JP6002155B2 - Ｓ１ｐ調節薬 - Google Patents

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Description

優先権主張
本出願は、２０１１年２月７日に出願された米国仮特許出願番号第６１／４４０，２５４号に基づく優先権を主張するものであり、その全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、Ｓ１Ｐ調節薬である化合物、並びにそのような化合物の作製法および使用法に関する。
スフィンゴシン１-リン酸塩（Ｓ１Ｐ）は、内皮細胞分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体ファミリーの５つのメンバーを刺激することによって種々の細胞応答を誘起する、リゾリン脂質介在物質である。ＥＤＧ受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）であり、刺激を受けると、ヘテロ三量体Ｇタンパク質α（Ｇα）サブユニットおよびβ-γ（Ｇβγ）二量体の活性化を介して、二次メッセンジャーシグナルを伝播する。最終的に、このＳ１Ｐが駆動するシグナル伝達は、細胞生存および細胞遊走増加をもたらし、しばしば、有糸分裂を誘発する。最近の、Ｓ１Ｐ受容体を標的とする作動薬の開発により、生理学的恒常性における、このシグナル伝達系の役割に関する洞察が得られている。例えば、免疫調節剤であるＦＴＹ７２０（２-アミノ-２-［２-（４-オクチルフェニル）エチル］プロパン１，３-ジオール）は、リン酸化後に、５つ中４つのＳ１Ｐ受容体の作動薬となるが、これによって、Ｓ１Ｐ受容体活性への影響が、リンパ球輸送に影響を及ぼすことが明らかにされた。さらに、Ｓ１Ｐ１型受容体（Ｓ１Ｐ１）拮抗薬は肺毛細血管内皮の漏出を引き起こすが、このことは、Ｓ１Ｐが、いくつかの組織層における内皮バリアーの完全性の維持に関わっている可能性があることを示している。Ｓ１Ｐ４型受容体（Ｓ１Ｐ４）は主に白血球で発現されており、特に、Ｓ１Ｐ４は、エフェクターサイトカインの増殖および分泌を阻害する一方で、抑制性サイトカインＩＬ-１０の分泌を増強することによって、Ｓ１Ｐの免疫抑制作用を仲介する。例えば、Wang, W. et. al., (2005) FASEB J. 19(12): 1731-3を参照されたい（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）。Ｓ１Ｐ５型受容体（Ｓ１Ｐ５）は、オリゴデンドロサイトおよびオリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）でのみ発現され、細胞遊走に極めて重要である。Ｓ１Ｐ５の刺激は、脳の発達中に通常はかなりの距離を遊走するＯＰＣ遊走を阻害する。例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Novgorodov, A. et al., (2007) FASEB J, 21: 1503-1514を参照されたい。
Ｓ１Ｐは、多くの細胞プロセス、例えば血小板凝集、細胞増殖、細胞形態、腫瘍細胞浸潤、内皮細胞化学走性および血管新生をもたらす細胞プロセスを誘導することが示されている。これらの理由から、Ｓ１Ｐ受容体は、創傷治癒、腫瘍増殖阻害、および自己免疫疾患等の治療的応用の良好な標的である。
スフィンゴシン−１−リン酸塩は、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５（以前はＥＤＧ１、ＥＤＧ５、ＥＤＧ３、ＥＤＧ６およびＥＤＧ８）と命名された一連のＧタンパク質共役型受容体を部分的に介して、細胞に信号を伝える。ＥＤＧ受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）であり、刺激を受けると、ヘテロ三量体Ｇタンパク質α（Ｇα）サブユニットおよびβ−γ（Ｇβγ）二量体の活性化を介して、二次メッセンジャーシグナルを伝播する。これらの受容体は、５０〜５５％のアミノ酸配列同一性を共有しており、構造に関連があるリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に対する、３つの他の受容体（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３（以前はＥＤＧ２、ＥＤＧ４およびＥＤＧ７）とクラスターを形成している。
リガンドがＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）受容体に結合すると、その受容体においてコンホメーション変化が引き起こされ、それにより、会合されたＧタンパク質のαサブユニット上でＧＤＰがＧＴＰに置き換えられ、続いて、Ｇタンパク質が細胞質中に放出される。その後、αサブユニットはβγサブユニットから分離する。各サブユニットは、その後、エフェクタータンパク質と会合することができ、それによって、二次メッセンジャーを活性化し、細胞応答をもたらす。最終的に、Ｇタンパク質上のＧＴＰは、加水分解されてＧＤＰとなり、それらのＧタンパク質サブユニットは互いに再会合した後に、受容体と再び会合する。増幅は、一般的なＧＰＣＲ経路において主要な役割を担っている。１つのリガンドの１つの受容体への結合によって、多くのＧタンパク質の活性化がもたらされ、各々は、多くのエフェクタータンパク質と会合し、細胞応答の増幅を引き起こすことが可能である。
Ｓ１Ｐ受容体は、個々の受容体が組織特異性および反応特異性の両方を有するため、良好な薬物標的となる。ある受容体に選択的な作動薬または拮抗薬の開発は、その受容体を含有する組織への細胞応答を限局化し、望まれない副作用を限定するため、Ｓ１Ｐ受容体の組織特異性は望ましいものである。他の反応に影響を与えずにある細胞応答を惹起または抑制する作動薬または拮抗薬の開発を可能にするため、Ｓ１Ｐ受容体の反応特異性もまた重要である。例えば、Ｓ１Ｐ受容体の反応特異性は、細胞形態に影響を与えずに血小板凝集を惹起するＳ１Ｐ模倣物質を可能にし得る。
スフィンゴシン−１−リン酸塩は、スフィンゴシンキナーゼとの反応における、スフィンゴシンの代謝産物として形成され、高レベルのスフィンゴシンキナーゼが存在し、且つスフィンゴシンリアーゼが欠如している血小板の凝集塊に大量に蓄えられる。Ｓ１Ｐは血小板の凝集の間に放出され、血清中に蓄積し、悪性腹水にも存在する。Ｓ１Ｐの可逆的生分解は、エクトホスホヒドロラーゼ、特にスフィンゴシン−１−リン酸ホスホヒドロラーゼによる加水分解を介して進行する可能性が最も高い。Ｓ１Ｐの非可逆的分解は、Ｓ１Ｐリアーゼによって触媒され、エタノールアミンリン酸およびヘキサデセナールを生成する。
一つの態様では、化合物は式（Ｉ）：
Figure 0006002155
 を有する場合があり、
式中、
Ａ１は−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり得；Ａ２は−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり得；Ａ３は−ＣＨ２−、−ＣＨ＝、または−Ｎ＝であり得；Ａ４は−ＣＨ２−、−ＣＨ＝、または−Ｎ＝であり得；Ａ５は−ＣＨ２−、−ＣＨ＝、または−Ｎ＝であり得；Ａ６は−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり得る。
Ｗは−Ｏ−、＝ＣＲ５−、または−ＣＨＲ５−であり得る。
Ｒ５は水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり得る。
Ｃｙは、４〜７員のシクロアルキル基、４〜７員のシクロアルケニルであり得、またはＣｙは、Ｏであり得る１個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基であり得；ここで、Ｃｙは１〜４個のＲ１で所望により置換されている場合がある。
各Ｒ１は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、トリアルキルシリル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、またはアリールであり得る。
または、２つのＲ１は、一緒になって、Ｃ１〜Ｃ５のアルキレンであり得る。
Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ３）２−であり得る。
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり得る。
ｘは０、１、２、３、４、または５であり得；ｙは０、１、２、３、４または５であり得；ここで、ｘおよびｙの合計は４または５である。
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒｃ、アルキル、またはアリールであり得る。
Ｒ２は-（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒｃであり得、ここでｎは０または１である。
Ｒｃは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはアリールであり得る。
式（Ｉ）は、化合物、１−（（２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−（（２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−６−イル）メチル）ピペリジン−３Ｒ−カルボン酸、および１−（（２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−６−イル）メチル）ピペリジン−３Ｓ−カルボン酸を除外し得る。
本化合物は、薬剤的に許容できる塩の形態であり得る。
一部の実施形態では、Ｃｙは４〜７員のシクロアルキル基であり得、またはＣｙはＯであり得る１個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基であり得；ここでＣｙは１〜４個のＲ１で所望により置換されている可能性があり、各Ｒ１は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、もしくはアリールであり得、または２つのＲ１は、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５のアルキレンであり；各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、またはアリールであり得る。
一部の実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６のうち２つ以下が−Ｎ＝であり得る。
Ａ１が−ＣＨ＝である場合、Ａ２は−ＣＨ＝であり得、Ａ５は−ＣＨ＝であり得る。一部の実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６は−ＣＨ＝であり得る。Ａ３が−ＣＨ＝である場合、Ａ４は−ＣＨ＝であり得、Ａ５は−ＣＨ＝であり得；またはＡ３が−Ｎ＝である場合、Ａ４は−ＣＨ＝であり得、Ａ５は−ＣＨ＝であり得；またはＡ３が−Ｎ＝である場合、Ａ４は−Ｎ＝であり得、Ａ５は−ＣＨ＝であり得；またはＡ２が−Ｎ＝である場合、Ａ６は−Ｎ＝であり得；またはＡ１が−Ｎ＝である場合、Ａ６は−Ｎ＝であり得；またはＡ３が−ＣＨ２−である場合、Ａ４は−ＣＨ２−であり得、Ａ５は−ＣＨ２−であり得る。
ｘおよびｙの合計は４であり得る。ｘは２であり得、ｙは２であり得る。
Ｃｙは二環式またはスピロ二環式であり得る。
Ｃｙは、式
Figure 0006002155
 を有し得る。
一方のＲ１は水素であり得、もう一方のＲ１はエチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、もしくはｔ−ブチルであり得；または両方のＲ１が、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５のアルキレンであり得る。Ｃｙは式：
Figure 0006002155
 を有し得る。
Ｌ１は−Ｃ（Ｒ３）２−であり得、ここで、少なくとも１つのＲ３は水素である。Ｌ１は−ＣＨ２−であり得る。
Ｗは−Ｏ−であり得る。
いくつかの場合において、Ａ１は−ＣＨ＝であり得、Ａ２は−ＣＨ＝であり得、Ａ３は−ＣＨ＝であり得、Ａ４は−ＣＨ＝であり得、Ａ５は−ＣＨ＝であり得、Ａ６は−ＣＨ＝であり得；Ｌ１は−Ｃ（Ｒ３）２−であり得、ここで、少なくとも１つのＲ３は水素であり得；ｘおよびｙの合計は４であり得；Ｃｙは式
Figure 0006002155
 を有し；
Ｗは−Ｏ−であり得る。
別の態様では、化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、：１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キナゾリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（１−（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（４−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（シス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（トランス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトイル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデン）メチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−エチル−ピペリジン−４−カルボン酸；１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−プロピル−ピペリジン−４−カルボン酸；１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−３−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸；１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸；１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ペルヒドロ−アゼピン−４−カルボン酸；１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸；｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸；１−［７−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（シクロペンチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（シクロヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン‐３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−２−カルボン酸；１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（４−プロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−シクロブトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（１−（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）メチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（トランス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン‐３−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（３，３，５−トリメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（３−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（シス−４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（３，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（シス−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（シス−４−（イソブトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（トランス−４−（イソブトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（トランス−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（２−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（トランス−４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（シス−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸；１−（（６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（２−メチルシクロペンチル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（３−メチルシクロペンチル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸；２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）酢酸；１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸；１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸；１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸；
１−［６−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸；１−［６−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸；１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノキサリン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸；１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キナゾリン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸；１−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−［１，８］ナフチリジン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸；および１−（（６−（（（トランス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸からなる群から選択され得る。
本化合物は、Ｓ１Ｐ受容体、例えば、Ｓ１Ｐ４受容体、Ｓ１Ｐ１受容体またはＳ１Ｐ５受容体に対し選択的であり得る。本化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体、Ｓ１Ｐ２受容体、Ｓ１Ｐ３受容体、またはＳ１Ｐ５受容体に対する親和性よりも少なくとも５倍より大きな、Ｓ１Ｐ４受容体に対する親和性を有し得る。本化合物は、一つまたは複数のＳ１Ｐ受容体において、受容体作動薬または受容体拮抗薬としての活性を有し得る。
別の態様では、医薬組成物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、および薬剤的に許容できる賦形剤または担体を含み得る。
別の態様における、該哺乳動物に、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩の有効量を投与することを含む、Ｓ１Ｐ受容体の活性が関わる、哺乳動物における病的な状態または症状の予防または治療のための方法。
別の態様では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩は、ミエリン化または再ミエリン化を促進し得る。治療法は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を細胞に投与して、ミエリン化または再ミエリン化を促進することを含み得る。
別の態様では、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植拒絶反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス（lupus erythematosis）、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、腫瘍転移、血管新生と関連している疾患、血管疾患、疼痛（pain condition）、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患（inflammatory bowel condition）、インスリン依存性糖尿病、またはインスリン非依存性糖尿病の予防または治療のための方法は、前記哺乳動物に、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩の有効量を投与することを含み得る。
別の態様では、哺乳動物における神経疾患の予防または治療のための方法は、該哺乳動物に、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩の有効量を投与することを含む。神経疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、運動神経細胞疾患、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経外傷（neuronal trauma）、または脳虚血であり得る。病的状態の予防または治療は、多発性硬化症に対しての再ミエリン化および軸索再生、星状膠細胞症の阻止、または神経炎症関連疾患に対しての小膠細胞活性化を含み得る。
別の態様では、哺乳動物における神経因性疼痛の予防または治療のための方法は、該哺乳動物に、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩の有効量を投与することを含む。
別の態様では、哺乳動物における自己免疫疾患の予防または治療のための方法は、該哺乳動物に、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩の有効量を投与することを含む。
別の態様における、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植拒絶反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス（lupus erythematosis）、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、腫瘍転移、血管新生と関連している疾患、血管疾患、疼痛（pain condition）、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患（inflammatory bowel condition）、インスリン依存性糖尿病、またはインスリン非依存性糖尿病の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。
別の態様における、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植拒絶反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス（lupus erythematosis）、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、腫瘍転移、血管新生と関連している疾患、血管疾患、疼痛（pain condition）、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患（inflammatory bowel condition）、インスリン依存性糖尿病、またはインスリン非依存性糖尿病を治療または予防するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩の使用。
他の特徴または利点は、いくつかの実施形態に関する以下の詳細な説明から、また添付の特許請求の範囲から、明らかになる。
開示される化合物は、一つまたは複数のＳ１Ｐ受容体において、受容体作動薬または受容体拮抗薬としての活性を有し得る。具体的には、本化合物はＳ１Ｐ４拮抗薬であり得る。
化合物は式（Ｉ）：
Figure 0006002155
 を有する場合があり、
ここで：
Ａ１は−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり得、Ａ２は−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり得、Ａ３は−ＣＨ２−、−ＣＨ＝、または−Ｎ＝であり得、Ａ４は−ＣＨ２−、−ＣＨ＝、または−Ｎ＝であり得、Ａ５は−ＣＨ２−、−ＣＨ＝、または−Ｎ＝であり得、Ａ６は−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり得る。Ｗは−Ｏ−、＝ＣＲ５−、または−ＣＨＲ５−であり得る。Ｒ５は水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり得る。
Ｃｙは４〜７員のシクロアルキル基、４〜７員のシクロアルケニル基、またはＯである１つのヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキルであり得；その中で、Ｃｙは１〜４個のＲ１によって所望により置換されており、ここで各Ｒ１は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、トリアルキルシリル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、もしくはアリールであり得、または２つのＲ１が、一緒になって、Ｃ１〜Ｃ５のアルキレンであり得る。
Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ３）２−であり得る。各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり得る。ｘは０、１、２、３、４または５であり得、ｙは０、１、２、３、４、または５であり得、ここで、ｘおよびｙの合計は４または５である。
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒｃ、アルキル、またはアリールであり得る。
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｃであり得、ここで、ｎは０または１である。Ｒｃは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはアリールであり得る。
式（Ｉ）は、化合物、１−（（２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−（（２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−６−イル）メチル）ピペリジン−３Ｒ−カルボン酸、および１−（（２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−６−イル）メチル）ピペリジン−３Ｓ−カルボン酸を除外し得る。
本化合物は、薬剤的に許容できる塩の形態であり得る。
いくつかの場合では、各Ｒ１は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、もしくはアリールであり、または２つのＲ１が、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５のアルキレンであり；各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、またはアリールであり；Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒｃである。
いくつかの場合では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６のうち２つ以下が−Ｎ＝である。いくつかの場合では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６は−ＣＨ＝である。ある化合物において、Ａ１は−ＣＨ＝であり、Ａ２は−ＣＨ＝であり、Ａ５は−ＣＨ＝である。いくつかの化合物において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６は−ＣＨ＝である。いくつかの化合物においては、以下のうち１つがあてはまる：Ａ３は−ＣＨ＝であり、Ａ４は−ＣＨ＝であり、Ａ５は−ＣＨ＝であり；または、Ａ３は−Ｎ＝であり、Ａ４は−ＣＨ＝であり、Ａ５は−ＣＨ＝であり；または、Ａ３は−Ｎ＝であり、Ａ４は−Ｎ＝であり、Ａ５は−ＣＨ＝であり；または、Ａ２は−Ｎ＝であり、Ａ６は−Ｎ＝であり；または、Ａ１は−Ｎ＝であり、Ａ６は−Ｎ＝であり；または、Ａ３は−ＣＨ２−であり、Ａ４は−ＣＨ２−であり、Ａ５は−ＣＨ２−である。
ｘおよびｙの合計は４であり得る。例えば、ｘが２であるとき、ｙは２である。
例えば、両方のＲ１が、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５のアルキレンであるとき、Ｃｙは二環式またはスピロ二環式であり得る。この場合において、両方のＲ１が異なる原子に結合する場合、Ｃｙは二環式であり；両方のＲ１が同一の原子に結合する場合、Ｃｙはスピロ二環式である。Ｃｙは式：
Figure 0006002155
 を有する場合がある。
いくつかの場合、一方のＲ１は水素であり得、他方のＲ１はエチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、もしくはｔ−ブチルであり得、または、両方のＲ１が、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５のアルキレンであり得る。
Ｌ１は−Ｃ（Ｒ３）２−であり得、ここで、少なくとも１つのＲ３が水素である。Ｌ１は−ＣＨ２−であり得る。
Ｗは−Ｏ−であり得る。
一部の実施形態では、Ｗは−Ｏ−であり、Ｃｙは式：
Figure 0006002155
 を有する。
一部の実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のそれぞれは−ＣＨ＝であり；Ｌ１は−Ｃ（Ｒ３）２−であり、ここで、少なくとも１つのＲ３は水素であり；ｘおよびｙの合計は４であり；Ｃｙは式
Figure 0006002155
 を有し；
Ｗは−Ｏ−である。
いくつかの場合では、Ｃｙは式：
Figure 0006002155
 を有する場合がある。
化合物は式（ＩＩ）：
Figure 0006002155
 を有する場合があり、
ここで、
Ａ３、Ａ４、およびＡ６のそれぞれは、独立して、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｗは−Ｏ−、＝ＣＲ５−、または−ＣＨＲ５−であり；
Ｒ５は水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｃｙは４〜７員のシクロアルキル基、またはＯである１つのヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル基であり；この中で、Ｃｙは１〜４個のＲ１によって所望により置換されており；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキルもしくはアリールであり、または２つのＲ１が、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５のアルキレンであり；
Ｒ３は水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｃｙ２は６または７員のシクロアルキル基であり；
各Ｒａは、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒｃであり、この中で、ｎは０または１であり；Ｒｃは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはアリールであり；
ただし、その化合物は１−（（２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸でも、１−（（２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−６−イル）メチル）ピペリジン−３Ｒ−カルボン酸でも、もしくは１−（（２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−６−イル）メチル）ピペリジン−３Ｓ−カルボン酸でもなく；
またはそれらの薬剤的に許容できる塩でもない。
いくつかの場合では、Ａ３、Ａ４、およびＡ６のうち２つより多くが−Ｎ＝であることはない。例えば、ある実施形態では、Ａ３が−Ｎ＝であるとき、Ａ４は−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり得、Ａ６は−ＣＨ＝であり得；Ａ４が−Ｎ＝であるとき、Ａ３は−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり得、Ａ６は−ＣＨ＝であり得；または、Ａ６が−Ｎ＝であるとき、Ａ３は−ＣＨであり得、Ａ４は−ＣＨ＝であり得る。
Ｃｙは式：
Figure 0006002155
 を有する場合がある。
いくつかの場合では、一方のＲ１は水素であり得、他方のＲ１はエチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、もしくはｔ−ブチルであり得、または、両方のＲ１が、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５のアルキレンであり得る。
一部の実施形態では、Ｗは−Ｏ−であり、Ｃｙは式：
Figure 0006002155
 を有する。
一実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、その中で、
Ａ３、Ａ４、およびＡ６のそれぞれは、独立して、−ＣＨ＝であり；
Ｗは−Ｏ−であり；
Ｃｙは、
Figure 0006002155
 であり；
Ｒ１はハロ、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｃｙ２はピペリジニルであり；
各Ｒａは、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒｃであり、その中でｎは０または１であり；Ｒｃは水素またはアルキルである。
本化合物は以下であり得る：
１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キナゾリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（４−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（シス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（トランス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデン）メチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−エチル−ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−プロピル−ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−３−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ペルヒドロ−アゼピン−４−カルボン酸；
１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸；
｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸；
１−［７−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（シクロペンチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（シクロヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン‐３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−２−カルボン酸；
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（４−プロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−シクロブトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（１−（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）メチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（トランス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン‐３−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（３，３，５−トリメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（３−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（シス−４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（３，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（シス−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（シス−４−（イソブトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（トランス−４−（イソブトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（トランス−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（２−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（トランス−４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（シス−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸；
１−（（６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（２−メチルシクロペンチル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（３−メチルシクロペンチル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸；
２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）酢酸；
１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸；
１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸；
１−［６−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［６−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノキサリン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キナゾリン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−［１，８］ナフチリジン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸；もしくは
１−（（６−（（（トランス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
またはそれらの薬剤的に許容できる塩。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全に飽和した分岐鎖または非分岐鎖炭化水素部分を意味する。
好ましくは、アルキルは、１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ‐プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ‐ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、またはｎ−デシルが挙げられる。
「アルキレン」とは、二価のアルキル基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン等が挙げられる。アルキレンは、単結合を介して分子の残りに結合し、単結合を介してラジカル基に結合する。アルキレンの分子の残りおよびラジカル基への結合点は、炭素鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介したものであり得る。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、一つまたは複数の本明細書で定義されるハロ基によって置換されている、本明細書で定義されるアルキルを意味する。好ましくは、ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ置換基を有し得る。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、２つ以上の同一のハロ原子で、または異なるハロ基の組み合わせで置換されている場合がある。ハロアルキルの例としては、限定はされないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。ペルハロアルキルとは、全ての水素原子がハロ原子で置換されているアルキルを意味する。好ましいハロアルキル基は、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルである。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり得る。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、一つまたは複数のヒドロキシ（すなわち、−ＯＨ）基によって置換されているアルキル基を意味する。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有するオレフィン系の不飽和の分岐鎖または直鎖基を意味する。アルケニル基としては、限定はされないが、１−プロペニル、２−プロペニル、１，３−ブタジエニル、１−ブテニル、ヘキセニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル等が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、アルキルが本明細書の上記で定義される、アルキル−Ｏ−を意味する。アルコキシの代表例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましくは、アルコキシ基は約１〜６個の炭素原子を、より好ましくは約１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、ハロアルキルが本明細書の上記で定義される、ハロアルキル−Ｏ−を意味する。ハロアルコキシ基の代表例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、および１，２−ジクロロエトキシである。好ましくは、ハロアルコキシ基は、約１〜６個の炭素原子を、より好ましくは約１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」という用語は、一つまたは複数の本明細書で定義されるアルコキシ基によって置換されている、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」という用語は、３〜１４個の炭素原子、好ましくは３〜９個、またはより好ましくは３〜８個の炭素原子から成る、飽和または部分不飽和の（しかし芳香族ではない）、単環式、二環式または三環式の炭化水素基を意味する。カルボシクリルとしては、縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系が挙げられる。「カルボシクリル」という用語は、シクロアルキル基を包含する。「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜９個、またはより好ましくは３〜８個の炭素原子から成る、完全飽和の、単環式、二環式または三環式の、炭化水素基を意味する。単環式カルボシクリル基の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニルが挙げられる。二環式カルボシクリル基の例としては、ボルニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ませはビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。三環式カルボシクリル基の例としては、アダマンチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ハロシクロアルキル」という用語は、一つまたは複数の本明細書で定義されるハロ基によって置換されている、本明細書で定義されるシクロアルキルを意味する。好ましくは、ハロシクロアルキルは、モノハロシクロアルキル、ジハロシクロアルキル、またはペルハロシクロアルキルを含むポリハロシクロアルキルであり得る。モノハロシクロアルキルは、１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ置換基を有し得る。ジハロシクロアルキルおよびポリハロシクロアルキル基は、２つ以上の同一のハロ原子または異なるハロ基の組み合わせで置換されている場合がある。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」という用語は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜９個、またはより好ましくは３〜８個の炭素原子から成り、一つまたは複数の二重結合を有する、オレフィン系の、不飽和の、単環式、二環式または三環式の、炭化水素基を意味する。単環式シクロアルケニル基の例としては、限定はされないが、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。二環式シクロアルケニル基の例としては、限定はされないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニルおよびビシクル［２．２．２］オクタ−２−エニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルコキシ」という用語は、シクロアルキルが本明細書の上記で定義される、シクロアルキル−Ｏ−を意味する。
本明細書で使用される場合、「ハロシクロアルコキシ」という用語は、ハロシクロアルキルが本明細書の上記で定義される、ハロシクロアルキル−Ｏ−を意味する。
本明細書で使用される場合、「シクロアルコキシアルキル」という用語は、一つまたは複数の本明細書で定義されるシクロアルコキシ基によって置換されている、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。
「二環式」または「二環系」という用語は、本明細書で使用される場合、縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系を含み得る。
「縮合環系」という用語は、本明細書で使用される場合、１辺を共有する、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環から独立して選択される２つまたは３つの環（好ましくは２つの環）を有する環系である 縮合環系は、４〜１５の環員、好ましくは５〜１０の環員を有し得る。縮合環系の例としては、オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、およびデカヒドロイソキノリニル）が挙げられる。
「架橋環系」という用語は、本明細書で使用される場合、環の２つの非隣接原子が一つまたは複数の（好ましくは１〜３個の）原子によって接続（架橋）されている、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を有する環系である。架橋環系は、環系（例えば、アダマンチル）の内部に２つ以上の架橋を有し得る。架橋環系は、６〜１０の環員、好ましくは７〜１０の環員を有し得る。架橋環系の例は、頑なに（adamantly）、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプタニルを含む。より好ましくは、架橋環系は、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、およびビシクロ［２．２．２］オクタニルからなる群から選択される。
「スピロ環系」という用語は、本明細書で使用される場合、カルボシクリルまたはヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される２つの環を有し、その２つの環構造が共通の１つの原子を有する、環系である。スピロ環系は５〜１４の環員を有する。スピロ環系の例としては、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、スピロペンタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルおよび２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニルが挙げられる。
「アリール」という用語は、環部分に６〜１４個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式の芳香族炭化水素基を意味する。一実施形態では、アリールという用語は、６〜１０個の炭素原子を有する、単環式および二環式の芳香族炭化水素基を意味する。アリール基の代表例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、およびアントラセニルが挙げられる。
「アリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族であり、且つ１つまたは２つの非芳香族炭化水素環に縮合している、二環式または三環式の基をも意味する。例としては、限定はされないが、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロナフタレニルおよびインダニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、３〜１５の環員を有し、それらのうちの少なくとも１つがヘテロ原子であり、それらのうちの最大１０個がヘテロ原子であり得、該ヘテロ原子がＯ、ＳおよびＮから独立して選択され、ＮおよびＳが種々の酸化状態に所望により酸化され得る、飽和または不飽和の、非芳香族の、単環式、二環式または三環式の、環系を意味する。一実施形態では、ヘテロシクリルは３〜８員の単環式である。別の実施形態では、ヘテロシクリルは６〜１２員の二環式である。さらに別の実施形態では、ヘテロシクリル（heterocyclycyl）は１０〜１５員の三環式環系である。ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。ヘテロシクリルには縮合環系または架橋環系が含まれる。「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクロアルキル基を包含する。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、３〜１５の環員を含み、それらのうちの少なくとも１つがヘテロ原子であり、それらのうちの最大１０個がヘテロ原子であり得、該ヘテロ原子がＯ、ＳおよびＮから独立して選択され、ＮおよびＳが種々の酸化状態に所望により酸化され得る、完全飽和の、単環式、二環式または三環式の、ヘテロシクリルを意味する。ヘテロシクリルの例としては、ジヒドロフラニル、［１，３］ジオキソラン、１，４−ジオキサン、１，４−ジチアン、ピペラジニル、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリジン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、Ｉ，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサゼピニルおよびジアゼピニルが挙げられる。
「スピロヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、それが結合する基と共通して、１つの環原子を有するヘテロシクロアルキルである。スピロヘテロシクロアルキル基は、３〜１５の環員を有し得る。好ましい実施形態では、スピロヘテロシクロアルキルは、炭素、窒素、硫黄および酸素から選択される３〜８個の環原子を有し、単環式である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有し、ＮおよびＳが種々の酸化状態に所望により酸化され得、環系における少なくとも１つの環が芳香族である、５〜１４員の、単環式、二環式、または三環式の環系を意味する。一実施形態では、ヘテロアリールは、単環式であり、５または６の環員を有する。単環式ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルが挙げられる。別の実施形態では、ヘテロアリールは、二環式であり、８〜１０の環員を有する。二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル インダゾリル、インドリニル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズアミダゾリル、キノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンが挙げられる。
アミノは、式ＮＨ２−を有する基である。Ｎ−アルキルアミノという用語は、水素原子の１つがアルキル基で置換されているアミノ基である。Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノという用語は、各水素原子が、同じであっても異なっていてもよいアルキル基で置換されている、アミノ基である。
「トリアルキルシリル」という用語は、アルキル基のそれぞれが同じであっても異なっていてもよい、（アルキル）３−Ｓｉ−を意味する。
基中の炭素原子数は、本明細書では、ｘおよびｘｘが整数である接頭辞「Ｃｘ−ｘｘ」によって明示される。例えば、「Ｃ１−４アルキル」は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｃ１−６アルコキシは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基であり；Ｃ６−１０アリールは６〜１０個の炭素原子を有するアリール基であり；Ｃ１−４ハロアルキルは１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基である。
開示される化合物は、分子中に一つまたは複数の不斉中心を含有し得る。本開示においては、原子の立体配置（stereochemistry）を指定しないいかなる構造も、純粋な形態、または実質的に純粋な形態にある、あらゆる種々の光学異性体（例えば、ジアステレオマーおよび鏡像異性体）、並びにその混合物（ラセミ混合物、または鏡像異性体富化混合物（enantiomerically enriched mixture）等）を包含していると理解されたい。そのような光学活性体の調製法は、当該技術分野において周知である（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分離、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフ分離）。本化合物は、同位体で標識された化合物、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素、ヨウ素、または塩素の種々の同位元素を含む化合物であり得る。開示される化合物は、互変異性型の状態で存在している場合があり、混合物および別々の個々の互変異性体が企図される。さらに、いくつかの化合物は多形を示し得る。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、Ｓ１Ｐ受容体の活性を調節することができる。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、Ｓ１Ｐ受容体の作動薬または拮抗薬の活性を有し得る。本化合物は、Ｓ１Ｐ４受容体に対し選択的であり得る。本化合物は、選択的なＳ１Ｐ４拮抗薬であり得る。選択的であるということは、本化合物が混合物中で前記受容体（または関連する分子もしくはタンパク質の比較的小さなグループ）に結合すること、すなわち、種々の密接に関連している受容体型に暴露されたとき、本化合物がそれらの受容体型のうち１つのみに優先的に結合し得ることを意味し得る。本化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体、Ｓ１Ｐ２受容体、Ｓ１Ｐ３受容体、またはＳ１Ｐ５受容体に対してよりも、少なくとも１００倍、少なくとも５０倍、少なくとも１０倍、少なくとも５倍、または少なくとも２倍だけより大きな、Ｓ１Ｐ４受容体に対する親和性を有し得る。
Ｓ１Ｐ４仲介型活性の阻害剤は、Ｓ１Ｐの、Ｓ１Ｐ４受容体との相互作用を遮断し得る。例えば、前記阻害剤は、Ｓ１Ｐ４受容体の拮抗薬であり得る。拮抗薬は、前記受容体に対する親和性を有するが、その受容体から活性または比活性を誘導しない分子であり得る。前記拮抗薬は、１μＭ未満、７５０ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、または１００ｎＭ未満のＩＣ５０値でもって、Ｓ１Ｐ４受容体と結合し得る。前記拮抗薬は、１ｎＭ〜１μＭ、１ｎＭ〜５００ｎＭ、１０ｎＭ〜２５０ｎＭ、２５ｎｍ〜１００ｎＭ、または５０ｎＭ〜１００ｎＭの範囲にあるＩＣ５０値でもって、Ｓ１Ｐ４受容体と結合し得る。
本化合物は、また、オリゴデンドロサイト前駆細胞の細胞分化を促進し得る。本化合物は、ミエリン化または再ミエリン化を促進し得る。
「Ｓ１Ｐ調節薬」とは、実施例に記載される生物検定、当該技術分野において周知の生物検定等の所与のアッセイによって測定される場合に、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、Ｓ１Ｐ受容体活性に検出可能な変化（例えば、Ｓ１Ｐ活性における少なくとも１０％の増加または減少）を誘導することができる化合物または組成物を意味する。「Ｓ１Ｐ受容体」とは、特定のサブタイプが支持されない限り、Ｓ１Ｐ受容体の全てのサブタイプ（例えば、Ｓ１Ｐ受容体Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、またはＳ１Ｐ５）を意味する。本明細書に記載の標準試験を用いて、または当該技術分野において周知の他の同様な試験を用いて、Ｓ１Ｐの作動薬または拮抗薬の活性を決定する方法は、当該技術分野において周知である。いくつかの場合、使用される細胞型および状態に応じて、Ｓ１Ｐ調節薬は、同一の受容体サブタイプにおいてでさえ、作動薬または拮抗薬の活性を有し得る。
Ｓ１Ｐ調節薬の生物学的効果は、本化合物がＳ１Ｐ受容体の作動薬活性を有するかまたは拮抗薬活性を有するかによって、異なり得る。Ｓ１Ｐ調節薬の可能性のある用途には、限定はされないが、哺乳動物における病的な状態または症状の予防または治療が含まれる。例えば、前記状態には、喘息、炎症性神経障害、関節炎、エリテマトーデス（lupus erythematosis）、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、腫瘍転移、血管新生と関連している疾患、血管疾患、疼痛（pain condition）、急性ウイルス性疾患、またはインスリン依存性糖尿病、およびインスリン非依存性糖尿病が含まれ得る。前記状態は、神経因性疼痛、炎症によって引き起こされる疼痛（例えば、プロスタグランジンが関与する場合）の治療法、またはブドウ膜炎、Ｉ型糖尿病、関節リウマチ、慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、多発性硬化症等の自己免疫性の病態の治療法として、および薬剤溶出ステントにおいて、リンパ球輸送を変化させ得る。さらなる用途には、脳変性疾患、心疾患、がん、またはＣ型肝炎の治療が含まれ得る。例えば、国際公開番号第２００５／０８５２９５号、同第２００４／０１０９８７号、同第０３／０９７０２８号、および同第２００６／０７２５６２号を参照されたい（それぞれはその全体が参照によって本明細書に組み込まれる）。あるクラスのＳ１Ｐ受容体作動薬は、２００７年８月１５日に出願された米国仮特許出願番号第６０／９５６，１１１号、および２００８年８月１５日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ第２００８／０７３３７８号に記載されており、それぞれは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。２００９年８月５日に出願された米国仮特許出願番号第６１／２３１，５３９号、および２０１０年８月５日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ第２０１０／４４６０７号も参照されたい（それぞれは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）。
Ｓ１Ｐ調節薬のさらなる可能な用途には、限定はされないが、哺乳動物における病的状態または症状の予防または治療が含まれる。例えば、前記状態には、オリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）の細胞遊走阻害が含まれ得る。Ｓ１Ｐ受容体拮抗薬、特にＳ１Ｐ４受容体型選択的拮抗薬の可能な用途には、限定はされないが、哺乳動物における病的状態または症状の予防または治療が含まれる。
多発性硬化症の「治療」には、種々の形態（例えば再発寛解型、慢性進行性）の疾患を治療することが含まれ、Ｓ１Ｐ受容体の作動薬／拮抗薬は、単独で、または該疾患の徴候および症状を軽減するための他の薬剤と併用して、並びに予防的に、使用され得る。
さらに、開示される化合物は、同種移植片生着を延長させるための方法（例えば固形臓器移植を含む移植、移植片対宿主病の治療、骨髄移植等）として、リンパ球輸送を変化させるために、使用され得る。
さらに、開示される化合物は、Ｓ１Ｐリアーゼの阻害に有用であり得る。Ｓ１Ｐリアーゼは、Ｓ１Ｐを不可逆的に分解する細胞内酵素である。Ｓ１Ｐリアーゼの阻害は、リンパ球減少症を伴ってリンパ球輸送を混乱させる。従って、Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤は、免疫系機能の調節において有用であり得る。従って、開示される化合物は、Ｓ１Ｐリアーゼを阻害するのに使用され得る。この阻害は、Ｓ１Ｐ受容体活性と協調したものであってもよいし、またはいかなるＳ１Ｐ受容体での活性とも無関係なものであってもよい。
さらに、開示される化合物は、カンナビノイドＣＢ１受容体の拮抗薬として有用であり得る。ＣＢ１拮抗作用は、体重減少および血液脂質プロフィールにおける改善と関連している。ＣＢ１拮抗作用は、Ｓ１Ｐ受容体活性と協調したものであってもよいし、またはいかなるＳ１Ｐ受容体での活性とも無関係なものであってもよい。
さらに、開示される化合物は、ＩＶＡ型細胞質型ＰＬＡ２（ｃＰＬＡ２）の阻害に有用であり得る。ｃＰＬＡ２は、エイコサン酸（例えば、アラキドン酸）の遊離を触媒する。エイコサン酸は、プロスタグランジンおよびロイコトリエン等の炎症誘発性エイコサノイドに変換される。従って、開示される化合物は、抗炎症剤として有用であり得る。この阻害は、Ｓ１Ｐ受容体活性と協調したものであってもよいし、またはいかなるＳ１Ｐ受容体での活性とも無関係なものであってもよい。
さらに、開示される化合物は、複数基質脂質キナーゼ（multiple substrate lipid kinase、ＭｕＬＫ）の阻害に有用であり得る。ＭｕＬＫは、多くのヒト腫瘍細胞において高発現しており、それ故、その阻害は腫瘍の成長または拡散を減速し得る。
医薬組成物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含み得る。より具体的には、そのような化合物は、当業者に知られている標準的な薬剤的に許容できる担体、充填剤、可溶化剤および安定剤を用いて、医薬組成物として製剤化され得る。例えば、本明細書に記載の、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその塩、類似体、誘導体、もしくは変更形態を含む医薬組成物は、適切な化合物を対象に投与するために使用される。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、治療を必要とする対象への、治療的に許容できる量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、および薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物の投与を含む、疾患または障害の治療に有用である。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、例えば以下の、少なくとも１つのさらなる活性成分と併用して使用され得る：多発性硬化症の治療に使用される薬剤、例えば、Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）、フマル酸ジメチル、インターフェロン（ペグ化または非ペグ化インターフェロン、好ましくはインターフェロンβ−１ａまたはペグ化インターフェロンβ−１ａ等）、酢酸グラチラマー、血管機能を向上する化合物（compound improving vascular function）、免疫調節薬（フィンゴリモド、シクロスポリン、ラパマイシンもしくはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制類似体、例えば、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン等）；副腎皮質ステロイド；シクロホスファミド；アザチオプリン；ミトキサントロン、メトトレキサート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸（mycophenolic add）；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリン（15-deoxyspergualine）；吉草酸ジフルコルトロン；ジフルプレドナート；ジプロピオン酸アルクロメタゾン；アムシノニド；アムサクリン；アスパラギナーゼ；アザチオプリン；バシリキシマブ；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；ベタメタゾン；ジプロピオン酸ベタメタゾン；リン酸ベタメタゾンナトリウム（betamethasone phosphate sodique）；吉草酸ベタメタゾン；ブデソニド；カプトプリル；クロルメチンクロル水和物（chlormethine chlorhydrate）；プロピオン酸クロベタゾール；酢酸コルチゾン；コルチバゾール；シクロホスファミド；シタラビン；ダクリズマブ；ダクチノマイシン（dactinomycine）；デソニド；デスオキシメタゾン；デキサメタゾン；酢酸デキサメタゾン；イソニコチン酸デキサメタゾン；メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム（dexamethasone metasulfobenzoate sodique）；リン酸デキサメタゾン；デキサメタゾンテブテート；酢酸ジクロリソン；ドキソルビシンクロル水和物（doxorubicinee chlorhydrate）；エピルビシンクロル水和物（epirubicine chlorhydrate）；フルクロロロンアセトニド；酢酸フルドロコルチゾン；フルドロキシコルチド；ピバル酸フルメタゾン；フルニソリド；フルオシノロンアセトニド；フルオシノニド；フルオコルトロン；ヘキサノン酸フルオコルトロン；ピバリン酸フルオコルトロン；フルオロメトロン；酢酸フルプレドニデン；プロピオン酸フルチカゾン；ゲムシタビンクロル水和物（gemcitabine chlorhydrate）；ハルシノニド；ヒドロコルチゾン；酢酸ヒドロコルチゾン；酪酸ヒドロコルチゾン；ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン；メルファラン；メルファラン；メルカプトプリン；メチルプレドニゾロン；酢酸メチルプレドニゾロン；ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン；ミソプロストール；ムロモナブ−ＣＤ３；ミコフェノール酸モフェチル；酢酸パラメタゾン（paramethansone acetate）；プレドナゾリン（prednazoline）、プレドニゾロン；酢酸プレドニゾロン；カプロン酸プレドニゾロン；プレドニゾロンメタスルホ安息香酸ナトリウム（prednisolone metasulfobenzoate sodique）；プレドニゾロンリン酸ナトリウム（prednisolone phosphate sodique）；プレドニゾン；プレドニリデン；リファンピシン（rifampicine）；リファンピシンナトリウム（rifampicine sodique）；タクロリムス；テリフルノミド；サリドマイド；チオテパ；ピルビン酸チキソコルトール；トリアムシノロン；ヘミコハク酸トリアムシノロンアセトニド（triamcinolone acetonide hemisuccinate）；トリアムシノロンベネトニド（triamcinolone benetonide）；二酢酸トリアムシノロン；トリアムシノロンヘキサセトニド；免疫抑制モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２０（例えば、リツキシマブおよびオクレリズマブ）、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５６（例えば、ダクリズマブ）、もしくはＣＤ５８、もしくはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；または他の免疫調節化合物（例えば、ＣＴＬＡ４１ｇ）、もしくは他の接着分子阻害剤（例えば、セレクチン拮抗薬およびＶＬＡ−４拮抗薬（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）等）を含む、ｍＡｂまたは低分子阻害剤）；ＢＩＩＢ０３３等の再ミエリン化剤。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、ファンプリジン等の、多発性硬化症の症状を治療する薬剤とも併用して使用され得る。
軸索および樹状突起は神経細胞から伸長し得る。伸長中の軸索または神経突起の遠位端は、成長円錐として知られている特定領域を含み得る。成長円錐は、局所環境を感知することができ、神経細胞の標的細胞に向けて軸索伸長を誘導することができる。成長円錐は、環境要因、例えば、表面接着性、増殖因子、神経伝達物質および電場に応答し得る。成長円錐は１〜２ミリメータ／日の速度で進行し得る。成長円錐は、その前方および両側の領域を、葉状仮足および糸状仮足に分類される伸長部によって、探索することができる。伸長部は、好ましくない表面と接触すると、引っ込むことができる。伸長部は、好ましい成長表面と接触すると、伸長を継続し、その方向に成長円錐を誘導することができる。成長円錐が適切な標的細胞に到達すると、シナプス連結が起こり得る。
神経細胞機能は、神経細胞と、それらが現在置かれた環境の他の細胞との間の接触によって、影響を及ぼされ得る（Rutishauser, et al., 1988, Physiol. Rev. 68:819：その全体は参照によって本明細書に組み込まれる）。これらの細胞には、特殊化したグリア細胞、中枢神経系（ＣＮＳ）のオリゴデンドロサイト、および末梢神経系（ＰＮＳ）のシュワン細胞が含まれ得、これらは、神経細胞の軸索をミエリンで覆うことができる（Lemke, 1992, in An Introduction to Molecular Neurobiology, Z. Hall, Ed., p. 281, Sinauer：各々のの全体は参照によって本明細書に組み込まれる）。
ＣＮＳ神経細胞は、傷害後に再生する生来の潜在能力を有し得るが、ミエリン中に存在する阻害タンパク質によって、再生することを阻害され得る（Brittis et al., 2001, Neuron 30:11-14; Jones et al., 2002, J. Neurosci. 22:2792-2803; Grimpe et al., 2002, J. Neurosci.:22:3144-3160：各々の全体は参照によって本明細書に組み込まれる）。
オリゴデンドロサイト上で見出されたいくつかのミエリン阻害タンパク質が特徴付けられている。ミエリン阻害タンパク質の既知の例としては、ＮｏｇｏＡ（Chen et al., Nature, 2000, 403, 434-439; Grandpre et al., Nature 2000, 403, 439-444：各々の全体は参照によって本明細書に組み込まれる）、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）（McKerracher et al., 1994, Neuron 13:805-811; Mukhopadhyay et al., 1994, Neuron 13:757-767：各々の全体は参照によって本明細書に組み込まれる）またはオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＯＭ−ｇｐ）（Mikol et al., 1988, J. Cell. Biol.106:1273-1279：各々の全体は参照によって本明細書に組み込まれる）が挙げられ得る。これらの各タンパク質は、神経細胞のＮｏｇｏ受容体−１（ＮｇＲ１）のリガンドであり得る（Wang et al., Nature 2002, 417, 941-944; Grandpre et al., Nature 2000, 403, 439-444; Chen et al., Nature, 2000, 403, 434-439；２００２年６月２８日にオンライン公開されたDomeniconi et al., Neuron 2002：各々の全体は参照によって本明細書に組み込まれる）。
Ｎｏｇｏ受容体−１（ＮｇＲ１）は、８個のロイシンに富む反復配列を含有するＧＰＩアンカー型膜タンパク質であり得る（Fournier et al., 2001, Nature 409:341-346：その全体は参照によって本明細書に組み込まれる）。阻害タンパク質（例えば、ＮｏｇｏＡ、ＭＡＧおよびＯＭ−ｇｐ）と相互作用すると、ＮｇＲ１複合体は、成長円錐の崩壊および神経突起伸長の阻害を引き起こすシグナルを伝達し得る。
ＮｇＲ１を介した成長円錐の崩壊、およびその結果としての神経突起伸長阻害を阻害するための、分子および方法が必要とされている。さらに、神経細胞の生存および軸索再生を増加させる分子、特に軸索損傷、神経細胞もしくはオリゴデンドロサイトの細胞死、脱髄もしくは髄鞘形成異常（dymyelination）を伴う、または一般に神経系に関連する、疾患、障害または傷害の治療のための分子が必要とされている。
そのような疾患、障害または傷害には、限定はされないが、多発性硬化症（ＭＳ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、脳脊髄炎（ＥＰＬ）、橋中央ミエリン溶解（central pontine myelolysis）（ＣＰＭ）、副腎脳白質ジストロフィー、アレキサンダー病、ペリツェウス・メルツバッハー病（ＰＭＺ）、グロボイド細胞白質ジストロフィー（Globoid cell Leucodystrophy）（クラッベ病）およびウォーラー変性、視神経炎、横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（amylotrophic lateral sclerosis）（ＡＬＳ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、照射後傷害（post radiation injury）、化学療法の神経学的合併症、脳卒中、虚血性視神経症、ビタミンＥ欠乏症、ビタミンＥ単独欠乏性症候群（isolated vitamin E deficiency syndrome）、ＡＲ、バッセン・コーンツヴァイク症候群、マルキアファーヴァ・ビニャミ症候群、異染性白質ジストロフィー、三叉神経痛、またはベル麻痺が含まれ得る。これらの疾患の中で、ＭＳは最も蔓延している疾患であり得、世界中でおよそ２５０万人が罹患している。
ＭＳは、神経性合併症（neurologic involvement）の再発寛解型パターンで発症する可能性があり、その後、神経学的損傷の増加を伴う慢性期に進行し得る。ＭＳは、慢性病変に局在するミエリン、オリゴデンドロサイトまたは軸索の崩壊に関連し得る。ＭＳで観察される脱髄は、必ずしも永久的なわけではなく、再ミエリン化が該疾患の初期において実証されている。神経細胞の再ミエリン化はオリゴデンドロサイトを必要とし得る。
種々の疾患修飾治療が、ＭＳに対して利用可能であり、副腎皮質ステロイド、およびインターフェロンβまたはＴｙｓａｂｒｉ（登録商標）等の免疫調節剤の使用が含まれる。さらに、ＭＳにおけるオリゴデンドロサイトおよびミエリン化の中心的役割から、オリゴデンドロサイトの数を増加させる、またはミエリン化を増強するための治療法を開発する努力がなされてきた。例えば、Cohen et al.、米国特許第５，５７４，００９号；Chang et al., N. Engl. J. Med. 346: 165-73 (2002)（各々の全体は参照によって本明細書に組み込まれる）を参照されたい。しかしながら、依然として、ＭＳ並びに他の脱髄および髄鞘形成異常（dismyelination）障害に対するさらなる治療法の発明が早急に必要とされている。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ミエリン化または再ミエリン化を促進させ得る。方法には、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を細胞に投与することが含まれ得る。オリゴデンドロサイト前駆細胞の細胞分化を促進する方法には、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を細胞に投与することが含まれ得る。多発性硬化症の治療法には、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を対象に投与することが含まれ得る。
対象に投与される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の投与量は、１０μｇ未満、２５μｇ未満、５０μｇ未満、７５μｇ未満、０．１０ｍｇ未満、０．２５ｍｇ未満、０．５ｍｇ未満、１ｍｇ未満、２．５ｍｇ未満、５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、１５ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、または５００ｍｇ未満であり得る。
投与には、局所的投与、経腸投与、非経口投与、経皮投与、経粘膜的投与、吸入による投与、大槽内投与、硬膜外投与、腟内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与または硝子体内投与による投与が含まれ得る。
投与の期間は、３０秒未満、１分未満、約１分、１分〜５分、５分〜１０分、１０分〜２０分、２０分〜３０分、３０分〜１時間、１時間〜３時間、３時間〜６時間、６時間〜１２時間、１２時間〜２４時間、または２４時間超であり得る。
阻害剤または化合物の投与には、複数回投与が含まれ得る。投与間隔は、３０秒未満、１分未満、約１分、１分〜５分、５分〜１０分、１０分〜２０分、２０分〜３０分、３０分〜１時間、１時間〜３時間、３時間〜６時間、６時間〜１２時間、１２時間〜２４時間、または２４時間超であり得る。
連続投与の間隔は、３０秒未満、１分未満、約１分、１分〜５分、５分〜１０分、１０分〜２０分、２０分〜３０分、３０分〜１時間、１時間〜３時間、３時間〜６時間、６時間〜１２時間、１２時間〜２４時間、２４時間〜４８時間、４８時間〜７２時間、７２時間〜１週間、または１週間〜２週間であり得る。
阻害剤または化合物を細胞へ投与することには、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏの系またはモデルの細胞が含まれ得る。前記細胞は細胞株の一部であり得る。前記細胞株は初代または1回継代後の(secondary)細胞株であり得る。前記細胞株は不死細胞株であり得る。前記細胞は破砕され、細胞可溶化液の形態であり得る。前記細胞は、生体、すなわち対象（例えば哺乳動物）の一部であり得る哺乳動物には、ラット、マウス、スナネズミ、ハムスター、ウサギまたはヒトが含まれ得る。ヒトが対象または患者であり得る。
方法にはさらに、試料または対象の特性をモニターすることが含まれ得る。試料は、対象から採取され得る。例えば、試料には、対象由来の細胞または組織の試料が含まれ得る。試料には、血液、血漿、または神経細胞もしくはグリア細胞を含む神経組織が含まれ得る。試料は対象中にも留まり得る。例えば、試料は、患者内部に観察される組織または細胞であり得る。
方法には、さらに、無治療対照群の細胞、試料または対象を用意すること、およびその無治療対照群の細胞、試料または対象の試料の特性を測定することが含まれ得る。
特性には、例えばミエリン塩基性タンパク質、ミエリン関連糖タンパク質またはミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質等の、分子の有無、分子の濃度が含まれ得る。一部の実施形態では、分子の存在を決定することには、その分子の濃度を決定すること、その分子の純度を決定すること、またはその分子の量を決定することが含まれ得る。
特性は、組織または細胞の伝導率であり得る。特性は、放出（emission）、例えば、電磁放射であり得る。
特性をモニターすることには、試料または対象のみの特性を観察することが含まれ得る。特性をモニターすることには、試料または対象が式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与される前に、特性をモニターすることが含まれ得る。特性をモニターすることには、試料または対象が化合物を投与された後に、特性をモニターすることが含まれ得る。特性をモニターすることには、試料または対象が既知の濃度の化合物を投与された後に、特性をモニターすることが含まれ得る。
試料または対象の特性をモニターすることには、その特性を顕微鏡を通して観察することが含まれ得る。組成物の特性をモニターすることには、その特性を顕微鏡用いて測定することが含まれ得る。組成物の特性をモニターすることには、その特性をスチール写真または動画を用いてモニターすることが含まれ得る。写真または動画は、薄膜媒体またはデジタル形式であり得る。特性をモニターすることには、スキャン、例えば、ＭＲＩまたはＣＴスキャンを撮ることが含まれ得る。
ミエリン化、再ミエリン化またはオリゴデンドロサイト前駆細胞の細胞分化を促進することによって、哺乳動物における病的状態または症状を予防または治療することができる。前記病的状態は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植拒絶反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス（lupus erythematosis）、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、および腫瘍転移、血管新生と関連している疾患、血管疾患、疼痛（pain condition）、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患（inflammatory bowel condition）、インスリン依存性糖尿病、またはインスリン非依存性糖尿病であり得る。
本化合物は医薬組成物として投与され得る。医薬組成物には、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が含まれ得る。より具体的には、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、当業者に既知の標準的な薬剤的に許容できる担体、充填剤、可溶化剤および安定剤を用いて、医薬組成物として製剤化され得る。例えば、本明細書に記載される、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその塩、類似体、誘導体、もしくは変更形態を含む医薬組成物は、適切な化合物を対象に投与するために使用され得る。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、疾患または障害の治療に有用であり得、例えば、治療を必要とする対象に、治療的に許容できる量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、および薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法において、有用であり得る。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、安定で無毒な酸性または塩基性の塩を形成するのに十分なだけ塩基性または酸性であり得る場合、薬剤的に許容できる塩としての、本化合物の調製および投与は、適切であり得る。薬剤的に許容できる塩の例は、生理学的に許容できる陰イオン、例えば、トシレート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩（tartarate）、コハク酸塩、ベンゾエート、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸、またはα−グリセロリン酸を形成する酸を用いて形成される、有機酸付加塩であり得る。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩を含む無機塩も形成され得る。
薬剤的に許容できる塩は、当該技術分野において周知の標準的な手順を用いて、例えば、アミン等の十分に塩基性である化合物を、生理学的に許容される陰イオンを産する適切な酸と反応させることで、得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を作製することもできる。
薬剤的に許容できる塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基由来の塩には、限定はされないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩が含まれ得る。有機塩基由来の塩には、限定はされないが、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環式アミン、ジヘテロ環式アミン、トリヘテロ環式アミン、またはアミン上の置換基のうち少なくとも２つが異なる場合があり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロ環式等であり得る、ジアミンおよびトリアミンの混合物等の、一級、二級もしくは三級アミンの塩が含まれ得る。２つまたは３つの置換基が、アミノ態窒素と一緒になって、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれ得る。アミンの例としては、限定はされないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ‐プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチル‐アミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、またはＮ−エチルピペリジン等が含まれ得る。他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、またはジアルキルカルボキサミド等を含む、カルボン酸アミドは、有用であり得る。
選択された投与経路（例えば、経口的または非経口的に、点眼剤として、静脈内経路、筋肉内経路、局所的経路または皮下経路による）に適する種々の形態で、医薬組成物として製剤化され、ヒト患者等の哺乳類宿主に投与される、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物。
従って、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、例えば、経口的に、不活性希釈剤または同化できる食用担体等の薬剤的に許容できるビヒクルと併用して、全身投与することができる。それらは硬殻または軟殻ゼラチンカプセルに封入することができ、錠剤に圧縮することができ、または患者の食事に直接組み込むことができる。経口的な治療的投与用に、本活性化合物は一つまたは複数の賦形剤と併用することができ、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、またはカシェ剤等の形態で使用することができる。そのような組成物および調製は、少なくとも約０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物および調製物の割合は、当然ながら変動し得るが、所与の単位剤形の重量の約２％〜約６０％であることが好都合であり得る。そのような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効投与量レベルが得られる程度であり得る。
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤等には、以下が含まれ得る：トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチもしくはゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；またはスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテーム等の甘味剤、またはペパーミント、ウインターグリーン油、もしくはサクランボ香味剤等の香味剤を添加してもよい。単位剤形は、カプセル剤である場合、上記タイプの物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコール等の液体担体を含み得る。他の種々の物質も、コーティングとして、または固体単位剤形の物理的形態を調節するために、存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ろう、シェラックまたは糖等で被膜されていてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、色素、およびサクランボまたはオレンジ香味等の香味剤を含有していてもよい。当然、いずれの単位剤形を調製する際に使用されるいずれの物質も、使用量において、薬剤的に許容でき、且つ実質的に無毒であるべきである。さらに、本活性化合物を、持続放出性の製剤および装置に組み込んでもよい。
本活性化合物は、点滴または注射によって、静脈内または腹腔内に投与することもできる。活性化合物またはその塩の水剤は、水において調製することができ、所望により、非界面活性剤と混合され得る。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物、および油においても、調製することができる。通常の保存および使用条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有していてもよい。
注射または点滴用の医薬品の剤形の例としては、所望によりリポソームに封入された、無菌の注射可能もしくは点滴可能な水剤もしくは分散液の用時調製に適している、本活性成分を含む無菌の水溶液もしくは分散液または無菌の散剤が挙げられ得る。全ての場合に置いて、最終的な剤形は、製造および保存の条件下で、無菌、液体、および安定であるべきでる。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、または無毒性グリセリルエステル、およびそれらの混合物を含む、溶媒または液体分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合に要求される粒径の維持によって、または界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、またはチメロサール等によってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、緩衝液または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収遅延剤、例えば、ステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンの組成物中での使用によってもたらされ得る。
無菌注射剤は、要求される量の本活性化合物を、上記で列挙されたその他の種々の成分と一緒に、適切な溶媒中に取り込ませ、必要であれば、その後フィルター滅菌することによって、、調製することができる。無菌注射剤調製用の無菌散剤の場合、好ましい調製法は、真空乾燥法および凍結乾燥法であり得るが、この技法によって、前もって細菌濾過した溶液中に存在する、本活性成分およびあらゆる所望の追加成分の粉末を得ることができる。
局所投与用に、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、例えば、それらが液体である場合、純粋な形態で塗布することができる。しかし、一般に、それらを皮膚に、組成物または製剤として、固体または液体であり得る皮膚科学的に許容できる担体と組み合わせて、投与することが望ましい可能性がある。
固体担体の例としては、滑石、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ等の微細固体が挙げられ得る。有用な液体担体には、水、アルコールもしくはグリコール、または水−アルコール／グリコール混合物が含まれ、その中に、本化合物は、所望により無毒の界面活性剤を用いて、有効なレベルで溶解または分散し得る。芳香剤（fragrance）および追加の抗菌剤等のアジュバントを、所与の用途にその特性を最適化するために加えてもよい。得られた液体組成物は、吸収性パッドから適用する、包帯および他の包帯材に浸み込ませるのに使用する、または、ポンプ式噴霧器またはエアロゾル噴霧器を用いて患部に噴霧することができる。
使用者の皮膚に直接塗布するための、塗布可能なパスタ剤、ゲル剤、軟膏剤、石けん剤等を形成するために、合成高分子、脂肪酸、脂肪酸の塩もしくはエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは修飾した無機物質等の増粘剤も、液体担体と一緒に、使用することができる。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を皮膚に送達するのに使用することができる有用な皮膚科学的組成物の例は、当該技術分野で知られており；例えば、Jacquet et al.（米国特許第４，６０８，３９２号）、Geria（米国特許第４，９９２，４７８号）、Smith et al.（米国特許第４，５５９，１５７号）およびWortzman（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい（各々の全体は参照によって本明細書に組み込まれる）。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の有用な投与量は、それらのｉｎ ｖｉｔｒｏでの活性、および動物モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの活性を比較することによって、決定することができる。マウス、およびヒトに至る他の動物における有効投与量の推定法は、当該技術分野で既知であり；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい（その全体は参照によって本明細書に組み込まれる）。
一般に、ローション剤等の液体組成物中での式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の濃度は、約０．１〜約２５重量パーセント、好ましくは約０．５〜１０重量パーセントであり得る。ゲルまたは粉末等の半固体組成物または固体組成物における濃度は、組成物の全重量に基づいて、約０．１〜５重量パーセント、好ましくは約０．５〜２．５重量パーセントであり得る。
本化合物、またはその活性塩もしくは誘導体の、治療に使用するために必要とされる量は、選択される具体的な塩によってだけではなく、投与経路、治療中の状態の性質、並びに患者の年齢および状態によっても変化する可能性があり、最終的には、主治医または臨床医の自由裁量であり得る。しかし、一般的には、１回の投与量は、約０．１〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲であり得る。
本化合物は、例えば、単位剤形あたり０．０１〜１０ｍｇの、または０．０５〜１ｍｇの活性成分を含有する、単位剤形で投与されることが好都合であり得る。一部の実施形態では、５ｍｇ／ｋｇ以下の１回投与量が適切であり得る。
本活性成分は、本活性化合物の所望のピーク血漿濃度を達成するために投与され得る。所望のピーク血漿濃度は、約０．５μＭ〜約７５μＭ、好ましくは、約１μＭ〜５０μＭ、または約２μＭ〜約３０μＭであり得る。これは、例えば、所望により食塩水中の、本活性成分の０．０５％〜５％溶液の静脈内注射によって達成するか、または約１ｍｇ〜約１００ｍｇの本活性成分を含有するボーラスとして経口投与され得る。
所望の投与量は、単回投与量で、または適切な間隔、例えば、１日あたり２回、３回、４回、またはそれ以上の分割量で投与される分割投与量で、与えられることが好都合であり得る。分割量自体は、例えば、いくつかの分散した、緩く間隔を空けた投与；例えば、吸入器からの複数回吸入または目への複数回滴下等に、さらに分割することができる。
開示される方法には、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、および本化合物、または本化合物を含む組成物を、細胞または対象に投与することを説明することができる教材（instructional material）を含むキットが含まれ得る。これは、本化合物または組成物を細胞または対象に投与する前に、本化合物または組成物を溶解または懸濁させるための（好ましくは無菌の）溶媒を含むキット等の、当業者に既知であるキットの他の実施形態も含むと解釈されるべきである。好ましくは、前記対象はヒトであり得る。
開示される方法では、上記の通り、または、以下の実施例に記載するように、当業者に既知である、従来の化学的手法、細胞学的手法、組織化学的技法、生化学的手法、分子生物学的手法、微生物学的手法、およびｉｎ ｖｉｖｏにおける手法が使用され得る。そのような手法は文献の中で十分に説明されている。
実施例１：シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルメタンスルホン酸塩
Figure 0006002155
 シス−４−ｔ−ブチルシクロヘキサノール（６．０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした。次に、メタンスルホン酸無水物（８．０３ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、その混合物に、０℃でゆっくりと加えた。次に、トリエチルアミン（６．４ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合物に加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。その混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を濃縮して、白色の粉末として生成物を得た（８．０ｇ、収率：９０％）。生成物をさらなる精製なしで次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.99-4.98 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.65-1.28 (m, 7H), 0.84 (s, 9H).
実施例２：２−ブロモ−６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン
Figure 0006002155
 ６−ブロモナフタレン−２−オール（ＣＡＳ登録番号１５２３１−９１−１）（３．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ｔ−ブタノール／２−ブタノン（４ｍＬ／２ｍＬ）の混合物に溶かした。次に、炭酸セシウム（１２ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、２．５当量）を混合物に加え、その混合物を１１０℃で１０分間撹拌した。次に、トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルメタンスルホン酸塩（３．４８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、その混合物に加えた。懸濁液を１１０℃、窒素雰囲気下で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を、石油エーテルを溶出液としてを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、２−ブロモ−６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレンを淡黄色固体として得た（１．７ｇ、収率：３２％）。ESI-MS: 361.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 4.26-4.24 (m, 1H), 2.27-2.25 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.45-1.09 (m, 5H), 0.89 (s, 9H).
実施例３：６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0006002155
 窒素雰囲気下で、２−ブロモ−６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン（２．２４９ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした。次に、混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．５Ｍ、７．５ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を、その混合物に滴加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（２．４ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ、５．０当量）をその混合物に加え、−７８℃で１時間撹拌した。反応が完了したら、１Ｍ ＨＣｌを加えてｐＨを６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトアルデヒドを白色固体として得た（１．１６ｇ、６０％）。EDI-MS: 311.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 4.42-4.30 (m, 1H), 2.30-2.28 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.48-1.11 (m, 5H), 0.82 (s, 9H).
実施例４：６−ブロモ−２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−１−ヨードナフタレン
Figure 0006002155
 ２−ブロモ−６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン（１６０．０ｇ、４４４．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２．５Ｌ）を、アルゴン雰囲気下でパージした。Ｎ−ヨードコハク酸イミド（２０２．１ｇ、８８８．８ｍｍｏｌ）および四塩化ジルコニウム（２０．４ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温、アルゴン雰囲気下で撹拌した。反応は１Ｈ ＮＭＲでモニターされ、３０分後に、生成物への完全な変換を示した。次に、混合物を減圧下で濃縮して、約２５０ｇの未生成物を褐色固体として得た。未精製物質を、ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２００ｇの所望の生成物を褐色固体として得た（収率：９２．６％）。EDI-MS: 487.1 (M+H)+.
実施例７：（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）メタノール
Figure 0006002155
 ５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（２０ｇ、１．０ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、ＢＨ３（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３０．４ｍＬ、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を３時間還流し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍｌ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）メタノールを白色固体として得た（１８ｇ、収率：９７％）。1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.60-5.58 (m, 1H), 4.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H); ESI-MS: m/z 184.1 ([M+1] +).
実施例８：５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド
Figure 0006002155
 無水ＤＣＭ（０．２Ｌ）中の（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）メタノール（１８ｇ、０．０９８ｍｏｌ）の溶液に、ＰＤＣ（１１．５ｇ、０．１４７ｍｏｌ、１．５当量）および４Ａ ＭＳ（１２０ｇ）を分割して加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で蒸発乾固して、５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドを淡黄色固体として得た（１０ｇ、収率：５７％）。1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 10.24 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H); ESI-MS: m/z 182.0 ([M+1] +).
実施例９：２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニルアミノ）−２−オキソ酢酸エチル
Figure 0006002155
 ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（６ｇ、０．３３ｍｏｌ）の溶液に、２０％ＰｔＯ２／Ｃ（１．２ｇ、２０％）およびＮａＯＡｃ（１．２ｇ、２０％）を加えた。反応物を、水素下、室温で０．５時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、溶液を−７８℃に冷却し、それにＤＩＰＥＡ（６．４ｇ、０．５ｍｏｌ、１．５当量）および２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（４．５ｇ、０．３３ｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を徐々に室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒の大部分を真空中で蒸発させた。次に、分離中の固体を濾取して、２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニルアミノ）−２−オキソ酢酸エチルを淡黄色固体として得た（５．６ｇ、収率：７１％）。1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 10.95 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz,1H), 7.30 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); ESI-MS: m/z 252.1 ([M+1] +).
実施例１０：（６−メトキシキナゾリン−２−イル）メタノール
Figure 0006002155
 ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニルアミノ）−２−オキソ酢酸エチル（５ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびアンモニア（６．８ｇ、０．４ｍｏｌ、２０当量）の溶液を、高圧下（３０ｐｓｉ）、１３５℃で５時間反応させた。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で蒸発させた。残留水溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１を用いて溶出）で精製して、（６−メトキシキナゾリン−２−イル）メタノールを白色固体として得た（４．１ｇ、収率：９０％）。1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 9.46 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 6.4 Hz,1H), 4.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.91 (m, 3H); ESI-MS: m/z 191.1 ([M+1] +).
実施例１１：６−メトキシキナゾリン−２−カルバルデヒド．
Figure 0006002155
 ＥＡ（３０ｍＬ）中の（６−メトキシキナゾリン−２−イル）メタノール（４ｇ、０．２１ｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（１１．６ｇ、４．２ｍｏｌ、２当量）を加えた。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。濾過後、溶液を真空中で蒸発させて、６−メトキシキナゾリン−２−カルバルデヒドを白色固体として得た（３．８ｇ、収率：９５％）。ESI-MS: m/z 189.2 ([M+1] +).
実施例１２：メチル１−（（６−メトキシキナゾリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物６−メトキシキナゾリン−２−カルバルデヒド（３．８ｇ、０．０１９ｍｏｌ）およびメチルイソニペコチン酸エステル（２．８ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、酢酸（３．４ｇ、０．０５７ｍｏｌ、３当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８ｇ、０．０３８ｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。５０ｍＬのＮａ２ＣＯ３飽和水溶液を加えて反応をクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（silic gel column）（溶出：ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、メチル１−（（６−メトキシキナゾリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩を薄茶色固体として得た（３．８ｇ、収率：６０％）。1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 9.45 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.17 (m, 2H),1.78-1.77 (m, 2H), 1.54 (m, 2H) ; ESI-MS: m/z 316.2 ([M+1] +).
実施例１３：メチル１−（（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のメチル１−（（６−メトキシキナゾリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（３．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃、Ｎ２下で加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒除去後、ＳＯＣｌ２（２．８ｇ、０．２３８ｍｏｌ、１．５当量）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を８０℃で３時間還流し、ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１を用いて溶出）で精製して、メチル１−（（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩を黄色固体として得た（１．７ｇ、収率：７７％）。1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 10.36 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.56 (m, 2H) ; ESI-MS: m/z 302.1 ([M+1] +).
実施例１４：メチル１−（（６−（（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キナゾリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 Ｎ２雰囲気下で、２５ｍＬ丸底フラスコに、メチル１−（（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール（０．３８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰＰｈ３（０．８７ｇ、３．３ｍｍｏｌ、２当量）および無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を加えた。次に、ＤＩＡＤ（０．５３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２当量）を、室温で、素早く一度に加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍｌ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製して、メチル１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キナゾリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩を褐色の油状物質として得た（３００ｍｇ、収率：２０％）。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.27 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 4H), 1.85-1.82 (m, 6H), 1.40-1.34 (m, 2H), 1.18-1.03 (m, 4H), 0.86 (s, 9H); ESI-MS: m/z 440.1 (M+1)+.
実施例１５：１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キナゾリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のメチル１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キナゾリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物（miture）を、８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を加えてｐＨ＝３〜４に調整した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として、０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中のＭｅＯＨ ３０〜９５％ｖ／ｖ）で精製して、１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キナゾリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸を淡黄色固体として得た（１０５ｍｇ、収率：７５％）。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.45 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.47-4.39 (m, 1H), 3.81-3.80 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 1H), 2.70-2.69 (m, 1H), 2.30-2.26 (m, 5H), 2.08-2.07 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H) 1.29-1.26 (m, 2H) 1.12-1.11 (m, 1H), 0.81 (s, 9H) ; ESI-MS: m/z 426 ([M+1] +).
実施例１６：エチル１−（（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 ４Åモレキュラーシーブ、６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒド（１．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、エチルピペリジン−４−カルボン酸塩（０．９１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．７６ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（０．１ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌し、次に水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機物（organics）を飽和ブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、次に濃縮した。白色の沈殿物を濾取し、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ＝８〜９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機物を飽和ブライン（２０ｍｌ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで再結晶（recystallized）して、エチル１−（（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩を白色固体として得た（０．８３ｇ、収率：４１％）。ESI-MS: 314.1 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.65 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.03-7.08 (m, 2H), 4.02-4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.72-2.75 (m, 2H), 2.25-2.32 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 1H), 1.77-1.79 (m, 2H), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１７：２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エタノール
Figure 0006002155
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エタノン（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（３１２ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エタノールを白色固体として得た（８００ｍｇ、収率：８０％）。ESI-MS (M+1)+: 255.1. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 5.09 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
実施例１８：２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチルメタンスルホン酸塩
Figure 0006002155
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エタノール（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６１０ｍｇ、６ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＭｓＣｌ（６８０ｍｇ、６ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ブライン（５ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチルメタンスルホン酸塩を白色固体として得た（４２０ｍｇ、収率：６５％）。ESI-MS (M+1)+: 335.1. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.90 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.93 (s, 3H).
実施例１９：メチル１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチルメタンスルホン酸塩（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、メチルイソニペコチン酸エステル（３３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（４５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を、マイクロ波下、１３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、メチル１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩を黄色固体として得た（３４０ｍｇ、収率：６０％）。ESI-MS (M+1)+: 382.1. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76-7.73 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 4.20 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.46-2.44 (m, 1H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 4H).
実施例２０：メチル１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中３Ｎ、０．９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加えた。次に、反応混合物を０℃で５時間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を混合物に加えた。反応物を室温でさらに２時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ＊３）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、それをクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、メチル１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩を黄色固体として得た（２３０ｍｇ、収率：４７％）。ESI-MS (M+1)+: 368.1. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.69-7.67 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 4.13 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.39-2.37 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 4H).
実施例２１：メチル１−（１−（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 Ｎ２雰囲気下、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、シス−４−（ｔ−ブチル）シクロヘキサノール（２４５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、２当量）およびＰＰｈ３（４２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌混合物に、ＤＩＡＤ（３２３ｇ、１．６ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ＊３）で洗浄した。有機溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、メチル１−（１−（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩を黄色固体として得た（１３０ｍｇ、収率：３１％）。ESI-MS (M+1)+: 506.1. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.86-7.80 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.39-4.36 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.32-3.30 (m, 2H), 2.65-2.64 (m, 1H), 2.44-2.43 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 3H), 1.93-1.90 (m, 3H), 1.80-1.79 (m, 2H),1.44-1.41 (m, 2H), 1.29-1.27 (m, 3H), 1.14-1.13 (m, 1H), 0.90 (s, 9H).
実施例２２：１−（１−（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル１−（１−（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。次に、反応物を０℃に冷却し、溶液のｐＨを３Ｎ ＨＣｌで６に調整した。混合物を濾過し、得られた黄色固体が、所望の生成物の１−（１−（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸である（７８ｍｇ、収率：８０％）。ESI-MS (M+1)+: 492.1.1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.82-7.78 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.68-4.67 (m, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 2H), 2.65-2.64 (m, 1H), 2.44-2.43 (m, 1H), 2.30-2.28 (m, 3H), 1.93-1.90 (m, 3H), 1.80-1.79 (m, 2H),1.44-1.41 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 3H), 1.13-1.12 (m, 1H), 0.92 (s, 9 H). HPLC: 100.00%.
実施例２３：エチル１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 Ｎ２下、２５ｍＬ丸底フラスコに、エチル１−（（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（３１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、２当量）、４−イソプロピルシクロヘキサノール（２８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）、ＰＰｈ３（５６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）および無水トルエン（０．５ｍＬ）を加えた。次に、ＤＩＡＤ（４０４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）を、室温で、素早く一度に加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製して、エチル１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩を淡黄色の油状物質として得た（２１３ｍｇ、収率：５１％）。ESI-MS (M+1)+: 438.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64-7.57 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 4.60-4.58 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 4H), 1.51-1.40 (m, 6H), 1.24-1.15 (m, 6H), 1.11-1.06 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
実施例２４：１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。ＮａＯＨ（５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、５当量）を室温で一度に加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶かした。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ＝７に調整した。混合物を濾過して、１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸を白色固体として得た（８５ｍｇ、収率：６１％）。ESI-MS (M+1)+: 410.3, HPLC: 100.00%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.77-4.76 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.50-2.49 (m, 1H), 2.03-2.00 (m, 4H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.62-1.34 (m, 7H), 1.19-1.12 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例２５：エチル１−（（６−（シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 合成は、エチル１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の合成と同様に行った。重量：１２０ｍｇ、黄色固体、収率：３０％。ESI-MS (M+1)+: 452.1. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.75-7.73 (m, 3H), 7.48 (br, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.60 (br, 2H), 2.90 (br, 2H), 2.62-2.60 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 4H), 1.80 (br, 2H), 1.63-1.45 (m, 5H), 1.30-1.17 (m, 5H), 0.92 (s, 9H).
実施例２６：１−（（６−（シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 合成は、１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成と同様に行った。重量：８０ｍｇ、黄色固体、収率：７０％。ESI-MS (M+1)+: 424.3. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.91 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.77 (br, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.08-3.07 (m, 2H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 4H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.63-1.47 (m, 5H), 1.29-1.16 (m, 2H), 0.92 (s, 9H). HPLC: 100.00%.
実施例２７：エチル１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。８０ｍｇ、黄色固体、収率：１１％。ESI-MS (M+H)+: 464.1.1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ: 7.66 (m, 3H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 4.60-4.58 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 6H), 1.78-1.70 (m, 8H), 1.34-1.25 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例２８：１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。４０ｍｇ、黄色固体、収率：７０％。ESI-MS (M+H)+: 436.1, HPLC: 97.77%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.93 (s, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.81-4.80 (m, 0.45H), 4.50-4.46 (m, 0.55H), 4.42 (s, 2H), 3.46-3.45 (m, 2H), 3.15-3.14 (m, 2H), 2.65-2.64 (m, 1H), 2.32-2.03 (m, 6H), 1.77-1.27 (m, 7H).
実施例２９：エチル１−（（６−（４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。淡黄色固体、７５ｍｇ、収率：３７％。ESI-MS (M+H)+: 424.1.1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ: 7.64-7.56 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.24-1.98 (m, 2H), 1.89-1.69 (m, 6H), 1.56-1.48 (m, 7H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12-1.10 (m, 2H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例３０：１−（（６−（４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。黄色の油状物質、７０ｍｇ、収率：８９％。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.89 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz 1H), 4.75-4.74 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 4H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 4H), 1.43-1.41 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 3H), 0.95 (t, J = 8.0 Hz, 3H), ESI-MS (M+H)+: 396.1, HPLC: 100.00%.
実施例３１：エチル１−（（６−（４−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（４−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１７０ｍｇ、黄色の油状物質、収率：３０％。ESI-MS (M+H)+: 452.1.1H NMR (400 MHz, CDCl3) (シス異性体およびトランス異性体の混合物) δ: 7.70-7.62 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 4.59-4.56 (m, 0.45H), 4.42-4.34 (m, 0.55H), 4.14 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.80-2.79 (m, 2H), 2.23-1.98 (m, 5H), 1.82-1.80 (m, 5H), 1.78-1.52 (m, 8H), 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12-1.10 (m, 4H).
実施例３２：１−（（６−（４−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（４−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。１２０ｍｇ、黄色の油状物質、収率：８６％。ESI-MS (M+H)+: 424.1, HPLC: 100.00%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) (シス異性体およびトランス異性体の混合物) δ: 7.89 (s, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.81-4.80 (m, 0.45H), 4.42-4.34 (m, 0.55H), 4.33 (s, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.02-3.01 (m, 2H), 2.48-2.47 (m, 1H), 2.20-1.90 (m, 4H), 1.89-1.80 (m, 3H), 1.66-1.58 (m, 4H), 1.34-1.16 (m, 8H), 0.92 (t, J = 5.6 Hz, 3H).
実施例３３：エチル１−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１．０１ｇ、無色の油状物質、収率：７６％。ESI-MS (M+H)+: 450.1.
実施例３４：１−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。６２ｍｇ、黄色固体、収率：７％。ESI-MS (M+H)+: 422.0, HPLC: 95%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.37 - 2.08 (m, 18 H), 2.25 (d, J=15.94 Hz, 2 H), 2.55 - 2.72 (m, 1 H), 3.09 (td, J=12.74, 1.76 Hz, 2 H), 3.55 - 3.67 (m, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 4.54 (dquin, J=8.09, 3.86, 3.86, 3.86, 3.86 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=8.91, 2.38 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.50 (dd, J=8.47, 1.76 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.47 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H).
実施例３５：エチル１−（（６−（シス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 共溶媒ｔ−ブタノール／２−ブタノン（４０ｍＬ／２０ｍＬ）中のエチル１−（（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（２．４３ｇ、８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１０分間撹拌し、次にトランス−４−エチルシクロヘキシルメタンスルホン酸塩（３．２ｇ、１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加（introduce）した。懸濁液をＮ２下、８０℃で１５時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：５）で精製して、エチル１−（（６−（シス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩を薄黄色固体として得た（１．６ｇ、収率：４６％）。ESI-MS (M+H)+: 424.3.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.63-7.56 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.68-4.66 (m, 1 H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.25-2.22 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 6H), 1.33-1.30 (m, 2H), 1.22-1.12 (m, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例３６：１−（（６−（シス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 エタノール（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のエチル１−（（６−（シス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（１．６ｇ、０．００４ｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＯＨ（０．４８ｇ、０．０１２ｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、２時間還流した。溶媒を真空中で除去した後、残渣を水（２０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７に酸性化した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、酢酸エチル中で再結晶して、１−（（６−（シス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸を白色固体として得た（１．１ｇ、収率：７１％）。ESI-MS (M+H) +: 396.3.HPLC: 100%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.63 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H ), 2.16-2.15 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 4H), 1.77-1.75 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 6H), 1.34-1.24 (m, 5H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例３７：エチル１−（（６−（トランス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（トランス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の合成は、エチル１−（（６−（シス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の合成と同様に行った。
エチル１−（（６−（トランス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩を薄黄色固体として得た（収率：５５％）。ESI-MS (M+H)+: 424.3.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.71 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.42-4.20 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.24-2.02 (m, 4H), 1.88-1.85 (m, 4H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 4H), 1.27-1.11 (m, 6H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例３８：１−（（６−（トランス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（トランス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成は、１−（（６−（シス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成と同様に行った。
１−（（６−（トランス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸を、白色固体として得た（収率：７０％）。ESI-MS (M+H) +: 396.3.HPLC: 100%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.68 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H ), 2.21-2.15 (m, 3H), 2.03-2.02 (m, 2H), 1.84-1.82 (m, 4H), 1.58-1.56 (m, 2H), 1.40-1.37 (m, 2H), 1.29-1.25 (m, 3H), 1.17-1.10 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例３９：６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−メチルキノリン
Figure 0006002155
 氷浴で冷却した、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ、１ｍｏｌ）中の２−メチル−キノリン−６−オール（４．１３ｇ、０．０２５９ｍｏｌ）、シス４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサノール（４．８６ｇ、０．０３１１ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９．５３ｇ、０．０３６３ｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（７．６１ｍＬ、０．０３６３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンに溶かし、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）で精製して、表題化合物を得た（収率５６％）。ESI-MS (M+H+): 298.3.
実施例４０：６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−カルバルデヒド
Figure 0006002155
 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド（１．９３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２４．００ｍＬ、３０７．５ｍｍｏｌ）中の二酸化セレン（２．６８ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を３０分間撹拌し、次に６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−２−メチル−キノリン（３．１２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン溶液として加え、その混合物を５０℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を水で洗浄した。層を分離し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（収率２０％）。ESI-MS (M+H+): 312.27.
実施例４１：メチル１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−カルバルデヒド（４９０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２８３ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、３．０当量）およびメチルイソニペコチン酸エステル（３８９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチした。次に、混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）で精製して、メチル１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩を黄色の油状物質として得た（４８０ｍｇ、収率：３０％）。ESI-MS (M+1)+: 439.2.1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.98 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.91-2.88 (m, 2H), 2.33-2.14 (m, 5H), 1.91-1.79 (m, 5H), 1.47-1.43 (m, 2H), 1.98-1.10 (m, 4H), 0.89 (s, 9H).
実施例４２：１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。次に、反応物を０℃に冷却し、溶液のｐＨを３Ｎ ＨＣｌで６に調整した。混合物を濾過し、得られた黄色固体が所望の生成物の１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸であった（９０ｍｇ、収率：４６％）。ESI-MS (M+1)+: 425.3, HPLC: 100%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.32 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.53 (br, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 3.33 (br, 3H), 3.14 (br, 2H), 2.49 (br, 1H), 2.22-2.20 (m, 2H), 2.04-1.80 (m, 6H), 1.37-1.32 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 2H), 1.10-1.08 (m, 1H), 0.87 (s, 9H).
実施例４５：メチル１−（６−アセトキシ−２−ナフトイル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６−アセトキシ−２−ナフトエ酸（１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチルピペリジン−４−カルボン酸塩（６８４ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＢＴＵ（２．４７ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（６５８ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ＊２）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、メチル１−（６−アセトキシ−２−ナフトイル）ピペリジン−４−カルボン酸塩を黄色の油状物質として得た（２ｇ、収率：１００％）。ESI-MS: 356.0 (M+H) +.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05 (d, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.18-2.95 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.97-1.76 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 2H).
実施例４６：メチル１−（６−ヒドロキシ−２−ナフトイル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル１−（６−アセトキシ−２−ナフトイル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（１ｇ、２．８１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．９４ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＝０〜９５％）で精製して、メチル１−（６−ヒドロキシ−２−ナフトイル）ピペリジン−４−カルボン酸塩を白色固体として得た（３５０ｍｇ、収率：４０％）。ESI-MS: 314.0 (M+H) +.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.94 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.16-2.97 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, 3H), 1.96-1.79 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H).
実施例４７：メチル１−（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトイル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル１−（６−ヒドロキシ−２−ナフトイル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、シス−４−（ｔ−ブチル）シクロヘキサノール（４８７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、２当量）およびＰＰｈ３（８３３ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌混合物に、ＤＩＡＤ（６４２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、２当量）を、Ｎ２雰囲気下、室温で加え、次にその混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ＊３）で洗浄した。有機溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、メチル１−（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトイル）ピペリジン−４−カルボン酸塩を黄色固体として得た（２３０ｍｇ、収率：３２％）。ESI-MS (M+1)+: 453.2.1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76-7.70 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 1H), 2.28-2.26 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 4H), 1.67-1.65 (m, 4H), 1.29-1.26 (m, 2H), 1.12-1.11 (m, 3H), 0.88 (s, 9H).
実施例４８：１−（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトイル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル１−（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトイル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応物を０℃に冷却した後、溶液のｐＨを３Ｎ ＨＣｌで６に調整した。混合物を濾過し、得られた黄色固体が所望の生成物１−（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトイル）ピペリジン−４−カルボン酸であった（９０ｍｇ、収率：７０％）。ESI-MS (M+1)+: 438.3.1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.83-7.81 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), , 7.16 (d, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 3.30 (br, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.29-2.27 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 4H), 1.44-1.41 (m, 3H), 1.32-1.31 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 3H), 1.15-1.12 (m, 1H), 0.92 (s, 9H).HPLC: 98.45%
実施例４９：１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチレンシクロヘキサン
Figure 0006002155
 無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（５．３６ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ）（６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を−７８℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノン（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に−７８℃で加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をヘキサンに懸濁させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチレンシクロヘキサンを黄色の油状物質として得た（０．８０ｇ、収率：５０％）。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.58 (s, 2H), 2.34-2.31 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.14-1.06 (m, 3H), 0.86 (s, 9H).
実施例５０：エチル１−（（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル１−（（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６４ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（１．８ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で滴加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応を０℃の水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ＊３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、エチル１−（（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩を褐色固体として得た（３５０ｍｇ、収率：９０％）。ESI-MS: 446.1 (M+H) +.1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz , 1H), 4.13 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例５１：エチル１−（（６−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデン）メチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 封管に、エチル１−（（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチレンシクロヘキサン（３４０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３０９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２当量）、キサントホス（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＮＭＰ（２ｍＬ）を加えた。混合物にＮ２を５分間流した。次に、反応物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ＊３）で洗浄した。有機溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して、エチル１−（（６−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデン）メチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩を黄色固体として得た（１８０ｍｇ、収率：３５％）。ESI-MS (M+1)+: 448.3.1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76-7.73 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz , 1H), 6.34 (s, 1H), 4.13 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.94-1.77 (m, 8H), 1.60 (br, 2H), 1.26-1.23 (m, 5H), 0.87 (s, 9H).
実施例５２：１−（（６−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデン）メチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のエチル１−（（６−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデン）メチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。溶液のｐＨを３Ｎ ＨＣｌで６に調整した。混合物を濾過し、得られた黄色固体が所望の生成物１−（（６−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデン）メチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸であった（３５ｍｇ、収率：８１％）。ESI-MS (M+1)+: 420.1.1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.86 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.60 (br, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.33 (br, 2H), 2.97-2.94 (m, 3H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.20-2.03 (m, 1H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 5H), 1.22-1.12 (m, 3H), 0.80 (s, 9H).HPLC: 100%.
実施例５３：６−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン
Figure 0006002155
 ６−ブロモ−キノリン−２−オールを出発物質として用いて、２−ブロモ−６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレンと同様に合成した。ESI-MS(M+H+): 362.1/364.10).
実施例５４：２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−６−カルバルデヒド
Figure 0006002155
 テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン（１．０９３３ｇ、３．０１７６ｍｍｏｌ）に、ヘキサン（５．６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムを−７８℃で加え、反応物を１５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを加え、反応物を室温まで昇温させた。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（０〜５０％）を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た（６０３ｍｇ、収率６４％）。ESI-MS(M+H+): 312.20.
実施例５５：１−（（２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 エタノール（８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−６−カルバルデヒド（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸（１４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間加熱還流した。その黄色溶液を室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８４．８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。室温に冷却後、クエン酸を加え、濃縮した。固体を水に懸濁して濾別し、集めた固体を水で十分に洗浄した。その固体のＨＰＬＣ精製により、生成物を得た。７７ｍｇ、収率：１６％。ESI-MS (M+1)+: 425.00.1HNMR (400 MHz, d-MeOD) δ: 0.93 (s, 9 H), 1.02 - 1.57 (m, 10 H), 1.70 - 2.01 (m, 2 H), 2.30 (br. s., 2 H), 3.03 - 3.16 (m, 2 H), 3.53 - 3.68 (m, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 5.10 - 5.27 (m, 1 H), 6.97 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=8.63, 2.04 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.97 Hz, 1 H).
実施例５６：１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−エチル−ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 メタノール（１．９ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）中で、４−エチルピペリジン−４−カルボン酸（０．１８４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１９ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）と混合し、３０分間撹拌した。次に、反応物を氷浴で０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９０．９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物を、一晩撹拌しながら室温まで昇温させた。次に、反応物を約４〜５ｍＬに濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５〜９５％ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、Ｃ１８、１５０ｍｍ）により直接的に精製した。次に、生成物を凍結乾燥して、７ｍｇの１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−エチル−ピペリジン−４−カルボン酸を白色固体として得た（２％）。ESI-MS: 452 (M+1)+.1H NMR (DMSO-d6 ,400MHz): δ (ppm) 7.75 - 8.00 (m, 3H), 7.47 - 7.61 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.07 - 7.28 (m, 1H), 4.44 (m, 3H), 3.29 - 3.54 (m, 2H), 2.74 - 3.03 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.64 - 1.98 (m, 3H), 1.02 - 1.65 (m, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.76 - 0.83 (m, 3H)
実施例５７：１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−プロピル−ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−エチル−ピペリジン−４−カルボン酸の方法と同様の方法で、メタノール（１．８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）中の４−プロピル−ピペリジン−４−カルボン酸（０．１８５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．１８ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、並びにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８４．１０１ｍｇ、１．３３８３ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製し、１６ｍｇの１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−プロピル−ピペリジン−４−カルボン酸を得た（４％）。ESI-LCMS 466 (M+H).1H NMR (METHANOL-d4 ,400MHz): δ (ppm) 7.54 - 7.88 (m, 3H), 7.31 - 7.43 (m, 1H), 7.14 - 7.25 (m, 1H), 6.98 - 7.12 (m, 1H), 4.12 - 4.40 (m, 2H), 3.33 - 3.50 (m, 2H), 2.82 - 3.08 (m, 2H), 2.05 - 2.42 (m, 3H), 1.74 - 1.95 (m, 2H), 0.94 - 1.64 (m, 12H), 0.82 (s, 13H).
実施例５８：１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−３−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−エチル−ピペリジン−４−カルボン酸について記載された方法と同様の方法で、メタノール（１．８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）中の３−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（０．１５４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１８ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、並びにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８４．１０１ｍｇ、１．３３８３ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製し、６ｍｇの１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−３−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸を得た（２％）。ESI-LCMS 438 (M+H).1H NMR (DMSO-d6 ,400MHz): δ (ppm) 7.73 - 8.05 (m, 3H), 7.50 - 7.67 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.12 - 7.30 (m, 1H), 4.45 (br. s., 3H), 2.99 - 3.49 (m, 3H), 2.59 - 2.74 (m, 1H), 1.70 - 2.28 (m, 7H), 1.03 - 1.48 (m, 6H), 0.96 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H)
実施例５９：１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−エチル−ピペリジン−４−カルボン酸について記載された方法と同様の方法で、４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（０．１９８ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド（０．２５０ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１６ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、メタノール（１．６ｍＬ、４．０Ｅ１ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７５．３１４ｍｇ、１．１９８５ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製し、２１ｍｇの表題化合物を白色固体として得た（５％）。ESI-LCMS (500 M+H).1H NMR (DMSO-d6 ,400MHz): 化学シフト（Shift）(ppm) 7.80 - 7.98 (m, 3H), 7.16 - 7.63 (m, 8 H), 4.51 (br. s., 3H), 3.45 - 3.64 (m, 2H), 2.96 - 3.18 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.13 - 2.31 (m, 2H), 1.74 - 2.09 (m, 4H), 1.00 - 1.53 (m, 5H), 0.89 (s, 9H)
実施例６０：１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ペルヒドロ−アゼピン−４−カルボン酸
ステップ１：ペルヒドロ−アゼピン−４−カルボン酸塩酸塩
ペルヒドロ−アゼピン−１，４−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中４Ｍの塩化水素（、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に溶かし、室温で１時間撹拌した。未精製反応物を濃縮乾固し、さらなる精製なしで使用した。
ステップ２：１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ペルヒドロ−アゼピン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−エチル−ピペリジン−４−カルボン酸について記載された方法と同様の方法で、ペルヒドロ−アゼピン−４−カルボン酸（０．１３８ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）ＨＣｌ、２５０ｍｇの固相担持カーボネート樹脂（solid supported carbonate resin）（１．３４ｍｍｏｌ／ｇ）、メタノール（１．６ｍＬ、４．０Ｅ１ｍｍｏｌ）、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド（０．２５０ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１６ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製し、８６ｍｇの表題化合物を白色固体として得た（２４％）。ESI-LCMS 438 (M+H).1H NMR (DMSO-d6 ,400MHz): δ (ppm) 7.96 (s, 1H), 7.81 - 7.91 (m, 2H), 7.51 - 7.65 (m, 1H), 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.26 (m, 1H), 4.45 (br. s., 3H), 3.00 - 3.57 (m, 4H), 2.63 - 2.75 (m, 1H), 1.58 - 2.33 (m, 10H), 1.00 - 1.51 (m, 6H), 0.89 (s, 9H)
実施例６１：１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−エチル−ピペリジン−４−カルボン酸 ４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（０．０５６１ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド（０．１００ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０．１２６ｍｇ、０．４７９３９ｍｍｏｌ）について記載された方法と同様の方法で化合物を調製し、５１ｍｇの１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸を得た（３６％）。ESI-LCMS 440 (M+H).1H NMR (DMSO-d6 ,400MHz): δ (ppm) 9.37 - 9.69 (m, 1H), 7.75 - 8.07 (m, 4H), 7.50 - 7.64 (m, 1H), 7.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.27 (m, 1H), 4.47 (d, J=3.8 Hz, 3H), 3.05 - 3.47 (m, 4H), 1.97 - 2.29 (m, 4H), 1.83 (d, J=13.3 Hz, 4H), 1.02 - 1.45 (m, 5H), 0.89 (s, 9H)
実施例６２：｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸
Figure 0006002155
 １−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−エチル−ピペリジン−４−カルボン酸について記載された方法と同様の方法で、ピペリジン−４−イル−酢酸（０．０５５４ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド（０．１００ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１２ｇ、０．９ｍｏｌ）を用いて化合物を調製し、８５ｍｇの｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸を得た（６０％）。ESI-LCMS (438 M+H).1H NMR (DMSO-d6 ,400MHz): シフト(ppm) 7.71 - 8.01 (m, 3H), 7.43 (d, J=2.0 Hz, 2H), 7.10 - 7.30 (m, 1H), 4.38 (d, J=4.8 Hz, 3H), 3.28 - 3.55 (m, 2H), 2.82 - 3.14 (m, 2H), 2.20 (d, J=6.3 Hz, 4H), 1.85 (br. s., 5H), 1.38 (br. s., 7H), 0.89 (s, 9H)
実施例６９：１，１−ジメトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）プロパン−２−アミン
Figure 0006002155
 （３−メトキシフェニル）メタンアミン（１００ｇ、７３０ｍｍｏｌ、１当量）および１，１−ジメトキシプロパン−２−オン（１７２．２ｇ、１．４６ｍｏｌ、２当量）を酢酸（１．８Ｌ）に溶かした。無水硫酸ナトリウム（２０７ｇ、１．４６ｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３当量）を、４０分間かけて分割して添加した。混合物をさらに２時間撹拌した。酢酸の大部分を減圧下で除去した。得られた黒色の油状物質を、酢酸エチル（２Ｌ）に溶かし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１Ｌ）をゆっくりと加え、続いて固体の炭酸カリウムを加えてｐＨを７に調整した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黒色の油状物質を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１２０ｇ、ＬＣ／ＭＳによる純度約８５％、収率６８％）。
実施例７０：７−メトキシ−３−メチルイソキノリン
Figure 0006002155
 １，１−ジメトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）プロパン−２−アミン（９２．１ｇ、３８５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（５００ｍＬ）に溶かした。この溶液を窒素雰囲気下、５５℃で一晩加熱した。トリフルオロ酢酸を減圧下で除去して、褐色の油状物質を得た（約１５０ｇ）。この油状物質を、イソプロピルアルコール（８００ｍＬ）に溶かし、触媒ＣｕＩ（８ｇ）を加えた。この混合物を、空気に対し開放されている５５℃で６時間撹拌し、次に室温で２日間撹拌した。この混合物をセライトパッドを通して濾過した。セライトケークをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、褐色の油状物質を得た。塩化メチレン（１．２Ｌ）を加えてその油状物質を溶かし、その溶液を１０％水酸化アンモニウム水溶液（２×３００ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液をシリカゲルで処理し、減圧下で濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製を達成し、表題化合物を得た（約１０ｇ）。混合された画分を合わせて、シリカゲルカラムで再精製した。合計１５ｇ（収率１５％）の生成物が分離された。
実施例７１：３−メチルイソキノリン−７−オール
Figure 0006002155
 ７−メトキシ−３−メチルイソキノリン（１５ｇ、８９ｍｍｏｌ、１当量）を、塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、塩化メチレン（２４０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ、２．７当量）中１．０ＭのＢＢｒ３溶液を、室温でゆっくり加えたところ、わずかな発熱が観察された。この溶液を室温で２．５時間撹拌した。０℃に冷却した後、メタノール（１５０ｍＬ）をゆっくりと加えて反応をクエンチした。反応物をさらに１５分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、メタノール（１５０ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮した。得られた油状物質を、ｐＨが約７〜８に達するまで、撹拌しながら、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でゆっくりと処理した。生じた固体を減圧濾過で収集し、水（３００ｍＬ）および塩化メチレン（２００ｍＬ）で洗浄し、黄褐色固体を得て、それを真空オーブン中、５０℃で一晩乾燥して、３−メチルイソキノリン−７−オールを得た（１３．１ｇ、収率９２％）。
実施例７２：７−（トランス４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−３−メチルイソキノリン
Figure 0006002155
 トリフェニルホスフィン（５．１４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（６０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）中の３−メチルイソキノリン−７−オール（２．０８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびシス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール（３．０６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１５分間撹拌し、次にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．８６ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、塩化メチレンに溶かし、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（２．０１ｇ、収率５２％）。ESI-MS(M+H+): 298.46.
実施例７３：７−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）イソキノリン−３−カルバルデヒド
Figure 0006002155
 ジフェニルエーテル（５０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）中の二酸化セレン（２．２５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を、７−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−３−メチル−イソキノリン（２．０１ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を、封管中、２００℃で４時間加熱した。次に、反応物を室温に冷却した。シリカゲルを加え、フラスコを冷水浴中に置いて、ジフェニルエーテル溶媒を凝固させた。粗生成物を含有するこの固体混合物を、フラッシュクロマトグラフィで精製して、表題化合物を１．０４ｇ得た（収率４９％）。ESI-MS(M+H+): 312.27
実施例７４：１−［７−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006002155
 トリエチルアミン（６５μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５．００ｍＬ）中の７−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−カルバルデヒド（０．１０６ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）およびエチルピペリジン−４−カルボン酸塩（７９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０１ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。反応物を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶かし、シリカゲルを加えた。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。１０１ｍｇ（６６％）が分離された。ESI-MS(M+H+): 453.10.
実施例７５：１−［７−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 水（１．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）中２Ｍの水酸化リチウムを、テトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）およびメタノール（１．００ｍＬ）中の１−［７−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．１０１ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で撹拌した。１時間後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、濃縮した。ＨＣｌ（２５０ｕＬ）を加えて可溶化させた。分取ＨＰＬＣで精製して、生成物をビス−ＴＦＡ塩として１３．２ｍｇ得た（収率９％）。ESI-MS(M+H+): 425.0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (br. s., 1H), 9.24 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.26, 8.78 Hz, 1H), 4.33 - 4.49 (m, 3H), 3.04 (br. s., 1H), 2.16 (d, J = 10.29 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 11.80 Hz, 2H), 1.71 - 1.86 (m, 4H), 1.24 - 1.38 (m, 2H), 1.09 - 1.23 (m, 2H), 0.96 - 1.08 (m, 1H), 0.82 (s, 9H).
実施例７６：エチル１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトアルデヒド（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２８８ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびエチル４−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩（４１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、エチル１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩を黄色の油状物質として得た（４８０ｍｇ、収率：３０％）。ESI-MS (M+1)+: 466.2.1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.75-7.73 (m, 3H), 7.48 (d, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 4.28-4.26 (m, 1H), 4.19-4.12 (q, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.17-3.15 (m, 2H), 2.59 (br, 2H), 2.29-2.17 (m, 4H), 1.91-1.82 (m, 4H), 1.46-1.43 (m, 3H), 1.30-1.18 (m, 8H), 0.88 (s, 9H).
実施例７７：１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のエチル１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。溶液のｐＨを３Ｎ ＨＣｌで６に調整した。混合物を濾過し、得られた黄色固体が所望の生成物１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸であった（１００ｍｇ、収率：８０％）。ESI-MS (M+1)+: 438.3, HPLC: 100%.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.21 (s, 1H), 8.02 (br, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.67 (br, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.51-4.45 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.32 (br, 1H), 2.92 (br, 1H), 2.29-2.14 (m, 4H), 1.92-1.76 (m, 4H), 1.47-1.12 (m, 9H), 0.93 (s, 9H).
実施例７８：エチル１−（（６−（シクロペンチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（シクロペンチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１４０ｍｇ、黄色の油状物質、収率：１５％。ESI-MS (M+H)+: 382.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62-7.55 (m, 3H), 7.34 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.02-7.01 (m, 2H), 4.82-4.81 (m, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.97-1.72 (m, 12H), 1.58-1.56 (m ,2H), 1.18-1.14 (m, 3H).
実施例７９：１−（（６−（シクロペンチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様な、１−（（６−（シクロペンチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製。１００ｍｇ、黄色固体、収率：９０％。ESI-MS (M+H)+: 354.2, HPLC: 97.41%.1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 7.94 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.00-4.98 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.48-3.46 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 3H), 1.91-1.87 (m, 5H),1.72-1.68 (m, 2H).
実施例８０：エチル１−（（６−（シクロヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（シクロヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。２００ｍｇ、無色の油状物質、収率：６０％。ESI-MS (M+H)+: 410.1.1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ: 7.78-7.71 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.31-2.56 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 4H), 1.79-1.71 (m, 6H), 1.59-1.45 (m, 11H).
実施例８１：１−（（６−（シクロヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（シクロヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。６０ｍｇ、白色固体、収率：６４％。ESI-MS (M+H)+: 382.1.HPLC: 100%.1H NMR (400 MHz, DMSO- d6), δ: 7.78-7.71 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.16-2.13 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 4H), 1.79-1.66 (m, 6H), 1.59-1.49 (m, 8H).
実施例８２：エチル１−（（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１２０ｍｇ、黄色の油状物質、収率：１３％。ESI-MS (M+H)+: 398.1.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.07-7.06 (m, 2H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H,), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 4H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 4H), 1.83-1.72 (m, 6H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例８３：１−（（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。９０ｍｇ、薄黄色固体、収率：９０％。ESI-MS (M+H)+: 370.1, HPLC: 97.18%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.85 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.69-4.65 (m,1H), 4.32 (s, 2H), 3.91-3.82 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 4H), 1.87-1.86 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H).
実施例８４：エチル１−（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン‐３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン‐３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１．０３ｇ、黄色の油状物質、収率：７４％。ESI-MS (M+H)+: 464.10.
実施例８５：１−（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン‐３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン‐３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。１４ｍｇ、薄黄色固体、収率：５％。ESI-MS (M+H)+: 436.0, HPLC: 95%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.92 (s, 1 H), 7.88 (d, J=8.47 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=8.47, 1.76 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.22 (dd, J=8.97, 2.38 Hz, 1 H), 4.53 (dquin, J=8.07, 4.18, 4.18, 4.18, 4.18 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.59 (d, J=12.74 Hz, 2 H), 3.09 (td, J=13.13, 2.85 Hz, 2 H), 2.57 - 2.70 (m, 1 H), 2.17 - 2.32 (m, 2 H), 1.21 - 2.01 (m, 20 H).
実施例８６：エチル１−（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。９７７ｍｇ、黄色の油状物質、収率：７６％。ESI-MS (M+H)+: 436.0.
実施例８７：１−（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。１４ｍｇ、薄黄色固体、収率：２％。ESI-MS (M+H)+: 408.0, HPLC: 95%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.43 - 2.06 (m, 16 H), 2.25 (d, J=16.82 Hz, 2 H), 2.64 (tt, J=12.44, 3.78 Hz, 1 H), 3.00 - 3.14 (m, 2 H), 3.59 (d, J=13.68 Hz, 2 H), 4.44 (s, 2 H) 4.46 - 4.56 (m, 1 H), 7.22 (dd, J=8.88, 2.48 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.50 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H).
実施例８８：１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−２−カルボン酸
Figure 0006002155
 ＨＣｌ塩としてのピペリジン−２−カルボン酸（０．１２５ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５００ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ）中の６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド（０．２５０ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を撹拌しながら一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５４６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次に、反応物を撹拌しながら一晩放置した。次に、反応物を逆相クロマトグラフィー（５〜９５％ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、Ｃ１８、１５０ｍｍ）で直接的に精製した。次に、生成物を凍結乾燥して、３ｍｇの１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−２−カルボン酸を黄色固体として得た（０．８％）。ESI-LCMS (424 M+H).1H NMR (DMSO-d6 ,400MHz): δ (ppm) 12.34 - 12.58 (m, 1H), 11.20 - 11.53 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 - 7.93 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.02 - 7.22 (m, 1H), 4.35 (br. s., 3H), 3.23 - 3.43 (m, 2H), 2.86 - 3.09 (m, 2H), 1.74 - 2.30 (m, 8H), 1.00 - 1.52 (m, 5H), 0.87 (s, 9H)
実施例８９：メチル６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 メタノール（６ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（０．０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、週末にわたって撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、純粋な生成物を白色固体として得た（０．５５ｇ、１００％）。LCMS: Rt = 1.17分, m/z = 207.00 [M+], 100%.
実施例９０：メチル６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 トルエン（５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中の６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２８０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール（０．２３３８ｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．７１２２ｇ、２．７１５ｍｍｏｌ）の混合物に対し、２０分間撹拌し、次に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。溶液を還流させながら一晩撹拌した。反応物をシリカゲルに加え、溶媒を濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製して、生成物を白色の沈殿物として得た（７３ｍｇ、１６％）。LCMS Rt = 1.50分, m/z = 450.10 [M+H].
実施例９１：（６−（（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタノール
Figure 0006002155
 テトラヒドロフラン（０．８６ｍＬ，１．０Ｅ１ｍｍｏｌ）中の６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（７３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（０．６４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）中１．００Ｍの水素化アルミニウムリチウムを加えた。室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃおよびロッシェル塩溶液を加え、３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、シリカゲルで精製して、生成物を得た（７３ｍｇ、１００％）。LCMS: Rf = 2.24分, m/z = 317.10.
実施例９２：６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド
Figure 0006002155
 塩化メチレン（１．４７８ｍＬ、２３．０７ｍｍｏｌ）中の［６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−メタノール（７３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．１４６８ｇ、０．３４６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。シリカゲルプラグを通した後、溶媒を濃縮して、生成物を得た（２７ｍｇ、３７％）。LCMS: Rf = 2.39分, m/z = 315.00.
実施例９３：１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 エタノール（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（３４．５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸（１４．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間加熱還流した。その黄色溶液を室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．２７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。室温に冷却した後、クエン酸を加え、濃縮した。固体を水に懸濁させ、濾別し、集めた固体を水で十分に洗浄した。その固体のＨＰＬＣ精製により、生成物を得た（１．６ｍｇ、３．４％）。LCMS Rt = 1.76分, m/z = 428.42 [M+1].1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.91 (s, 9 H), 1.02 - 1.48 (m, 10 H), 1.80 - 2.47 (m, 11 H), 2.47 - 3.01 (m, 3 H), 3.66 - 3.96 (m, 3 H), 4.07 - 4.26 (m, 1 H), 6.67 - 6.83 (m, 2 H), 6.99 - 7.15 (m, 1 H).
実施例９４：エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 トルエン（５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の１−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．４００ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、４−フェニル−シクロヘキサノール（０．２４７９ｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．６６９５ｇ、２．５５３ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間撹拌し、次にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。溶液を還流させながら一晩撹拌した。反応物をシリカゲルに加え、溶媒を濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製して、生成物を油状物質として得た（０．３ｇ、５０％）。LCMS: Rt = 1.75分, m/z = 472.45 [M+H].
実施例９５：１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 テトラヒドロフラン（７．７４ｍＬ、９５．４ｍｍｏｌ）および水（１．７２ｍＬ、９５．４ｍｍｏｌ）中の１−［６−（シス−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．９ｇ、２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（４５７ｍｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物の単一ピークを示した（Rt = 1.60分, m/z = 444.35, [M+1], 100%）。溶媒を濃縮し、濃ＨＣｌで中和し、濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、生成物を得た（２４５ｍｇ、３０％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.59 - 2.17 (m, 13 H), 2.26 (d, J=10.35 Hz, 2 H), 2.59 - 2.73 (m, 1 H), 2.93 (d, J=11.61 Hz, 2 H), 3.64 (s, 2 H), 4.84 (br. s., 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.23 (d, J=11.36 Hz, 1 H), 7.28 (s, 5 H), 7.45 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.65 - 7.74 (m, 2 H), 7.77 (d, J=8.97 Hz, 1 H).
実施例９６：エチル１−（（６−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 トルエン（５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の１−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．４００ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、トランス−４−（１，１−ジメチル−プロピル）−シクロヘキサノール（０．２３９５ｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．６６９５ｇ、２．５５３ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間撹拌し、次に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。溶液を還流させながら一晩撹拌した。反応物をシリカゲルに加え、溶媒を濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製して、生成物を油状物質として得た（０．６ｇ、１００％）。LCMS: Rt = 1.95分, m/z = 466.49 [M+H].
実施例９７：１−（（６−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 テトラヒドロフラン（３．３２ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）および水（０．７３８ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）中の１−｛６−［シス−４−（１，１−ジメチル−プロピル）−シクロヘキシルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．３８２ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１９６ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物の単一ピークを示した（Rt = 1.78分, m/z = 438.40 [M+1], 100%）。溶媒を濃縮し、濃ＨＣｌで中和した。固体を水で懸濁させ、濾過し、水およびエーテルで十分に洗浄し、次に乾燥して、白色固体を得た（８６．９ｍｇ、２４％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.81 - 0.90 (m, 9 H), 1.19 - 1.70 (m, 10 H), 2.19 (d, J=13.99 Hz, 2 H), 2.67 (s, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.78 (t, J=2.45 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=8.91, 2.45 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.50, 1.73 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=8.69, 3.42 Hz, 2 H), 7.96 (s, 1 H).
実施例９８：エチル３−メチルピペリジン−４−カルボン酸・塩酸塩の合成：
Figure 0006002155
 ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の３−メチルピペリジン−４−カルボン酸・塩酸塩（３．３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＳＯＣｌ２（６．６ｇ、５５．３ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、還流させながら３時間撹拌し、次にその反応混合物を真空濃縮して、化合物エチル３−メチルピペリジン−４−カルボン酸・塩酸塩を黄色の油状物質として得て、それを次のステップに使用した。ESI-MS (M+H)+: 172.2.
実施例９９：エチル１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩の合成：
Figure 0006002155
 無水ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド（６．８５ｇ、２２．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびエチル３−メチルピペリジン−４−カルボン酸・塩酸塩（３．１５ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、５０℃で３時間撹拌し、次に室温に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．８１ｇ、３６．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝７に調整した。次に、その混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）で精製して、エチル１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩を黄色の油状物質として得た（５．０ｇ、２ステップでの収率：５８％）。ESI-MS (M+H)+: 466.2.1H NMR (400 MHz, CDCl3) (異性体の混合物) δ ppm 7.63-7.56 (m, 3H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 4.21-4.16 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.58-3.41 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.22-1.80 (m, 8H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.40-1.31 (m, 2H), 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13-1.02 (m, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (s, 9H).
実施例１００：１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８／１、９．０ｍＬ）中のエチル１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩（７５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ（１３０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＨＣｌ水溶液でｐＨ＝７に調整した。溶媒を真空中で除去して残渣を得て、それをシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製して、１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸を白色固体として得た（６２０ｍｇ、収率：８８％）。ESI-MS (M+H)+: 438.3.HPLC: 100.00%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.82 (br, 1H), 7.65-7.54 (m, 3H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 2H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 3H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.36-0.96 (m, 9H), 0.82 (s, 9H).
１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−３−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（２．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、２０％エタノール（０．２％ＤＥＡ）／ＣＯ２、（１００ｂａｒ、６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ． 注入体積：１ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ １：２ ＤＣＭ：メタノール）下で、ＩＣ（２×１５ｃｍ）上のＳＦＣによって分離して、１．４ｇの異性体１（化学純度 ＞９９％、ｅｅ ＞９９％）、および１．４ｇの異性体２（化学純度 ＞９９％、ｅｅ ＞９９％）を得た。異性体1: LCMS Rt = 1.66分, m/z = 438.20.1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ ppm 7.75 (d, J = 6.53 Hz, 3H), 7.47 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 11.42 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 7.19 Hz, 4H), 2.84 - 3.06 (m, 4H), 1.10 - 2.46 (m, 22H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (s, 12H);異性体-2: LCMS Rt = 1.66分, m/z = 438.20.1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ ppm 7.75 (d, J = 6.53 Hz, 3H), 7.47 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 11.42 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 7.19 Hz, 4H), 2.84 - 3.06 (m, 4H), 1.10 - 2.46 (m, 22H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (s, 12H).
実施例１０１：エチル１−（（６−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。８２ｍｇ、薄黄色の油状物質、収率：３８％。ESI-MS (M+1)+: 452.2.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.66-7.63 (m, 3H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 4.12-4.03 (m, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 11H), 1.10-0.91 (m, 4H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例１０２：１−（（６−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。６２ｍｇ、薄黄色の固体、収率：５１％。ESI-MS (M+1)+: 424.4, HPLC: 98.67%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.80-7.73 (m, 3H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.73-1.47 (m, 6H), 1.26-1.12 (m, 3H), 1.02-0.96 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.75 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１０３：エチル１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。４００ｍｇ、黄色の油状物質、収率：７５％。ESI-MS (M+H)+: 424.1.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.45-7.38 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.82 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.87 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.35-3.25 (m, 3H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.09-1.72 (m, 7H), 1.00-0.93 (m, 6H), 0.74-0.72 (m, 6H), 0.68-0.65 (m, 3H).
実施例１０４：１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。１５０ｍｇ、薄黄色の固体、収率：４０％。ESI-MS (M+H)+: 396.3, HPLC: 100.00%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.94 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H),7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.23-2.21 (m, 2H), 1.98-1.74 (m, 6H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.41-1.37 (m, 2H), 1.01 (d, J = 3.6 Hz, 6H).
実施例１０５：エチル１−（（６−（（４−プロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（４−プロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。３７０ｍｇ、黄色固体、収率：５３％。ESI-MS (M+1)+: 438.2.1HNMR (400 MHz, CDCl3) (シス異性体およびトランス異性体の混合物) δ: 7.92 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58-4.55 (m, 0.4H), 4.22-4.20 (m, 0.4H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55-3.54 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.25-2.23 (m, 3H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 3H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.44-1.15 (m, 13H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１０６：１−（（６−（（４−プロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（４−プロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。１２０ｍｇ、収率：８５％。ESI-MS (M+1)+: 410.3.HPLC: 100%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) (シス異性体およびトランス異性体の混合物) δ: 7.92 (s, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.82-4.80 (m, 0.4H), 4.44 (s, 2H), 4.43-4.40 (m, 0.6H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.10-3.09 (m, 2H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 3H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 3H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.44-1.13 (m, 10H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１０７：エチル１−（（６−シクロブトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−シクロブトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１００ｍｇ、黄色の油状物質、収率：２０％。ESI-MS (M+H)+: 368.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71-7.67 (m, 3H), 7.43 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.81-4.76 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 3H), 1.80-1.76 (m, 5H), 1.26-1.23 (m, 5H).
実施例１０８：１−（（６−シクロブトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−シクロブトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。８０ｍｇ、黄色の油状物質、収率：８５％。ESI-MS (M+H)+: 340.3, HPLC: 97.37%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (s, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 4.86-4.83 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.48 (br, 2H), 3.15 (br, 2H), 2.58-2.55 (m, 3H), 2.21-2.16 (m, 4H), 1.81-1.78 (m, 4H).
実施例１０９：エチル１−（１−（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の１−（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エタノン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびエチル４−ピペリジンカルボン酸塩（１４６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、室温で１５分間撹拌し、次にＴｉ（ＯＥｔ）４（３５６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。Ｎ２下、反応混合物を還流させながら１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製して、エチル１−（１−（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩を黄色の油状物質として得た（１４０ｍｇ、収率：５３％）。ESI-MS (M+H+): 466.4.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71-7.65 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 4.29-4.24 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56 (br, 1H), 3.07 (br, 1H), 2.84 (br, 1H), 2.29-2.20 (m, 3H), 2.08-2.01 (m, 4 H), 1.90-1.81 (m, 5H), 1.45-1.38 (m, 5H), 1.26-1.09 (m, 6H), 0.89 (s, 9H).
実施例１１０：１−（１−（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 エチル１−（１−（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。次に、水（０．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を８５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶かした。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ＝７に調整した。混合物を濾過し、１−（１−（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸を白色固体として得た（５０ｍｇ、５０％）。ESI-MS (M+H+): 438.3.HPLC: 100%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.80-7.78 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.37-4.28 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.23-2.19 (m, 3H), 1.97-1.84 (m, 5H), 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.26-1.16 (m, 3H), 1.10-1.04 (m, 1H), 0.86 (s, 9H).
実施例１１１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチレンシクロヘキサン
Figure 0006002155
 無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（５．３６ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ）（６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を−７８℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキサノン（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に−７８℃で加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をヘキサンに懸濁させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチレンシクロヘキサンを黄色の油状物質として得た（０．８０ｇ、収率：５０％）。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.58 (s, 2H), 2.34-2.31 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.14-1.06 (m, 3H), 0.86 (s, 9H).
実施例１１２：エチル１−（（６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル１−（（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６４ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（１．８ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で滴加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。０℃の水で反応をクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、エチル１−（（６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩を褐色固体として得た（３５０ｍｇ、収率：９０％）。ESI-MS: 446.1 (M+H) +.1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz , 1H), 4.13 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例１１３：エチル１−（（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシリデン）メチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 封管に、エチル１−（（６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチレンシクロヘキサン（３４０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３０９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２当量）、キサントホス（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＮＭＰ（２ｍＬ）を加えた。混合物にＮ２を５分間流した。次に、反応物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ×３）で洗浄した。有機溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して、エチル１−（（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシリデン）メチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩を黄色固体として得た（１８０ｍｇ、収率：３５％）。ESI-MS (M+1)+: 448.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76-7.73 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz , 1H), 6.34 (s, 1H), 4.13 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.94-1.77 (m, 8H), 1.60 (br, 2H), 1.26-1.23 (m, 5H), 0.87 (s, 9H).
実施例１１４：エチル１−（（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）メチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 １００ｍＬ丸底フラスコに、エチル１−（（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシリデン）メチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２０％、２０ｍｇ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物に水素ガスを３回流し、Ｈ２雰囲気下で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、所望の化合物であるエチル１−（（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）メチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩を紫色の油状物質として得た（１５０ｍｇ、収率：３０％）。ESI-MS (M+1)+: 450.3.
実施例１１５：１−（（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）メチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のエチル１−（（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）メチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。溶液のｐＨを３Ｎ ＨＣｌで６に調整した。混合物を濾過し、黄色固体を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ／０．０５％ＴＦＡ＝０−９５％）で精製して、所望の生成物である１−（（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）メチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸を得た（１２０ｍｇ、８５％）。ESI-MS (M+1)+: 422.3.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.89 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.58 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.22-3.20 (m, 2H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.91 (br, 1H), 1.75-1.66 (m, 3H), 1.56-1.25 (m, 6H), 1.00-0.88 (m, 2H), 0.81 (s, 9H).HPLC: 96.20%
実施例１１６：エチル１−（（６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１５０ｍｇ、黄色の油状物質、収率：４０％。ESI-MS (M+H)+: 384.2.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65-7.60 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.93-4.91 (m, 1H), 4.89-4.85 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 5H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 3H), 2.02-1.98 (m, 3H), 1.80-1.70 (m, 4H).
実施例１１７：１−（（６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。１００ｍｇ、薄黄色の固体、収率：８５％。ESI-MS (M+H)+: 356.1, HPLC: 100.0%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.94 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.17-5.14 (m,1H), 4.43 (s, 2H), 4.04-3.99 (m, 3H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.18-2.14 (m, 3H), 2.00-1.94 (m, 2H).
実施例１１８：エチル１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。２００ｍｇ、黄色固体、収率：５５％。ESI-MS (M+H)+: 396.1.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72-7.65 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.31-2.29 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 4H), 1.91-1.78 (m, 7H), 1.64-1.56 (m, 4H), 1.27-1.25 (m, 3H).
実施例１１９：１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。１３０ｍｇ、薄黄色の固体、収率：８０％。ESI-MS (M+H)+: 368.3, HPLC: 99.06%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.92 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.52-4.51 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.22-2.19 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.86-1.84 (m, 3H), 1.57-1.37 (m, 7H).
実施例１２０：６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルキノリン
Figure 0006002155
 ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−メチルキノリン−６−オール（６．３６ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５．４４ｇ、８０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（９ｇ、６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。次に、反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、未精製の６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルキノリンを黄色固体として得た（１４ｇ、収率：１００％）。ESI-MS (M+H)+: 274.2.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.94-7.92 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.05 (s, 9H), 0.28 (s, 6H).
実施例１２１：６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）キノリン−２−カルバルデヒド
Figure 0006002155
 トルエン（１００ｍＬ）中の６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルキノリン（６．５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）およびＳｅＯ２（１１ｇ、９５．２ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を、Ｎ２下、還流させながら２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）キノリン−２−カルバルデヒドを黄色固体として得て（５．３ｇ、収率：７８％）、それを次のステップにさらなる精製なしで用いた。ESI-MS (M+H)+: 288.2.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.19 (s, 1H), 8.15-8.13 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.30 (s, 6H).
実施例１２２：エチル１−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）キノリン−２−カルバルデヒド（５．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３．６ｇ、６０ｍｍｏｌ、３当量）およびエチル４−ピペリジンカルボン酸塩（６．２８ｇ、４０ｍｍｏｌ、２当量）を、室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２．７ｇ、６０ｍｍｏｌ、３当量）を、その混合物に室温で加え、３時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、濃ＮＨ３水溶液でｐＨ＝８に調整した。次に、混合物をＤＣＭ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製して、エチル１−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩を黄色の油状物質として得た（６．６５ｇ、収率：７７％）。ESI-MS (M+H)+: 429.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.25 (s, 6H).
実施例１２３：エチル１−（（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エタノール（１００ｍＬ）中のエチル１−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（６．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１３ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、溶媒を除去した。次に、混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物のエチル１−（（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩を白色固体として得た（３．９ｇ、収率：８０％）。ESI-MS (M+H)+: 315.2.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 3H), 1.89-1.76 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１２４：エチル１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の合成
Figure 0006002155
 Ｎ２下で、２５ｍＬ丸底フラスコに、エチル１−（（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（３１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノール（２００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）、ＰＰｈ３（５６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）および無水トルエン（０．５ｍＬ）を加えた。次に、ＤＩＡＤ（４０４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）を室温で素早く一度に加えた。反応混合物を３０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製して、エチル１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩を薄黄色の油状物質として得た（１６８ｍｇ、収率：４３％）。ESI-MS (M+H)+: 397.2.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 3H), 1.87-1.82 (m, 4H), 1.63-1.55 (m, 5H), 1.46-1.26 (m, 5H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１２５：１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（１１７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。ＮａＯＨ（２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２当量）を室温で一度に加えた。混合物を還流させながら２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝７に調整した。沈殿物を収集し、真空下で乾燥させて、１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸を白色固体として得た（４０ｍｇ、収率：５８％）。ESI-MS (M+H)+: 369.2, HPLC: 97.89%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.23-3.20 (m, 2H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 4H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.53-1.23 (m, 6H).
実施例１２６：エチル１−（（６−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１７５ｍｇ、白色固体、収率：２６％。ESI-MS (M+H+): 411.2.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.87 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.65-2.63 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 4H), 1.65-1.54 (m, 6H), 1.25-1.19 (m, 3H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86-0.83 (m, 2H), 0.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例１２７：１−（（６−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。８０ｍｇ、黄色固体、収率：４９％。ESI-MS (M+H)+: 383.2, HPLC: 100%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.47-4.39 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 4H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.51-1.44 (m, 3H), 1.24-1.14 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例１２８：エチル１−（（６−（（トランス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（トランス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。２７０ｍｇ、黄色の油状物質、収率：２８％。ESI-MS (M+H+): 425.2.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.87 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.09-1.87 (m, 5H), 1.65-1.50 (m, 6H), 1.26-1.16 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 6H), 0.85-0.75 (m, 2H), 0.65 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１２９：１−（（６−（（トランス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（トランス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。１９ｍｇ、白色固体、収率：１４％。ESI-MS (M+H)+: 397.2, HPLC: 100%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.34-3.31 (m, 2H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 4H), 1.71-1.59 (m, 4H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.32-1.30 (m, 3H), 0.93 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例１３０：エチル１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１８０ｍｇ、黄色の油状物質、収率：３８％。ESI-MS (M+H)+: 467.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.22-2.19 (m, 3H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.79-1.75 (m, 5H), 1.58-1.55 (m, 1H), 1.39-1.36 (m, 2H), 1.22-1.17 (m, 9H), 0.77-0.75 (m, 9H).
実施例１３１：１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。１３０ｍｇ、黄色固体、収率：８０％。ESI-MS (M+H)+: 439.4, HPLC: 99.08%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.39-4.36 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.71-2.66 (m, 2H), 2.32-2.26 (m, 3H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 5H), 1.31-1.24 (m, 6H), 0.85-0.84 (m, 9H).
実施例１３２：エチル１−（（６−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１５０ｍｇ、黄色の油状物質、収率：３５％。ESI-MS (M+H)+: 465.2.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.26-4.25 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.84-2.83 (m, 2H), 2.28-2.27 (m, 3H), 2.10-2.04 (m, 6H), 1.81-1.74 (m, 4H), 1.47-1.43 (m, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１３３：１−（（６−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。１００ｍｇ、黄色固体、収率：７８％。ESI-MS (M+H)+: 437.3, HPLC: 98.94%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.33-2.29 (m, 4H), 2.06-2.02 (m, 4H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 4H).
実施例１３４：エチル１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１７０ｍｇ、黄色固体、収率：３０％。ESI-MS (M+H)+: 425.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.11-2.09 (m, 2H), 1.85-1.66 (m, 8H), 1.50-1.47 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
実施例１３５：１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。１００ｍｇ、黄色の油状物質、収率：６０％。ESI-MS (M+H)+: 397.3,HPLC: 98.99%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.52-4.40 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 2H), 1.31-1.28 (m, 2H), 0.91 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
実施例１３６：エチル１−（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。２００ｍｇ、白色固体、収率：３８％。。ESI-MS (M+H)+: 437.2.
実施例１３７：１−（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。７５ｍｇ、薄黄色の固体、収率：４０％。ESI-MS (M+H)+: 409.3, HPLC: 100%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.51-4.49 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.73-2.71 (m, 1H), 2.25-2.07 (m, 4H), 1.91-1.80 (m, 10H), 1.64-1.54 (m, 2H), 1.52-1.49 (m, 2H).
実施例１３８：エチル１−（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン‐３−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン‐３−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。３００ｍｇ、薄黄色の油状物質、収率：６５％。ESI-MS (M+1)+: 464.3.
実施例１３９：１−（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン‐３−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン‐３−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。６０ｍｇ、白色固体、収率：６４％。ESI-MS (M+H)+: 437.2, HPLC: 98.17%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.65-4.60 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 4H), 1.60-1.56 (m, 8H), 1.48-1.42 (m, 4H).
実施例１４０：エチル１−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１２９ｍｇ、薄黄色の油状物質、収率：３２％。ESI-MS (M+1)+: 425.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.93-7.86 (m, 2H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.60-4.58 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.24-2.23 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 3H), 1.58-1.47 (m, 5H), 1.40-1.33 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１４１：１−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。６９ｍｇ、白色固体、収率：５７％。ESI-MS (M+H)+: 397.2, HPLC: 99.65%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 4H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 4H), 1.47-1.42 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１４２：エチル１−（（６−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。黄色の油状物質、５５０ｍｇ、収率：４０％。ESI-MS (M+1)+: 422.2.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.73-7.61 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 4H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.63-1.45 (m, 6H), 1.30-1.21 (m, 5H), 0.28-0.18 (m, 4H).
実施例１４３：１−（（６−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。黄色の油状物質、５５０ｍｇ、収率：１７．６％。ESI-MS (M+1)+: 394.1, HPLC: 100%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77-7.72 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 5H), 1.73-1.50 (m, 8H), 1.30-1.27 (m, 2H), 0.34-0.23 (m, 4H).
実施例１４４：エチル１−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。３８０ｍｇ、白色固体、収率：７５％。ESI-MS (M+H)+: 451.1.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.91-2.88 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 2H), 2.00-1.79 (m, 6H), 1.71-1.60 (m, 7H), 1.50-1.38 (m, 6H), 1.26-1.24 (m, 4H).
実施例１４５：１−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。１３８ｍｇ、白色固体、収率：３９％。ESI-MS (M+H)+: 423.1.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.97-1.79 (m, 6H), 1.65-1.51 (m, 8H), 1.44-1.32 (m, 6H).
実施例１４６：エチル１−（（６−（（３，３，５−トリメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（３，３，５−トリメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１２２ｍｇ、黄色の油状物質、収率：２８％。ESI-MS (M+H)+: 438.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72-7.67 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.07-1.79 (m, 8H), 1.64-1.61 (m, 3H), 1.44-1.40 (m, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96-0.86 (m, 1H).
実施例１４７：１−（（６−（（３，３，５−トリメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（３，３，５−トリメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。３２ｍｇ、黄色固体、収率：２９％。ESI-MS (M+H)+: 410.3, HPLC: 98.56%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.90 (s, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 3H), 1.95-1.82 (m, 4H), 1.43-1.40 (m, 1H), 1.23-1.20 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.98(s, 3H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93-0.84 (m, 2H).
実施例１４８：エチル１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１８０ｍｇ、白色固体、収率：３５％。ESI-MS (M+H)+: 439.2.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 3.87 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 4H), 1.62-1.53 (m, 4H), 1.31-1.21 (m, 7H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.89-0.77 (m, 1H), 0.64 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１４９：１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。１３０ｍｇ、白色固体、収率：７７％。ESI-MS (M+H)+: 411.3, HPLC: 100%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.77-4.76 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.24-2.06 (m, 6H), 1.69-1.44 (m, 7H), 1.24-1.16 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１５０：エチル１−（（６−（（３−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（３−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。３０ｍｇ、淡黄色の固体、収率：４０％。ESI-MS (M+H)+: 410.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) (異性体の混合物) δ: 7.70-7.62 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 4.79-4.76 (m, 0.6H), 4.46-4.38 (m, 0.4H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 3H), 1.89-1.67 (m, 7H), 1.57-1.34 (m, 3H), 1.25-1.23 (m, 4H), 0.97-0.88 (m, 3H).
実施例１５１：１−（（６−（（３−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（３−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。１０ｍｇ、白色固体、収率：８０％。ESI-MS (M+H)+: 382.3, HPLC: 100%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (異性体の混合物) δ: 7.79-7.70 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 4.82-4.76 (m, 0.6H), 4.45-4-38 (m, 0.4H), 3.53 (s, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.16-2.11 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 3H), 1.85-1.39 (m, 9H), 1.30-1.23 (m, 1H), 1.06-0.97 (m, 1H), 0.94-0.86 (m, 3H).
実施例１５２：エチル１−（（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。４５ｍｇ、黄色の油状物質、収率：５８％。ESI-MS (M+H)+: 466.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.75-7.65 (m, 3H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 4.70-4.68 (m, 0.6H), 4.30-4.23 (m, 0.4H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 3H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.52-1.50 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 9H) , 0.83-0.77 (m, 12H).
実施例１５３：１−（（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。３０ｍｇ、白色固体、収率：７１％。ESI-MS (M+H)+: 438.2.HPLC: 100%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (異性体の混合物) δ: 12.17 (s, 1H), 7.78-7.66 (m, 3H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 1H), 4.74-4.72 (m, 0.7H), 4.37-4.35 (m, 0.3H), 3.53 (s, 2H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.21-1.97 (m, 5H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.59-1.18 (m, 11H), 0.81-0.78 (m, 9H).
実施例１５４：エチル１−（（６−（（シス−４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（シス−４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１１０ｍｇ、黄色の油状物質、収率：２３％。ESI-MS (M+H)+: 454.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72-7.64 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.49 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.11-2.07 (m, 4H), 1.86-1.65 (m, 6H), 1.59-1.49 (m, 4H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.23-1.18 (m, 6H).
実施例１５５：１−（（６−（（シス−４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（シス−４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。４５ｍｇ、黄色固体、収率：５７％。ESI-MS (M+H)+: 426.2, HPLC: 95.42%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.73-4.72 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.41 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 4H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 7H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１５６：エチル１−（（６−（（オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１７０ｍｇ、黄色の油状物質、収率：２５％。ESI-MS (M+H)+: 436.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72-7.65 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 4.61-4.55 (m, 0.4H), 4.37-4.30 (m, 0.6H), 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.05-1.88 (m, 8H), 1.82-1.58 (m, 12H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例１５７：１−（（６−（（オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。８０ｍｇ、薄黄色の固体、収率：５０％。ESI-MS (M+H)+: 408.3, HPLC: 100.00%.1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 7.81 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.61-4.57 (m, 0.4H), 4.38-4.36 (0.6H ), 4.32 (s, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.07-1.82 (m, 8H), 1.71-1.53 (m, 4H), 1.42-1.26 (m, 6H).
実施例１５８：エチル１−（（６−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。３３０ｍｇ、白色固体、収率：５２％。ESI-MS (M+H)+: 423.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.27-1.95 (m, 5H), 1.84-1.68 (m, 6H), 1.48-1.29 (m, 4H), 1.21-1.19 (m, 3H), 0.29-0.20 (m, 4H).
実施例１５９：１−（（６−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。２２ｍｇ、白色固体、収率：２３％。ESI-MS (M+H)+: 395.2.HPLC: 100%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.91 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.22-2.01 (m, 5H), 1.85-1.62 (m, 6H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.38-1.34 (m, 2H), 0.35-0.27 (m, 4H).
実施例１６０：エチル１−（（６−（（３，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（３，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１４４ｍｇ、黄色の油状物質、収率：６８％。ESI-MS (M+H)+: 424.3.
実施例１６１：１−（（６−（（３，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（３，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。７５ｍｇ、黄色固体、収率：８１％。ESI-MS (M+H)+: 396.3, HPLC: 100%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (異性体の混合物) δ: 12.05 (s, 1H), 7.89-7.71 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 4.80-4.76 (m, 0.6H), 4.66-4.62 (m, 0.1H), 4.44-4.40 (m, 0.3H), 3.54 (s, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 3H), 1.79-1.76 (m, 3H), 1.61-1.25 (m, 7H), 1.12-1.04 (m, 1H), 0.93-0.85 (m, 6H).
実施例１６２：エチル１−（（６−（（シス−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（シス−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１１０ｍｇ、黄色固体、収率：３３％。ESI-MS (M+H)+: 440.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65-7.62 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 4.62-4.60 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 3H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 4H), 1.57-1.39 (m, 7H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例１６３：１−（（６−（（シス−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（シス−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。５０ｍｇ、黄色固体、収率：５０％。ESI-MS (M+H)+: 412.2, HPLC: 100.00%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.67-7.63 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.66-4.65 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.17 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 5H), 1.42-1.36 (m, 2H).
実施例１６４：エチル１−（（６−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。２０ｍｇ、白色固体、収率：４％。ESI-MS (M+H)+: 482.3.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.64-7.56 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.14 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 4H), 1.82-1.69 (m, 4H), 1.58-1.52 (m, 5H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H).
実施例１６５：１−（（６−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。１７ｍｇ、白色固体、収率：９０％。ESI-MS (M+H)+: 454.2, HPLC: 100%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.85 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.15 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 4H), 1.60-1.48 (m, 5H), 1.39-1.18 (m, 2H), 1.09 (s, 9H).
実施例１６６：エチル１−（（６−（（シス−４−（イソブトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（シス−４−（イソブトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１９０ｍｇ、白色固体、収率：３７％。ESI-MS (M+H)+: 482.1.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71-7.64 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16-7.14 (m, 2H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.28 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 4H), 1.88-1.78 (m, 6H), 1.71-1.61 (m, 3H), 1.31-1.22 (m, 6H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１６７：１−（（６−（（シス−４−（イソブトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（シス−４−（イソブトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。９４ｍｇ、白色固体、収率：５３％。ESI-MS (M+H)+: 454.1, HPLC: 98.62%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.77 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.27-3.20 (m, 3H), 3.10 (d, J = 6.4Hz, 2H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 4H), 1.84-1.70 (m, 3H), 1.67-1.51 (m, 6H), 1.44-1.34 (m, 2H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１６８：エチル１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１１０ｍｇ、白色固体、収率：２０％。ESI-MS(M+H)+:482.1.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65-7.57 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.14 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.21-2.19 (m, 3H), 2.04-2.01 (m, 4H), 1.99-1.71 (m, 6H), 1.51-1.39 (m, 3H), 1.22-1.17 (m, 3H), 1.14 (s, 9H).
実施例１６９：１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。７０ｍｇ、薄黄色の固体、収率：６８％。ESI-MS (M+H)+: 454.3, HPLC: 100%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.86 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H),4.37-4.32 (m, 3H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.18 (d, J = 6.4 Hz, 2H),3.08-3.04 (m, 2H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 4H), 1.87-1.84 (m, 4H), 1.46-1.34 (m, 3H), 1.18-0.84 (m, 11H).
実施例１７０：エチル１−（（６−（（トランス−４−（イソブトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の合成
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（トランス−４−（イソブトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。５０ｍｇ、白色固体、収率：１０％。ESI-MS (M+H)+: 482.1.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70-7.63 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.28 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.95-1.76 (m, 6H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 2H), 1.32-1.27 (m, 6H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
実施例１７１：１−（（６−（（トランス−４−（イソブトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（トランス−４−（イソブトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。３０ｍｇ、白色固体、収率：６４％。ESI-MS (M+H)+: 454.1, HPLC: 99.28%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.78-7.71 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.27-3.21 (m, 3H), 3.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.86-1.79 (m, 6H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 2H), 1.21-1.09 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１７２：エチル１−（（６−（（トランス−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（トランス−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１９０ｍｇ、白色固体、収率：４４％。ESI-MS (M+H)+: 468.1.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70-7.64 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 3H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.95-1.78 (m, 4H), 1.50-1.32 (m, 2H), 1.31-1.17 (m, 10H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１７３：１−（（６−（（トランス−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（トランス−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。３０ｍｇ、白色固体、収率：１７％。ESI-MS (M+H)+: 440.1, HPLC: 97.18%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.81 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.32-3.27 (m, 3H), 3.21-3.17 (m, 3H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.41-2.39 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 4H), 1.54-1.45 (m, 3H), 1.38-1.29 (m, 2H), 1.15-1.07 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１７４：エチル１−（（６−（（２−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（２−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。６１ｍｇ、黄色の油状物質、収率：１０％。ESI-MS (M+H) +: 410.1.1H NMR (400 MHz, CDCl3) (異性体の混合物) δ: 7.76 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.48-4.46 (m, 0.6H), 4.28-4.25 (m, 2H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.69-3.58 (m, 0.4H), 3.44-3.31 (m, 2H), 2.91-2.65 (m, 2H), 2.24-2.03 (m, 5H), 1.88-1.32 (m, 7H), 1.24-1.17 (m, 5H), 0.99-0.88 (m, 3H).
実施例１７５：１−（（６−（（２−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（２−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。４５ｍｇ、白色固体、収率：７９％。ESI-MS: 382.2 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, CD3OD) (異性体の混合物) δ: 7.82 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 0.6H), 3.93-3.87 (m, 0.4H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.18-1.90 (m, 3H), 1.80-1.15 (m, 12H), 0.92-0.88 (m, 3H).
実施例１７６：エチル１−（（６−（（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。３５ｍｇ、黄色の油状物質、収率：７．４％。ESI-MS (M+H)+: 473.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.25-7.22 (m, 3H), 7.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 3H), 2.19-2.16 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 5H), 1.69-1.64 (m, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１７７：１−（（６−（（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。２０ｍｇ、黄色の油状物質、収率：８０％。ESI-MS (M+H)+: 445.2,HPLC: 100.00%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 1H), 4.61-4.54 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.68-2.54 (m, 3H), 2.40-2.27 (m, 3H), 2.03-1.97 (m, 4H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.83-1.68 (m, 4H),
実施例１７８：エチル１−（（６−（（トランス−４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（トランス−４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。８０ｍｇ、黄色の油状物質、収率：１５％。ESI-MS (M+H)+: 468.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71-7.64 (m, 3H), 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 4.34-4.28 (m, 1H), 4.14 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.28 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.28-2.25 (m, 3H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.97-1.74 (m, 8H), 1.64-1.61 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
実施例１７９：１−（（６−（（トランス−４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（トランス−４−（イソプロポキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。１８ｍｇ、白色固体、収率：４５％。ESI-MS (M+H)+: 440.2, HPLC: 96.86%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.82 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 4H), 1.84-1.81 (m, 4H), 1.52-1.46 (m, 1H), 1.41-1.31 (m, 2H), 1.18-1.06 (m, 3H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.81-0.75 (m, 1H).
実施例１８０：エチル１−（（６−（（シス−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（シス−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。８０ｍｇ、白色固体、収率：１２％。ESI-MS (M+H)+: 468.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64-7.58 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 4.56-4.54 (m, 1H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 4H), 1.77-1.58 (m, 6H), 1.53-1.45 (m, 5H), 1.39-1.33 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例１８１：１−（（６−（（シス−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（シス−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。１５ｍｇ、黄色固体、収率：２０％。ESI-MS (M+H)+: 440.2, HPLC: 100.00%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.83 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.04-3.02 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.08-1.87 (m, 6H), 1.65-1.35 (m, 10H), 1.19-1.17 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例１８２：２−（ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006002155
 ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の２−（ピリジン−３−イル）酢酸（２７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＰｔＯ２（２２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。混合物をＨ２下、室温で１６時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して、２−（ピペリジン−３−イル）酢酸を薄黄色の固体として得た（３００ｍｇ、収率：８１％）。ESI-MS (M+H)+: 143.1.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3.34-3.31 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 3H ), 2.18-2.10 (m, 3H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 1H), 1.24-1.22 (m, 1H).
実施例１８３：２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006002155
 ２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）酢酸の調製は、１−（（２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。３０ｍｇ、白色固体、収率：２８％。ESI-MS (M+H)+: 438.1.HPLC: 100.00%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.32-4.25 (m, 1H), 3.51-3.39 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 5H), 1.90-1.81 (m, 4H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.39-1.29 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 3H), 1.04-0.98 (m, 1H), 0.83 (s, 9H).
実施例１８４：エチル１−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。２７０ｍｇ、黄色の油状物質、収率：６０％。ESI-MS (M+H)+: 429.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.01-3.00 (m, 1H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 1H), 2.22-2.20 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.74-1.51 (m, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.25 (s, 6H).
実施例１８５：エチル１-（（６-ヒドロキシキノリン-２-イル）メチル）ピペリジン-３-カルボン酸塩
Figure 0006002155
 ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル１−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸塩（２４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（３Ｎ、１ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、有機溶媒を除去した。次に、混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、エチル１−（（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸塩を白色固体として得た。１２０ｍｇ、収率：６０％。ESI-MS (M+H)+: 315.2.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.90 (ABq, J = 21.6, 13.6 Hz, 2H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.50-1.48 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１８６：エチル１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸塩の調製は、２−ブロモ−６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレンの調製と同様に行った。５８ｍｇ、黄色の油状物質、収率：４４％。ESI-MS (M+H)+: 453.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.38-8.35 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 3H), 2.29-1.91 (m, 7H), 1.63-1.46 (m, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17-1.09 (m, 3H), 0.91 (s, 9H).
実施例１８７：１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。２０ｍｇ、黄色固体、収率：２８％。ESI-MS (M+H)+: 425.3, HPLC: 100.00%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.29-4.24 (m, 1H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.19-2.16 (m, 2H), 1.90-1.71 (m, 6H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.24-1.12 (m, 4H), 1.06-1.00 (m, 1H), 0.82 (s, 9H).
実施例１８８：エチル１−（（６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。５０ｍｇ、白色固体、収率：２３％。ESI-MS (M+H)+: 432.1.
実施例１８９：１−（（６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。１５ｍｇ、白色固体、収率：３２％。ESI-MS (M+H)+: 404.1, HPLC: 100%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.94 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.79-4.76 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 4H), 2.06-1.94 (m, 8H).
実施例１９０：エチル１−（（６−（（２−メチルシクロペンチル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（２−メチルシクロペンチル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。２２０ｍｇ、無色の油状物質、収率：５５％。ESI-MS (M+H)+: 396.2.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.69-7.63 (m, 3H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.68-4.65 (m, 0.6H), 4.40-4.36 (m, 0.4H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.31-2.24 (m, 1H), 2.15-1.98 (m, 4H), 1.93-1.76 (m, 7H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.29-1.22 (m, 5H), 1.11-1.08 (m, 3H).
実施例１９１：１−（（６−（（２−メチルシクロペンチル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（２−メチルシクロペンチル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。８０ｍｇ、白色固体、収率：６０％。ESI-MS (M+H)+: 368.2, HPLC: 97.19%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 4.91-4.89 (m, 0.6H), 4.49-4.47 (m, 0.4H), 4.44 (s, 2H), 3.60-3.43 (m, 2H), 3.22-3.05 (m, 2H), 2.86-2.43 (m, 1H), 2.26-1.99 (m, 5H), 1.90-1.58 (m, 5.5H), 1.35-1.30 (m, 0.5H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例１９２：エチル１−（（６−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１７０ｍｇ、白色固体、収率：２４％。ESI-MS (M+H)+: 454.2.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.90-2.88 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 3H), 2.08-1.96 (m, 4H), 1.86-1.76 (m, 5H), 1.49-1.29 (m, 3H), 1.27-1.22 (m, 4H), 1.20 (s, 6H).
実施例１９３：１−（（６−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。４０ｍｇ、白色固体、収率：３２％。ESI-MS (M+H)+: 426.2, HPLC: 98.86%.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.77 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 3H), 1.93-1.79 (m, 6H), 1.33-1.21 (m, 6H), 1.18 (s, 6H).
実施例１９４：エチル１−（（６−（（３−メチルシクロペンチル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（３−メチルシクロペンチル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１８０ｍｇ、黄色の油状物質、収率：４５％。ESI-MS (M+H) +: 396.2.
実施例１９５：１−（（６−（（３−メチルシクロペンチル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（３−メチルシクロペンチル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。６０ｍｇ、白色固体、収率：５０％。ESI-MS (M+H)+: 368.2, HPLC: 95.36%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.88 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.41-2.37 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.10-1.82 (m, 7H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 1H), 1.28-1.21 (m, 1H), 1.12-1.06 (m, 3H).
実施例１９６：エチル１−（（６−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。９０ｍｇ、黄色の油状物質、収率：３６％。ESI-MS (M+H)+: 394.2.1H MR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68-7.63 (m, 3H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.09-7.07(m, 2H), 4.58-4.51 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.90-2.88 (m, 2H) 2.46-2.41 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.40-1.38 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.51-0.46 (m, 1H), 0.13-0.10 (m, 1H).
実施例１９７：１−（（６−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。４０ｍｇ、白色固体、収率：４５％。ESI-MS (M+H)+: 366.2.HPLC: 100.00%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.89 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.57-3.41 (m, 2H), 3.19-3.03 (m, 2H), 2.84-2.58 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.01-1.85 (m, 4H), 1.40-1.39 (m, 2H), 0.51-0.46 (m, 1H), 0.20-0.17 (m, 1H).
実施例１９８：エチル１−（（６−（（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。２７５ｍｇ、黄色の油状物質、収率：６３％。ESI-MS (M+H) +: 438.3.
実施例１９９：１−（（６−（（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。６０ｍｇ、黄色固体、収率：４９％。ESI-MS (M+H-56)+: 410.3.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.42-4.39 (m, 3H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.51-2.46 (m, 1H), 2.26-1.64 (m, 8H), 1.53-1.06 (m, 6H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例２００：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸塩
Figure 0006002155
 ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中のメチルピペリジン−４−カルボン酸塩（３．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．１８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．０４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。次に、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸塩を無色のゴム状物質として得た（３．８ｇ、収率：７５％）。ESI-MS (M+H) +: 244.1.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.03-4.00 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
実施例２０１：１−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジメチルピペリジン−１，４，４−トリカルボン酸塩
Figure 0006002155
 無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸塩（１．３ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｎ、３．２５ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）をＮ２下、−７８℃で滴加した。次に、その混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、クロロ炭酸メチル（０．５５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、１．１当量）をこの混合物に滴加した。得られた混合物を４時間かけてゆっくりと室温まで温めた。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液をこの混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジメチルピペリジン−１，４，４−トリカルボン酸塩を黄色の油状物質として得た（１．２５ｇ、収率：７８％）。
実施例２０２：ジメチルピペリジン−４，４−ジカルボン酸塩
Figure 0006002155
 ＣＨ２Ｃｌ２（３０．０ｍＬ）中のジメチルピペリジン−４，４−ジカルボン酸塩（１．２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（６．０ｍＬ）を室温で慎重に加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物のジメチルピペリジン−４，４−ジカルボン酸塩を黄色の油状物質として得て（０．７２ｇ、収率：９０％）、それを次のステップにさらなる精製なしで直接使用した。ESI-MS (M+H)+: 202.2.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.74 (s, 6H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 4H), 1.26-1.19 (m, 2H).
実施例２０３：ジメチル１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸塩
Figure 0006002155
 ジメチル１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１８０ｍｇ、黄色固体、収率：７５％。ESI-MS (M+H)+:496.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.57 (s, 2H), 2.48-2.45 (m, 3H), 2.29-2.26 (m, 2H), 2.17-2.14 (m, 3H), 1.91-1.87 (m, 4H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.19-1.09 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
実施例２０４：１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸の調製は、１−（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。１２０ｍｇ、白色固体、収率：７５％。ESI-MS (M+H)+:468.3, HPLC: 99.33%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.82-7.77 (m, 3H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.39-4.36 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.11-2.79 (m, 4H), 2.22-2.18 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 4H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.36-1.07 (m, 5H), 0.88 (s, 9H).
実施例２０５：メチル２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）酢酸塩
Figure 0006002155
 メチル２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）酢酸塩の調製は、メチル２−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）−２−メチルメチルプロパン酸塩の調製と同様に行った。１００ｍｇ、白色固体、収率：４４％。ESI-MS (M+H)+: 452.3.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 3H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 3H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 2H), 1.17-1.13 (m, 1H), 0.93 (s, 9H).
実施例２０６：２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）酢酸
Figure 0006002155
 ２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）酢酸の調製は、２−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロパン酸の調製と同様に行った。３６ｍｇ、白色固体、収率：５２％。ESI-MS (M+H)+: 438.3, HPLC: 100.00%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.15-3.13 (m, 1H), 2.85-2.97 (m, 3H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 5H), 1.53-1.50 (m, 1H), 1.31-1.28 (m, 2H), 1.20-1.11 (m, 3H), 1.05-0.96 (m, 1H), 0.80 (s, 9H).
実施例２０７：２−ブロモ−６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン
Figure 0006002155
 ２−ブロモ−６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレンの調製は、２−ブロモ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレンの調製と同様に行った。６．２７ｇ、白色固体、収率：８２％。ESI-MS (M+H)+: 333.1.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.93 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).
実施例２０８：６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0006002155
 ６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒドの調製は、２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−６−カルバルデヒドの調製と同様に行った。２．７ｇ、黄色固体、収率：７８％。ESI-MS (M+H)+: 283.2.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.08 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H).
実施例２０９：エチル１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１４０ｍｇ、白色固体、収率：５２％。ESI-MS (M+H)+: 424.3.
実施例２１０：１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸の調製は、２−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロパン酸の調製と同様に行った。８０ｍｇ、白色固体、収率：６１％。ESI-MS (M+H)+: 396.2, HPLC: 100.00%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.41-4.35 (m, 3H), 3.59-3.38 (m, 2H), 2.96-2.73 (m, 3H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.90-1.58 (m, 7H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.29-1.21 (m, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
実施例２１１：メチル１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 メチル１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。１８７ｍｇ、白色固体、収率：６６％。ESI-MS (M+H)+: 424.2.
実施例２１２：１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸の調製は、２−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロパン酸の調製と同様に行った。９０ｍｇ、白色固体、収率：６３％。ESI-MS (M+H)+: 410.2, HPLC: 100.00%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.80 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.37-3.27 (m, 2H), 3.13-2.91 (m, 2H), 2.25-2.04 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 3H), 1.27-1.21 (m, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
実施例２１３：メチル１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 メチル１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。５０ｍｇ、白色固体、収率：２４％。ESI-MS (M+H)+: 438.3.
実施例２１４：１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸の調製は、２−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロパン酸の調製と同様に行った。３１ｍｇ、白色固体、収率：６６％。ESI-MS (M+H)+: 424.3, HPLC: 100.00%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.80 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.25-2.22 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.68-1.43 (m, 8H), 1.29-1.18 (m, 2H), 0.90 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例２１５：１−［６−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006002155
 トリフェニルホスフィンを、トルエン（０．８８１ｍＬ、０．００８２７ｍｏｌ）中の１−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．４３１９ｇ、０．００１３７８ｍｏｌ）およびビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−オール（０．２４３ｇ、０．００２２０ｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を数分間撹拌した。次に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４３４ｍＬ、０．００２２０ｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で７２時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を得た（収率８％）。ESI-MS (M+H+): 406.2.
実施例２１６：１−［６−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 水（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）中２Ｍの水酸化リチウム一水和物の溶液を、ＴＨＦおよびメタノール（１．００ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）中の１−［６−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．０４７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。次に混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残基を塩化メチレンに溶かし、水（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中１ＭのＨＣｌで洗浄した。層を分離し、有機相を濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ESI-MS (M+H+): 378.3 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.18 - 1.37 (m, 1 H) 1.53 - 1.60 (m, 1 H) 1.64 - 1.70 (m, 1 H) 1.79 - 1.96 (m, 4 H) 2.21 - 2.31 (m, 2 H) 2.60 - 2.69 (m, 1 H) 2.92 - 2.97 (m, 1 H) 3.05 - 3.12 (m, 2 H) 3.56 - 3.64 (m, 2 H) 4.44 - 4.50 (m, 3 H) 6.12 - 6.16 (m, 1 H) 6.36 - 6.41 (m, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.26 - 7.29 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.83 - 7.87 (m, 1 H) 7.88 - 7.92 (m, 1 H) 7.93 - 7.96 (m, 1 H)
実施例２１７：１−［６−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−［６−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸は、１−［６−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸と同様に、１−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．４５１０ｇ、０．００１４３９ｍｏｌ）を用いて、合成した。ESI-MS (M+H+): 422.4 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 1.06 (s, 3 H) 1.13 (s, 3 H) 1.21 - 1.34 (m, 2 H) 1.66 - 1.75 (m, 1 H) 1.78 - 1.92 (m, 5 H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 2.21 - 2.30 (m, 2 H) 2.59 - 2.69 (m, 1 H) 3.04 - 3.15 (m, 2 H) 3.56 - 3.63 (m, 2 H) 4.28 - 4.32 (m, 1 H) 4.44 (s, 2 H) 5.50 (s, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H) 7.48 - 7.53 (m, 1 H) 7.81 - 7.86 (m, 1 H) 7.87 - 7.91 (m, 1 H) 7.92 - 7.94 (m, 1 H).
実施例２１８：６−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノキサリン
Figure 0006002155
 トリフェニルホスフィン（０．６９８８ｇ、０．００２６６４ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）中の６−ブロモ−キノキサリン−２−オール（０．４２８３ｇ、０．００１９０３ｍｏｌ）および（１ｓ，４ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキサノール（０．４１６４ｇ、０．００２６６４ｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を氷／水浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５２４６ｍＬ、０．００２６６４ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を９６時間撹拌し、室温に到達させた。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２カラム；ヘプタン中０〜２０％酢酸エチル溶出液）で精製して、表題化合物を得た。ESI-MS (M+H+): 365
実施例２１９：１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノキサリン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006002155
 ６−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノキサリン（０．２８７９ｇ、０．０００７９２５ｍｏｌ）、カリウム（（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）メチル）トリフルオロボレート（０．４３９２ｇ、０．００１５８５ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１０６８ｇ、４．７５５Ｅ−５ｍｏｌ）２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．０６８００ｇ、０．０００１４２６ｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．７７４６ｇ、０．００２３７７ｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた、キャッピングされた４０ｍＬバイアルに加えた。バイアルを脱気し、アルゴンでパージした。テトラヒドロフラン（７．７１３ｍＬ、０．０９５１０ｍｏｌ）および水（１．１４２ｍＬ、０．０６３４０ｍｏｌ）を加え、反応混合物を脱気し、アルゴンでパージし、次に６０℃で２４時間撹拌した。追加の１当量のカリウム（（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）メチル）トリフルオロボレート；０．０３当量の酢酸パラジウム；０．０９当量の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニルおよび１．５当量の炭酸セシウムを加えた。混合物を脱気し、アルゴンを流し、６０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２カラム；塩化メチレン中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を得た。ESI-MS (M+H+): 454.1
実施例２２０：１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノキサリン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 テトラヒドロフラン（６．００ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（２．００ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）中の１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノキサリン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．２２５５ｇ、０．４９７１ｍｍｏｌ）の溶液に、２．００ｍＬの水酸化リチウム一水和物の２Ｍ水溶液（４．００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣を、塩化メチレンに溶かし、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を、ＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ESI-MS (M+H+): 426.34.1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.95 (s, 9 H) 1.12 - 1.23 (m, 1 H) 1.24 - 1.37 (m, 2 H) 1.47 - 1.61 (m, 2 H) 1.80 - 2.01 (m, 3 H) 2.22 - 2.38 (m, 4 H) 3.08 - 3.20 (m, 2 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 4.54 (br. s., 2 H) 5.15 - 5.25 (m, 1 H) 7.82 (dd, J=8.66, 2.13 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H).
実施例２２１：メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルエステル
Figure 0006002155
 塩化メタンスルホニル（２．８４０ｍＬ、３６．７０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（４２．００ｍＬ、６５５．３ｍｍｏｌ）中の（１ｓ，４ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキサノール（５．１２０ｇ、３２．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．１１５ｍＬ、３６．７０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。白色沈殿物の形成が示された。溶液を一晩撹拌し、室温に到達させた。得られたスラリーを、クエン酸（水中５％）、炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて水で、順に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た。
実施例２２２：６−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キナゾリン
Figure 0006002155
 炭酸セシウム（３．１３０８ｇ、９．６０８９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１５ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）中の６−ブロモキナゾリン−２−オール（１．０８１２ｇ、４．８０４４ｍｍｏｌ）、トルエン（２５ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）および２−ブタノン（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を封管中で１１０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルエステル（２．２５１９ｇ、９．６０８９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次にセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２カラム；ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ溶出液）で精製して、表題化合物を得た（収率２０％）。ESI-MS (M+H+): 365.1
実施例２２３：１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キナゾリン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006002155
 １−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キナゾリン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルは、１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノキサリン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルと同様に合成した。ESI-MS (M+H+): 454.1
実施例２２４：１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キナゾリン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キナゾリン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸は、１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノキサリン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸と同様に合成した。ESI-MS (M+H+): 426.3.1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.92 (s, 9 H) 1.06 - 1.20 (m, 1 H) 1.20 - 1.34 (m, 2 H) 1.45 - 1.59 (m, 2 H) 1.76 - 1.98 (m, 3 H) 2.19 - 2.36 (m, 4 H) 3.04 - 3.18 (m, 1 H) 3.55 - 3.66 (m, 1 H) 4.50 (s, 2 H) 5.08 - 5.18 (m, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.94 - 7.99 (m, 1 H) 8.15 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 9.37 (s, 1 H)
実施例２２５：６−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１，８−ナフチリジン
Figure 0006002155
 ６−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１，８−ナフチリジンは、６−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノキサリンと同様に合成した。所望の化合物がフラッシュクロマトグラフィーによって分離されたことに留意する。ESI-MS (M+H+): 365.5
実施例２２６：１−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−［１，８］ナフチリジン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 0006002155
 １−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−［１，８］ナフチリジン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルは、１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノキサリン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルと同様に合成した。ESI-MS (M+H+): 454.1
実施例２２７：１−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−［１，８］ナフチリジン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−［１，８］ナフチリジン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸は、１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノキサリン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸と同様に合成した。ESI-MS (M+H+): 426.2.1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.94 (s, 9 H) 1.11 - 1.22 (m, 1 H) 1.24 - 1.38 (m, 2 H) 1.45 - 1.58 (m, 2 H) 1.90 - 2.00 (m, 2 H) 2.19 - 2.38 (m, 3 H) 3.09 - 3.25 (m, 1 H) 3.57 - 3.72 (m, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 5.27 - 5.37 (m, 1 H) 7.14 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 8.97 (d, J=2.51 Hz, 1 H)
実施例２２８：（４−メトキシフェニル）トリメチルシラン
Figure 0006002155
 ４−ブロモアニソール（９．３５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かした。Ｍｅ３ＳｉＣｌ（１２．７ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４０ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、水（１５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、（４−メトキシフェニル）トリメチルシランを淡黄色の油状物質として得た（８．１ｇ、収率９０％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.48 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 0.27 (s, 9H).
実施例２２９：４−（トリメチルシリル）シクロヘキサノン
Figure 0006002155
 アンモニア（１００ｍＬ）を−７８℃で固体化させた。無水Ｅｔ２Ｏ（１１０ｍＬ）中の（４−メトキシフェニル）トリメチルシラン（１８．０ｇ、０．１ｍｏｌ、１．０当量）を加え、続いてＥｔＯＨ（８０ｍＬ）およびナトリウム（２３．０ｇ、１．０ｍｏｌ、１０．０当量）を、−３３℃で少量ずつ加えた。追加のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を加え、アンモニアを１６時間かけて蒸発させた。次に、水（２５０ｍＬ）を残渣に加え、混合物をＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶かし、次にシュウ酸（２．７１ｇ、０．０３ｍｏｌ、０．３当量）を加えた。得られた無色の溶液を室温で２時間撹拌した。次に水（１００ｍＬ）を加え、その混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、４−（トリメチルシリル）シクロヘキサノンを淡黄色の油状物質として得た（１４．０ｇ、収率７２％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.44-2.39 (m, 2H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 2H), 0.96-0.87 (m, 1H), 0.00 (s, 9H).
実施例２３０：シス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキサノール
Figure 0006002155
 無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）のＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１６５ｍＬ、０．１６５ｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−（トリメチルシリル）シクロヘキサノン（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を−７８℃で滴加した。その温度を３時間維持し、次に反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、その後水でクエンチした。得られた混合物を室温まで温め、次に水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ、３Ｍ）を加え、続いて過酸化水素（８０ｍＬ、３０％）を加えた。３時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、残渣を得て、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、シス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキサノールを白色固体として得た（１０．０ｇ、収率５１％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.05 (s, 1H), 1.75 (bs, 2H), 1.58-1.43 (m, 7H), 0.55 (bs, 1H), 0.00 (s, 9H).
実施例２３１：エチル１−（（６−（（トランス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩
Figure 0006002155
 エチル１−（（６−（（トランス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製は、エチル１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製と同様に行った。黄色の油状物質（１３０ｍｇ、収率４０％）。LCMS m/z 468.3 [M+H]+.
実施例２３２：１−（（６−（（（トランス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0006002155
 １−（（６−（（（トランス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は、１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様に行った。粗生成化合物を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相として、０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリルおよびＨ２Ｏ）で精製して、表題化合物を黄色の油状物質として得た（４０ｍｇ、収率３５％）。LCMS m/z 440.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.40-4.35 (m, 1H), 3.65-3.40 (m, 2H), 3.26-3.07 (m, 2H), 2.85-2.62 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 4H), 2.02-1.83 (m, 4H), 1.41-1.29 (m, 4H), 0.60-0.55 (m, 1H), 0.00 (s, 9H).
実施例２３３：活性測定
Ｓ１Ｐ受容体の活性分析
試料化合物を分析し、プロファイルされた各受容体に対するＥｍａｘ対照を参照して、作動薬による活性化率を決定した。試料化合物を分析し、プロファイルされた各受容体に対する対照ＥＣ８０ウェルを参照して、拮抗薬による阻害率を決定した。作動薬および拮抗薬の分析実行については、「単独添加」分析プロトコールを用いて、試料を分析した。プロトコール設計は以下の通りである：
化合物調製
マスター原液：特に指定がない限り、全ての試料化合物は、連続希釈も全て含み、１００％の無水ＤＭＳＯで希釈した。全ての対照ウェルは、試料化合物ウェルが含有するのと同一の溶媒最終濃度を含有した。
分析用の化合物プレート：試料化合物は、マスター原液から、分析に使用される娘プレートに移された。各試料化合物は、適切な濃度で、分析用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび２．５ｍＭ プロベネシドを含有する１×ＨＢＳＳ）で希釈して、最終濃度を得た。
カルシウム流分析：作動薬分析様式
試料化合物を、８点、４倍希釈系列、２連で、最高濃度を１０μＭとして、プレートに加えた。本明細書に記載される濃度は、拮抗薬分析中の化合物の最終濃度を示す。作動薬分析中、化合物濃度を１．２５倍高くして、拮抗薬分析中の参照作動薬のＥＣ８０によるさらなる希釈で、所望の最終濃度が達成されることを可能にした。
参照作動薬は上記の通りに取り扱われ、分析対照として機能した。Ｅｍａｘに関し、参照作動薬は上記の通りに取り扱われた。
分析は、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡを用いて、１８０秒間読み取られた（この分析実行では、試料化合物および参照作動薬がそれぞれのウェルに添加された）。第一の「単独添加」分析実行の完了時、分析プレートはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡから取り除かれ、２５℃に７分間置かれた。
カルシウム流分析：拮抗薬分析様式
作動薬分析中に決定されたＥＣ８０値を用いて、全ての、プレインキュベートされた試料化合物および参照拮抗薬（適用可能な場合）ウェルを、参照作動薬のＥＣ８０で刺激した。ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡを用いて１８０秒読み取った（この分析では、参照作動薬が各ウェルに添加された後、蛍光測定値が収集され、阻害率の値が算出された）。
データ処理
全てのプレートは適切なベースライン補正がなされた。ベースライン補正が処理された後、最高蛍光値が書き出され、データが処理されて、活性化率、阻害率およびＺ’が算出された。
Ｓ１Ｐ１作動薬活性については、実施例３２、３４、４２、５６、５８、６０、６１、７５、７７、１００、１０６、１３１、１３９、１４５、１５３、１７１、１７７、１７９、１８３、１８７、２０４、および２３２の化合物は、５０ｎＭ〜１０μＭの範囲のＥＣ５０値を有していた。Ｓ１Ｐ４拮抗薬活性については、実施例１５、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４２、５６、５７、５８、６０、６１、７５、７７、１００、１０４、１０６、１３１、１３３、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９、１５３、１５５、１６３、１７１、１７７、１７９、１８３、１８７、１９１、１９２、１９５、１９７、１９９、２０４、２１０、２１２、２１４、および２３２の化合物は、１０ｎＭ〜１０μＭの範囲のＩＣ５０値を有していた。Ｓ１Ｐ５拮抗薬活性については、実施例２８、３２、３４、３８、４２、１０４、１０６、１３１、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４９、１５５、１６１、１７１、１７７、１７９、１８３、１９１、１９２、１９５、１９７、１９９、および２０４の化合物は、１００ｎＭ〜５μＭの範囲のＩＣ５０値を有していた。
ＯＰＣ分化アッセイ
出生後２日目（Ｐ２）の雌スプラーグドーリーラット由来のオリゴデンドロサイト富化集団を増殖させた。前脳を摘出し、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ；インビトロジェン社、ニューヨーク州グランドアイランド）に浸けた。組織を１ｍｍ片に切って、０．０１％トリプシンおよび１０μｇ／ｍＬデオキシリボヌクレアーゼ中、３７℃で１５分間インキュベートした。ばらばらになった細胞をポリ−Ｌ−リジンコートＴ７５組織培養フラスコに播種し、２０％ウシ胎仔血清（インビトロジェン社）含有ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、３７℃で１０日間増殖させた。フラスコを一晩、２００ｒｐｍ、３７℃で振盪させてＡ２Ｂ５＋ＯＰＣを収集し、９５％純粋な集団を得た。
分化アッセイでは、２μＭおよび２０μＭの拮抗薬、または同一濃度のビヒクル（ＤＭＳＯ）を、ＣＮＴＦ／Ｔ３含有培地で培養されたＯＰＣに添加した。３日間インキュベートした後、３日間インキュベートした後、３日間インキュベートした後、細胞を溶解させ、その後ＭＳＤ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ−Ｒ）分析にかけた。非線形シグモイド用量反応曲線細胞（curvecell）を用いて、ＰｒｉｓｍによりＥＣ５０を算出した。あるいは、８０μＬの溶解緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸］、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ エチレングリコール四酢酸［ＥＧＴＡ］、１％トリトンＸ−１００および１０％グリセロール）中、４℃で３０分間かけて、細胞を溶解させた。１４，０００ｇ、１５分間で遠心分離した後、上清をレムリ試料緩衝液中で煮沸し、４〜２０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥにかけ、抗ＭＢＰ抗体、抗ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）抗体、または抗βアクチン抗体を用いてウェスタンブロッティングで分析した。使用した二次抗体はそれぞれ、抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ（西洋わさびペルオキシダーゼ）および抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰであった。
ＯＰＣアッセイにおいて、実施例２２、２６、３０、３２、３４、３６、３８、４２、４８、５２、５７、５８、６１、６２、７５、７７、８１、８３、８５、および８７の化合物は、２０マイクロモルで＋〜＋＋＋＋の範囲の活性を示した。ＯＰＣアッセイにおいて、実施例１５、２２、３０、３２、３６、４２、４８、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、７５、７７、８３、８５、８８の化合物は、２マイクロモルで＋〜＋＋＋＋の範囲の活性を示した。実施例２２、２４、２６、３０、３２、４２、５８、６０、６１、および７７の化合物は、１０μＭ未満のＥＣ５０値を有した。
ＯＰＣのオリゴデンドロサイトミエリン化アッセイ
胚性新皮質神経細胞を胎生１８日目（Ｅ１８）のスプラーグドーリーラットから得て、次に、ポリ−Ｄ−リジン（１００μｇ／ｍＬ）コートカバーガラス上に播種し、Ｂ２７（インビトロジェン社）を添加したｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地中で１週間増殖させる。Ａ２Ｂ５＋ＯＰＣを上記と同様に調製し、その後、増殖させた新皮質神経細胞に加える。１日後、種々の濃度のＳ１Ｐ４受容体拮抗薬および対照試薬をその共培養系に添加する。種々の濃度のＳ１Ｐ４受容体拮抗薬または対照化合物を含有する新鮮な培地を、３日毎に供給する。１０日後、共培養系を、ドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）／ウェスタンブロット分析にかけて、ＭＡＧ、ＭＢＰ、およびＭＯＧを定量する。
脳切片培養における再ミエリン化アッセイ
およそ３〜４枚の３００μｍ連続切片を、出生後１７日目のスプラーグドーリーラット（チャールスリバー、マサチューセッツ州ウィルミントン）における脳梁と海馬の接合部から取る。２５％ウマ血清を添加した基本ＤＭＥＭ中で切片を３日間培養し、その後６ｍｇ／ｍＬ ＬＰＣ（シグマ社 Ｌ−４１２９）でさらに３日間処理する。その後、培地を換え、Ｓ１Ｐ４受容体拮抗薬またはビヒクル対照を含有する培地で、最後の３日間、切片をインキュベートし、次にミエリン化を、製造業者のプロトコールに従ってｂｌａｃｋ ｇｏｌｄ染色（ミリポア社、マサチューセッツ州ベッドフォード）で可視化する。ＬｅｉｃａＭ４２０顕微鏡（イリノイ州バノックバーン）を用いて画像を撮り、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈソフトウェア（モレキュラーデバイス社、ペンシルバニア州ダウニングタウン）を用いて脳梁の染色強度を解析する。３または４枚の脳切片を各処置群に使用する。
リゾレシチン脱髄モデル
成体スプラーグドーリーラット（２２０〜２６０ｇ）を、ケタミン（３５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（６ｍｇ／ｋｇ）およびアセプロマジン（１ｍｇ／ｋｇ）から成る混合物の腹腔内注射により麻痺させた。動物の背中を、胸郭下部から腰部まで剪毛し、次に７０％イソプロパノール、Ｂｅｔａｄｉｎｅ Ｓｃｒｕｂ溶液、そして再度７０％イソプロパノールで消毒する。次に動物を定位固定フレーム（stereotaxic frame）上に配置する。
十分な麻痺レベルを確保した後、胸部全体の皮膚を正中線に沿って切開する。背筋膜を切開し、傍脊柱筋群を胸椎の棘突起Ｔ−９〜Ｔ−１１から切り離す。Ｔ−１０椎骨を破壊し、椎弓板をマイクロ骨鉗子を用いて取り除く。背側脊髄領域（dorsal spinal cord region）が露出されたら、脊髄後柱にミクロキャピラリーガラス針を０．６ｍｍの深さまで挿入する。脱髄化試薬である、１．５μＬの食塩水中１％リゾレシチン（ＬＰＣ、シグマ社＃Ｌ１３８１）を、ｍｉｃｒｏ−ｐｕｍｐ（ワールド・プレシジョン・インスツルメント社（World Precision Instrument） ＃ｍｉｃｒｏ４）によって制御される２ｎＬ／秒の注入速度で注入する。注入が完了した後、針を抜く前にさらに１分間置いておく。傍脊柱筋群および腰筋膜を縫合（＃５、絹）で閉鎖する。皮膚切開を創クリップで閉鎖する。動物を麻痺から回復させ、加湿恒温器の中で観察する。
手術後さらに２日間、ブプレノルフィン（０．０５ｍｇ／ｋｇ）を１日に２回皮下投与（ｓ．ｃ．）する。
１回目の外科手術から３日後、Ｓ１Ｐ４受容体拮抗薬（３０ｐｍｏｌ）、ＬＰＡ（３０ｐｍｏｌ）または対照（食塩水中０．１％ＤＭＳＯ）処置を、第一の注射部位に、１．５μＬの体積で、上記と同じ注入速度で、注入する。１回目の外科手術から９日後、動物を麻痺させ、食塩水中ヘパリン（１０ｉｕ／ｍＬ）、続いてＰＢＳ中４％ＰＦＡを経心的に灌流させる。脊髄を摘出し、ＰＦＡ中で一晩、後固定する。次に、その脊髄を長軸方向に１００μＭ厚に切り、その後１％ルクソールファストブルー（loxuol fast blue）を染色し、再ミエリン化および修復の組織学的評価を顕微鏡下で評価する。
全身療法では、動物は、一回目の外科手術から２日後に、Ｓ１Ｐ４受容体拮抗薬（１０ｍｇ／ｋｇ）または対照（１５％ＨＰＣＤ（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン））のいずれかを１日１回腹腔内投与される。１回目の外科手術の９日後、動物を安楽死させ、その脊髄を上記の通りに処理した。
カルシウム動員
特定のＳ１Ｐ受容体に対し特異的でない化合物は、望ましくない副作用を引き起こし得る。故に、特異的である化合物を特定するために、化合物は試験される。故に、試験化合物はカルシウム動員アッセイで試験される。手順は、本質的には、Davis et al. (2005) Journal of Biological Chemistry, vol. 280, pp. 9833-9841（以下の改変と共に、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載される通りである。ミリポア社（マサチューセッツ州ビルリカ）から購入した、ヒトＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、またはＳ１Ｐ５を発現している組換えＣＨＥＭ細胞において、カルシウム動員アッセイを行う。細胞内遊離型カルシウムを検出するために、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、またはＳ１Ｐ５細胞に、モレキュラーデバイス社（カリフォルニア州サニーベール）から得たＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ ４色素を添加する。細胞を、９６ウェル分注ヘッドを備えたＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡを用いて、カルシウム動員についてイメージングする。
Ｉｎ ｖｉｖｏにおけるスクリーニングアッセイ
循環リンパ球の測定：化合物を３０％ＨＰＣＤに溶かす。マウス（Ｃ５７ｂｌ／６雄、６〜１０週齢）に、強制経口投与により０．５ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する ３０％ＨＰＣＤは負の対照として含まれる。
薬剤投与の５時間後および２４時間後に、短期間のイソフルラン麻酔の下で、血液を眼窩後洞（retro-orbital sinus）から採取する。全血試料を血液学的分析にかけた。自動分析装置（ＨＥＭＡＶＥＴ（商標）３７００）を用いて、末梢リンパ球数を決定する。末梢血リンパ球の亜集団を蛍光色素結合型特異的抗体で染色し、蛍光標示式細胞分取器（fluorescent activating cell sorter）（ＦＡＣＳＣＡＬＩＢＵＲ（商標））を用いて分析する。３匹のマウスを用いて、スクリーニングされた各化合物のリンパ球除去活性を評価する。
式（Ｉ）の化合物は、４時間以下程度の短時間から４８時間以上もの長時間で、完全なリンパ球減少症を誘導し得る；例えば、４〜３６時間、または５〜２４時間。いくつかの場合では、式の化合物は、５時間で完全なリンパ球減少症を、そして２４時間で部分的なリンパ球減少症を、誘導し得る。リンパ球減少症の誘導に必要な投与量は、例えば、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ；または０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。投与量は、５ｍｇ／ｋｇ以下、１ｍｇ／ｋｇ以下、または０．１ｍｇ／ｋｇ以下等の１０ｍｇ／ｋｇ以下であり得る。
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。

Claims (35)

  1. 以下からなる群から選択される化合物：
    １−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キナゾリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（１−（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（（６−（シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（（６−（４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（（６−（４−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（（６−（シス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（（６−（トランス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（（６−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデン）メチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（（２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−エチル−ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−プロピル−ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−３−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ペルヒドロ−アゼピン−４−カルボン酸；
    １−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸；
    ｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸；
    １−［７−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（（６−（シクロペンチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（（６−（シクロヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；及び
    １−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−２−カルボン酸
    またはその薬剤的に許容できる塩。
  2. １−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キナゾリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸、またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１記載の化合物。
  3. １−（１−（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボン酸、またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１記載の化合物。
  4. １−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸、またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１記載の化合物。
  5. １−（（６−（シス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸、またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１記載の化合物。
  6. １−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸、またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１記載の化合物。
  7. １−（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトイル）ピペリジン−４−カルボン酸、またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１記載の化合物。
  8. １−（（６−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデン）メチル）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸、またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１記載の化合物。
  9. １−（（２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸、またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１記載の化合物。
  10. １−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−３−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸、またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１記載の化合物。
  11. １−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸、またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１記載の化合物。
  12. １−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ペルヒドロ−アゼピン−４−カルボン酸、またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１記載の化合物。
  13. ｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１記載の化合物。
  14. １−［７−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸、またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１記載の化合物。
  15. １−（（６−（シクロペンチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸、またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１記載の化合物。
  16. １−（（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸、またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１記載の化合物。
  17. １−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−２−カルボン酸、またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１記載の化合物。
  18. 前記化合物がＳ１Ｐ４受容体に対し選択的である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。
  19. 前記化合物が、Ｓ１Ｐ１受容体、Ｓ１Ｐ２受容体、Ｓ１Ｐ３受容体、またはＳ１Ｐ５受容体に対するものよりも少なくとも５倍だけより大きな親和性を、Ｓ１Ｐ４受容体に対して有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、および薬剤的に許容できる賦形剤または担体を含む医薬組成物。
  21. 哺乳動物における病的状態または症状の予防または治療のための医薬組成物であって、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩の有効量を含む、前記医薬組成物。
  22. 哺乳動物における、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植拒絶反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、腫瘍転移、血管新生と関連している疾患、血管疾患、疼痛、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、またはインスリン非依存性糖尿病の予防または治療のための医薬組成物であって、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩の有効量を含む、前記医薬組成物。
  23. 哺乳動物における神経疾患の予防または治療のための医薬組成物であって、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩の有効量を含む、前記医薬組成物。
  24. 前記神経疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、運動神経細胞疾患、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経外傷、または脳虚血である、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 前記病的状態の予防または治療が、多発性硬化症に対する再ミエリン化および軸索再生、星状膠細胞症の防止、または神経炎症関連疾患に対する小膠細胞活性化を含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
  26. 哺乳動物における神経因性疼痛の予防または治療のための医薬組成物であって、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩の有効量を含む、前記医薬組成物。
  27. 哺乳動物における自己免疫疾患の予防または治療のための医薬組成物であって、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩の有効量を含む、前記医薬組成物。
  28. 前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. ミエリン化または再ミエリン化を促進するための医薬組成物であって、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を含む、前記医薬組成物。
  30. ミエリン化または再ミエリン化を、それを必要とする哺乳動物において促進するための医薬組成物であって、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を含む、前記医薬組成物。
  31. 多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植拒絶反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、腫瘍転移、血管新生と関連している疾患、血管疾患、疼痛、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、またはインスリン非依存性糖尿病の治療または予防で使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。
  32. 多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植拒絶反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、腫瘍転移、血管新生と関連している疾患、血管疾患、疼痛、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、またはインスリン非依存性糖尿病を治療または予防するための薬剤の製造のための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩の使用。
  33. 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、多発性硬化症の治療に使用される少なくとも１つのさらなる薬剤と組合せて、多発性硬化症の治療に使用される、前記医薬組成物。
  34. 前記さらなる薬剤が、ナタリズマブ、フマル酸ジメチル、インターフェロン、又は酢酸グラチラマーである、請求項３３記載の医薬組成物。
  35. 前記インターフェロンが、ペグ化インターフェロン、非ペグ化インターフェロン、インターフェロンβ−１ａ、又はペグ化インターフェロンβ−１ａである、請求項３４記載の医薬組成物。
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