JP5980449B2 - 非晶質なシロスタゾールを含有する固体分散体 - Google Patents
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Description
本発明は、非晶質なシロスタゾールを含有する固体分散体に関する。詳しくはシロスタゾールとメタクリル酸コポリマーＳおよび／またはメタクリル酸コポリマーＬから成る固体分散体に関する。さらに、それを含有する医薬組成物に関する。
また、前記固体分散体、およびその固体分散体を含有する前記医薬組成物の調製方法にも関する。
また、前記固体分散体、およびその固体分散体を含有する前記医薬組成物の調製方法にも関する。
シロスタゾールは、下記式（１）で示される６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロカルボスチリルであって、高い血小板凝集抑制作用を示すほか、ホスホジエステラーゼ阻害作用、抗潰瘍作用、降圧作用、消炎作用などを有する（特許文献１）ことから、慢性動脈閉塞症に基づく潰瘍、疼痛および冷感等の虚血性諸症状の治療薬として臨床的に広く用いられており、さらに「脳梗塞（心原性脳塞栓症を除く）発症後の再発抑制」の効能・効果が追加承認となっている薬剤である。
既にシロスタゾール錠であるプレタールＯＤ錠５０ｍｇ、プレタールＯＤ錠１００ｍｇおよびプレタール散２０％（大塚製薬、いずれも登録商標）が販売されている。
既にシロスタゾール錠であるプレタールＯＤ錠５０ｍｇ、プレタールＯＤ錠１００ｍｇおよびプレタール散２０％（大塚製薬、いずれも登録商標）が販売されている。
シロスタゾールは、通常成人には１日２回経口投与で用いられているが、本剤の主な対象は高齢の患者であることや、頭痛等の副作用発現を減らすために、１回投与で長時間緩和な吸収が持続される徐放性製剤の開発が望まれていた。また、食後投与では空腹時投与に比べて、Ｃｍａｘが２．３倍、ＡＵＣが１．４倍と食事の影響を受けることが知られており、食事の影響の少ない製剤の開発も望まれていた。
このような目的で、難溶性薬物であるシロスタゾールの消化管下部における放出制御や吸収改善を意図した種々の検討がなされている（特許文献２〜特許文献５）。
このような目的で、難溶性薬物であるシロスタゾールの消化管下部における放出制御や吸収改善を意図した種々の検討がなされている（特許文献２〜特許文献５）。
一般的に、難溶性薬物の溶解性及び吸収性を改善する方法として、微粒子化（ナノ粒子化）、界面活性剤や油などを用いた可溶化、更には固体分散体化など様々な手法が利用されている。
固体分散体化は不活性な添加剤中に薬物を分散させる手法であり、多くの場合、薬物は固体分散体中で非晶質状態で存在する。そのため、固体分散体化は薬物を非晶質化（アモルファス化）する場合の第一選択として汎用されている。固体分散体の製法としては、共沈法、噴霧乾燥法、熱溶融及び加熱溶融混練法など幾つもの方法があるが、当業者においては噴霧乾燥法が最も汎用されており、その他の方法が用いられるのは極めて稀である。
特許文献６には低溶性化合物を、オイドラギット（登録商標）等の水不溶性イオン性ポリマーに分散させて、粉末状態での低溶性薬物の非晶質化物を安定化した例が開示されている。また、特許文献７には難溶性化合物のＨＥＰと称されるイミダゾリジン誘導体をヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）と共沈あるいは熱溶融押出方法を使用して、非晶質化合物の固体分散体を調製する例が開示されている。
固体分散体化は不活性な添加剤中に薬物を分散させる手法であり、多くの場合、薬物は固体分散体中で非晶質状態で存在する。そのため、固体分散体化は薬物を非晶質化（アモルファス化）する場合の第一選択として汎用されている。固体分散体の製法としては、共沈法、噴霧乾燥法、熱溶融及び加熱溶融混練法など幾つもの方法があるが、当業者においては噴霧乾燥法が最も汎用されており、その他の方法が用いられるのは極めて稀である。
特許文献６には低溶性化合物を、オイドラギット（登録商標）等の水不溶性イオン性ポリマーに分散させて、粉末状態での低溶性薬物の非晶質化物を安定化した例が開示されている。また、特許文献７には難溶性化合物のＨＥＰと称されるイミダゾリジン誘導体をヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）と共沈あるいは熱溶融押出方法を使用して、非晶質化合物の固体分散体を調製する例が開示されている。
一般的に、非晶質状態は水分に対して不安定である。特に結晶性の強い薬物は不安定であり、吸湿や水に懸濁させることにより容易に結晶化を起こすことが知られている。そのため、非晶質な化合物を含有する製剤で、かつ経口服用後に消化管内に長時間滞留する徐放性製剤などの製剤の場合には、生体中での結晶化を抑制することが大きな課題となる。
シロスタゾールは、水への溶解性が極めて低く、結晶性が強い薬物であり、安定な非晶質を保持する固体分散体を製造すること自体が困難であった。そのため、製法及び処方等の工夫により非晶質なシロスタゾールを含有する固体分散体を製造できたとしても、水に懸濁した場合には容易に結晶化を起こすため、長時間水との接触をともなう徐放性製剤への非晶質なシロスタゾールの応用は極めて困難であった。
本発明の目的は、水に極めて難溶であり結晶性が強いシロスタゾールを経口服用後に消化管内部で一定時間非晶質状態を維持させることを特徴とする固体分散体を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、シロスタゾールと腸溶性高分子の１種であるメタクリル酸コポリマーＳおよび／またはメタクリル酸コポリマーＬを一定の配合比にて熱溶融又は加熱混練溶融することにより、水懸濁液中で安定な非晶質を維持するシロスタゾールを含有する固体分散体（溶融物）が得られることを見出し、本発明を完成させた。
本発明は、下記［項１］〜［項１０］に示す医薬組成物およびその使用を提供する。
［項１］（ｉ）シロスタゾールと（ii）メタクリル酸コポリマーＳおよび／またはメタクリル酸コポリマーＬを含み、シロスタゾールがメタクリル酸コポリマー中に非晶質状態で分散されていることを特徴とする固体分散体。
［項１］（ｉ）シロスタゾールと（ii）メタクリル酸コポリマーＳおよび／またはメタクリル酸コポリマーＬを含み、シロスタゾールがメタクリル酸コポリマー中に非晶質状態で分散されていることを特徴とする固体分散体。
［項２］熱溶融法または加熱混練溶融法によって調製した項１の固体分散体。
［項３］加熱混練溶融法によって調製した項２の固体分散体。
［項４］（ｉ）シロスタゾールと（ii）メタクリル酸コポリマーＳおよび／またはメタクリル酸コポリマーＬとの重量比が１：０．５〜１：３である項１〜３のいずれかに記載の固体分散体。
［項５］（ｉ）シロスタゾールと（ii）メタクリル酸コポリマーＳおよび／またはメタクリル酸コポリマーＬとの重量比が１：１〜１：３である項１〜３のいずれかに記載の固体分散体。
［項６］（ii）メタクリル酸コポリマーＳおよび／またはメタクリル酸コポリマーＬがメタクリル酸コポリマーＳである、項１〜５のいずれかに記載の固体分散体。
［項７］（ii）メタクリル酸コポリマーＳおよび／またはメタクリル酸コポリマーＬがメタクリル酸コポリマーＬである、項１〜５のいずれかに記載の固体分散体。
［項８］項１〜７のいずれかに記載の固体分散体を含む医薬組成物。
［項９］項８に記載の医薬組成物を含む経口製剤。
［項１０］（ｉ）シロスタゾールと（ii）メタクリル酸コポリマーＳおよび／またはメタクリル酸コポリマーＬを熱溶融または加熱混練溶融した後、冷却及び粉砕することを特徴とする固体分散体の製造方法。
本発明の固体分散体に含有されるシロスタゾールは、安定な非晶質状態を保持し、水に懸濁させた場合でもその全て、またはその大部分が少なくとも２４時間、非晶質状態を維持することができる。そのため、本発明の固体分散体中のシロスタゾールは、経口服用後の消化管内においても、非晶質状態を長時間維持することが期待できる。
また、本発明の固体分散体は、腸溶性高分子であるメタクリル酸コポリマーＳおよび／またはメタクリル酸コポリマーＬを含むため、抜群の耐酸性を持つ。そのため、胃内では溶解せず、小腸下部の高いｐＨにおいてはメタクリル酸コポリマーＳおよび／またはメタクリル酸コポリマーＬが速やかに溶解することにより、シロスタゾールを同時に溶解させることができる。結果として、シロスタゾールの消化管下部での溶解および吸収改善が期待できる。
また、本発明の固体分散体は、腸溶性高分子であるメタクリル酸コポリマーＳおよび／またはメタクリル酸コポリマーＬを含むため、抜群の耐酸性を持つ。そのため、胃内では溶解せず、小腸下部の高いｐＨにおいてはメタクリル酸コポリマーＳおよび／またはメタクリル酸コポリマーＬが速やかに溶解することにより、シロスタゾールを同時に溶解させることができる。結果として、シロスタゾールの消化管下部での溶解および吸収改善が期待できる。
シロスタゾールは、例えば、特開昭５６−４９３７８の方法により製造することができる。
本発明のメタクリル酸コポリマーＳおよびメタクリル酸コポリマーＬとは、例えばＥＶＯＮＩＫ社から提供されるオイドラギット Ｓ １００（登録商標）およびオイドラギット Ｌ １００（登録商標）がそれぞれ広く知られており、それぞれ共通してメタクリル酸とメタクリル酸メチルからなるアニオン性コポリマー構造を有しており、メタクリル酸コポリマーＳは酸とエステルの含有比が約１：２、メタクリル酸コポリマーＬは約１：１である。平均分子量は約１２３，０００であり、メタクリル酸コポリマーＳはｐＨ ７以上で、メタクリル酸コポリマーＬはｐＨ ６以上で溶解する性質を有していることから、いずれも腸溶性コーティング剤として知られている。
本発明において、「メタクリル酸コポリマーＳおよび／またはメタクリル酸コポリマーＬ」とは、両方を含んでいてもよく、またはどちらか一方のみを含んでいてもよく、また両成分とも本発明の特徴を導き出すことから、任意の割合で含まれる混合物であってもよい。
本発明の固体分散体において、（ｉ）シロスタゾールと（ii）メタクリル酸コポリマーＳおよび／またはメタクリル酸コポリマーＬとの重量比は、約１：０．１〜約１：１０であれば特に制限されることはないが、通常約１：０．５以上であり、好ましくは約１：１以上であり、より好ましくは約１：１〜約１：５であり、更に好ましくは約１：１〜約１：３であり、最も好ましくは約１：２である。
本発明の固体分散体の製造方法としては、熱溶融法または加熱混練溶融法が挙げられる。これらの方法は、薬物、ポリマー及び任意の添加剤を均一に混合して加熱融解し、その後冷却することを特徴とする方法であり、慣用されている方法および装置（例えば、熱源を有する攪拌機、混練機等）を用いて行うことができる。
熱溶融法または加熱混練溶融法は、バレル（シリンダ）内にスクリューを有する押出機（例えば、単軸押出機、２軸押出機（２軸型エクストルーダー）等）を使用することができる。中でも好ましくは、近年主流となっている２軸型エクストルーダーである。
押出機は、ホッパー（投入口構造）、モーター（スクリューの回転を制御する）、スクリュー（材料のせん断及び移動の一次電源装置）、バレル（スクリューを収納して温度制御を提供する）、ならびにダイ（出口）（押出成形品の形及びサイズを制御する）の５つの主要な部分からなる。
この場合、薬物、ポリマー、および必要に応じて任意の添加剤とを、これらの装置のホッパーから、適切な加熱融解温度に維持した装置内部に投入し、スクリューを回転させることにより、固形物質が融解し、均一に混練される。あるいは必要に応じて装置内部に投入する前に、予備的に混合することもできる。
押出機は、ホッパー（投入口構造）、モーター（スクリューの回転を制御する）、スクリュー（材料のせん断及び移動の一次電源装置）、バレル（スクリューを収納して温度制御を提供する）、ならびにダイ（出口）（押出成形品の形及びサイズを制御する）の５つの主要な部分からなる。
この場合、薬物、ポリマー、および必要に応じて任意の添加剤とを、これらの装置のホッパーから、適切な加熱融解温度に維持した装置内部に投入し、スクリューを回転させることにより、固形物質が融解し、均一に混練される。あるいは必要に応じて装置内部に投入する前に、予備的に混合することもできる。
加熱混練溶融法において使用されるポリマーは、一般に医薬品製剤原料として使用することができる天然及び合成高分子化合物であって、２軸型エクストルーダーのダイから排出するときにその機能を消失しない物質であれば特に制限はなく、このような高分子担体としては、ｐＨ依存性ポリマー、ｐＨ非依存性ポリマー、水溶性ポリマー等を挙げることができる。本発明においては、メタクリル酸コポリマーＳおよび／またはメタクリル酸コポリマーＬが用いられる。
加熱混練溶融法においては、必要に応じて前記ポリマー以外の添加剤を加えることもできる。このような添加剤としては、一般に医薬品製剤原料として使用することができる添加剤であって、本発明の固体分散体の機能を失わない物質であれば特に制限はない。
本発明の製造方法における圧力、温度、粉体供給速度、ダイ口径、スクリューの形状、スクリュー回転数などの設定条件は使用する薬物、ポリマー、または押出機の機種などにより異なるが、薬物やポリマーの分解温度以下になるようにそれぞれを組み合わせることが重要で、目的とする製品特性にあわせて変化させることが必要である。
熱溶融または加熱混練溶融処理においては、通常、薬物およびポリマーの軟化点を超える加熱が必要である。一方、薬物、ポリマーおよび添加剤の分解や変性等の安定性の問題から加熱温度は適切に設定される必要があり、通常２００℃以下で行われ、好ましくは、約１８０℃以下である。
熱溶融または加熱混練溶融処理においては、通常、薬物およびポリマーの軟化点を超える加熱が必要である。一方、薬物、ポリマーおよび添加剤の分解や変性等の安定性の問題から加熱温度は適切に設定される必要があり、通常２００℃以下で行われ、好ましくは、約１８０℃以下である。
本発明において特に好ましいポリマーとしては、メタクリル酸コポリマーＳ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００）およびメタクリル酸コポリマーＬ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００）が挙げられるが、そのガラス転移温度はそれぞれ約１６０℃および約１５０℃と非常に高温である。これらを加熱混練溶融するには、ガラス転移温度以上の高温での加熱が必要となるが、このような高温ではポリマー自体の分解が起こる。また、実際に製造検討を行ったところ、メタクリル酸コポリマーＳおよびメタクリル酸コポリマーＬはともにポリマー単独での押出しは非常に困難であり、加熱混練溶融による押出しには全く適していないことを確認した。そのため、数多くの文献においてメタクリル酸コポリマーＳおよびメタクリル酸コポリマーＬの加熱混練溶融法（熱溶融−押出法）に用いる可能性が示唆されているものの、実際に製造された例はこれまでになかった。
一方、本発明の固体分散体中に含まれるシロスタゾールの融点は１６０〜１８０℃であるが、結晶性の強いシロスタゾールを非晶質状態とするためには、完全に融解させる必要がある。
本発明者らは、ポリマー単独では加熱混練溶融での押し出しが困難なメタクリル酸コポリマーＳおよび／またはメタクリル酸コポリマーＬをシロスタゾールといっしょに加熱混練溶融することにより、ポリマーが分解することなく、非晶質なシロスタゾールを含有する固体分散体を安定して製造できることを見出した。また、得られた固体分散体中のシロスタゾールは水に懸濁させた場合でもその全て、またはその大部分が少なくとも２４時間、非晶質状態を安定に維持することを見出した。
本発明の固体分散体の好ましい製造方法は、以下のとおりである。
シロスタゾールとメタクリル酸コポリマーＳ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００）および／またはメタクリル酸コポリマーＬ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００）を予め混合する。この混合粉体を供給速度１０〜２００ｇ／分で定量的に２軸型エクストルーダーに供給し、スクリュー回転数５０〜３００ｒｐｍ、処理温度５０℃〜３００℃で処理する。
シロスタゾールとメタクリル酸コポリマーＳ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００）および／またはメタクリル酸コポリマーＬ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００）を予め混合する。この混合粉体を供給速度１０〜２００ｇ／分で定量的に２軸型エクストルーダーに供給し、スクリュー回転数５０〜３００ｒｐｍ、処理温度５０℃〜３００℃で処理する。
本発明により得られた固体分散体は、適当な粉砕機を用いて粉砕すれば任意の粒子径を持った固体分散体粒子を簡単に得ることができ、そのまま散剤、細粒剤、顆粒剤として使用することができるが、本発明の固体分散体（または固体分散体粒子）に、適宜医薬製剤化成分（添加剤）を加え、製剤に加工する工程を経て、本発明の固体分散体を含む医薬組成物とすることもできる。ここで加えられる医薬製剤化成分としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、保存剤、安定化剤、等張化剤、溶解補助剤、甘味料、香料、防腐剤、分散剤、ｐＨ調整剤などである。固体分散体に含まれる添加剤もこれらの成分が挙げられる。
本発明の経口製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などの固形製剤が挙げられる。
以下に実施例、比較例、製剤例および試験例により本発明をさらに詳しく説明するが、これらの例は単なる実施であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
（加熱混練溶融による固体分散体の調製）
実施例１．固体分散体（メタクリル酸コポリマーＳ、０．５倍量）
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５００ｇとメタクリル酸コポリマーＳ（商品名：Eudragit S 100、エボニックデグサジャパン（株））２５０ｇをポリエチレン袋に入れ、数分間混合した。
この混合粉体を、口径２ｍｍφのダイを装着した二軸エクストルーダー（KEX-25、（株）栗本鐵工所）を用いて混練部のバレル温度を１００〜１８０℃に設定し、１００〜１５０ｒｐｍの押し出し速度で成形処理を行い、棒状の成形体（固体分散体）を得た。
この成形体を室温で冷まし、粉砕機（パワーミルＰ−３Ｓ型、（株）ダルトン）及び粉砕機（ファインインパクトミル １００ＵＰＺ、ホソカワミクロン（株））を用いて微粉砕し、得られた微粒子を篩にかけて任意の粒度分布の試料とした。
実施例１．固体分散体（メタクリル酸コポリマーＳ、０．５倍量）
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５００ｇとメタクリル酸コポリマーＳ（商品名：Eudragit S 100、エボニックデグサジャパン（株））２５０ｇをポリエチレン袋に入れ、数分間混合した。
この混合粉体を、口径２ｍｍφのダイを装着した二軸エクストルーダー（KEX-25、（株）栗本鐵工所）を用いて混練部のバレル温度を１００〜１８０℃に設定し、１００〜１５０ｒｐｍの押し出し速度で成形処理を行い、棒状の成形体（固体分散体）を得た。
この成形体を室温で冷まし、粉砕機（パワーミルＰ−３Ｓ型、（株）ダルトン）及び粉砕機（ファインインパクトミル １００ＵＰＺ、ホソカワミクロン（株））を用いて微粉砕し、得られた微粒子を篩にかけて任意の粒度分布の試料とした。
実施例２．固体分散体（メタクリル酸コポリマーＳ、１倍量）
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５００ｇとメタクリル酸コポリマーＳ（商品名：Eudragit S 100、エボニックデグサジャパン（株））５００ｇをポリエチレン袋に入れ、数分間混合した。
この混合粉体を、口径２ｍｍφのダイを装着した二軸エクストルーダー（KEX-25、（株）栗本鐵工所）を用いて混練部のバレル温度を１００〜１８０℃に設定し、１００〜１５０ｒｐｍの押し出し速度で成形処理を行い、棒状の成形体（固体分散体）を得た。
この成形体を室温で冷まし、粉砕機（パワーミルＰ−３Ｓ型，（株）ダルトン）及び粉砕機（ファインインパクトミル １００ＵＰＺ、ホソカワミクロン（株））を用いて微粉砕し、得られた微粒子を篩にかけて任意の粒度分布の試料とした。
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５００ｇとメタクリル酸コポリマーＳ（商品名：Eudragit S 100、エボニックデグサジャパン（株））５００ｇをポリエチレン袋に入れ、数分間混合した。
この混合粉体を、口径２ｍｍφのダイを装着した二軸エクストルーダー（KEX-25、（株）栗本鐵工所）を用いて混練部のバレル温度を１００〜１８０℃に設定し、１００〜１５０ｒｐｍの押し出し速度で成形処理を行い、棒状の成形体（固体分散体）を得た。
この成形体を室温で冷まし、粉砕機（パワーミルＰ−３Ｓ型，（株）ダルトン）及び粉砕機（ファインインパクトミル １００ＵＰＺ、ホソカワミクロン（株））を用いて微粉砕し、得られた微粒子を篩にかけて任意の粒度分布の試料とした。
実施例３．固体分散体（メタクリル酸コポリマーＳ、２倍量）
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５００ｇとメタクリル酸コポリマーＳ（商品名：Eudragit S 100、エボニックデグサジャパン（株））１０００ｇをポリエチレン袋に入れ、数分間混合した。
この混合粉体を、口径２ｍｍφのダイを装着した二軸エクストルーダー（KEX-25、（株）栗本鐵工所）を用いて混練部のバレル温度を１００〜１８０℃に設定し、１００〜１５０ｒｐｍの押し出し速度で成形処理を行い、棒状の成形体（固体分散体）を得た。
この成形体を室温で冷まし、粉砕機（パワーミルＰ−３Ｓ型，（株）ダルトン）及び粉砕機（ファインインパクトミル １００ＵＰＺ、ホソカワミクロン（株））を用いて微粉砕し、得られた微粒子を篩にかけて任意の粒度分布の試料とした。
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５００ｇとメタクリル酸コポリマーＳ（商品名：Eudragit S 100、エボニックデグサジャパン（株））１０００ｇをポリエチレン袋に入れ、数分間混合した。
この混合粉体を、口径２ｍｍφのダイを装着した二軸エクストルーダー（KEX-25、（株）栗本鐵工所）を用いて混練部のバレル温度を１００〜１８０℃に設定し、１００〜１５０ｒｐｍの押し出し速度で成形処理を行い、棒状の成形体（固体分散体）を得た。
この成形体を室温で冷まし、粉砕機（パワーミルＰ−３Ｓ型，（株）ダルトン）及び粉砕機（ファインインパクトミル １００ＵＰＺ、ホソカワミクロン（株））を用いて微粉砕し、得られた微粒子を篩にかけて任意の粒度分布の試料とした。
実施例４．固体分散体（メタクリル酸コポリマーＳ、３倍量）
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５００ｇとメタクリル酸コポリマーＳ（商品名：Eudragit S 100、エボニックデグサジャパン（株））１５００ｇをポリエチレン袋に入れ、数分間混合した。
この混合粉体を、口径２ｍｍφのダイを装着した二軸エクストルーダー（KEX-25、（株）栗本鐵工所）を用いて混練部のバレル温度を１００〜２００℃に設定し、１００〜１５０ｒｐｍの押し出し速度で成形処理を行い、棒状の成形体（固体分散体）を得た。
この成形体を室温で冷まし、粉砕機（パワーミルＰ−３Ｓ型、（株）ダルトン）及び粉砕機（ファインインパクトミル １００ＵＰＺ、ホソカワミクロン（株））を用いて微粉砕し、得られた微粒子を篩にかけて任意の粒度分布の試料とした。
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５００ｇとメタクリル酸コポリマーＳ（商品名：Eudragit S 100、エボニックデグサジャパン（株））１５００ｇをポリエチレン袋に入れ、数分間混合した。
この混合粉体を、口径２ｍｍφのダイを装着した二軸エクストルーダー（KEX-25、（株）栗本鐵工所）を用いて混練部のバレル温度を１００〜２００℃に設定し、１００〜１５０ｒｐｍの押し出し速度で成形処理を行い、棒状の成形体（固体分散体）を得た。
この成形体を室温で冷まし、粉砕機（パワーミルＰ−３Ｓ型、（株）ダルトン）及び粉砕機（ファインインパクトミル １００ＵＰＺ、ホソカワミクロン（株））を用いて微粉砕し、得られた微粒子を篩にかけて任意の粒度分布の試料とした。
実施例５．固体分散体（メタクリル酸コポリマーＬ、２倍量）
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５００ｇとメタクリル酸コポリマーＬ（商品名：Eudragit L 100、エボニックデグサジャパン（株））１０００ｇをポリエチレン袋に入れ、数分間混合した。
この混合粉体を、口径２ｍｍφのダイを装着した二軸エクストルーダー（KEX-25、（株）栗本鐵工所）を用いて混練部のバレル温度を１００〜１９０℃に設定し、１００〜１５０ｒｐｍの押し出し速度で成形処理を行い、棒状の成形体（固体分散体）を得た。
この成形体を室温で冷まし、粉砕機（パワーミルＰ−３Ｓ型、（株）ダルトン）及び粉砕機（ファインインパクトミル １００ＵＰＺ、ホソカワミクロン（株））を用いて微粉砕し、得られた微粒子を篩にかけて任意の粒度分布の試料とした。
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５００ｇとメタクリル酸コポリマーＬ（商品名：Eudragit L 100、エボニックデグサジャパン（株））１０００ｇをポリエチレン袋に入れ、数分間混合した。
この混合粉体を、口径２ｍｍφのダイを装着した二軸エクストルーダー（KEX-25、（株）栗本鐵工所）を用いて混練部のバレル温度を１００〜１９０℃に設定し、１００〜１５０ｒｐｍの押し出し速度で成形処理を行い、棒状の成形体（固体分散体）を得た。
この成形体を室温で冷まし、粉砕機（パワーミルＰ−３Ｓ型、（株）ダルトン）及び粉砕機（ファインインパクトミル １００ＵＰＺ、ホソカワミクロン（株））を用いて微粉砕し、得られた微粒子を篩にかけて任意の粒度分布の試料とした。
比較例１．固体分散体（メタクリル酸コポリマーＳ １倍量、ポリエチレングリコール ０．２倍量）
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５００ｇとメタクリル酸コポリマーＳ（商品名：Eudragit S 100、エボニックデグサジャパン（株））５００ｇ及びポリエチレングリコール（マクロゴール6000、三洋化成工業（株））１００ｇをポリエチレン袋に入れ、数分間混合した。
この混合粉体を、口径２ｍｍφのダイを装着した二軸エクストルーダー（KEX-25、（株）栗本鐵工所）を用いて混練部のバレル温度を１００〜１７０℃に設定し、１００〜１５０ｒｐｍの押し出し速度で成形処理を行い、棒状の成形体（固体分散体）を得た。
この成形体を室温で冷まし、粉砕機（パワーミルＰ−３Ｓ型、（株）ダルトン）及び粉砕機（ファインインパクトミル １００ＵＰＺ、ホソカワミクロン（株））を用いて微粉砕し、得られた微粒子を篩にかけて任意の粒度分布の試料とした。
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５００ｇとメタクリル酸コポリマーＳ（商品名：Eudragit S 100、エボニックデグサジャパン（株））５００ｇ及びポリエチレングリコール（マクロゴール6000、三洋化成工業（株））１００ｇをポリエチレン袋に入れ、数分間混合した。
この混合粉体を、口径２ｍｍφのダイを装着した二軸エクストルーダー（KEX-25、（株）栗本鐵工所）を用いて混練部のバレル温度を１００〜１７０℃に設定し、１００〜１５０ｒｐｍの押し出し速度で成形処理を行い、棒状の成形体（固体分散体）を得た。
この成形体を室温で冷まし、粉砕機（パワーミルＰ−３Ｓ型、（株）ダルトン）及び粉砕機（ファインインパクトミル １００ＵＰＺ、ホソカワミクロン（株））を用いて微粉砕し、得られた微粒子を篩にかけて任意の粒度分布の試料とした。
比較例２．固体分散体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、１倍量）
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５００ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越AQOAT、品種：AS-HF、信越化学工業（株））５００ｇをポリエチレン袋に入れ、数分間混合した。
この混合粉体を、口径２ｍｍφのダイを装着した二軸エクストルーダー（KEX-25、（株）栗本鐵工所）を用いて混練部のバレル温度を１００〜１６０℃に設定し、１００〜１５０ｒｐｍの押し出し速度で成形処理を行い、棒状の成形体（固体分散体）を得た。
この成形体を室温で冷まし、粉砕機（パワーミルＰ−３Ｓ型，（株）ダルトン）及び粉砕機（ファインインパクトミル １００ＵＰＺ、ホソカワミクロン（株））を用いて微粉砕し、得られた微粒子を篩にかけて任意の粒度分布の試料とした。
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５００ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越AQOAT、品種：AS-HF、信越化学工業（株））５００ｇをポリエチレン袋に入れ、数分間混合した。
この混合粉体を、口径２ｍｍφのダイを装着した二軸エクストルーダー（KEX-25、（株）栗本鐵工所）を用いて混練部のバレル温度を１００〜１６０℃に設定し、１００〜１５０ｒｐｍの押し出し速度で成形処理を行い、棒状の成形体（固体分散体）を得た。
この成形体を室温で冷まし、粉砕機（パワーミルＰ−３Ｓ型，（株）ダルトン）及び粉砕機（ファインインパクトミル １００ＵＰＺ、ホソカワミクロン（株））を用いて微粉砕し、得られた微粒子を篩にかけて任意の粒度分布の試料とした。
比較例３．固体分散体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、２倍量）
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５００ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越AQOAT、品種：AS-HF、信越化学工業（株））１０００ｇをポリエチレン袋に入れ、数分間混合した。
この混合粉体を、口径２ｍｍφのダイを装着した二軸エクストルーダー（KEX-25、（株）栗本鐵工所）を用いて混練部のバレル温度を１００〜１５０℃に設定し、１００〜１５０ｒｐｍの押し出し速度で成形処理を行い、棒状の成形体（固体分散体）を得た。
この成形体を室温で冷まし、粉砕機（パワーミルＰ−３Ｓ型，（株）ダルトン）及び粉砕機（ファインインパクトミル １００ＵＰＺ、ホソカワミクロン（株））を用いて微粉砕し、得られた微粒子を篩にかけて任意の粒度分布の試料とした。
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５００ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越AQOAT、品種：AS-HF、信越化学工業（株））１０００ｇをポリエチレン袋に入れ、数分間混合した。
この混合粉体を、口径２ｍｍφのダイを装着した二軸エクストルーダー（KEX-25、（株）栗本鐵工所）を用いて混練部のバレル温度を１００〜１５０℃に設定し、１００〜１５０ｒｐｍの押し出し速度で成形処理を行い、棒状の成形体（固体分散体）を得た。
この成形体を室温で冷まし、粉砕機（パワーミルＰ−３Ｓ型，（株）ダルトン）及び粉砕機（ファインインパクトミル １００ＵＰＺ、ホソカワミクロン（株））を用いて微粉砕し、得られた微粒子を篩にかけて任意の粒度分布の試料とした。
（噴霧乾燥による固体分散体の調製）
比較例４．固体分散体（ヒプロメロースフタル酸エステル ２倍量）
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５ｇとヒプロメロースフタル酸エステル（商品名：HPMCP、グレード：HP-50、信越化学工業(株)）１０ｇをジクロロメタンとエタノールの混合溶媒３００ｇ（ジクロロメタン／エタノール＝８／２（ｗ／ｗ））に溶解させた。この溶液をスプレードライヤー（GS310、ヤマト科学（株））を用いて噴霧乾燥し、固体分散体を得た。噴霧条件は入口温度７０℃、スプレー速度２０ｇ／分、風量０．４〜０．５ｍ３／分で行った。得られた固体分散体は残留溶媒を除くため、真空乾燥機（LCV-232、TABAI ESPEC CORP.）で５０℃／２４時間、追加で乾燥し試料とした。
比較例４．固体分散体（ヒプロメロースフタル酸エステル ２倍量）
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５ｇとヒプロメロースフタル酸エステル（商品名：HPMCP、グレード：HP-50、信越化学工業(株)）１０ｇをジクロロメタンとエタノールの混合溶媒３００ｇ（ジクロロメタン／エタノール＝８／２（ｗ／ｗ））に溶解させた。この溶液をスプレードライヤー（GS310、ヤマト科学（株））を用いて噴霧乾燥し、固体分散体を得た。噴霧条件は入口温度７０℃、スプレー速度２０ｇ／分、風量０．４〜０．５ｍ３／分で行った。得られた固体分散体は残留溶媒を除くため、真空乾燥機（LCV-232、TABAI ESPEC CORP.）で５０℃／２４時間、追加で乾燥し試料とした。
比較例５．固体分散体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート ２倍量）
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越AQOAT、グレード：AS-HF、信越化学工業(株)）１０ｇをジクロロメタンとエタノールの混合溶媒３００ｇ（ジクロロメタン／エタノール＝８／２（ｗ／ｗ））に溶解させた。この溶液をスプレードライヤー（GS310、ヤマト科学（株））を用いて噴霧乾燥し、固体分散体を得た。噴霧条件は入口温度７０℃、スプレー速度２０ｇ／分、風量０．４〜０．５ｍ３／分で行った。得られた固体分散体は残留溶媒を除くため、真空乾燥機（LCV-232、TABAI ESPEC CORP.）で５０℃／２４時間、追加で乾燥し試料とした。
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越AQOAT、グレード：AS-HF、信越化学工業(株)）１０ｇをジクロロメタンとエタノールの混合溶媒３００ｇ（ジクロロメタン／エタノール＝８／２（ｗ／ｗ））に溶解させた。この溶液をスプレードライヤー（GS310、ヤマト科学（株））を用いて噴霧乾燥し、固体分散体を得た。噴霧条件は入口温度７０℃、スプレー速度２０ｇ／分、風量０．４〜０．５ｍ３／分で行った。得られた固体分散体は残留溶媒を除くため、真空乾燥機（LCV-232、TABAI ESPEC CORP.）で５０℃／２４時間、追加で乾燥し試料とした。
比較例６．固体分散体（メタクリル酸コポリマーＳ ２倍量）
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５ｇとメタクリル酸コポリマーＳ（商品名：Eudragit S 100、エボニックデグサジャパン（株））１０ｇをジクロロメタンとエタノールの混合溶媒８００ｇ（ジクロロメタン／エタノール＝８／２（ｗ／ｗ））に溶解させた。この溶液をスプレードライヤー（GS310、ヤマト科学（株））を用いて噴霧乾燥し、固体分散体を得た。噴霧条件は入口温度７０℃、スプレー速度２０ｇ／分、風量０．４〜０．５ｍ３／分で行った。得られた固体分散体は残留溶媒を除くため、真空乾燥機（LCV-232、TABAI ESPEC CORP.）で５０℃／２４時間、追加で乾燥し試料とした。
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５ｇとメタクリル酸コポリマーＳ（商品名：Eudragit S 100、エボニックデグサジャパン（株））１０ｇをジクロロメタンとエタノールの混合溶媒８００ｇ（ジクロロメタン／エタノール＝８／２（ｗ／ｗ））に溶解させた。この溶液をスプレードライヤー（GS310、ヤマト科学（株））を用いて噴霧乾燥し、固体分散体を得た。噴霧条件は入口温度７０℃、スプレー速度２０ｇ／分、風量０．４〜０．５ｍ３／分で行った。得られた固体分散体は残留溶媒を除くため、真空乾燥機（LCV-232、TABAI ESPEC CORP.）で５０℃／２４時間、追加で乾燥し試料とした。
比較例７．固体分散体（ヒドロキシプロピルセルロース ２倍量）
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５ｇとヒドロキシプロピルセルロース（商品名：NISSO HPC、グレード： SL、日本曹達(株)）１０ｇをジクロロメタンとエタノールの混合溶媒３００ｇ（ジクロロメタン／エタノール＝８／２（ｗ／ｗ））に溶解させた。この溶液をスプレードライヤー（GS310、ヤマト科学（株））を用いて噴霧乾燥し、固体分散体を得た。噴霧条件は入口温度７０℃、スプレー速度２０ｇ／分、風量０．４〜０．５ｍ３／分で行った。得られた固体分散体は残留溶媒を除くため、真空乾燥機（LCV-232、TABAI ESPEC CORP.）で５０℃／２４時間、追加で乾燥し試料とした。
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５ｇとヒドロキシプロピルセルロース（商品名：NISSO HPC、グレード： SL、日本曹達(株)）１０ｇをジクロロメタンとエタノールの混合溶媒３００ｇ（ジクロロメタン／エタノール＝８／２（ｗ／ｗ））に溶解させた。この溶液をスプレードライヤー（GS310、ヤマト科学（株））を用いて噴霧乾燥し、固体分散体を得た。噴霧条件は入口温度７０℃、スプレー速度２０ｇ／分、風量０．４〜０．５ｍ３／分で行った。得られた固体分散体は残留溶媒を除くため、真空乾燥機（LCV-232、TABAI ESPEC CORP.）で５０℃／２４時間、追加で乾燥し試料とした。
比較例８．固体分散体（ヒプロメロース ２倍量）
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５ｇとヒプロメロース（商品名：TC-5、グレード：TC-5E、信越化学工業(株)）１０ｇをジクロロメタンとエタノールの混合溶媒３００ｇ（ジクロロメタン／エタノール＝８／２（ｗ／ｗ））に溶解させた。この溶液をスプレードライヤー（GS310、ヤマト科学（株））を用いて噴霧乾燥し、固体分散体を得た。噴霧条件は入口温度７０℃、スプレー速度２０ｇ／分、風量０．４〜０．５ｍ３／分で行った。得られた固体分散体は残留溶媒を除くため、真空乾燥機（LCV-232、TABAI ESPEC CORP.）で５０℃／２４時間、追加で乾燥し試料とした。
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５ｇとヒプロメロース（商品名：TC-5、グレード：TC-5E、信越化学工業(株)）１０ｇをジクロロメタンとエタノールの混合溶媒３００ｇ（ジクロロメタン／エタノール＝８／２（ｗ／ｗ））に溶解させた。この溶液をスプレードライヤー（GS310、ヤマト科学（株））を用いて噴霧乾燥し、固体分散体を得た。噴霧条件は入口温度７０℃、スプレー速度２０ｇ／分、風量０．４〜０．５ｍ３／分で行った。得られた固体分散体は残留溶媒を除くため、真空乾燥機（LCV-232、TABAI ESPEC CORP.）で５０℃／２４時間、追加で乾燥し試料とした。
比較例９．固体分散体（ポリビニルピロリドンＫ２５ ２倍量）
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５ｇとポリビニルピロリドンＫ２５（商品名：コリドン25、BASFジャパン(株)）１０ｇをジクロロメタンとエタノールの混合溶媒３００ｇ（ジクロロメタン／エタノール＝８／２（ｗ／ｗ））に溶解させた。この溶液をスプレードライヤー（GS310、ヤマト科学（株））を用いて噴霧乾燥し、固体分散体を得た。噴霧条件は入口温度７０℃、スプレー速度２０ｇ／分、風量０．４〜０．５ｍ３／分で行った。得られた固体分散体は残留溶媒を除くため、真空乾燥機（LCV-232、TABAI ESPEC CORP.）で５０℃／２４時間、追加で乾燥し試料とした。
シロスタゾール（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬(株)）５ｇとポリビニルピロリドンＫ２５（商品名：コリドン25、BASFジャパン(株)）１０ｇをジクロロメタンとエタノールの混合溶媒３００ｇ（ジクロロメタン／エタノール＝８／２（ｗ／ｗ））に溶解させた。この溶液をスプレードライヤー（GS310、ヤマト科学（株））を用いて噴霧乾燥し、固体分散体を得た。噴霧条件は入口温度７０℃、スプレー速度２０ｇ／分、風量０．４〜０．５ｍ３／分で行った。得られた固体分散体は残留溶媒を除くため、真空乾燥機（LCV-232、TABAI ESPEC CORP.）で５０℃／２４時間、追加で乾燥し試料とした。
固体分散体を適切な方法により調製した時点で、医薬製剤（例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等）を、周知のさらなる加工技術を使用して調製することができる。医薬製剤は、適切な任意の経路により投与可能であるが、投与後の生体内でのシロスタゾールの結晶状態の変化を予測するため、固体分散体を水に懸濁させ結晶状態の変化を、粉末Ｘ線回折装置を用いて評価した。
試験例１
実施例１〜５、比較例１〜３および比較例４〜９で得られた固体分散体の製造直後および水に懸濁させた時の結晶状態の変化を、粉末Ｘ線回折装置を用いて評価した。
実施例１〜５、比較例１〜３および比較例４〜９で得られた固体分散体の製造直後および水に懸濁させた時の結晶状態の変化を、粉末Ｘ線回折装置を用いて評価した。
粉末Ｘ線回折の測定条件を以下に示す。
測定装置：X' Pert PRO MPD（スペクトリス（株））
光学系：集中光学系（透過法）
ゴニオメータ半径：240 mm
管電圧、管電流：45 kV、40 mA
入射側スリット：ソーラースリット ソーラー 0.04 rad
ダイバージェンススリット 1/2 deg
受光側スリット：ソーラースリット ラージソーラー 0.04 rad
アンチスキャッタースリット 5.5 mm
測定範囲：2θ 3〜40 deg
走査速度：1.11 deg/s
サンプリング間隔：0.02 deg/step
Wobbled scan：ステップ回数5、ステップサイズ0.02 deg
測定装置：X' Pert PRO MPD（スペクトリス（株））
光学系：集中光学系（透過法）
ゴニオメータ半径：240 mm
管電圧、管電流：45 kV、40 mA
入射側スリット：ソーラースリット ソーラー 0.04 rad
ダイバージェンススリット 1/2 deg
受光側スリット：ソーラースリット ラージソーラー 0.04 rad
アンチスキャッタースリット 5.5 mm
測定範囲：2θ 3〜40 deg
走査速度：1.11 deg/s
サンプリング間隔：0.02 deg/step
Wobbled scan：ステップ回数5、ステップサイズ0.02 deg
上記、実施例１〜５および比較例１〜３で得られた微粉砕粒子（＜１５０μｍ）について粉末Ｘ線回折パターンを測定した。
また、実施例１〜５および比較例１〜３で得られた微粉砕粒子（１５０μｍメッシュ通過）を各々約２ｇ量り取り、サンプル管に投入後、精製水を３０ｍＬ加えて懸濁液を調製し、３７℃で１時間、５時間および２４時間振とうした。振とう後、サンプル管から懸濁試料を取り出し、余分な水分を除いた後に粉末Ｘ線回折パターンを測定し、結晶性の変化を観察した。
また、実施例１〜５および比較例１〜３で得られた微粉砕粒子（１５０μｍメッシュ通過）を各々約２ｇ量り取り、サンプル管に投入後、精製水を３０ｍＬ加えて懸濁液を調製し、３７℃で１時間、５時間および２４時間振とうした。振とう後、サンプル管から懸濁試料を取り出し、余分な水分を除いた後に粉末Ｘ線回折パターンを測定し、結晶性の変化を観察した。
測定結果を以下の表１に示す。
また、実施例３で製造された固体分散体（＜１５０μｍ）、実施例５で製造された固体分散体（＜１５０μｍ））、比較例３で製造された固体分散体（＜１５０μｍ）における粉末Ｘ線回折の分析結果を図１から図３に示した。
加熱混練溶融によって得られた製造直後の各固体分散体においては、シロスタゾールは非晶質状態で存在しているが、水に懸濁すると、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートとの固体分散体はいずれも僅か１時間で急速に結晶化を起こした。これに対し、メタクリル酸コポリマーＳおよびメタクリル酸コポリマーＬをシロスタゾールに対して等量以上配合した固体分散体では２４時間後も非晶質を維持していた。また、メタクリル酸コポリマーＳの場合でもポリエチレングリコールを添加した場合には結晶化が促進されるという結果が得られており、可塑剤や吸水性の高い添加剤などは結晶化を促進させる傾向が確認されており、本発明の固体分散体には添加すべきではない。
また、実施例３で製造された固体分散体（＜１５０μｍ）、実施例５で製造された固体分散体（＜１５０μｍ））、比較例３で製造された固体分散体（＜１５０μｍ）における粉末Ｘ線回折の分析結果を図１から図３に示した。
加熱混練溶融によって得られた製造直後の各固体分散体においては、シロスタゾールは非晶質状態で存在しているが、水に懸濁すると、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートとの固体分散体はいずれも僅か１時間で急速に結晶化を起こした。これに対し、メタクリル酸コポリマーＳおよびメタクリル酸コポリマーＬをシロスタゾールに対して等量以上配合した固体分散体では２４時間後も非晶質を維持していた。また、メタクリル酸コポリマーＳの場合でもポリエチレングリコールを添加した場合には結晶化が促進されるという結果が得られており、可塑剤や吸水性の高い添加剤などは結晶化を促進させる傾向が確認されており、本発明の固体分散体には添加すべきではない。
上記、比較例４〜９で得られた各スプレードライ粉末について粉末Ｘ線回折パターンを測定した。また、上記比較例４〜９で得られた各スプレードライ粉末を約２ｇ量り取り、サンプル管に投入後、精製水を約３０ｍＬ加えて懸濁させ、３７℃で１時間振とうさせた。振とう後、サンプル管から懸濁試料を取り出し、余分な水分を除いた後に粉末Ｘ線回折パターンを測定し、結晶性の変化を観察した。
粉末Ｘ線回折の測定結果を以下の表２に示す。噴霧乾燥法によって調製された高分子とシロスタゾールの固体分散体は水中に懸濁させることにより急速に結晶化を起こした。比較例４、５は僅か１時間後に結晶化が認められ、比較例６においても僅かではあるが結晶化が認められた。比較例７、８、９では懸濁液調製直後に結晶化が確認された。
粉末Ｘ線回折の測定結果を以下の表２に示す。噴霧乾燥法によって調製された高分子とシロスタゾールの固体分散体は水中に懸濁させることにより急速に結晶化を起こした。比較例４、５は僅か１時間後に結晶化が認められ、比較例６においても僅かではあるが結晶化が認められた。比較例７、８、９では懸濁液調製直後に結晶化が確認された。
試験例２
実施例３で得られた固体分散体の微粒子（＜１５０μｍ）からのシロスタゾール溶出特性を、試験液として以下の６種類の試験液を用いた溶出試験を行い評価した。
１）０．３％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液（０．３０％ ＳＬＳ）
２）ｐＨ１．２の日本薬局方崩壊試験液第一液にラウリル硫酸ナトリウムを０．２％溶解した溶液
３）ｐＨ５．０のMcIlvaine緩衝液にラウリル硫酸ナトリウムを０．２％溶解した溶液
４）ｐＨ６．８のMcIlvaine緩衝液
５）ｐＨ６．８のMcIlvaine緩衝液にラウリル硫酸ナトリウムを０．２％溶解した溶液
６）ｐＨ７．４のMcIlvaine緩衝液
実施例３で得られた固体分散体の微粒子（＜１５０μｍ）からのシロスタゾール溶出特性を、試験液として以下の６種類の試験液を用いた溶出試験を行い評価した。
１）０．３％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液（０．３０％ ＳＬＳ）
２）ｐＨ１．２の日本薬局方崩壊試験液第一液にラウリル硫酸ナトリウムを０．２％溶解した溶液
３）ｐＨ５．０のMcIlvaine緩衝液にラウリル硫酸ナトリウムを０．２％溶解した溶液
４）ｐＨ６．８のMcIlvaine緩衝液
５）ｐＨ６．８のMcIlvaine緩衝液にラウリル硫酸ナトリウムを０．２％溶解した溶液
６）ｐＨ７．４のMcIlvaine緩衝液
溶出試験は、日本薬局方溶出試験第二法（パドル法）にて実施した。試料としてはシロスタゾールとして１００ｍｇ相当量の固体分散体を乳糖で５倍散し、シンカーは使用せず、パドル回転速度１００ｒｐｍで試験した。サンプリングポイント毎に分光光度計（UV1200、(株)島津製作所）により溶液中のシロスタゾール濃度を測定した。
結果を図４に示した。
水（０．３％ＳＬＳ）、ｐＨ１．２（＋０．２％ＳＬＳ）およびｐＨ５．０（＋０．２％ＳＬＳ）では、シロスタゾールはほとんど溶出しなかった。消化管下部のｐＨを想定した試験液であるｐＨ６．８（＋０．２％ＳＬＳ）では速やかな溶出を示すことから、実際に人に投与した場合でも消化管下部では速やかに溶解し、シロスタゾールを放出することが予測された。
結果を図４に示した。
水（０．３％ＳＬＳ）、ｐＨ１．２（＋０．２％ＳＬＳ）およびｐＨ５．０（＋０．２％ＳＬＳ）では、シロスタゾールはほとんど溶出しなかった。消化管下部のｐＨを想定した試験液であるｐＨ６．８（＋０．２％ＳＬＳ）では速やかな溶出を示すことから、実際に人に投与した場合でも消化管下部では速やかに溶解し、シロスタゾールを放出することが予測された。
試験例３
試験液としてｐＨ７．４のMcIlvaine緩衝液を用い、試験例２と同様の試験方法により、中性領域における固体分散体からのシロスタゾール溶出特性を評価した。
試験試料として以下を用いた。
１）シロスタゾール結晶ジェットミル粉砕末（ＪＭ、ジェットミル粉砕機（スパイラルジェットル50AS、ホソカワミクロン（株））で粉砕、以下同じ）
２）実施例１で得られた固体分散体の微粒子（＜１５０μｍ）
３）実施例２で得られた固体分散体の微粒子（＜１５０μｍ）
４）実施例３で得られた固体分散体の微粒子（＜１５０μｍ）
試験液としてｐＨ７．４のMcIlvaine緩衝液を用い、試験例２と同様の試験方法により、中性領域における固体分散体からのシロスタゾール溶出特性を評価した。
試験試料として以下を用いた。
１）シロスタゾール結晶ジェットミル粉砕末（ＪＭ、ジェットミル粉砕機（スパイラルジェットル50AS、ホソカワミクロン（株））で粉砕、以下同じ）
２）実施例１で得られた固体分散体の微粒子（＜１５０μｍ）
３）実施例２で得られた固体分散体の微粒子（＜１５０μｍ）
４）実施例３で得られた固体分散体の微粒子（＜１５０μｍ）
結果を図５に示した。
シロスタゾールとメタクリル酸コポリマーＳを１：２の割合で混合し加熱混練溶融法により製造された固体分散体（実施例３、＜１５０μｍ）からのシロスタゾールの溶出は、シロスタゾール結晶ジェットミル粉砕末に比べて５倍以上高い数値を示した。
シロスタゾールとメタクリル酸コポリマーＳを１：２の割合で混合し加熱混練溶融法により製造された固体分散体（実施例３、＜１５０μｍ）からのシロスタゾールの溶出は、シロスタゾール結晶ジェットミル粉砕末に比べて５倍以上高い数値を示した。
試験例４
試験液としてｐＨ7.4のMcIlvaine緩衝液を用い、上記試験例２と同様の試験方法により、中性領域における固体分散体からのシロスタゾール溶出特性を評価した。
試験試料として以下を用いた。
１）シロスタゾール結晶ジェットミル粉砕末
２）実施例３で得られた固体分散体の微粒子（＜１５０μｍ）
３）実施例３で得られた固体分散体の微粒子（２５０〜５００μｍ）
試験液としてｐＨ7.4のMcIlvaine緩衝液を用い、上記試験例２と同様の試験方法により、中性領域における固体分散体からのシロスタゾール溶出特性を評価した。
試験試料として以下を用いた。
１）シロスタゾール結晶ジェットミル粉砕末
２）実施例３で得られた固体分散体の微粒子（＜１５０μｍ）
３）実施例３で得られた固体分散体の微粒子（２５０〜５００μｍ）
結果を図６に示した。
固体分散体を粉砕した微粒子の粒子径により溶出速度がコントロールできることが示された。
固体分散体を粉砕した微粒子の粒子径により溶出速度がコントロールできることが示された。
製剤例１
固体分散体微粒子、ヒプロメロース、軽質無水ケイ酸をポリエチレン袋で混合後、ステアリン酸マグネシウムを添加して更に混合する。混合粉末はカプレット（13.6×6.8 mm）の臼杵を付けたロータリー打錠機（クリーンプレス (株)菊水製作所）を用い、打錠圧１８００ｋｇで打錠し、１錠あたり１００ｍｇのシロスタゾールを含有するカプレット錠を得た。
製剤例２
固体分散体微粒子、ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸をポリエチレン袋で混合後、ステアリン酸マグネシウムを添加して更に混合する。混合粉末はカプレット（13.6×6.8 mm）の臼杵を付けたロータリー打錠機（クリーンプレス (株)菊水製作所）を用い、打錠圧１８００ｋｇで打錠し、１錠あたり１００ｍｇのシロスタゾールを含有するカプレット錠を得た。
製剤例３
固体分散体微粒子、ポリエチレンオキサイド、軽質無水ケイ酸をポリエチレン袋で混合後、フマル酸ステアリルナトリウムを添加して更に混合する。混合粉末はカプレット（13.6×6.8 mm）の臼杵を付けたロータリー打錠機（クリーンプレス (株)菊水製作所）を用い、打錠圧１８００ｋｇで打錠し、１錠あたり１００ｍｇのシロスタゾールを含有するカプレット錠を得た。
製剤例４
固体分散体微粒子、ポリエチレンオキサイド、軽質無水ケイ酸をポリエチレン袋で混合後、フマル酸ステアリルナトリウムを添加して更に混合する。混合粉末はカプレット（13.6×6.8 mm）の臼杵を付けたロータリー打錠機（クリーンプレス (株)菊水製作所）を用い、打錠圧１８００ｋｇで打錠し、１錠あたり１００ｍｇのシロスタゾールを含有するカプレット錠を得た。
製剤例５
固体分散体微粒子、ポリエチレンオキサイド、軽質無水ケイ酸をポリエチレン袋で混合後、ステアリン酸マグネシウムを添加して更に混合する。混合粉末はカプレット（13.6×6.8 mm）の臼杵を付けたロータリー打錠機（クリーンプレス (株)菊水製作所）を用い、打錠圧１８００ｋｇで打錠し、１錠あたり１００ｍｇのシロスタゾールを含有するカプレット錠を得た。
製剤例６
一層目の打錠用粉末は、固体分散体微粒子、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール６０００、軽質無水ケイ酸をドラム混合機で混合後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、更に混合して得た。二層目の打錠用顆粒は、シロスタゾール、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（粉末添加）を攪拌造粒機（ニーダー NSK-350SR、岡田精工(株)）に投入後、ヒドロキシプロピルセルロースの１０％溶液を結合液として練合造粒後、フローコーター（FLO-5、フロイント産業（株））で乾燥した後にパワーミル（Ｐ−３Ｓ型，（株）ダルトン）で整粒し、その後ステアリン酸マグネシウムを添加して更に混合して得た。
打錠はカプレット（13.6×6.8 mm）の臼杵を付けた二層錠打錠機（PICCOLA BI-LAYER、RIVA）を用いた。一層目の顆粒を臼に充填後軽く圧縮後，連続して同じ臼中に二層目の顆粒を充填し、打錠圧約２０００ｋｇで圧縮成形して１錠あたり１００ｍｇのシロスタゾールを含有する二層錠を得た。
打錠はカプレット（13.6×6.8 mm）の臼杵を付けた二層錠打錠機（PICCOLA BI-LAYER、RIVA）を用いた。一層目の顆粒を臼に充填後軽く圧縮後，連続して同じ臼中に二層目の顆粒を充填し、打錠圧約２０００ｋｇで圧縮成形して１錠あたり１００ｍｇのシロスタゾールを含有する二層錠を得た。
製剤例７
一層目の打錠用粉末は、固体分散体微粒子、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ジブチルヒドロキシトルエン、軽質無水ケイ酸をドラム混合機で混合後、フマル酸ステアリルナトリウムを添加して更に混合して得た。二層目の打錠用顆粒は、シロスタゾール、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（粉末添加）を攪拌造粒機（ニーダー NSK-350SR、岡田精工(株)）に投入後、ヒドロキシプロピルセルロースの１０％溶液を結合剤として練合造粒後、フローコーター（FLO-5、フロイント産業（株））で乾燥した後にパワーミル（Ｐ−３Ｓ型，（株）ダルトン）で整粒し、その後ステアリン酸マグネシウムを添加して更に混合して得た。
打錠はカプレット（13.6×6.8 mm）の臼杵を付けた二層錠打錠機（PICCOLA BI-LAYER、RIVA）を用いた。一層目の顆粒を臼に充填後軽く圧縮後，連続して同じ臼中に二層目の顆粒を充填し、打錠圧約２０００ｋｇで圧縮成形して１錠あたり１００ｍｇのシロスタゾールを含有する二層錠を得た。
打錠はカプレット（13.6×6.8 mm）の臼杵を付けた二層錠打錠機（PICCOLA BI-LAYER、RIVA）を用いた。一層目の顆粒を臼に充填後軽く圧縮後，連続して同じ臼中に二層目の顆粒を充填し、打錠圧約２０００ｋｇで圧縮成形して１錠あたり１００ｍｇのシロスタゾールを含有する二層錠を得た。
製剤例８
固体分散体微粒子、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ジブチルヒドロキシトルエン、軽質無水ケイ酸をドラム混合機で混合後、フマル酸ステアリルナトリウムを添加して更に混合した。混合粉末はカプレット（13.6×6.8 mm）の臼杵を付けたロータリー打錠機（クリーンプレス 菊水製作所）を用い、打錠圧１８００ｋｇで打錠し、１錠あたり１００ｍｇのシロスタゾールを含有するカプレット錠を得た。
試験例５：シロスタゾール固体分散体ミニブタ投与（ｉｎ ｖｉｖｏにおける効果）
摂餌終了１時間後のミニブタ（約９月齢、体重１５−２４ｋｇ、NIBS、日生研(株)）に、実施例２、３及び比較例３で得られた固体分散体をシロスタゾールとして２００ｍｇ（実施例２は固体分散体として４００ｍｇ、実施例３及び比較例３は固体分散体として６００ｍｇ）をゼラチンカプセルに入れ、強制経口投与した。投与後直ちに注射用水５０ｍＬをゾンデで強制経口投与した。
対照として、同様にシロスタゾール錠（製品名：プレタール錠）１００ｍｇを投与した。
血液は前大静脈洞に挿入したカテーテルより採取した。採血時点は、投与前、投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１２、１６、及び２４時間とし（プレタール錠では投与後１６時間の採血は行わなかった。）、採血量は約１．５ｍＬとした（ｎ＝４）。得られた血液を、１５分間３０００ｒｐｍで遠心分離し、血漿を得た。この血漿中のシロスタゾール濃度をＬＣ−ＭＳにより測定した。得られた血漿中濃度推移から最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）、最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、平均滞留時間（ＭＲＴｌａｓｔ）を算出した。
摂餌終了１時間後のミニブタ（約９月齢、体重１５−２４ｋｇ、NIBS、日生研(株)）に、実施例２、３及び比較例３で得られた固体分散体をシロスタゾールとして２００ｍｇ（実施例２は固体分散体として４００ｍｇ、実施例３及び比較例３は固体分散体として６００ｍｇ）をゼラチンカプセルに入れ、強制経口投与した。投与後直ちに注射用水５０ｍＬをゾンデで強制経口投与した。
対照として、同様にシロスタゾール錠（製品名：プレタール錠）１００ｍｇを投与した。
血液は前大静脈洞に挿入したカテーテルより採取した。採血時点は、投与前、投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１２、１６、及び２４時間とし（プレタール錠では投与後１６時間の採血は行わなかった。）、採血量は約１．５ｍＬとした（ｎ＝４）。得られた血液を、１５分間３０００ｒｐｍで遠心分離し、血漿を得た。この血漿中のシロスタゾール濃度をＬＣ−ＭＳにより測定した。得られた血漿中濃度推移から最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）、最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、平均滞留時間（ＭＲＴｌａｓｔ）を算出した。
試験例５の結果を表３及び図７に示した。
実施例２および３のメタクリル酸コポリマーＳを用いたシロスタゾールの固体分散体ではプレタール錠に比べ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣともに高い吸収改善効果を示した。また、Ｔｍａｘ、ＭＲＴｌａｓｔはともにプレタール錠に比べて顕著な上昇が見られたことから、小腸下部及び大腸での吸収改善効果が示された。
以上の結果より、シロスタゾールが非晶質状態で保持されているメタクリル酸コポリマーの固体分散体は、溶解性の改善に伴い、小腸下部及び大腸での吸収性が改善されることが明らかとなった。
実施例２および３のメタクリル酸コポリマーＳを用いたシロスタゾールの固体分散体ではプレタール錠に比べ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣともに高い吸収改善効果を示した。また、Ｔｍａｘ、ＭＲＴｌａｓｔはともにプレタール錠に比べて顕著な上昇が見られたことから、小腸下部及び大腸での吸収改善効果が示された。
以上の結果より、シロスタゾールが非晶質状態で保持されているメタクリル酸コポリマーの固体分散体は、溶解性の改善に伴い、小腸下部及び大腸での吸収性が改善されることが明らかとなった。
試験例６：シロスタゾール固体分散体製剤イヌ投与（ｉｎ ｖｉｖｏにおける効果）
雄性ビーグル犬（約３０月齢、体重８．０−１２．０ｋｇ、ノーサンビーグル、(株)ナルク）に、製剤例６のハイドロゲル二層錠を強制経口投与し投与直後に、０．１Ｎの塩酸４０ｍＬを強制投与した。投薬３０分前にＣＤ５（オリエンタル酵母工業(株)）を約５０ｇ給餌し、最後の採血まで絶食とした。対照として、プレタール錠（製品名）１００ｍｇを使用した。
採取時点は、投与前、投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１０、１２、及び２４時間とし（プレタール錠では投与後１２時間以降の採血は行わなかった。）、試料採取は約１ｍＬとした（ｎ＝６）。得られた血液を１０分間３０００ｒｐｍで遠心分離し、血清を得た。この血清中のシロスタゾール濃度をＬＣ−ＭＳにより測定した。
得られた血清中濃度推移から最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）及び血清中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）、最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、平均滞留時間（ＭＲＴｌａｓｔ）を算出した。
試験例６の結果を表４及び図８に示した。
雄性ビーグル犬（約３０月齢、体重８．０−１２．０ｋｇ、ノーサンビーグル、(株)ナルク）に、製剤例６のハイドロゲル二層錠を強制経口投与し投与直後に、０．１Ｎの塩酸４０ｍＬを強制投与した。投薬３０分前にＣＤ５（オリエンタル酵母工業(株)）を約５０ｇ給餌し、最後の採血まで絶食とした。対照として、プレタール錠（製品名）１００ｍｇを使用した。
採取時点は、投与前、投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１０、１２、及び２４時間とし（プレタール錠では投与後１２時間以降の採血は行わなかった。）、試料採取は約１ｍＬとした（ｎ＝６）。得られた血液を１０分間３０００ｒｐｍで遠心分離し、血清を得た。この血清中のシロスタゾール濃度をＬＣ−ＭＳにより測定した。
得られた血清中濃度推移から最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）及び血清中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）、最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、平均滞留時間（ＭＲＴｌａｓｔ）を算出した。
試験例６の結果を表４及び図８に示した。
試験例７：シロスタゾール固体分散体製剤イヌ投与（食餌の影響）
雄性ビーグル犬（約３０月齢、体重８．０−１２．０ｋｇ、ノーサンビーグル、(株)ナルク）に、固体分散体を強制経口投与し、食餌の影響を評価した。実施例３で調製した固体分散体（２５０〜５００μｍ）をシロスタゾールとして１００ｍｇ相当量量り取り、等量の乳糖で倍散後イヌ用カプセルに充填し投与した。投与直後に、０．１Ｎの塩酸４０ｍＬを強制投与した。
絶食条件下では投薬前約１８時間から最後の採血まで絶食とした。
摂食条件下では投薬３０分前にＣＤ５（オリエンタル酵母工業(株)）を約５０ｇ給餌し、最後の採血まで絶食とした。
採取時点は、投与前、投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１０、１２、及び２４時間とし、試料採取は約１ｍＬとした（ｎ＝６）。得られた血液を１０分間３０００ｒｐｍで遠心分離し、血清を得た。この血清中のシロスタゾール濃度をＬＣ−ＭＳにより測定した。
得られた血清中濃度推移から最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）及び血清中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）、最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、平均滞留時間（ＭＲＴｌａｓｔ）を算出した。
試験例７の結果を表５に示した。
雄性ビーグル犬（約３０月齢、体重８．０−１２．０ｋｇ、ノーサンビーグル、(株)ナルク）に、固体分散体を強制経口投与し、食餌の影響を評価した。実施例３で調製した固体分散体（２５０〜５００μｍ）をシロスタゾールとして１００ｍｇ相当量量り取り、等量の乳糖で倍散後イヌ用カプセルに充填し投与した。投与直後に、０．１Ｎの塩酸４０ｍＬを強制投与した。
絶食条件下では投薬前約１８時間から最後の採血まで絶食とした。
摂食条件下では投薬３０分前にＣＤ５（オリエンタル酵母工業(株)）を約５０ｇ給餌し、最後の採血まで絶食とした。
採取時点は、投与前、投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１０、１２、及び２４時間とし、試料採取は約１ｍＬとした（ｎ＝６）。得られた血液を１０分間３０００ｒｐｍで遠心分離し、血清を得た。この血清中のシロスタゾール濃度をＬＣ−ＭＳにより測定した。
得られた血清中濃度推移から最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）及び血清中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）、最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、平均滞留時間（ＭＲＴｌａｓｔ）を算出した。
試験例７の結果を表５に示した。
試験例８
製剤例６、７、８で得られた錠剤およびプレタール錠１００ｍｇからのシロスタゾール溶出特性を評価した。
試験液としてｐＨ６．８のリン酸緩衝液にセチルトリメチルアンモニウムブロミドを０．３％加えた溶液を用い、日本薬局方溶出試験第二法（パドル法）にて実施した。各錠剤をシンカーに入れ、パドル回転速度１５０ｒｐｍで試験を行った。サンプリングポイント毎に分光光度計（UV1200、(株)島津製作所）により溶液中のシロスタゾール濃度を測定した。
製剤例６、７、８で得られた錠剤およびプレタール錠１００ｍｇからのシロスタゾール溶出特性を評価した。
試験液としてｐＨ６．８のリン酸緩衝液にセチルトリメチルアンモニウムブロミドを０．３％加えた溶液を用い、日本薬局方溶出試験第二法（パドル法）にて実施した。各錠剤をシンカーに入れ、パドル回転速度１５０ｒｐｍで試験を行った。サンプリングポイント毎に分光光度計（UV1200、(株)島津製作所）により溶液中のシロスタゾール濃度を測定した。
結果を図９に示した。
製剤例６、７、８の錠剤は、プレタール錠１００ｍｇに比べ、徐放性を示す溶出プロファイルを示した。
製剤例６、７、８の錠剤は、プレタール錠１００ｍｇに比べ、徐放性を示す溶出プロファイルを示した。
Claims (8)
- （ｉ）シロスタゾールと（ii）メタクリル酸コポリマーＳおよび／またはメタクリル酸コポリマーＬを含み、その重量比が１：１〜１：３であり、３７℃の水懸濁液中で少なくとも１時間、シロスタゾールが安定な非晶質状態を維持することを特徴とする、固体分散体。
- （ii）メタクリル酸コポリマーＳおよび／またはメタクリル酸コポリマーＬがメタクリル酸コポリマーＳである請求項１に記載の固体分散体。
- （ii）メタクリル酸コポリマーＳおよび／またはメタクリル酸コポリマーＬがメタクリル酸コポリマーＬである請求項１に記載の固体分散体。
- 請求項１〜３のいずれかに記載の固体分散体を含む医薬組成物。
- 更にポリエチレンオキサイドを含む請求項４に記載の医薬組成物。
- 請求項４または５に記載の医薬組成物を含む経口製剤。
- 一層目に請求項５の医薬組成物を含み、二層目に粉砕されたシロスタゾールを含む医薬組成物を含む二層錠。
- （ｉ）シロスタゾールと（ii）メタクリル酸コポリマーＳおよび／またはメタクリル酸コポリマーＬを、その重量比が１：１〜１：３で熱溶融または加熱混練溶融した後、冷却及び粉砕することを特徴とする固体分散体の製造方法。
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