに対して試験した：
５ｍＭ濃度のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を、化合物のための溶媒として、ならびに対照として用いた。試験した化合物を、アルゴン下で保存した。各化合物は、バイアル中に入れておいた。２４−ウェルプレートで実験を実施した。
細胞を伴う化合物のインキュベーション
０日目：ｌｍＬ容積の培地中に１×１０５細胞／ウェルでベロ細胞をプレート化して（２４−ウェルプレート）、一晩インキュベートした。
１日目：
１． 滅菌手順後、４つの化合物ストックの各々をＤＭＳＯで、処理ウェルで用いられるより１００倍以上高い濃度に希釈した。
２． ＤＭＳＯストックを、さらに、１０％ＦＢＳ／Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを有するＥＭＥＭ中で１：１００に希釈して、１％ＤＭＳＯを含有する処理液を生成した。ＤＭＳＯ対照培地を生成するために、ＤＭＳＯ（化合物無含有）をＥＭＥＭ（１０％ＦＢＳ／Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ含有）中で１％に希釈した。
３． 細胞プレート中の培地を吸引し、１ｍＬの化合物または対照を適切なウェルに付加した。
４． プレートを一晩インキュベートした。
２日目：
１． ウイルス希釈： ＭＡＲＶを、１×１０６ｐｆｕ／ｍＬのＥＭＥＭ（１０％ＦＢＳ／Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ含有）の濃度に希釈した。
２． 感染：培地をウェルから取り出し、１００μＬの希釈ウイルスを各ウェル（偽感染ウェル以外）に適用した。１００μＬのＥＭＥＭ（１０％ＦＢＳ含有）を、偽感染ウェルに適用した。プレートを３７℃で１時間インキュベートし、１５分毎にプレートを静かに揺らして、細胞単一層が完全に乾燥しないようにした。
３． 細胞の洗浄および化合物の付加：１時間の感染期間後、ウェルからウイルスを吸引し、１ｍＬのＰＢＳを各ウェルに付加した。ＰＢＳを吸引し、直ちに、１ｍＬの希釈化合物を適切なウェルに付加した。ＤＭＳＯ対照および偽感染ウェルには、１ｍＬのＤＭＳＯ対照培地を入れた。
４． 重要処理：
（ａ） 化合物処理ウェル
（ｂ） ＤＭＳＯ対照培地＋ウイルス
（ｃ） ＤＭＳＯ対照培地（ウイルス無含有）（偽感染）
５． ５％Ｃ２Ｏ下で３７℃で７２時間、プレートをインキュベートした。
３日目：各ウェルからできるだけ多くの培地を取り出し、−８０℃で保存した。
プラークの確定
０日目：６−ウェルプレートに、２ｍＬ容積の培地中の２．５×１０５個のベロ細胞／ウェルを植えつけた。一晩インキュベートした。
１日目：
１． 深型ウェル９６−ウェルプレート中で、各ウェルからの上清の６つの１：１０連続希釈液を、５００μＬ容積のＥＭＥＭ（２％ＦＢＳ含有）中で、１：１０から開始して、１：６までを調製した：
（ａ） ５４０μＬのＥＭＥＭ（２％ＦＢＳ含有）中に非希釈上清 ６０μＬを希釈した＝１：１。
（ｂ） ５４０μＬのＥＭＥＭ（２％ＦＢＳ含有）中に１：１上清 ６０μＬを希釈した＝１：２。
（ｃ） ５４０μＬのＥＭＥＭ（２％ＦＢＳ含有）中に１：２上清 ６０μＬを希釈した＝１：３。
（ｄ） ５４０μＬのＥＭＥＭ（２％ＦＢＳ含有）中に１：３上清 ６０μＬを希釈した＝１：４。
（ｅ） ５４０μＬのＥＭＥＭ（２％ＦＢＳ含有）中に１：４上清 ６０μＬを希釈した＝１：５。
（ｆ） ５４０μＬのＥＭＥＭ（２％ＦＢＳ含有）中に１：５上清 ６０μＬを希釈した＝１：６。
２． ２％アガロースを調製し、３７℃水浴中に入れて、溶液が固化するのを防止した。３７℃水浴中で２×ＥＭＥＭを予め温めた。
（ａ） 必要アガロースの容積＝１２ｍＬ／非希釈上清試料＋抽出物。
（ｂ） 必要２×ＥＭＥＭ容積は同一である。
３． プレート化細胞から培養上清を取り出し、２００μＬの希釈培養上清を、二重反復実験で、プレート予定表に従って、適切なウェルに付加した。
４． 各プレートを、５％ＣＯ２下で３７℃で１時間、インキュベートし、１５分毎にプレートを静かに揺らした。
５． プレートを１時間インキュベートした後、２％アガロースを２×ＥＭＥＭと併合して、十分に混ぜ合わせた。２ｍＬオーバーレイを接種物を除去せずに各ウェルに静かに適用し、プレートを静かに渦巻き回転させて、接種物をオーバーレイと混ぜ合わせた。この過程を繰り返して、オーバーレイを各プレートに適用した。
６． オーバーレイを、室温で１時間、固化させた。
７． プレートを、５％ＣＯ２下で３７℃で５日間、インキュベートした。
８． 中性赤を含有する二次オーバーレイを用いて、細胞を染色し、２４時間インキュベートした。
９． 各ウェル中のプレートを定量した。
５．０．２．４ インフルエンザウイルス
以下のプロトコールを用いて、インフルエンザウイルスに対する活性に関して、本発明の化合物を試験した：
１． ＭＤＣＫ（マディン・ダービー・イヌ腎臓）細胞を、３つの９６−ウェルプレート中でプレート化し（６×１０４／ウェル）、一晩培養した。翌日、細胞を顕微鏡で検査して、集密を実証した。必要量のウェルを、１のＭＯＩで（細胞が一晩倍加すると、１．２×１０５ＰＦＵ／ウェルを生じると思われる）、家禽ペストウイルス（インフルエンザ Ａ／Ｈ７Ｎ７型（Bratislava/1979）に感染させた。２００μＬのウイルス懸濁液を用いて、感染を実施した。３つのプレートはすべて、同一に処理し、三重反復実験として役立てた。各プレート上には、１つの濃度の物質を有する１つのウェル、プレート上で用いられる最高濃度のＤＭＳＯを有する３つのウェル、ならびにプレート上にある最低濃度のＤＭＳＯを有する３つのウェルが存在した。さらに、付加的物質を伴わない細胞培地を用いて培養された３つの感染ウェルが存在した。感染されていない、そしてｃｐｅ確定のためのならびに中性赤染色のための対照として役立てる１２のウェルもすべてのプレート上に存在した。
２． 物質を希釈した後、細胞を感染させて、感染細胞上で容易にプレート化されるよう、９６−ウェルプレート中でプレート化する。
３． 細胞培養インキュベータ中で、３７℃で３０分間、感染を実施した。
４． 感染後、細胞を感染−ＰＢＳで１回洗浄した。洗浄中、細胞単一層を顕微鏡で検査し、損傷単一層を試験から除外した。非感染ウェルを、感染−ＰＢＳで偽感染させて、これも視覚的に検査した。
５． すべての個々のプレート上の物質のパターンを、プレートの上部に、そしてスキームに印を付けた。
６． 希釈物質の２５０μＬのアリコートを用いて、細胞を１６時間インキュベートした。インキュベーション時間後、細胞単一層を再び検査して、ｃｐｅをモニタリングし、記録した。
７． 第一プレートの上清を９６−ウェル ＥＬＩＳＡプレートに移して、滴定のために冷却保持して、後で同日中に実施した。
８． このプレートの細胞を、ＰＢＳで注意深く洗浄して、再び顕微鏡で検査し、次いで、中性赤（生細胞を染色する）で、３７℃で３時間染色した（１ｍｇ／２０ｍＬ ＭＥＭ；２００μＬ／ウェルの濃度で、中性赤を用いる）。
９． 相している間に、上清を１：１０に希釈することにより、滴定のための希釈液が９６−ウェルプレート中に生じた。非希釈上清の１００μＬアリコートならびに５つの希釈液（１０−１〜１０−５）を用いて、細胞のＭＤＣＫ単一層の２４−ウェルを感染させた。これは、この時点で、すべての試験物質のうちの１つの独特のコピーを滴定下に過ぎないことを意味する。他の３つのプレートを、直ちに−７０℃で凍結させて、滴定まで保存した。
１０． ＰＢＳで注意深く３回、単一層を洗浄することにより、中性赤染色を停止し、プレートをセルロース上で乾燥させて、残留ＰＢＳを排除した。
１１． プラットホームを揺らしながら、プレート上で１５分間、エタノール／酢酸を用いることにより、細胞から中性赤を溶解した。
１２． エタノール／酢酸をＥＬＩＳＡプレートに移して、ＥＬＩＳＡ読取器で５７０ｎｍで測定した。
１３． 非感染細胞を１００％に設定して、生細胞のパーセンテージを算定した。
５．０．２．５ エボラウイルス
以下のプロトコールを用いて、エボラウイルスに対する活性に関して、本発明の化合物を試験した：
化合物の濃度：１０ｍＭ ＤＭＳＯストック。
０日目：ｌｍＬ容積の培地中に１×１０５細胞／ウェルでベロ細胞をプレート化して（２４−ウェルプレート）、一晩インキュベートした。
１日目：化合物希釈
１． 滅菌手順後、４つの化合物ストックの各々をＤＭＳＯで、処理ウェルで用いられるより１００倍以上高い濃度に希釈した。
２． ＤＭＳＯストックを、さらに、１０％ＦＢＳ／Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを有するＥＭＥＭ中で１：１００に希釈して、１％ＤＭＳＯを含有する処理液を生成した。ＤＭＳＯ対照培地を生成するために、ＤＭＳＯ（化合物無含有）をＥＭＥＭ（１０％ＦＢＳ／Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ含有）中で１％に希釈した。
３． 細胞プレート中の培地を吸引し、１ｍＬの化合物または対照を適切なウェルに付加した。
４． プレートを一晩インキュベートした。
２日目：
１． ウイルス希釈： ＥＢＯＶを、１×１０６ｐｆｕ／ｍＬのイーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）（１０％ＦＢＳ／Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ含有）の濃度に希釈した。
２． 感染：培地をウェルから取り出し、１００μＬの希釈ウイルスを各ウェル（偽感染ウェル以外）に適用した。１００μＬのＥＭＥＭ（１０％ＦＢＳ含有）を、偽感染ウェルに適用した。プレートを３７℃で１時間インキュベートし、１５分毎にプレートを静かに揺らして、細胞単一層が完全に乾燥しないようにした。
３． 細胞の洗浄および化合物の付加：１時間の感染期間後、ウェルからウイルスを吸引し、１ｍＬのＰＢＳを各ウェルに付加した。ＰＢＳを吸引し、直ちに、１ｍＬの希釈化合物を適切なウェルに付加した。ＤＭＳＯ対照および偽感染ウェルには、１ｍＬのＤＭＳＯ対照培地を入れた。
４． 重要処理：
（ａ） 化合物処理ウェル
（ｂ） ＤＭＳＯ対照培地＋ウイルス
（ｃ） ＤＭＳＯ対照培地（ウイルス無含有）（偽感染）
５． プレートをインキュベートした： ５％Ｃ２Ｏ下で３７℃で７２時間、プレートをインキュベートした。
３日目：
感染プレートから上清を取り出した：各ウェルからできるだけ多くの培地を取り出し、−８０℃で保存した。
プラーク検定：
０日目：
１． ６−ウェルプレートに、２ｍＬ容積の培地中の２．５×１０５個のベロ細胞／ウェルを植えつけた。一晩インキュベートした。
１日目：
１． 深型ウェル９６−ウェルプレート中で、各ウェルからの上清の６つの１：１０連続希釈液を、５００μＬ容積のＥＭＥＭ（２％ＦＢＳ含有）中で、１：１０から開始して、１：１０６までを調製した：
（ａ） ５４０μＬのＥＭＥＭ（２％ＦＢＳ含有）中に非希釈上清 ６０μＬを希釈した＝１：１０１。
（ｂ） ５４０μＬのＥＭＥＭ（２％ＦＢＳ含有）中に１：１０１上清 ６０μＬを希釈した＝１：１０２。
（ｃ） ５４０μＬのＥＭＥＭ（２％ＦＢＳ含有）中に１：１０２上清 ６０μＬを希釈した＝１：１０３。
（ｄ） ５４０μＬのＥＭＥＭ（２％ＦＢＳ含有）中に１：１０３上清 ６０μＬを希釈した＝１：１０４。
（ｅ） ５４０μＬのＥＭＥＭ（２％ＦＢＳ含有）中に１：１０４上清 ６０μＬを希釈した＝１：１０５。
（ｆ） ５４０μＬのＥＭＥＭ（２％ＦＢＳ含有）中に１：１０５上清 ６０μＬを希釈した＝１：１０６。
２． ２％アガロースを調製し、３７℃水浴中に入れて、溶液が固化するのを防止した。３７℃水浴中で２×ＥＭＥＭを予め温めた。
（ａ） 必要アガロースの容積＝１２ｍＬ／非希釈上清試料＋抽出物。
（ｂ） 必要２×ＥＭＥＭ容積は同一である。
３． プレート化細胞から培養上清を取り出し、２００μＬの希釈培養上清を、二重反復実験で、プレート予定表に従って、適切なウェルに付加した。
４． 各プレートを、５％ＣＯ２下で３７℃で１時間、インキュベートし、１５分毎にプレートを静かに揺らした。
５． プレートを１時間インキュベートした後、２％アガロースを２×ＥＭＥＭと併合して、十分に混ぜ合わせた。２ｍＬオーバーレイを、接種物を除去せずに各ウェルに静かに適用し、プレートを静かに渦巻き回転させて、接種物をオーバーレイと混ぜ合わせた。この過程を繰り返して、オーバーレイを各プレートに適用した。
６． オーバーレイを、室温で１時間、固化させた。
７． プレートを、５％ＣＯ２下で３７℃で５日間、インキュベートした。
８． 中性赤を含有する二次オーバーレイを用いて、細胞を染色し、２４時間インキュベートした。
９． 各ウェル中のプレートを定量した。
５．０．２．６ デング熱、東部ウマ脳炎、ベネズエラウマ脳炎、西部ウマ脳炎、西ナイルおよびチクングニアウイルス
以下のプロトコールを用いて、デング熱、東部ウマ脳炎、ベネズエラウマ脳炎、西部ウマ脳炎、西ナイルおよびチクングニアウイルスに対する活性に関して、本発明の化合物を試験した：
１． 所定の試験試料を、９６−ウェルプレート全体で１０倍希釈に設定した。２７０μＬのＨＢＳＳとＨＥＰＥＳおよび２％ＦＢＳ（Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含有）または完全培地２％ＦＢＳの混合物を、各ウェルに付加した。各横列での第一ウェルに、３０μＬの試験試料を導入し（すなわち、１：１０希釈液）、混合した。３０μＬアリコートを、第一ウェルから次のウェル等に移した。ウェル番号９までの希釈液を作って、１０−１から１０−９までの一連の希釈液を提供した。移し替えの間は、先端部を必ず捨てる。
２． 一旦希釈液が準備できたら、プレートに試料番号および希釈液の標識を付けた（プレートには、感染前の任意の時間に標識を付け得る）。各希釈液を、２つのウェル上でプレート化した。希釈液を１０−１〜１０−９にプレート化する場合、試料当たり３つのプレートを要する。
３． マイクロケム消毒薬を含有するDispo鍋上で逆さにすることにより、培地を６−ウェルプレートから取り出した。次に、１００μＬを、ウイルス希釈液の各ウェルに付加した。二重反復実験を実行して、平均を得た。プレートを、時々揺らしながら（約１５分毎）、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。
４． オーバーレイ用の培地およびアガロースの調製 最終濃度：１×ＥＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、０．１％ゲンタマイシン（０．６％アガロース溶液中）（中性赤表を用いない細胞培養オーバーレイ参照）。約２ｍＬのオーバーレイを各ウェルに付加し、インキュベータに戻した（インキュベータ中に入れる前に固化させる必要はない）。３７℃、５％ＣＯ２で一晩、インキュベートした。
５． 翌日：その結果生じたプラークを、中性赤で可視化した。培地／アガロース・オーバーレイを、上記と同様に調製した。４％中性赤溶液を、ステップ４で調製したような培地／アガロース・オーバーレイに付加した（中性赤オーバーレイ表を用いた細胞培養オーバーレイ参照）。約２ｍＬ／ウェルを付加した。
６． ３７℃、５％ＣＯ２で一晩、プレートをインキュベートした。
７． プラークを計数した。
本発明のいくつかの化合物に関する上記検定の結果は、図に示されている。当業者に理解されるように、本発明の化合物は、意外にも、驚くほど広範囲のウイルス、特に呼吸器疾患、例えば細気管支炎、感冒、クループ、インフルエンザおよび肺炎（これらに限定されない）に関連したウイルスに及ぶ強力な抗ウイルス特性を示す。特に、化合物３−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジ−メチル−７−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム ヨウ化物は、意外にも、試験した呼吸器ウイルス全体に強力な活性を示したが、これは、前例のない汎呼吸器抗ウイルス活性を実証する。多くの呼吸器疾患が、実際、多数の因子、特に多数のウイルスにより引き起こされる症候であるということを考えると、これらの結果は、本発明の化合物が、ウイルス（または多重ウイルス）が呼吸器症候、特に細気管支炎、感冒、クループ、インフルエンザおよび肺炎からなる群から選択される呼吸器症候の病因構成成分である疾患のための処置薬であり得る、ということを実証している。
６ 結論
実施形態、代替的実施形態および具体例についての上記説明は、例証として示したものであって、限定的であるとみなされるべきでない。さらに、本発明の精神を逸脱しない限り、本発明の実施形態の範囲内で多数の変更および修正がなされ得るし、本発明はこのような変更および修正を包含する。

Claims (38)

  1. 以下の構造：
    （式中、Ｒ１ は、以下の：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、および任意置換アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アラルキルカルボニルチオオキシ、カルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキルオキシ）カルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノアルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキルおよび（シクロヘテロアルキル）イミノアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ ２ は水素であり、
    Ｒ ３ は水素であり、
    Ｒ ４ は水素であり、
    Ｒ ５ は水素であり、
    Ｒ ６ はハロまたは任意置換アルキルであり、
    Ｒ ７ａ は水素であり、
    Ｒ ７ｂ は水素であり、
    Ｒ ８ａ は水素であり、
    Ｒ ８ｂ は水素であり、
    Ｒ ９ａ は水素であり、
    Ｒ ９ｂ は水素であり、
    Ｒ１０は、水素、または任意置換アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニルおよび（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニルであり；
    Ｘ１は、（ＣＲ１１Ｒ１１’）ｍであって、ここで、Ｒ１１およびＲ１１’の各々が、ｍの各値とは関係なく、以下の：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、および任意置換アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アラルキルカルボニルチオオキシ、カルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキルオキシ）カルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノアルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキルおよび（シクロヘテロアルキル）イミノアルキルからなる群から独立して選択されるよう、ｍは１または２であり、；
    Ｙは、任意に存在し；Ｙが存在する場合、Ｙは、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２、あるいはＸ２およびＸ３間の単結合または二重結合であり；Ｒ１２は、水素または任意置換アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニルおよび（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニルであり；そしてＸ２およびＸ３は、それぞれ（ＣＲ１３Ｒ１３’）ｎおよび（ＣＲ１４Ｒ１４’）ｏであって、この場合、ｎ＋ｏの和が３、４または５であるよう、ｎおよびｏは、各々独立して、１、２または３であり、そしてＸ２およびＸ３のｎおよびｏ個のメチレン単位の各々の値に関して独立して、Ｒ １３ 、Ｒ １３' 、Ｒ １４ 、及びＲ １４' の各々は、独立して、以下の：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、および任意置換アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アラルキルカルボニルチオオキシ、カルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキルオキシ）カルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノアルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキルおよび（シクロヘテロアルキル）イミノアルキルからなる群から選択され；そして
    Ｙが存在しない場合、Ｘ２はＲ１５であり、Ｘ３はＲ１６であって、この場合、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、以下の：水素、ならびに任意置換アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニルおよび（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される）
    を有する化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、および水和物。
  2. Ｘ１が（ＣＲ１１Ｒ１１’）であるよう、ｍは１であって、Ｘ１を定義し、それによりＸ１を（ＣＲ１１ａＲ１１ｂ）と定義する請求項１記載の化合物であって、以下の構造：

    （式中、Ｒ１１ａ〜Ｒ１１ｂは、独立して、以下の：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに任意置換アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アラルキルカルボニルチオオキシ、カルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキルオキシ）カルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノアルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキルおよび（シクロヘテロアルキル）イミノアルキルからなる群から選択される）
    を有する化合物。
  3. Ｙが存在しない場合、以下の構造：
    を有する請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ１５およびＲ１６の各々が水素である請求項３記載の化合物。
  5. Ｒ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ５、Ｒ７ａ 、Ｒ ７ｂ 、Ｒ ８ａ 、Ｒ ８ｂ 、Ｒ ９ａ 、Ｒ９ｂ、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの各々が水素であり、Ｒ１およびＲ６の各々が独立して任意置換アルキルであり、そしてＲ１０が任意置換アルキルまたはアルキルスルホニルである請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ１５およびＲ１６の各々が独立してアルキルまたはアルキルオキシアルキルである請求項３記載の化合物。
  7. Ｒ１５およびＲ１６の各々が独立してアルキルである請求項６記載の化合物。
  8. Ｒ１５およびＲ１６の各々が独立してメチルまたはエチルである請求項７記載の化合物。
  9. Ｒ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ５、Ｒ７ａ 、Ｒ ７ｂ 、Ｒ ８ａ 、Ｒ ８ｂ 、Ｒ ９ａ 、Ｒ９ｂ、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの各々が水素であり、Ｒ１ が水素、ハロならびに任意置換アルキルからなる群から選択され、Ｒ ６ がハロおよび任意置換アルキルからなる群から選択され、そしてＲ１０が水素または任意置換アルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルおよびアルキルアミノスルホニルである請求項８記載の化合物。
  10. Ｙが存在する場合、以下の構造：
    を有する請求項２記載の化合物。
  11. Ｘ ２ およびＸ ３ がそれぞれ式（ＣＲ１３Ｒ１３’）２および（ＣＲ１４Ｒ１４’）２を有するよう、ｎおよびｏは各々２であって、それによりＸ ２ を（ＣＲ１３ａＲ１３ｂ）（ＣＲ１３ｃＲ１３ｄ）と、Ｘ ３ を（ＣＲ１４ａＲ１４ｂ）（ＣＲ１４ｃＲ１４ｄ）と定義する請求項１０記載の化合物であって、以下の構造：
    （式中、Ｒ１３ａ 、Ｒ １３ｂ 、Ｒ １３ｃ 、Ｒ １３ｄ 、Ｒ １４ａ 、Ｒ １４ｂ 、Ｒ １４ｃ 、およびＲ１４ｄは、独立して、以下の：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに任意置換アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アラルキルカルボニルチオオキシ、カルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキルオキシ）カルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノアルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキルおよび（シクロヘテロアルキル）イミノアルキルからなる群から選択される）
    を有する請求項３記載の化合物。
  12. Ｒ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ５、Ｒ７ａ 、Ｒ ７ｂ 、Ｒ ８ａ 、Ｒ ８ｂ 、Ｒ ９ａ 、Ｒ９ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１３ａ 、Ｒ １３ｂ 、Ｒ １３ｃ 、Ｒ １３ｄ 、Ｒ １４ａ 、Ｒ １４ｂ 、Ｒ １４ｃ 、およびＲ１４ｄの各々が水素であり、Ｒ１ が水素、ハロおよび任意置換アルキルからなる群から選択され、Ｒ ６ がハロおよび任意置換アルキルからなる群から選択される、請求項１１記載の化合物。
  13. ＹがＮＲ１２またはＯである請求項１２記載の化合物。
  14. ＹがＮＲ１２であり、Ｒ１０およびＲ１２が、独立して、以下の：水素または任意置換アルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルおよびアルキルアミノスルホニルからなる群から選択される請求項１３記載の化合物。
  15. ＹがＯである請求項１３記載の化合物。
  16. Ｘ１が（ＣＲ１１Ｒ１１’）２であるよう、ｍは２であって、それによりＸ１を（ＣＲ１１ａＲ１１ｂ）（ＣＲ１１ｃＲ１１ｄ）と定義する請求項１記載の化合物であって、以下の構造：
    （式中、Ｒ１１ａ 、Ｒ １１ｂ 、Ｒ １１ｃ およびＲ１１ｄは、独立して、以下の：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに任意置換アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アラルキルカルボニルチオオキシ、カルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキルオキシ）カルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノアルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキルおよび（シクロヘテロアルキル）イミノアルキルからなる群から選択される）
    を有する請求項１記載の化合物。
  17. Ｙが存在しない場合、以下の構造：
    （式中、Ｒ１１ａ 、Ｒ １１ｂ 、Ｒ １１ｃ およびＲ１１ｄは、独立して、以下の：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに任意置換アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アラルキルカルボニルチオオキシ、カルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキルオキシ）カルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノアルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキルおよび（シクロヘテロアルキル）イミノアルキルからなる群から選択される）
    を有する請求項１６記載の化合物。
  18. Ｙが存在する場合、以下の構造：
    （式中、Ｒ１１ａ 、Ｒ １１ｂ 、Ｒ １１ｃ およびＲ１１ｄは、独立して、以下の：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに任意置換アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アラルキルカルボニルチオオキシ、カルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキルオキシ）カルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノアルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキルおよび（シクロヘテロアルキル）イミノアルキルからなる群から選択される）
    を有する請求項１６記載の化合物。
  19. 請求項１に記載の化合物と、製薬上許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物。
  20. ３−（ジエチルアミノ）−ｌ−エチル−７−（ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウムである、請求項１に記載の化合物。
  21. ３−（ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウムである、請求項１に記載の化合物。
  22. ３−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウムである、請求項１に記載の化合物。
  23. ３，７−ジ（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−ｔ−ブチルフェノチアジン−５−イウムである、請求項１に記載の化合物。
  24. １，９−ジクロロ−３−（ピペラジン−ｌ−イル）−７−（ピロリジン−１−イル）フェノチアジン−５−イウムである、請求項１に記載の化合物。
  25. ３，７−（ジ（４−メチルピペラジン−ｌ−イル））−ｌ−エチル−９−メチルフェノチアジン−５−イウムである、請求項１に記載の化合物。
  26. ３，７−ジ（ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチルフェノチアジン−５−イウムである、請求項１に記載の化合物。
  27. ３−（ジメチルアミノ）−ｌ−エチル−９−メチル−７−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウムである、請求項１に記載の化合物。
  28. ３，７−ジ（ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ−トリフルオロメチルフェノチアジン−５−イウムである、請求項１に記載の化合物。
  29. ３−アミノ−７−（４−イソプロピルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３−アミノ−ｌ，９−ジメチル−７−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３−アミノ−ｌ，９−ジメチル−７−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、および
    ３−アミノ−７−（４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−１，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム、
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  30. ７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−クロロ−３−（ジエチルアミノ）フェノチアジン−５−イウム、
    ｌ−クロロ−３−（ジエチルアミノ）−７−（ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−ｌ−イル）−３−（ジエチルアミノ）−ｌ−エチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ジエチルアミノ）−ｌ−エチル−７−（ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−エチルフェノチアジン−５−イウム、および
    ３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−ｌ，９−ジクロロ−７−（ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  31. ｌ，９−ジクロロ−３，７−ジ（ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ｌ−トリフルオロメチル−３，７−ジ（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３，７−（ジ（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−ｌ−イル））−ｌ−トリフルオロメチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３，７−ジピペラジニル−ｌ−トリフルオロメチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３，７−ジ（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−ｎ−ブチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３，７−ジ（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−メチルフェノチアジン−５−イウム、
    １−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３，７−ビス（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノチアジン−５−イウム、および
    ３，７−ジ（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−イソプロピルフェノチアジン−５−イウム、
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  32. ３−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジメチル−７−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジメチル−７−（ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３，７−ビス（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ブチル（メチル）アミノ）−７−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ジメチルアミノ）−７−（４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジメチル−７−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ４−カルボキシ−３−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジメチル−７−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ４−カルボキシ−７−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ−イソプロピル−９−メチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ジエチルアミノ）−ｌ，９−ジメチル−７−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ジエチルアミノ）−ｌ，９−ジメチル−７−（ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ジエチルアミノ）−７−（４−イソプロピルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ジエチルアミノ）−７−（４−イソプロピルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム、
    ｌ，９−ジエチル−３−ジメチルアミノ−７−［４−イソプロピルピペラジニル］−フェノチアジニウム、
    ３−（ブチル（メチル）アミノ）−ｌ，９−ジメチル−７−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチル−７−（（４−トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３−（４−（シクロペンチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ジメチルアミノ）−９−エチル−ｌ−イソプロピル−７−（４−イソプロピルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ブチル（メチル）アミノ）−７−（（４−シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３−（４−シクロペンチルピペラジン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチル−７−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ−エチル−９−イソプロピルフェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ジメチルアミノ）−９−エチル−ｌ−イソプロピル−７−（（４−トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ジメチルアミノ）−７−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３−（４−ブチルピペラジン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３−（４−アセチルピペラジン−ｌ−イル）−７−（メチル（ｎ−ブチル）アミノ）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−ｌ−イル）−７−（メチル（ｎ−ブチル）アミノ）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ピペラジン−ｌ−イル）−７−（メチル（ｎ−ブチル）アミノ）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ジメチルアミノ）−ｌ−エチル−９−メチル−７−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−フェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ジメチルアミノ）−ｌ−エチル−９−メチル−７−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−９−エチル−ｌ−メチル−フェノチアジン−５−イウム、および
    ３−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−ｌ−エチル−９−メチル−７−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−フェノチアジン−５−イウム、
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  33. ｌ，９−ジメチル−３，７−ビス（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−フェノチアジン−５−イウム、
    ３，７−ビス（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３，７−ビス［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−ｌ−イル］−ｌ，９−ジメチル−フェノチアジン−５−イウム、
    ｌ，９−ジメチル−３，７−ビス（４−スルファモイルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３，７−ビス（４−イソプロピルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３，７ビス（４（シクロプロパンカルボニル）ピペラジニル）ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３，７−ビス（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジエチル−フェノチアジン−５−イウム、
    ３，７−ジ（４−アセチルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム、および
    ３，７−（ジ（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチルフェノチアジン−５−イウム
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  34. ｌ，９−ジメチル−３−モルホリノ−７−（４−スルファモイルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−ｌ，９−ジメチル−７−（４−スルファモイルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−ｌ，９−ジメチル−７−（４−スルファモイルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ｌ，９−ジエチル−３−モルホリノ−７−（４−スルファモイルピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メトキシカルボニル）−ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジエチル−７−モルホリノフェノチアジン−５−イウム、
    ３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチル−７−モルホリノ−フェノチアジン−５−イウム、および
    ｌ−エチル−９−メチル−７−モルホリノ−３−（ピペラジン−ｌ−イル）−フェノチアジン−５−イウム、
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  35. ３−（アゼチジン−ｌ−イル）−７−（４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム、
    ｌ，９−ジメチル−３−（ピロリジン−ｌ−イル）−７−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、および
    ３−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−ｌ−イル）−９−エチル−ｌ−メチル−７−（ピロリジン−ｌ−イル）−フェノチアジン−５−イウム、
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  36. ３−（４−（シクロプロピルスルホニル）−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチル−７−（（メチルスルホニル）−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチル−７−（４−（エチルスルホニル）−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチル−７−（４−スルファモイル−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチル−７−（４−（イソプロピルスルホニル）−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチル−７−（４−（メチルブト−２−エニル）−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム、および
    ３−（ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−７−（ジメチルアミノ）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム、
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  37. ３，７−ジ（ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジメチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジエチル−７−（４−ウレイドピペリジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３，７−ジ（ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム、
    ３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジエチル−７−（２−メチルピロリジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３−（ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジエチル−７−（２−メチルピロリジン−ｌ−イル）フェノチアジン−５−イウム、
    ３，７−ビス（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ，９−ジエチルフェノチアジン−５−イウム、
    ｌ−エチル−９−メチル−７−（（４−メチルスルホニル）−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−３−（ピロリジン−ｌ−イル）−フェノチアジン−５−イウム、
    ３，７−ビス（４−Ｂｏｃ−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチル−フェノチアジン−５−イウム、
    ３−（４−Ｂｏｃ−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチル−７−（ピロリジン−ｌ−イル）−フェノチアジン−５−イウム、
    ３，７−ジ（ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチル−フェノチアジン−５−イウム、および
    ３−（ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イル）−ｌ−エチル−９−メチル−７−（ピロリジン−ｌ−イル）−フェノチアジン−５−イウム、
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  38. ７−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−３−（ピロリジン−ｌ−イル）−ｌ−（トリフルオロメチル）フェノチアジン−５−イウムである、請求項１に記載の化合物。
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