ES2250464T3

ES2250464T3 - Derivados de piridina 2,4- sustituidos.

Info

Publication number: ES2250464T3
Application number: ES01964614T
Authority: ES
Inventors: Guolin Cai; Pamela Albaugh; Jun Yuan; Kevin S. Currie; Alan Hutchison
Original assignee: Neurogen Corp
Current assignee: Neurogen Corp
Priority date: 2000-08-16
Filing date: 2001-08-16
Publication date: 2006-04-16
Anticipated expiration: 2021-08-16
Also published as: US6559163B2; US20020161008A1; EP1337523A2; JP2004506038A; ATE307127T1; CA2418853A1; DE60114227D1; MXPA03001344A; AU2001285451A1; BR0113300A; EP1337523B1; US20040048867A1; DE60114227T2; WO2002014269A2; WO2002014269A3

Abstract

Un compuesto con la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: en las que: A, B, D y G son nitrógeno o C-R1; a condición de que no más de 2 de A, B, G y D sean nitrógeno y E representa oxígeno, azufre o N-R5; R1 se selecciona de forma independiente en cada caso entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, amino, -NH(R2), - N(R2)2, nitro, alcoxi C1-C8 y R2; en los que R2 se selecciona de forma independiente en cada caso entre el grupo constituido por alquilo C1- C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8 y cicloalquinilo C5-C10; R5 se selecciona entre el grupo constituido por R2, arilo y alcoxi1 C1-C8, en el que R2, el grupo arilo y el alcoxi1 C1-C8 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, ciano, halógeno, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, amino, -NH(R2) y ¿N(R2)2; Ra y Rb se seleccionan de forma independiente en cadacaso entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, amino, -OR2 en el que R2 está sustituido con 0-2 R6, -NH(R2) en el que R2 está sustituido con 0-2 R6, -N(R2)2 en el que los grupos R2 están sustituidos de forma independiente con 0-2 R6, R2 en el que el grupo R2 está sustituido con 0-2 R6, fenilo sustituido con 0-3.

Description

Derivados de piridina 2,4-sustituidos.

Antecedentes de la invención

Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de los EE.UU. N.S. 60/225.552, presentada el 16 de Agosto de 2000.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a derivados heterocíclicos, especialmente a quinolino carbonil pirrolidinas que se unen con alta selectividad y con alta afinidad al centro de unión de la benzodiacepina de los receptores GABA_{A}. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Esta invención también se refiere al uso de estos compuestos heterocíclicos en combinación con uno o más agentes del SNC para potenciar los efectos de otros agentes del SNC. De forma adicional, esta invención se refiere al uso de dichos compuestos como sondas para la localización de los receptores GABA_{A} en secciones de tejido.

Descripción de la técnica relacionada

La superfamilia del receptor GABA_{A} representa una de las clases de receptores a través de las que actúa el principal neurotransmisor inhibidor, el ácido \gamma-aminobutírico, o GABA. Distribuido de forma amplia, aunque desigual, a través del cerebro de los mamíferos, el GABA media muchas de sus acciones a través de un complejo de proteínas denominado receptor GABA_{A}, que causa alteración en la conductancia del cloruro y en la polarización de la membrana.

Se han caracterizado varios ADNc para subunidades de receptor GABA_{A}. Hasta ahora se han identificado al menos subunidades 6\alpha, 3\beta, 3\gamma, 1\varepsilon, 1\delta y 2\rho. De forma general se acepta que los receptores GABA_{A} nativos se componen típicamente de subunidades 2\alpha, 2\beta y 1\gamma (Pritchett & Seeburg Science 1989; 245:1389-1392 y Knight y col., Recept. Channels 1998; 6:1-18). Pruebas tales como la distribución de mensajes, la localización del genoma y los resultados de estudios bioquímicos sugieren que las principales combinaciones de receptores que existen de manera natural son \alpha_{1}\beta_{2}\gamma_{2}, \alpha_{2}\beta_{3}\gamma_{2}, \alpha_{3}\beta_{3}\gamma_{2} y \alpha_{5}\beta_{3}\gamma_{2} (Mohler y col. Neuroch. Res. 1995; 20 (5): 631-636).

Las benzodiacepinas ejercen sus acciones farmacológicas mediante la interacción con los centros de unión de la benzodiacepina asociados con el receptor GABA_{A}. Además del centro de unión de la benzodiacepina, el receptor GABA_{A} contiene centros de interacción para otras varias clases de fármacos. Estos incluyen un centro de unión de esteroide, un centro de unión de picrotoxina y el centro de unión de barbitúrico. El centro de unión de benzodiacepina del receptor GABA_{A} es un centro de unión distinto sobre el complejo de receptor que no se solapa con el centro de interacción para el GABA o para otras clases de fármacos que se unen al receptor (véase, por ejemplo, Cooper, y col., The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 6ª ed., 1991, págs. 145-148, Oxford University Press, Nueva York). Estudios electrofisiológicos anteriores indicaron que una acción principal de las benzodiacepinas era la potenciación de la inhibición GABAérgica. Los compuestos que se unen de forma selectiva al centro de unión de la benzodiacepina y que potencian la capacidad del GABA para abrir canales del receptor GABA_{A} son agonistas de los receptores GABA. Otros compuestos que interaccionan con el mismo centro de unión aunque modulan de forma negativa la acción del GABA se denominan agonistas inversos. Los compuestos que pertenecen a un tercer tipo se unen de forma selectiva al centro de unión de la benzodiacepina e incluso tienen poco o ningún efecto sobre la actividad del GABA, aunque pueden bloquear la acción de los agonistas del receptor GABA_{A} o de los agonistas inversos que actúan en este centro de unión. Estos compuestos se conocen como antagonistas.

Los importantes efectos moduladores alostéricos de los fármacos que actúan en el centro de unión de la benzodiacepina se reconocieron de forma temprana y la distribución de las actividades en los diferentes subtipos de receptores ha sido un área de intenso descubrimiento farmacológico. Se sabe que los agonistas que actúan en el centro de unión de la benzodiacepina muestran efectos ansiolíticos, sedantes e hipnóticos, aunque los compuestos que actúan como agonistas inversos en este centro de unión producen como respuesta efectos ansiogénicos, mejora de la cognición y efectos proconvulsivantes. Aunque las benzodiacepinas tienen una larga historia de uso farmacéutico como ansiolíticos, estos compuestos a menudo muestran varios efectos secundarios indeseados. Estos pueden incluir deterioro cognitivo, sedación, ataxia, potenciación de los efectos del etanol y tendencia a la tolerancia y a la dependencia de los fármacos.

Los ligandos selectivos GABA_{A} también pueden actuar para potenciar los efectos de otros compuestos activos del SNC. Por ejemplo, hay pruebas de que los inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (ISRSs) pueden mostrar mayor actividad antidepresiva cuando se usan en combinación con ligandos selectivos GABA_{A} que cuando se usan solos.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona compuestos heterocíclicos, especialmente quinolino carbonil pirrolidinas que se unen al centro de unión de la benzodiacepina del receptor GABA_{A}, incluyendo los receptores GABA_{A} humanos.

Así, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I (mostrada a continuación) y composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula I.

Además, la presente invención comprende procedimientos para el tratamiento de pacientes que padecen trastornos del SNC con una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. El paciente puede ser un humano u otro mamífero. El tratamiento de humanos, animales de compañía domesticados (mascotas) o animales de granja que padecen trastornos del SNC con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención está abarcado por la presente invención.

En un aspecto aparte, la presente invención proporciona un procedimiento para potenciar las acciones de otros compuestos activos del SNC. Este procedimiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención con otro compuesto activo del SNC.

De forma adicional, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la presente invención como sondas para la localización de los receptores GABA_{A}, por ejemplo, en secciones de tejido.

Por lo tanto, un aspecto amplio de la presente invención se dirige a compuestos de fórmula I:

Fórmula I

1

o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

2

Representa:

3

en las que:

\quad: A, B, D y G son nitrógeno o C-R_{1};

\quad: a condición de que no más de 2 de A, B, G y D sean nitrógeno y

\quad: E representa oxígeno, azufre o N-R_{5};

R_{1}: se selecciona de forma independiente en cada caso entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, amino, -NH(R_{2}), -N(R_{2})_{2}, nitro, alcoxi C_{1}-C_{8} y R_{2}; en los que

R_{2}: se selecciona de forma independiente en cada caso entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} y cicloalquinilo C_{5}-C_{10},

R_{5}: se selecciona entre el grupo constituido por R_{2}, arilo y alcoxi_{1} C_{1}-C_{8}, en el que R_{2}, el grupo arilo y el alcoxi_{1} C_{1}- C_{8} están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, ciano, halógeno, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, amino, -NH(R_{2}) y -N(R_{2})_{2};

R_{a} y R_{b} se seleccionan de forma independiente en cada caso entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano,
{}\hskip0.7cm nitro, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, amino, -OR_{2} en el que R_{2} está sustituido con 0-2 R_{6}, -NH(R_{2}) en el que
{}\hskip0.7cm R_{2} está sustituido con 0-2 R_{6}, -N(R_{2})_{2} en el que los grupos R_{2} están sustituidos de forma independiente con 0-2
{}\hskip0.7cm R_{6}, R_{2} sustituido con 0-2 R_{6}, fenilo sustituido con 0-3 R_{6}, -XR_{7} e Y;

W: representa fenilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, bencimidazolilo, naftilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[d]isoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo, en el que cada uno está sustituido con R_{d}, R_{d'} y R_{d''} que se seleccionan de forma independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, amino, R_{2} sustituido con 0-2 R_{6}, OR_{2} sustituido con 0-2 R_{6}, -NH(R_{2}) en el que R_{2} está sustituido con 0-2 R_{6}, fenilo sustituido con 0-3 R_{6}, -XR_{7}, Y y -N(alquilo_{1} C_{1}-C_{6})(alquilo_{2} C_{1}-C_{6}) en el que cada alquilo está sustituido de forma independiente con 0-2 R_{6}, o

\quad: alquilo_{1}, alquilo_{2} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo sustituido con 0-2 R_{6};

X: se selecciona de forma independiente en cada caso entre el grupo constituido por -CH_{2}-, -CHR_{8}-, -O-, -S(O)_{m}-, -NH-, -NR_{8}-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)NR_{8}-, -S(O)_{m}NH-, -S(O)_{m}NR_{8}-, -NHC(O)-, -NR_{8}C(O)-, -NHS(O)_{m}- y -NR_{8}S(O)_{m}-; en los que m es 0, 1 ó 2;

R_{6}: se selecciona de forma independiente en cada caso entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, R_{2}, -OR_{2}, -NH(R_{2}), -N(R_{2})_{2}, -NH-(R_{2}-Y), -N(R_{2})-(R_{2}-Y), -NH-(R_{2}-N(R_{2})(R_{2})), -N(R_{2})-(R_{2}-N(R_{2})(R_{2})), morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, -S(O)_{m}(R_{2}), haloalquilo, haloalcoxi, -CO(R_{2}), -CONH(R_{2}), CON(R_{2})_{2}, -XR_{7} e Y;

\quad: en el que m es 0, 1 ó 2;

R_{7} y R_{8} de forma independiente en cada caso acarrean la misma definición que R_{2}, en el que R_{7} y R_{8} están sustituidos con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por oxo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, -O(R_{2}), -NH(R_{2}), -N(R_{2})_{2}, -NHC(O)(R_{2}), -N(R_{2})C(O)(R_{2}), -NHS(O)_{m}(R_{2}), -S(O)_{m}(R_{2}), -S(O)_{m}NH(R_{2}) y -S(O)_{m}N(R_{2})_{2} e Y';

\quad: en los que m es 0, 1 ó 2;

Y e Y' se seleccionan de forma independiente en cada caso entre carbociclos o heterociclos de entre 5 y 8 miembros, que están saturados, parcialmente insaturados o son aromáticos y contienen cero, uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S, cuyos carbociclos o heterociclos pueden estar además sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, oxo, hidroxi, amino, nitro, ciano, R_{2}, -OR_{2}, -NH(R_{2}), -N(R_{2})_{2} y -S(O)_{a}(R_{2});

\quad: en el que

\quad: a es 0, 1 ó 2;

Z: es (CR_{a}R_{b})_{n}, en el que n es 0, 1 ó 2;

a condición de que cuando 4 representa 5, A, B, G y D son cada uno

\quad: C-R_{1}, R_{1} es hidrógeno, W es 5-bromoindol-3-ilo, Z es (CH_{2})_{2} y R_{a} y R_{b} que están en las otras posiciones orto y meta respecto del nitrógeno de la amida son H, R_{a} y R_{b} que están en la posición para respecto del nitrógeno no son H y NCH_{3}, ni -OH y fenilo;

a condición de que cuando 4 representa 5, A, B, G y D son cada uno

\quad: C-R_{1}, R_{1} es hidrógeno, W es 5-bromoindol-3-ilo, Z es CH_{2}, R_{a} y R_{b} en las posiciones adyacentes a N y Z son H, R_{a} y R_{b} en la posición restante no son H y NH_{2}, ni H y NCH_{3};

a condición de que cuando 4 representa 5, A, B, G y D son cada uno

\quad: C-R_{1}, R_{1} es hidrógeno, Z es (CH_{2})_{2} y R_{a} y R_{b} son todos hidrógeno, W no es fenilo no sustituido, piridin-2-ilo, 2-clorofenilo o indol-3-ilo;

a condición de que cuando 4 representa 5, A, B, G y D son cada uno

\quad: C-R_{1}, R_{1} es hidrógeno, Z es CH_{2}(CH_{3})CH_{2} y R_{a} y R_{b} en las posiciones meta y para respecto del nitrógeno de la amida son todos H y uno de los grupos R_{a} y R_{b} en la posición orto es CH_{3} e H respectivamente, W no es 2-clorofenilo y

a condición de que cuando 4 representa 5, A, B, G y D son cada uno

\quad: C-R_{1}, R_{1} es hidrógeno, Z es CH_{2} y R_{a} y R_{b} son hidrógeno, W no es fenilo no sustituido.

La presente invención proporciona además procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula I así como de compuestos intermedios útiles en esos procedimientos.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que W es fenilo que lleva R_{d}, R_{d'} y R_{d''} en los que uno de los R_{d}, R_{d'} y R_{d''} es hidrógeno y los otros dos son de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}), C_{1}-C_{6} o alcoxi. Compuestos de fórmula I todavía preferidos son aquellos en los que A, B, G y D son CR_{1} y W es fenilo sustituido con R_{d}, R_{d'} y R_{d''} en los que uno de los R_{d}, R_{d'} y R_{d''} es hidrógeno y los otros dos son de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}), C_{1}-C_{6} o alcoxi.

Un grupo de compuestos preferido de fórmula I designado como compuestos de fórmula Ia en esta invención son aquellos en los que:

\quad: A, B, D y G son nitrógeno o C-R_{1};

\quad: a condición de que no más de 2 de A, B, G y D sean nitrógeno y

\quad: E representa oxígeno, azufre o N-R_{5};

R_{1}: se selecciona de forma independiente en cada caso entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, amino, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}) y -N(alquilo C_{1}-C_{6}) (alquilo C_{1}-C_{6});

R_{5}: se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alcoxi C_{1}-C_{6}, en el que el alquilo C_{1}-C_{6}, el grupo arilo y el alcoxi C_{1}-C_{6} están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, ciano, halógeno, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, amino, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}) y -N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6});

R_{a} y R_{b} se seleccionan de forma independiente en cada caso entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano,
{}\hskip0.7cm nitro, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, amino, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con 0-2 R_{6}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}) sustituido
{}\hskip0.7cm con 0-2 R_{6}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}) en el que los grupos alquilo C_{1}-C_{6} están sustituidos de forma
{}\hskip0.7cm independiente con 0-2 R_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} en el que el grupo alquilo C_{1}-C_{6} está sustituido con 0-2 R_{6}, fenilo
{}\hskip0.7cm sustituido con 0-3 R_{6}, -XR_{7} e Y;

W: representa fenilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, benzimidazolilo, naftilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[d]isoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, o quinoxalinilo, en el que cada uno está sustituido con R_{d}, R_{d'} y R_{d''} que se seleccionan de forma independiente entre el grupo constituido por

\quad: hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, amino, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-2 R_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con 0-2 R_{6}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}) en el que el alquilo C_{1}-C_{6} está sustituido con 0-2 R_{6}, fenilo sustituido con 0-3 R_{6}, -XR_{7}, Y y -N(alquilo_{1} C_{1}-C_{6})(alquilo_{2} C_{1}-C_{6}) en el que alquilo_{1} y alquilo_{2} están sustituidos de forma independiente con 0-2 R_{6}, o

R_{6}: se selecciona de forma independiente en cada caso entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), -NH-(alquilo C_{1}-C_{6}-Y), -N(alquilo C_{1}-C_{6})-(alquilo C_{1}-C_{6}-Y), -NH-(alquilo C_{1}-C_{6}-N(alquilo C_{1}-C_{6}) (alquilo C_{1}-C_{6})), -N(alquilo C_{1}-C_{6})-(alquilo C_{1}-C_{6}-N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})), morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, -S(O)_{m}(alquilo C_{1}-C_{6}), haloalquilo, haloalcoxi, -CO(alquilo C_{1}-C_{6}), -CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), -XR_{7} e Y; en el que

\quad: m es 0, 1 ó 2;

R_{7} y R_{8} son de forma independiente en cada caso alquilo C_{1}-C_{8}, en el que R_{7} y R_{8} están sustituidos con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por oxo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), NHC(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6})C(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), NHS(O)_{m}(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}NH(alquilo C_{1}-C_{6}) y -S(O)_{m}N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}) e Y';

\quad: en los que m es 0, 1 ó 2 e

Y e Y' se seleccionan de forma independiente en cada caso entre carbociclos o heterociclos de entre 5 y 8 miembros, que están saturados, parcialmente insaturados o son aromáticos y que contienen cero, uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S y cuyos carbociclos o heterociclos pueden estar además sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, oxo, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}) y S(O)_{a}(alquilo C_{1}-C_{6}); en el que

\quad: a es 0, 1 ó 2 y

Z: es (CR_{a}R_{b})_{n}, en el que n es 0, 1 ó 2.

a condición de que cuando 4 representa 5, A, B, G y D son cada uno

Los compuestos preferidos de fórmula Ia son aquellos en los que A, B, G y D son CR_{1} y W es fenilo sustituido con R_{d}, R_{d'} y R_{d''} en los que uno de los R_{d}, R_{d'} y R_{d''} es hidrógeno y los otros dos son de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}), C_{1}-C_{6} o alcoxi.

Otros compuestos todavía preferidos de fórmula Ia incluyen a aquellos en los que W es fenilo para sustituido con alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}). Otro grupo preferido de compuestos de fórmula Ia son aquellos en los que W es fenilo o tienilo, de forma más preferible fenilo, cada uno de los cuales está mono- o disustituido de forma opcional con grupos seleccionados de forma independiente entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}) y alcoxi C_{1}-C_{6}. De forma más preferible, los grupos fenilo y tienilo están mono- o disustituidos con alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2}, halógeno, preferentemente cloro o flúor, hidroxi, mono- o dialquil(C_{1-}C_{2})aminoalcoxi (C_{1}-C_{2}) y alcoxi C_{1}-C_{6}.

Una subclase preferida de compuestos de la presente invención está representada por compuestos de fórmula II y por las sales, profármacos y solvatos de los mismos:

Fórmula II

6

en la que A, B, G, D, R_{a}, R_{b}, W y Z se definen igual que en la fórmula I.

Los compuestos preferidos de fórmula II incluyen a aquellos en los que A, B, G y D son CR_{1}. Otros compuestos preferidos de fórmula II son aquellos en los que A, B, G y D son CR_{1} y W es fenilo sustituido con R_{d}, R_{d'} y R_{d''} en los que uno de los R_{d}, R_{d'} y R_{d''} es hidrógeno y los otros dos son de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}), C_{1}-C_{6} o alcoxi.

Otros compuestos todavía preferidos de fórmula II incluyen a aquellos en los que W es fenilo para sustituido con alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}). Otro grupo preferido de compuestos de fórmula II son aquellos en los que W es fenilo o tienilo, de forma más preferible fenilo, cada uno de los cuales está mono- o disustituido de forma opcional con grupos seleccionados de forma independiente entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}) y alcoxi C_{1}-C_{6}. De forma más preferible, los grupos fenilo y tienilo están mono- o disustituidos con alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2}, halógeno, preferentemente cloro o flúor, hidroxi, mono- o dialquil(C_{1-}C_{2})aminoalcoxi (C_{1}-C_{2}) y alcoxi C_{1}-C_{6}.

Compuestos más preferidos de fórmula II incluyen a compuestos de fórmula IIa:

Fórmula IIa

7

y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R_{1}, R_{a}, R_{b}, W y Z se definen igual que en la fórmula I.

Los compuestos en particular de fórmula IIa son aquellos compuestos en los que W es fenilo o tienilo, sustituido con R_{d}, R_{d'}, R_{d''}, que se definen igual que en la fórmula I. Los grupos R_{1} preferidos en la fórmula IIa incluyen hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino, mono- y dialquil(C_{1}-C_{6})amino, nitro, alcoxi C_{1}-C_{6} y alquilo C_{1}-C_{6}. Grupos R_{1} más preferidos en la fórmula IIa son halógeno, metilo, hidroxi y metoxi; se prefieren especialmente fluoro y cloro.

Los compuestos preferidos de fórmula IIa incluyen a compuestos de fórmula IIb:

Fórmula IIb

8

en los que R_{1}, R_{a} y R_{b} se definen igual que para la fórmula I y R_{d}, R_{d'} y R_{d''} se seleccionan de forma independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-2 R_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con 0-2 R_{6}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}) sustituido con 0-2 R_{6}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}) en el que cada alquilo está sustituido de forma independiente por 0-2 R_{6}, -XR_{7} e Y;

X: se selecciona de forma independiente en cada caso entre el grupo constituido por -CH_{2}-, -CHR_{8}-, -O-, -NH- y -NR_{8}-;

R_{6}: se selecciona de forma independiente en cada caso entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), -NH-(alquilo C_{1}-C_{6}-Y), -N(alquilo C_{1}-C_{6})-(alquilo C_{1}-C_{6}-Y), -NH-(alquilo C_{1}-C_{6}-N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})), -N(alquilo C_{1}-C_{6})-(alquilo C_{1}-C_{6}-N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})), morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, -S(O)_{m}(alquilo C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO(alquilo C_{1}-C_{6}), -CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), -XR_{7} e Y; en el que

\quad: m es 0, 1 ó 2;

R_{7} y R_{8} son de forma independiente en cada caso alquilo C_{1}-C_{8}, en el que R_{7} y R_{8} están sustituidos con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por oxo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}) y

Y: se selecciona de forma independiente en cada caso entre carbociclos o heterociclos de entre 5 y 8 miembros, saturados o insaturados que contengan cero, uno o dos heteroátomo(s) seleccionados entre N, O y S, con el punto de unión que está o en el carbono o en el nitrógeno (si procede) y que puede estar sustituido de forma adicional con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, oxo, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} y mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})amino.

Los grupos R_{1} preferidos en la fórmula IIb incluyen hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino, mono- y dialquil(C_{1}-C_{6})amino, nitro, alcoxi C_{1}-C_{6} y alquilo C_{1}-C_{6}. Grupos R_{1} más preferidos en la fórmula IIb son halógeno, metilo, hidroxi y metoxi; son especialmente preferidos fluoro y cloro.

Los compuestos preferidos de fórmula IIb incluyen a aquellos en los que W es fenilo sustituido con R_{d}, R_{d'} y R_{d''} en los que uno de los R_{d}, R_{d'} y R_{d''} es hidrógeno y los otros dos son de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}), C_{1}-C_{6} o alcoxi.

Otros compuestos todavía preferidos de fórmula IIb incluyen a aquellos en los que W es fenilo para sustituido con alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}). Otro grupo preferido de compuestos de fórmula IIb son aquellos en los que W es fenilo o tienilo, de forma más preferible fenilo, cada uno de los cuales está mono- o disustituido de forma opcional con grupos seleccionados de forma independiente entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}) y alcoxi C_{1}-C_{6}. De forma más preferible, los grupos fenilo y tienilo están mono- o disustituidos con alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2}, halógeno, preferentemente cloro o flúor, hidroxi, mono- o dialquil(C_{1-}C_{2})aminoalcoxi (C_{1}-C_{2}) y alcoxi C_{1}-C_{6}.

Grupos W más preferidos de fórmula IIb incluyen 4-halofenilo y 3,4-dihalofenilo, especialmente 4-fluoro y 4-clorofenilo. Otros grupos W aún más preferidos en la fórmula IIb son los grupos 4-alcoxifenilo, especialmente 4-metoxifenilo. Otros grupos W más preferidos en la fórmula IIb son 2-alquil(C_{1}-C_{6})fenilos tales como 2-metil y 2-etilfenilo, haloalcoxifenilos tales como 3-bromopropoxifenilo, 3-alcoxifenilos tales como 3-metoxifenilo y 2-halofenilos, especialmente 2-fluoro y 2-clorofenilo. Otros grupos W aún más preferidos incluyen grupos 3,4-dihalofenilo, especialmente en los que los halógenos son flúor o cloro. Otros grupos W más preferidos son los grupos 2-halo-hidroxifenilo y 2-halo-4-alcoxifenilo, especialmente 2-fluoro y 2-cloro-4-hidroxifenilo y 2-fluoro-4-metoxi- o etoxifenilo.

Otros grupos todavía preferidos de fórmula IIb incluyen a aquellos en los que R_{b} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2} y R_{a} es hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), 4-alquilo (C_{1}-C_{6})-[1,4]diazepan-1-ilalquilo (C_{1}-C_{6}), 4-alquilo (C_{1}-C_{6})-piperazin-1-ilalquilo (C_{1}-C_{6}), mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquil (C_{1}-C_{6})(alquil (C_{1}-C_{6}))aminoalquilo (C_{1}-C_{6}) o pirrolidin-1-il o piperidin-1-ilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo (C_{1}-C_{6}). Entre estos grupos R_{a}, aquellos que son más preferidos incluyen hidroximetilo(C_{1}-C_{6}), 4-alquilo (C_{1}-C_{2})-[1,4]-diazepan-1-ilmetilo, 4-alquilo(C_{1}-C_{2})-piperazin-1-ilmetilo, dialquil(C_{1}-C_{3})aminoalquil(C_{2}-C_{4}) (alquilo(C_{1}-C_{2}))aminometilo, dialquil(C_{1}-C_{3})aminoalquil(C_{2}-C_{4})aminometilo o pirrolidin-1-il o piperidin-1-ilalquil(C_{2}-C_{3})aminometilo. Grupos R_{a} especialmente preferidos son hidroxi(C_{1}-C_{6})metilo, 4-metil-[1,4]-diazepan-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 2-(dimetil- y dietilamino)etil(alquilo C_{1}-C_{2})aminometilo, 2-(dimetil- y dietilamino)etilaminometilo o 2-(pirrolidin-1-il y piperidin-1-iletil)aminometilo. Grupos R_{b} especialmente preferidos de fórmula IIb son hidrógeno.

Otros compuestos preferidos de fórmula II son los compuestos de fórmula IIc:

Fórmula IIc

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y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R_{1}, R_{a}, R_{b}, W y Z se definen igual que en la fórmula I.

Los compuestos de fórmula IIc en particular incluyen compuestos

en los que W es fenilo, sustituido con R_{d}, R_{d'} y R_{d''} que se seleccionan de forma independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, amino y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-2 R_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con 0-2 R_{6}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}) sustituido con 0-2 R_{6}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}) en el que cada alquilo está sustituido de forma independiente con 0-2 R_{6}, -XR_{7} e Y;

\quad: m es 0, 1 ó 2;

R_{7} y R_{8} de forma independiente en cada caso llevan la misma definición que R_{2}, en el que R_{7} y R_{8} están sustituidos con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por oxo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}) e

Los compuestos preferidos de fórmula IIc incluyen a aquellos en los que W es fenilo sustituido con R_{d}, R_{d'} y R_{d''} en los que uno de los R_{d}, R_{d'} y R_{d''} es hidrógeno y los otros dos son de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}), C_{1}-C_{6} o alcoxi.

Otros compuestos todavía preferidos de fórmula IIc incluyen a aquellos en los que W es fenilo para sustituido con alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}). Otro grupo preferido de compuestos de fórmula IIc son aquellos en los que W es fenilo o tienilo, de forma más preferible fenilo, cada uno de los cuales está mono- o disustituido de forma opcional con grupos seleccionados de forma independiente entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}) y alcoxi C_{1}-C_{6}. De forma más preferible, los grupos fenilo y tienilo están mono- o disustituidos con alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2}, halógeno, preferentemente cloro o flúor, hidroxi, mono- o dialquil(C_{1-}C_{2})aminoalcoxi (C_{1}-C_{2}) y alcoxi C_{1}-C_{6}.

Grupos W más preferidos de fórmula IIc incluyen 4-halofenilo y 3,4-dihalofenilo, especialmente, 4-fluoro y 4-clorofenilo. Otros grupos W aún más preferidos en la fórmula IIc son los grupos 4-alcoxifenilo, especialmente 4-metoxifenilo. Otros grupos W más preferidos en la fórmula IIc son 2-alquil(C_{1}-C_{6})fenilos tales como 2-metil y 2-etilfenilo, haloalcoxifenilos tales como 3-bromopropoxifenilo, 3-alcoxifenilos tales como 3-metoxifenilo y 2-halofenilos, especialmente 2-fluoro y 2-clorofenilo. Otros grupos W aún más preferidos incluyen grupos 3,4-dihalofenilo, especialmente en los que los halógenos son flúor o cloro. Otros grupos W más preferidos son los grupos 2-halo-hidroxifenilo y 2-halo-4-alcoxifenilo, especialmente 2-fluoro y 2-cloro-4-hidroxifenilo y 2-fluoro-4-metoxi- o etoxifenilo.

Otros grupos todavía preferidos de fórmula IIc incluyen a aquellos en los que R_{b} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2} y R_{a} es hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), 4-alquilo (C_{1}-C_{6})-[1,4]diazepan-1-ilalquilo (C_{1}-C_{6}), 4-alquil(C_{1}-C_{6})-piperazin-1-ilalquilo (C_{1}-C_{6}), mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquil (C_{1}-C_{6})(alquil (C_{1}-C_{6}))aminoalquilo (C_{1}-C_{6}) o pirrolidin-1-il o piperidin-1-ilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo (C_{1}-C_{6}). Entre estos grupos R_{a}, aquellos que son más preferidos incluyen hidroximetilo(C_{1}-C_{6}), 4-alquilo (C_{1}-C_{2})-[1,4]-diazepan-1-ilmetilo, 4-alquilo (C_{1}-C_{2})-piperazin-1-ilmetilo, dialquil(C_{1}-C_{3})aminoalquil(C_{2}-C_{4}) (alquilo(C_{1}-C_{2}))aminometilo, dialquil(C_{1}-C_{3})aminoalquil(C_{2}-C_{4})aminometilo o pirrolidin-1-il o piperidin-1-ilalquil(C_{2}-C_{3})aminometilo. Grupos R_{a} especialmente preferidos son hidroxi(C_{1}-C_{6})metilo, 4-metil-[1,4]-diazepan-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 2-(dimetil- y dietilamino)etil(alquilo C_{1}-C_{2})aminometilo, 2-(dimetil- y dietilamino)etilaminometilo o 2-(pirrolidin-1-il y piperidin-1-iletil)aminometilo. Grupos R_{b} especialmente preferidos de fórmula IIc son hidrógeno.

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Otros compuestos todavía preferidos de fórmula II son los compuestos de fórmula IId:

Fórmula IId

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R_{6}: se selecciona de forma independiente en cada caso entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6}) (alquilo C_{1}-C_{6}), -NH-(alquilo C_{1}-C_{6}-Y), -N(alquilo C_{1}-C_{6})-(alquilo C_{1}-C_{6}-Y), -NH-(alquilo C_{1}-C_{6}-N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})), -N(alquilo C_{1}-C_{6})-(alquilo C_{1}-C_{6}-N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})), morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, -S(O)_{m}(alquilo C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO(alquilo C_{1}-C_{6}), -CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), -XR_{7} e Y; en el que

\quad: m es 0, 1 ó 2;

R_{7} y R_{8} son de forma independiente en cada caso alquilo C_{1}-C_{8}, en el que R_{7} y R_{8} están sustituidos con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por oxo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}- C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}) e

Otros compuestos todavía preferidos de fórmula II son los compuestos de fórmula IIE:

Fórmula IIE

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y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en los que

R_{1}: es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-}C_{2}, o alcoxi C_{1-}C_{2};

R_{a}: se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi alquilo C_{1}-C_{6}, mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})amino, mono- o dialquil_{3}(C_{1}-C_{6})aminoalquilo (C_{1}-C_{6}) en el que cada alquilo_{3} puede estar sustituido con mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, heterocicloalquil(C_{1}-C_{6}), heterocicloalquil(C_{1}-C_{6})alquilamino y heterocicloalquilo que puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6};

R_{b}: se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, metilo y etilo y

W: es fenilo, piridilo, tienilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales está sustituido con R_{d}, R_{d'} y R_{d''}, en los que R_{d}, R_{d'} y R_{d''} se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, di-alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi(C_{1}-C_{6}), ciclo(C_{3}-C_{7})alquilaminoalcoxi (C_{1}-C_{6}) y heteroarilalcoxi (C_{1}-C_{6}).

Los compuestos preferidos de fórmula IIE incluyen a aquellos en los que R_{b} es hidrógeno; uno de R_{d}, R_{d'} y R_{d''} es hidrógeno y los otros dos se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, cloro, flúor, hidroxi, metoxi, etoxi y metilo, etilo y alquil(C_{1}-C_{3}) aminoalcoxi(C_{1}-C_{2}). Otros compuestos preferidos de fórmula IIE son aquellos en los que R_{b} es hidrógeno; R_{a} es hidrógeno o hidroxialquilo (C_{1}-C_{3}), [(2-dietilamino-etil)-metil-amino]metilo o [(2-Dietilamino- etil)-metil-amino]metilo. Compuestos más preferidos de fórmula IIE son aquellos en los que R_{a} es hidroximetilo o hidrógeno, especialmente hidroximetilo.

Los compuestos preferidos de fórmula IIE incluyen a aquellos en los que

R_{1}: es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-}C_{2}, o alcoxi C_{1-}C_{2};

R_{a}: se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi alquilo C_{1}-C_{6}, mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})amino, mono- o dialquil_{3}(C_{1}-C_{6})aminoalquilo (C_{1}-C_{6}) en el que cada alquilo_{3} puede estar sustituido con mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino y alquil(C_{1}-C_{6})amino;

R_{b}: se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, metilo y etilo y

W: es fenilo, piridilo, tienilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales está sustituido con R_{d}, R_{d'} y R_{d''}, en los que R_{d}, R_{d'} y R_{d''} se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, haloalquilo, haloalcoxi, di-alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), mono- o di-alquil (C_{1}-C_{6})amino, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}) y ciclo(C_{3}-C_{7})alquilaminoalcoxi (C_{1}-C_{6}).

Otros compuestos preferidos de fórmula IIE son aquellos en los que R_{b} es hidrógeno. Compuestos más preferidos de fórmula IIE son aquellos en los que R_{d}, R_{d'} y R_{d''} son de forma independiente hidrógeno, flúor o hidroxilo. Otros compuestos de fórmula IIE aún más preferidos son aquellos en los que W es fenilo que lleva R_{d}, R_{d'} y R_{d''} en los que uno de los R_{d}, R_{d'} y R_{d''} es hidrógeno y los otros dos son de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}) o ciclo(C_{3}-C_{7})alquilaminoalcoxi (C_{1}-C_{6}).

Compuestos de fórmula IIE especialmente preferidos son aquellos en los que R_{b} es hidrógeno y R_{a} es hidrógeno, hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), 4-alquilo (C_{1}-C_{6})-[1,4]diazepan-1-ilalquilo (C_{1}-C_{6}), 4-alquil(C_{1}-C_{6})-piperazin-1-ilalquilo (C_{1}-C_{6}), mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquil(C_{1}-C_{6})amino(alquil (C_{1}-C_{6}))alquilo (C_{1}-C_{6}) o pirrolidin-1-il o piperidin-1-ilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo (C_{1}-C_{6}).

Otros compuestos aún especialmente preferidos de fórmula IIE son aquellos en los que R_{b} es hidrógeno y R_{a} es hidrógeno, hidroximetilo, [(2-dietilamino-etil)-metil-amino]metilo o [(2-Dietilamino-etil)-metil-amino]metilo. Otros compuestos aún especialmente preferidos de fórmula IIE incluyen a aquellos en los que W es fenilo que lleva R_{d}, R_{d'} y R_{d''} en los que uno de los R_{d}, R_{d'} y R_{d''} es hidrógeno y los otros dos son de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}), C_{1}-C_{6} o alcoxi.

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Otros compuestos preferidos de la presente invención son los compuestos de fórmula III:

Fórmula III

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y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que G, D, E, R_{a}, R_{b}, W y Z se definen igual que en la fórmula I.

Los compuestos de fórmula III también incluyen a los compuestos de fórmula IIIa:

Fórmula IIIa

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y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en los que R_{1}, R_{a}, R_{b}, W y Z se definen igual que en la fórmula IIb.

Compuestos en particular de fórmula IIIa incluyen a compuestos en los que W es fenilo, sustituido con R_{d}, R_{d'} y R_{d''} (que se definen igual que en la fórmula IIb).

Otros compuestos aún preferidos de la presente invención son los compuestos de fórmula IV:

Fórmula IV

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en los que R_{a} y W se definen igual que en la fórmula I y en los que

R_{1}: se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{8} y alquilo C_{1}-C_{6}.

Otros compuestos preferidos de fórmula IV incluyen a aquellos en los que

W: se define igual que en la fórmula I; R_{1} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{8} y alquilo C_{1}-C_{6};

R_{a}: se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, -XR_{7} y alquilo C_{1}-C_{6}, en el que alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 R_{6};

R_{6}: se selecciona entre el grupo constituido por -NH-(alquilo C_{1}-C_{6}-Y), -N(alquilo C_{1}-C_{6})-(alquilo C_{1}-C_{6}-Y), -NH-(alquilo C_{1}-C_{6}-N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})) y -N(alquilo C_{1}-C_{6})-(alquilo C_{1}-C_{6}-N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}));

X: se selecciona entre el grupo constituido por -CH_{2}-, -CHR_{8}-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{6})- y -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-;

R_{7} y R_{8} son de forma independiente en cada caso alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, amino, -NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -NH(alquilo C_{1}-C_{8})(alquilo C_{1}-C_{8}) e

Y: se selecciona de forma independiente entre carbociclos o heterociclos de entre 5 y 8 miembros, que están saturados o insaturados y que contienen cero, uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S, con el punto de unión que está o en el carbono o en el nitrógeno (si procede) y que puede estar sustituido de forma adicional con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, oxo, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}) y -S(O)_{a}(alquilo C_{1}-C_{6}); en el que

\quad: a es 0, 1 ó 2.

Otros compuestos aún preferidos de fórmula IV incluyen a aquellos en los que: R_{1} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{8} y alquilo C_{1}-C_{6};

X: se selecciona entre el grupo constituido por -CH_{2}-, -CHR_{8}-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{6})- y -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})- y

R_{7} y R_{8} son de forma independiente en cada caso alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, amino, -NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -NH(alquilo C_{1}-C_{8})(alquilo C_{1}-C_{8});

W: es tiofeno o fenilo, en el que cada uno está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con amino, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), NH(cicloalquilo C_{3}-C_{6}), halógeno e Y e

Y: se selecciona de forma independiente entre carbociclos o heterociclos de entre 5 y 8 miembros, que están saturados o insaturados y que contienen cero, uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S, con el punto de unión que está o en el carbono o en el nitrógeno (si procede) y que puede estar sustituido de forma adicional con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, oxo, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}) y -S(O)_{a}(alquilo C_{1}-C_{6}); en el que

\quad: a es 0, 1 ó 2.

En otros compuestos preferidos de fórmula IV,

R_{a} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})amino, mono- o dialquil_{3}(C_{1}-C_{6})aminoalquilo (C_{1}-C_{6}) en el que cada alquilo_{3} puede estar sustituido con mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, heterocicloalquil(C_{1}-C_{6}), heterocicloalquil(C_{1}-C_{6})alquilamino y heterocicloalquilo que puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6};

R_{b} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, metilo y etilo y

W es fenilo, piridilo, tienilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales está sustituido con R_{d}, R_{d'} y R_{d''}, en los que R_{d}, R_{d'} y R_{d''} se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, haloalquilo, haloalcoxi di-alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}), ciclo(C_{3}-C_{7})alquilaminoalcoxi (C_{1}-C_{6}) y heteroarilalcoxi (C_{1}-C_{6}).

Compuestos más preferidos de fórmula IV son aquellos en los que R_{d}, R_{d'} y R_{d''} son de forma independiente hidrógeno, flúor o hidroxilo. Otros compuestos de fórmula IV aún más preferidos son aquellos en los que W es fenilo que lleva R_{d}, R_{d'} y R_{d''} en los que uno de los R_{d}, R_{d'} y R_{d''} es hidrógeno y los otros dos son de forma independiente hidrógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}), ciclo(C_{3}-C_{7})alquilaminoalcoxi (C_{1}-C_{6}) o heteroarilalcoxi (C_{1}-C_{6}).

Compuestos de fórmula IV especialmente preferidos son aquellos en los que R_{b} es hidrógeno y R_{a} es hidrógeno, hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), 4-alquilo (C_{1}-C_{6})-[1,4]diazepan-1-ilalquilo (C_{1}-C_{6}), 4-alquil(C_{1}-C_{6})-piperazin-1-ilalquilo (C_{1}-C_{6}), mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquil(C_{1}-C_{6})amino(alquil (C_{1}-C_{6}))alquilo (C_{1}-C_{6}) o pirrolidin-1-il o piperidin-1-ilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo (C_{1}-C_{6}).

Otros compuestos aún especialmente preferidos de fórmula IV son aquellos en los que R_{b} es hidrógeno y R_{a} es hidrógeno, hidroximetilo, [(2-dietilamino-etil)-metil-amino]metilo o [(2-Dietilamino-etil)-metil-amino]metilo. Otros compuestos aún especialmente preferidos de fórmula IV incluyen a aquellos en los que W es fenilo que lleva R_{d}, R_{d'} y R_{d''} en los que uno de los R_{d}, R_{d'} y R_{d''} es hidrógeno y los otros dos son de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}), C_{1}-C_{6} o alcoxi.

En un aspecto preferido, la presente invención proporciona quinolinas que están sustituidas en la posición 2- por un grupo carbocíclico o heterocíclico (tal como fenilo opcionalmente sustituido o tienilo opcionalmente sustituido), en la posición 4- por un grupo pirrolidinil carbonilo y en la posición 6- por un grupo R_{2} (definido anteriormente para la fórmula I). La pirrolidina del grupo pirrolidinil carbonilo está o no sustituida o está sustituida en la posición 2 y/o 3. Los sustituyentes preferidos en la posición 2 de esta pirrolidina incluyen hidroximetilo y grupos aminoalquilo tales como 2-etilamino-1-etil-1-metil-aminometilo, N-etilpiperizino, 2-dimetilamino-1-etil-1-metil-aminometilo, (N-metilhomopiperizinil)metilo, (N-metilpiperizinil)metilo, N-piperidiniletilaminometilo y N-pirrolidiniletilaminometilo. Compuestos especialmente preferidos que tienen un sustituyente en la posición 2- del grupo pirrolidina son aquellos que están no sustituidos en la posición 3-. Los sustituyentes preferidos en la posición 3- de esta pirrolidina incluyen hidroxi y halógeno. Compuestos especialmente preferidos que tienen un sustituyente en la posición 3- del grupo pirrolidina son aquellos que están no sustituidos en la posición 2-.

La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos, en particular a quinolino carbonil pirrolidinas y más en particular a dichos compuestos que se unen al centro de unión de la benzodiacepina de los receptores GABA_{A}, incluyendo los receptores GABA_{A} humanos. La presente invención también incluye a dichos compuestos que se unen al centro de unión de la benzodiacepina de los receptores GABA_{A}, incluyendo a los receptores GABA_{A} humanos. Sin querer estar limitado por ninguna teoría en particular, se cree que la interacción de los compuestos de fórmula I con el centro de unión de la benzodiacepina da como resultado la utilidad farmacéutica de estos compuestos.

La presente invención comprende además procedimientos de tratamiento de pacientes necesitados de dicho tratamiento con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención suficiente para alterar los síntomas de un trastorno del SNC. Los compuestos de la presente invención que actúan como agonistas en los subtipos de receptores \alpha_{2}\beta_{3}\gamma_{2} y \alpha_{3}\beta_{3}\gamma_{2} son útiles en el tratamiento de trastornos de ansiedad tales como el trastorno del pánico, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno de ansiedad generalizada; trastornos de estrés que incluyen trastornos por estrés post-traumático y trastornos por estrés agudo. Los compuestos de la presente invención que actúan como agonistas de los subtipos de receptores \alpha_{2}\beta_{3}\gamma_{2} y \alpha_{3}\beta_{3}\gamma_{2} también son útiles en el tratamiento de trastornos depresivos o bipolares y en el tratamiento de los trastornos del sueño. Los compuestos de la presente invención que actúan como agonistas inversos en el subtipo de receptor \alpha_{5}\beta_{3}\gamma_{2} o en los subtipos de receptores \alpha_{1}\beta_{2}\gamma_{2} y \alpha_{5}\beta_{3}\gamma_{2} son útiles en el tratamiento de trastornos cognitivos que incluyen a aquellos producidos por el síndrome de Down, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson e ictus relacionado con la demencia. Los compuestos de la presente invención que actúan como agonistas en el subtipo de receptor \alpha_{1}\beta_{2}\gamma_{2} son útiles en el tratamiento de trastornos convulsivos tales como la epilepsia. Los compuestos que actúan como antagonistas en el centro de unión de la benzodiacepina son útiles en invertir el efecto de la sobredosis de benzodiacepina y en el tratamiento de la adicción a los fármacos y al alcohol.

Las enfermedades y/o trastornos que también se pueden tratar usando los compuestos y las composiciones de acuerdo con la presente invención incluyen:

Depresión, por ejemplo depresión, depresión atípica, trastorno bipolar, fase depresiva de trastorno bipolar.

Ansiedad, por ejemplo trastorno de ansiedad generalizada (TAG), agorafobia, trastorno del pánico +/- agorafobia, fobia social, trastorno de estrés post- traumático, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), distimia, trastornos de adaptación con alteración de humor y ansiedad, trastorno de ansiedad por separación, trastorno de estrés agudo por ansiedad anticipatoria, trastornos de adaptación, ciclotimia.

Trastornos del sueño, por ejemplo trastornos del sueño que incluyen insomnio primario, trastorno del sueño del ritmo circadiano, disomnia NOS, parasomnias, que incluyen trastorno por pesadillas, trastorno de terror nocturno, trastornos del sueño secundarios a la depresión y/o a la ansiedad u a otros trastornos mentales, trastorno del sueño inducido por sustancias.

Deterioro cognitivo, por ejemplo deterioro cognitivo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, deterioro cognitivo leve (DCL), disminución cognitiva relacionada con la edad (DCRE), ictus, lesión cerebral traumática, demencia asociada al SIDA y demencia asociada con la depresión, la ansiedad o la psicosis.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones farmacéuticas incluyen composiciones farmacéuticas envasadas para el tratamiento de trastornos sensibles a la modulación del receptor GABA_{A}, por ejemplo, para el tratamiento de la ansiedad, de la depresión, de trastornos del sueño o de deterioro cognitivo mediante la modulación del receptor GABA_{A}. Las composiciones farmacéuticas envasadas incluyen un envase que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un modulador del receptor GABA_{A} tal como se describió anteriormente e instrucciones (por ejemplo, mediante etiquetado) que indican que el ligando de receptor GABA_{A} contenido es para usarse para el tratamiento de un trastorno sensible a la modulación del receptor GABA_{A} en el paciente.

En un aspecto diferente, la presente invención proporciona un procedimiento para potenciar las acciones de otros compuestos activos del SNC, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención en combinación con otro compuesto activo del SNC. Dichos compuestos activos del SNC incluyen, pero no se limitan a ellos, a los siguientes: para la ansiedad, agonistas o antagonistas del receptor de serotonina (por ejemplo, 5-HT_{1A}); para la ansiedad y la depresión, antagonistas del receptor de neuroquinina o antagonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF_{1}); para los trastornos del sueño, agonistas del receptor de melatonina y para los trastornos neurodegenerativos, agentes muscarínicos, inhibidores de la acetilcolinesterasa y agonistas del receptor de la dopamina. En particular, la presente invención proporciona un procedimiento para potenciar la actividad antidepresiva de los inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (ISRSs) mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención agonista de GABA_{A} en combinación con un ISRS.

La administración de la combinación se puede llevar a cabo de forma análoga a la descrita en Da-Rocha y col., J. Psychopharmacology (1997) 11(3) 211-218; Smith y col., Am. J. Psychiatry (1998) 155(10) 1339-45 o Le y col., Alcohol and Alcoholism (1996) 31 Suppl. 127-132. Véase también la discusión del uso del ligando receptor GABA_{A} 3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4- triazol[3,4-a]ftalazina en combinación con agonistas nicotínicos, agonistas muscarínicos e inhibidores de la acetilcolinesterasa, en las publicaciones internacionales PCT N^{o} WO99/47142, WO99/47171 y WO99/47131, respectivamente. En este sentido, véase también la publicación internacional PCT Nº WO99/37303 para su discusión del uso de un tipo de ligandos de receptor GABA_{A}, 1,2,4-triazol[4,3-b]piridazinas, en combinación con ISRSs.

La presente invención también está relacionada con procedimientos para la inhibición de la unión de compuestos de benzodiacepina, tales como Ro15-1788, a los receptores GABA_{A}, procedimientos que implican el contacto de un compuesto de la presente invención con células que expresan los receptores GABA_{A}, en los que el compuesto está presente en una concentración suficiente como para inhibir la unión de la benzodiacepina a los receptores GABA_{A} in vitro. Este procedimiento incluye la inhibición de la unión de compuestos de benzodiacepina a los receptores GABA_{A} in vitro, por ejemplo, en un paciente al que se ha proporcionado una cantidad de compuesto de fórmula I que sería suficiente para inhibir la unión de compuestos de benzodiacepina a receptores GABA_{A} in vitro. En una forma de realización, dichos procedimientos son útiles en el tratamiento de sobredosis con un fármaco de benzodiacepina. La cantidad de un compuesto que sería suficiente para inhibir la unión de un compuesto de benzodiacepina al receptor GABA_{A} se puede determinar con facilidad mediante un ensayo de unión de receptor GABA_{A}, tal como el ensayo descrito en el ejemplo 146. Los receptores GABA_{A} usados para determinar la unión in vitro se pueden obtener a partir de una diversidad de fuentes, por ejemplo a partir de preparados de corteza de rata o a partir de células que expresan receptores GABA_{A} humanos clonados.

La presente invención también está relacionada con procedimientos para la alteración de la actividad de transducción de señal, especialmente con la conductancia del ión cloruro de los receptores GABA_{A}, comprendiendo dicho procedimiento la exposición de células que expresan dichos receptores a una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. Este procedimiento incluye la alteración de la actividad de la transducción de señal de receptores GABA_{A} in vitro, por ejemplo, en un paciente al que se ha proporcionado una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I que sería suficiente para alterar la actividad de la transducción de señal de receptores GABA_{A} in vitro. La cantidad de un compuesto que sería suficiente para alterar la actividad de transducción de señal de los receptores GABA_{A} se puede determinar a través de un ensayo de transducción de señal de receptor GABA_{A}, tal como el ensayo descrito en el ejemplo 147.

Los ligandos del receptor GABA_{A} proporcionados mediante la presente invención y los derivados marcados de los mismos también son útiles como patrones y como reactivos en la determinación de la capacidad de un producto farmacéutico potencial para unirse al receptor GABA_{A}.

Los compuestos derivados marcados de los ligandos del receptor GABA_{A} proporcionados por la presente invención también son útiles como radiotrazadores para la obtención de imágenes mediante tomografía por emisión de positrones (TEP) o para la tomografía computerizada por emisión de fotones individuales (SPECT).

Definiciones

Si los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos, entonces la presente invención incluye a todos los estereoisómeros individuales y a las mezclas de los mismos.

Además, los compuestos con dobles enlaces carbono-carbono se pueden presentar en las formas cis, trans, Z- y E-, incluyéndose en la presente invención todas las formas isoméricas de los compuestos.

Cuando alguna variable (por ejemplo alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-8}, R_{1}-R_{8}, R_{a}, R_{b}, R_{d}, R_{d'}, R_{d''}, W, X, Y o Y') aparece más de una vez en la fórmula I, fórmula II, IIa, IIb, IIc, IId en la fórmula III, IIIa o en la fórmula IV o en alguna definición de sustituyente, su definición en cada caso es independiente de su definición en otro caso. Así, en el caso de que una definición de sustituyente lleve dos grupos idénticos, por ejemplo, -N(R_{2})_{2} o -N(alquilo)(alquilo), la definición de cada grupo R_{2} o de cada grupo alquilo es independiente del otro.

Tal y como se usa en esta invención, el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado de un número especificado de átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de "alquenilo" incluyen vinilo, alilo y 2-metil-3-heptenilo.

El término "alcoxi" representa un grupo alquilo con el número indicado deátomos de carbono unido al radical molecular original a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi.

Tal y como se usa en esta invención, el término "alquilo" incluye a aquellos grupos alquilo con el número especificado de átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los ejemplos de "alquilo" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo y similares. Los términos alquilo_{1} y alquilo_{2} se usan en esta invención para designar grupos alquilo que pueden ser iguales o diferentes y que tienen entre 1-6 átomos de carbono.

El término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado de un número especificado de átomos de carbono que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de "alquinilo" incluyen propargilo, propino y 3- hexinilo.

Tal y como se usa en esta invención, la expresión "grupo carbocíclico" se refiere a sistemas de anillos carbocíclicos aromáticos y a sistemas de anillos de cicloalquilos que tienen uno o más dobles o triples enlaces.

El término "arilo" se usa para indicar grupos aromáticos que sólo contienen átomos de carbono en la estructura del anillo. Así, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo aromático que contiene al menos un anillo aromático. El anillo aromático puede estar opcionalmente condensado o unido de otra forma a otros anillos de hidrocarburo aromáticos o a otros anillos de hidrocarburo no aromáticos. Ejemplos de grupos arilo son, por ejemplo, fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, indanilo y bifenilo. Los ejemplos preferidos de grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. En esta invención los grupos arilo son no sustituidos o, tal como se especifique, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos. Así, dichos grupos arilo están opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})amino, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo (C_{1}-C_{6}). Los grupos W preferidos son grupos fenilo opcionalmente sustituidos, en los que los sustituyentes son tal como se especificó en otra parte en esta invención. El término "cicloalquenilo" se refiere a un hidrocarburo C_{3}-C_{8} cíclico que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadieno, ciclohexenilo, 1,3-ciclohexadieno, cicloheptenilo, cicloheptatrienilo y ciclooctenilo.

El término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico C_{3}-C_{8}. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

El término "cicloalquinilo" se refiere a un hidrocarburo C_{5}-C_{10} cíclico que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de cicloalquinilo incluyen ciclohexinilo, cicloheptinilo y ciclodecinilo.

El término "halógeno" indica flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "haloalquilo" se refiere a grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono y que están sustituidos con 1 o más átomos de halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a ellos, mono-, di- o trifluorometilo, mono-, di- o triclorometilo, mono-, di-, tri-, tetra- o pentafluoroetilo, 3-bromopropilo y mono-, di-, tri-, tetra- o pentacloroetilo. Los grupos haloalquilo típicos tienen entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, más típicamente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos haloalquilo preferidos son trifluorometilo y 2,2-difluoroetilo.

"Haloalcoxi" representa un grupo haloalquilo tal como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Los grupos haloalcoxi preferidos son grupos haloalcoxi (C_{1}-C_{6}). Ejemplos de grupos haloalcoxi son trifluorometoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,3-trifluoropropoxi y perfluoroisopropoxi.

Tal y como se usan en esta invención, las expresiones "grupo heterocíclico" o "heterocicloalquilo" se pretende que signifiquen un anillo monocíclico o bicíclico estable de entre 5 y 7 miembros, o heterocíclico bicíclico de entre 7 y 10 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático) y que consta de átomos de carbono y de entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre N, O y S y que incluyen cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está fusionado a un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. El término "heteroarilo" se usa para indicar de forma específica grupos heterocíclicos aromáticos.

El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en esta invención pueden estar sustituidos sobre un átomo de carbono o sobre un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. En el heterociclo, un átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y de O en el heterociclo sobrepase 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes uno con otro. Se prefiere que el número total de átomos de S y de O en el heterociclo no sea de más de 1. Tal y como se usa en esta invención, la expresión "sistema heterocíclico aromático" se pretende que signifique un anillo aromático estable monocíclico o bicíclico de entre 5 y 7 miembros, o heterocíclico bicíclico de entre 7 y 10 miembros que conste de átomos de carbono y de entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Se prefiere que el número total de átomos de azufre y de oxígeno en el heterociclo aromático no sea de más de 1.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a ellos, acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotio-furanilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolinilo, carbazolilo, NH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuran, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo; 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. En esta invención los heterociclos son no sustituidos o, tal como se especifique, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos. Así, dichos heterociclos están opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})amino, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo (C_{1}-C_{6}). Los grupos heterociclo W preferidos son grupos piridilo, pirimidinilo y tienilo opcionalmente sustituidos, más preferentemente grupos piridilo, en los que los sustituyentes son tal como se especificó en otra parte de esta invención.

La fórmula: "-CH_{2}N(C_{2}H_{5})CH_{2}CH_{2}N(C_{2}H_{5})_{2}" tal como se usa en por ejemplo, el ejemplo Nº 116, representa un grupo [(2-dietilamino-etil)-etil-amino]metilo. Este grupo se puede representar mediante la fórmula:

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La fórmula: "-CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}N(C_{2}H_{5})_{2}" tal como se usa, por ejemplo, en el ejemplo Nº 109, representa un grupo [(2-dietilamino-etil)-metil-amino]metilo. Este grupo se puede representar mediante la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

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\newpage

La fórmula: "-CH_{2}NCH_{2}CH_{2}N(C_{2}H_{5})_{2}" representa un grupo [2-(dietilamino)etilamino]metilo. Este grupo se puede representar mediante la fórmula:

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Las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a ellas, sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico y nítrico o sales de ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, cítrico, málico, maleico, fumárico, tartárico, succínico, acético, láctico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, 2-hidroxietilsulfónico, salicílico y esteárico. De forma similar, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a ellos, sodio, potasio, calcio aluminio, litio y amonio. Los expertos en la técnica reconocerán una amplia variedad de sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas. La presente invención también abarca profármacos de los compuestos de fórmula I.

La presente invención también abarca profármacos acilados de los compuestos de fórmula I. Los expertos en la técnica reconocerán varias metodologías sintéticas, que se pueden emplear para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables y profármacos acilados no tóxicos de los compuestos abarcados por la fórmula I.

Preparados farmacéuticos

Los expertos en la técnica reconocerán varias metodologías sintéticas, que se pueden emplear para preparar profármacos farmacéuticamente aceptables no tóxicos y profármacos acilados de los compuestos abarcados por la fórmula I. Los expertos en la técnica reconocerán una amplia variedad de disolventes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que se pueden usar para preparar los solvatos de los compuestos de la presente invención, tales como agua, etanol, aceite mineral, aceite vegetal y dimetilsulfóxido.

Los compuestos de fórmula general I se pueden administrar por vía oral, tópica, parenteral, mediante inhalación o spray o por vía rectal en unidades de formulaciones farmacéuticas que contengan vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Se prefiere especialmente la administración por vía oral en forma de píldora, cápsula, elixir, jarabe, gragea, pastilla o similares. El término parenteral, tal como se usa en esta invención, incluye inyecciones subcutáneas, inyección intradérmica, intravascular (por ejemplo, intravenosa), intramuscular, espinal, intratecal o técnicas de inyección o de infusión similares. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Pueden estar presentes uno o más compuestos de fórmula general I en asociación con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables no tóxicos y, si se desea, con otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula general I pueden estar en una forma apropiada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, pastillas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires.

Las composiciones destinadas a uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el grupo constituido por edulcorantes, potenciadores del sabor, agentes colorantes y conservantes para proporcionar preparados sabrosos y farmacéuticamente elegantes. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en una mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que sean apropiados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y para proporcionar de ese modo una acción sostenida durante un período más prolongado. Por ejemplo, se puede usar un material de retraso del tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo.

Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o se pueden presentar como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo está mezclado con agua o con un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en una mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes de dispersión o humectantes pueden ser un fosfátido de origen natural, por ejemplo lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y de un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y de anhídridos de hexitol, por ejemplo monooletato de polietileno sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más potenciadores del sabor y uno o más edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

Las suspensiones oleosas se pueden formular mediante la suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los edulcorantes tales como aquellos expuestos anteriormente y los potenciadores del sabor, se pueden añadir para proporcionar preparados orales sabrosos. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables apropiados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en una mezcla con un agente de dispersión o con un humectante, con un agente de suspensión y con uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o los humectantes y los agentes de suspensión apropiados se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo edulcorantes, potenciadores del sabor y agentes colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de arachis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes apropiados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, por ejemplo semilla de soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y de hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitán y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitán. Las emulsiones también pueden contener edulcorantes y potenciadores del sabor.

Los jarabes y los elixires se pueden formular con edulcorantes, por ejemplo con glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante y potenciadores del sabor y agentes colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable esterilizada. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes de dispersión o aquellos humectantes y aquellos agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. El preparado inyectable esterilizado también puede ser una disolución o una suspensión inyectable esterilizada en un diluyente o en un disolvente aceptable por vía parenteral no tóxico, por ejemplo en forma de una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden usar están el agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean de forma convencional aceites fijos, esterilizados, como disolvente o como medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo los diglicéridos mono- o disintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.

Los compuestos de fórmula general I también se pueden administrar en la forma de supositorios, por ejemplo, para la administración del fármaco por vía rectal. Estas composiciones se pueden preparar mediante la mezcla del fármaco con un excipiente adecuado no irritante que sea sólido a temperatura ordinaria, pero líquido a la temperatura rectal y que por tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao y polietilen glicoles.

Los compuestos de fórmula general I se pueden administrar por vía parenteral en un medio esterilizado. El fármaco, dependiendo del vehículo y de la concentración usada, se puede poner en suspensión o se puede disolver en el vehículo. De forma ventajosa, en el vehículo se pueden disolver adyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y tampones.

Para la administración a animales no humanos, se puede añadir al pienso del animal o al agua potable un compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con o sin excipientes. Puede ser conveniente formular estas composiciones de pienso animal y de agua potable de forma que el animal ingiera una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una comida o durante el curso de un día. También puede ser conveniente presentar el compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en forma de una premezcla para la adición al pienso o al agua potable.

Niveles de dosificación del orden de entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las dolencias anteriormente indicadas (entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 7 g por paciente al día). La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales del vehículo para producir una forma farmacéutica individual variará dependiendo del huésped tratado y de la forma en particular de administración. Las formas unitarias de dosificación generalmente contendrán entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo.

La frecuencia de dosificación también puede variar dependiendo del compuesto usado y de la enfermedad en particular que se esté tratando. Sin embargo, para el tratamiento de la mayoría de los trastornos, se prefiere un régimen de dosificación de 4 veces al día o menos. Para el tratamiento de la ansiedad, depresión o del deterioro cognitivo se prefiere especialmente un régimen de dosificación de 1 ó 2 veces al día. Para el tratamiento de los trastornos del sueño es deseable una dosis única que alcance rápidamente las concentraciones eficaces.

Sin embargo, se ha de entender que el nivel de dosificación específico para un paciente en particular dependerá de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico utilizado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración y de la tasa de excreción, combinación de fármacos y de la gravedad de la enfermedad en particular que esté experimentando la terapia.

Los compuestos preferidos de la presente invención tendrán propiedades farmacológicas que incluyen, pero no se limitan a ellas, biodisponibilidad oral, baja toxicidad, baja unión a la proteína sérica y semividas in vitro e in vivo deseables. Generalmente es necesaria la penetración de la barrera hematoencefálica por los compuestos usados para tratar los trastornos del SNC, aunque a menudo se prefieren niveles cerebrales bajos de los compuestos usados para tratar los trastornos periféricos.

Se pueden usar ensayos para predecir estas propiedades farmacológicas deseables. Los ensayos usados para predecir la biodisponibilidad incluyen el transporte a lo largo de monocapas de células intestinales humanas, que incluyen monocapas de células Caco-2. Para predecir la toxicidad de un compuesto se puede usar la toxicidad de cultivos de hepatocitos. La penetración de la barrera hematoencefálica de un compuesto en humanos se puede predecir a partir de los niveles cerebrales del compuesto en animales de laboratorio a los que se administró el compuesto por vía intravenosa.

La unión a la proteína sérica se puede predecir a partir de ensayos de unión de albúmina. Dichos ensayos se describen en una revisión realizada por Oravcová y col. (Journal of Chromatography B (1996) volumen 677, páginas 1-27).

La semivida del compuesto es inversamente proporcional a la frecuencia de dosificación de un compuesto. Las semividas in vitro de los compuestos se pueden predecir a partir de ensayos de semivida de microsomas tal como se describe en Kuhnz y Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volumen 26, páginas 1120-1127).

Preparación de compuestos

En el esquema I y en el esquema II se proporciona una ilustración general de la preparación de los compuestos de fórmula I en la presente invención:

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Esquema I

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en el que el anillo Ar, W, R_{a} y R_{b} son tal como se definieron anteriormente en la fórmula I y Z es (CR_{a}R_{b})_{n}, en el que n es 1, 2 ó 3.

En el esquema I BOP es hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio, TEA es trietilamina, DMF es N,N-dimetilformamida, EtOH es etanol y dioxano es 1,4-dioxano. Tal y como se usa en esta invención, calor quiere decir temperatura elevada, tal como entre 40 y 250ºC. Los expertos en la técnica reconocerán que puede ser necesario usar diferentes disolventes o reactivos para alcanzar algunas de las transformaciones anteriores.

\newpage

Esquema II

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En el esquema II, TEA es trietilamina, BOP es hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio, HCl es ácido clorhídrico concentrado (12 M), DMF es N,N-dimetilformamida y DMA es N,N-dimetilacetamida. Tal y como se usa en esta invención, calor quiere decir temperatura elevada, tal como entre 40 y 250ºC. Los expertos en la técnica reconocerán que puede ser necesario usar diferentes disolventes o reactivos para alcanzar algunas de las transformaciones anteriores.

La presente invención se ilustra además mediante los ejemplos siguientes, que no se construyen para limitar la presente invención en alcance o espíritu a los procedimientos específicos descritos en ellos. Aquellos que tienen experiencia en la técnica reconocerán que los materiales de partida se pueden variar y que se pueden emplear etapas adicionales para producir los compuestos abarcados por la presente invención, tal como se demuestra mediante los siguientes ejemplos. A menos que se indique lo contrario, todos los reactivos y disolventes son de calidad comercial estándar y se usan sin purificación adicional. En algunos casos, puede ser necesaria la protección de las funcionalidades reactivas para lograr algunas de las transformaciones anteriores. En general, dicha necesidad de grupos protectores, así como las condiciones necesarias para unir y para retirar dichos grupos, serán obvias para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica.

Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de (R)-1-[[2-(3,4-difluorofenil)-4- quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina

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(1) Ácido 2-(3,4-difluorofenil)-4-quinolino carboxílico

Se calienta a 105ºC durante 48 horas una mezcla de 2,3-indolinodiona (5 g, 0,03 mol), 3',4'-difluoroacetofenona (5 g, 0,03 mol) e hidróxido de potasio (3 g, 0,05 mol) en 1,4-dioxano (50 mL). A continuación, la disolución de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo se trata con AcOEt y se extrae con agua. Se ajusta el pH de la capa acuosa a 5-6 con HCl 1 N, el sólido resultante se recoge mediante filtración a vacío, se lava con agua y se seca para proporcionar el compuesto del título (450 mg) en forma de un sólido de color amarillo.

(2) 2-(3,4-difluorofenil)-4-quinolinilcarbonil-2-hidroximetil-pirrolidina

Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla de ácido 2-(3,4-difluorofenil)-4-quinolino carboxílico (100 mg), BOP (220 mg) y (R)-(-)-pirrolidino metanol (0,1 mL) en 1 ml de DMF. La mezcla se añade a una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrae tres veces con AcOEt. Las capas combinadas de AcOEt se lavan con salmuera y agua, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran para proporcionar una espuma. La espuma se purifica mediante cromatografía de capa fina preparativa sobre gel de sílice, usando como disolvente de revelado metanol al 10% en cloruro de metileno. El producto deseado se obtiene en forma de una base libre. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) d 1,77-1,87 (3H, m), 2,16-2,22 (1H, m), 3,18-3,26 (2H, m), 3,83-3,95 (2H, m), 4,52-4,56 (1H, m), 7,23-7,30 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,73-7,78 (2H, m), 7,83 (1H, d), 7,87 (1H, m), 8,03-8,10 (1H, m), 8,15 (1H, d). La sal de clorhidrato se preparó mediante el tratamiento de la base libre en AcOEt con una disolución de cloruro de hidrógeno en éter y recogiendo el sólido resultante mediante filtración.

Datos de CL-EM: HPLC: 1,93 min (procedimiento HPLC: columna Zorbax XDB-C_{18}, 4,6 x 30 mm, tamaño de partícula de 3,5 \mum, gradiente de 3 min entre el 0 y el 100% de B con 0,5 min mantenido al 100% de B. Disolvente A: 95% H_{2}O-5% MeOH-0,05% TFA; Disolvente B: 95% MeOH-5% H_{2}O-0,05% TFA). EM (ES^{+}): m/e 356 [M+H]^{+}.

Ejemplos 2-20

Los compuestos siguientes se preparan mediante procedimientos análogos a los del ejemplo 1. Estos compuestos tienen la estructura general mostrada a continuación:

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en la que R_{1} y W se definen en la Tabla 1 siguiente. Los datos de CL-EM se dan como tiempos de retención HPLC y como [M+H]^{+}. Los tiempos de retención HPLC mostrados en la Tabla 1 se obtuvieron mediante el procedimiento dado en el ejemplo 1.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1

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Ejemplos 33-69

Los compuestos siguientes se prepararon mediante procedimientos análogos a los del ejemplo 1. Estos compuestos tienen la estructura general mostrada a continuación:

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en la que R_{1}, R_{20}, R_{30} y W se definen en la Tabla 2 siguiente. Los datos de CL-EM se dan como tiempos de retención HPLC y como [M+H]^{+}. Los tiempos de retención HPLC mostrados en la Tabla 1 se obtuvieron mediante el procedimiento dado en el ejemplo 1.

TABLA 2

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Ejemplo 144 Preparación de compuestos sonda radiomarcados de la presente invención

Los compuestos de la presente invención se preparan en forma de sondas radiomarcadas llevando a cabo su síntesis usando precursores que comprenden al menos un átomo que sea un radioisótopo. El radioisótopo se selecciona preferentemente entre al menos uno de entre carbono (preferentemente ^{14}C), hidrógeno (preferentemente ^{3}H), azufre (preferentemente ^{35}S) o yodo (preferentemente ^{125}I). Dichas sondas radiomarcadas se sintetizan de forma conveniente por parte de un proveedor de radioisótopos que esté especializado en la síntesis a medida de compuestos sonda radiomarcados. Dichos proveedores incluyen Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA ; SRI International, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO y Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA.

Los compuestos sonda marcados con tritio también se preparan de forma conveniente catalíticamente a través de un intercambio catalizado por platino en ácido acético tritiado, a través de intercambio catalizado por ácido en ácido trifluoroacético tritiado o a través de intercambio catalizado heterogéneo con tritio gaseoso. Los compuestos sonda marcados con tritio también se pueden preparar, cuando sea apropiado, mediante reducción con borotritiuro de sodio. Dichos preparados también se llevan a cabo de forma conveniente como un radiomarcado a medida por parte de cualquiera de los proveedores enunciados en el párrafo anterior usando como sustrato el compuesto de la presente invención.

Ejemplo 145 Autoradiografía del receptor

La autoradiografía del receptor (distribución del receptor) se lleva a cabo in vitro tal como describe Kuhar en las secciones 8.1.1. a 8.1.9. de Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, Nueva York, usando los compuestos radiomarcados de la presente invención preparados tal como se describió en el ejemplo anterior.

Ejemplo 146 Ensayo de unión

Este ensayo es un ensayo estándar para determinar la afinidad de unión de GABA_{A}. La alta afinidad y la alta selectividad de los compuestos de la presente invención para el centro de unión de la benzodiacepina del receptor GABA_{A} se confirma usando el ensayo de unión descrito en Thomas y Tallman (J. Bio. Chem. 1981; 156: 9838-9842 y en J. Neurosci. 1983; 3: 433-440).

El tejido cortical de rata se disecciona y se homogeneiza en 25 volúmenes (p/v) de tampón A (tampón Tris HCl 0,05 M, pH 7,4 a 4ºC). El tejido homogeneizado se centrifuga en frío (4ºC) a 20.000 x g durante 20 minutos. El sobrenadante se decanta, el sedimento se vuelve a homogeneizar en el mismo volumen de tampón y se centrifuga de nuevo a 20.000 x g. El sobrenadante de esta etapa de centrifugación se decanta y el sedimento se almacena a -20ºC durante la noche. A continuación el sedimento se descongela y se pone de nuevo en suspensión en 25 volúmenes de tampón A (p original/v), se centrifuga a 20.000 x g y se decanta el sobrenadante. Esta etapa de lavado se repite una vez. Finalmente el sedimento se pone de nuevo en suspensión en 50 volúmenes de tampón A.

Incubaciones que contienen 100 \mul de tejido homogeneizado, 100 \mul de radioligando, (^{3}H-Ro15-1788 0,5 nM [^{3}H-Flumazenil], actividad específica 80 Ci/mmol) y el compuesto de ensayo o control (véase a continuación), se llevan hasta un volumen total de 500 \mul con tampón A. Las incubaciones se mantienen durante 30 min a 4ºC y a continuación se filtran rápidamente a través de filtros Whatman GFB para separar el ligando libre y unido. Los filtros se lavan dos veces con tampón A puro y se cuentan en un contador de centelleo líquido. La unión no específica (control) se determina mediante el desplazamiento de ^{3}H Ro15-1788 con Diazepam 10 \muM (Research Biochemicals International, Natick, MA). Los datos se recogieron por triplicado, se promediaron y para cada compuesto se calcularon las proporciones porcentuales de inhibición de la unión específica total (Unión Específica Total = Total - No Específica).

Se obtiene una curva de unión de competición con hasta 11 puntos que abarcan el intervalo de concentración de compuesto de entre 10^{-12} M y 10^{-15} M obtenida por curva mediante el procedimiento descrito anteriormente para la determinación de la proporción porcentual de inhibición. Los valores de K_{i} se calculan de acuerdo con la ecuación de Cheng-Prussof. Cuando se prueban usando este ensayo, los compuestos preferidos de fórmula I muestran valores de K_{i} de menos de 1 \muM, los compuestos más preferidos de la presente invención tienen valores de K_{i} de menos de 500 nM y los compuestos especialmente preferidos tienen valores de K_{i} de menos de 100 nM.

Ejemplo 147 Electrofisiología

El ensayo siguiente se usa para determinar si un compuesto de la presente invención actúa como un agonista, antagonista o como un agonista inverso en el centro de unión de la benzodiacepina del receptor GABA_{A}.

Los ensayos se llevan a cabo tal como se describe en White y Gurley (NeuroReport 6: 1313-1316, 1995) y en White, Gurley, Hartnett, Stirling y Gregory (Receptors and Channels 3: 1-5, 1995) con modificaciones. Los registros electrofisiológicos se llevan a cabo usando la técnica de fijación del voltaje de dos electrodos a un potencial de membrana mantenido de -70 mV. Los oocitos Xenopus Laevis se aíslan enzimáticamente y se inyectan con ARNc no poliadenilado mezclado en una proporción de 4:1:4 para las subunidades \alpha, \beta y \gamma, respectivamente. De las nueve combinaciones de subunidades \alpha, \beta y \gamma descritas en las publicaciones de White y col., las combinaciones preferidas son \alpha_{1}\beta_{2}\gamma_{2}, \alpha_{2}\beta_{3}\gamma_{2}, \alpha_{3}\beta_{3}\gamma_{2} y \alpha_{5}\beta_{3}\gamma_{2}. Preferentemente, todas y cada una de las subunidades de ARNcs en cada combinación son clones humanos o todas son clones de rata. La secuencia de cada una de estas subunidades clonadas se encuentra disponible en GENBANK, por ejemplo, \alpha_{1} humano, Nº de acceso GENBANK X14766, \alpha_{2} humano, Nº de acceso GENBANK A28100; \alpha_{3} humano, Nº de acceso GENBANK A28102; \alpha_{5} humano, Nº de acceso GENBANK A28104; \beta_{2} humano, Nº de acceso GENBANK M82919; \beta_{3} humano, Nº de acceso GENBANK Z20136; \beta_{2} humano, Nº de acceso GENBANK X15376; \alpha_{1} de rata, Nº de acceso GENBANK L08490, \alpha_{2} de rata, Nº de acceso GENBANK L08491; \alpha_{3} de rata, Nº de acceso GENBANK L08492; \alpha_{5} de rata, Nº de acceso GENBANK L08494; \beta_{2} de rata, Nº de acceso GENBANK X15467; \beta_{3} de rata, Nº de acceso GENBANK X15468 y \gamma_{2} de rata, Nº de acceso GENBANK L08497. Para cada combinación de subunidad, se inyecta suficiente mensaje para cada subunidad constituyente como para proporcionar amplitudes de corriente de > 10 nA cuando se aplica GABA 1 \muM.

Los compuestos se evalúan frente a la concentración de GABA que provoca < 10% de la máxima corriente GABA provocable (por ejemplo, 1 \muM-9 \muM). Cada oocito se expone a concentraciones crecientes de compuesto a fin de evaluar una relación concentración/efecto. La eficacia del compuesto se calcula como un cambio en la proporción porcentual en la amplitud de corriente: 100*((Ic/I)-1), en la que Ic es la amplitud de corriente provocada por GABA observada en presencia del compuesto de ensayo, e I es la amplitud de corriente provocada por GABA observada en ausencia del compuesto de ensayo.

La especificidad de un compuesto por el centro de unión de la benzodiacepina se determina después de la compleción de una curva concentración/efecto. Después de lavar el oocito de forma suficiente como para eliminar el compuesto aplicado anteriormente, el oocito se expone a GABA + RO15-1788 1 \muM, seguido de la exposición a GABA + RO15-1788 1 \muM + compuesto de ensayo. La proporción porcentual de cambio debida a la adición del compuesto se calcula tal como se describió anteriormente. Cualquier cambio en la proporción porcentual observado en presencia de RO15-1788 se resta de los cambios en la proporción porcentual en la amplitud de corriente observados en ausencia de RO15-1788 \muM. Estos valores netos se usan para el cálculo de los valores medios de eficacia y de CE_{50} mediante procedimientos estándar. Para evaluar los valores medios de eficacia y de CE_{50}, los datos de concentración/efecto se promedian a través de las células y se ajustan a la ecuación logística.

La presente invención y la forma y el procedimiento de hacerla y de usarla, están ahora descritos en unos términos tan completos, claros, concisos y exactos como para permitir a cualquier experto en la técnica a la que pertenece hacer y usar la misma. Se ha de entender que lo anterior describe formas de realización preferidas de la presente invención y que se pueden hacer modificaciones en ella sin alejarse del alcance de la presente invención tal como se expone en las reivindicaciones. Para poner de manifiesto de forma especial y para reivindicar de forma clara la materia considerada como invención, las siguientes reivindicaciones concluyen la presente memoria descriptiva.

Claims

1. Un compuesto con la fórmula

440

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

45

Representa:

46

en las que:

\quad: A, B, D y G son nitrógeno o C-R_{1}; a condición de que no más de 2 de A, B, G y D sean nitrógeno y

\quad: E representa oxígeno, azufre o N-R_{5};

R_{2}: se selecciona de forma independiente en cada caso entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} y cicloalquinilo C_{5}-C_{10};

R_{5}: se selecciona entre el grupo constituido por R_{2}, arilo y alcoxi_{1} C_{1}-C_{8}, en el que R_{2}, el grupo arilo y el alcoxi_{1} C_{1}-C_{8} están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, ciano, halógeno, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, amino, -NH(R_{2}) y -N(R_{2})_{2};

R_{a} y R_{b} se seleccionan de forma independiente en cada caso entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano,
{}\hskip0.7cm nitro, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, amino, -OR_{2} en el que R_{2} está sustituido con 0-2 R_{6}, -NH(R_{2}) en el que
{}\hskip0.7cm R_{2} está sustituido con 0-2 R_{6}, -N(R_{2})_{2} en el que los grupos R_{2} están sustituidos de forma independiente con
{}\hskip0.7cm 0-2 R_{6}, R_{2} en el que el grupo R_{2} está sustituido con 0-2 R_{6}, fenilo sustituido con 0-3 R_{6}, -XR_{7} e Y;

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\quad: en el que m es 0, 1 ó 2;

\quad: en los que m es 0, 1 ó 2;

Y e Y' se seleccionan de forma independiente en cada caso entre carbociclos o heterociclos de entre 5 y 8 miembros, que están saturados, parcialmente insaturados o son aromáticos y contienen cero, uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S y cuyos carbociclos o heterociclos pueden estar además sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, oxo, hidroxi, amino, nitro, ciano, R_{2}, -OR_{2}, -NH(R_{2}), -N(R_{2})_{2} y - S(O)_{a}(R_{2});

\quad: en el que

\quad: a es 0, 1 ó 2;

Z: es (CR_{a}R_{b})_{n}, en el que n es 0, 1 ó 2;

a condición de que cuando 47 representa 48, A, B, G y D son cada uno

a condición de que cuando 47 representa, 48, A, B, G y D son cada uno

a condición de que cuando 47 representa 48, A, B, G y D son cada uno

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a condición de que cuando 47 representa 48, A, B, G y D son cada uno

2. Un compuesto con la fórmula

49

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

50

Representa:

51

en las que:

\quad: E representa oxígeno, azufre o N-R_{5};

R_{1}: se selecciona de forma independiente en cada caso entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, amino, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}) y -N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6});

R_{a} y R_{b} se seleccionan de forma independiente en cada caso entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano,
{}\hskip0.7cm nitro, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, amino, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con 0-2 R_{6}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}) en el
{}\hskip0.7cm que el grupo alquilo C_{1}-C_{6} está sustituido con 0-2 R_{6}, -N(alquilo C_{1}-C_{6}) (alquilo C_{1}-C_{6}) en el que los grupos
{}\hskip0.7cm alquilo C_{1}-C_{6} están sustituidos de forma independiente con 0-2 R_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} en el que el grupo alquilo C_{1}-C_{6}
{}\hskip0.7cm está sustituido con 0-2 R_{6}, fenilo sustituido con 0-3 R_{6}, -XR_{7} e Y;

R_{6}: se selecciona de forma independiente en cada caso entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6}) (alquilo C_{1}-C_{6}), -NH-(alquilo C_{1}-C_{6}-Y), -N(alquilo C_{1}-C_{6})-(alquilo C_{1}-C_{6}-Y), -NH-(alquilo C_{1}-C_{6}-N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})), -N(alquilo C_{1}-C_{6})-(alquilo C_{1}-C_{6}-N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})), morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, -S(O)_{m}(alquilo C_{1}-C_{6}), haloalquilo, haloalcoxi, -CO(alquilo C_{1}-C_{6}), -CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), -XR_{7} e Y; en el que

\quad: m es 0, 1 ó 2;

R_{7} y R_{8} son de forma independiente en cada caso alquilo C_{1}-C_{8}, en el que R_{7} y R_{8} están sustituidos con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por oxo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), NHC(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6})C(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), NHS(O)_{m}(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}NH(alquilo C_{1}-C_{6}) y -S(O)_{m}N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}) e Y';

\quad: en los que m es 0, 1 ó 2 e

Y e Y' se seleccionan de forma independiente en cada caso entre carbociclos o heterociclos de entre 5 y 8 miembros, que están saturados, parcialmente insaturados o son aromáticos y contienen cero, uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S y cuyos carbociclos o heterociclos pueden estar además sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, oxo, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}) y -S(O)_{a}(alquilo C_{1}-C_{6}); en el que

\quad: a es 0, 1 ó 2;

Z: es (CR_{a}R_{b})_{n}, en el que n es 0, 1 ó 2;

a condición de que cuando 47 representa 48, A, B, G y D son cada uno

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a condición de que cuando 47 representa 48, A, B, G y D son cada uno

3. Un compuesto o una sal según la reivindicación 1 con la fórmula:

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52

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en la que A, B, G, D, R_{a}, R_{b}, W y Z se definen igual que en la reivindicación 1.

4. Un compuesto o una sal según la reivindicación 1 con la fórmula:

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53

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en la que R_{1}, R_{a}, R_{b} y W se definen igual que en la reivindicación 1.

5. Un compuesto o una sal según la reivindicación 4 en el que

R_{1}: es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{2} o alcoxi C_{1}-C_{2};

R_{b}: se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, metilo y etilo y

W: es fenilo, piridilo, tienilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales está sustituido con R_{d}, R_{d'} y R_{d''}, en los que R_{d}, R_{d'} y R_{d''} se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, haloalquilo, haloalcoxi di-alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}), ciclo(C_{3}-C_{7})alquilaminoalcoxi (C_{1}-C_{6}) y heteroarilalcoxi (C_{1}-C_{6}).

6. Un compuesto o una sal de la reivindicación 5, en el que R_{d}, R_{d'} y R_{d''} son de forma independiente hidrógeno, flúor o hidroxilo.

7. Un compuesto o una sal según la reivindicación 5, en el que W es fenilo que lleva R_{d}, R_{d'} y R_{d''} en los que uno de los R_{d}, R_{d'} y R_{d''} es hidrógeno y los otros dos son de forma independiente hidrógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}), ciclo(C_{3}-C_{7})alquilaminoalcoxi (C_{1}-C_{6}) o heteroarilalcoxi (C_{1}-C_{6}).

8. Un compuesto o una sal de la reivindicación 7, en el que R_{a} es hidrógeno, hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), 4-alquilo (C_{1}-C_{6})-[1,4]diazepan-1-ilalquilo (C_{1}-C_{6}), 4-alquil(C_{1}-C_{6})-piperazin-1-ilalquilo (C_{1}-C_{6}), mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquil(C_{1}-C_{6})amino(alquil (C_{1}-C_{6}))alquilo (C_{1}-C_{6}) o pirrolidin-1-il o piperidin-1-ilalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo (C_{1}-C_{6}).

9. Un compuesto o una sal según la reivindicación 1 con la fórmula:

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54

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en la que G, D, E, R_{a}, R_{b}, W y Z se definen igual que en la !n reivindicación 1.

10. Un compuesto o una sal de la reivindicación 7, en el que R_{a} es hidroximetilo.

11. Un compuesto o una sal según la reivindicación 1 con la fórmula:

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55

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R_{1}, R_{a}, R_{b}, W y Z se definen igual que en la reivindicación 1.

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12. Un compuesto o una sal según la reivindicación 1 con la fórmula:

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56

13. Un compuesto o una sal según la reivindicación 1 con la fórmula:

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57

en la que R_{1}, R_{a}, R_{b} y Z se definen igual que en la reivindicación 1 y

W: es fenilo o tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente mono- o disustituido con grupos seleccionados de forma independiente entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, haloalquilo, haloalcoxi, mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})amino, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciclo(C_{3}-C_{7})alquilaminoalcoxi (C_{1}-C_{6}) y heteroarilalcoxi (C_{1}-C_{6}).

14. Un compuesto o una sal según la reivindicación 1 con la fórmula:

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58

en la que R_{1}, R_{a}, R_{b} y Z se definen igual que en la reivindicación 1 y W es fenilo o tienilo sustituido con R_{d}, R_{d'} y R_{d''}.

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15. Un compuesto o una sal según la reivindicación 1 con la fórmula:

59

en la que

R_{1}, R_{a}, R_{b} y Z se definen igual que en la reivindicación 1 y

W: es fenilo o tienilo cada uno de los cuales está sustituido con R_{d}, R_{d'} y R_{d''}.

16. Un compuesto o una sal según la reivindicación 1 con la fórmula:

60

en la que R_{1}, R_{a}, y R_{b} se definen igual que en la reivindicación 1 y

W: es fenilo, piridilo, tienilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales está sustituido con R_{d}, R_{d'} y R_{d''} en el que

\quad: R_{d}, R_{d'} y R_{d''} se seleccionan de forma independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, {}\hskip0.7cm nitro, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, amino y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-2 R_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido {}\hskip0.7cm con 0-2 R_{6}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}) sustituido con 0-2 R_{6}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}) en el que cada {}\hskip0.7cm alquilo está sustituido de forma independiente por 0-2 R_{6}, -XR_{7} e Y;

R_{6}: se selecciona de forma independiente en cada caso entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), -NH-(alquilo C_{1}-C_{6}-Y), -N(alquilo C_{1}-C_{6})-(alquilo C_{1}-C_{6}-Y), -NH-(alquilo C_{1}-C_{6}-N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})), -N(alquilo C_{1}-C_{6})-(alquilo C_{1}-C_{6}-N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})), morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, -S(O)_{m}(alquilo C_{1}-C_{6}), haloalquilo, haloalcoxi, -CO(alquilo C_{1}-C_{6}), -CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), -XR_{7} e Y; en el que

\quad: m es 0, 1 ó 2;

\quad: R_{7} y R_{8} son de forma independiente en cada caso alquilo C_{1}-C_{8}, en el que R_{7} y R_{8} están sustituidos con {}\hskip0.7cm 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por oxo, hidroxi, halógeno, amino, {}\hskip0.7cm ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}) e

Y: se selecciona de forma independiente en cada caso entre carbociclos o heterociclos de entre 5 y 8 miembros, saturados, parcialmente insaturados o aromáticos y que contienen cero, uno o dos heteroátomo(s) seleccionados entre N, O y S y cuyos carbociclos o heterociclos pueden estar además sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, oxo, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} y mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})amino.

17. Un compuesto o sal según la reivindicación 4, en el que R_{b} es hidrógeno y W es fenilo o tienilo, cada uno de los cuales está sustituido con R_{d}, R_{d'} y R_{d''} en los que R_{d}, R_{d'} y R_{d''} se seleccionan de forma independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, amino y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-2 R_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con 0-2 R_{6}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}) sustituido con 0-2 R_{6}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}) en el que cada alquilo está sustituido de forma independiente con 0-2 R_{6}, -XR_{7} e Y;

\quad: m es 0, 1 ó 2;

R_{7} y R_{8} son de forma independiente en cada caso alquilo C_{1}-C_{8}, en el que R_{7} y R_{8} están sustituidos con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por oxo, hidroxi, halógeno, amino, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6}) (alquilo C_{1}-C_{6}) e

18. Un compuesto o una sal según la reivindicación 17, en el que R_{a} y R_{b} son hidrógeno o R_{a} es hidroximetilo y R_{b} es hidrógeno.

19. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona entre:

1-[[2-(2-Fluoro-4-hidroxifenil)-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[6-Fluoro-2-(4-fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-pirrolidina;

1-[[6-Fluoro-2-(3,4-difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[2-(4-Fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[2-(2,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[2-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[6-Fluoro-2-(3-tienil)-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[2-(2-Fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[(6-Fluoro-2-fenil)-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[2-[3-(3-n-Propilamino-1-propoxi)fenil]-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[2-(2,5-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[2-[3-(3-Ciclopropilamino-1-propoxi)fenil]-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[2-(3-Hidroxifenil)-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[(6-Cloro-2-fenil)-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[2-[4-(3-n-Propilamino-1-propoxi)fenil]-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[6-Cloro-2-(2-fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[2-[3-(2-n-Propilamino-1-etoxi)fenil]-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[2-[4-(3-Etilamino-1-propoxi)fenil]-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[2-[4-(3-n-Butilamino-1-propoxi)fenil]-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[2-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[2-[3-(2-Metilamino-1-etoxi)fenil]-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[2-(2-Fluoro-4-metoxifenil)-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[2-[3-(3-N-Pirrolidinil-1-propoxi)fenil]-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[2-(3-Metoxifenil)-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[2-[4-(3-i-propilamino-1-propoxi)fenil]-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[2-[3-(2-Imidazolil-1-etoxi)fenil]-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[2-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[2-(2-Metilfenil)-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[2-[4-(3-Piperidinilamino-1-propoxi)fenil]-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

1-[[2-[4-(3-Dietilamino-1-propoxi)fenil]-4-quinolinil]carbonil]pirrolidina;

(R)-1-[[6-Fluoro-2-(4-fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(R)-1-[[2-(4-Fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(R)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(R)-1-[(6-Cloro-2-fenil-4-quinolinil)carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(R)-1-[[2-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(R)-1-[[6-Fluoro-2-(3,4-difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(R)-1-[[2-(4-Metoxifenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(R)-1-[[6-Fluoro-2-(4-fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(R)-1-[[2-(3-Metoxifenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(R)-1-[(6-Fluoro-2-fenil-4-quinolinil)carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(R)-1-[[2-(2-Fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(R)-1-[[2-(2-Metilfenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(R)-1-[[6-Fluoro-2-(2-fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(R)-1-[[6-Fluoro-2-(3-tienil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(R)-1-[[2-Fenil-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(R)-1-[[2-(2-Fluoro-4-hidroxifenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(R)-1-[[2-(2,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(R)-1-[[2-(2-Fluoro-4-etoxifenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(R)-1-[[2-(2,6-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(R)-1-[[6-Bromo-2-fenil-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(R)-1-[[2-[2-Fluoro-4-(3-bromo-1-propoxi)fenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(R)-1-[[2-(2-Fluoro-4-metoxifenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(R)-1-[[2-(2,5-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(R)-1-[[6-Metoxi-2-fenil-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(R)-1-[[6-Cloro-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(R)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-(2-dietilamino-1-etil-1-metil-aminometil)pirrolidina;

(R)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-[(N-etilpiperazinil)metil]pirrolidina;

(R)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-(2-dietilamino-1-etil-1-etil-aminometil)pirrolidina;

(R)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-[(2-dietilaminoetil)-aminometil]pirrolidina;

(R)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-(2-dimetilamino-1-etil-1-metil-aminometil)pirrolidina;

(R)-1-[[2-(4-Fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-[(2-dimetilaminoetil)aminometil]pirrolidina;

(R)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-[(N-metilhomopiperazinil)metil]pirrolidina;

(R)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-[(N-metilpiperazinil)metil]pirrolidina;

(R)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-(N-piperidiniletilaminometil)pirrolidina;

(R)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-(N-pirrolidiniletilaminometil)pirrolidina;

(R)-1-[(2-fenil-4-quinolinil)carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

1-[[2-(4-Fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-3-hidroxi-pirrolidina;

1-[(2-feniltieno[3,2-b]piridil)carbonil]-pirrolidina;

(R)-1-[(2-feniltieno[3,2-b]piridil)carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

1-[(2-fenil-1,6-naftiridinil)carbonil]-pirrolidina;

(S)-1-[[6-Fluoro-2-(4-fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(S)-1-[[2-(4-Fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(S)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(S)-1-[(6-Cloro-2-fenil-4-quinolinil)carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(S)-1-[[2-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(S)-1-[[6-Fluoro-2-(3,4-difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(S)-1-[[2-(4-Metoxifenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(S)-1-[[6-Fluoro-2-(4-fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(S)-1-[[2-(3-Metoxifenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(S)-1-[(6-Fluoro-2-fenil-4-quinolinil)carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(S)-1-[[2-(2-Fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(S)-1-[[2-(2-Metilfenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(S)-1-[[6-Fluoro-2-(2-fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(S)-1-[[6-Fluoro-2-(3-tienil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(S)-1-[[2-Fenil-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(S)-1-[[2-(2-Fluoro-4-hidroxifenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(S)-1-[[2-(2,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(S)-1-[[2-(2-Fluoro-4-etoxifenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(S)-1-[[2-(2,6-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(S)-1-[[6-Bromo-2-fenil-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(S)-1-[[2-[2-Fluoro-4-(3-bromo-i-propoxi)fenil]-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(S)-1-[[2-(2-Fluoro-4-metoxifenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(S)-1-[[2-(2,5-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(S)-1-[(6-Metoxi-2-fenil-4-quinolinil)carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(S)-1-[[6-Cloro-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(S)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-(2-dietilamino-1-etil-1-metil-aminometil)pirrolidina;

(S)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-[(N-etilpiperazinil)metil]pirrolidina;

(S)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-(2-dietilamino-1-etil-1-etil-aminometil)pirrolidina;

(S)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-[(2-dietilaminoetil)-aminometil]pirrolidina;

(S)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-(2-dimetilamino-1-etil-1-metil-aminometil)pirrolidina;

(S)-1-[[2-(4-Fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-[(2-dimetilaminoetil)aminometil]pirrolidina;

(S)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-[(N-metilhomopiperazinil)metil]pirrolidina;

(S)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-[(N-metilpiperazinil)metil]pirrolidina;

(S)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-(N-piperidiniletilaminometil)pirrolidina;

(S)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-(N-pirrolidiniletilaminometil)pirrolidina;

(S)-1-[(2-fenil-4-quinolinil)carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(S)-1-[(2-feniltieno[3,2-b]piridil)carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(\pm)-1-[[6-Fluoro-2-(4-fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(\pm)-1-[[2-(4-Fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(\pm)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(\pm)-1-[(6-Cloro-2-fenil-4-quinolinil)carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(\pm)-1-[[2-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(\pm)-1-[[6-Fluoro-2-(3,4-difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(\pm)-1-[[2-(4-Metoxifenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(\pm)-1-[[6-Fluoro-2-(4-fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(\pm)-1-[[2-(3-Metoxifenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(\pm)-1-[(6-Fluoro-2-fenil-4-quinolinil)carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(\pm)-1-[[2-(2-Fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(\pm)-1-[[2-(2-Metilfenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(\pm)-1-[[6-Fluoro-2-(2-fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(\pm)-1-[[6-Fluoro-2-(3-tienil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(\pm)-1-[[2-Fenil-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(\pm)-1-[[2-(2-Fluoro-4-hidroxifenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(\pm)-1-[[2-(2,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(\pm)-1-[[2-(2-Fluoro-4-etoxifenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(\pm)-1-[[2-(2,6-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(\pm)-1-[(6-Bromo-2-fenil-4-quinolinil)carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(\pm)-1-[[2-[2-Fluoro-4-(3-bromo-1-propoxi)fenil]-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina;

(\pm)-1-[[2-(2-Fluoro-4-metoxifenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(\pm)-1-[[2-(2,5-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(\pm)-1-[[6-Metoxi-2-fenil-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(\pm)-1-[[6-Cloro-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(\pm)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-(2-dietilamino-1-etil-1-metil-aminometil)pirrolidina;

(\pm)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-[(N-etilpiperazinil)metil]pirrolidina;

(\pm)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-(2-dietilamino-1-etil-1-etil-aminometil)pirrolidina;

(\pm)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-[(2-dietilaminoetil)-aminometil]pirrolidina;

(\pm)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-(2-dimetilamino-1-etil-1-metil-aminometil)pirrolidina;

(\pm)-1-[[2-(4-Fluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-[(2-dimetilaminoetil)aminometil]pirrolidina;

(\pm)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-[(N-metilhomopiperazinil)metil]pirrolidina;

(\pm)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-[(N-metilpiperazinil)metil]pirrolidina;

(\pm)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-(N-piperidiniletilaminometil)pirrolidina;

(\pm)-1-[[2-(3,4-Difluorofenil)-4-quinolinil]carbonil]-2-(N-pirrolidiniletilaminometil)pirrolidina;

(\pm)-1-[(2-fenil-4-quinolinil)carbonil]-2-hidroximetilpirrolidina;

(\pm)-1-[(2-feniltieno[3,2-b]piridil)carbonil]-2-hidroximetil-pirrolidina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mimos.

20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para uso en el tratamiento terapéutico de una enfermedad o trastorno asociado con agonismo patógeno, agonismo inverso o antagonismo del receptor
GABA_{A}.

21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 combinado con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

22. El uso de un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con agonismo patógeno, agonismo inverso o antagonismo del receptor GABA_{A}.

23. El uso de un compuesto o de una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la ansiedad, depresión, trastornos del sueño o del deterioro cognitivo.

24. Un procedimiento para la localización de receptores GABA_{A} en una muestra de tejido que comprende:

el contacto con la muestra de un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 marcado de forma detectable bajo condiciones que permitan la unión del compuesto a los receptores GABA_{A}, el lavado de la muestra para eliminar el compuesto no unido y la detección del compuesto unido.

25. Un procedimiento para inhibir la unión de un compuesto de benzodiacepina a un receptor GABA_{A}, procedimiento que comprende el contacto de un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 con células que expresan dicho receptor en presencia de la benzodiacepina, en el que el compuesto está presente en una concentración suficiente para inhibir la unión de un compuesto de benzodiacepina a un receptor GABA_{A} in vitro.

26. Un procedimiento para alterar la actividad de transducción de señal de los receptores GABA_{A}, procedimiento que comprende la exposición de células que expresan dichos receptores a un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en una concentración suficiente para inhibir la unión de RO15-1788 a las células que expresan un receptor GABA_{A} humano clonado in vitro.

27. Una composición farmacéutica envasada que comprende la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en un envase e instrucciones para usar la composición para tratar a un paciente que padece un trastorno sensible al agonismo, agonismo inverso o al antagonismo del receptor GABA_{A}.

28. La composición farmacéutica envasada de la reivindicación 27, en la que dicho paciente padece de ansiedad, depresión, trastorno del sueño o deterioro cognitivo.

29. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que en un ensayo de unión del receptor GABA_{A} el compuesto muestra una CI_{50} de 1 micromolar o menos.

30. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que en un ensayo de unión del receptor GABA_{A} el compuesto muestra una CI_{50} de 100 nanomolar o menos.

31. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que en un ensayo de unión del receptor GABA_{A} el compuesto muestra una CI_{50} de 10 nanomolar o menos.

32. Un compuesto o sal según la reivindicación 1 con la fórmula:

61

en la que R_{a} y W son tal y como se definen en la reivindicación 1 y

R_{1}: se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} y alquilo C_{1}-C_{6}.

33. Un compuesto o sal según la reivindicación 1 con la fórmula:

62

en la que W es tal y como se define en la reivindicación 1;

R_{a}: se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, XR_{7} y alquilo C_{1}-C_{6}, en el que alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 R_{6};

R_{7} y R_{8} son de forma independiente en cada caso alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, amino, -NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -NH(alquilo C_{1}-C_{8})(alquilo C_{1}-C_{8}) e

Y: se selecciona de forma independiente entre carbociclos o heterociclos de entre 5 y 8 miembros, que están saturados, parcialmente insaturados o son aromáticos y que contienen cero, uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S, cuyos carbociclos o heterociclos pueden estar sustituidos de forma adicional con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, oxo, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}) y -S(O)_{a}(alquilo C_{1}-C_{6}); en el que

\quad: a es 0, 1 ó 2.

34. Un compuesto o sal según la reivindicación 1 con la fórmula:

63

en la que

X: se selecciona entre el grupo constituido por -CH_{2}-, -CHR_{8}-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{6})- y -C(O)N(alquilo C_{1}- C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})- y

R_{7} y R_{8} son de forma independiente en cada caso alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, amino, -NH(alquilo C_{1}-C_{8}), - NH(alquilo C_{1}-C_{8})(alquilo C_{1}-C_{8});

W: es tienilo o fenilo, en el que cada uno es no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con amino, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), NH(cicloalquilo C_{3}-C_{6}), halógeno e Y e

Y: se selecciona de forma independiente entre carbociclos o heterociclos de entre 5 y 8 miembros, que están saturados, parcialmente insaturados o son aromáticos y que contienen cero, uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S, cuyos carbociclos o heterociclos pueden estar sustituidos de forma adicional con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, oxo, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}) y -S(O)_{a}(alquilo C_{1}-C_{6}); en el que

\quad: a es 0, 1 ó 2.

35. Un compuesto o sal de la reivindicación 7, en el que R_{a} es hidrógeno, hidroximetilo, [(2-dietilamino-etil)-metil-amino]metilo o [(2-Dietilamino-etil)-metil-amino]metilo.

36. Un compuesto o sal según la reivindicación 5, en el que W es fenilo que lleva R_{d}, R_{d'} y R_{d''} en el que uno de R_{d}, R_{d'} y R_{d''} es hidrógeno y los otros dos son de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, C_{1}-C_{6} o alcoxi.