JP6055817B2 - ナフチリジンの調製方法 - Google Patents

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Description

関連出願
本出願は、２０１１年５月１２日出願のオーストラリア特許出願第２０１１９０１７９１号の利益を主張するものであり、その全内容が引用することにより本明細書の一部とされる。
本発明は、置換された１，８−ナフチリジン化合物の合成に関する。
ＷＯ２００８／０４６１３６（ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１５６６）において、特に、以下の一般クラス（general class）である置換された１，８−ナフチリジン化合物が開示されている。
Figure 0006055817
これらの化合物は、鎮静副作用を発現することなく精神安定活性を有し、そのため、ジアゼピン（一般的にはValium(R)として知られる）のような１，４−ベンゾジアゼピンクラスの精神安定剤にとって代れる薬学的な魅力を有することが開示されている。
実験室規模（すなわちｍｇ規模）において１，８−ナフチリジンの合成が非常に成功している一方で、多量の（例えば、キログラム規模）１，８−ナフチリジンの特定のクラスを生成するためにこの方法を使用することは困難であることが判明している。
これが、本発明者らに、現在、本技術分野に存在する欠陥を克服するための新規で規模を拡大させた方法を考案させた。
本発明は、これらの欠点を対処し、より大きな規模での１，８−ナフチリジンの合成を可能にしようとするものである。
一態様において、本発明は、式（１）の化合物の調製方法であって、
Figure 0006055817
 （式中、
Ｑは、所望により置換された窒素含有ヘテロシクリルまたは所望により置換された窒素含有ヘテロアリールであり、Ｙは、低級アルキル基である）
前記方法が：
ａ）式（２）の化合物を、
Figure 0006055817
 式（３）の化合物（式中、Ｒは低級アルキル基である）を得るのに十分な条件下、
Figure 0006055817
 酸性活性化剤、非求核塩基、低級アルキルＮ、Ｎ−低級ジアルキルアミノアクリレートおよび低級アルキルアミンを用いて処理すること、
ｂ）工程（ａ）からの式（３）の化合物のニトロ基を還元し、式（４）の化合物を得ること、
Figure 0006055817
 ｃ）工程（ｂ）からの式（４）の化合物を、式（５）の化合物を得るのに十分な条件下、
Figure 0006055817
 ２−インダノンおよび適切な還元剤を用いて処理すること、
ｄ）工程（ｃ）からの式（５）の化合物を加水分解し、式（６）の化合物を得ること、および
Figure 0006055817
 ｅ）式（１）の化合物を得るのに十分な条件下、式（６）の化合物を酸性活性化剤およびＱＨと反応させることとを含む、方法を提供する。
他の形態において、本発明は式（３）の化合物を調製する方法であって、
Figure 0006055817
 （式中、ＹおよびＲは独立して低級アルキル）
前記方法が、
ａ）式（２）の化合物を、
Figure 0006055817
 式（２ａ）の化合物を得るのに十分な条件下、
Figure 0006055817
 塩素化剤と反応させること、
ｂ）工程ａ）からの式（２ａ）の化合物を、非求核塩基および低級アルキルＮ，Ｎ−低級ジアルキルアミノアクリレートで処理し、式（２ｂ）の化合物を得ること（式中、ＲおよびＲ’は独立して低級アルキルである）、および
Figure 0006055817
 ｃ）工程（ｂ）からの式（２ｂ）の化合物を、式（３）の化合物を形成するのに十分な条件下、低級アルキルアミンと反応させることを含む、方法を提供する。
更に別の態様において、本発明は式（２ｂ）の化合物およびその塩を提供する
Figure 0006055817
 （式中、RおよびＲ’は独立して低級アルキルである）。
更に他の態様において、本発明は式（２ｃ）の化合物およびその塩を提供する。
Figure 0006055817
別の態様において、本発明は、式（１）の化合物の調製方法であって、
Figure 0006055817
 （式中、Ｑは、所望により置換された窒素含有ヘテロシクリルまたは所望により置換された窒素含有ヘテロアリールであり、Ｙは、低級アルキル基である。）
前記方法が
ａ）式（６）の化合物を、
Figure 0006055817
 適切な溶媒において、非求核塩基の存在下、酸活性剤と反応させ、反応生成物を、式（１）の化合物を得るのに十分な条件下、ＱＨと反応させること、および
ｂ）工程ａ）から得られた式（１）の化合物を弱塩基溶液で洗浄し、精製することを含む、方法を提供する。
発明の詳細な説明
文脈上、他の意味に解すべき場合を除き、本明細書および特許請求の範囲を通じて、用語「を含む（comprise）」およびその変形の「を含む（comprises）」、「を含んでいる（comprising）」は、定まった完全体若しくは工程（stated integer or step）または完全体若しくは工程の集合（group of integers or steps）を包含する意味であると解されるであろうが、他のいかなる定まった完全体若しくは工程や完全体若しくは工程の集合を排除するものではない。
本発明は本明細書に記載するように、式（１）の化合物を化学効率および試薬安全性の観点から化学化合物の大量生産の影響を受けやすい新しく高度な方法を用いることにより、本明細書に記載されるように効率的で、ｋｇ規模の量の良好な収率で調製することができるという発見に基づいている。
単独または組み合わせて用いられる用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。用語「低級アルキル」は、メチル（Me）、エチル（Et）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのような、１〜６の炭素原子を含む基を意味する。
用語「アルキニル」は、少なくとも一部が不飽和（すなわち炭素−炭素ｓｐ三重結合）である直または分岐鎖の一価の炭化水素基、好ましくは２〜１０の炭素原子、より好ましくは２〜６の炭素原子を有し、少なくとも１、特には１〜２の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素基を意味する。アルキニル基の例として、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ペント−２−イニル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ２−ＣＨ３）などがある。
用語「アルケニル」は、少なくとも一部が不飽和（すなわち炭素−炭素ｓｐ２二重結合）である一価の炭化水素基であって、直鎖または分岐鎖であり、特には２〜１０の炭素原子、より特には２〜６の炭素原子を有し、少なくとも１、特には１〜２の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素基を意味する。
アルケニル基は「シス」および「トランス」配置を有する、または代替的に「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を含む。例として、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソ−プロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテ−２−ニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）などがある。
用語「シクロアルキル」は、単環または多環式縮合環を有する、好ましくは３〜１１の炭素原子を含有する環状アルキル基を意味する。このようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどが含まれる。この用語は、また、シクロアルキル基が１以上の芳香族または非芳香族の炭素環またはヘテロ環（例えば、アダマンタニル、インダニル、１，２，３，４，−テトラヒドロナフタレニルなど）と結合した多環系も含む。
用語「低級アルキルアミン」とは、「低級アルキル−ＮＨ２」（低級アルキルは上で定義した）を意味する。
いくつかの実施例において、ＹはＣ１〜３アルキルである。ある実施例において、Ｙはメチルまたはエチルである。その他の実施例においてＹはエチルである。
用語「窒素含有ヘテロアリール」は、一価の芳香族ヘテロシクリル基、好ましくは２〜１０の炭素原子を有し、環内に窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４のヘテロ原子を有し、少なくともヘテロ原子の１つは窒素である基を意味する。そのようなヘテロアリール基は単環（例えば、ピリジル、ピロリルまたはイミダゾイル）または多縮合環（例えば、インドリニルまたはベンズイミダゾリル）を有しうる。
用語「窒素含有ヘテロシクリル」は、単環または多縮合環を有する一価の飽和または不飽和の基であって、好ましくは１〜８の炭素原子、および環内に窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４のヘテロ原子を有し、少なくともヘテロ原子の１つは窒素である基を意味する。
５員単環窒素含有ヘテロシクリルおよび窒素含有ヘテロアリール基の例として、ピロリル、Ｈ−ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、フラザニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、トリアゾリル（１，２，３および１，３，４トリアゾリルを含む）およびテトラゾリルがある。
６員単環窒素含有ヘテロシクリルおよび窒素含有ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピペリジニル、モルフォニリル、チオモルフォニリルおよびピペラジニルがある。
上記ヘテロシクリルは所望により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、フェニルアルキル、フェニルアルキルオキシ、アミノ、シアノまたは単若しくは二（Ｃ１〜６アルキル）アミノのような広範な置換基により置換されたものであり得る。
上述したように、窒素含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルのような炭素環式芳香族環またはピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリルおよびイミダゾールのようなヘテロアリ−ル環と結合していてもよい。
８，９および１０員二環式窒素含有ヘテロシクリルおよび窒素含有ヘテロアリール基の例として、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、ウリジニル、プリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾトリアジニル、プテリジニル、ピロロピリジンなどがある。
これらのヘテロシクリルは、所望により、例えばＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、フェニル、フェニルオキシ、フェニルアルキル、フェニルアルキルオキシ、アミノ、および単若しくは二（Ｃ１〜６アルキル）アミノにより置換されていてもよい。
Ｑ基として典型的な窒素含有ヘテロシクリルおよび窒素含有ヘテロ芳香族基には、（所望により置換された）ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルフォニリル、チオモルフォニリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリルおよびインドリニルが含まれる。
これらの基は、所望により、例えば、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６ハロアルキル、アミノ、フェニル、フェニルオキシ、フェニルアルキル、フェニルアルキルオキシ、シアノ、または単若しくは二（Ｃ１〜６アルキル）アミノにより置換されていてもよい。
いくつかの実施例において、窒素含有ヘテロアリールまたは窒素含有ヘテロ芳香環基Ｑは、ピペラジニル、モルフォリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルである。ある実施例においてＱは、モルフォニリルである。
本明細書で用いられる用語「所望により置換された」は、１以上の置換基を含みうる基を意味する。
基上の１以上の水素原子は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ４〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−Ｃ６Ｈ４Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｐｈ）３、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜６−Ｒａ、−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＳＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝ＮＣＮ）ＳＲｃ、−ＣＯＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＰＯ（ＯＲａ）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、メルカプトより独立に選択された置換基
（前記、
ｐは０〜６、ｑは０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、Ｃ１〜６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜６アルキルヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、Ｃ１〜６アルキルヘテロアリールまたはＣ１〜６アルキルヘテロシクリルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、フェニル、ＮＨ２およびＮＯ２から選択される１〜６の同一または異なる基により置換されうる
またはＲｂおよびＲｃが同一の窒素原子に結合している場合、それらは該原子と共に結合し、５〜７員窒素含有ヘテロ環を形成する）
により置換されうる。
ある実施例において、Ｙはエチルであり、Ｑはモルフォニリルである。
ある実施例において、本発明の方法は２−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸（式（２））の酸塩化物（式（２ａ））からの式（２ｂ）のアクリレートエステルの形成およびその後の環化工程（ｉｎ ｓｉｔｕ）による式（３）の１，８−ナフチリジン形成を含む。
式（２）の化合物の調製は、ＷＯ２００８／０４６１３５に詳述されている。
式（２）の置換されたピリジンはＳｈａｎｇｈａｉ ＦＷＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｉｍｉｔｅｄから市販されている。
更なる態様において、本発明は、式（２ｂ）の化合物の調製方法であって、
Figure 0006055817
 （式中、ＲおよびＲ’は独立して低級アルキル）
ａ）式（２ａ）の化合物を得るのに十分な条件下、
Figure 0006055817
 式（２）の化合物を、塩素化剤を用いて処理すること、
Figure 0006055817
 ｂ）工程ａ）からの式（２ａ）の化合物を、非求核塩基および低級アルキルＮ，Ｎ−低級ジアルキルアミノアクリレートで処理し、式（２ｂ）の化合物を得ることを含む方法を提供する。
いくつかの実施例において、塩素化剤は塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ピバロイル、五塩化リンおよびオキシ塩化リンより選択される。ある実施例において、塩素化剤は塩化チオニルである。
いくつかの実施例において、塩素系溶媒中、式（２）の化合物を２〜４価の塩化チオニルで処理する。
ある実施例において、塩素系溶媒はクロロホルムである。
ある実施例において、反応は、還流状態で行う。
ある実施例において、反応は触媒量のＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）の存在下に行う。
ある実施例において、約１〜１０％の間のＤＭＦ（クロロホルムに対し）を添加し、別の実施例においては、約２〜５％、更に別の実施例においては、約２．５％のＤＭＦを添加する。
ある実施例において、式（２）の化合物を還流状態において、クロロホルム中、約２〜４当量の塩化チオニルで処理する。前記クロロホルムは約２〜５％のＤＭＦまたは別の実施例においては約２．５％のＤＭＦ（クロロホルムに対し）を含む。
ある実施例において、反応の完了は反応混合物の一部をメタノールで処理し、メチルエステルを形成させることにより観察し、エステルおよび酸の相対濃度はＨＰＬＣにより測定する。
いくつかの実施例において、酸塩化物形成による式（２ａ）の化合物を得た後、真空中または未反応若しくは過剰の塩素化剤（例えば、塩化チオニル）を除去若しくはその量を少なくとも最小化するように蒸留（または両方）させることにより反応混合物を還元する。
酸塩化物（２ａ）を次いで極性非プロトン溶媒（例えば、アセトニトリル）に溶解し、低級アルキルＮ，Ｎ−低級ジアルキルアミノアクリレート溶液およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）または１，８−ジアザビシクロウンデ−７−セン（ＤＢＵ）のような非求核有機塩基で処理し、式（２ｂ）の化合物を形成させる。
ある実施例において、アクリレートはエチルＮ，Ｎ−ジメチルアミノアクリレート（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒにより市販される）である。
ある実施例において、溶媒はアセトニトリルである。
他の実施例において、アクリレートは、エチルＮ，Ｎ−ジエチルアミノアクリレートまたはメチルＮ，Ｎ−ジエチルアミノアクリレートである。
従って、ある実施例において、Ｒ’は共にエチルである。別の実施例においては、Ｒ’は共にメチルである。
ある実施例において、式（２ａ）の化合物は約２〜６モル当量のＴＥＡおよび約１．５〜３．０モル当量のエチルＮ，Ｎ−ジメチルアミノアクリレートで処理する。
他の実施例において、式（２ａ）の化合物を約４モル当量のＴＥＡおよび約１．８モル当量のエチルＮ，Ｎ−ジメチルアミノアクリレートで処理する。
ある実施例において、酸塩化物（２ａ）をＴＥＡおよびエチルＮ，Ｎ−ジメチルアミノアクリレートで処理することによる式（２ｂ）の化合物の形成は室温において行われる。
ある実施例において、反応は１５〜４０℃の範囲の温度において、約１５℃、約２０℃、約３０℃、または約４０℃のような温度において行われる。
ある実施例において、反応は約２．５〜３時間で完了する。ＨＰＬＣで観察するために、一部（aliquot）をメタノールによりクエンチ（quenched）させることができる。
いくつかの実施例において、式（２ｂ）の化合物から式（３）の化合物への閉環反応（または環化反応）は、溶媒として低級アルキルアミンを用いるかまたは（２ｂ）に対して過剰の溶媒混合物中で起こる。
ある実施例において、（２ｂ）から（３）への閉環反応（すなわち環化工程）は還流温度において起こる。
一実施例において、反応は還流条件下、アセトニトリルを用いて行う。
ある実施例において、本反応は５０〜１００℃の範囲の温度、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃または約１００℃のような温度において行う。
この反応の進行により式（３）の化合物を形成し、これに薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、ガスクロマトグラフィ、ＬＣＭＳ測定などの従来技術が続くことができる。
いくつかの実施例において、（２ｂ）から（３）への反応工程は、（２ｂ）をエチルアミン溶液で処理することにより行われる。
ある実施例において、エチルアミン溶液は、水中のおおよそ７０ｗｔ％のエチルアミン溶液である。
ある実施例において、環化工程における（２ｂ）の低級アルキルアミンに対するモル比は約１：２．５である。
この工程がエチルアミンを用いて行われる場合、これは、最終生成物（すなわち式（１）の化合物）においてＹはエチルであることが理解されよう。
ある実施例において、反応混合物を約２５〜３０℃まで冷却し、約０〜５℃において、大過剰の水を添加し、約０〜２５℃において、２〜４時間静置し、固体物を得る。
ある実施例において、固体物を濾過により分離し、水で洗浄し、乾燥させた。
更に、式（３）の化合物の任意の精製は、式（３）の１，８−ナフチリジンは通常固体であることを特徴とするため、カラムクロマトグラフィまたは再結晶化を含みうる。
ある実施例において、式（３）の化合物の６−ニトロ基は還元条件にさらされ、式（４）の６−アミノ類似化合物を形成する。
適切な還元剤は、鉄および亜ジチオン酸ナトリウムを含む。また、還元は触媒としてパラジウム（Ｐｄ）またはラネーニッケルを用いて水素化することにより促進させることができる。
ある実施例において、還元工程は、式（３）の化合物を、４０〜６０℃の間、例えば５０〜６０℃の温度において、鉄および酸性水溶液（例えば塩酸または酢酸）で処理することを含む。
他の実施例において、還元工程は、水性溶媒中で、式（３）の化合物を亜ジチオン酸ナトリウムで処理することを含む。
ある実施例において、水性溶媒はアセトン／水混合物またはアセトン／塩酸混合物である。
ある実施例において、還元は高温、例えば約５０〜７０℃または約５０〜６０℃において行う。
ある実施例において、式（３）の化合物の還元は、パラジウムまたはニッケル系触媒上における水素化を介して起こる。
ある実施例において、触媒は、パラジウム触媒である（例えばＰｄ／Ｃ）。
他の実施例において、触媒はラネーニッケルである。
ある実施例において、反応は極性溶媒、例えばメタノールまたは酸性メタノール中で行う。
ある実施例において、溶媒はまた、酢酸または塩酸のような酸を触媒量含む。
ある実施例において、還元反応は周囲温度（室温）において、大気圧または１．８〜２．４ｋｇ／ｃｍ２の間の圧力で水素を用いて行う。
還元条件に含まれる例：
（ｉ）５０℃において、鉄（３．０ｅｑｓ）および塩酸（４．０ｅｑｓ）
（ｉｉ）５５〜６０℃において、鉄（３．０ｅｑｓ）および酢酸（１３〜１５ｖｏｌ）
（ｉｉｉ）ラネーニッケル、水素、メタノールもしくはＤＣＭ＋メタノール（１：１）もしくは水メタノールまたは酢酸エチル
（ｉｖ）ラネーニッケル、水素、ＴＦＡまたはメタノール中の酢酸（１５％）
（ｖ）５５〜６０℃において、３：１のアセトン：水またはアセトン：塩酸（１Ｎまたは２Ｎ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（４．０ｅｑｓ）
（ｖｉ）炭素上のパラジウム、水素、（メタノールまたはメタノール＋１Ｎ塩酸触媒）および
（ｖｉｉ）炭素上の１０％パラジウム（湿潤）、水素（２ｋｇ／ｃｍ２の圧力）、メタノール、２５〜３０℃
ある実施例において、還元工程は、触媒としてＰｄ／Ｃを用いた（３）から（４）への水素化を含む。
ある実施例において、式（４）の化合物は相当な純度で、（４）に次の反応工程を施す前に更なる精製を要しないように調製される。
この点に関して、反応中間体からの（４）の処理は、単純に層分離手法による（４）の分離を必要とする。
式（４）の化合物はまた、カラムクロマトグラフィおよび／または再結晶化（例えばエタノールからの）により更に精製することができる。
いくつかの実施例において、式（４）の化合物は、還元的アミノ化により２−インダノン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓにより市販される）と反応する。
還元的アミノ化反応は、ジクロロメタン若しくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒またはメタノール、エタノール若しくはイソプロパノールのようなアルコールまたはジメチルスルホキシド、アセトニトリル若しくは酢酸エチルのような極性非プロトン溶媒またはテトラヒドロフラン、ジオキサン若しくは１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム、ピリジンボラン、ピコリンボラン、５−エチル−２−メチルピリジンボラン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン−ボランを含む（これに限定はされないが）ホウ素含有還元試薬を用いて、ワンポット反応（single pot reaction）で起こすことができる。
ある実施例において、酢酸、プロパン酸またはブタン酸のような低級カルボン酸は助溶媒（co-solvent）として用いられる。
ある実施例において、還元的アミノ化を二工程においてでも起こすことができる。
まず、これに限定されるわけではないが、酢酸、プロパン酸、ブタン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような低級カルボン酸を含む酸またはアンバーリスト樹脂（Amberlyst resin）およびこれに限定されるわけではないが硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、分子ふるいまたはＴｉＣｌ４のような脱水試薬の存在下、例えば、溶媒として、ジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンまたはジメチルスルホキシドを用いてイミンを形成する。
ある実施例において、イミン形成工程は、９０〜１１０℃でトルエンを用いてＤｅａｎ Ｓｔａｒｋ装置で行う。
第２の工程において、前記ホウ素含有還元剤を用いて、イミンを第二級アミンへ変えることができる。
ある実施例において、還元的アミノ化はハロゲン化溶媒、エーテルまたはアルコールを含む溶媒の混合物中で酢酸を用いて行われる。
いくつかの実施例においては、（４）と比較して約１〜２．５モル当量の２−インダノンを用いて反応を行う。
ある実施例においては、（４）と比較して約１〜１．６モル当量のホウ化水素またはボラン錯体を用いる。
ある実施例においては、反応は、酢酸、プロパン酸またはブタン酸のような低級カルボン酸およびエタノール、メタノール、ＴＨＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）または１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）のような溶媒を含む溶媒系において、行われる。
ある実施例において、低級カルボン酸は酢酸である（ＡｃＯＨ）。
ある実施例において、ＡｃＯＨ：ＤＣＥの比は約１：１であり、（４）の濃度は約０．０４〜０．０５Ｍである。
ある実施例において、反応は、不活性雰囲気下（例えば、窒素またはアルゴン）、４０℃以下の温度にて行う。
ある実施例において、ＡｃＯＨ：ＥｔＯＨの比は約４：３であり、（４）の濃度は約０．１〜０．２Ｍである。
別の実施例において、ＡｃＯＨ：ＴＨＦの比は約５：２であり、（４）の濃度は約０．０５〜０．１５Ｍである。
ある実施例において、式（４）の化合物および２−インダノンを不活性雰囲気下、ＡｃＯＨ：ＤＣＥ（１：１）の溶媒系へ加えた。
ある実施例において、還元剤（例えば、ホウ化水素）を一度に（in a single portion）加える。本反応の進行はＴＬＣにより観察することができる。
ある実施例において、式（４）の化合物および２−インダノンを不活性雰囲気下、ＡｃＯＨ：ＥｔＯＨ（４：３）の溶媒系に加える。
ある実施例において、還元剤（例えば、２−メチルピリジンホウ素複合体）を一度に（single portion）加える。本反応工程はＬＣＭＳにより観察することができる。
反応の完了させるために、必用であれば、更なる量の２−インダノンおよび還元剤を加えることができる。
一旦完了すると、反応はクエンチ（quenched）（例えば炭化水素ナトリウム溶液を用いて）することができ、また例えば、塩素化溶媒（例えばＤＣＭ）またはエーテルのような有機溶媒を用いて抽出することができる。
反応生成物（５）は通常、固体であることを特徴とし、再結晶化およびクロマトグラフィにより更に精製される（必用があれば）。
したがって、更なる態様において、本発明は、式（５）の化合物の調製方法であって、
Figure 0006055817
 （式中、RおよびYは独立して低級アルキルである）
ａ）式（４）の化合物を
Figure 0006055817
 式（５）の化合物を得るのに十分な条件下、２−インダノンおよび適切な還元剤で処理すること（前記還元剤は２−メチルピリジンボラン錯体である）を含む方法を提供する。
式（５）の化合物の加水分解により、式（６）の化合物を得ることは従来の工程により達成される。
いくつかの実施例において、加水分解工程は極性溶媒系（例えばメタノールまたはエタノール）中、塩基性条件下（例えば水酸化ナトリウムも用いて）にて行う。
ある実施例において、加水分解は式（５）の化合物を、含水ＮａＯＨ／エタノール溶媒系に溶解することにより行う。
ある実施例において、加水分解は室温から約１００℃の範囲の温度（例えば、約５０〜９０℃）において行う。
加水分解工程はＴＬＣを用いて観察することができ、一旦完了すると、塩基性溶媒系は適切な酸（例えば、クエン酸）を加えることにより中和することができる。
一旦溶媒系が中和されると、酸生成物（例えば、式（６）の化合物）は典型的には不溶性であり、そのため単純濾過により反応混合物から分離することが可能である。
必用ならば、更なる精製を再結晶化または他の当該技術分野において公知な手法により達成することが可能である。
他の実施例おいては、式（６）の化合物に直接次の工程を施すことができる。
別の態様において、本発明の方法は、ｉｎ ｓｉｔｕで、式（６）の化合物を酸活性化剤および求核ＱＨ基と反応させ、式（１）の化合物１，８−ナフチリジン（式中、Ｑは所望により置換された窒素含有ヘテロシクリルまたは所望により置換された窒素含有ヘテロアリール）を調製することを含む。
適切な活性化剤は、塩化ピバロイル、低級クロロギ酸アルキル、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾ−ル−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾ−ル−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびホスホン酸無水プロパン（Ｔ３Ｐ）を含む。
ある実施例において、活性化剤は、クロロギ酸ギ酸エチル、クロロギ酸ギ酸ｎ−プロピル、クロロギ酸ギ酸イソプロピル、クロロギ酸ギ酸ｔｅｒｔ−ブチルのようなクロロギ酸アルキルまたは塩化ピバロイルのような酸塩化物である。
ある実施例において、反応は、ＴＥＡ、ヒューニッヒ塩基または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような非求核塩基の存在下、これに限定されるわけではないがＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦまたはＣＨ３ＣＮを含む極性溶媒中において行われる。
他の実施例において、式（１）の化合物１，８−ナフチリジン（式中、Ｑは所望により置換された窒素含有ヘテロシクリルまたは所望により置換された窒素含有ヘテロアリール）を調製する求核ＱＨ基との反応の前に、式（６）の化合物を、適切な条件を用いて酸塩化物へ変える。
しかしながら、そのようなプロセスケアにおいては、いずれの塩素化工程も望ましくない副産物および生産の減少につながりうる４−オキソ配置における塩素処理が行われないようにする必用があることがわかった。
ある実施例において、ＱＨはモルフォリンである。
酸塩化物の形成に適した条件として、ジクロロメタン中の式（６）の化合物の溶液を１〜２モル当量の塩化チオニルまたは塩化オキサリルを用いて０〜２０℃において処理することを含む。
ある実施例において、反応はジメチルホルムアミド（ジクロロメタンに対し５〜１０％）の存在下にて行われる。
ある実施例において、反応は、周囲温度以下において（例えば〜０〜１５℃において）式（６）の化合物を、活性化剤を用いて処理することにより行われ、次いでＱＨ（好ましくは、式（６）の化合物に対し約１〜１．２モル当量）の添加および反応混合物を室温またはそれより少し高く、例えば５０℃まで温めることにより行われる。
本反応の進行はＴＬＣにより観察することができる。
また、本発明者は、最終反応工程から、弱塩基溶液（例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液）で反応混合物を洗浄し、過剰の未反応酸（６）を取り除くことにより、式（１）の化合物を高純度で回収することができることを発見した。
必用であれば、更なる（１）の精製を従来の手法により行うことができる。
ある実施例において、前記方法は少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％または少なくとも７０％の全収率を可能とする（グラム規模またはそれより大きな規模において実施した場合において）。
ある実施例において、前記方法は少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％または少なくとも７０％の全収率を可能とする。（１０グラム規模またはそれより大きな規模において実施した場合において）
ある実施例において、前記方法は少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％または少なくとも７０％の全収率を可能とする。（１００グラム規模またはそれより大きな規模において実施した場合において）
ある実施例において、前記方法は少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％または少なくとも７０％の全収率を可能とする。（５００グラム規模またはそれより大きな規模において実施した場合において）
ある実施例において、前記方法は少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％または少なくとも７０％の全収率を可能とする。（キログラム規模またはそれより大きな規模において実施した場合において）
ある実施例において、前記方法は少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％または少なくとも７０％の全収率を可能とする。（１００キログラム規模またはそれより大きな規模において実施した場合において）
前記規模のいずれかに関して、還元的アミノ化工程は、単離された生成物の収率を約６０〜８０％、例えば約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％とすることを可能とする。
ある実施例において、還元的アミノ化工程は、約６５〜８０％の単離収率（isolated yield）を可能とする。
ある実施例において、本発明の方法は、マルチグラム規模で行われる。
ある実施例において、本発明の方法は、キログラム規模において行われる。
ある実施例において、本発明の方法は、マルチキログラム規模において行われる。
ある実施例において、本発明の方法は、工業的規模（例えば１００キログラム以上）において行われる。
以下の実施例は本発明を表すものであるがこれらに限定されると解釈されるものではない。
Figure 0006055817
 エチル１−エチル−６−ニトロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート：
工程１：２−クロロ−５−ニトロニコチン酸（５．０ｋｇ）を、窒素雰囲気下、２５〜３０℃において、クロロホルム（２０．０Ｌ）に添加した。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｇ）および塩化チオニル（６．０ｋｇ）を、窒素雰囲気下、２５〜３０℃において、フラスコに連続的に加え、反応混合物を加熱還流した。
反応を、１０．０ｍＬのメタノールで１．０ｍＬの反応混合物をクエンチさせ（quenching）、２−クロロ−５−ニトロニコチン酸（１０％以上とすべきではない）に対するＨＰＬＣを記録することにより観察した。
反応完了後（〜３時間）、反応マス（reaction mass）を４０〜４５℃まで冷却し、有機溶媒を、減圧条件下、４５℃以下で蒸留した。残査を２５〜３０℃まで冷却し、２５〜３０℃において、攪拌しながらアセトニトリル（１０．０Ｌ）を添加した。
工程２：トリエチルアミン（１０．０ｋｇ）、エチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリレートおよびアセトニトリル（１２．５Ｌ）を、２５〜３０℃において、ガラス製のフラスコへ加えた。
工程１で調製した酸性塩化物溶液を、２５〜３０℃において、反応フラスコへ加え、混合物を２．５時間攪拌した。
反応混合物は、０．５ｍＬのメタノールで０．５ｍＬの反応混合物をクエンチさせ（quenching）、２−クロロ−５−ニトロニコチン酸のメチルエステル（５．０％以上とすべきではない）に対するＨＰＬＣを記録することにより観察した。
反応完了後（〜４時間）、４．０Ｌのエチルアミン水溶液（７０％）を、反応温度を２５〜３０℃において維持したまま、ゆっくり添加した（〜２．５時間）。
反応混合物を２．５時間、加熱還流し、アクリル酸エステルを含有する中間体（２．０％以上とすべきではない）に対するＨＰＬＣにより観察した。反応は８時間以内に完了することがわかった。反応混合物を、次いで２５〜３０℃まで冷却し、この温度において３時間維持した。
工程３：ガラスライン反応器中で、３００．０Ｌの水を０〜５℃まで冷却し、反応温度を５℃以下に維持したまま、工程２からの反応混合物をそこに注いだ。
反応混合物を、〜３時間０〜５℃に静置し、固体はヌッチェフィルターを通して濾過した。溶媒は真空条件下における濾過により除去した。
ウェットケーキをジエチルエーテル（２５．０Ｌ）中に分散させ、十分に混合し、ヌッチェフィルターを通して濾過した。
溶媒は真空条件下における濾過により除去し、次いで原料を乾燥用トレーに入れた。
５０〜５５℃において、熱風乾燥機を用いて固体を水分含量が２．０％以下となるまで乾燥させ、次いで、２５〜３０℃まで冷却し、固体状の望ましいエステルを収率６８％で得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): 1.31(3H, t, J =7.0 Hz), 1.40(3H, t, J =7.0 Hz), 4.27(2H, q, J =7.0 Hz), 4.54(2H, q, J =7.0 Hz), 8.96(1H, s), 9.07(1H, d, J =2.5 Hz), 9.59 (1H, d, J =2.5 Hz). 13C NMR (DMSO-d6, 125MHz): 14.16, 14.53, 46.63, 60.27, 113.00, 121.54, 131.45, 140.97, 147.70, 150.61, 151.22, 163.49, 172.57.
Figure 0006055817
 エチル６−アミノ−１−エチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート：
反応容器に窒素ガスを連続的に２〜３分間流した。メタノール（２５５．０Ｌ）を窒素雰囲気下、２５〜３０℃において、反応溶器に加えた。
３０６ｇのパラジウム炭素およびエチル１−エチル−６ニトロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（５．１ｋｇ）を窒素雰囲気下、２５〜３０℃において、連続的に加えた。
容器の圧力を窒素により１．０ｋｇ／ｃｍ２まで高め、次いで、徐々に開放した。この作業を三度繰り返した。反応容器を水素ガスで満し、圧力を１．０ｋｇ／ｃｍ２まで高め、次いで、徐々に開放した。この作業を三度繰り返し、結果、２５〜３０℃における水素ガスの圧力は２．０ｋｇ／ｃｍ２まで高まり、その後６０〜７２時間維持された。
反応の進行は、出発物質（２．０％以上とすべきではない）の消費量およびヒドロキシルアミン中間体（１０．０％以上とすべきではない）に対するＨＰＬＣにより観察した。
反応の進行が非常に遅かった場合、水素の圧力を徐々に開放し、更に１０％のパラジウム炭素（５０ｇ）およびメタノール（５０．０Ｌ）を加え、水素の圧力（２．０ｋｇ／ｃｍ２）を再設した。
反応完了後（６４〜７５時間）、水素の圧力を徐々に開放し、反応容器を、窒素ガスで１．０ｋｇ／ｃｍ２となるまで充填した。窒素の圧力を徐々に開放し、ジクロロメタン（１２８．０Ｌ）を加えた。
ヌッチェフィルターにおいて、ハイフローベッド（Hyflow bed）を２．６０ｋｇのハイフローおよび２９．１Ｌのジクロロメタンを用いて調製した。濾過水は廃棄した。
反応混合物を、次いで、真空条件下、ハイフローベッドを通して濾過した。ハイフローベッドはメタノール（３８．３Ｌ）およびジクロロメタン（３８．３Ｌ）の混合物を用いて洗浄した。
濾過器を再度真空条件下にさらした。濾過水を蒸溜フラスコへ移し、溶媒を真空条件下、５０℃以下で蒸発させた。
フラスコを２５〜３０℃まで冷却し、２５〜３０℃においてアセトン（２５．５Ｌ）を加えた。反応混合物を２５〜３０℃において攪拌し、真空条件下、ヌッチェフィルターを通して濾過した。
この原料を乾燥用トレーに均等に移し、４０〜４５℃において、熱風乾燥機を用いて、水分含量が０．５％以下となるまで乾燥させ、次いで２５〜３０℃まで冷却し固体状の望ましい化合物を６５％の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): 1.29(3H, t, J = 8.4Hz), 1.35(3H, t, J =7.0Hz), 4.23(2H, q, J =7.0Hz), 4.43(2H, q, J =7.0Hz), 5.80(2H, s), 7.67(1H, s), 8.26(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.67 (1H, s). 13C NMR (DMSO-d6, 125MHz): 14.32, 15.08, 45.81, 59.51, 108.77, 115.12, 123.87, 140.08, 140.67, 143.57, 146.82, 164.69, 173.30.
Figure 0006055817
 エチル１−エチル−６−（インダン−２−イルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
工程１：１８．０Ｌの１，２−ジクロロエタン（水分含量０．１％以下）およびホウ化水素（７８５ｇ）を、窒素雰囲気下、２５〜３０℃において連続的にフラスコへ加えた。
反応溶液を０〜５℃まで冷却し、４．３０Ｌの酢酸（水分含量０．１％以下）を、０〜１０℃に維持したまま反応フラスコへ徐々に加えた。
この反応混合物を２５〜３０℃まで温め、この温度を１２時間維持した。
工程２：１，２−ジクロロエタン（１１８．８Ｌ）、硫酸ナトリウム（１９．３ｋｇ）およびエチル６−アミノ−１−エチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（３．６ｋｇ）を、窒素雰囲気下、２５〜３０℃において、反応容器に連続的に加え、０〜５℃まで冷却した。
２−インダノン（１．８０ｋｇ）を攪拌下、０〜５℃において反応混合物に加え、これに次いで酢酸（１３６．８Ｌ）を０〜５℃の温度に保ちながら徐々に加えた。
反応混合物を０〜５℃において１０〜１５分攪拌した。１３．８Ｌのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム溶液（工程１で調製した）を０〜５℃において、それぞれ４．６Ｌの３つの受け入れ容器（instalments）に徐々に加え、０〜５℃において２時間攪拌した。
次いで、硫酸ナトリウム（１０．１ｋｇ）および２−インダノン（８７８ｇ）を０〜５℃において反応混合物へ連続的に加えた。８．０Ｌのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム溶液（工程１で調製した）を０〜５℃において反応混合物に徐々に加え、反応混合物を０〜５℃で１０〜１２時間維持した。
反応の進行は、出発物質の消失に対するＴＬＣにより観察した。反応完了後（１５時間）、真空条件下、６０℃以下において溶媒を除去し、反応マスを２５〜３０℃まで冷却した。
ジクロロメタン（７２．０Ｌ）を攪拌下、２５〜３０℃において、反応混合物に添加し、攪拌を２０〜３０分の間継続した。
次いで、反応混合物のｐＨを、炭酸水素ナトリウム水溶液（３６ｋｇの炭酸水素ナトリウムを３２４Ｌの水に溶解することにより調製）により、７〜８に調整し、反応混合物を２５〜３０℃において、１０〜１５分攪拌した。
二層は１５〜２０分間を超えて分離していることができ、次いで有機層が分離した。
水層を３６Ｌのジクロロメタンで二回洗浄し、全ての有機層を溜め、水（２×３６Ｌ）および塩化ナトリウム溶液（７．２ｋｇの塩化ナトリウムを２８．８Ｌの水に溶解することにより調製）で二回洗浄した。最終的に無水硫酸ナトリウム上において２５〜３０℃で１５〜２０分間攪拌することにより乾燥させた。
溶液はヌッチェフィルターを通して濾過した。濾過水を反応容器へ移し、溶媒を真空条件下、４０℃以下で蒸発させた。
シリカゲル（２５．２ｋｇ）をプラグカラム（plugged column）へ加え、粗製反応マスをカラム上へ担持させた。カラムをジクロロメタン（１７２８．０Ｌ）、ジクロロメタン（８６４Ｌ）中の５％酢酸エチル、ジクロロメタン（８６５Ｌ）中の７．５％酢酸エチルおよびジクロロメタン（１５００Ｌ）中の１０％酢酸エチルで溶出した。
画分をＴＬＣにより分析し、同時に純物質を含有する画分を反応容器中へ貯留した。
溶媒を、減圧条件下、４５℃以下において蒸留し、残存マスを２５〜３０℃まで冷却した。
ジエチルエーテル（１４．４Ｌ）を２５〜３０℃において反応容器へ加え、２時間攪拌した。反応マスはヌッチェフィルターを通して濾過した。
固体を乾燥用トレーに広げ、３５〜４０℃において、熱風乾燥機を用いて乾燥させ、２．２ｋｇの望ましい固体状の生成物を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): 1.29(3H, t, J =7.0Hz), 1.36(3H, t, J = 7.0Hz), 2.84-2.88(2H, m), 3.5-3.39(2H, m), 4.22(2H, q, J = 7.0Hz), 4.31-4.33(1H,m), 4.44(2H, q, J = 7.0Hz), 6.73(1H, d, J = 6.5Hz), 7.16-7.17(2H. m), 7.25-7.27(2H, m), 7.59(1H, d, J = 3.0 Hz), 8.35(1H, d, J =3.0 Hz), 8.68 (1H, s). 13C NMR (DMSO-d6, 125MHz): 14.29, 15.10, 45.85, 53.07, 59.52, 109.00, 112.15, 123.78, 124.60, 126.36, 140.04, 140.69, 141.21, 142.78, 146.65, 164.72, 173.17.
Figure 0006055817
 １−エチル−６−（インダン−２−イルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸：
エタノール（４２．０Ｌ）を２５〜３０℃において反応用器に加え、次いで攪拌しながらエチル１−エチル−６−（インダン−２−イルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（４．２０ｋｇ）を加えた。
水酸化ナトリウム水溶液（３．４ｋｇの水素ナトリウムを４２．０Ｌの水に溶解させることにより調製）を２５〜３０℃において反応混合物に加え、反応温度を５０〜５５℃に上昇させた。
反応混合物を５０〜５５℃において２時間攪拌し、反応の進行をＴＬＣにより観察した。加水分解の完了後（〜３時間）、反応マスを２５〜３０℃まで冷却し、クエン酸水溶液（５．２ｋｇのクエン酸を４７．０Ｌの水に溶解することにより調製）を添加することによりｐＨを５〜６に調整した。
反応マスを２５〜３０℃において、２０〜２５分の間攪拌し、濾過し、固体マスを水（４２．０Ｌ）及びアセトン（２１．０Ｌ）で洗浄した。
原料を乾燥用トレーに移し、７０〜７５℃において、熱風乾燥機で水分含量が１．０％に減少するまで乾燥し、望ましい固体状の化合物（９０％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): 1.40(3H, t, J = 7.0Hz), 2.86-2.90(2H, m), 3.37-3.41(2H, m), 4.38(1H, d, J = 5.5 Hz), 4.62(2H, q, J = 7.0Hz), 7.06(1H, d, J = 6.0Hz), 7.17-7.18(2H. m), 7.26-7.27(2H, m), 7.60(1H, d, J = 2.5 Hz), 8.52(1H, d, J =2.0 Hz), 9.00 (1H, s), 15.30(1H, s). 13C NMR (DMSO-d6, 125MHz): 15.19, 46.92, 52.92, 107.12, 109.42, 121.58, 124.63, 126.41, 140.11, 141.12, 143.33, 143.43, 145.93, 166.12, 177.53.
Figure 0006055817
 ６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−１−エチル−３−（モルフォリン−４−イルカルボニル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
工程１：１６０．０Ｌのジクロロメタン（水分含量を０．１％以上とすべきではない）、１−エチル−６−（インダン−２−イルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（４．０ｋｇ）およびトリエチルアミン（３．５ｋｇ）を窒素雰囲気下、２５〜３０℃において、反応容器に連続的に加え、反応混合物を１０〜１５℃まで冷却した。
塩化ピバノイル（４．１ｋｇ）を、反応温度を１０〜１５℃に保ちながら、反応混合物へ徐々に加えた。
次いで、反応温度２５〜３０℃まで上昇させ、攪拌した。
反応の進行は、出発物質の消失に対するＴＬＣにより観察した。
反応完了後（３〜４時間）、反応混合物を１５〜２０℃にまで再度冷却し、攪拌し、かつ反応混合物を１５〜２０℃に保ちながら、モルフォリン（６．０ｋｇ）を加えた。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１９４ｇ）およびＤＭＦ（２．０Ｌ）を１５〜２０℃において反応混合物へ加え、加熱還流した。
反応の進行は、ピバノイルエステル中間体の消失に対するＴＬＣにより観察し、１２〜１３時間以内に完了することが判明した。
反応混合物を１５〜２０℃まで冷却し、次いで、攪拌しながら重炭酸ナトリウム水溶液（５．６ｋｇの重炭酸ナトリウムを５６．０Ｌの水に溶解することにより調製）を添加することによりクエンチさせた。
有機層を分離し、塩化ナトリウム水溶液（２３．０ｋｇの塩化ナトリウムを５７．０Ｌの水に溶解することにより調製）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム（４．０ｋｇ）を用いて攪拌することにより乾燥した。
有機層を、ヌッチェフィルターを通して濾過し、硫酸ナトリウムをジクロロメタンで洗浄した。濾過液はフラスコへ移し、真空条件下、４０℃以下において蒸発させた。
フラスコ中の結果得られた材料を２５〜３０℃まで冷却し、ジエチルエーテル（４０．０Ｌ）に懸濁させた。
分離した固体を、ヌッチェフィルターを用いて濾過し、ジエチルエーテル（８．０Ｌ）で洗浄し、単離した湿式固体をジクロロメタン（２０．０Ｌ）へ溶解した。
次いで、その溶液（１０．０Ｌ）を、ジクロロメタン（３６．０Ｌ）次いでジクロロメタン中１０Ｌの１０％メタノールを用いてシリカゲルプラグ（１０．０ｋｇ）を通して濾過した。シリカゲルフィルターは真空条件下、乾燥させた。
同様に、溶液（１０．０Ｌ）の残部を別のシリカゲルプラグ（１０．０ｋｇ）を通して濾過した。複合濾過液を真空条件下、４０℃以下において蒸発させ、次いで、残留固体を２５〜３０℃において、攪拌しながら、酢酸エチル（２０．０Ｌ）に懸濁させた。
分離した固体を、ヌッチェフィルターを通して濾過し、酢酸エチル（４．０Ｌ）で洗浄した。フィルターを減圧条件下、乾燥し、次いで、材料を乾燥用トレーに移し、４０〜４５℃において乾燥させ、２．３６ｋｇ得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): 1.49 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.91(2H, dd, J = 3.5Hz, 16.0 Hz), 3.42-3.47(4H, m), 3.80(6H, s), 4.25-4.26(1H, bd), 4.40-4.48(3H, m), 7.20-7.25(4H, m), 7.82(1H, d, J = 3.0Hz), 8.09 (1H, s), 8.18(1H, d, J = 3.0Hz). 13C NMR (CDCl3, 150MHz): 15.27, 39.87, 43.05, 46.66, 48.09, 53.93, 66.80, 67.40, 113.27, 116.71, 123.22, 124.92, 126.78, 140.87, 141.46, 141.83, 141.90, 143.84, 166.27, 173.38.
代替的調製手順
エチル１−エチル−６−（インダン−２−イルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
Figure 0006055817
 方法Ａ：無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル６−アミノ−１−エチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート懸濁液（２６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を酢酸（６ｍＬ）に加え、混合物を全ての固体が溶液の状態（４０〜４５℃まで温める必要があると思われる）になるまで攪拌した。
２−インダノン（２１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、イミン形成が完了（ＬＣＭＳによる出発物質の消失により示される）（〜３０分から１時間）するまで攪拌した。
２−ピコリンボラン錯体（１４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を反応混合物へ加え、激しく攪拌し、イミン還元を完了（ＬＣＭＳによるイミンの消失）させる。
反応混合物をビーカーへ移し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、氷冷の水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ）（〜９０ｍＬ、酢酸のほぼ９０％をクエンチするのに十分な）を加え、次いで、固体重炭酸ナトリウムで塩基性化した。
有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下、蒸発乾固した。粗物をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、ヘキサン（〜２０ｍＬ）を滴下し懸濁させた。
分離した固体をジエチルエーテルおよびヘキサンの１／１混合物で洗浄し、黄色の固体物として望ましい化合物を得た（収率：７０％、ＨＰＬＣ純度：９５％）。
方法Ｂ：工程１：４ｍＬの１，２−メトキシエタン中のエチル６−アミノ−１−エチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート懸濁液（２６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍＬ）へ加え、混合物を全ての固体が溶液の状態（４０〜４５℃まで温める必要があると思われる）になるまで攪拌した。
２−インダノン（１８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１時間攪拌した。
反応混合物を無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、分離した固体を濾過し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、真空条件下乾燥させ、暗黄色固体状のイミン（２７５ｍｇ、７４％）を得た。
工程２：イミン（２７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）中に懸濁し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間激しく攪拌した。
反応混合物をビーカーへ移し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、氷冷の水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍＬ，２．０Ｍ）（酢酸のほぼ９０％をクエンチするのに十分な）を添加し、次いで、反応混合物を、固体重炭酸ナトリウムでｐＨ７〜８まで塩基性化した。
有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下、蒸発乾固し、暗黄色の固体物を得た（２６０ｍｇ、９５％、ＨＰＬＣ純度：８７％）
その他の代替的な方法：表１に明記される溶媒中のエチル６−アミノ−１−エチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート懸濁液を酢酸に加え、混合物を全ての固体が溶液の状態（４０〜４５℃まで温める必要があると思われる）になるまで攪拌した。
２−インダノンを反応混合物に加え、イミン形成が完了するまで攪拌した（ＬＣＭＳによる出発物質の消失により示される）（〜３０分から１時間）。
反応混合物にボロン還元剤（表１に記載したように）を添加し、激しく攪拌し、イミン還元を完了（ＬＣＭＳ中のイミンの消失）させた。
反応混合物をビーカーへ移し、酢酸エチルで希釈し、氷冷の水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ）（酢酸のほぼ９０％をクエンチするのに十分な）を加え、次いで、更に反応混合物を、固体重炭酸ナトリウムでｐＨ７〜８まで塩基性化した。
有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下、蒸発乾固した。
表１に規定される、粗物はシリカゲルのプラグをＤＣＭ中の酢酸エチルの勾配を増大させながら通過し、暗黄色固体状の望ましい生成物を提供した。
表１：エチル１−エチル−６−（インダン−２−イルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレートの調製条件
Figure 0006055817
代替的調製手順
６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−１−エチル−３−（モルフォリン−４−イルカルボニル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 0006055817
 方法Ａ：無水ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の１−エチル−６−（インダン−２−イルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）懸濁液をＮＥｔ３ （２８０μＬ，２ｍｍｏｌ）へ加え、反応混合物を冷浴中０℃まで冷却した。
エチルクロロギ酸エステル（１４３μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して反応混合物へ添加し、反応混合物を１０分攪拌した。
冷浴を除去し、反応温度を室温まで上昇できるようにし、反応が完了するよう攪拌した（〜２０分）。
反応混合物を再度冷浴中で冷却し、モルフォリン（２６１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加えた。
反応混合物を室温で、アミド形成が完了するまで攪拌する（〜３０分）。
反応混合物を再度、冷浴中で冷却し、メタノールを数滴添加することによりクエンチし、次いで、酢酸エチルで希釈した。
有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）、塩水で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。
粗物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、熱水（７ｍＬ、〜７０℃）を加えた。
分離した固体を濾過し、高真空条件下、乾燥し、望ましい淡黄色固体状の原料（３５０ｍｇ、８４％、ＨＰＬＣ純度：９９％）を得た。
方法Ｂ：１／１のＤＣＭ／ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の１−エチル−６−（インダン−２−イルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２４８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）懸濁液をモルフォリン（４００μＬ，４．６ｍｍｏｌ）へ加え、次いで、ＨＡＴＵ（３０５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を一部加えた。
反応混合物を、反応が完了するまで（〜１時間）５０℃に加熱した。
反応を炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）でクエンチし、ＤＭＣにより抽出した。
抽出物を混合し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。
粗物は、ＤＭＣ中のメタノールの勾配（１％〜５％）を増加させながらシリカの小さなプラグを通過し、望ましい淡黄色固体物を得た。

Claims (18)

  1. 式（１）の化合物の調製方法であって、
    Figure 0006055817
     （式中、
    Ｑは、所望により置換された窒素含有ヘテロシクリルまたは所望により置換された窒素含有ヘテロアリールであり、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）
    前記方法が：
    ａ）式（２）の化合物を、
    Figure 0006055817
     式（３）の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル基である）を得るのに十分な条件下、
    Figure 0006055817
     酸性活性化剤、非求核塩基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノアクリレートおよびＣ１〜Ｃ６アルキルアミンを用いて処理すること、
    ｂ）工程（ａ）からの式（３）の化合物のニトロ基を還元し、式（４）の化合物を得ること、
    Figure 0006055817
     ｃ）工程（ｂ）からの式（４）の化合物を、式（５）の化合物を得るのに十分な条件下、
    Figure 0006055817
     ２−インダノンおよび適切な還元剤を用いて処理すること、
    ｄ）工程（ｃ）からの式（５）の化合物を加水分解し、式（６）の化合物を得ること、および
    Figure 0006055817
     ｅ）式（１）の化合物を得るのに十分な条件下、式（６）の化合物を酸性活性化剤およびＱＨと反応させることとを含むことを特徴とする、方法。
  2. 工程ａ）における前記酸性活性化剤が塩化チオニルであり、前記反応が塩素系溶媒中で起こる、請求項１に記載の方法。
  3. 前記反応を、触媒量のＤＭＦ存在下で行う、請求項２に記載の方法。
  4. 前記非求核塩基がトリエチルアミン（ＴＥＡ）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノアクリレートがエチルＮ，Ｎ−ジメチルアミノアクリレートである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンがエチルアミンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記ニトロ基の還元工程が、式（３）の化合物を鉄または亜ジチオン酸ナトリウムから選択される適切な還元剤にさらすこと、または式（３）の化合物を、触媒としてパラジウム（Ｐｄ）若しくはラネーニッケルを用いて加水分解することを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 工程（ｃ）における前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム、ピリジンボラン、ピコリンボラン、５−エチル−２−メチルピリジンボランおよびｔｅｒｔ−ブチルアミン−ボランから選択される、ホウ素を含有する還元剤である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 工程（ｃ）を、助溶媒として用いられるＣ１〜Ｃ６カルボン酸とともに、有機溶媒の存在下行う、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 工程（ｃ）をイミンの前記初期生成を伴う２工程の処理として行う、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 工程（ｂ）において、前記式（４）の化合物を１〜２．５モル当量の２−インダノンで処理する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 工程ｅ）における、前記酸性活性化剤がクロロギ酸アルキルまたは塩酸である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 反応工程（ｅ）を、塩素系溶媒中、ＴＥＡの存在下で行う、請求項１２に記載の方法。
  14. 工程（ｅ）が、ジクロロメタン中、０〜２０℃の温度において、式（６）の化合物の溶液を１〜２モル当量の塩化チオニルまたは塩化オキサリルを用いて処理することを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記溶液がジクロロメタンに対して、５〜１０％の濃度のＤＭＦを含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記ＱＨがモルフォリンである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 工程（ａ）が、式（２ａ）の化合物を得るのに十分な条件下、
    Figure 0006055817
     塩素化剤により式（２）の化合物を処理すること、
    Figure 0006055817
     式（２ａ）の化合物を、非求核塩基およびＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノアクリレートで処理し、式（２ｂ）の化合物を得ること（式中、ＲおよびＲ’は独立してＣ１〜Ｃ６アルキルである）、および
    Figure 0006055817
     式（２ｂ）の化合物を、式（３）の化合物を形成するのに十分な条件下、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンと反応させることとを含んでなる、請求項１に記載の方法。
    Figure 0006055817
     （式中、
    ＲおよびＹは独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基である）
  18. 工程（ｃ）が、式（４）の化合物を、式（５）の化合物を得るのに十分な条件下、２−インダノンおよび適切な還元剤で処理することを含み、
    Figure 0006055817
    Figure 0006055817
     前記還元剤が、２−メチルピリジンボラン錯体である、請求項１に記載の方法。
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