ES2749467T3 - Agentes moduladores de S1p y/o ATX - Google Patents

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Hairuo Peng
Zhili Xin
Lihong Sun
Timothy Chan
Gnanasambandam Kumaravel
Arthur Taveras
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X es O, S, S(O), -CH2-, o S(O)2; X1, X2, y X5 son cada uno independientemente CR4 o N; uno de X3 o X4 es C y está unido por un enlace sencillo al Anillo A, y el otro es CR4 o N, con la condición de que no más de tres de X1, X2, X3, X4 o X5 sean N; L1 es un enlace directo, -C(O)- o alquileno C1-7; el Anillo A se selecciona de:**Fórmula** R1 es un cicloalquilo C3-8 monocíclico que está opcionalmente sustituido con 1 a 6 R6 seleccionados independientemente: R2 es un alquil C1-7-, un cicloalquilo C3-8, un carbociclilo puenteado de 6 a 10 miembros o un sistema anular heterociclilo puenteado de 6 a 10 miembros donde el alquilo, cicloalquilo o sistema anular puenteado está sustituido con R10 y está opcionalmente sustituido con uno a tres R9; y R3 es hidrógeno; o R2 y R3 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros o un sistema anular heterociclilo puenteado de 6 a 10 miembros, donde el heterocicloalquilo o el sistema anular heterociclilo puenteado comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, o N y están sustituidos con R10 u -OH, y está opcionalmente sustituido con uno a tres R9; o R3, junto con un R5, forma un alquileno C1-4; con la condición de que cuando L1 sea un enlace directo, R2 y R3, junto con el nitrógeno al que están unidos, formen un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros o un sistema anular heterociclilo puenteado de 6 a 10 miembros; y R4, para cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-4, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-8, halocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halocicloalcoxi C3-8, -NRcRd,-C(O)NRcRd, -N(Rc)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)pRa, y -N(Rc)S(O)2Rb, donde p es 0, 1, o 2; R6, para cada aparición, se selecciona independientemente de halo, hidroxilo, mercapto, nitro, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-4, alquiltio C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, ciano, -NRaRb, un carbociclil C3-8-L2-, heterociclil de 3 a 8 miembros-L2-, aril C6-10-L2-, y heteroaril de 5 a 6 miembros-L2-, donde el heterociclilo y el heteroarilo, para cada aparición, comprenden de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, o S; o dos R6 en el mismo átomo de carbono, junto con el carbono al que están unidos, forman un espirocicloalquilo C3-8; R7 y R8, para cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R9, para cada aparición, es independientemente halo o alquilo C1-4; R10 es -(CR7R8)nC(O)OR11 donde n es 0, 1, 2, o 3, -C(O)N(R11)-S(O)2R11, -S(O)2OR11, -C(O)NHC(O)R11, -Si(O)OH, - B(OH)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -O-P(O)(OR11)2, o -P(O)(OR11)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R11, -C(O)NHS(O)2R11, - C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -CH(CF3)OH, -C(CF3)2OH, o un heteroarilo o un heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas (a)-(i'):**Fórmula** R11, para cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 12 miembros, y un heterociclilo de 3 a 12 miembros; donde el heteroarilo y heterociclilo comprenden independientemente de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de O, N, o S; y donde R11 pueden estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-alquilamino C1-4, N,N-di-(alquil C1-4)amino, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo C1-4, N,N-di-(alquil C1- 4)carbamoílo, alquilamido C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfonamido C1-4, sulfamoílo, N-alquilsulfamoílo C1-4, y N,N- (dialquil C1-4)-sulfamoílo; L2 es un enlace, alquileno C1-4, -C(O)-, u -O-; y Ra y Rb, para cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, carbociclil C3-8-L2-, aril C6-10-L2-, heterociclil-L2-, y heteroaril-L2- Rc y Rd, para cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, carbocicli 5 l C3-8-L3-, aril C6-10-L3-, heterociclil-L3-, y heteroaril-L3-; y L3 es un enlace, alquileno C1-4, o -C(O)-.

Description

DESCRIPCIÓN
Agentes moduladores de S1p y/o ATX
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N.° 61/728.720, presentada el 20 de noviembre de 2012.
Se proporcionan agentes que modulan S1P y/o ATX, y métodos de preparación y uso de dichos agentes.
La esfingosina 1-fosfato (S1P) es un mediador lisofosfolipídico que provoca una variedad de respuestas celulares mediante la estimulación de cinco miembros de la familia de receptores del gen de diferenciación de células endoteliales (EDG). Los receptores de EDG son receptores acoplados a proteína G (GPCR) y con la estimulación propagan señales de segundo mensajero a través de la activación de las subunidades de proteína G alfa (Ga) heterotriméricas y dímeros de beta-gamma (Gpv). En última instancia, esta señalización conducida por S1P da como resultado la supervivencia celular, el aumento de la migración celular y, a menudo, la mitogénesis. El reciente desarrollo de agonistas orientados a receptores de S1P ha proporcionado conocimientos respecto al papel de este sistema de señalización en la homeostasis fisiológica. Por ejemplo, el agente inmunomodulador FTY720 (2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol), que después de fosforilación es un agonista de 4 de los 5 receptores de S1P, revelaba que afectar a la actividad receptora de S1P influye en el tráfico de linfocitos. Además, los antagonistas de receptor de tipo 1 de S1P (S1 P1 ) causan derrames del endotelio capilar pulmonar, lo que sugiere que S1P puede estar implicado en el mantenimiento de la integridad de la barrera endotelial en algunos lechos de tejido. Los receptores S1P tipo 4 (S1 P4) se expresan principalmente en leucocitos, y específicamente S1P4 media los efectos inmunosupresores de S1P al inhibir la proliferación y la secreción de citocinas efectoras, mientras que se potencia la secreción de la citocina supresora IL-10. Véase, por ejemplo, Wang, W. et. al., (2005) FASEB J. 19(12): 1731-3. Los receptores S1P de tipo 5 (S1 P5) se expresan exclusivamente en oligodendrocitos y células precursoras de oligodendrocitos (OPC) y son vitales para la migración celular. La estimulación de S1 P5 inhibe la migración de OPC, que normalmente migran distancias considerables durante el desarrollo cerebral. Véase, por ejemplo, Novgorodov, A. et al., (2007) FASEB J, 21: 1503-1514.
Se ha demostrado que el S1P induce muchos procesos celulares, incluyendo aquellos que dan como resultado agregación de plaquetas, proliferación celular, morfología celular, invasión de células tumorales, quimiotactismo de células endoteliales y angiogénesis. Por estas razones, los receptores S1P son buenas dianas para aplicaciones terapéuticas tales como la cicatrización de heridas, la inhibición del crecimiento tumoral y las enfermedades autoinmunes.
La esfingosina-1-fosfato señaliza células en parte a través de un conjunto de receptores acoplados a proteína G llamados S1 P1 , S1 P2, S1 P3, S1P4, y S1 P5 (anteriormente EDG1, EDg 5, EDG3, EdG6 y EDG8). Los receptores de EDG son receptores acoplados a proteína G (GPCR) y con la estimulación propagan señales de segundo mensajero a través de la activación de las subunidades de proteína G alfa (Ga) heterotriméricas y dímeros de beta-gamma (Gpv). Estos receptores comparten el 50-55 % de identidad de secuencia de aminoácidos y se agrupan con otros tres receptores (LPA1 , LPA2, y LPA3 (anteriormente EDG2, EDG4 y EDG7) para el ácido lisofosfatídico (LPA) estructuralmente relacionado.
Se induce un desplazamiento conformacional en el receptor acoplado a proteína G (GPCR) cuando el ligando se une a ese receptor, causando el reemplazo de GDP por GTP en la subunidad a de las proteínas G asociadas y la posterior liberación de las proteínas G en el citoplasma. La subunidad a se disocia entonces de la subunidad py y cada subunidad puede entonces asociarse con proteínas efectoras, que activan segundos mensajeros que conducen a una respuesta celular. Dado el caso, el GTP en las proteínas G se hidroliza a GDP, y las subunidades de las proteínas G se reasocian entre sí y después con el receptor. La amplificación desempeña un papel importante en la ruta de GPCR general. La unión de un ligando a un receptor conduce a la activación de muchas proteínas G, cada una capaz de asociarse con muchas proteínas efectoras que conducen a una respuesta celular amplificada.
Los receptores de S1P hacen buenas dianas de fármacos porque los receptores individuales son tanto específicos de tejido como de respuesta. La especificidad de tejido de los receptores de S1P es deseable porque el desarrollo de un agonista o antagonista selectivo de un receptor localiza la respuesta celular en tejidos que contienen ese receptor, limitando los efectos secundarios indeseados. La especificidad de respuesta de los receptores de S1P es también importante porque permite el desarrollo de agonistas o antagonistas que inician o suprimen ciertas respuestas celulares sin afectar a otras respuestas. Por ejemplo, la especificidad de respuesta de los receptores de S1P podría permitir un mimético de S1P que inicie la agregación de plaquetas sin afectar a la morfología celular.
El 1-fosfato de esfingosina se forma como metabolito de esfingosina en su reacción con esfingosina cinasa y se almacena en abundancia en los agregados de plaquetas, donde existen altos niveles de esfingosina cinasa y carecen de esfingosina liasa. El S1P se libera durante la agregación de plaquetas, se acumula en el suero y se encuentra también en ascitis maligna. Es muy probable que la biodegradación reversible de S1P proceda a través de hidrólisis por ectofosfohidrolasas, específicamente las esfingosina-1-fosfato fosfohidrolasas. La degradación irreversible de S1P está catalizada por la S1P liasa, procurando fosfato de etanolamina y hexadecenal.
La autotaxina (ATX, ENPP2) es una glucoproteína secretada ampliamente presente en fluidos biológicos, que incluye sangre, ascitis cancerosa, líquido sinovial, pleural y cefalorraquídeo, originalmente aislada del sobrenadante de células de melanoma como factor de estimulación de la motilidad autocrina (Stracke, M.L., et al. Identification, purification, and partial sequence analysis of autotaxin, a novel motility- stimulating ylprotein. J Biol Chem 267, 2524-2529 (1992)). La ATX está codificada por un solo gen en el cromosoma 8 humano (cromosoma 15 de ratón) cuya transcripción, regulada por diversos factores de transcripción (Hoxal3, NFAT-1 y v-jun), da como resultado cuatro isoformas de corte y empalme alternativo (a, p, y, y 6). Véase, por ejemplo, Giganti, A., et al Murine and Human Autotaxin alpha, beta, and gamma Isoforms: Gene organization, tissue distribution and biochemical characterization. J Biol Chem 283, 7776-7789 (2008); y van Meeteren, L.A. & Moolenaar, W.H. Regulation and biological activities of the autotaxin-LPA axis. Prog Lipid Res 46, 145- 160 (2007); Hashimoto, et al, "Identification and Biochemical Charaterization of a Novel Autotaxin Isoform, ATX6", J. of Biochemistry Advance Access (11 de octubre de 2011).
ATX se sintetiza como una prepro-enzima, secretada en el espacio extracelular después de la eliminación proteolítica de su péptido señal N-terminal (Jansen, S., el al Proteolytic maturation and activatio of autotaxin (NPP2), a secreted metastasis-enhancing lysophospho lipase D. J Cell Sci 118, 3081-3089 (2005)). La ATX es un miembro de la familia de ectoenzimas ectonucleótido pirofosfatasas/fosfodiesterasas (E-NPP) que hidrolizan enlaces de fosfodiesterasa (PDE) de diversos nucleótidos y derivados (Stefan, C, Jansen, S. & Bollen, M. NPP-type ectophosphodiesterases: unity in diversity. Trends Biochem Sci 30, 542-550 (2005)). La actividad enzimática de ATX fue enigmática, hasta que se demostró que era idéntica a la lisofosfolipasa D (lisoPLD) (Umezu-Goto, M., et al. Autotaxin has lysophospholipase D activity leading to tumor cell growth and motility by lysophosphatidic acid production. J Cell Biol 158, 227-233 (2002)), que está ampliamente presente en fluidos biológicos. Dado que la ATX es una enzima constitutivamente activa, el resultado biológico de la acción de ATX dependerá en gran medida de sus niveles de expresión y la disponibilidad local de sus sustratos. El principal sustrato de lisofosfolípido para ATX, lisofosfatidilcolina (LPC), se secreta por el hígado y está abundantemente presente en el plasma (a aproximadamente 100 pM) como una forma predominantemente unida a albúmina (Croset, M., Brossard, N., Polette, A. & Lagarde, M. Characterization of plasma unsaturated lysophosphatidylcholines in human and rat Biochem J 345 Pt 1, 61-67 (2000)). La LPC también se detecta en medios acondicionados de células tumorales (Umezu-Goto, M., et al.), presumiblemente como constituyente de las microvesículas desprendidas. La ATX, mediante su actividad lysoPLD, convierte la LPC en ácido lisofosfatídico (LPA).
La LPC es un mediador inflamatorio importante con efectos reconocidos en múltiples tipos celulares y procesos patofisiológicos. Es un componente importante de la lipoproteína de baja densidad oxidada (oxLDL) y puede existir en varias otras formas incluyendo libre, micelar, unida a proteínas hidrófobas tales como albúmina, e incorporada a membranas plasmáticas. Se produce mediante la hidrólisis de fosfatidilcolina (PC) por PLA2 con liberación simultánea de ácido araquidónico y a su vez de otros mediadores proinflamatorios (prostaglandinas y leucotrienos). Además, la externalización de LPC constituye una señal quimiotáctica para células fagocíticas, mientras que la interacción con sus receptores puede estimular también las respuestas linfocíticas. Se ha mostrado que la LPC tiene efectos terapéuticos en sepsis experimental, posiblemente por suprimir la liberación de HMGB1 inducida por endotoxina de macrófagos/monocitos.
El LPA es un fosfolípido bioactivo con diversas funciones en casi todas las líneas celulares de mamífero (Moolenaar, W.H., van Meeteren, L.A. & Giepmans, B.N. The ins and outs of lysophosphatidic acid signaling. Bioessays 28, 870­ 881 (2004)). El LPA es un constituyente principal del suero unido estrechamente a albúmina, gelsolina y posiblemente otras proteínas no identificadas hasta ahora. Véanse, por ejemplo, Goetzl, E.J., et al Gelsolin binding and. cellular presentation of lysophosphatidic acid. J Biol Chem 275, 14573-14578 (2000); y Tigyi, G. & Miledi, R, Lysophosphatidates bound to serum albumin activate membrane currents in Xenopus oocytes and neurite retraction in pC12 pheochromocytoma cells. J Biol Chem 267, 21360-21367 (1992).
El LPA se encuentra también en otros biofluidos, tales como saliva y líquido folicular, y se ha implicado en una amplia serie de funciones, tales como curación de heridas, invasión tumoral y metástasis, neurogénesis, mielinización, crecimiento de astrocitos y retracción de neuritas. La larga lista de funciones del LPA se explicó también con el descubrimiento de que señaliza a través de receptores acoplados a proteína G (GPCR), mediante rutas de segundo mensajero clásicas. Hasta ahora se han identificado receptores de LPA de superficie celular de mamífero. Los más conocidos son LPA1-3 (concretamente Edg-2, Edg-4 y Edg7) que son todos miembros de la denominada familia del "gen de diferenciación endotelial" (EDG) de GPCR (Contos, J.J., Ishii, I. & Chun, J. Lysophosphatidic acid receptors. Mol Pharmacol 58, 1188-1196 (2000)). Los receptores de LPA pueden acoplarse con al menos tres proteínas G distintas (Gq, Gi y G12/13), que, a su vez, alimentan múltiples sistemas efectores. El LPA activa Gq y estimula así la fosfolipasa C (p Lc ), con la posterior hidrólisis de bisfosfato de fosfatidilinositol y generación de múltiples segundos mensajeros que conducen a la activación de proteína cinasa C y cambios en el calcio citosólico. El LPA activa también Gi, lo que conduce a al menos tres rutas de señalización distintas: inhibición de la adenilato ciclasa con inhibición de la acumulación de AMP cíclico; estimulación de la cascada de RAS-MAPK mitogénica (proteína cinasa activada por mitógeno) y activación de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), que conduce a la activación del factor de intercambio de difosfato de guanosina/trifosfato de guanosina (GDP/GTP) TIAM1 y la GTPasa RAC posterior, así como a la activación de la ruta antiapoptótica de AKT/PKB. Finalmente, el LPA activa G12/13, lo que conduce a la activación de la GPTasa pequeña RhoA, que activa la contracción citoesquelética y el redondeamiento celular. Por lo tanto, el LPA no solo señaliza a través de segundos mensajeros clásicos tales como calcio, diacilglicerol y AMPc, sino que activa también las GPTasas de la familia de RAS y RHO, los interruptores maestros que controlan la proliferación, migración y morfogénesis celulares.
La señalización de LPA a través de la ruta de cinasa RhoA-Rho media la retracción de neuritas y la inhibición del crecimiento axónico. Se ha demostrado que interferir con la señalización de LPA promueve la regeneración axónica y la recuperación funcional después de lesión del SNC o isquemia cerebral. (Véase, Broggini, et al., Molecular Biology of the Cell (2010), 21:521-537.) Se ha informado que la adición de LPA a fibras de raíz dorsal en cultivos ex vivo causa desmielinización, mientras que la LPC no consigue causar una desmienilización significativa de fibras nerviosas en cultivos ex vivo sin adición posterior de ATX recombinante al cultivo que, cuando se añadía, causaba una desmielinización significativa a niveles equivalentes de LPA, presuntamente debido a la conversión de LPC en LPA mediante la actividad enzimática de ATX. Además, la desmielinización inducida por lesión se atenuaba aproximadamente un 50 % en ratones atx+/-(Nagai, et al., Molecular Pain (2010), 6:78).
Una serie de enfermedades o trastornos implican la desmielinización del sistema nervioso central o periférico, que puede aparecer por una serie de razones tales como disfunción inmunitaria como en esclerosis múltiple, encefalomielitis, síndrome de Guillain-Barre, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), mielitis transversal y neuritis óptica; desmielinización debida a lesión tal como lesión de médula espinal, lesión cerebral traumática, ictus, neuropatía óptica isquémica aguda u otra isquemia, parálisis cerebral, neuropatía (por ejemplo, neuropatía debida a diabetes, insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, insuficiencia hepática o compresión del nervio (por ejemplo, en parálisis de Bell)), lesión posterior a la radiación y mielosis central pontina (CPM); afecciones hereditarias tales como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), síndrome de Sjogren-Larsson, enfermedad de Refsum, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Canavan, enfermedad de Alexander, ataxia de Friedreich, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, síndrome de Bassen-Kornzweig, leucodistrofia metacrómica (MLD), adrenoleucodistrofia y daño nervioso debido a anemia perniciosa; infección vírica tal como leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML), enfermedad de Lyme o tabes dorsal debido a sífilis no tratada; exposición tóxica debida a alcoholismo crónico (que es una posible causa de la enfermedad de Marchiafava-Bignami), quimioterapia o exposición a productos químicos tales como organofosfatos; o deficiencias dietéticas tales como deficiencia de vitamina B12, deficiencia de vitamina E y deficiencia de cobre. Otros trastornos de desmielinización pueden tener causas desconocidas o múltiples causas tales como neuralgia del trigémino, enfermedad de Marchiafava-Bignami y parálisis de Bell. Ha sido un enfoque para tratar los trastornos de desmielinización que están causados por disfunción autoinmunitaria intentar limitar la extensión de la desmielinización tratando el paciente con fármacos inmunorreguladores. Sin embargo, este enfoque típicamente ha pospuesto meramente, pero no evitado, el inicio de la discapacidad en estos pacientes. Los pacientes con desmielinización debida a otras causas tienen aún menores opciones de tratamiento. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevos tratamientos para pacientes con enfermedades o trastornos de desmielinización.
El documento WO 2005/000833 A1 divulga inmunosupresores, procesos para su producción, sus usos y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Se proporcionan agentes que pueden modular S1P y/o ATX, por ejemplo, un antagonista de S1P4 y/o un inhibidor de ATX.
En una primera realización, se proporciona un compuesto representado por la fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
X es O, S, S(O), -CH2-, o S(O)2;
X1, X2, y X5 son cada uno independientemente CR4 o N;
uno de X3 o X4 es C y está unido por un enlace sencillo al Anillo A, y el otro es CR4 o N, con la condición de que no más de tres de X1, X2, X3, X4 o X5 sean N;
L1 es un enlace directo, -C(O)- o alquileno C1-7;
el Anillo A se selecciona de:
Figure imgf000005_0001
R1 es un cicloalquilo C3-8 monocíclico que está opcionalmente sustituido con 1 a 6 R6 seleccionados independientemente;
R2 es un alquilo C1-7, un cicloalquilo C3-8, un carbociclilo puenteado de 6 a 10 miembros o un sistema anular heterociclilo puenteado de 6 a 10 miembros donde el alquilo, cicloalquilo o sistema anular puenteado está sustituido con R10 y está opcionalmente sustituido con uno a tres R9; y
R3 es hidrógeno; o
R2 y R3 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros o un sistema anular heterociclilo puenteado de 6 a 10 miembros, donde el heterocicloalquilo o el sistema anular heterociclilo puenteado comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, o N y están sustituidos con R10 u -OH, y está opcionalmente sustituido con uno a tres R9; o R3, junto con un R5, forma un alquileno C1-4; con la condición de que cuando L1 sea un enlace directo, R2 y R3, junto con el nitrógeno al que están unidos, formen un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros o un sistema anular heterociclilo puenteado de 6 a 10 miembros; y
R4, para cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-4, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-8, halocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halocicloalcoxi C3-8, -NRcRd,-C(O)NRcRd, -N(Rc)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)pRa, y -N(Rc)S(O)2Rb, donde p es 0, 1, o 2;
R6, para cada aparición, se selecciona independientemente de halo, hidroxilo, mercapto, nitro, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-4, alquiltio C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, ciano, -NRaRb, un carbociclil C3-8-L2-, heterociclil de 3 a 8 miembros-L2-, aril C6-10-L2-, y heteroaril de 5 a 6 miembros-L2-, donde el heterociclilo y el heteroarilo, para cada aparición, comprenden de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, o S; o dos R6 en el mismo átomo de carbono, junto con el carbono al que están unidos, forman un espirocicloalquilo C3-8; R7 y R8, para cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R9, para cada aparición, es independientemente halo o alquilo C1-4;
R10 es -(CR7R8)nC(O)OR11, donde n es 0, 1,2, o 3, -C(O)N(R11)-S(O)2R11, - S(O)2OR11, -C(O)NHC(O)R11, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -OP(O)(OR11)2, o -P(O)(OR11)2 , -CN, -S(O)2NHC(O)R11, -C(O)NHS(O)2R11, -c (o )NhOH, - C(O)NhCN, -Ch (CFs)OH, -C(Cf3)2OH, o un heteroarilo o un heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas (a)-(i'):
Figure imgf000006_0001
R11, para cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consisten en hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 12 miembros, y un heterociclilo de 3 a 12 miembros; donde el heteroarilo y el heterociclilo comprenden independientemente de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de O, N, o S; y donde R11 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-alquilamino C1-4, N,N-di-(alquil C1-4)amino, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo C1-4, N,N-di-(alquil C1-4)carbamoílo, alquilamido C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfonamido C1-4, sulfamoílo, N-alquilsulfamoílo C1-4, y N,N-(dialquil C1-4)-sulfamoílo;
L2 es un enlace, alquileno C1-4, -C(O)-, u -O-; y
Ra y Rb, para cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, carbociclil C3-8-L2-, aril C6-10-L2-, heterociclil-L2-, y heteroaril-L2-Rc y Rd, para cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, carbociclil C3-8-L3-, aril C6-10-L3-, heterociclil-L3-, y heteroaril-L3-; y
L3 es un enlace, alquileno C1-4, o -C(O)-.
Se proporciona o se divulga un compuesto representado por la fórmula (I):
Figure imgf000007_0001
X es O, S, S(O), -CH2-, o S(O)2;
X2, y X5 son cada uno independientemente CR4 o N;
uno de X3 o X4 es C y está unido por un enlace sencillo al Anillo A, y el otro es CR4 o N, con la condición de que no más de tres de X1, X2, X3, X4 o X5 sean N;
X1 es CR4 o N, X6 es C y el enlace entre X1 y X6 es un doble enlace; X1 es C=O, X6 es N, y el enlace entre X1 y X6 es un enlace sencillo;
L1 es un enlace directo, -C(O)- o alquileno C1-7;
el Anillo A es arilo C6-10 monocíclico o bicíclico o un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, u O; donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R5; con la condición de que el Anillo A no sea benzo[b]tienilo;
R1 es un cicloalquilo C3-8 monocíclico que está opcionalmente sustituido con 1 a 6 R6 seleccionados independientemente;
R2 es un alquilo C1-7, un cicloalquilo C3-8, un carbociclilo puenteado de 6 a 10 miembros o un sistema anular heterociclilo puenteado de 6 a 10 miembros donde el alquilo, cicloalquilo o sistema anular puenteado está sustituido con R10 y está opcionalmente sustituido con uno a tres R9; y
R3 es hidrógeno; o
R2 y R3 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros o un sistema anular heterociclilo puenteado de 6 a 10 miembros, donde el heterocicloalquilo o el sistema anular heterociclilo puenteado comprenden de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, o N y está sustituido con R10 u -OH, y está opcionalmente sustituido con uno a tres R9; o R3, junto con un R5 forman un alquileno C1-4 ; con la condición de que cuando L1 sea un enlace directo, R2 y R3, junto con el nitrógeno al que están unidos, formen un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros o un sistema anular heterociclilo puenteado de 6 a 10 miembros;
R4 y R5, para cada aparición, se seleccionan independientemente de halo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7 , alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-4, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7 , cicloalquilo C3-8, halocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halocicloalcoxi C3-8, -NRcRd, -C(O)NRcRd, -N(Rc)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)pRa, y -N(Rc)S(O)2Rb, donde p es 0, 1, o 2;
R6, para cada aparición, se selecciona independientemente de halo, hidroxilo, mercapto, nitro, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alcoxi C1-7 , haloalcoxi C1-4, alquiltio C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, ciano, -NRaRb, un carbociclil C3-8-L2-, heterociclil de 3 a 8 miembros-L2-, aril C6-10-L2-, y heteroaril de 5 a 6 miembros-L2-, donde el heterociclilo y el heteroarilo, para cada aparición, comprenden de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, o S; o dos R6 en el mismo átomo de carbono, junto con el carbono al que están unidos, forman un espirocicloalquilo C3-8;
R7 y R8, para cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 ;
R9, para cada aparición, es independientemente halo o alquilo C1-4;
R10 es -(CR7R8)nC(O)OR11 donde n es 0, 1, 2, o 3, -C(O)N(R11)-S(O)2R11, -S(O)2OR11, -C(O)NHC(O)R11, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -O-P(O)(OR11)2, o -P(O)(OR11)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R11, -C(O)NHS(O)2R11, -c (o )NhOH, -C(O)NHCN, -CH(CF3)OH, -C(CF3)2OH, o un heteroarilo o un heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas (a)-(i'):
Figure imgf000008_0001
R11, para cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 12 miembros, y un heterociclilo de 3 a 12 miembros; donde el heteroarilo y heterociclilo comprenden independientemente de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de O, N, o S; y donde R11 pueden estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-alquilamino C1-4, N,N-di-(alquil C1-4)amino, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo C1-4, N,N-di-(alquil C1-4)carbamoílo, alquilamido C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfonamido C1-4, sulfamoílo, N-alquilsulfamoílo C1-4, y N,N-(dialquil C1-4)-sulfamoílo;
L2 es un enlace, alquileno C1-4, -C(O)-, u -O-;
Ra y Rb, para cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, carbociclil C3-8-L2-, aril C6-10-L2-, heterociclil-L2-, y heteroaril-L2-;
Rc y Rd, para cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, carbociclil C3-8-L3-, aril C6-10-L3-, heterociclil-L3-, y heteroaril-L3-; y
L3 es un enlace, alquileno C1-4, o -C(O)-.
Se proporciona también una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se proporciona también una cantidad eficaz de al menos un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito en el presente documento, para su uso en la prevención, tratamiento o reducción de los síntomas de una afección mediada por la actividad de S1P y/o la actividad de ATX en un mamífero.
Se proporciona también una cantidad eficaz de al menos un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito en el presente documento, para su uso en la promoción de la mielinización o remielinización en un mamífero que lo necesite.
Se proporciona también una cantidad eficaz de al menos un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito en el presente documento, para su uso en la prevención, tratamiento o reducción del dolor crónico en un mamífero.
Otras características o ventajas serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de varias realizaciones, y también de las reivindicaciones adjuntas.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, las siguientes palabras, frases y símbolos se pretende generalmente que tengan los significados expuestos a continuación, excepto en la medida en que el contexto en que se usan indique otra cosa.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un resto hidrocarburo completamente saturado ramificado o no ramificado. En algunas realizaciones, el alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono, tal como de 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, secbutilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, o n-decilo.
Como se usa en el presente documento, el término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen metileno, etileno, propileno, n-butileno, y similares. El alquileno está unido al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. Los puntos de unión del alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "haloalquilo" se refiere a un alquilo, como se define en el presente documento, que está sustituido con uno o más grupos halo como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, el haloalquilo es monohaloalquilo, dihaloalquilo o polihaloalquilo, incluyendo perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener un sustituyente yodo, bromo, cloro o flúor. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden estar sustituidos con dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes grupos halo. Los ejemplos no limitantes de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un perhaloalquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de halógeno. En algunas realizaciones, un grupo haloalquilo es trifluorometilo o difluorometilo.
Como se usa en el presente documento, el término "halógeno" o "halo" puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi" se refiere a alquil-O-, en el que alquilo se define en el presente documento anteriormente. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, ciclopropiloxi-, ciclohexiloxi- y similares. En algunas realizaciones, los grupos alcoxi tienen aproximadamente 1-6 átomos de carbono, tales como aproximadamente 1-4 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "haloalcoxi" se refiere a haloalquil-O-, donde haloalquilo se define en el presente documento anteriormente. Un ejemplo representativo de grupos haloalcoxi es trifluorometoxi, difluorometoxi y 1,2-dicloroetoxi. En algunas realizaciones, los grupos haloalcoxi tienen aproximadamente 1-6 átomos de carbono, tal como aproximadamente 1-4 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "alquiltio" se refiere a alquilo-S-, donde alquilo se ha definido en el presente documento anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "carbociclilo" se refiere a grupos hidrocarburo saturados o parcialmente insaturados (pero no aromáticos) monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos de 3-14 átomos de carbono, tal como 3-9, por ejemplo, 3-8 átomos de carbono. Los carbociclilos incluyen sistemas anulares condensados o puenteados. El término "carbociclilo" incluye grupos cicloalquilo. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo completamente saturados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos de 3-12 átomos de carbono, tal como 3-9, por ejemplo, 3-8 átomos de carbono. Los grupos carbociclilo monocíclicos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo o ciclohexenilo. Los grupos carbociclilo bicíclicos incluyen bornilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, o biciclo[2.2.2]octilo. Los grupos carbociclilo tricíclicos ejemplares incluyen adamantilo.
Como se usa en el presente documento, el término "cidoalquenilo" se refiere a un grupo cicloalquilo divalente. Los ejemplos de grupos cicloalqueno incluyen ciclopropileno, ciclobuteno, ciclopentileno, ciclohexileno, y similares. En algunas realizaciones, un cicloalqueno es un ciclohexileno. El cicloalqueno está unido al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. Los puntos de unión del cicloalqueno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o dos carbonos cualesquiera dentro del grupo cicloalqueno.
Como se usa en el presente documento, el término "halocicloalquilo" se refiere a un cicloalquilo, como se define en el presente documento, que está sustituido por uno o más grupos halo como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, el halocicloalquilo es monohalocicloalquilo, dihalocicloalquilo o polihalocicloalquilo, incluyendo perhalocicloalquilo. Un monohalocicloalquilo puede tener un sustituyente yodo, bromo, cloro o flúor. Los grupos dihalocicloalquilo y polihalocicloalquilo pueden estar sustituidos con dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes grupos halo.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalcoxi" se refiere a cicloalquil-O-, donde cicloalquilo se ha definido en el presente documento anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "halocicloalcoxi" se refiere a halocicloalquil-O-, donde halocicloalquilo se ha definido en el presente documento anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que tienen de 6 a 14 átomos de carbono en la porción anular. En algunos realizaciones, el término arilo se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos y bicíclicos aromáticos que tienen de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo, y antracenilo.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo" también se refiere a un grupo bicíclico o tricíclico en el que al menos un anillo es aromático y está condensado a uno o dos anillos de hidrocarburo no aromáticos. Los ejemplos no limitantes incluyen tetrahidronaftaleno, dihidronaftalenilo e indanilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclilo" se refiere a un sistema anular saturado o insaturado, no aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de 3 a 15 miembros en el anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo, y hasta 10 de los cuales pueden ser heteroátomos, donde los heteroátomos se seleccionan independientemente de O, S y N, y donde N y S pueden oxidarse opcionalmente en diversos estados de oxidación. En algunas realizaciones, un heterociclilo es un monocíclico de 3-8 miembros. En algunas realizaciones, un heterociclilo es un bicíclico de 6-12 miembros. En algunas realizaciones, un heterociclilo es un sistema anular tricíclico de 10-15 miembros. El grupo heterociclilo puede estar unido en un heteroátomo o un átomo de carbono. Los heterociclilos incluyen sistemas anulares condensados o puenteados. El término "heterociclilo" incluye grupos heterocicloalquilo. El término "heterocicloalquilo" se refiere a heterociclilo completamente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que comprende 3-15 miembros en el anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo, y hasta 10 de los cuales pueden ser heteroátomos, donde los heteroátomos se seleccionan independientemente de O, S y N, y donde N y S pueden oxidarse opcionalmente en diversos estados de oxidación. Los ejemplos de heterociclilos incluyen dihidrofuranilo, [1,3]dioxolano, 1,4-dioxano, 1,4-ditiano, piperazinilo, 1,3-dioxolano, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirrolidina, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditianilo, oxatianilo, tiomorfolinilo, oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxapinilo, oxazepinilo y diazepinilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema anular de 5-14 miembros monocíclico, bicíclico o tricíclico, que tiene de 1 a 10 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, donde N y S puede oxidarse opcionalmente en diversos estados de oxidación, y donde al menos un anillo en el sistema anular es aromático. En una realización, el heteroarilo es monocíclico y tiene 5 o 6 miembros en el anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazoílo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y tetrazolilo. En otra realización, el heteroarilo es bicíclico y tiene de 8 a 10 miembros en el anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen indolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolil indazolilo, indolinilo, isoindolilo, indolizinilo, benzamidazolilo, quinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina y 6,7­ dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina.
Como se usa en el presente documento, el término "sistema anular puenteado" es un sistema anular que tiene un anillo carbociclilo o heterociclilo, donde dos átomos no adyacentes del anillo están conectados (puenteados) por uno o más (tal como de uno a tres) átomos. Un sistema anular puenteado puede tener más de un puente dentro del sistema anular (por ejemplo, adamantilo). Un sistema anular puenteado puede tener de 6-10 miembros en el anillo, tal como de 7-10 miembros en el anillo. Los ejemplos de sistemas anulares puenteados incluyen adamantilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, (1R,5S)-biddo[3.2.1]octanilo, 3-azabiddo[3.3.1]nonanilo, y bicido[2.2.1]heptanilo. En algunas realizaciones, el sistema anular puenteado se selecciona de 9-azabiddo[3.3.1]nonan-9-ilo, 8-azabiddo[3.2.1]octanilo, y bicido[2.2.2]octanilo.
El número de átomos de carbono en un grupo se específica en el presente documento por el prefijo "Cx-xx", donde x y xx son números enteros. Por ejemplo, "alquilo C1-4" es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; alcoxi
C1-6 es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; arilo C6-10 es un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono; haloalquilo C1-4 es un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y N,N-di-alquilamino C1-6 es un grupo N,N-dialquilamino en el que el nitrógeno está sustituido con dos grupos alquilo, cada uno de los cuales es independientemente de 1 a 6 átomos de carbono.
Los compuestos divulgados, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden contener uno o más centros asimétricos en la molécula. De acuerdo con la presente divulgación, debe entenderse que cualquier estructura que no designe la estereoquímica incluye todos los diversos isómeros ópticos (por ejemplo, diastereómeros y enantiómeros) en forma pura o sustancialmente pura, así como mezclas de los mismos (tales como una mezcla racémica, o una mezcla enantioméricamente enriquecida). Se conoce bien en la técnica cómo preparar tales formas ópticamente activas (por ejemplo, resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral, o separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral). Los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser compuestos marcados isotópicamente, por ejemplo, compuestos que incluyen diversos isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo o cloro. Los compuestos divulgados pueden existir en formas tautómeras y se contemplan mezclas y tautómeros individuales separados. Además, algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo.
Se proporciona o se divulga un compuesto representado por la fórmula (I):
Figure imgf000011_0001
X es O, S, S(O), o S(O)2;
X2, y X5 son cada uno independientemente CR4 o N;
uno de X3 o X4 es C y está unido por un enlace sencillo al Anillo A, y el otro es CR4 o N, con la condición de que no más de tres de X1, X2, X3, X4, X5 o X6 sean N;
XI es CR4 o N, X6 es C y el enlace entre X1 y X6 es un doble enlace; X1 es C=O, X6 es N, y
Figure imgf000011_0002
enlace entre X1 y X6 un enlace sencillo;
L1 es un enlace directo, -C(O)- o alquileno C1-7;
el Anillo A es arilo C6-10 monocíclico o bicíclico o un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, u O; donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R5; con la condición de que el Anillo A no sea benzo[b]tienilo;
R1 es un cicloalquilo C3-8 monocíclico que está opcionalmente sustituido con 1 a 6 R6 seleccionados independientemente;
R2 es un alquilo C1-7, un cicloalquilo C3-8, un carbociclilo puenteado de 6 a 10 miembros o un sistema anular heterociclilo puenteado de 6 a 10 miembros donde el alquilo, cicloalquilo o sistema anular puenteado está sustituido con R10 y está opcionalmente sustituido con uno a tres R9; y
R3 es hidrógeno; o
R2 y R3 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros o un sistema anular
heterociclilo puenteado de 6 a 10 miembros, donde el heterocicloalquilo o el sistema anular heterociclilo puenteado comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, o N y están sustituidos con R10 u -OH, y está opcionalmente sustituido con uno a tres R9; o R3, junto con un R5, forma un alquileno C1-4; con la condición de que cuando L1 sea un enlace directo, R2 y R3, junto con el nitrógeno al que están unidos, formen un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros o un sistema anular heterociclilo puenteado de 6 a 10 miembros; y
R4 y R5, para cada aparición, se seleccionan independientemente de halo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-4, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-8, halocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halocicloalcoxi C3-8, -NRcRd, -C(O)NRcRd, -N(Rc)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)pRa, y -N(Rc)S(O)2Rb, donde p es 0, 1, o 2;
R6, para cada aparición, se selecciona independientemente de halo, hidroxilo, mercapto, nitro, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-4, alquiltio C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, ciano, -NRaRb, un carbociclil C3-8-L2-, heterociclil de 3 a 8 miembros-L2-, aril C6-10-L2-, y heteroaril de 5 a 6 miembros-L2-, donde el heterociclilo y el heteroarilo, para cada aparición, comprenden de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, o S; o dos R6 en el mismo átomo de carbono, junto con el carbono al que están unidos, forman un espirocicloalquilo C3-8;
R7 y R8, para cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R9, para cada aparición, es independientemente halo o alquilo C1-4;
R10 es -(CR7R8)nC(O)OR11 donde n es 0, 1,2, o 3, -C(O)N(R11)-S(O)2R11, -S(O)2OR11, -C(O)NHC(O)R11, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -O-P(O)(OR11)2, o -P(O)(OR11)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R11, -C(O)NHS(O)2R11, -c (o )NhOH, -C(O)NHCN, -CH(CF3)OH, -C(CF3)2OH, o un heteroarilo o un heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas (a)-(i'):
Figure imgf000012_0001
R11, para cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 12 miembros, y un heterociclilo de 3 a 12 miembros; donde el heteroarilo y heterociclilo comprenden independientemente de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de O, N, o S; y donde R11 pueden estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-alquilamino C1-4, N,N-di-(alquil Ci-4)amino, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo C1-4, N,N-di-(alquil C1-4)carbamoílo, alquilamido C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfonamido C1-4, sulfamoílo, N-alquilsulfamoílo C1-4, y N,N-(dialquil C1-4)-sulfamoílo;
L2 es un enlace, alquileno C1-4, -C(O)-, u -O-;
Ra y Rb, para cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, carbociclil C3-8-L2-, aril C6-10-L2-, heterociclil-L2-, y heteroaril-L2-;
Rc y Rd, para cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, carbociclil C3-8-L3-, aril C6-10-L3-, heterociclil-L3-, y heteroaril-L3-; y
L3 es un enlace, alquileno C1-4, o -C(O)-.
También se proporciona o se divulga un compuesto representado por la fórmula (I):
Figure imgf000013_0001
X es O, S, S(O), -CH2-, o S(O)2;
X1, X2, y X5 son cada uno independientemente CR4 o N;
uno de X3 o X4 es C y está unido por un enlace sencillo al Anillo A, y el otro es CR4 o N, con la condición de que no más de tres de X1, X2, X3, X4 o X5 sean N;
L1 es un enlace directo, -C(O)- o alquileno C1-7;
el Anillo A es arilo C6-10 monocíclico o bicíclico o un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, u O; donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R5; con la condición de que el Anillo A no sea benzo[b]tienilo;
R1 es un cicloalquilo C3-8 monocíclico que está opcionalmente sustituido con 1 a 6 R6 seleccionados independientemente;
R2 es un alquilo C1-7, un cicloalquilo C3-8, un carbociclilo puenteado de 6 a 10 miembros o un sistema anular heterociclilo puenteado de 6 a 10 miembros donde el alquilo, cicloalquilo o sistema anular puenteado está sustituido con R10 y está opcionalmente sustituido con uno a tres R9; y
R3 es hidrógeno; o
R2 y R3 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros o un sistema anular heterociclilo puenteado de 6 a 10 miembros, donde el heterocicloalquilo o el sistema anular heterociclilo puenteado comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, o N, y está sustituido con R10 u -OH, y está opcionalmente sustituido con uno a tres R9; o R3, junto con un R5, forma un alquileno C1-4; con la condición de que cuando L1 sea un enlace directo, R2 y R3, junto con el nitrógeno al que están unidos, formen un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros o un sistema anular heterociclilo puenteado de 6 a 10 miembros; y
R4 y R5, para cada aparición, se seleccionan independientemente de halo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7 , alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-4 , alquenilo C2-7, alquinilo C2-7 , cicloalquilo C3-8, halocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halocicloalcoxi C3-8, -NRcRd, -C(O)NRcRd, -N(Rc)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)pRa, y -N(Rc)S(O)2Rb, donde p es 0, 1, o 2;
R6, para cada aparición, se selecciona independientemente de halo, hidroxilo, mercapto, nitro, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-4, alquiltio C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, ciano, -NRaRb, un carbociclil C3-8-L2-, heterociclil de 3 a 8 miembros-L2-, aril C6-10-L2-, y heteroaril de 5 a 6 miembros-L2-, donde el heterociclilo y el heteroarilo, para cada aparición, comprenden de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, o S; o dos R6 en el mismo átomo de carbono, junto con el carbono al que están unidos, forman un espirocicloalquilo C3-8;
R7 y R8, para cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R9, para cada aparición, es independientemente halo o alquilo C1-4;
R10 es -(CR7R8)nC(O)OR11 donde n es 0, 1,2, o 3, -C(O)N(R11)-S(O)2R11, -S(O)2OR11, -C(O)NHC(O)R11, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -O-P(O)(OR11)2, o -P(O)(OR11)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R11, -C(O)NHS(O)2R11, -c (o )NhOH, -C(O)NHCN, -CH(CF3)OH, -C(CF3)2OH, o un heteroarilo o un heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas (a)-(i'):
Figure imgf000014_0001
R11, para cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 12 miembros, y un heterociclilo de 3 a 12 miembros; donde el heteroarilo y heterociclilo comprenden independientemente de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de O, N, o S; y donde R11 pueden estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-alquilamino C1-4, N,N-di-(alquil C1-4)amino, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo C1-4, N,N-di-(alquil C1-4)carbamoílo, alquilamido C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfonamido C1-4, sulfamoílo, N-alquilsulfamoílo C1-4, y N,N-(dialquil C1-4)-sulfamoílo;
L2 es un enlace, alquileno C1-4, -C(O)-, u -O-;
Ra y Rb, para cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, carbociclil C3-8-L2-, aril C6-10-L2-, heterociclil-L2-, y heteroaril-L2-;
Rc y Rd, para cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, carbociclil C3-8-L3-, aril C6-10-L3-, heterociclil-L3-, y heteroaril-L3-; y
L3 es un enlace, alquileno C1-4 , o -C(O)-.
En algunas realizaciones, R1 es ciclohexilo que está sustituido opcionalmente con 1 a 3 R6 seleccionados independientemente. En algunas realizaciones, R1 es un grupo representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000015_0001
En algunas realizaciones, X es O, S, S(O), o S(O)2. En algunas realizaciones, X1, X2, X4 y X5 son CR4 y X3 es C y está unido al Anillo A por un enlace sencillo. En algunas realizaciones, X1, X2, X3 y X5 son Cr4 y X4 es C y está unido al Anillo A por un enlace sencillo. En algunas realizaciones, X1 y X5 son CR4; X2 y X4 son N; y X3 es C y está unido al Anillo A por un enlace sencillo. En algunas realizaciones, X2 y X5 son CR4; X1 y X3 son N; y X4 es C y está unido al Anillo A por un enlace sencillo. En algunas realizaciones, X1, X4 y X5 son CR4; X2 es N; y X3 es C y está unido al Anillo A por un enlace sencillo. En algunas realizaciones, X1, X3 y X5 son CR4; X2 es N; y X4 es C y está unido al Anillo A por un enlace sencillo. En algunas realizaciones, X1, X2, X4 y X5 son CR4; X3 y X6 son C; y X3 está unido al Anillo A por un enlace sencillo. En algunas realizaciones, X1, X2, X3 y X5 son CR4; X4 y X6 son C; y X4 está unido al Anillo A por un enlace sencillo. En algunas realizaciones, X1 y X5 son CR4; X2 y X4 son N; X3 y X6 son C; y X3 está unido al Anillo A por un enlace sencillo. En algunas realizaciones, X2 y X5 son Cr4; X1 y X3 son N; X4 y X6 son C; y X4 está unido al Anillo A por un enlace sencillo. En algunas realizaciones, X1, X4 y X5 son CR4; X2 es N; X3 y X6 son C; y X3 está unido al Anillo A por un enlace sencillo. En algunas realizaciones, X1, X3 y X5 son CR4; X2 es N; X4 y X6 son C; y X4 está unido al Anillo A por un enlace sencillo.
En algunas realizaciones, R4, para cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, halo o haloalquilo C1-4. En algunas realizaciones, R4, para cada aparición, es hidrógeno.
En algunas realizaciones, el Anillo A es fenilo o un heteroarilo monocíclico que está sustituido opcionalmente con 1 a 3 R5. En algunas realizaciones, R5, para cada aparición, es independientemente halo. En algunas realizaciones, el Anillo A se selecciona de:
En algunas divulgaciones, el Anillo A es un heteroarilo bicíclico que está sustituido opcionalmente con 1 a 3 R5. En algunas realizaciones, el Anillo A se selecciona de:
Figure imgf000016_0001
En algunas realizaciones, L1 es un enlace directo. En algunas realizaciones, L1 es -CH2-.
En algunas realizaciones, R2 es un alquilo C1-7 que está sustituido con -C(O)OR11; y R3 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 es un cicloalquilo C3-8 que está sustituido con -C(O)OR11 o -CH2C(O)OR11; y R3 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 y R3, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros. En algunas realizaciones, R2 y R3, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000016_0002
En algunas realizaciones, R11 es hidrógeno o un alquilo C1-7.
También se proporciona un compuesto seleccionado de: ácido 1-((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1,-bifenil]-3-il)metil)piperidin-4-carboxílico; ácido 3-(((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)propanoico; ácido 3-(((3'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)propanoico; ácido 4-(((3'-((trans-4-(tercbutil)ciclohexil)oxi)-[1,1 '-bifenil]-3-il)metil)amino)butanoico; ácido (R)-1-((3'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico; ácido (R)-1-((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico; ácido 3- (((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)ciclopentanocarboxílico; ácido 4- (((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)butanoico; ácido 3-(((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico; ácido (1S,4S)-4-(((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)ciclohexanocarboxílico; ácido (1R,4R)-4-(((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)ciclohexanocarboxílico; ácido 2-(1-((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)azetidin-3-il)acético; ácido 2-(1-((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-(1 -((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)piperidin-4-il)acético; ácido 3-(((3'-((trans-4-(tercbutil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)ciclopentanocarboxílico; ácido 4-(((4'-((trans-4-(tercbutil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico; 1-((4'-((trans-4-(tercbutil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)piperidin-4-ol; ácido (1R,3S)-3-(((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)ciclopentanocarboxílico; ácido (1S,3R)-3-(((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)ciclopentanocarboxílico; 1-((4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)bifenil-4-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo; ácido 1-((4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)bifenil-4-il)metil)piperidin-4-carboxílico; ácido 3-((4'-(trans-4-tercbutilciclohexiloxi)bifenil-4-il)metilamino)propanoico; ácido 3-((3'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-5'-metilbifenil-3-il)metilamino)propanoico; ácido 3-((3'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-5'-fluorobifenil-3-il)metilamino)propanoico; ácido 3-((3'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-5'-(trifluorometil)bifenil-3-il)metilamino)propanoico; ácido 3-((3'-(trans-4-tercbutilciclohexiloxi)-2'-fluorobifenil-3-il)metilamino)propanoico; ácido 3-((3'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-2'-(trifluorometil)bifenil-3-il)metilamino)propanoico; ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-2'-fluorobifenil-3 il)metilamino)propanoico; ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butNcidohexNoxi)-2'-fluorobifenN-3-il)metilamino)cidopentanocarboxílico; ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butNcidohexNoxi)-3'-fluorobifenil-3-il)metilamino)propanoico; ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butNcidohexNoxi)-3'-fluorobifenN-3-il)metilamino)ciclopentanocarboxílico; ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butNcidohexNoxi)-3'-(trifluorometN)bifenN-3-il)metilamino)propanoico; ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butNcidohexNoxi)-3'-(trifluorometN)bifenN-3-il)metilamino)ciclopentanocarboxílico; ácido 3-((4'-(espiro[4,5]decan-8-Noxi)bifenil-3-il)metilamino)ciclopentanocarboxílico; ácido 3-((4'-(4,4-dimetNcidohexiloxi)bifenN-3-il)metilamino)ciclopentanocarboxílico; ácido 3-((4'-(cis-4-etilciclohexiloxi)bifenil-3-il)metilamino)ciclopentanocarboxílico; ácido 1-(3-(5-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)piridin-2-il)bencil)piperidin-4-carboxílico; ácido 3-(3-(5-(trans-4-tercbutilciclohexiloxi)piridin-2-il)bencilamino)propanoico; ácido 3-(3-(5-(trans-4-terc-butNcidohexNoxi)piridin-2-il)bencilamino)ciclopentanocarboxílico; ácido 3-(3-(5-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)piridin-3-il)bencilamino)propanoico; ácido 3-(3-(6-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)piridazin-3-il)bencilamino)propanoico; ácido 3-(3-(5-(trans-4-tercbutilciclohexiloxi)pirimidin-2-il)bencilamino)propanoico; ácido 3-(3-(2-(trans-4-terc-butNcidohexNoxi)pirimidin-5-il)bencilamino)propanoico; ácido 3-(3-(6-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)pirimidin-4-il)bencilamino)propanoico; ácido 3­ ((6-(4-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)fenil)piridin-2-il)metilamino)propanoico; ácido 3-((2-(4-(trans-4-tercbutilciclohexiloxi)fenil)piridin-4-il)metilamino)propanoico; ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butNddohexNoxi)-6-fluorobifenil-3-il)metilamino) propanoico; ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-4-fluorobifenil-3-il)metilamino)propanoico; ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-2,4-difluorobifenil-3-il)metilamino)propanoico; ácido 3-((4'-(trans-4-tercbutilciclohexiloxi)-5-fluorobifenil-3-il)metilamino)propanoico; ácido 3-(((4-(4-((trans-4-(tercbutil)ciclohexil)oxi)fenil)tiazol-2-il)metil)amino)propanoico; ácido 4-(((4-(4-((trans-4-(terc-butil)cidohexN)oxi)fenN)tiazol-2- il)metil)amino)butanoico; ácido 1-((4-(4-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)tiazol-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico; ácido 2-(1-((4-(4-((trans)-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)tiazol-2-il)metil)azetidin-3-il)acético; ácido 3-((3'-(trans-4-tercbutilciclohexiloxi)-6-fluorobifenil-3-il)metilamino)propanoico; ácido 3-((3'-(trans-4-terc-butNcidohexNoxi)-4-fluorobifenil-3- il)metilamino)propanoico; ácido 3-((3'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-2,4-difluorobifenil-3-il)metilamino)propanoico; ácido 3-((3'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-5-fluorobifenil-3-il)metilamino)propanoico; ácido 3-(((4-(3-((trans-4-(tercbutil)ciclohexil)oxi)fenil)tiazol-2-il)metil)amino)propanoico; ácido 3-(3-(5-(cis-4-(trifluorometN)cidohexNoxi)piridin-2-il)bencilamino)propanoico; ácido 3-(3-(5-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)pirimidin-2-il)bencilamino)propanoico; ácido 2-(1-(4-(4-((trans-4-(terc-butil)ciclohexM)oxi)fenil)tiazol-2-M)azetidin-3-il)acético; ácido 1-(4-(4-((trans-4-(tercbutil)ciclohexil)oxi)fenil)tiazol-2-il)piperidin-4-carboxílico; ácido 3-((4-(4-(ds-4-terc-butNcidohexNoxi)fenil)tiazol-2-il)metilamino)propanoico; ácido 3-((4-(4-(cis-4-metNcidohexNoxi)fenN)tiazol-2-N)metNamino)propanoico; ácido 3-((4-(4-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)fenil)tiazol-2-il)metilamino)propanoico; ácido 3-((4-(4-(trans-4-Metilciclohexiloxi)fenil)tiazol-2-il)metilamino)propanoico; ácido 3-((4-(4-(4,4-DimetNcidohexNoxi)fenil)tiazol-2-il)metilamino)propanoico; ácido 3-((4-(4-(espiro[4,5]decan-8-iloxi)fenil)tiazol-2-il)metilamino)propanoico; ácido (S)-1-(4'-(4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)bifenilcarbonil) pirrolidin-3-carboxílico; ácido 1-(4'-(4-(trifluorometil) ciclohexiloxi)bifenilcarbonil) piperidin-4-carboxílico; ácido 2-(1-(4'-(4-(trifluorometN)cidohexNoxi)bifenNcarbonN)azetidin-3- il)acético; ácido 3-(4'-(4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)bifenil-4-ilcarboxamido)propanoico; ácido 1-(4'-(4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)bifenilcarbonil)azetidin-3-carboxílico; ácido 4-(((4'-((trans-4-(terc-butN)cidohexN)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico; y ácido 3-(((4'-((trans-4-(terc-butN)ciclohexN)oxi)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En casos en que un compuesto de fórmula (I) sea suficientemente básico o ácido para formar sales de ácido o base estables no tóxicas, puede ser apropiada la preparación y administración de los compuestos en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Son ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables sales de adición de ácidos orgánicos formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato o a-glicerofosfato. Pueden formarse también sales inorgánicas, incluyendo sales clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse usando procedimientos estándares bien conocidos en la materia, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado, facilitando un anión fisiológicamente aceptable. Pueden elaborarse también sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio) de ácidos carboxílicos.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales de bases inorgánicas pueden incluir, pero sin limitación, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio o magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas pueden incluir, pero sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias o terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, di(alquil)aminas sustituidas, tri(alquil)aminas sustituidas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, di(alquenil)aminas sustituidas, tri(alquenil)aminas sustituidas, cicloalquilaminas, di(cicloalquil)aminas, tri(cicloalquil)aminas, cicloalquil aminas sustituidas, cicloalquil amina disustituida, cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalquenil aminas, di(cicloalquenil)aminas, tri(cicloalquenil)aminas, cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilamina disustituida, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, o di y tri-aminas mixtas donde al menos dos de los sustituyentes en la amina pueden ser diferentes y pueden ser alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, o heterocíclico, y similares. Se incluyen también aminas en que los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno de amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Los ejemplos no limitativos de aminas pueden incluir, isopropilamina, trimetilamina, dietil amina, tri (iso-propil) amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina o N-etilpiperidina, y similares. Otros derivados de ácido carboxílico pueden ser útiles, por ejemplo, amidas de ácido carboxílico, incluyendo carboxamidas, carboxamidas de alquilo inferior, o dialquilcarboxamidas, y similares.
Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede modular la actividad de los receptores S1P. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede tener actividad agonista o antagonista de receptor S1P. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser selectivo del receptor S1P4. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser un antagonista selectivo de S1P4. Ser selectivo puede significar que el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se une al receptor (o grupo relativamente pequeño de moléculas o proteínas relacionadas) en una mezcla compleja, o en otras palabras, cuando se expone a una diversidad de tipos de receptores estrechamente relacionados, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede unir preferiblemente a solo uno de los tipos de receptores.
El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede tener una mayor afinidad por el receptor S1P4, en al menos 100 veces, en al menos 50 veces, en al menos 10 veces, en al menos 5 veces o en al menos 2 veces, que para el receptor S1P1, el receptor S1P2, el receptor S1P3 o el receptor S1P5.
Un inhibidor de la actividad mediada por S1P4 puede bloquear la interacción de S1P con un receptor S1P4. Por ejemplo, el inhibidor puede ser un antagonista de un receptor S1P4. Un antagonista puede ser una molécula que tiene afinidad por el receptor pero que no induce actividad o actividad específica del receptor. El antagonista se puede unir con un receptor S1P4 con un valor de CI50 de menos de 1 pM, menos de 750 nM, menos de 500 nM, menos de 250 nM o menos de 100 nM. El antagonista puede unirse con un receptor S1P4 con un valor de CI50 en un intervalo entre 1 nM y 1 pM, entre 1 nM y 500 nM, entre 10 nM y 250 nM, entre 25 nm y 100 nM, o entre 50 nM y 100 nM.
El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también puede promover la diferenciación de células progenitoras de oligodendrocitos. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede promover la mielinización o remielinización.
Un "agente modulador de S1P" se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición que es capaz de inducir un cambio detectable en la actividad del receptor S1P in vivo o in vitro (por ejemplo, al menos un 10 % de aumento o disminución de la actividad de S1P según se mide por un ensayo dado tales como los ensayos descritos en los ejemplos y conocidos en la técnica. "Receptor S1P" se refiere a todos los subtipos del receptor S1P (por ejemplo, los receptores S1P S1P1, S1P2, S1P3, S1p4 o S1P5), a menos que se indique el subtipo específico. Se conoce bien en la técnica cómo determinar la actividad agonista o antagonista de S1P usando las pruebas estándar descritas en el presente documento, o usando otras pruebas similares que se conocen bien en la técnica. En algunos casos, dependiendo del tipo de célula y las condiciones usadas, un agente modulador de S1P puede tener actividad agonista o antagonista, incluso en el mismo subtipo de receptor.
Los efectos biológicos de un agente modulador de S1P varían dependiendo de si el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene actividad agonista o antagonista del receptor S1P. Los usos potenciales de un agente modulador de S1P incluyen, pero sin limitación, la prevención o tratamiento de una afección patológica o síntoma en un mamífero. Por ejemplo, la afección puede incluir asma, neuropatías inflamatorias, artritis, lupus eritematoso, psoriasis, una lesión por reperfusión isquémica, un tumor sólido, una metástasis tumoral, una enfermedad asociada con la angiogénesis, una enfermedad vascular, una afección dolorosa, una enfermedad viral aguda, o diabetes insulinodependiente y diabetes no insulinodependiente. La afección puede alterar el tráfico de linfocitos como método de tratamiento del dolor neuropático, dolor inducido por inflamación (por ejemplo, cuando están involucradas las prostaglandinas) o el tratamiento de patologías autoinmunes tales como uveítis, diabetes tipo I, artritis reumatoide, trastornos inflamatorios crónicos, enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), esclerosis múltiple y en stents de elución de fármacos. Los usos adicionales pueden incluir el tratamiento de enfermedades degenerativas cerebrales, enfermedades cardíacas, cánceres o hepatitis C. Véanse, por ejemplo, los documentos WO 2005/085295, WO 2004/010987, WO 03/097028 y WO 2006/072562. Se describe una clase de agonistas del receptor S1P en la Solicitud provisional de EE.UU. N.° 60/956.111, presentada el 15 de agosto de 2007, y el documento PCT/US2008/073378, presentado el 15 de agosto de 2008. Véanse también, la Solicitud provisional de EE.UU. N.° 61/231.539, presentada el 5 de agosto de 2009, y el documento PCT/US2010/44607, presentado el 5 de agosto de 2010. Véanse también, la Solicitud provisional de EE.UU. N.° 61/440.254, presentada el 7 de febrero de 2011, y el documento PCT/US2012/23799, presentado el 6 de febrero de 2012.
Los usos potenciales adicionales de un agente modulador de S1P incluyen, pero sin limitación, la prevención o el tratamiento de una afección patológica o síntoma en un mamífero. Por ejemplo, la afección puede incluir la migración celular inhibida de células precursoras de oligodendrocitos (OPC).
Los usos potenciales de un antagonista del receptor S1P, y los antagonistas de tipo selectivo del receptor S1P4 en particular, incluyen, pero sin limitación, la prevención o el tratamiento de una afección patológica o síntoma en un mamífero.
Se ha demostrado que el LPA está implicado en el tráfico de linfocitos y ayuda a promover la entrada de linfocitos en órganos linfoides secundarios (véase Kanda, et al., Nat. Immunology (2008), 9:415-423). Por lo tanto, se espera que los compuestos divulgados, y sales de los mismos, sean útiles para alterar el tráfico de linfocitos como un método para prolongar la supervivencia de aloinjertos, por ejemplo, trasplantes que incluyen trasplantes de órganos sólidos, tratamiento de enfermedad de injerto contra huésped, trasplante de médula ósea, y similares.
Un "agente modulador de ATX" se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición que es capaz de inducir un cambio detectable en la actividad de ATX in vivo o in vitro (por ejemplo, al menos un 10 % de aumento o disminución de la actividad de ATX según se mide por un ensayo dado tales como los ensayos descritos en los ejemplos y conocidos en la técnica. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un agente modulador de ATX, es decir, puede modular la actividad de ATX. Por ejemplo, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser un inhibidor de ATX. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser un agente modulador de ATX selectivo. Ser selectivo puede significar que el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se une a ATX preferiblemente cuando se expone a una diversidad de posibles compañeros de unión. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede tener una mayor afinidad por la ATX, en al menos 100 veces, en al menos 50 veces, en al menos 10 veces, en al menos 5 veces, o en al menos 2 veces, que por otros compañeros de unión. La afinidad se puede medir, por ejemplo, como una constante de disociación (Kd), como una constante de inhibición (tal como CI50), u otra medida; siempre que la afinidad se mida de forma consistente entre ATX y los demás compañeros de unión con los que se compara.
Un inhibidor de la actividad mediada por ATX puede bloquear la interacción de ATX con su sustrato o sustratos nativos, tal como LPC. Por ejemplo, el inhibidor puede mostrar un valor de CI50 de menos de 1 pM, menos de 750 nM, menos de 500 nM, menos de 250 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 25 nM, o menos de 10 nM, cuando se mide en un ensayo basado en FRET usando sustrato FS-3 (véase, por ejemplo, Ferguson, C.G., et al., Org Lett. 11 de mayo de 2006; 8(10): 2023-2026).
Se describen algunos sustratos e inhibidores de ATX en el documento WO 2011/151461.
Los usos potenciales de un agente modulador de ATX incluyen, pero sin limitación, la prevención o tratamiento de una afección patológica o síntoma en un mamífero. El trastorno patológico puede ser un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmune, una fibrosis del pulmón, o una neoplasia del pulmón. La prevención o el tratamiento de la afección patológica o síntoma pueden incluir la administración al mamífero de una cantidad eficaz de un agente modulador de ATX, por ejemplo, un inhibidor de ATX, para prevenir, tratar o reducir los síntomas del trastorno inflamatorio, trastorno autoinmune, la fibrosis del pulmón, o la neoplasia del pulmón. En una realización, el trastorno inflamatorio es artritis reumatoide (AR). En otra realización, el trastorno autoinmune es la esclerosis múltiple (EM). Un ejemplo particular de fibrosis pulmonar es una enfermedad pulmonar intersticial, por ejemplo, fibrosis pulmonar. Véase, por ejemplo, el documento WO 2011/151461.
En algunas realizaciones, un inhibidor de ATX de la presente invención se puede usar para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno desmielinizante. Las enfermedades o trastornos desmielinizantes incluyen esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), mielitis transversa y neuritis óptica, lesión de la médula espinal, ictus u otra isquemia, parálisis cerebral, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), síndrome de Sjogren-Larsson, enfermedad de Refsum, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Canavan, enfermedad de Alexander, daño nervioso debido a anemia perniciosa, leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML), enfermedad de Lyme, tabes dorsal por sífilis no tratada, desmielinización por exposición a un organofosforado, desmielinización debido a la deficiencia de vitamina B12 o deficiencia de cobre.
Además, los compuestos y sales que se divulgan pueden ser útiles como antagonistas del receptor cannabinoide CB1. El antagonismo de CB1 se asocia con una disminución en el peso corporal y una mejora en los perfiles de lípidos en sangre. El antagonismo de CB1 podría estar según la actividad del receptor S1P, o ser independiente de la actividad en cualquier receptor S1P.
Además, los compuestos y sales que se divulgan pueden ser útiles para la inhibición del grupo IVA citosólico PLA2(cPLA2). cPLA2 cataliza la liberación de ácidos eicosanoicos (por ejemplo, ácido araquidónico). Los ácidos eicosanoicos se transforman en eicosanoides proinflamatorios tales como prostaglandinas y leucotrienos. Por lo tanto, los compuestos y sales que se divulgan pueden ser útiles como agentes antiinflamatorios. Esta inhibición podría estar concertada con la actividad de receptor de S1P, o ser independiente de la actividad en cualquier receptor de S1P. Además, los compuestos y sales que se divulgan pueden ser útiles para la inhibición de la lípido cinasa de sustrato múltiple (MuLK). La MuLK está altamente expresada en muchas células tumorales humanas y por tanto su inhibición podría retardar el crecimiento o dispersión de tumores.
Trastornos neurológicos
La EM puede comenzar con un patrón de compromiso neurológico recurrente-remitente, que luego puede progresar a una fase crónica con aumento del daño neurológico. La EM puede asociarse con la destrucción de mielina, oligodendrocitos o axones localizados en lesiones crónicas. La desmielinización observada en la EM no siempre puede ser permanente y la remielinización se ha documentado en etapas tempranas de la enfermedad. La remielinización de las neuronas puede requerir oligodendrocitos.
La punta distal de un axón o neurita que se extiende puede incluir una región especializada, conocida como cono de crecimiento. Los conos de crecimiento pueden percibir el entorno local y pueden guiar el crecimiento axonal hacia la célula diana de una neurona. Los conos de crecimiento pueden responder a señales ambientales, por ejemplo, adhesividad superficial, factores de crecimiento, neurotransmisores y campos eléctricos. Los conos de crecimiento pueden avanzar a razón de uno a dos milímetros por día. El cono de crecimiento puede explorar el área delante de él y de cualquier lado, por medio de prolongaciones clasificadas como lamelipodio y filopodio. Cuando una prolongación entra en contacto con una superficie desfavorable, puede retirarse. Cuando una prolongación entra en contacto con una superficie de crecimiento favorable, puede continuar extendiéndose y guiando el cono de crecimiento en esa dirección. Cuando el cono de crecimiento alcanza una célula diana apropiada, se puede crear una conexión sináptica. La función de las células nerviosas puede verse influida por el contacto entre las neuronas y otras células en su entorno inmediato (Rutishauser, et al., 1988, Physiol. Rev. 68:819). Estas células pueden incluir células gliales especializadas, oligodendrocitos en el sistema nervioso central (SNC), y células de Schwann en el sistema nervioso periférico (SNP), que pueden envainar el axón neuronal con la mielina (Lemke, 1992, en An Introduction to Molecular Neurobiology, Z. Hall, Ed., pág. 281, Sinauer). El LPA causa el colapso del cono de crecimiento neuronal y tiende a inhibir o revertir la diferenciación morfológica de muchas líneas celulares neuronales (véase Gendaszewska-Darmach, Acta Biochimica Polonica (2008), 55(2):227-240). Dado que la actividad de ATX está involucrada en la generación de LPA, los inhibidores de ATX deberían aumentar la capacidad del sistema nervioso para establecer conexiones sinápticas. Por lo tanto, los inhibidores de ATX pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson (incluyendo demencia de Parkinson), demencia con cuerpos de Lewy, esclerosis lateral amilotrófica (ALS), ataxia de Friedreich, atrofia muscular espinal. Las neuronas del SNC pueden tener el potencial inherente de regenerarse después de una lesión, pero pueden inhibirse por las proteínas inhibidoras presentes en la mielina (Brittis et al., 2001, Neuron 30:11-14; Jones et al., 2002, J. Neurosci. 22:2792-2803; Grimpe et al., 2002, J. Neurosci.:22:3144-3160).
Se han caracterizado varias proteínas inhibidoras de mielina encontradas en oligodendrocitos. Los ejemplos conocidos de proteínas inhibidoras de mielina pueden incluir NogoA (Chen et al., Nature, 2000, 403, 434-439;Grandpre et al., Nature 2000, 403, 439-444), glucoproteína asociada a mielina (MAG) (McKerracher et al., 1994, Neuron 13:805-811;Mukhopadhyay et al., 1994, Neuron 13:757-767) o glucoproteína oligodendrocítica (OM-gp),Mikol et al., 1988, J. Cell. Biol.106:1273-1279). Cada una de estas proteínas puede ser un ligando para el receptor Nogo neuronal 1 (NgR1 (Wang et al., Nature 2002, 417, 941-944;Grandpre et al., Nature 2000, 403, 439-444;Chen et al., Nature, 2000, 403, 434-439;Domeniconi et al., Neuron 2002, publicado en línea el 28 de junio de 2002).
El receptor Nogo 1 (NgR1) es una proteína de membrana anclada a GPI que contiene 8 repeticiones ricas en leucina (Fournier et al., 2001, Nature 409:341-346). Tras la interacción con proteínas inhibidoras (por ejemplo, NogoA, MAG y OM-gp), el complejo NgR1 puede transducir señales que conducen al colapso del cono de crecimiento y la inhibición del crecimiento de neuritas.
Existe la necesidad de moléculas y métodos para inhibir el colapso del cono de crecimiento mediado por NgR1 y la inhibición resultante de la excrecencia de neuritas. Además, existe la necesidad de moléculas que aumenten la supervivencia neuronal y la regeneración axónica, particularmente para el tratamiento de enfermedades, trastornos o lesiones que implican una lesión axonal, muerte celular neuronal u oligodendrocítica, desmielinización o en general se relacionan con el sistema nervioso.
Dichas enfermedades, trastornos o lesiones pueden incluir, pero sin limitación, esclerosis múltiple (EM), leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), encefalomielitis (EPL), mielinólisis central pontina (CPM), adrenoleucodistrofia, enfermedad de Alexander, enfermedad de Pelizaeus Merzbacher (PMZ), leucodistrofia de células globulares (enfermedad de Krabbe) y degeneración walleriana, neuritis óptica, mielitis transversa, esclerosis lateral amilotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática, lesión posterior a la radiación, complicaciones neurológicas de la quimioterapia, ictus, neuropatía óptica isquémica aguda, deficiencia de vitamina E, síndrome aislado de deficiencia de vitamina E, AR, síndrome de Bassen-Kornzweig, síndrome de Marchiafava-Bignami, leucodistrofia metacromática, neuralgia del trigémino, o parálisis de Bell. Entre estas enfermedades, la EM puede que sea la más extendida, afectando aproximadamente a 2,5 millones de personas en todo el mundo.
Diversos tratamientos modificadores de la enfermedad pueden estar disponibles para la EM, incluido el uso de corticoesteroides y agentes inmunomoduladores tales como interferón beta o Tysabri®. Además, debido al papel central de los oligodendrocitos y la mielinización en la EM, se han realizado esfuerzos para desarrollar terapias para aumentar el número de oligodendrocitos o mejorar la mielinización. Véanse, por ejemplo, Cohen et al., Pat. de EE.UU. N.° 5,574,009; Chang et al., N. Engl. J. Med. 346: 165-73 (2002). Sin embargo, sigue existiendo la necesidad urgente de diseñar terapias adicionales para la EM y otros trastornos desmielinizantes.
Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede promover la mielinización o remielinización. Un método puede incluir administrar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a las células. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéutico aceptable del mismo, para su uso en un método para promover la diferenciación de células progenitoras de oligodendrocitos en las células. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar esclerosis múltiple en un sujeto.
Varios estudios han demostrado que ATX se expresa en afecciones no patológicas, durante el desarrollo, con altos niveles de expresión en el SNC entre otros tejidos. El ARNm de a Tx se identificó como altamente regulado positivamente durante la diferenciación de oligodendrocitos y la expresión de la proteína ATX también es evidente en ODC en maduración, correlacionados temporalmente con el proceso de mielinización. Finalmente, en el cerebro adulto, la ATX se expresa en células epiteliales secretoras, tales como el plexo coroideo, cuerpo ciliar, pigmento del iris, y células epiteliales del pigmento retiniano, mientras que hay evidencia de expresión de a Tx en células leptomenignas y células de la vasculatura del SNC. Véanse, por ejemplo, Fuss, B., et al., J Neurosci 17, 9095-9103 (1997); Kawagoe, H., et al. Genomics 30, 380-384 (1995); Lee, H.Y., et al. J Biol Chem 271, 24408- 24412 (1996); Narita, M., et al., J Biol Chem 269, 28235-28242 (1994); Bachner, D., et al., Mechanisms of Development 84, 121- 125 (1999); Awatramani, R., et al., Nat Genet 35, 70-75 (2003); Li, Y., et al., J Neurol Sci 193, 137-146 (2002); Dugas, J.C., et al., J Neurosci 26, 10967-10983 (2006); Fox, M.A., et al., Molecular and Cellular Neuroscience 27, 140- 150 (2004); Hoelzinger, D.B., et al., Neoplasia 7, 7-16 (2005); y Sato, K., et al., J Neurochem 92, 904-914 (2005).
Aunque las neuronas y los astrocitos no parecen expresar ATX en condiciones fisiológicas, ATX está muy regulado positivamente en los astrocitos después de la lesión cerebral. Dos características distintivas de la astrogliosis reactiva pueden ser inducidas por el propio LPA: hipertrofia de astrocitos y formación de fibras de estrés. Esto puede indicar un bucle de autorregulación de la activación astrocítica, en el que los astrocitos regulan positivamente la enzima generadora de LPA, ATX, y se activan por su metabolito LPA, mientras que cantidades aumentadas del metabolito inhiben la actividad catalítica de ATX. Véanse, por ejemplo, Savaskan, N.E., et al., Cell Mol Life Sci 64, 230-243 (2007); Ramakers, G.J, & Moolenaar, W.H., Exp Cell Res 245, 252-262 (1998); y van Meeteren, L.A., et al., J Biol Chem 280, 21155-21161 (2005).
Se demostró que los niveles de expresión de ATX eran elevados en las muestras multiformes de glioblastoma, y se demostró que ATX aumenta la invasividad de las células transformadas con ras, una molécula clave de señalización que promueve la gliomagénesis. La expresión de ATX también se detectó en tejidos de tumor primario de pacientes con neuroblastoma y el ácido retinoico indujo la expresión de ATX en células de neuroblastoma amplificadas con N-myc.
Existe evidencia significativa de señalización de ATX en procesos de desmielinización y en otras afecciones neurodegenerativas. Como se ha anteriormente, se ha informado que la adición de LPA a las fibras de la raíz dorsal en cultivo ex vivo causa desmielinización, mientras que LPC no provoca una desmielinización significativa de las fibras nerviosas en cultivos ex vivo sin adición adicional de ATX recombinante al cultivo. La adición de ATX recombinante provocó una desmielinización significativa a niveles equivalentes a LPA presumibles debido a la conversión de LPC en LPA a través de la actividad enzimática de ATX. Además, la desmielinización inducida por lesión se atenuó en aproximadamente un 50 % en ratones atx+/- sobre sus homólogos de tipo salvaje (Nagai, et al., Molecular Pain (2010), 6:78).
Se descubrió que los niveles de proteína ATX se desregularon en un modelo animal de EM (encefalitis autoinmune experimental; EAE) al comienzo de los síntomas clínicos. Véanse, por ejemplo, Hoelzinger, D.B., et al. Neoplasia 7, 7-16 (2005); Nam, S.W., et al., Oncogene 19, 241-247 (2000); Kawagoe, H., et al., Cancer Res 57, 2516-2521 (1997); Dufner-Beattie, J., et al., Mol Carcinog 30, 181- 189 (2001); Umemura, K., et al., Neuroscience Letters 400, 97-100 (2006); y Fuss, B., et al., J Neurosci 17, 9095-9103 (1997). Además, se ha detectado una expresión de ATX significativa en el líquido cefalorraquídeo de pacientes que padecen esclerosis múltiple (EM), careciendo al mismo tiempo completamente de las muestras de control, lo que sugiere un papel para ATX en el mantenimiento de la homeostasis del líquido cefalorraquídeo durante afección patológicas/desmielinizantes. Hammack, B.N., et al. Proteomic analysis of multiple sclerosis cerebrospinal fluid. Mult Scler 10, 245-260 (2004); y Dennis, J., et al., J Neurosci Res 82, 737-742 (2005).
De forma interesante, se encontró que la expresión de ARNm de ATX era elevada en la corteza frontal de pacientes con demencia de tipo Alzheimer, lo que indica una implicación potencial para la señalización de ATX en enfermedades neurodegenerativas. Los receptores de LPA están enriquecidos en el sistema nervioso central y sus patrones de expresión sugieren su posible participación en el proceso de desarrollo, incluida la neurogénesis, la migración neuronal, la extensión axonal y la mielinización. Cabe destacar que solo dos receptores tienen la misma expresión espaciotemporal que ATX en el SNC (Contos, J.J., et al., Mol Cell Biol 22, 6921-6929 (2002); Jaillard, C, ei al, Edg8/Sl P5: an oligodendroglial receptor with dual function on process retraction and cell survival. J Neurosci 25, 1459-1469 (2005); y Saba, J.D. Journal of cellular biochemistry 92, 967-992 (2004)). LPAi y SIP5 son específicos para las ODC, y su expresión está altamente correlacionada con el proceso de mielinización. LPA1 se expresa de forma restringida dentro de los neuroblastos de la zona ventricular (VZ) neuroproliferativa de la corteza en desarrollo, en el bulbo olfatorio dorsal, a lo largo de las células piales de origen de la cresta neural, y en el desarrollo del tejido óseo facial. La expresión se observa durante E11-E18, que corresponde a un período de tiempo durante el cual se produce la neurogénesis. La expresión de LPA1 es indetectable en la VZ después de este punto, para reaparecer durante la primera semana posnatal dentro de las ODC. Particularmente, las células de Schwann (las células mielinizantes del Sistema Nervioso Periférico, SNP) expresan altos niveles de LPA1 al principio del desarrollo y persistentemente durante toda la vida, sugiriendo una influencia de LPA en los procesos de mielinización (Weiner. J.A. & Chun, J., Proc Natl Acad Sci U S A 96, 5233-5238 (1999)).
Los datos anteriores apoyan fuertemente un papel crítico para la señalización de ATX y LPA en el desarrollo neuronal, la diferenciación de oligodendrocitos y la mielinización, así como posiblemente en la autorregulación de la activación de astrocitos. Además, la regulación de ATX y, por lo tanto, la producción de LPA en sitios locales de lesión del SNC, inflamatoria o autoinmune, podría contribuir a la homeostasis tisular a través de los numerosos efectos del LPA. Como la desmielinización y la homeostasis desregulada del líquido cefalorraquídeo son las características distintivas de la esclerosis múltiple, parece muy probable un papel de la señalización de ATX y LPA en la fisiopatología de la esclerosis múltiple.
Los agentes moduladores de S1P y/o los agentes moduladores de ATX de fórmula (I) se pueden usar para diversas formas de EM, incluyendo formas recurrente-remitente, secundaria-progresiva, primaria-progresiva y progresivarecidivante. Además, los agentes moduladores de S1P y/o los agentes moduladores de ATX de fórmula (I) se pueden usar en solitario o junto con otros agentes para tratar o prevenir la EM. En algunas realizaciones, los compuestos y sales que se describen en el presente documento pueden usarse para tratar o prevenir la EM junto con una terapia inmunomoduladora tal como corticosteroides, interferón beta-1a (tal como Avonex® o Rebif®), interferón beta-1b (Betaseron®), natalizumab (Tysabri®), glatirámero y mitoxantrona.
Mediación del dolor
El dolor experimentado por los mamíferos se puede dividir en dos categorías principales: dolor agudo (o nociceptivo) y dolor crónico que se puede subdividir en dolor inflamatorio crónico y dolor neuropático crónico. El dolor agudo es una respuesta al estímulo que causa daño tisular y es una señal para alejarse del estímulo y minimizar el daño tisular. El dolor crónico, por otro lado, no cumple ninguna función biológica y se desarrolla como resultado de la inflamación causada por daño tisular (dolor inflamatorio) o por daño al sistema nervioso, tal como desmielinización (dolor neuropático). El dolor crónico generalmente se caracteriza por un dolor persistente independiente del estímulo o por una percepción anormal del dolor desencadenada por estímulos inocuos.
Se ha encontrado que LPA es un mediador tanto del dolor inflamatorio como del dolor neuropático. Se sabe que el canal del receptor de potencial transitorio TRPV1 es el originador del dolor inflamatorio. Se ha demostrado que LPA activa directamente el TRPV1, creando así un estímulo de dolor uniéndose a su extremo C intracelular (Tigyi, Nature Chemical Biology (enero de 2012), 8:22-23). Por lo tanto, los compuestos y sales que inhiben la formación de LPA inhibiendo la acción de ATX serían útiles en el tratamiento del dolor inflamatorio.
Se ha demostrado también que el LPA desempeña un papel en el dolor neuropático. Por ejemplo, se ha demostrado que la lesión del nervio ciático induce la desmielinización, la disminución de la glucoproteína asociada a la mielina (MAG) y el daño a la división de células de Schwann de los haces de Remak que contienen fibra C en el nervio ciático y la raíz dorsal. Sin embargo, la desmielinización, la regulación en descenso de MAG y el daño de los haces de Remak en la raíz dorsal se eliminaron en ratones deficientes en receptor LPA1 (Lpar1-/-) (Nagai, et al., Molecular Pain (2010), 6:78). Estos resultados indican que los compuestos y sales que inhiben la formación de LPA al inhibir la acción de ATX disminuirían la desmielinización de la raíz dorsal después de la lesión del nervio y disminuirían o eliminarían el dolor neuropático.
Por lo tanto, los compuestos y sales que se describen en el presente documento son útiles en el tratamiento o prevención del dolor crónico, tal como dolor inflamatorio y dolor neuropático en mamíferos.
Artritis reumatoide (AR)
Los estudios en modelos humanos y animales de AR sugieren que ATX desempeña un papel en el desarrollo y progreso de la enfermedad. Por ejemplo, se detectó una mayor expresión de ARNm de ATX en fibroblastos sinoviales (SF) de modelos animales de AR durante el perfil de expresión diferencial, y se demostró que los SF de RA humara expresan ARNm tanto para ATX como para LPAR (Aidinis, V., et al., PLoS genetics 1, e48 (2005); Zhao, C, et al., Molecular pharmacology 73, 587-600 (2008)). ATX se sobreexpresa a partir de SF activados en articulaciones artríticas, tanto en modelos animales como en pacientes humanos (véase el documento WO 2011/151461). Se demostró que la expresión de ATX se inducía a partir de TNF, el principal factor proinflamatorio que impulsa la AR.
El desarrollo de la enfermedad se evaluó en modelos animales bien establecidos de AR. Cuando la expresión de ATX se eliminó de forma condicional específicamente en los SF, la falta de expresión de ATX en las articulaciones dio como resultado una inflamación disminuida marcada e hiperplasia sinovial. Esto sugirió una participación activa del eje ATX-LPA en la patogénesis de la enfermedad. También se obtuvieron resultados similares con la inhibición farmacológica de la actividad enzimática de ATX y la señalización de LPA. Una serie de experimentos ex vivo en SF primarios reveló que ATX, a través de la producción de LPA, estimula los reordenamientos del citoesqueleto de actina, proliferación y migración a la matriz extracelular (ECM), así como la secreción de citocinas proinflamatorias y metaloproteinasas de matriz (MMP). Además, se demostró que el efecto de LPA es sinérgico con TNF y depende de la activación de las vías de señalización celular de MAPK. Véase, por ejemplo, Armaka, M., et al., The Journal of experimental medicine 205, 331-337 (2008).
En una realización, se proporciona un agente modulador de S1P y/o un agente modulador de ATX de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de un individuo con AR o el individuo en riesgo de padecerlo, junto con un anticuerpo anti-TNF para su uso en el tratamiento de la AR. Los ejemplos de anticuerpos anti-TNF adecuados son adalimumab, etanercept, golimumab e infliximab (Taylor PC, Feldmann M. Anti-TNF biologic agents: still the therapy of choice for rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2009 Oct; 5(10):578-82).
Fibrosis pulmonar
La evidencia también sugiere un papel para ATX en la fibrosis pulmonar. Los ratones que carecían del receptor 1 del ácido lisofosfatídico (LPA) (LPAR1) estaban protegidos contra la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (BLM) y la mortalidad, lo que sugiere un papel principal del LPA en la fisiopatología de la enfermedad. La mayoría del LPA circulante se produce por la actividad de la fosfolipasa D de la autotaxina (ATX) y la hidrólisis de la lisofosfatidilcolina (LPC). El aumento de la expresión de ATX se ha indicado previamente en el epitelio hiperplásico de pulmones fibróticos de pacientes humanos y modelos animales.
Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que la inhibición genética o farmacológica de la actividad de ATX reduciría los niveles de LPA local o circulante y, por lo tanto, atenuaría la patogénesis de la enfermedad.
Cáncer de pulmón
Se ha detectado una mayor expresión de ATX en un gran número de neoplasias, incluyendo carcinomas mamarios, tiroideos, hepatocelulares y de células renales, glioblastoma y neuroblastoma, así como NSCLC. Sorprendentemente, la sobreexpresión transgénica de ATX demostró inducir carcinogénesis mamaria espontánea. Por consiguiente, la sobreexpresión de ATX in vitro en diversos tipos de células promueve la proliferación y la metástasis inhibiendo al mismo tiempo la apoptosis. Las acciones del LPA concuerdan con muchas de las "características distintivas del cáncer", lo que indica un papel del LPA en el inicio o la progresión de la enfermedad neoplásica. De hecho, los niveles de LPA aumentan significativamente en los derrames malignos, y sus receptores se expresan aberrantemente en varios cánceres humanos.
Véanse, por ejemplo: Euer, N., et al., Anticancer Res 22, 733-740 (2002); Liu, S., et al., Cáncer Cell 15, 539-550 (2009); Zhang, G., et al., Chin Med J (Engl) 112, 330- 332 (1999); Stassar, M.J., et al., Br J Cancer 85. 1372- 1382 (2001); Kishi, Y., et al., J Biol Chem 281, 17492-17500 (2006); Kawagoe, H., et al., Cancer Res 57, 2516-2521 (1997); Yang, Y., et al., Am J Respir Cell Mol Biol 21, 216-222 (1999); y Toews, M.L., et al. Biochim Biophys Acta 1582, 240-250 (2002).
Las composiciones farmacéuticas pueden incluir un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más particularmente, dichos compuestos y sales se pueden formular como composiciones farmacéuticas usando vehículos farmacéuticamente aceptables, cargas, agentes solubilizantes y estabilizantes estándar conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en el presente documento, se usa para administrar el compuesto apropiado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto.
Los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se útiles para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad del receptor S1P y/o la actividad de ATX. En una realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a un sujeto que lo necesita. En otra realización, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable se administra a un sujeto que lo necesite.
Los compuestos y sales que se describen en el presente documento pueden usarse junto con al menos un principio activo adicional, tal como un medicamento usado en el tratamiento de la esclerosis múltiple tal como Tysabri®, fumarato de dimetilo, un interferón (tal como interferones pegilados o no pegilados, tales como interferón p-1a o interferón pegilado p-1a), acetato de glatirámero, un compuesto que mejora la función vascular, un agente inmunomodulador (tal como Fingolimod, ciclosporinas, rapamicinas o ascomicinas, o sus análogos inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM981, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, etc.); corticosteroides; ciclofosfamida; azatioprina; mitoxantrona, metotrexato; leflunomida; mizoribina; complemento micofenólico; micofenolato mofetilo; 15-desoxiespergualina; valerato de diflucortolona; difluprednato; dipropionato de alclometasona; amcinonida; amsacrina; asparaginasa; azatioprina; basiliximab; dipropionato de beclometasona; betametasona; dipropionato de betametasona; betametasona fosfato sódico; valerato de betametasona; budesonida; captopril; clorhidrato de clormetino; propionato de clobetasol; acetato de cortisona; cortivazol; ciclofosfamida; citarabina; daclizumab; dactinomicina; desonida; desoximetasona; dexametasona; acetato de dexametasona; isonicotinato de dexametasona; dexametasona metasulfobenzoato sódico; dexametasonafosfato; tebutato de dexametasona; acetato de diclorisona; clorhidrato de doxorrubicina; clorhidrato de epirrubicina; acetónido de fluclorolona; acetato de fludrocortisona; fludroxicortida; pivalato de flumetasona; flunisolida; acetónido de fluocinolona; fluocinonida; fluocortolona; hexanoato de fluocortolona; pivalato de fluocortolona; fluorometolona; acetato de fluprednideno; propionato de fluticasona; clorhidrato de gemcitabina; halcinonida; hidrocortisona; acetato de hidrocortisona; butirato de hidrocortisona; hemisuccinato de hidrocortisona; melfalán; meprednisona; mercaptopurina; metilprednisolona; acetato de metilprednisolona; hemisuccinato de metilprednisolona; misoprostol; muromonab-cd3; micofenolato mofetilo; acetato de parametasona; prednazolina, prednisolona; acetato de prednisolona; caproato de prednisolona; prednisolona metasulfobenzoato sódico; prednisolona fosfato sódico; prednisona; predinlideno; rifampicina; rifampicina sodica; tacrolimus; teriflunomida; talidomida; tiotepa; pivalato de tixocortol; triamcinolona; hemisuccinato de acetónido de triamcinolona; triamcinolona benetonida; diacetato de triamcinolona; hexacetónido de triamcinolona; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4,CD7, CD20 (por ejemplo, rituximab y ocrelizumab), CD25, CD28, B7, CD40, c D45, CD56 (por ejemplo, daclizumab), o CD58 o sus ligandos; u otros compuestos de agentes inmunomoduladores, por ejemplo, CTLA41g, u otros inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo, mAbs o inhibidores de bajo peso molecular, incluyendo antagonistas de Selectin y antagonistas de VLA-4 (tales como Tysabri®); agentes remielinizantes tal como BIIB033. Los compuestos y sales que se describen en el presente documento también se pueden usar junto con agentes que tratan los síntomas de la esclerosis múltiple tal como fampridina.
La dosis de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada a un sujeto puede ser inferior a 10 |jg, inferior a 25 |jg, inferior a 50 |jg, inferior a 75 |jg, inferior a 0,10 mg, inferior a 0,25 mg, inferior a 0,5 mg, inferior a 1 mg, inferior a 2,5 mg, inferior a 5 mg, inferior a 10 mg, inferior a 15 mg, inferior a 20 mg, inferior a 50 mg, inferior a 75 mg, inferior a 100 mg, o inferior a 500 mg.
La administración puede incluir la administración por administración tópica, enteral, parenteral, transdérmica, transmucosa, inhalatoria, intracisternal, epidural, intravaginal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica o intravítrea.
La duración de la administración puede ser inferior a 30 segundos, inferior a 1 minuto, aproximadamente 1 minuto, entre 1 minuto y 5 minutos, entre 5 minutos y 10 minutos, entre 10 minutos y 20 minutos, entre 20 minutos y 30 minutos, entre 30 minutos y 1 hora, entre 1 hora y 3 horas, entre 3 horas y 6 horas, entre 6 horas y 12 horas, entre 12 horas y 24 horas o durante más de 24 horas.
La administración del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede incluir múltiples administraciones. La duración entre administraciones puede ser inferior a 30 segundos, inferior a 1 minuto, aproximadamente 1 minuto, entre 1 minuto y 5 minutos, entre 5 minutos y 10 minutos, entre 10 minutos y 20 minutos, entre 20 minutos y 30 minutos, entre 30 minutos y 1 hora, entre 1 hora y 3 horas, entre 3 horas y 6 horas, entre 6 horas y 12 horas, entre 12 horas y 24 horas o durante más de 24 horas.
La duración entre administraciones sucesivas puede ser inferior a 30 segundos, inferior a 1 minuto, de aproximadamente 1 minuto, entre 1 minuto y 5 minutos, entre 5 minutos y 10 minutos, entre 10 minutos y 20 minutos, entre 20 minutos y 30 minutos, entre 30 minutos y 1 hora, entre 1 hora y 3 horas, entre 3 horas y 6 horas, entre 6 horas y 12 horas, entre 12 horas y 24 horas, entre 24 horas y 48 horas, entre 48 horas y 72 horas, entre 72 horas y 1 semana o entre 1 semana y 2 semanas.
La administración del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a las células puede incluir células de un sistema o modelo in vitro o in vivo. Las celdas pueden ser parte de una línea celular. La línea celular puede ser una línea celular primaria o secundaria. La línea celular puede ser una línea celular inmortal. Las células pueden romperse y estar en forma de un lisado celular. Las células pueden ser parte de un organismo vivo, es decir, un sujeto, por ejemplo, un mamífero. Un mamífero puede incluir una rata, un ratón, un jerbo, un hámster, un conejo o un ser humano. El ser humano puede ser un sujeto o un paciente.
Un método puede incluir además monitorizar una propiedad de una muestra o un sujeto. Se puede eliminar una muestra de un sujeto. Por ejemplo, una muestra puede incluir una muestra de células o un tejido de un sujeto. Una muestra puede incluir sangre, plasma o tejido neuronal, incluyendo neuronas o células gliales. Una muestra también puede permanecer en el sujeto. Por ejemplo, una muestra puede ser un tejido o células que se observan dentro del paciente.
Un método puede incluir además proporcionar células de control, muestra o sujeto sin tratar y medir una propiedad de una muestra de las células de control, muestra o sujeto sin tratar.
Una propiedad puede incluir la presencia o ausencia de una molécula, la concentración de una molécula, por ejemplo, proteína básica de mielina, glucoproteína asociada a mielina o glucoproteína de oligodendrocito de mielina. En algunas realizaciones, determinar la presencia de una molécula puede incluir determinar la concentración de la molécula, determinar la pureza de la molécula o determinar la cantidad de la molécula.
Una propiedad puede ser la conductividad de un tejido o célula. Una propiedad puede ser una emisión, por ejemplo, radiación electromagnética.
El control de una propiedad puede incluir observar la propiedad de la muestra o el sujeto en solitario. El control de una propiedad puede incluir controlar la propiedad antes de que a la muestra o al sujeto se le haya administrado un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El control de una propiedad puede incluir controlar la propiedad después de que a la muestra o al sujeto se le haya administrado un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El control de una propiedad puede incluir controlar una propiedad después de que a la muestra o al sujeto se le haya administrado una concentración conocida de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El control de una propiedad de una muestra o sujeto puede incluir observar la propiedad a través de un microscopio. El control una propiedad de la composición puede incluir medir la propiedad usando un microscopio. El control de una propiedad de la composición puede incluir controlar la propiedad usando fotografía fija o películas. La fotografía o las películas pueden estar en medios cinematográficos o digitales. El control de una propiedad puede incluir realizar un escaneo, por ejemplo, una exploración MRI o TC.
La promoción de la mielinización, remielinización o diferenciación de células progenitoras de oligodendrocitos puede prevenir o puede tratar una afección patológica o síntoma en un mamífero. Varias enfermedades o trastornos implican la desmielinización del sistema nervioso central o periférico que puede producirse por una serie de razones tales como disfunción inmune como en esclerosis múltiple, encefalomielitis, síndrome de Guillain-Barre, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), mielitis transversa, y neuritis óptica; desmielinización debido a una lesión tal como lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática, ictus, neuropatía óptica isquémica aguda u otra isquemia, parálisis cerebral, neuropatía (por ejemplo, neuropatía por diabetes, insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, insuficiencia hepática, o compresión del nervio), lesión posterior a la radiación, y mielinólisis central pontina (CPM); afecciones hereditarias tales como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), síndrome de Sjogren-Larsson, enfermedad de Refsum, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Canavan, enfermedad de Alexander, ataxia de Friedreich, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, síndrome de Bassen-Kornzweig, leucodistrofia metacromática (MLD), adrenoleucodistrofia, y daño nervioso debido a anemia perniciosa; infección viral tal como leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML), enfermedad de Lyme o tabes dorsal debido a sífilis no tratada; exposición tóxica debido al alcoholismo crónico (que es una posible causa de la enfermedad de Marchiafava-Bignami), quimioterapia, o exposición a productos químicos tales como organofosforados; o deficiencias dietéticas, tal como deficiencia de vitamina B12, deficiencia de vitamina E y deficiencia de cobre. Algunos trastornos de desmielinización pueden tener causas desconocidas o múltiples tales como neuralgia del trigémino, enfermedad de Marchiafava-Bignami y parálisis de Bell. Además, la desmielinización puede contribuir al dolor neuropático. Se espera que los compuestos y sales que se describen en el presente documento sean útiles en el tratamiento de trastornos de desmielinización.
Dado que el LPA es un factor proinflamatorio, la reducción de la cantidad de LPA producida por inhibición de ATX es útil para tratar trastornos inflamatorios tales como asma, alergias, artritis, neuropatías inflamatorias, rechazo de trasplantes, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematosa, psoriasis, una afección intestinal inflamatoria y diabetes.
Se ha demostrado que el LPA está implicado en la curación de heridas y estimula la proliferación y la migración de células endoteliales que promueven procesos tales como la angiogénesis. Sin embargo, estos mismos procesos cuando están desregulados pueden promover el crecimiento tumoral y la metástasis, y se cree que el LPA contribuye al desarrollo, progresión y metástasis de varios tipos de cáncer, incluyendo los cánceres de ovario, próstata, melanoma, mama, cabeza y cuello (véase Gendaszewska-Darmach, Acta Biochimica Polonica (2008), 55(2):227-240). Además, dado que ATX se encuentra fuera de la célula en circulación, se espera que los inhibidores de ATX sean de mayor beneficio fuera de la célula. Por lo tanto, se espera que los inhibidores de ATX sean útiles en el tratamiento del cáncer, particularmente los cánceres resistentes a múltiples fármacos (MDR) donde los mecanismos de flujo de salida de los fármacos son los que más contribuyen a la resistencia a los fármacos.
Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, formulado como una composición farmacéutica y administrado a un huésped mamífero, tal como un paciente humano en una diversidad de formas adaptadas a la ruta de administración elegida, por ejemplo, por vía oral o parenteral, como gotas para los ojos, por vía intravenosa, intramuscular, tópica o subcutánea.
Por lo tanto, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar por vía sistémica, por ejemplo, por vía oral, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, pueden comprimirse en comprimidos o pueden incorporarse directamente a la comida de la dieta del paciente. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes u obleas, y similares. Dichas composiciones y preparaciones deberían contener al menos aproximadamente un 0,1 % de compuesto activo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede variar, por supuesto, y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 60 % en peso del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dichas composiciones terapéuticamente útiles puede ser tal que se obtenga un nivel de dosificación eficaz.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas, y similares, pueden incluir lo siguiente: aglutinantes tales como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; o puede añadirse un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un agente saporífero tal como menta, aceite de gaulteria o aroma de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Puede haber presentes otros diversos materiales, tales como recubrimientos u otras formas distintas de modificar la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, los comprimidos, las pastillas o las cápsulas se pueden recubrir con gelatina, cera, goma laca, azúcar o similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, metilo o propilparabenos como conservantes, un colorante y saporífero, tal como aroma de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debería ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede incorporarse en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida.
El compuesto activo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se puede administrar por vía intravenosa o intraperitoneal mediante infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales se pueden preparar en agua, opcionalmente mezcladas con un tensioactivo no tóxico. Las dispersiones pueden prepararse también en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas de dosificación farmacéutica ejemplares para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que están adaptados para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables o infusibles estériles, opcionalmente encapsulado en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación definitiva debería ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El portador o vehículo líquido puede ser un disolvente o medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos, y similares), aceites vegetales o ésteres de glicerilo no tóxicos, y mezclas de los mismos. Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones o mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede producirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico o timerosal, y similares. En muchos casos, se incluirán agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede conseguirse mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar incorporando el compuesto activo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con diversos de los demás ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación pueden ser el secado al vacío y las técnicas de liofilización, que pueden producir un polvo del principio activo más cualquier ingrediente deseado adicional presente en las soluciones filtradas previamente estériles.
Para la administración tópica, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede aplicarse en forma pura, por ejemplo, cuando son líquidos. Sin embargo, en general puede ser deseable administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, junto con un vehículo dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido.
Los vehículos sólidos ilustrativos pueden incluir sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol, en los que los presentes compuestos y sales se pueden disolver o dispersar a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Pueden añadirse adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse con almohadillas absorbentes, usarse para impregnar vendajes y otros apósitos o pulverizarse sobre el área afectada usando pulverizadores de tipo bomba o aerosol.
Los espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales o ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados también se pueden emplear con vehículos líquidos para formar pastas extensibles, geles, ungüentos, jabones y similares, para su aplicación directa a la piel del usuario. En la técnica se conocen ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que pueden usarse para administrar los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, a la piel; por ejemplo, véanse Jacquet et al. (Pat. de EE.UU. N.° 4.608.392), Geria (Pat. de EE.UU. N.° 4.992.478), Smith et al. (Pat. de EE.UU. N.° 4.559.157) y Wortzman (Pat. de EE.UU. N.° 4.820.508).
Las dosificaciones útiles de los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden determinarse comparando su actividad in vitro y la actividad in vivo en modelos animales. Los métodos para la extrapolación de las dosificaciones eficaces en ratones, y otros animales, a seres humanos son conocidos en la técnica; por ejemplo, véase la Pat. de EE.UU. N.° 4.938.949.
Generalmente, la concentración del compuesto o compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una composición líquida, tal como una loción, puede ser de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 25 por ciento en peso, tal como de aproximadamente el 0,5-10 por ciento en peso. La concentración en una composición semisólida o sólida tal como un gel o un polvo puede ser de aproximadamente el 0,1-5 % en peso, tal como aproximadamente el 0,5-2,5 por ciento en peso basado en el peso total de la composición.
La cantidad del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, requerida para su uso en el tratamiento puede variar no solo con la sal particular seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando, y la edad y la afección del paciente y, en última instancia, puede ser a discreción del médico o especialista encargado. En general, sin embargo, una dosis puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día.
El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar de forma conveniente en forma de dosificación unitaria; por ejemplo, que contiene de 0,01 a 10 mg, o de 0,05 a 1 mg, de principio activo por forma de dosificación unitaria. En algunas realizaciones, una dosis de 5 mg/kg o menos puede ser adecuada.
El principio activo puede administrarse para alcanzar una concentración plasmática máxima deseada del compuesto activo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La concentración plasmática máxima deseada puede ser de aproximadamente 0,5 pM a aproximadamente 75 pM, tal como de aproximadamente 1 pM a 50 pM, o de aproximadamente 2 pM a aproximadamente 30 pM. Esto se puede lograr, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa de una solución del 0,05 al 5 % del principio activo, opcionalmente en solución salina, o administrado por vía oral como un bolo que contiene entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg del principio activo. La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una dosis única o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La subdosis misma puede dividirse además, p.ej., en una serie de administraciones discretas espaciadas libremente, tales como inhalaciones múltiples de un insuflador, o mediante la aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo.
El método divulgado puede incluir un kit que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y material de instrucción que puede describir la administración del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una célula o un sujeto. Esto debe interpretarse para incluir otras realizaciones de kits que son conocidas por los expertos en la técnica, tales como un kit que comprende un disolvente (tal como estéril) para disolver o suspender el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición antes de administrar el compuesto o composición a una célula o un sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto puede ser un ser humano.
De acuerdo con los métodos descritos, como se ha descrito anteriormente o como se analiza en los Ejemplos a continuación, se pueden emplear técnicas convencionales químicas, celulares, histoquímicas, bioquímicas, de biología molecular, microbiología e in vivo que son conocidas por los expertos en la técnica. Dichas técnicas se explican enteramente en la bibliografía.
EJEMPLOS
Los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se dan condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactantes, disolventes, presiones), también se pueden usar otras condiciones de proceso a menos que se indique otra cosa. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes o disolvente particular usados, pero dichas condiciones pueden determinarse por un especialista en la materia mediante procedimientos de optimización rutinarios.
Adicionalmente, como resultará evidente para los especialistas en la materia, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones indeseadas. Los grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales, así como las condiciones adecuadas para protección y desprotección de grupos funcionales particulares, son bien conocidos en la materia. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, Nueva York, 1999, y referencias citadas en el mismo.
Además, los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros quirales. Por consiguiente, si se desea, dichos compuestos pueden prepararse o aislarse como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales o como mezclas enriquecidas en estereoisómero. Todos estos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) están incluidos a menos que se indique lo contrario. Los estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) pueden prepararse usando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la materia. Como alternativa, pueden separarse mezclas racémicas de dichos compuestos usando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, agentes de resolución quiral y similares.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante los protocolos sintéticos ilustrados en el Esquema 1, donde X, X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, R3, L1 y A son como se definen en el presente documento, Hal es un halógeno, y LG es un grupo saliente, tal como un halógeno o trifluorometanosulfonato.
Esquema 1
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En el Esquema 1, el compuesto 1-1 se hace reaccionar con al menos una cantidad estequiométrica y, en algunas realizaciones, un exceso del compuesto 1-2. La reacción se realiza típicamente en condiciones de acoplamiento convencionales bien conocidas en la técnica. En una realización, la reacción se realiza con el uso de un agente de acoplamiento tal como DIAD en presencia de PPh3 en un disolvente adecuado, tal como tolueno. La reacción continúa hasta que se completa sustancialmente, lo que ocurre típicamente en aproximadamente 1 a 12 horas. Una vez completada la reacción, el compuesto 1-3 puede recuperarse mediante técnicas convencionales tales como neutralización, extracción, precipitación, cromatografía, filtración y similares.
Un compuesto halogenado 1-3, en algunas realizaciones, un compuesto bromado, se acopla entonces con un derivado de ácido borónico apropiadamente sustituido de fórmula B(OH)2-A (compuesto 1-4), o un éster borónico del mismo, en un disolvente inerte, por ejemplo, 1,4-dioxano acuoso, en presencia de una base suave, por ejemplo carbonato de potasio o bicarbonato de sodio. En algunas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de un catalizador metálico con un ligando apropiado, por ejemplo diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), a una temperatura elevada temperatura (por ejemplo, 90-170 °C), durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 5 horas. Se apreciará que el sustituyente R1 se puede añadir antes o después de la reacción de acoplamiento. Por ejemplo, el compuesto 2-1 se puede hacer reaccionar con el compuesto 2-2 (donde LG es un grupo saliente, tal como un halo, hidroxilo, alcoxi, trifluorometanosulfonilo y similares) para proporcionar el compuesto 1-5. Como alternativa, un compuesto halogenado 1-8, en algunas realizaciones, un compuesto bromado, se acopla con el compuesto 1-7, o un éster borónico del mismo, para proporcionar el compuesto 1-5. Una vez completada la reacción, el compuesto 1-5 puede recuperarse mediante técnicas convencionales tales como neutralización, extracción, precipitación, cromatografía, filtración y similares.
El resto -NR2R3 se puede acoplar al compuesto 1-5 en condiciones de aminación reductora con una amina apropiada HNR2R3 (compuesto 1-6) como se muestra en el Esquema 1 para proporcionar compuestos de fórmula (I). Las condiciones de aminación reductora incluyen un agente reductor, tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, a temperatura ambiente o en un microondas. Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) se proporcionan a través del compuesto 1-7. En dichos métodos, el compuesto halogenado 1-9 se acopla con un compuesto de ácido borónico 1-7 apropiadamente sustituido, o un éster borónico del mismo, en las condiciones de reacción descritas anteriormente. Una vez completada la reacción, los compuestos de fórmula (I) pueden recuperarse mediante técnicas convencionales tales como neutralización, extracción, precipitación, cromatografía, filtración y similares. También se apreciará que el sustituyente -NR2R3 puede modificarse adicionalmente (por ejemplo, hidrolizarse) después de la adición del sustituyente -NR2R3.
Lista de r vi r r nim
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(continuación
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Ejemplo 1: 1-Bromo-4-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)benceno
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A una mezcla de 4-bromofenol (11,5 g, 66,9 mmol, 1,0 equiv.), cis-4-terc-butilciclohexanol (12,5 g, 80,2 mmol, 1,2 equiv.), PPh3 (35 g, 133,8 mmol, 2,0 equiv.) y trietilamina (8,1 g, 80,3 mol, 1,2 equiv.) en THF (100 ml) se le añadió gota a gota DIAD (27,1 g, 133,8 mmol, 2,0 equiv.) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 16 horas. Después, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo para proporcionar el compuesto objetivo 1-bromo-4-(trans-4-tercbutilciclohexiloxi)benceno en forma de un sólido de color blanco (9,0 g, rendimiento del 43 %). 1H RMN (CDCb, 400 MHz) 5: 7,35-7,33 (m, 2H), 6,78-6,76 (m, 2H), 4,06-4,04 (m, 1H), 2,18-2,14 (m, 2H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,38-1,35 (m, 2H), 1,13-1,07 (m, 3H), 0,87(s, 9H).
Ejemplo 2: Ácido 1-((4'-((trans-4-(terc-butil)cidohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)piperidin-4-carboxMico
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Etapa 1: 4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-carbaldehído
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En un vial para microondas cargado con 1-bromo-4-((trans-4-(terc-butN)cidohexN)oxi)benceno (156 mg, 0,500 mmol), ácido 3-formilfenilborónico (90,0 mg, 0,600 mmol), y tetraquis(trifenilsfosfina)paladio(0) (25 mg, 0,022 mmol) se le añadió 1,2-dimetoxietano (1 ml), seguido de etanol (0,5 ml) y una solución saturada de NaHCO3 (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó con irradiación por microondas a 120 °C durante 10 min. Después, se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre columna de gel de sílice para proporcionar el aldehído en forma de un aceite incoloro (101 mg, rendimiento del 60 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,09 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 7,53 Hz, 1H), 7,60 - 7,70 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 4,16 - 4,42 (m, 1H), 2,16 (d, J= 10,29 Hz, 2H), 1,81 (d, J = 12,30 Hz, 2H), 0,97 - 1,44 (m, 5H), 0,87 (s, 9H); LCMS m/z 337,2[M+H]+.
Etapa 2: 1-((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)piperidin-4-carboxilato de metilo
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A una mezcla de 4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-carbaldehído (27 mg, 0,080 mmol) y éster metílico del ácido piperidin-4-carboxílico (18 mg, 0,12 mmol) en cloruro de metilo (1 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (20 mg, 0,096 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. Se añadió más cantidad de triacetoxiborohidruro sódico (5 mg) y se agitó a ta durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (x 2). La fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre columna de gel de sílice para proporcionar el éster en forma de un aceite incoloro (24 mg, rendimiento del 65 %). LCMS m/z 464,3 [M+H]+. Etapa 3: Ácido 1-((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)piperidin-4-carboxílico
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Al éster anterior en THF (0,5 ml) y MeOH (0,5 ml) se le añadió una solución 3 N de NaOH (0,08 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche, y se ajustó a pH ~6 añadiendo HCl 1 N y una solución saturada de NH4CL La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el ácido deseado en forma de un sólido de color blanco (23 mg, rendimiento del 96 %). 1H Rm N (400 MHz, METANOL-d4) 5 7,66 - 7,74 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,52 (t, J= 7,66 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 7,53 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,18 - 4,25 (m, 1H), 3,02 - 3,46 (m, 4H), 2,45 - 2,58 (m, 1H), 2,16 - 2,28 (m, 2H), 2,05 - 2. 13 (m, 2H), 1,82 - 1,95 (m, 4H), 1,04 - 1,49 (m, 5H), 0,91 (s, 9H); LCMS m/z 450,3 [M+H]+.
Ejemplo 3: Ácido 3-(((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)propanoico
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Una mezcla de 4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-carbaldehído (27 mg, 0,080 mmol) y beta-alanina (11 mg, 0,12 mmol) en metanol (1 ml, 20 mmol) se calentó con irradiación por microondas a 80 °C durante 20 min. A la mezcla anterior se le añadieron cianoborohidruro sódico (10,0 mg, 0,159 mmol) y ácido acético (9 ul, 0,2 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC (método de TFA) para recoger el producto deseado en forma de un polvo de color blanco después de la liofilización (19 mg, rendimiento del 45 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 57,72 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,18 - 4,27 (m, 1H), 3,28 - 3,36 (m, 2H), 2,77 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 2,18 - 2,26 (m, 2H), 1,83 - 1,96 (m, 2H), 1,30 - 1,47 (m, 2H), 1,15 - 1,29 (m, 2H), 1,02 - 1,14 (m, 1H), 0,91 (s, 9H); LCMS m/z 410,3 [M+H]+.
Ejemplo 4: Ácido 3-(((3'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)propanoico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Etapa 2-3 (10 mg, rendimiento del 64 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 57,77 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,52 - 7,57 (m, 1H), 7,44 - 7,50 (m, 1H), 7,31 - 7,39 (m, 1H), 7,11 - 7,23 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 2,01,8,03 Hz, 1H), 4,36 - 4,49 (m, 2H), 4,19 - 4,30 (m, 1H), 3,34 - 3,65 (m, 4H), 3,10 - 3,22 (m, 1H), 2,15 - 2,40 (m, 4H), 1,89 (d, J = 12,80 Hz, 2H), 1,02 - 1,48 (m, 5H), 0,90 (s, 9H); LCMS m/z 436,3,3 [M+H]+.
Ejemplo 7: Ácido (R)-1-((4'-((trans-4-(terc-butil)cidohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxMico
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Etapa 2-3 (30 mg, rendimiento del 40 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,05 (s a, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,50 (t, J= 7,66 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 7,53 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 4,23 - 4,37 (m, 1H), 4,11 (s a, 2H), 3,34 - 3,74 (m, 1H), 2,93 (quin, J = 9,04 Hz, 1H), 2,26 - 2,48 (m, 4H), 2,15 (d, J = 10,54 Hz, 2H), 1,81 (d, J = 11,80 Hz, 2H), 1,26 - 1,40 (m, 2H), 1,12 - 1,25 (m, 2H), 1,04 - 1,10 (m, 1H), 0,88 (s, 9H); LCMS m/z 436,3 [M+H]+. Ejemplo 11: Ácido (1 S,4S)-4-(((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)ciclohexanocarboxílico
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Etapa 2-3 (27 mg, rendimiento del 40 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,67 (s a, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 7,66 Hz, 1H), 7,38 - 7,44 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 4,17 - 4,35 (m, 3H), 3,04 -3,15 (m, 1H), 2,58 - 2,64 (m, 1H), 2,15 (d, J = 10,79 Hz, 2H), 2,07 (d, J = 10,29 Hz, 2H), 1,93 - 2,02 (m, 2H), 1,81 (d, J = 12,30 Hz, 2H), 1,47 - 1,66 (m, 4H), 1,26 - 1,40 (m, 2H), 1,12 - 1,25 (m, 2H), 1,01 - 1,11 (m, 1H), 0,88 (s, 9H); LCMS m/z 464,3 [M+H]+.
Ejemplo 12: Ácido (1R,4R)-4-(((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-M)metM)ammo)cidohexanocarboxílico
Figure imgf000035_0002
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Etapa 2-3 (33 mg, rendimiento del 50 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,22 (s a, 1H), 8,75 (s a, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 4,14 -4,38 (m, 3H), 3,00 - 3,19 (m, 1H), 2,08 - 2,48 (m, 5H), 1,93 - 2,07 (m, 2H), 1,81 (d, J = 12,05 Hz, 2H), 1,25 - 1,52 (m, 6H), 1,12 - 1,24 (m, 2H), 1,02 - 1,11 (m, 1H), 0,88 (s, 9H); LCMS m/z 464,3 [M+H]+.
Ejemplo 13: Ácido 2-(1-((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)azetidin-3-il)acético
Figure imgf000035_0003
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Etapa 2-3 (15 mg, rendimiento del 30 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 57,62 - 7,75 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,31 - 7,42 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 4,36 - 4,52 (m, 2H), 4,14 - 4,32 (m, 3H), 3,98 - 4,12 (m, 2H), 2,68 - 2,83 (m, 3H), 2,21 (d, J = 11,29 Hz, 2H), 1,90 (d, J = 13,05 Hz, 2H), 1,32 - 1,46 (m, 2H), 1,16 - 1,29 (m, 2H), 1,03 - 1,15 (m, 1H), 0,91 (s, 9H); LCMS m/z 436,2 [M+H]+.
Ejemplo 14: Ácido 2-(1-((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)piperidin-3-il)acético
Figure imgf000035_0004
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, (5 mg, rendimiento del 10 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,78 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,66 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 4,23 - 4,42 (m, 3H), 3,30 - 3,50 (m, 2H), 2,68 - 2,93 (m, 2H), 2,25 (d, J= 6,78 Hz, 2H), 2,06 - 2,20 (m, J= 9,29 Hz, 3H), 1,72 - 1,92 (m, 4H), 1,00 - 1,41 (m, 7H), 0,88 (s, 9H); LCMS m/z 464,3 [M+H]+.
Ejemplo 15: Ácido 2-(1-((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)piperidin-4-il)acético
Figure imgf000035_0005
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Etapa 2-3 (34 mg, rendimiento del 50 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,67 - 7,81 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,66 Hz, 1H), 7,36 - 7,45 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 4,23 - 4,49 (m, 3H), 3,39 (d, J = 11,29 Hz, 2H), 2,92 - 3,06 (m, 2H), 2,20 (d, J = 6,27 Hz, 2H), 1,68-2,15 (m, 7H), 1,26 - 1,49 (m, 4H), 1,11 - 1,25 (m, 2H), 1,01 - 1,10 (m, 1H), 0,87 (s, 9H); LCMS m/z 464,3 [M+H]+.
Ejemplo 16: Ácido 3-(((3'-((trans-4-(terc-butN)ddohexN)oxiH1,1'-bifeml]-3-N)metil)ammo)ddopentanocarboxnico
Figure imgf000036_0001
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Etapa 2-3 (49 mg, rendimiento del 50 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 57,65 - 7,84 (m, 2H), 7,51 - 7,59 (m, J = 18,57 Hz, 1H), 7,43 - 7,49 (m, 1H), 7,29 - 7,39 (m, 1H), 7,11 - 7,25 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 1,63, 8,16 Hz, 1H), 4,18 - 4,38 (m, 3H), 3,67 -3,86 (m, 1H), 2,89 - 3,11 (m, 1H), 1,72 - 2,53 (m, 10H), 1,31 - 1,46 (m, 2H), 1,15 - 1,29 (m, 2H), 1,03 - 1,14 (m, 1H), 0,90 (s, 9H); LCMS m/z 450,3 [M+H]+.
Ejemplo 17: Ácido 4-(((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Etapa 2-3 (18 mg, rendimiento del 20 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,77 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,53 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 4,23 - 4,36 (m, 1H), 4,07 - 4,20 (m, 2H), 2,15 (d, J = 10,29 Hz, 2H), 1,89 (s, 12H), 1,81 (d, J = 12,30 Hz, 2H), 1,26 - 1,42 (m, 2H), 1,12 - 1,25 (m, 2H), 1,00 -1,11 (m, 1H), 0,88 (s, 9H); LCMS m/z 490,3 [M+H]+.
Ejemplo 18: 1-((4'-((trans-4-(terc-butil)cidohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)piperidin-4-ol
Figure imgf000036_0003
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Etapa 2 (6 mg, rendimiento del 20 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 57,72 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,49 - 7,60 (m, 3H), 7,37 - 7,46 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 4,18 - 4,28 (m, 1H), 4,08 (s a, 1H), 3,02 - 3,60 (m, 4H), 2,09 - 2,32 (m, 3H), 1,82 - 2,00 (m, 4H), 1,57 - 1,78 (m, 1H), 1,03 - 1,49 (m, 5H), 0,91 (s, 9H); LCMS m/z 422,3 [M+H]+.
Ejemplo 19: Ácido (1R,3S)-3-(((4'-((trans-4-(terc-butil)cidohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)ciclopentanocarboxílico
Figure imgf000036_0004
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 (21 mg, rendimiento del 62 %). 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 57,72 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,47 - 7,60 (m, 3H), 7,36 - 7,44 (m, 1H), 6,95 - 7,04 (m, 2H), 4,12 - 4,36 (m, 3H), 3,64 - 3,80 (m, 1H), 2,97 (quin, J = 7,84 Hz, 1H), 2,35 - 2,50 (m, 1H), 2,15 - 2,29 (m, 3H), 2,00 - 2,12 (m, 3H), 1,82 - 1,96 (m, 3H), 1,04 - 1,51 (m, 5H), 0,91 (s, 9H); LCMS m/z 450,3 [M+H]+. Ejemplo 20: Ácido (1S,3R)-3-(((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)ciclopentanocarboxílico
Figure imgf000037_0003
Una mezcla de 1-bromo-4-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)benceno (500 mg, 1,6 mmol, 1,0 equiv.), ácido 4-formilfenilborónico (241 mg, 1,6 mmol, 1,0 equiv.), K2CO3 (442 mg, 3,2 mmol, 2,0 equiv.) y Pd(dppf)Cl2. dCm (130 mg, 0,16 mmol, 0,1 equiv.) en disolventes mixtos (tolueno/etanol//H2O, 5:2:1, 10 ml) se calentó a 90 °C y se agitó durante 16 h en una atmósfera de N2. Después del enfriamiento a ta, la mezcla resultante se filtró y el filtrado se diluyó con agua (10 ml), se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/AE = 10/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (270 mg, rendimiento del 50 %). LCMS m/z 337,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5: 10,06 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,21-4,16 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,47-1,38 (m, 2H), 1,20-1,08 (m, 3H), 0,89 (s, 9H).
Ejemplo 22: 1-((4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)bifenil-4-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000037_0001
Una mezcla de 4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)bifenil-4-carbaldehído (160 mg, 0,48 mmol, 1,0 equiv.), piperidin-4-carboxilato de etilo (83 mg, 0,53 mmol, 1,1 equiv.), NaBH(OAc)3 (203 mg, 0,96 mmol, 2,0 equiv.) y CH3COOH (84 mg, 1,4 mmol, 3,0 equiv.) en DCE (3 ml) se calentó hasta 80 °C durante 16 h en una atmósfera de N2. Después, la mezcla resultante se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 mlx 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH = 20/1) para dar la molécula objetivo en forma de un aceite de color amarillo (117 mg, rendimiento del 52 %). LCMS m/z 478,3 [M+H]+.
Ejemplo 23: Ácido 1-((4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)bifenil-4-il)metil)piperidin-4-carboxílico
Figure imgf000037_0002
A una mezcla de 1-((4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)bifenil-4-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo (100 mg, 0,21 mmol, 1,0 equiv.) en disolventes mixtos (MeOH/H2O, 4/1,5 ml) se le añadió L iO H ^O (84 mg, 2,1 mmol, 10,0 equiv.), la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se ajustó a pH = 6 con HCl ac. diluido (2 M). La suspensión resultante se dejó filtrar, y la precipitación se recogió en forma de un producto puro, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH = 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (50 mg, rendimiento del 53 %). LCMS m/z 450,3 [m+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5: 7,56-7,53 (m, 4H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,28-4,23 (m, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,77-2,74 (m, 2H), 2,15-1,74 (m, 9H), 1,57-1,49 (m, 2H), 1,35-1,02 (m, 5H), 0,86 (s, 9H).
Ejemplo 24: Ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butilcidohexiloxi)bifenil-4-il)metilamino)propanoico
Figure imgf000038_0001
Una mezcla de 4'-(trans-4-terc-butilcidohexiloxi)bifenil-4-carbaldehído (120 mg, 0,36 mmol, 1,0 equiv.) y ácido 3-aminopropanoico (38 mg, 0,43 mmol, 1,2 equiv.) en MeOH (3 ml) se agitó a 50 °C durante 1 h. Después, se añadieron NaBH(OAc)3 (229 mg, 1,08 mmol, 3,0 equiv.) y CH3COOH (22 mg, 0,36 mmol, 1,0 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar el residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH = 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (55 mg, rendimiento del 38 %). LCMS m/z 410,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57-7,51 (m, 4H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,26-4,21 (m, 3H), 3,19 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,24-2,22 (m, 2H), 1,92-1,89 (m, 2H), 1,44-1,07 (m, 5H), 0,92 (s, 9H).
Ejemplo 25: Ácido 3-((3'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-5'-metilbifenil-3-il)metilamino)propanoico
Figure imgf000038_0003
Una mezcla de 3-bromo-5-fluorofenol (908 mg, 4,8 mmol, 1,0 equiv.), 2-metil-2-(cis-4-(metilsulfoniloxi)ciclohexil)propan-1-ilio (1,1 g, 4,8 mmol, 1,0 equiv.) y Cs2CO3 (3,1 g, 9,6 mmol, 2,0 equiv.) en t-BuOH (10 ml) se agitó a 80 °C en una atmósfera de N2 durante 16 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE, 100 %) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (800 mg, rendimiento del 51 %).
Ejemplo 27: Ácido 3-((3'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-5'-fluorobifenil-3-il)metilamino)propanoico
Figure imgf000038_0002
Siguiendo las mismas condiciones que en los Ejemplos 21 y 24, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (16 mg, rendimiento del 11 %). LCMS m/z 428,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,62 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 6,86-6,82 (m, 2H), 6,59-6,55 (m, 1H), 4,14-4,11 (m, 3H), 3,06 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,11-2,08 (m, 2H), 1,79-1,76 (m, 2H), 1,32-0,95 (m, 5H), 0,79 (s, 9H).
Ejemplo 28: Ácido 3-((3'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-5'-(trifluorometil)bifenil-3-il)metilamino)propanoico
Figure imgf000039_0001
Siguiendo las mismas condiciones que en los Ejemplos 26, 21 y 24, se preparó el compuesto del título. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. (CH3CN/H2O con TFA al 10,05 % como fase móvil; del 5 % al 95 %) para dar el compuesto objetivo en forma de un aceite de color amarillo (100 mg). LCMS m/z 428,1 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,66 (s, 1H), 7,62-7,39 (m, 4H), 6,83 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,28-4,20 (m, 1H), 3,34-3,31 (m, 2H), 2,78 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,23-2,20 (m, 2H), 1,92-1,88 (m, 2H), 1,41-1,10 (m, 5H), 0,91 (s, 9H).
Ejemplo 32: Ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-2'-fluorobifeml-3-il)metilammo)ciclopentanocarboxílico
Figure imgf000040_0001
Siguiendo las mismas condiciones que en los Ejemplos 22 y 23, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (30 mg). LCMS m/z 468,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,69-7,41 (m, 5H), 6,85-6,75 (m, 2H), 4,26-4,22 (m, 3H), 3,82-3,64 (m, 1H), 3,14-2,90 (m, 1H), 2,47-1,78 (m, 9H), 1,44-1,07 (m, 6 H), 0,91 (s, 9H).
Ejemplo 33: Ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-3'-fluorobifenil-3-il)metilamino)propanoico
Figure imgf000040_0002
Siguiendo las mismas condiciones que en los Ejemplos 26, 21 y 24, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo, 70 mg. LCMS m/z 428,1 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,75 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 4H), 7,18-7,14 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,23-4,17 (m, 1H), 3,32-3,29 (m, 2H), 2,77 (t, J = 6 , 8 Hz, 2H), 2,21-2,18 (m, 2H), 1,88-1,86 (m, 2H), 1,43-1,08 (m, 5H), 0,89 (s, 9H).
Ejemplo 34: Ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-3'-fluorobifeml-3-il)metilammo)ciclopentanocarboxílico
Figure imgf000040_0003
Siguiendo las mismas condiciones que en los Ejemplos 22 y 23, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (43 mg). LCMS m/z 468,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD+CDCb) 5: 7,68 (s a, 1H), 7,64­ 7,61 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,44-7,35 (m, 3H), 7,16-7,12 (m, 1H), 4,26-4,09 (m, 3H), 3,70-3,64 (m, 1H), 2,95-2,82 (m, 1H), 2,36-1,10 (m, 15H), 0,90 (s, 9H).
Ejemplo 35: Ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-3'-(trifluorometil)bifenil-3-il)metilamino)propanoico
Figure imgf000040_0004
Siguiendo las mismas condiciones que en los Ejemplos 26, 21 y 24, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo. LCMS m/z 449,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,73-7,71 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,20-7,17 (m, 1H), 4,30-4,25 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,13 (t, J = 6 , 8 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 6 , 8 Hz, 2H), 2,13-2,10 (m, 2H), 1,81-1,78 (m, 2H), 1,38-0,97 (m, 5H), 0,80 (s, 9H).
Ejemplo 36: Ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-3'-(trifluorometil)bifenil-3-il)metilamino)ciclopentanocarboxílico
Siguiendo las mismas condiciones que en los Ejemplos 22 y 23, el compuesto del título se obtuvo as en forma de un aceite de color amarillo (15 mg). LCMS m/z 518,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDsOD) 5: 7,85 (s a, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H), 7,58-7,45 (m, 2H), 7,33-7,31 (m, 1H), 4,43-4,27 (m, 3H), 3,75-3,71 (m, 1H), 3,02-2,94 (m, 1H), 2,49-2,42 (m, 1H), 2,28-1,84 (m, 9H), 1,50-1,08 (m, 5H), 0,92 (s, 9H).
Ejemplo 37: 8-(4-Bromofenoxi)espiro[4,5]decano
Figure imgf000041_0001
Una mezcla de espiro[4,5]decan-8-ol (1,08 g, 7,0 mmol, 1,0 equiv.), 4-bromofenol (1,80 g, 10,5 mmol, 1,5 equiv.) y PPh3 (3,66 g, 14,0 mmol, 2,0 equiv.) en THF (10 ml) se agitó a ta durante 15 min. Después, se añadió lentamente DIAD (2,82 g, 14,0 mmol, 2,0 equiv.). Después, la mezcla se agitó a ta durante 16 h. El disolvente orgánico se eliminó al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE al 100 %) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (755 mg, rendimiento del 35 %). LCMS m/z 309,1 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDsCla) 5: 7,34 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 4,20-4,18 (m, 1H), 1,89-1,54 (m, 6 H), 1,47-0,86 (m, 10H).
Ejemplo 38: 4'-(espiro[4,5]decan-8-iloxi)bifenil-3-carbaldehído
Figure imgf000041_0002
Una mezcla de 8-(4-bromofenoxi)espiro[4,5]decano (308 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv.), ácido 3-formilfenilborónico (180 mg, 1,2 mmol, 1,2 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (80 mg, 0,1 mmol, 0,1 equiv.) y Na2COs (212 mg, 2,0 mmol, 2,0 equiv.) en tolueno/EtOH/H2O (5/2/2, 9 ml) se agitó a 80 °C en una atmósfera de N2 durante 16 h. El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se suspendió en DCM (10 ml). Después de la filtración, el disolvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/AE = 10/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (217 mg, rendimiento del 65 %). LCMS m/z 335,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDsCla) 5: 10,1 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,81-7,79 (m, 2H), 7,59-7,46 (m, 3H), 6,99-6,98 (m, 2H), 4,33-4,28 (m, 1H),1,96-1,91 (m, 2H), 1,71-1,57 (m, 8 H), 1,50-1,37 (m, 6 H).
Ejemplo 39: Ácido 3-((4'-(espiro[4,5]decan-8-Moxi)bifeml-3-M)metMammo)ciclopentanocarboxíMco
Figure imgf000041_0003
Siguiendo la misma condición que en los Ejemplos 37, 38 y 39, el compuesto del titulo se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (20 mg, rendimiento del 1,5 % para 4 etapas). LCMS m/z 422,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,72 (s, 1H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,58 (d, J = 6 , 8 Hz, 2H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,03-6,99 (m, 2H), 4,40-4,34 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,74-3,71 (m, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,40-2,11 (m, 4H), 1,93-1,64 (m, 6 H), 1,58-1,52 (m, 2H), 1,37-1,30 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6 , 8 Hz, 6 H).
Ejemplo 41: Ácido 3-((4'-(cis-4-etMcidohexMoxi)bifeml-3-M)metMammo)cidopentanocarboxíMco Siguiendo las mismas condiciones que en los Ejemplos 1, 21 y 24, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (40 mg). LCMS m/z 411,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5: 8,27 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62-7,61 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 3H), 4,28-4,27 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,10 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,14-2,11 (m, 2H), 1,81-1,78 (m, 2H), 1,33-1,00 (m, 5H), 0,79 (s, 9H).
Ejemplo 46: 3-(trans)-4-terc-butilcidohexiloxi)-6-cloropiridazina (A) 2-(trans)-4-terc-butilddohexN)-6-doropindazm-3(2H)-ona (B)
Figure imgf000043_0001
A una mezcla de 6-cloropiridazin-3-ol (1,30 g, 10,0 mmol, 1,0 equiv.), trans-4-terc-butilciclohexanol (1,56 g, 10,0 mmol, 1,2 equiv.), PPh3 (5,25 g, 20,0 mmol, 2,0 equiv.) y TEA (1,20 g, 12,0 mol, 1,2 equiv.) en THF (15 ml) se le añadió gota a gota DiAd (4,04 g, 20,0 mmol, 2,0 equiv.) a ta. La mezcla se agitó durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/AE = 100/1) para proporcionar 3-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-6-cloropiridazina (A) en forma de un sólido de color amarillo (1,05 g, rendimiento del 40 %). LCMS m/z 269,2 [M+H]+; 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 5: 7,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,19­ 5,11 (m, 1H), 2,28 (s a, 2H), 1,84 (s a, 2H), 1,42-1,39 (m, 2H), 1,09-1,03 (m, 3H), 0,87 (s, 9H). 2-(trans-4-tercbutilciclohexil)-6-cloropiridazin-3(2H)-ona (B) en forma de un sólido de color amarillo (600 mg, rendimiento del 25 %) LCMS m/z 269,1 [M+H]+; 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 5: 7,12 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,84-4,76 (m, 1H), 1,92-1,89 (m, 4H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,28-1,08 (m, 3H), 0,88 (s, 9H).
Ejemplo 47: 3-(1-(trans-4-(terc-butN)ddohexN)-6-oxo-1,6-dihidropiridazm-3-N)benzaldehído
Figure imgf000043_0002
Se disolvieron 2-(trans-4-(terc-butil)ciclohexil)-6-cloropiridazin-3(2H)-ona (400 mg, 1,5 mmol, 1,0 equiv.), ácido 3-formilfenilborónico (270 mg, 1,8 mmol, 1,2 equiv.) y Na2CO3 (318 mg, 3,0 mmol, 2,0 equiv.) en disolventes mixtos (tolueno/EtOH/H2O, 8/2/1, 5,5 ml). La mezcla se purgó con N23 veces, Pd(dppf)Cl2. Se añadió DCM (120 mg, 0,15 mmol, 0,1 equiv.). La mezcla se purgó con N23 veces, y después se calentó a 100 °C durante 16 h en una atmósfera de N2. Después del enfriamiento a ta, la mezcla resultante se concentró para producir un producto en bruto, que se purificó por pre-TLC (PE/AE = 10/1) para proporcionar la molécula objetivo en forma de un aceite de color amarillo (200 mg, rendimiento del 40 %). LCMS m/z 339,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCh)5: 10,11 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,01-4,93 (m, 1H), 2,02-1,83 (m, 6H), 1,35-1,28 (m, 2H), 1,21-1,14 (m, 1H), 0,91 (s, 9H).
Ejemplo 48: Ácido 3-((3-(1-(trans-4-(terc-butil)cidohexil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)bencil)amino)propanoico
Figure imgf000044_0001
Siguiendo las mismas condiciones que en los Ejemplos 1, 21 y 24, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (96 mg). LCMS m/z 412,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,85 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,02-4,96 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,34 (t, J = 6 , 8 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,29-2,24 (m, 2H), 1,95-1,92 (m, 2H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 2H), 1,17­ 1,14 (m, 1H), 0,92 (s, 9H).
Ejemplo 52: Ácido 3-(3-(6-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)pirimidin-4-il)bencilamino)propanoico
Figure imgf000045_0003
Una mezcla de 1-bromo-4-(trans-4-terc-butilcidohexiloxi)benceno (5,0 g, 6,5 mmol, 1,0 equiv.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (3,3 g, 13,0 mmol, 2,0 equiv.), kOac (1,3 g, 13,0 mmol, 2,0 equiv.) y Pd(dppf)Cl2. DCM (1,1 g, 1,3 mmol, 0,2 equiv.) en disolventes mixtos (1,4-dioxano/DMSO, 4/1, 10 ml) se calentó a 90 °C y se agitó durante 4 h en una atmósfera de N2. Después del enfriamiento a ta, la mezcla resultante se filtró y el filtrado se diluyó con agua (10 ml), se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/AE = 20/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (4,6 g, rendimiento del 80 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5: 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,13-4,05 (m, 1H), 2,13-2,08 (m, 2H), 1,79-1,76 (m, 2H), 1,35-1,29 (m, 2H), 1,24 (s, 12H), 1,10-0,95 (m, 3H), 0,79 (s, 9H).
Ejemplo 54: 6-(4-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)fenil)picolinaldehído
Figure imgf000045_0001
Una mezcla de 2-(4-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (300 mg, 0,84 mmol, 1,2 equiv.), 6-bromopicolinaldehído (130 mg, 0,70 mmol, 1,0 equiv.), Na2CO3 (148 mg, 1,40 mmol, 2,0 equiv.) y Pd(dppf)Cl2. DCM (114 mg, 0,14 mmol, 0,2 equiv.) en disolventes mixtos (tolueno/EtOH/H2O, 5/2/1, 1,6 ml) se calentó a 95 °C y se agitó durante 4 h en una atmósfera de N2. Después del enfriamiento a ta, la mezcla resultante se filtró y el filtrado se diluyó con agua (10 ml), se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/AE = 20/1) para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (100 mg, rendimiento del 42 %). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5: 10,16 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,25-4,18 (m, 1H), 2,26-2,22 (m, 2H), 1,91-1,87 (m, 2H), 1,44-1,41 (m, 2H), 1,18-1,08 (m, 3H), 0,89 (s, 9H).
Ejemplo 55: Ácido 3-((6-(4-(trans-4-terc-butilcidohexiloxi)fenil)piridin-2-il)metilamino)propanoico
Figure imgf000045_0002
Siguiendo la misma condición que en el Ejemplo 24, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (19 mg, 16 %). LCMS m/z 411,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,10 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 7,89-7,83 (m, 2H), 7,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,29-4,22 (m, 1H), 3,44 (t, J = 6 , 6 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6 , 8 Hz, 2H), 2,23-2,21 (m, 2H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,44-1,34 (m, 2H), 1,27-1,17 (m, 2H), 1,14-1,06 (m, 1H), 0,91 (s, 9H).
Ejemplo 56: Ácido 3-((2-(4-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)fenil)piridin-4-il)metilamino)propanoico
Siguiendo las mismas condiciones que en los Ejemplos 54 y 24, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (26 mg). LCMS m/z 428,1 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,60-7,58 (m, 3H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,28-4,20 (m, 1H), 3,31-3,28 (m, 2H), 2,71 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,23-2,20 (m, 2H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,44-1,34 (m, 2H), 1,27-1,17 (m, 2H), 1,14-1,07 (m, 1H), 0,91 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 61: Ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butMcidohexMoxi)-5-(trifluorometM)bifeml-3-il)metMammo)propanoico
Figure imgf000047_0001
1­
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Etapa 2-3 (18 mg, rendimiento del 24 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 57,90 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,20 - 4,31 (m, 1H), 3,70 - 3,81 (m, 2H), 3,15 - 3,30 (m, 2H), 2,58 - 2,78 (m, 1H), 2,18 - 2,26 (m, 4H), 1,88 - 2,00 (m, 4H), 1,06 - 1,48 (m, 5H), 0,93 (s, 9H); LCMS m/z 457,3 [M+H]+.
Ejemplo 65: Ácido 2-(1-((4-(4-((trans)-4-(terc-butil)cidohexil)oxi)fenil)tiazol-2-il)metil)azetidin-3-il)acético
m, El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, Etapa 3 (7 mg, rendimiento del 41 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 57,49 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,40 - 7,46 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 4,15 - 4,33 (m, 5H), 3,54 (s, 2H), 2,16 - 2,29 (m, 2H), 1,83 - 1,96 (m, 2H), 1,05 - 1,45 (m, 5H), 0,91 (s, 9H); LCMS m/z 408,2 [M+H]+.
Ejemplo 68: 2-(3-((trans-4-(terc-butM)cidohexM)oxi)feml)-4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000049_0001
Una mezcla de 1-bromo-3-(trans-4-terc-butilcidohexiloxi)benceno (5,0 g, 6,5 mmol, 1,0 equiv.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (3,3 g, 13,0 mmol, 2,0 equiv.), kOac (1,3 g, 13,0 mmol, 2,0 equiv.) y Pd(dppf)Cl2. DCM (1,1 g, 1,3 mmol, 0,2 equiv.) en disolventes mixtos (1,4-dioxano/DMSO, 4/1, 10 ml) se calentó a 90 °C y se agitó durante 4 h en una atmósfera de N2. La mezcla se concentró a presión reducida para dar el residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/AE = 20/1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (4,0 g, 70 %).
Ejemplo 69: Ácido 3-((3'-(trans-4-terc-butilcidohexiloxi)-6-fluorobifenil-3-il)metilamino)propanoico
Figure imgf000049_0002
Siguiendo las mismas condiciones que en los Ejemplos 54 y 24, el compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (120 mg). LCMS m/z 446,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,65-7,63 (m, 1H), 7,37­ 6,95 (m, 5H), 4,45 (s, 2H), 4,26-4,20 (m, 1H), 3,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,81 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,23-2,20 (m, 2H), 1,89­ 1,86 (m, 2H), 1,39-1,09 (m, 5H), 0,90 (s, 9H).
Ejemplo 72: Ácido 3-((3'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-5-fluorobifenil-3-il)metilamino)propanoico
Figure imgf000050_0001
Siguiendo la misma condición que en el Ejemplo 1, 21 y 24, el compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (150 mg, rendimiento del 70 %). LCMS m/z 423,2 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,49 (s, 1H), 8,06-7,90 (m, 4H), 7,67-7,64 (m, 2H), 4,88 (s a, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,35 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,30 (s a, 1H), 2,19 (s a, 2H), 1,82-1,75 (m, 6 H).
Ejemplo 76: Ácido 3-(3-(5-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)pirimidin-2-il)bencilamino)propanoico
Figure imgf000051_0001
Siguiendo la misma condición que en el Ejemplo 1,21 y 24, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (160 mg, rendimiento del 65 %). LCMS m/z 424,2 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,56 (s, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 4,84 (s a, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,34 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,28-2,15 (m, 3H), 1,80-1,72 (m, 6H).
Ejemplo 77: Ácido 2-(1-(4-(4-((trans-4-(terc-butil)cidohexil)oxi)fenil)tiazol-2-il)azetidin-3-il)acético
Etapa 12-(1-(4-bromotiazol-2-il)azetidin-3-il)acetato de metilo
Figure imgf000051_0002
A una mezcla de 2,4-dibromo-tiazol (190 mg, 0,78 mmol) y sal HCl de éster metílico del ácido azetidin-3-il-acético (130 mg, 0,78 mmol) en acetonitrilo (1,0 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (273 pl, 1,57 mmol). La mezcla de reacción se calentó con irradiación por microondas a 120 °C durante 30 min. Se añadió más cantidad de sal HCl de éster metílico del ácido azetidin-3-il-acético (170 mg) y N, N-diisopropiletilamina (300 pl), y la mezcla se calentó con irradiación por microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NH4Cl acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por columna sobre gel de sílice para dar el producto deseado en forma de un sólido de color castaño (189 mg, rendimiento del 83 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 56,85 (s, 1H), 4,11 (t, J = 8,16 Hz, 2H), 3,71 (dd, J = 6,02, 8,03 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,99 - 3,15 (m, 1H), 2,76 (d, J = 7,78 Hz, 2H); LCMS m/z 290,9; 293,0 [M+H]+.
Etapa 2 Ácido 2-(1-(4-(4-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)tiazol-2-il)azetidin-3-il)acético
Figure imgf000051_0003
Se añadieron 2-[4-(4-terc-butil-ciclohexiloxi)-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (50 mg, 0,1 mmol), éster metílico del ácido [1-(4-bromo-tiazol-2-il)-azetidin-3-il]-acético (48,8 mg, 0,167 mmol), y tetraquis(trifenilsfosfina)paladio(0) (8 mg, 0,007 mmol) a un vial para microondas. En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron 1,2-dimetoxietano (0,5 ml), etanol (0,25 ml), y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (137 pl, 1,40 mmol). La mezcla se calentó con irradiación por microondas a 120 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró. Se purificó por HPLC (método de TFA) para recoger el ácido deseado en forma de un polvo de color blanquecino después de la liofilización (15 mg, rendimiento del 20 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 57,59 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,46 (t, J = 8,78 Hz, 2H), 4,18 - 4,31 (m, 1H), 3,99 - 4,11 (m, 2H), 2,79 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 2,20 (d, J= 10,79 Hz, 2H), 1,89 (d, J= 13,05 Hz, 2H), 1,03 - 1,46 (m, 5H), 0,90 (s, 9H); LCMS m/z 429,2 [M+H]+.
Ejemplo 78: Ácido 1-(4-(4-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)tiazol-2-il)piperidin-4-carboxílico
Etapa 11-(4-Bromotiazol-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000051_0004
A una mezcla de 2,4-dibromo-tiazol (121 mg, 0,50 mmol) y éster metílico del ácido piperidin-4-carboxílico (72 mg, 0,50 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml) se le añadió N, N-diisopropiletilamina (87 pl, 0,50 mmol). La mezcla de reacción se calentó con irradiación por microondas a 120 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NH4Cl acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por columna sobre gel de sílice para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (85 mg, rendimiento del 56 %). 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 56,61 (s, 1H), 3,89 (td, J = 3,82, 13,50 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,10 - 3,24 (m, 2H), 2,57 - 2,74 (m, 1H), 1,93 - 2,09 (m, 2H), 1,64 - 1,86 (m, 2H); LCMS m/z 305,0; 307,0 [M+H]+.
Etapa 2 Ácido 1-(4-(4-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)tiazol-2-il)piperidin-4-carboxílico
Figure imgf000052_0003
Una mezcla de 4-bromotiazol-2-carbaldehído (1,91 g, 10,0 mmol, 1,0 equiv.), 3-aminopropanoato de etilo HCl (1,75 g, 15,0 mmol, 1,5 equiv.) en DCE (30 ml) se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a ta, y se añadió NaBH(AcO)3 (5,3 g, 25,0 mmol, 2,5 equiv.), la mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con AE (60 ml), seguido de filtración, el filtrado se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/AE = 5/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,1 g, rendimiento del 37 %). LCMS m/z 293,0 [M+H]+.
Ejemplo 80: 3-((4-(4-Hidroxifenil)tiazol-2-il)metilamino)propanoato de etilo
Figure imgf000052_0001
Una mezcla de 3-((4-bromotiazol-2-il)metilamino)propanoato de etilo (2,2 g, 7,53 mmol, 1,0 equiv.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (2,4 g, 11,3 mmol, 1,5 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (610 mg, 0,75 mmol, 0,1 equiv.) y K2CO3 (2,1 g, 16,6 mmol, 2,0 equiv.) en disolventes mixtos (tolueno/EtOH/H2O, 5/2/2, 9 ml) se agitó a 80 °C en una atmósfera de N2 durante 16 h. El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/AE = 1/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,02 g, rendimiento del 45 %). LCMS m/z 306,9 [M+H]+.
Ejemplo 81: Ácido 3-((4-(4-(cis-4-terc-butilciclohexiloxi)fenil)tiazol-2-il)metilamino)propanoico
Figure imgf000052_0002
Una mezcla de 3-((4-(4-hidroxifenil)tiazol-2-il)metilamino)propanoato de etilo (120 mg, 0,40 mmol, 1,0 equiv.), trans-4-terc-butilciclohexanol (125 mg, 0,8 mmol, 2,0 equiv.) y PPh3 (210 mg, 0,8 mmol, 2,0 equiv.) en THF (0,8 ml) se agitó a ta durante 15 min. Después, se añadió gota a gota DlAD (161 mg, 0,8 mmol, 2,0 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. El disolvente orgánico se eliminó al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/AE = 2/1) para dar ácido etil 3-((4-(4-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)fenil)tiazol-2-il)metilamino)propanoico en forma de un sólido de color blanco (100 mg, 57 %). LCMS m/z 445,0 [M+H]+.
Una mezcla de ácido etil 3-((4-(4-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)fenil)tiazol-2-il)metilamino)propanoico (100 mg, 0,22 mmol, 1,0 equiv.) y UOH-H2O (37 mg, 0,88 mmol, 4 equiv.) en EtOH/H2O (4/1, 2,5 ml) se agitó a ta durante 16 h.
Después, la mezcla se ajustó a pH = 6 con una solución diluida de HCl (2 N), y la mezcla resultante se purificó con HPLC prep. (CH3CN/H2O con TFA al 0,05 % como fase móvil; del 5 % al 95 %) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (14 mg, rendimiento del 14 %). LCMS m/z 416,9 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 8,89 (s a, 1H), 7,89-7,85 (m, 3H), 6,99 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,64 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,00 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,54­ 2,53 (m, 2H), 2,03-1,99 (m, 2H), 1,54-1,48 (m, 4H), 1,38-1,28 (m, 2H), 1,11-1,05 (m, 1H), 0,86 (s, 9H).
Ejemplo 82: Ácido 3-((4-(4-(cis-4-metilcidohexiloxi)fenil)tiazol-2-il)metilamino)propanoico
Figure imgf000053_0001
Siguiendo las mismas condiciones que en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (80 mg, 42 %). LCMS m/z 388,9 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 10,38 (s a, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,42-4,36 (m, 1H), 3,28 (t, d, J= 7,2 Hz, 2H), 2,72 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1,86-1,81 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 2H), 1,48-1,44 (m, 2H), 1,33-1,26 (m, 2H), 0,94 (d, J=4,0 Hz, 6H).
Ejemplo 86: Ácido 3-((4-(4-(espiro[4,5]decan-8-iloxi)fenil)tiazol-2-il)metilamino)propanoico
Figure imgf000054_0001
Una mezcla de 4,6-didoropirimidina (600 mg, 4,0 mmol, 1,0 equiv.), piperidin-4-carboxilato de etilo (636 mg, 4,0 mmol, 1,0 equiv.) y NaHCO3(672 mg, 8,0 mmol, 2,0 equiv.) en 1,4-dioxano (10 ml) se calentó a 60 °C y se agitó durante 16 h. Después del enfriamiento, la mezcla resultante se filtró, y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar el residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/AE = 10/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (896 mg, rendimiento del 82 %). LCMS m/z 270,1 [M+H] ; 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5: 8,36 (d, J= 0,4 Hz, 1H), 6,52 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 4,26-4,24 (m, 2H), 4,16 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,15-3,08 (m, 2H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 2H), 1,28 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 88: Ácido 1-(6-(4-(trans-4-terc-butNciclohexNoxi)feml)pirimidm-4-N)piperidm-4-carboxílico
Figure imgf000054_0002
Siguiendo las mismas condiciones que en los Ejemplos 90, 54 y 23, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (42 mg, rendimiento del 35 %). LCMS m/z 472,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDsOD) 5: 8,47 (s, 1H), 7,62 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,29-4,25 (m, 3H), 3,22-3,15 (m, 2H), 2,63-2,62 (m, 1H), 2,25­ 2,22 (m, 2H), 2,08-2,03 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 4H), 1,42-1,10 (m, 5H), 0,90 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 90: Ácido 1-((6-(4-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico
Figure imgf000055_0001
Etapa 11-((6-c loroim idazo[1,2-b]p iridazin-2-il)m etil)p iperid in-4-carboxilato de m etilo
Figure imgf000055_0002
A una mezcla de 6-cloro-2-(clorometil)imidazo[1,2-b]piridazina (101 mg, 0,500 mmol), carbonato sódico (53,0 mg, 0,500 mmol) y éster metílico del ácido piperidin-4-carboxílico (71,6 mg, 0,500 mmol) se le añadió metanol (2 ml). La mezcla se calentó con irradiación por microondas a 100 °C durante 40 min, y después se repartió entre EtOAc y una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre columna de gel de sílice para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (101 mg, rendimiento del 65 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 58,08 (s, 1H), 7,97 (d, J= 9,54 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 9,54 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,96 (d, J = 11,80 Hz, 2H), 2,30 - 2,41 (m, 1H), 2,16 - 2,27 (m, 2H), 1,84 - 1,97 (m, 2H), 1,64 - 1,81 (m, 2H); LCMS m/z 309,1 [M+H]+.
Etapa 2 Á cido 1-((6-(4-((trans-4-(terc-butil)c ic lohexil)oxi)fen il)im idazo[1,2-b]p iridazin-2-il)m etil)p iperid in-4-carboxílico
Figure imgf000055_0003
A una mezcla de 2-[4-(4-terc-butil-ciclohexiloxi)-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (35,8 mg, 0,100 mmol), éster metílico del ácido 1-(6-cloro-imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilmetil)-piperidin-4-carboxílico (30,9 mg, 0,100 mmol) y tetraquis(trifenilsfosfina)paladio(0) (6,0 mg, 0,0052 mmol) se le añadieron etanol (200 ^l), seguido de 1,2-dimetoxietano (300 ^l), y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ^l). La mezcla de reacción se calentó con irradiación por microondas a 130 °C durante 30 min. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre columna de gel de sílice para obtener el éster deseado en forma de un sólido de color blanco (28 mg, rendimiento del 56 %). LCMS m/z 505,3 [M+H]+
Al éster anterior en metanol (2 ml) y THF (2 ml) se le añadieron 3 N de NaOH en agua (50 ^l). La mezcla se calentó a 80 °C durante 30 min. Se neutralizó con HCl 1 N (150 ^l), se repartió entre EtOAc y una solución saturada de NH4CL La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó por HPLC (método de TFA) a la sal TFA del producto deseado en forma de un sólido de color blanco (18 mg, rendimiento del 30 %). 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 58,33 (s, 1H), 8,08 (d, J= 9,82 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 8,69 Hz, 2H), 7,84 (d, J= 9,82 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 9,06 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,22 - 4,42 (m, 1H), 3,48 -3,93 (m, 2H), 3,04 - 3,28 (m, 2H), 2,51 - 2,86 (m, 1H), 2,12 - 2,45 (m, 4H), 1,73 - 2,12 (m, 4H), 1,03 - 1,60 (m, 5H), 0,93 (s, 9H); LCMS m/z 491,3 [M+H]+.
Ejemplo 91: 1-Azido-4-(trans-4-terc-butilcidohexiloxi)benceno
Figure imgf000055_0004
Una mezcla de 1-bromo-4-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)benceno (508 mg, 1,64 mmol, 1,0 equiv.), NaN3 (213 mg, 3,28 mmol, 2,0 equiv.), N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (43 mg, 0,49 mmol, 0,3 equiv.) y Cul (31 mg, 0,16 mmol, 0,1 equiv.) en disolventes mixtos (EtOH/H2O, 7/3, 5 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante 1 h en una atmósfera de N2. Después del enfriamiento a ta, la mezcla se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró a presión reducida. Y el residuo se purificó por TLC prep. (PE/a E = 20/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (317 mg, rendimiento del 71 %). LCMS: m/z 276,0 [M+3H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5: 6,95-6,86 (m, 4H), 4,09-4,01 (m, 1H), 2,18-2,15 (m, 2H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,42-1,33 (m, 2H), 1,16-1,03 (m, 3H), 0,87 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 92: 1-((1-(4-(trans4-terc-butNciclohexNoxi)feml)-1H-1,2,3-triazol-4-N)metN)piperidm-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000056_0001
Una mezcla de 3-bromoprop-1-ina (142 mg, 1,2 mmol, 1,2 equiv.), piperidin-4-carboxilato de etilo (188 mg, 1,2 mmol, 1,2 equiv.) y TEA (202 mg, 2,0 mmol, 2,0 equiv.) en H2O (4 ml) se agitó vigorosamente durante 1 h a ta. Después, se añadieron 1-azido-4-((1R,4R)-4-terc-butilciclohexiloxi)benceno (273 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv.) y CuI (19 mg, 0,1 mmol, 0,1 equiv.) a la mezcla. Después, la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h más. La reacción se diluyó con agua (20 ml), y se extrajo con DCM (25 ml X 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por pre-TLC (DCM/MeOH = 10/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (300 mg, rendimiento del 32 %). LCMS: m/z 496,4 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 93: Ácido 1-((1-(4-(trans-4-terc-butNciclohexNoxi)feml)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)piperidin-4-carboxílico
Figure imgf000056_0002
A una mezcla agitada de 1-((1-(4-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo (60 mg, 0,13 mmol, 1,0 equiv.) en disolventes mixtos (THF/H2O, 8/1,2 ml) se le añadió UOHH2O (10 mg, 0,26 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se ajustó a pH = 6 con HCl ac. diluido. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep. (MeOH/H2O del 30 % al 95 %, que contenía TFA al 0,05 %) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (10 mg, rendimiento del 18 %). LCMS: m/z 441,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,63 (s, 1H), 7,77 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 7,12 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,35-4,28 (m, 1H), 3,73 (s a, 2H), 2,91 (s a, 2H), 2,23-2,13 (m, 4H), 1,84-1,78 (m, 4H), 1,62-1,54 (m, 2H), 1,36-1,02 (m, 6H), 0,86 (m, 9H).
Ejemplo 94: Ácido 4-(((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
Figure imgf000056_0003
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (14 mg, rendimiento del 53 %). 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 57,58 (dt, J= 1,89, 7,74 Hz, 1H), 7,41 - 7,51 (m, 3H), 7,28 - 7,38 (m, 1H), 6,93 - 7,04 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,16 - 4,31 (m, 1H), 3,33 - 3,39 (m, 2H), 2,78 (t, J = 6,61 Hz, 2H), 2,16 - 2,30 (m, 2H), 1,80 - 1,97 (m, 2H), 1,03 - 1,49 (m, 5H), 0,91 (s, 9H); LCMS m/z 428,3 [M+H]+
Ejemplo 96: Ácido (S)-1-(4'-(4-(Trifluorometil)cidohexiloxi)bifenilcarbonil) pirroMdm-3-carboxíMco
Etapa 1: 4'-(4-(T rifluorometil)cidohexiloxi)bifenil-4-carbaldehído
Figure imgf000057_0001
A una solución de 4'-hidroxibifenil-4-carbaldehído (6,0 g, 30 mmol) en t-BuOH (50 ml) se le añadieron Cs2CO3 (19,8 g, 61 mmol, 2,0 equiv.) y metanosulfonato de 4-(trifluorometil)ciclohexilo (15,0 g, 61 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 h y se enfrió. La mezcla se filtró y la torta se lavó con THF. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color gris (4,3 g, rendimiento del 41 %). 1H RMN (300 MHz, CDCls) 5: 10,04 (s, 1H), 7,92 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,70 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 4,25 (s, 1H), 2,31-2,28 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 2H), 1,52-1,46 (m, 5H).
Etapa 2: Ácido 4'-(4-(Trifluorometil)cidohexiloxi)bifenil-4-carboxílico
Figure imgf000057_0002
A una solución de 4'-(4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)bifenil-4-carbaldehído
(3,9 g, 11 mmol) en 21 ml de EtOH/H2O (6:1) se le añadieron NaOH (3,1 g, 77 mmol, 7,0 equiv.) y AgNO3 (2,8 g, 16,5 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a ta y se filtró. El filtrado se concentró, y la capa acuosa resultante se acidificó a pH = 4 con HCl 1 N. El sólido de color blanco se recogió por filtración para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4,0 g, rendimiento del 93 %). 1H Rm N (300 m Hz , DMSO-CÍ6) 5: 12,45 (s a, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,73 (s, 1H), 2,45-2,33 (m, 1H), 2,15-1,96 (m, 3H), 1,71-1,60 (m, 5H).
Etapa 3: Ácido (S)-1-(4'-(4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000057_0003
A una solución de ácido 4'-(4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)bifenil-4-carboxílico (80 mg) en DCM (3 ml) se le añadieron DIPEA (2,5 equiv.), HATU (1,5 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 2 h y se añadió pirrolidin-3-carboxilato de (S)-metilo (1,2 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 16 h y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto de condensación del título.
El producto de condensación se disolvió en 6 ml de THF/H2O (2/1) y se añadió NaOH (3,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a 78 °C hasta que el éster se convirtió por completo en el ácido correspondiente. El THF se eliminó, y la solución acuosa se acidificó para ajustar el pH = 6 con HCl 1 N. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título (31 mg) LCMS [M+H]+: 462,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-tá) 5: 7,69-7,55 (m, 6H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,72 (s, 1H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,54-3,49 (m, 2H), 3,10-3,06 (m, 2H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,17­ 1,99 (m, 4H), 1,71-1,62 (m, 5H).
Los siguientes ejemplos de la Tabla 1 se prepararon de acuerdo con los procedimientos sustancialmente como se describe en el Ejemplo 96.
Tabla 1
Figure imgf000058_0001
(continuación
Figure imgf000059_0003
Ejemplo 101: (4-bromofenoxi)(terc-butil)dimetilsilano
Figure imgf000059_0001
A una solución de 4-bromofenol (15,5 g, 90,1 mmol) en 60 ml de DMF se le añadieron imidazol (12,26 g, 180,2 mmol, 2,0 equiv.) y TBSCl (2,03 g, 135,2 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se diluyó con 200 ml de agua y se extrajo con DCM (2x200 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4. Después de la concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/AE = 10/1) para proporcionar (4-bromofenoxi)(terc-butil)dimetilsilano en forma de un sólido de color amarillo (23,3 g, rendimiento: 90 %). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5: 7,23-7,20 (m, 2H), 6,63-6,60 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
Ejemplo 102:4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
Figure imgf000059_0002
Una mezcla de (4-bromofenoxi)(terc-butil)dimetilsilano (10,0 g, 34,9 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (17,8 g, 69,8 mmol, 2,0 equiv.), KOAc (6,85 g, 69,8 mmol, 2,0 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 DCM (5,11 g, 6,98 mmol, 0,2 equiv.) en 1,4-dioxano/DMSO (4/1, 30 ml) se agitó a 90 °C durante 16 h en una atmósfera de N2. Después del enfriamiento a ta, la mezcla resultante se filtró, y el filtrado se diluyó con agua (15 ml), y se extrajo con AE (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/AE = 20/1) para dar 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol en forma de un sólido de color amarillo (7,3 g, rendimiento: 95 %). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5: 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,33 (s, 12H).
Ejemplo 103: 2-fluoro-4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carbaldehído
Figure imgf000060_0001
Rendimiento: 75%
Una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1,2 g, 5,45 mmol), 3-bromo-2-fluorobenzaldehído (1,1 g, 5,45 mmol, 1,0 equiv.), K2CO3 (1,5 g, 10,9 mmol, 2,0 equiv.) y Pd(PPh3)4 (314 mg, 0,27 mmol, 0,05 equiv.) en 1,4-dioxano/H2O (6/1, 14 ml) se agitó a 95 °C durante 2 h bajo microondas. Después del enfriamiento a ta, la mezcla resultante se filtró, y el filtrado se diluyó con agua (30 ml), y se extrajo con AE (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/AE = 10/1) para dar 2-fluoro-4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carbaldehído en forma de un aceite de color amarillo (883 mg, rendimiento: 75 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5: 10,44 (s, 1H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34-7,29 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,10 (a, 1H).
Ejemplo 104: 2-fluoro-4' -3-carbaldehído
Figure imgf000060_0002
A una mezcla de 2-fluoro-4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carbaldehído (600 mg, 2,78 mmol) y K2CO3 (767 mg, 5,56 mmol, 2,0 equiv.) en 5 ml de DMF se le añadieron metanosulfonato de espiro[3,5]nonan-7-il (727 mg, 3,34 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h y se diluyó con 15 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM (2 x 30 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/AE = 20/1) para proporcionar 2-fluoro-4'-(espiro[3,5]nonan-7-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-carbaldehído en forma de un aceite de color amarillo (252 mg, rendimiento: 27 %).
Ejemplo 105: Ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[3,5]nonan-7-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000060_0003
Una mezcla de 2-fluoro-4'-(espiro[3,5]nonan-7-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-carbaldehído (80 mg, 0,24 mmol) y azetidin-3-carboxilato de metilo (33 mg, 0,28 mmol, 1,2 equiv.) en DCE (5 ml) se agitó a 60 °C durante 2 h. Después, se añadió NaBH(OAc)3 (102 mg, 0,48 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 2 h más. Después de eliminar el disolvente al vacío, el residuo se disolvió en MeOH/H2O (2 ml/6 ml). Se añadió NaOH (19 mg, 0,48 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla resultante se ajustó a pH = 6 con HCl 3 N y se extrajo con DCM (2 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la concentración, el residuo se purificó por HPLC prep. (CH3CN/agua, TFA al 0,5 %) para dar ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[3,5]nonan-7-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)azetidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color blanco (41 mg, rendimiento: 34 %). ESI-MS (M+H)+: 424,2. HPLC: 98,29 %. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,61-7,57 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 3H), 7,36­ 7,31 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,45-4,34 (m, 5H), 3,75-3,71 (m, 1H), 1,91-1,76 (m, 10H), 1,61­ 1,33 (m, 4H).
Ejemplo 106: Ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[3,5]nonan-7-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000061_0001
La preparación de ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[3,5]nonan-7-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)piperidin-4-carboxílico fue la misma que la de ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[3,5]nonan-7-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)azetidin-3-carboxílico utilizando piperidin-4-carboxilato de etilo como la amina de partida. 49 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 46 %. ESI-MS (M+H)+: 452,3. HPLC: 97,42 %. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,65-7,60 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 3H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,01 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,38-4,33 (m, 1H), 3,63-3,61 (m, 2H), 3,16-3,14 (m, 2H), 2,66-2,64 (m, 1H), 2,25-2,22 (m, 2H), 1,95-1,77(m, 12H), 1,62-1,44 (m, 4H).
Ejemplo 109: Ácido 2-(((2-fluoro-4'-(espiro[3,5]nonan-7-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)acético
Figure imgf000062_0001
La preparación de ácido 2-(((2-fluoro-4'-(espiro[3,5]nonan-7-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)acético fue la misma que la de ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[3,5]nonan-7-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)azetidin-3-carboxílico utilizando 2­ aminoacetato de etilo como la amina de partida. 78 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 48 %. ESI-MS (M+H)+: 397,9. HPLC: 96,07 %. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,44-7,40 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 3H), 7,20 (t, J = 8,0 H, 1H), 6,89 (d, J= 8 , 8 Hz, 2H), 4,26-4,22 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 1,83-1,66 (m, 10H), 1,51-1,33 (m, 4H).
Ejemplo 110: 8-(4-bromofenoxi)espiro[4,5]decano
Figure imgf000062_0002
A una solución de espiro[4,5]decan-8-ol (2,0 g, 13,0 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadieron PPh3 (4,4 g, 16,9 mmol, 1,3 equiv.), 4-bromofenol (2,2 g, 13,0 mmol, 1,0 equiv.) y DIAD (5,2 g, 26,0 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h en una atmósfera de N2. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE) para proporcionar 8-(4-bromofenoxi)espiro[4,5]decano en forma de un aceite de color amarillo (2,9 g, rendimiento: 72 %). ESI-Ms (M+H)+: 309,1.
Ejemplo 111: 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(espiro[4,5] decan-8-iloxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000062_0003
La preparación de 2-fluoro-4'-(espiro[4,5]decan-8-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-carbaldehído fue la misma que la de 2-fluoro-4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carbaldehído. 1,2 g, aceite de color amarillo, rendimiento: 61 %. ESI-MS (M+H)+: 353,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5: 10,44 (s, 1H), 7,83-7,78 (m, 1H), 7,74-7,64 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,01­ 6,98 (m, 1H), 6,89-6,87 (m, 1H), 4,33-4,28 (m, 1H), 1,96-1,87 (m, 2H), 1,68-1,57 (m, 8 H), 1,50-1,38 (m, 6 H).
Ejemplo 113: Ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[4,5]decan-8-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000063_0001
La preparación de ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[4,5]decan-8-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)azetidin-3-carboxílico fue la misma que la de ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[3,5]nonan-7-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)azetidin-3-carboxílico utilizando azetidin-3-carboxilato de metilo como la amina de partida. 91 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 33 %. ESI-MS (M+H)+: 438,3. HPLC: 94,03 %. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,63-7,59 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 3H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,02 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,42-4,39 (m, 5H), 3,74-3,69 (m, 1H), 1,95-1,93 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 8 H), 1,53-1,36 (m, 6 H).
Ejemplo 114: Ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[4,5]decan-8-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000063_0002
La preparación de ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[4,5]decan-8-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico fue la misma que la de ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[3,5]nonan-7-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)azetidin-3-carboxílico utilizando pirrolidin-3-carboxilato de metilo como la amina de partida. 83 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 35 %. ESI-MS (M+H)+: 452,3. HPLC: 96,61 %. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,65-7,61 (m, 1H), 7,51-7,48 (m, 3H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,02 (d, J= 8 , 8 Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,42-4,39 (m, 1H), 3,76-3,43 (m, 5H), 2,47-2,36 (m, 2H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,66-1,62 (m, 8 H), 1,53-1,38 (m, 6 H).
Ejemplo 115: Ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[4,5]decan-8-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)piperidin-3-carboxílico
Figure imgf000063_0003
La preparación de ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[4,5]decan-8-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)piperidin-3-carboxílico fue la misma que la de ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[3,5]nonan-7-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)azetidin-3-carboxílico utilizando piperidin-3-carboxilato de etilo como la amina de partida. 87 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 42 %. ESI-MS (M+H)+: 466,2. HPLC: 100,00 %. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,59-7,47 (m, 4H), 7,33 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 8 , 8 Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,36-4,34 (m, 1H), 3,77-3,54 (m, 2H), 3,12-2,90 (m, 3H), 2,18-1,90 (m, 5H), 1,63-1,58 (m, 9H), 1,49-1,38 (m, 6 H).
Ejemplo 116: Ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[4,5]decan-8-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)piperidin-4-carboxílico
Figure imgf000064_0001
La preparación de ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[4,5]decan-8-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)piperidin-4-carboxílico fue la misma que la de ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[3,5]nonan-7-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)azetidin-3-carboxílico utilizando piperidin-4-carboxilato de etilo como la amina de partida. 63 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 24 %. ESI-MS (M+H)+: 466,3. HPLC: 96,67 %. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,64 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,51-7,48 (m, 3H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,42-4,38 (m, 1H), 3,66-3,43 (m, 2H), 3,19-3,13 (m, 2H), 2,65-2,62 (m, 1H), 2,33-2,24 (m, 2H), 1,96-1,83 (m, 4H), 1,67-1,63 (m, 8 H), 1,52-1,39 (m, 6 H).
Ejemplo 117: Ácido 2-(((2-fluoro-4'-(espiro[4,5]decan-8-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)acético
Figure imgf000064_0002
La preparación de ácido 2-(((2-fluoro-4'-(espiro[4,5]decan-8-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)acético fue la misma que la de ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[3,5]nonan-7-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)azetidin-3-carboxílico utilizando 2-aminoacetato de etilo como la amina de partida. 27 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 18 %. ESI-MS (M+H)+: 412,2. HPLC: 100,00 %. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,56-7,47 (m, 4H), 7,32 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,40-4,37 (m, 3H), 3,90 (s, 2H), 1,94-1,92 (m, 2H), 1,68-1,63 (m, 8 H), 1,51-1,37 (m, 6 H).
Ejemplo 118: 1-bromo-4-(((1s,4s)-4-(terc-butil)cidohexil)oxi)benceno
Figure imgf000064_0003
La preparación de 1-bromo-4-(((1s,4s)-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)benceno fue la misma que la de 8-(4-bromofenoxi)espiro[4,5]decano. 4,2 g, sólido de color blanco, rendimiento: 70 %. ESI-MS (M+H)+: 311,1.
Ejemplo 119: 2-(4-(((1s,4s)-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000064_0004
La preparación de 2-(4-(((1s,4s)-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano fue la misma que la de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol. 3,6 g, aceite de color amarillo, rendimiento: 74 %. ESI-MS (M+H)+: 359,1.
Ejemplo 120: 4'-(((1s,4s)-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-carbaldehído
Figure imgf000065_0001
La preparación de 4'-(((1s,4s)-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-carbaldehído fue la misma que la de 2-fluoro-4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carbaldehído. 1,3 g, aceite de color amarillo, rendimiento: 65 %. ESI-MS (M+H)+: 355,1. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 10,44 (s, 1H), 7,83-7,64 (m, 3H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,92-6,88 (m, 1H), 4,59-4,57 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 2H), 1,59-1,42 (m, 6 H), 1,09-1,01 (m, 1H), 0,88 (s, 9H). Ejemplo 121: Ácido 1-((4'-(((1s,4s)-4-(terc-butN)cidohexM)oxi)-2-fluoro-[1,1'-bifenM]-3-N)metM)azetidm-3-carboxílico
Figure imgf000065_0002
La preparación de ácido 1-((4'-(((1s,4s)-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)azetidin-3-carboxílico fue la misma que la de ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[3,5]nonan-7-iloxi)-[1,1'-bifenilj-3-il)metil)azetidin-3-carboxílico utilizando azetidin-3-carboxilato de metilo como la amina de partida. 46 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 18 %. ESI-MS (M+H)+: 440,2. HPLC: 92,33 %. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,63-7,59 (m, 1H), 7,50-7,44 (m, 3H), 7,37­ 7,33 (m, 1H), 7,03 (d, J= 8 ,8 Hz, 2H), 4,65-4,64 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,45-4,36 (m, 4H), 3,74-3,69 (m, 1H), 2,16-2,11 (m, 2H), 1,62-1,46 (m, 6 H), 1,18-1,11 (m, 1H), 0,91 (s, 9H).
Ejemplo 122: Ácido 1-((4'-(((1s,4s)-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000065_0003
La preparación de ácido 1-((4'-(((1s,4s)-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico fue la misma que la de ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[3,5]nonan-7-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)azetidin-3-carboxílico utilizando pirrolidin-3-carboxilato de metilo como la amina de partida. 65 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 25 %. ESI-MS (M+H)+: 454,2. HPLC: 100,00 %. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,65-7,61 (m, 1H), 7,54­ 7,49 (m, 3H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,03 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,65-4,64 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,81-3,67 (m, 2H), 3,51-3,40 (m, 3H), 2,46-2,36 (m, 2H), 2,14-2,11 (m, 2H), 1,62-1,42 (m, 6 H), 1,17-1,11 (m, 1H), 0,91 (s, 9H).
Ejemplo 123: Ácido 1-((4'-(((1s,4s)-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)piperidin-3-carboxílico
Figure imgf000066_0001
La preparación de ácido 1-((4'-(((1s,4s)-4-(terc-butM)ciclohexil)oxi)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)piperidin-3-carboxílico fue la misma que la de ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[3,5]nonan-7-Noxi)-[1,1'-bifenN]-3-N)metN)azetidin-3-carboxílico utilizando piperidin-3-carboxilato de etilo como la amina de partida. 50 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 19 %. ESI-MS (M+H)+: 468,2. HPLC: 100,00 %. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,67-7,62 (m, 1H), 7,52­ 7,49 (m, 3H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,03 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,65-4,64 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,81-3,52 (m, 2H), 3,22-3,06 (m, 2H), 2,87-2,82 (m, 1H), 2,24-1,80 (m, 5H), 1,62-1,47 (m, 7H), 1,18-1,11 (m, 1H), 0,91 (s, 9H).
Ejemplo 124: Ácido 1-((4'-(((1s,4s)-4-(terc-butM)cidohexN)oxi)-2-fluoro-[1,1'-bifenM]-3-M)metN)pipendm-4-carboxílico
Figure imgf000066_0002
La preparación de ácido 1-((4'-(((1s,4s)-4-(terc-butN)ciclohexN)oxi)-2-fluoro-[1,1'-bifenN]-3-N)metN)piperidin-4-carboxílico fue la misma que la de ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[3,5]nonan-7-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)azetidin-3-carboxílico utilizando piperidin-4-carboxilato de etilo como la amina de partida. 52 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 25 %. ESI-MS (M+H)+: 468,2. HPLC: 100,00 %. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,66-7,62 (m, 1H), 7,52­ 7,49 (m, 3H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,03 (d, J= 8 ,8 Hz, 2H), 4,65-4,64 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,66-3,48 (m, 2H), 3,19-3,13 (m, 2H), 2,65-2,62 (m, 1H), 2,29-1,86 (m, 6 H), 1,62-1,44 (m, 6 H), 1,18-1,11 (m, 1H), 0,91 (s, 9H).
Ejemplo 125: Ácido 2-(((4'-(((1s,4s)-4-(terc-butN)ddohexN)oxi)-2-fluoro-[1,1'-bifeml]-3-N)metN)ammo)acético
Figure imgf000066_0003
La preparación de ácido 2-(((4'-(((1s,4s)-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)acético fue la misma que la de ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[3,5]nonan-7-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)azetidin-3-carboxílico utilizando 2-aminoacetato de etilo como la amina de partida. 20 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 15 %. ESI-MS (M+H)+: 414,2. HPLC: 100,00 %. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40-7,38 (m, 3H), 7,24-7,20 (m, 1H), 6,91 (d, J= 8 ,8 Hz, 2H), 4,86-4,84 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,03-2,00 (m, 2H), 1,50-1,35 (m, 6 H), 1,05-1,00 (m, 1H), 0,80 (s, 9H).
Ejemplo 126: 1-bromo-4-(((1s,4s)-4-etilciclohexil)oxi)benceno
Figure imgf000066_0004
La preparación de 1-bromo-4-(((1s,4s)-4-etilciclohexil)oxi)benceno fue la misma que la de 8-(4-bromofenoxi)espiro[4,5]decano. 2,3 g, sólido de color blanco, rendimiento: 48 %. ESI-MS (M+H)+: 283,1.
Ejemplo 127: 2-(4-(((1s,4s)-4-etMciclohexM)oxi)feml)-4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000067_0001
La preparación de 2-(4-(((1s,4s)-4-etilcidohexil)oxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano fue la misma que la de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol. 1,9 g, aceite de color amarillo, rendimiento: 73 %. ESI-MS (M+H)+: 331,2.
Ejemplo 128: 4'-(((1s,4s)-4-etilciclohexil)oxi)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-carbaldehído
Figure imgf000067_0002
La preparación de ácido 1-((4'-(((1s,4s)-4-etilciclohexil)oxi)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)azetidin-3-carboxílico fue la misma que la de ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[3,5]nonan-7-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)azetidin-3-carboxílico utilizando azetidin-3-carboxilato de metilo como la amina de partida. 35 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 18 %. ESI-MS (M+H)+: 412,2. HPLC: 92,91 %. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,47-7,45 (m, 1H), 7,37-7,33 (m, 3H), 7,22 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,52-4,49 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,29-4,27 (m, 4H), 3,58-3,56 (m, 1H), 2,06-1,75 (m, 3H), 1,50-1,45 (m, 3H), 1,30-1,19 (m, 5H), 0,82 (t, J = 6 ,8 Hz, 3H).
Ejemplo 131: Ácido 1-((4'-(((1s,4s)-4-etilciclohexil)oxi)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)piperidin-3-carboxílico
Figure imgf000068_0001
Rendimiento: 57%
La preparación de 1-bromo-4-(((1r,4r)-4-isopropNcidohexN)oxi)benceno fue la misma que la de 8-(4-bromofenoxi)espiro[4,5]decano,1,9 g, sólido de color blanco, rendimiento: 57 %. ESI-MS (M+H)+: 297,1.
Ejemplo 135: 2-(4-(((1r,4r)-4-isopropilciclohexil)oxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000069_0001
La preparación de 2-(4-(((1r,4r)-4-isopropilciclohexil)oxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano fue la misma que la de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol. 1,9 g, aceite de color amarillo, rendimiento: 86 %. ESI-MS (M+H)+: 345,2.
Ejemplo 136: 2-fluoro-4'-(((1r,4r)-4-isopropilciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-carbaldehído
Figure imgf000069_0002
La preparación de ácido 1-((2-fluoro-4'-(((1r,4r)-4-isopropilciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)azetidin-3-carboxílico fue la misma que la de ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[3,5]nonan-7-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)azetidin-3-carboxílico utilizando azetidin-3-carboxilato de metilo como la amina de partida. 53 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 21 %. ESI-MS (M+H)+: 426,2. HPLC: 97,37 %. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,49-7,44 (m, 1H), 7,40-7,34 (m, 3H), 7,24­ 7,20 (m, 1H), 6,93 (d, J= 8 ,8 Hz, 2H), 4,55-4,53 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,16-4,06 (m, 4H), 3,39-3,32 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,55-1,35 (m, 7H), 1,13-1,06 (m, 1H), 0,84 (d, J = 6 ,8 Hz, 6 H).
Ejemplo 138: Ácido 1-((2-fluoro-4'-(((1r,4r)-4-isopropNcidohexM)oxi)-[1,1'-bifeml]-3-N)metN)pirroNdm-3-carboxílico
Figure imgf000070_0001
La preparación de ácido 1-((2-fluoro-4'-(((1r,4r)-4-isopropilciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)piperidin-4-carboxílico fue la misma que la de ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[3,5]nonan-7-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)azetidin-3-carboxílico utilizando piperidin-4-carboxilato de etilo como la amina de partida. 36 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 14 %. ESI-MS (M+H)+: 454,2. HPLC: 94,76 %. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,66-7,56 (m, 1H), 7,51-7,48 (m, 3H), 7,39­ 7,35 (m, 1H), 7,04-6,89 (m, 2H), 4,64-4,60 (m, 1H), 4,46-4,38 (m, 2H), 3,77-3,38 (m, 2H), 3,19-3,11 (m, 1H), 2,72-2,67 (m, 1H), 2,22-1,86 (m, 5H), 1,64-1,44 (m, 9H), 1,23-1,14 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6 ,8 Hz, 6 H).
Ejemplo 141: Ácido 2-(((2-fluoro-4'-(((1r,4r)-4-isopropilciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)acético
Figure imgf000071_0001
La preparación de ácido 2-(((2-fluoro-4'-(((1r,4r)-4-isopropilcidohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)acético fue la misma que la de ácido 1-((2-fluoro-4'-(espiro[3,5]nonan-7-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)azetidin-3-carboxílico utilizando 2-aminoacetato de etilo como la amina de partida. 57 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 24 %. ESI-MS (M+H)+: 400,2. HPLC: 96,49 %. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,49-7,44 (m, 1H), 7,39-7,35 (m, 3H), 7,24-7,19 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H), 4,52-4,50 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 1,97-1,92 (m, 2H), 1,52-1,33 (m, 7H), 1,09-1,04 (m, 1H), 0,81 (d, J = 6 ,8 Hz, 6 H).
Ejemplo 142: Mediciones de actividad
Ensayos de actividad del receptor S1P
Se obtuvieron determinaciones de activación por porcentaje de agonista ensayando compuestos de muestra y haciendo referencia al control Emáx para cada receptor perfilado. Las determinaciones del porcentaje de inhibición de antagonista se obtuvieron ensayando compuestos de muestra y haciendo referencia a los pocillos CE80 de control para cada receptor perfilado. Las muestras se procesaron utilizando un protocolo de ensayo de "Adición simple" para el análisis de agonistas y antagonistas. El diseño del protocolo fue el siguiente:
Preparación de compuestos
Solución madre maestra: A menos que se especifique de otro modo, todos los compuestos de muestra se diluyeron en DMSO anhidro al 100 %, incluidas todas las diluciones en serie. Todos los pocillos de control contenían concentraciones finales de disolvente idénticas al igual que los pocillos compuestos de muestra.
Placa compuesta para ensayo: Los compuestos de muestra se transfirieron de una solución madre maestra a una placa secundaria que se usó en el ensayo. Cada compuesto de muestra se diluyó en tampón de ensayo (1x HBSS con HEPES 20 mM y probenecid 2,5 mM) a una concentración apropiada para obtener concentraciones finales. Ensayo de flujo de calcio: Formato de ensayo de agonistas
Los compuestos de muestra se pusieron en placas en una serie de diluciones de ocho puntos y cuatro veces por duplicado con una concentración superior de 10 pM. Las concentraciones descritas aquí reflejan la concentración final de los compuestos durante el ensayo de antagonistas. Durante el ensayo de agonistas, las concentraciones del compuesto fueron 1,25 veces mayores para permitir que se alcanzara la concentración final deseada con dilución adicional por CE80 de agonistas de referencia durante el ensayo de antagonistas.
Los agonistas de referencia se manejaron como se ha mencionado anteriormente sirviendo como control de ensayo. Los agonistas de referencia se manipularon como se ha descrito anteriormente para Emáx.
El ensayo se leyó durante 180 segundos usando FLIPRTETRA (Esta realización de ensayo añadió compuestos de muestra y agonista de referencia a los pocillos respectivos). Al finalizar la primera realización del ensayo de "adición única", se retiró la placa de ensayo del FLIPRTETRA y se puso a 25 °C durante siete (7) minutos.
Ensayo de flujo de calcio: Formato de ensayo de antagonistas
Usando los valores de CE80 determinados durante el ensayo de agonistas, se estimularon todos los pocillos preincubados de compuesto de muestra y antagonista de referencia (cuando fue aplicable) con CE80 de agonista de referencia. Se leyeron durante 180 segundos usando el FLIPRTETRA (Este ensayo añadió agonista de referencia a los pocillos respectivos, luego se recogieron las medidas de fluorescencia para calcular los valores de porcentaje de inhibición).
Procesamiento de datos
Se sometieron todas las placas a correcciones de valor inicial apropiadas. Una vez se procesaron las correcciones de valor inicial, se exportaron los valores de fluorescencia máxima y se manipularon los datos para calcular la activación porcentual, la inhibición porcentual y Z'.
Con respecto a la actividad agonista de S1P1, los compuestos de los ejemplos 4, 29, 41, 52, 58, 69, 70, y 72 tenían valores de CE50 en el intervalo de 50 nM a 5 pM. Con respecto a la actividad agonista de S1P3, el compuesto del ejemplo 50 tenía valores de CE50 en el intervalo de 50 nM a 5 pM. Con respecto a la actividad antagonista de S1P4, los compuestos de los ejemplos 2-8, 10-20, 23-25, 27-29, 32, 34, 39-41, 43-45, 49, 50, 52, 55-63, 66, 67, 70-78, 81, 84, 90, 93, 95, 105, 106, 107, 108, 113, 114, 115, 116, 117, 121, 122, 123, 124, 125, 129, 130, 131, 132, 133, 137, 138, 139, 140 y 141 tenían valores de CI50 en el intervalo de 5 nM a 5 pM. Con respecto a la actividad agonista de S1P4, el compuesto del ejemplo 48 tenía un valor de CE50 de 1 nM a 5 uM. Con respecto a la actividad antagonista de S1P5, los compuestos de los ejemplos 6-7, 11, 27, 28, 39, 41 y 59 tenían valores de CI50 en el intervalo de 50 nM a 5 pM. Con respecto a la actividad agonista de S1P5, los compuestos de los ejemplos 3, 10, 24, 29, 31-33, 45, 50­ 52, 56-58, 60, 61,69, 72, y 73 tenían valores de CI50 en el intervalo de 50 nM a 5 pM.
Ensayo de autotaxina (ATX)
La ATX (autotaxina) es una glucoproteína de 125 KDa con actividad de lisofosfolipasa D (LPLD) que genera el ácido lipofosfático liso lipídico (LPA) de lisofosfatidilcolina (LPC). El ensayo bioquímico de ATX utiliza una plataforma de tecnología FRET (transferencia de energía por resonancia de fluorescencia). La señal de fluorescencia del sustrato de FRET FS-3 se inactiva debido a la FRET intramolecular de un fluoróforo con respecto a un inhibidor no fluorescente (Ferguson, C.G., et al., Org Lett. 11 de mayo de 2006; 8(10): 2023-2026). La ATX cataliza la hidrólisis del sustrato que separa el inactivador dabsilo del indicador de fluoresceína, que se vuelve fluorescente. La reacción se controla mediante un SpectraMax M5 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) con una longitud de onda de excitación de 485 nm y una longitud de onda de emisión de 535 nm.
Reactivos
BSA sin ácidos grasos (Sigma A8806): 10 mg/ml en H2O, almacenado a 4 °C.
Tampón de ensayo ATX 2X: Tris 100 mM, NaCl 280 mM, KCl 10 mM, CaCb 2 mM, MgCb 2 mM, pH 7,4.
Proteína ATX humana: Expresada y purificada en el laboratorio. Almacenada a - 80 °C.
Sustrato FS-3 (Echelon, L-2000): 100 pg en 77,74 pl de H2O (solución madre 1 mM), almacenado a -20 °C.
Placas de fondo plano de 384 pocillos - Corning N.° 3575.
Ensayo
Dilución de compuestos - Todos los compuestos se proporcionaron a 10 mM en DMSO al 100 %. En el primer pocillo, se añadieron 2 pl de compuesto 10 mM a 78 pl de DMSO (dilución 1:40). En los pocillos posteriores se realizaron diluciones de 3 veces (diluciones totales de 10).
El tampón de ensayo de ATX 1X estaba constituido por una concentración final de 1 mg/ml de BSA libre de ácidos grasos usando tampón de ensayo de ATX 2X, 10 mg/ml de BSA libre de ácido graso y ddH2O.
La proteína ATX se diluyó con tampón de ensayo de ATX 1x a una concentración de 1,32 pg/ml (1,32X). Se añadieron 38 pl por pocillo a la placa de ensayo. La concentración final de ATX en la reacción fue de 1,0 pg/ml.
Se transfirieron 2 pl por pocillo de compuestos para proporcionar la concentración deseada. La placa se centrifugó, después se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos en el agitador.
FS-3 se diluyó con tampón de ensayo de ATX 1x a una concentración de FS-3 de 10 pM (5X). Después, se añadieron 10 pl por pocillo a la placa de ensayo. La concentración final de FS-3 en la reacción fue de 2 pM. La placa se centrifugó. La placa se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Debido a que el sustrato FS-3 es sensible a la luz, las placas se mantuvieron cubiertas y protegidas de la luz.
Se midió la fluorescencia usando SpectraMax M5 (excitación a 485 nm/emisión a 538 nm, lectura superior).
Con respecto a la actividad de ATX, los compuestos de los ejemplos 4, 5, 12, 15, 16, 29, 31-33, 35, 36, 43, 45, 50-52, 55, 57-61,69-73, 75, 76, 81, 83-86, 88, 89, 93, y 96-100 tenían valores de CI50 en el intervalo de 10 nM a 10 pM.
Ensayo de diferenciación de OPC
Se cultivaron poblaciones enriquecidas de oligodendrocitos a partir de ratas Sprague Dawley hembra de 2 días posparto (P2). El prosencéfalo se disecó y se colocó en una solución salina tamponada de Hank (HBSS, Invitrogen, Grand Island, NY). El tejido se cortó en fragmentos de 1 mm y se incubó a 37 °C durante 15 minutos en tripsina al 0 ,01 % y 10 |jg/ml de DNasa. Las células disociadas se pusieron en placas en matraces de cultivo de tejido T75 revestidos con poli-L-lisina y se cultivaron a 37 °C durante 10 días en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) con suero fetal de ternera al 20 % (Invitrogen). Se recogieron A2B5+OPC agitando el matraz durante una noche a 200 rpm y 37 °C, dando como resultado una población pura del 95 %.
Para el ensayo de diferenciación, se aplicaron 2 jM y 20 jM de antagonistas o las mismas concentraciones de vehículo (DMSO) a OPC cultivados en medios que contenían CNTF/T3. Después de 3 días de incubación, se lisaron las células y después se sometieron a análisis m Sd (Meso Scale Discovery-R). Se calculó la CE50 por Prism usando células de la curva de respuesta a la dosis sigmoidea no lineal. Como alternativa, las células se lisaron en 80 j l de tampón de lisis (HEPES 50 mM [ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico], pH 7,5, NaCl 150 mM, MgCb 1,5 mM, ácido etilenglicol tetraacético 1 mM [EGTA], Triton X-100 al 1 % y glicerol al 10 %) durante 30 minutos a 4 °C. Después de la centrifugación a 14.000 g durante 15 minutos, los sobrenadantes se hirvieron en tampón de muestra Laemmli, se sometieron a SDS-PAGE al 4-20 % y se analizaron mediante transferencia de Western con anti-MBP, glucoproteína asociada a antimielina (MAG) o anticuerpos anti-beta actina. Los anticuerpos secundarios usados fueron IgG-HRP (peroxidasa de rábano picante) anti-ratón e IgG-HRP anti-conejo, respectivamente.
Los compuestos de los ejemplos 4, 10, 24, 62, 93, 95, 106, 114, 115, 138, 139, y 140 fueron positivos entre 0,5 y 5 micromolar en el ensayo OPC.
Ensayo de mielinización de oligodendrocitos de OPC
Las neuronas neocorticales embrionarias se disecan de ratas Sprague Dawley embrionarias del día 18 (E18), y luego se ponen en placas sobre cubreobjetos revestidos con poli-D-lisina (100 jg/ml) y se cultivan en medio neurobasal complementado con B27 (Invitrogen) durante una semana. Se preparan A2B5+ OPC como se ha descrito anteriormente y después se añaden a las neuronas neocorticales cultivadas. Un día después, se aplican diferentes concentraciones de un antagonista del receptor S1P4 y se aplican reactivos de control en los cocultivos. Se suministran medios frescos que contienen las diferentes concentraciones de un antagonista del receptor S1P4 o compuestos de control cada tres días. Después de diez días, los cocultivos se someten a electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecilsulfato sódico (SDS-PAGE)/análisis de transferencia Western para cuantificar MAG, MBP y MOG.
Ensayo de remielinización en cultivo de sección cerebral
Se toman aproximadamente de tres a cuatro secciones consecutivas de 300 jm de la unión del cuerpo calloso al hipocampo en ratas Sprague Dawley del día 17 postnatal (Charles River, Willmington, MA). Las secciones se cultivan en DMEM basal complementado con suero de caballo al 25 % durante tres días, antes de tratarse con 6 mg/ml de LPC (Sigma L-4129) durante tres días más. Después, el medio se cambia, y se incuban los cortes con medio que contiene un antagonista del receptor S1P4 o vehículo de control durante un periodo final de tres días, después de lo cual la mielinización se visualiza mediante tinción con oro negro (Millipore, Bedford, MA) siguiendo el protocolo del fabricante. Las imágenes se adquieren usando un microscopio Leica M420 (Bannockburn, IL) y la intensidad de tinción del cuerpo calloso se analiza utilizando el software Metamorph (Molecular Devices, Downingtown, PA). Se usan tres o cuatro secciones del cerebro para cada grupo de tratamiento.
Modelo de desmielinización de lisolecitina
Se anestesian ratas Sprague Dawley adultas (220-260 g) mediante inyección intraperitoneal de un cóctel, que consiste en ketamina (35 mg/kg), xilazina (6 mg/kg) y acepromazina (1 mg/kg). La espalda del animal se afeita desde la región torácica inferior a la región lumbar, se desinfecta posteriormente con isopropanol al 70 %, una solución para frotar de Betadine e isopropanol al 70 % de nuevo. El animal se coloca entonces en un soporte estereotáxico.
Después de asegurar un nivel anestésico adecuado, se realiza una incisión en la piel a lo largo de la línea media sobre la región torácica. Se hace una incisión en la fascia dorsal y los músculos paraespinales se separan de las apófisis espinosas de las vértebras torácicas T-9 a T-11. La vértebra T-10 se demuele, y la lámina se retira con microtrépanos. Una vez que la región de la médula espinal dorsal está expuesta, se inserta una aguja de vidrio microcapilar en la columna dorsal a una profundidad de 0,6 mm. El reactivo desmielinizante, 1,5 j l de lisolecitina al 1 % (LPC, Sigma n.° L1381) en solución salina se inyecta con una velocidad de infusión de 2 nl/s controlada por una microbomba (World Precision Instrument N.° micro4). Una vez que se completa la inyección, la aguja se coloca durante 1 minuto más antes de extraerla. Los músculos paraespinales y la fascia lumbar se cierran con sutura (N.° 5, seda). La incisión de la piel se cierra con clips para heridas. Se deja que los animales se recuperen de la anestesia y se observan en la incubadora humidificada.
Se administra buprenorfina (0,05 mg/kg) por vía subcutánea (s.c.) dos veces al día durante dos días adicionales después de la operación.
Tres días después de la cirugía primaria, los tratamientos con un antagonista del receptor S1P4 (30 pmol), LPA (30 pmol) o control (DMSO al 0,1 % en solución salina) se inyectan en la región de inyección primaria en un volumen de 1,5 jí con la misma velocidad de infusión que se ha indicado anteriormente. Nueve días después de la cirugía primaria, los animales se anestesian y se perfunden por vía transcardiaca con heparina (10 ui/ml) en solución salina seguido de PFA al 4 % en PBS. Las médulas espinales se extraen y se fijan posteriormente en PFA durante una noche. A continuación, las cuerdas se cortan en un espesor de 100 j M longitudinalmente y luego se tiñe el 1 % de loxiol azul rápido y la evaluación histológica para la remielinización y la reparación se evalúa bajo el microscopio.
Para el tratamiento sistémico, a los animales se les administra una vez al día por vía intraperitoneal un antagonista del receptor S1P4 (10 mg/kg) o control (HPCD al 15 % (hidroxipropil-p-ciclodextrina)) 2 días después de la cirugía primaria. Nueve días después de la cirugía primaria, los animales se sacrifican y las médulas espinales se procesan como se ha indicado anteriormente.
Movilización de calcio
Los compuestos que no son específicos para un receptor S1P particular pueden causar efectos secundarios no deseados. Por consiguiente, los compuestos se ensayan para identificar aquellos que son específicos. Por consiguiente, los compuestos de ensayo se prueban en un ensayo de movilización de calcio. El procedimiento es esencialmente como se describe en Davis et al. (2005) Journal of Biological Chemistry, vol. 280, págs. 9833-9841, con las siguientes modificaciones. Los ensayos de movilización de calcio se realizan en células CHEM recombinantes que expresan S1P1 , S1P2, S1P3, S1P4, o S1P5 humana adquiridas en Millipore (Billerica, MA). Para detectar el calcio intracelular libre, las células S1P1 , S1P2, S1P3, S1P4, o S1P5 se cargan con colorante FLIPR Calcio 4 de Molecular Devices (Sunnyvale, CA). Se toman imágenes de las células para la movilización de calcio usando un FLIPRTETRA equipado con un cabezal dispensador de 96 pocillos.
Ensayos de cribado in vivo
Medición de linfocitos en circulación: Los compuestos se disuelven en HPCD al 30 %. A los ratones (C57b1/6 macho, 6-10 semanas de edad) se les administra 0,5 y 5 mg/kg de un compuesto a través de sonda oral. Se incluye HPCD al 30 % como control negativo.
Se extrae sangre del seno retroorbital 5 y 24 horas después de la administración del fármaco bajo anestesia con isoflurano corto. Las muestras de sangre completa se someten a análisis hematológico. Los recuentos de linfocitos periféricos se determinan usando un analizador automático (HEMAVET™ 3700). Las subpoblaciones de linfocitos de sangre periférica se tiñen con anticuerpos específicos conjugados con fluorocromos y se analizan usando un clasificador celular de activación fluorescente (FACSCALIBUR™). Se usan tres ratones para evaluar la actividad de agotamiento de linfocitos de cada compuesto cribado.
Los compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden inducir una linfopenia completa en tiempos tan cortos como 4 horas o menos hasta tan largos como 48 horas o más; por ejemplo, de 4 a 36 horas o de 5 a 24 horas. En algunos casos, un compuesto de fórmula puede inducir linfopenia completa a las 5 horas y linfopenia parcial a las 24 horas. En algunas realizaciones, la dosificación requerida para inducir la linfopenia está en el intervalo de, por ejemplo, 0,001 mg/kg a 100 mg/kg; o de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg. La dosificación puede ser de 10 mg/kg o menos, tal como 5 mg/kg o menos, 1 mg/kg o menos o 0,1 mg/kg o menos.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
Figure imgf000075_0001
X es O, S, S(O), -CH2-, o S(O)2;
X1, X2, y X5 son cada uno independientemente CR4 o N;
uno de X3 o X4 es C y está unido por un enlace sencillo al Anillo A, y el otro es CR4 o N, con la condición de que no más de tres de X1, X2, X3, X4 o X5 sean N;
L1 es un enlace directo, -C(O)- o alquileno C1-7;
el Anillo A se selecciona de:
Figure imgf000075_0002
R1 es un cicloalquilo C3-8 monocíclico que está opcionalmente sustituido con 1 a 6 R6 seleccionados independientemente:
R2 es un alquil C1-7-, un cicloalquilo C3-8, un carbociclilo puenteado de 6 a 10 miembros o un sistema anular heterociclilo puenteado de 6 a 10 miembros donde el alquilo, cicloalquilo o sistema anular puenteado está sustituido con R10 y está opcionalmente sustituido con uno a tres R9; y
R3 es hidrógeno; o
R2 y R3 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros o un sistema anular heterociclilo puenteado de 6 a 10 miembros, donde el heterocicloalquilo o el sistema anular heterociclilo puenteado comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, o N y están sustituidos con R10 u -OH, y está opcionalmente sustituido con uno a tres R9; o R3, junto con un R5, forma un alquileno C1-4; con la condición de que cuando L1 sea un enlace directo, R2 y R3, junto con el nitrógeno al que están unidos, formen un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros o un sistema anular heterociclilo puenteado de 6 a 10 miembros; y
R4, para cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-4, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-8, halocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halocicloalcoxi C3-8, -NRcRd,-C(O)NRcRd, -N(Rc)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)pRa, y -N(Rc)S(O)2Rb, donde p es 0, 1, o 2;
R6, para cada aparición, se selecciona independientemente de halo, hidroxilo, mercapto, nitro, alquilo C1-7, haloalquilo
C1-7, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-4, alquiltio C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, ciano, -NRaRb, un carbociclil heterociclil de 3 a 8 miembros-L2-, aril C6-10-L2-, y heteroaril de 5 a 6 miembros-L2-, donde el heterociclilo y el heteroarilo, para cada aparición, comprenden de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, o S; o dos R6 en el mismo átomo de carbono, junto con el carbono al que están unidos, forman un espirocicloalquilo C3-8;
R7 y R8, para cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R9, para cada aparición, es independientemente halo o alquilo C1-4;
R10 es -(CR7R8)nC(O)OR11 donde n es 0, 1,2, o 3, -C(O)N(R11)-S(O)2R11, -S(O)2OR11, -C(O)NHC(O)R11, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -O-P(O)(OR11)2, o -P(O)(OR11)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R11, -C(O)NHS(O)2R11, -c (o )NhOH, -C(O)NHCN, -CH(CF3)OH, -C(CF3)2OH, o un heteroarilo o un heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas (a)-(i'):
Figure imgf000076_0001
R11, para cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 12 miembros, y un heterociclilo de 3 a 12 miembros; donde el heteroarilo y heterociclilo comprenden independientemente de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de O, N, o S; y donde R11 pueden estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-alquilamino C1-4, N,N-di-(alquil C1-4)amino, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo C1-4, N,N-di-(alquil C1-4)carbamoílo, alquilamido C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfonamido C1-4, sulfamoílo, N-alquilsulfamoílo C1-4, y N,N-(dialquil C1-4)-sulfamoílo;
L2 es un enlace, alquileno C1-4, -C(O)-, u -O-; y
Ra y Rb, para cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, carbociclil C3-8-L2-, aril C6-10-L2-, heterociclil-L2-, y heteroaril-L2-Rc y Rd, para cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, carbociclil C3-8-L3-, aril C6-10-L3-, heterociclil-L3-, y heteroaril-L3-; y
L3 es un enlace, alquileno C1-4, o -C(O)-.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es ciclohexilo, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R6 seleccionados independientemente.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde R1 es un grupo representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000077_0001
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
X1, X2, X4 y X5 son CR4; y X3 es C y está unido al Anillo A por un enlace sencillo;
X1, X2, X3 y X5 son CR4; y X4 es C y está unido al Anillo A por un enlace sencillo;
X1 y X5 son CR4; X2 y X4 son N; y X3 es C y está unido al Anillo A por un enlace sencillo;
X2 y X5 son CR4; X1 y X3 son N; y X4 es C y está unido al Anillo A por un enlace sencillo;
X1, X4 y X5 son CR4; X2 es N; y X3 es C y está unido al Anillo A por un enlace sencillo; o
X1, X3 y X5 son CR4; X2 es N; y X4 es C y está unido al Anillo A por un enlace sencillo.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R4, para cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, halo y haloalquilo C1-4, opcionalmente R4 es hidrógeno.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde L1 es un enlace directo o -CH2-.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es un alquilo C1-7 que está sustituido con -C(O)OR11 o un cicloalquilo C3-8 que está sustituido con -C(O)OR11 o -CH2C(O)OR11; y R3 es hidrógeno.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 y R3, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
9. El compuesto de la reivindicación 8, donde R2 y R3 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo seleccionado de:
Figure imgf000078_0001
donde R11 es hidrógeno o un alquilo C1-7.
10. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto se selecciona de:
ácido 1-((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 3-(((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino) propanoico;
ácido 3-(((3'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino) propanoico;
ácido 4-(((3'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)butanoico;
ácido (R)-1-((3'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico;
ácido (R)-1-((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico;
ácido 3-(((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino) ciclopentanocarboxílico;
ácido 4-(((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)butanoico;
ácido 3-(((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino) ciclobutanocarboxílico;
ácido (1S,4S)-4-(((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino) ciclohexanocarboxílico; ácido (1R,4R)-4-(((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil) amino)ciclohexanocarboxílico; ácido 2-(1-((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)azetidin-3-il)acético;
ácido 2-(1-((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)piperidin-3-il)acético;
ácido 2-(1-((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)piperidin-4-il)acético;
ácido 3-(((3'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino) ciclopentanocarboxílico;
ácido 4-(((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino) biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico;
1-((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)piperidin-4-ol;
ácido (1R,3S)-3-(((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino) ciclopentanocarboxílico; ácido (1S,3R)-3-(((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino) ciclopentanocarboxílico;
1-((4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)bifenil-4-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo;
ácido 1-((4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)bifenil-4-il)metil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)bifenil-4-il)metilamino)propanoico;
ácido 3-((3'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-5'-metilbifenil-3-il)metilamino)propanoico;
ácido 3-((3'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-5'-fluorobifenil-3-il)metilamino)propanoico;
ácido 3-((3'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-5'-(trifluorometil)bifenil-3-il)metilamino) propanoico;
ácido 3-((3'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-2'-fluorobifenil-3-il)metilamino)propanoico;
ácido 3-((3'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-2'-(trifluorometil)bifenil-3-il)metilamino) propanoico;
ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-2'-fluorobifenil-3-il)metilamino)propanoico;
ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-2'-fluorobifenil-3-il)metilamino) ciclopentanocarboxílico;
ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-3'-fluorobifenil-3-il)metilamino)propanoico;
ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-3'-fluorobifenil-3-il)metilamino) ciclopentanocarboxílico;
ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-3'-(trifluorometil)bifenil-3-il)metilamino) propanoico;
ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-3'-(trifluorometil)bifenil-3-il)metilamino) ciclopentanocarboxílico; ácido 3-((4'-(espiro[4,5]decan-8-iloxi)bifenil-3-il)metilamino)ciclopentanocarboxílico;
ácido 3-((4'-(4,4-dimetilciclohexiloxi)bifenil-3-il)metilamino)ciclopentanocarboxílico;
ácido 3-((4'-(cis-4-etilciclohexiloxi)bifenil-3-il)metilamino)ciclopentanocarboxílico;
ácido 1-(3-(5-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)piridin-2-il)bencil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 3-(3-(5-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)piridin-2-il)bencilamino)propanoico;
ácido 3-(3-(5-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)piridin-2-il)bencilamino) ciclopentanocarboxílico;
ácido 3-(3-(5-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)piridin-3-il)bencilamino)propanoico;
ácido 3-(3-(6-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)piridazin-3-il)bencilamino)propanoico;
ácido 3-(3-(5-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)pirimidin-2-il)bencilamino)propanoico;
ácido 3-(3-(2-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)pirimidin-5-il)bencilamino)propanoico;
ácido 3-(3-(6-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)pirimidin-4-il)bencilamino)propanoico;
ácido 3-((6-(4-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)fenil)piridin-2-il)metilamino)propanoico;
ácido 3-((2-(4-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)fenil)piridin-4-il)metilamino)propanoico;
ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-6-fluorobifenil-3-il)metilamino) propanoico;
ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butilcidohexiloxi)-4-fluorobifenil-3-il)metilamino)propanoico;
ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butilcidohexiloxi)-2,4-difluorobifenil-3-il)metilamino) propanoico;
ácido 3-((4'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-5-fluorobifenil-3-il)metilamino)propanoico;
ácido 3-(((4-(4-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)tiazol-2-il)metil)amino) propanoico;
ácido 4-(((4-(4-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)tiazol-2-il)metil)amino) butanoico;
ácido 1-((4-(4-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)tiazol-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 2-(1-((4-(4-((trans)-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)tiazol-2-il)metil)azetidin-3-il)acético;
ácido 3-((3'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-6-fluorobifenil-3-il)metilamino)propanoico;
ácido 3-((3'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-4-fluorobifenil-3-il)metilamino)propanoico;
ácido 3-((3'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-2,4-difluorobifenil-3-il)metilamino) propanoico;
ácido 3-((3'-(trans-4-terc-butilciclohexiloxi)-5-fluorobifenil-3-il)metilamino)propanoico;
ácido 3-(((4-(3-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)tiazol-2-il)metil)amino) propanoico;
ácido 3-(3-(5-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)piridin-2-il)bencilamino)propanoico;
ácido 3-(3-(5-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)pirimidin-2-il)bencilamino)propanoico;
ácido 2-(1-(4-(4-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)tiazol-2-il)azetidin-3-il)acético;
ácido 1-(4-(4-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)fenil)tiazol-2-il)piperidin-4-carboxílico;
ácido 3-((4-(4-(cis-4-terc-butilciclohexiloxi)fenil)tiazol-2-il)metilamino)propanoico;
ácido 3-((4-(4-(cis-4-metilciclohexiloxi)fenil)tiazol-2-il)metilamino)propanoico;
ácido 3-((4-(4-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)fenil)tiazol-2-il)metilamino) propanoico;
ácido 3-((4-(4-(trans-4-metilciclohexiloxi)fenil)tiazol-2-il)metilamino)propanoico;
ácido 3-((4-(4-(4,4-dimetilciclohexiloxi)fenil)tiazol-2-il)metilamino)propanoico;
ácido 3-((4-(4-(espiro[4,5]decan-8-iloxi)fenil)tiazol-2-il)metilamino)propanoico;
ácido (S)-1-(4'-(4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)bifenilcarbonil)pirrolidin-3-carboxílico;
ácido 1-(4'-(4-(trifluorometil) ciclohexiloxi)bifenilcarbonil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 2-(1-(4'-(4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)bifenilcarbonil)azetidin-3-il)acético;
ácido 3-(4'-(4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)bifenil-4-ilcarboxamido)propanoico;
ácido 1-(4'-(4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)bifenilcarbonil)azetidin-3-carboxílico;
ácido 4-(((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico; y ácido 3-(((4'-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino) propanoico.
11. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso para la prevención, tratamiento o reducción de los síntomas de una afección mediada por la actividad de S1P y/o la actividad de ATX en un mamífero.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una afección seleccionada del grupo que consiste en esclerosis múltiple, una enfermedad autoinmune, un trastorno inflamatorio crónico, asma, una neuropatía inflamatoria, artritis, rechazo a trasplante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematosis, psoriasis, una lesión por isquemia-reperfusión, un tumor sólido, una metástasis tumoral, una enfermedad asociada con la angiogénesis, una enfermedad vascular, una afección dolorosa, una enfermedad vírica aguda, una afección intestinal inflamatoria, diabetes insulinodependiente, diabetes no insulinodependiente, una fibrosis del pulmón, o una neoplasia del pulmón en un mamífero.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la promoción de la mielinización o remielinización en un mamífero que lo necesite.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención, tratamiento o reducción del dolor crónico en un mamífero.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI616430B (zh) * 2012-07-27 2018-03-01 百健Ｍａ公司 Ａｔｘ調節劑
BR112017013465A2 (pt) * 2014-12-24 2018-03-06 Lg Chem, Ltd derivado de biarila, e, composição farmacêutica.
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
AU2016270373A1 (en) 2015-06-05 2018-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2017190109A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Sigma receptor binders
WO2018106643A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106641A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106646A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
DK3704118T3 (da) 2017-10-30 2022-03-14 Bristol Myers Squibb Co Aminoimidazopyrazin som kinasehæmmere
IL279702B2 (en) 2018-07-27 2024-05-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3, 5-disubstituted pyridine and 3, 5-disubstituted pyridazine derivatives and pharmaceutical use of same
CN113412113B (zh) * 2018-12-11 2024-07-26 豪夫迈·罗氏有限公司 氨基嗪酰胺
CN114621135B (zh) * 2020-12-11 2024-01-30 上海拓界生物医药科技有限公司 一种lpa1小分子拮抗剂

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
US5219837A (en) 1990-06-21 1993-06-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of stimulating myelination of cells
JP2004529100A (ja) * 2001-01-30 2004-09-24 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション スフィンゴシン−１−ホスフェートレセプターのアゴニストおよびアンタゴニスト
PT1505959E (pt) 2002-05-16 2009-02-05 Novartis Ag Utilização de agentes de ligação do receptor edg em cancro
GB0217152D0 (en) 2002-07-24 2002-09-04 Novartis Ag Organic compounds
CL2004001120A1 (es) * 2003-05-19 2005-04-15 Irm Llc Compuestos derivados de amina sustituidas con heterociclos, inmunosupresores; composicion farmaceutica; y uso para tratar enfermedades mediadas por interacciones de linfocito, tales como enfermedades autoinmunes, inflamatorias, infecciosas, cancer.
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
JP4708046B2 (ja) 2004-03-05 2011-06-22 トヨタ自動車株式会社 脱蛋白質化天然ゴムラテックスの製造方法
JP2008527030A (ja) 2005-01-19 2008-07-24 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なインドール類
CN101374844B (zh) 2006-01-16 2012-10-24 宇部兴产株式会社 吡咯并哒嗪酮化合物
GB0722769D0 (en) 2007-11-21 2008-01-02 Biolipox Ab New compounds
WO2009023854A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
GB2465890A (en) 2008-12-05 2010-06-09 Scynexis Inc 2-Arylazole derivatives as antiprotozoal agents
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
EP2575794A2 (en) 2010-06-04 2013-04-10 B.S.R.C. "Alexander Fleming" Autotaxin pathway modulation and uses thereof
EA034451B1 (ru) 2011-02-07 2020-02-10 Байоджен Ма Инк. Модуляторы s1p

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