JP6233934B2 - デスモシン、イソデスモシン、およびその誘導体の製造方法 - Google Patents
デスモシン、イソデスモシン、およびその誘導体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6233934B2 JP6233934B2 JP2014559652A JP2014559652A JP6233934B2 JP 6233934 B2 JP6233934 B2 JP 6233934B2 JP 2014559652 A JP2014559652 A JP 2014559652A JP 2014559652 A JP2014559652 A JP 2014559652A JP 6233934 B2 JP6233934 B2 JP 6233934B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- group
- tert
- compound represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 45
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 15
- RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O isodesmosine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[N+]1=CC(CCC(N)C(O)=O)=CC(CCC(N)C(O)=O)=C1CCCC(N)C(O)=O RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 title description 27
- VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-O desmosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(CC[C@H](N)C(O)=O)=C(CCC[C@H](N)C(O)=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-O 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 166
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 58
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 44
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 36
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 36
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 27
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 19
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 61
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 43
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- -1 Amine Hydrochlorides Chemical class 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 29
- VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-N (2s)-2-amino-5-[1-[(5s)-5-amino-5-carboxypentyl]-3,5-bis[(3s)-3-amino-3-carboxypropyl]pyridin-1-ium-4-yl]pentanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(CC[C@H](N)C(O)=O)=C(CCC[C@H](N)C([O-])=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 10
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 7
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 7
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 6
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 6
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 6
- JDLKFOPOAOFWQN-VIFPVBQESA-N Allicin Natural products C=CCS[S@](=O)CC=C JDLKFOPOAOFWQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 6
- JDLKFOPOAOFWQN-UHFFFAOYSA-N allicin Chemical compound C=CCSS(=O)CC=C JDLKFOPOAOFWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010081 allicin Nutrition 0.000 description 6
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 6
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 6
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 6
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 6
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 5
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 5
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 5
- 238000006694 Chichibabin Pyridine synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 5
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 5
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 150000002601 lanthanoid compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 5
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 4
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N (5S,6R)-5-(4-chlorophenyl)-6-cyclopropyl-3-[6-methoxy-5-(4-methylimidazol-1-yl)pyridin-2-yl]-5,6-dihydro-2H-1,2,4-oxadiazine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1NC(=NO[C@@H]1C1CC1)C1=NC(=C(C=C1)N1C=NC(=C1)C)OC IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N 0.000 description 4
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 4
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 4
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 CC*[C@@](*)CCCCN Chemical compound CC*[C@@](*)CCCCN 0.000 description 4
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N [(2S)-1-[(2R)-3-methyl-2-(pyridine-4-carbonylamino)butanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](NC(=O)c1ccncc1)C(=O)N1CCC[C@@H]1B(O)O MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 4
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 4
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 4
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 4
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 4
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 4
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 4
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 4
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 3
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001948 isotopic labelling Methods 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- DZPNNJVSGWQNCP-MERQFXBCSA-N tert-butyl (2s)-6-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)CCCCN DZPNNJVSGWQNCP-MERQFXBCSA-N 0.000 description 3
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000000798 desmosine group Chemical group 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- KKVZONPEMODBBG-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxydodecane-1,1-diyl)bis(phosphonic acid) Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O KKVZONPEMODBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGXCTRIQQODGIZ-VJANTYMQSA-O (2s)-2-amino-6-[2-[(4s)-4-amino-4-carboxybutyl]-3,5-bis[(3s)-3-amino-3-carboxypropyl]pyridin-1-ium-1-yl]hexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(CC[C@H](N)C(O)=O)=CC(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1CCC[C@H](N)C(O)=O RGXCTRIQQODGIZ-VJANTYMQSA-O 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZHIIDNOLFOHSG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydropyridine Chemical class C1CN=CC=C1 NZHIIDNOLFOHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- ZOBFRGJMOHHSFN-AWEZNQCLSA-N C(C)(C)(C)OC([C@H](CCCCO)N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC([C@H](CCCCO)N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)=O ZOBFRGJMOHHSFN-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052775 Thulium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000004177 elastic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003141 isotope labeling method Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical class C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- LTYWMUXFBVOTID-SFHVURJKSA-N tert-butyl (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LTYWMUXFBVOTID-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- LVUBESNUUMLEHL-NSHDSACASA-N tert-butyl (2s)-6-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)CCCCN LVUBESNUUMLEHL-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、デスモシン、イソデスモシン、およびその誘導体ならびにその類縁体の製造方法に関する。
慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease：ＣＯＰＤ）は、気管支炎や肺気腫などの病気の総称である。世界保健機関（World Health Organization：ＷＨＯ）によると、現在死亡原因の第４位を占めており、２０２０年までに第３位に浮上すると警告している。ＣＯＰＤについては、そもそもの病態が極めて複雑で未知の部分が多く、根本的治療薬すら存在しない。今世紀、発展途上国での喫煙者の増加や産業発展による大気汚染により、世界規模でのＣＯＰＤ患者の急増が危惧されているため、迅速かつ簡便な検査法の確立が至上命題となっている。
ＣＯＰＤ患者の痰・血液・尿を加水分解処理し、高速液体クロマトグラフ−質量分析計（Liquid Chromatography-Mass Spectrometry：ＬＣ−ＭＳ）で分析すると、肺胞の伸縮を司る弾性繊維エラスチンの架橋アミノ酸であり下記式（１）に示されるデスモシンおよびその異性体であり下記式（２）に示されるイソデスモシンが観測される。健常者と比べて、ＣＯＰＤ患者におけるそれらの存在量が異なることから、デスモシン類はＣＯＰＤのバイオマーカーとして有望視されている。
デスモシンの全合成に関する技術として、非特許文献１および２に記載のものがある。
また、技術分野は異なるが、ピリジン環を有する化合物の合成法に関する技術として、非特許文献３に記載のものがある。
Toyonobu Usuki他７名、「Total synthesis of COPD biomarker desmosine that crosslinks elastin」、Chem. Commun.、２０１２年、４８号、３２３３−３２３５ページ
Hiroto Yanuma他１名、「Total synthesis of the COPD biomarker desmosine via Sonogashira and Negishi cross-coupling reactions」、Tetrahedron Lett.、２０１２年、５３号、５９２０−５９２３ページ
Li-Bing Yu他４名、「Lanthanide-Promoted Reactions of Aldehydes and Amine Hydrochlorides in Aqueous Solution. Synthesis of 2,3-Dihydropyridinium and Pyridinium Derivatives」、J. Org. Chem.、１９９７年、６２号、２０８−２１１ページ
Yohei Koseki他２名、「Efficient synthesis of benzyl 2-(S)-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-ω-iodoalkanoates」、Tetrahedron: Asymmetry、２０１１年、２２号、５８０−５８６ページ
本発明は、デスモシン、イソデスモシンまたはその誘導体を少ない工程で安定的に得る新規な製造方法を提供するものである。
本発明によれば、
下記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩の製造方法であって、
（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1およびＲ2の一方は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ基であり、他方は水素原子である。また、上記一般式（Ｉ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させて、下記一般式（ＸＶ）またはその塩に示される化合物を形成する工程を含む、製造方法が提供される。
（上記一般式（ＸＩＩ）中、Ｘ1は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ1は保護されていてもよいカルボキシル基である。また、上記一般式（ＸＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
（上記一般式（ＸＩＩＩ）中、Ｘ2は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ2は保護されていてもよいカルボキシル基である。また、上記一般式（ＸＩＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
Ｍ（ＯＴｆ）3 （ＸＩＶ）
（上記一般式（ＸＩＶ）中、Ｍは３価の金属原子であり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
（上記一般式（ＸＶ）中、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩ）におけるＸ1およびＹ1と同一であり、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2と同一である。また、Ｒ17およびＲ18の一方は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＸ2Ｙ2基であり、他方は水素原子である。また、上記一般式（ＸＶ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
下記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩の製造方法であって、
下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させて、下記一般式（ＸＶ）またはその塩に示される化合物を形成する工程を含む、製造方法が提供される。
Ｍ（ＯＴｆ）3 （ＸＩＶ）
（上記一般式（ＸＩＶ）中、Ｍは３価の金属原子であり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
また、本発明によれば、
下記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩の製造方法であって、
（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1およびＲ2の一方は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ基であり、他方は水素原子である。また、上記一般式（Ｉ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＩＶ）に示されるランタノイド化合物の存在下に反応させて、下記一般式（Ｖ）またはその塩に示される化合物を形成する工程と、
前記一般式（Ｖ）に示す化合物またはその塩を前記一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程と、
を含む、製造方法が提供される。
（上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ3はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ4はｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
（上記一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ5は各々独立してｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ6はｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
Ｌｎ（ＯＴｆ）3 （ＩＶ）
（上記一般式（ＩＶ）中、ＬｎはＬａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、ＥｒまたはＹｂであり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
（上記一般式（Ｖ）中、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ前記一般式（ＩＩ）におけるＲ3およびＲ4と同一であり、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ前記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ5およびＲ6と同一である。また、Ｒ7およびＲ8の一方は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（Ｎ（Ｒ5）2）ＣＯＯＲ6基であり、他方は水素原子であって、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ前記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ5およびＲ6と同一である。また、上記一般式（Ｖ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
下記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩の製造方法であって、
下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＩＶ）に示されるランタノイド化合物の存在下に反応させて、下記一般式（Ｖ）またはその塩に示される化合物を形成する工程と、
前記一般式（Ｖ）に示す化合物またはその塩を前記一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程と、
を含む、製造方法が提供される。
Ｌｎ（ＯＴｆ）3 （ＩＶ）
（上記一般式（ＩＶ）中、ＬｎはＬａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、ＥｒまたはＹｂであり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
本発明によれば、デスモシン、イソデスモシンまたはその誘導体あるいはその類縁体を少ない工程で安定的に得ることができる。
以下、本発明の実施形態を具体例に基づいて説明する。複数の実施形態に記載の態様を組み合わせて用いることもできる。
（第一の実施形態）
本実施形態は、下記一般式（Ｉ）に示される製造方法に関する。本実施形態における製造方法は、以下の工程を含む。
（工程２１）下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させて、下記一般式（ＸＶ）またはその塩に示される化合物を形成する工程。
本実施形態は、下記一般式（Ｉ）に示される製造方法に関する。本実施形態における製造方法は、以下の工程を含む。
（工程２１）下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させて、下記一般式（ＸＶ）またはその塩に示される化合物を形成する工程。
（上記一般式（ＸＩＩ）中、Ｘ1は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ1は保護されていてもよいカルボキシル基である。また、上記一般式（ＸＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
（上記一般式（ＸＩＩＩ）中、Ｘ2は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ2は保護されていてもよいカルボキシル基である。また、上記一般式（ＸＩＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
Ｍ（ＯＴｆ）3 （ＸＩＶ）
（上記一般式（ＸＩＶ）中、Ｍは３価の金属原子であり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
Ｍ（ＯＴｆ）3 （ＸＩＶ）
（上記一般式（ＸＩＶ）中、Ｍは３価の金属原子であり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
（上記一般式（ＸＶ）中、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩ）におけるＸ1およびＹ1と同一であり、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2と同一である。また、Ｒ17およびＲ18の一方は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＸ2Ｙ2基であり、他方は水素原子であって、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2と同一である。また、上記一般式（ＸＶ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1およびＲ2の一方は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ基であり、他方は水素原子である。また、上記一般式（Ｉ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
工程２１においては、アミノ基を有する化合物であるリシンまたはその保護体あるいはその塩と、アルデヒド基を有する化合物であるアリシンまたはその保護体とを原料として、金属のトリフルオロメタンスルホン酸塩を触媒としたChichibabinピリジン合成により、ピリジン環を形成して一般式（ＸＶ）に示される化合物またはその塩を得る。
上記原料のうち、アミノ基を有する化合物として一般式（ＸＩＩ）に示した化合物またはその塩が用いられる。一般式（ＸＩＩ）中、Ｘ1は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ1は保護されていてもよいカルボキシル基である。Ｘ1が保護されたアミノ基である場合の保護基の具体例、および、Ｙ1が保護されたカルボキシル基である場合の保護基の具体例については、それぞれ、第二の実施形態で説明する。
また、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物の塩の具体例として、一般式（ＸＩＩ）における末端アミンの塩酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等が挙げられる。これらの塩を用いることにより、たとえば水溶性を高めることができる。
また、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物の塩の具体例として、一般式（ＸＩＩ）における末端アミンの塩酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等が挙げられる。これらの塩を用いることにより、たとえば水溶性を高めることができる。
また、アルデヒド基を有する化合物として、一般式（ＸＩＩＩ）に示した化合物が用いられる。一般式（ＸＩＩＩ）中、Ｘ2は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ2は保護されていてもよいカルボキシル基である。Ｘ2が保護されたアミノ基である場合の保護基の具体例、および、Ｙ2が保護されたカルボキシル基である場合の保護基の具体例については、それぞれ、第二の実施形態で説明する。
工程２１における一般式（ＸＩＩＩ）に示した化合物の使用量としては、目的とする反応を妨げない程度であれば特に制限はないが、たとえば、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物に対して１モル当量以上、好ましくは３モル当量以上とし、また、たとえば２０モル当量以下、好ましくは１０モル当量以下とすることができる。
なお、一般式（ＸＩＩＩ）に示した化合物は、公知の方法を用いて合成することができる。合成方法の具体例を実施例の項で後述する。
なお、一般式（ＸＩＩＩ）に示した化合物は、公知の方法を用いて合成することができる。合成方法の具体例を実施例の項で後述する。
一般式（ＸＩＶ）に示した化合物は、金属のトリフルオロメタンスルホン酸塩であり、Chichibabinピリジン合成反応の触媒として機能する。また、一般式（ＸＩＶ）に示した化合物は、たとえばプロトン性溶媒中で安定なルイス酸として機能する。一般式（ＸＩＶ）において、Ｍは３価の金属原子を示す。Ｍの具体例として、ランタノイド系金属や遷移金属が挙げられる。
ランタノイド系金属の具体例として、Ｌａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｙｂ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｔｍ、Ｌｕが挙げられ、さらに具体的には第二の実施形態に記載のものを用いることができる。
また、遷移金属の具体例として、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｚｎが挙げられる。
ランタノイド系金属の具体例として、Ｌａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｙｂ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｔｍ、Ｌｕが挙げられ、さらに具体的には第二の実施形態に記載のものを用いることができる。
また、遷移金属の具体例として、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｚｎが挙げられる。
反応に使用する溶媒は、反応条件下で安定であり目的とする反応を妨げないものであればとくに制限はないが、たとえば水；エタノール、メタノール等のアルコール類；およびアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド等の極性非プロトン性溶媒；ならびにその他の有機溶剤類から選ばれる１種または２種以上を用いることができる。
このうち、製造工程における操作性を向上させる観点からは、反応溶媒をたとえば水とする。
また、たとえば水とアルコールの混合溶媒を用いることもでき、さらに具体的には水とメタノールの混合溶媒とすることもできる。
このうち、製造工程における操作性を向上させる観点からは、反応溶媒をたとえば水とする。
また、たとえば水とアルコールの混合溶媒を用いることもでき、さらに具体的には水とメタノールの混合溶媒とすることもできる。
溶媒の使用量は、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物に対してたとえば０．００１〜１物質量倍程度とすることができ、０.０１〜０．０２物質量倍とすることが好ましい。
反応温度は、たとえば−２０℃程度から溶媒の沸点までとすることができるが、反応速度の観点からは２０℃以上が好ましい。また、生成物の安定性の観点からは１００℃以下が好ましい。
また、反応時間は、反応温度、撹拌効率等により設定することができるが、たとえば１２〜２４時間程度とする。
また、反応時間は、反応温度、撹拌効率等により設定することができるが、たとえば１２〜２４時間程度とする。
また、工程２１において、反応溶媒を水とすることにより、デスモシンまたはその誘導体と、イソデスモシンまたはその誘導体について選択的な合成が可能となる。
具体的には、反応溶媒を水とし、反応温度を７０℃以上、好ましくは７５℃以上、また、１００℃以下とすることにより、イソデスモシンまたはその誘導体を選択的に得ることができる。
また、反応溶媒を水とし、反応温度を０℃以上、好ましくは１５℃以上、また、６０℃以下、好ましくは４０℃以下とすることにより、デスモシンまたはその誘導体と、イソデスモシンまたはその誘導体との両方を同一工程にて得ることができる。
具体的には、反応溶媒を水とし、反応温度を７０℃以上、好ましくは７５℃以上、また、１００℃以下とすることにより、イソデスモシンまたはその誘導体を選択的に得ることができる。
また、反応溶媒を水とし、反応温度を０℃以上、好ましくは１５℃以上、また、６０℃以下、好ましくは４０℃以下とすることにより、デスモシンまたはその誘導体と、イソデスモシンまたはその誘導体との両方を同一工程にて得ることができる。
反応溶媒を水とするとき、溶媒の使用量は、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物に対してたとえば０．００１〜１物質量倍程度とすることができ、０.０１〜０．０２物質量倍とすることが好ましい。
また、反応温度は、たとえば−２０℃程度から溶媒の沸点までとすることができるが、反応速度の観点からは２０℃以上が好ましい。また、生成物の安定性の観点からは１００℃以下が好ましい。また、０℃以下とすることも好ましい。
また、反応時間は、反応温度、撹拌効率等により設定することができるが、たとえば１２〜２４時間程度とする。
また、反応時間は、反応温度、撹拌効率等により設定することができるが、たとえば１２〜２４時間程度とする。
一般式（ＸＩＩ）におけるＸ1、Ｙ1、一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2がいずれも未保護のアミノ基またはカルボキシル基であるとき、工程（２１）で得られる一般式（ＸＶ）に示した化合物は、式（Ｉ）の化合物、すなわちデスモシンまたはイソデスモシンとなる。
また、一般式（ＸＩＩ）におけるＸ1、Ｙ1、一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2のうち、少なくとも１つが保護された基であるとき、工程２１の後、以下の工程をさらに含んでもよい：
（工程２２）一般式（ＸＶ）に示す化合物またはその塩を前記一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程。
（工程２２）一般式（ＸＶ）に示す化合物またはその塩を前記一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程。
工程２２においては、工程２１で得られた一般式（ＸＶ）の化合物中のアミノ基およびカルボキシル基を脱保護することにより、一般式（Ｉ）に示した化合物を得る。
工程２２における脱保護方法については、第二の実施形態においてさらに具体的に説明する。
工程２２における脱保護方法については、第二の実施形態においてさらに具体的に説明する。
一般式（ＸＩＩ）におけるＸ1、Ｙ1、一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2が保護されたアミノ基またはカルボキシル基である場合、工程２２における工程短縮化の観点からは、一般式（ＸＩＩ）中のＸ1および一般式（ＸＩＩＩ）中のＸ2を同じ基とし、一般式（ＸＩＩ）中のＹ1および一般式（ＸＩＩＩ）中のＹ2を同じ基とすることが好ましい。また、Ｘ1、Ｙ1、Ｘ2およびＹ2が同一工程で除去可能な基である構成とすることがさらに好ましい。これにより、工程２２においてＸ1、Ｙ1、Ｘ2およびＹ2の脱保護を一段階でおこなうことができる。
本実施形態によれば、原料として一般式（ＸＩＩ）に示したアミノ酸またはその誘導体および（ＸＩＩＩ）に示したアミノ酸アルデヒドを用い、一般式（ＸＩＶ）に示した金属のトリフルオロメタンスルホン酸塩を触媒としたChichibabinピリジン合成を鍵反応とすることにより、デスモシン、イソデスモシンおよびこれらの誘導体を少ない工程数で収率良く得ることができる。また、ピリジン環を安定的に形成するとともに、ピリジン環の側鎖の位置を制御することも可能となる。
以下の実施形態において、一般式（ＸＩＩ）におけるＸ1、Ｙ1、一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2が保護されたアミノ基またはカルボキシル基である場合を主に例に挙げて説明する。
また、以下の実施形態においては、一般式（ＸＩＶ）に示した金属のトリフルオロメタンスルホン酸塩として、ランタノイド塩を用いる場合を主に例に挙げて説明する。
また、以下の実施形態においては、一般式（ＸＩＶ）に示した金属のトリフルオロメタンスルホン酸塩として、ランタノイド塩を用いる場合を主に例に挙げて説明する。
（第二の実施形態）
本実施形態は、下記一般式（Ｉ）に示される製造方法に関する。本実施形態における製造方法は、以下の工程を含む。
（工程１１）下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＩＶ）に示されるランタノイド化合物の存在下に反応させて、下記一般式（Ｖ）に示される化合物またはその塩を形成する工程、および
（工程１２）一般式（Ｖ）に示す化合物またはその塩を一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程。
本実施形態は、下記一般式（Ｉ）に示される製造方法に関する。本実施形態における製造方法は、以下の工程を含む。
（工程１１）下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＩＶ）に示されるランタノイド化合物の存在下に反応させて、下記一般式（Ｖ）に示される化合物またはその塩を形成する工程、および
（工程１２）一般式（Ｖ）に示す化合物またはその塩を一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程。
（上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ3はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（以下、「Ｂｏｃ基」とも呼ぶ。）またはベンジルオキシカルボニル基（以下、「Ｃｂｚ基」とも呼ぶ。）であり、Ｒ4はｔｅｒｔ−ブチル基（以下、「ｔＢｕ基」とも呼ぶ。）、ベンジル基（以下、「Ｂｎ基」とも呼ぶ。）、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
（上記一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ5は各々独立してＢｏｃ基またはＣｂｚ基であり、Ｒ6はｔＢｕ基、Ｂｎ基、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
Ｌｎ（ＯＴｆ）3 （ＩＶ）
（上記一般式（ＩＶ）中、ＬｎはＬａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、ＥｒまたはＹｂであり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
（上記一般式（ＩＶ）中、ＬｎはＬａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、ＥｒまたはＹｂであり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
（上記一般式（Ｖ）中、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ前記一般式（ＩＩ）におけるＲ3およびＲ4と同一であり、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ前記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ5およびＲ6と同一である。また、Ｒ7およびＲ8の一方は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（Ｎ（Ｒ5）2）ＣＯＯＲ6基であり、他方は水素原子であって、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ前記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ5およびＲ6と同一である。また、上記一般式（Ｖ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1およびＲ2の一方は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ基であり、他方は水素原子である。また、上記一般式（Ｉ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
一般式（Ｉ）において、Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ基であり、Ｒ2が水素原子である化合物が、式（１）に示したデスモシンである。また、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ基である化合物が、式（２）に示したイソデスモシンである。
以下、工程１１、工程１２の順にさらに具体的に説明する。
一般式（Ｉ）において、Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ基であり、Ｒ2が水素原子である化合物が、式（１）に示したデスモシンである。また、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ基である化合物が、式（２）に示したイソデスモシンである。
以下、工程１１、工程１２の順にさらに具体的に説明する。
工程１１においては、アミノ基を有する化合物であるリシン保護体またはその塩とアルデヒド基を有する化合物であるアリシン保護体とを原料として、ランタノイド系化合物を触媒としたChichibabinピリジン合成により、ピリジン環を形成して一般式（Ｖ）に示される化合物またはその塩を得る。
上記原料のうち、アミノ基を有する化合物として一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩が用いられる。一般式（ＩＩ）中、Ｒ3はＢｏｃ基またはＣｂｚ基であり、好ましくはＢｏｃ基である。また、Ｒ4はｔＢｕ基、Ｂｎ基、メチル基またはエチル基であり、好ましくはｔＢｕ基である。
一般式（ＩＩ）に示した化合物の塩の具体例としては、一般式（ＩＩ）における末端アミンの塩酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等が挙げられる。これらの塩を用いることにより、たとえば水溶性を高めることができる。
上記原料のうち、アミノ基を有する化合物として一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩が用いられる。一般式（ＩＩ）中、Ｒ3はＢｏｃ基またはＣｂｚ基であり、好ましくはＢｏｃ基である。また、Ｒ4はｔＢｕ基、Ｂｎ基、メチル基またはエチル基であり、好ましくはｔＢｕ基である。
一般式（ＩＩ）に示した化合物の塩の具体例としては、一般式（ＩＩ）における末端アミンの塩酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等が挙げられる。これらの塩を用いることにより、たとえば水溶性を高めることができる。
また、アルデヒド基を有する化合物として、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物が用いられる。一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ5はＢｏｃ基またはＣｂｚ基であり、好ましくはＢｏｃ基である。また、２つのＲ5基は同じであっても異なっていてもよいが、同じ基であることが好ましく、２つのＲ5基がいずれもＢｏｃ基であることがさらに好ましい。Ｒ6はｔＢｕ基、Ｂｎ基、メチル基またはエチル基であり、好ましくはＢｎ基またはｔＢｕ基である。
また、後述する工程１２における工程短縮化の観点からは、一般式（ＩＩ）中のＲ3および一般式（ＩＩＩ）中のＲ5を同じ基とし、一般式（ＩＩ）中のＲ4および一般式（ＩＩＩ）中のＲ6を同じ基とすることが好ましい。また、Ｒ3〜Ｒ6が同一工程で除去可能な基である構成とすることが好ましい。具体的には、一般式（ＩＩ）中のＲ3および一般式（ＩＩＩ）中のＲ5をいずれもＢｏｃ基とし、一般式（ＩＩ）中のＲ4および一般式（ＩＩＩ）中のＲ6をいずれもｔＢｕ基とすることが好ましい。これにより、工程１２においてＲ3〜Ｒ6の脱保護を一段階でおこなうことができる。
一般式（ＩＩＩ）に示した化合物の使用量としては、目的とする反応を妨げない程度であれば特に制限はないが、たとえば、一般式（ＩＩ）に示した化合物に対して３モル当量以上２０モル当量以下とすることができる。
なお、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物は、公知の方法を用いて合成することができる。合成方法の具体例を実施例の項で後述する。
なお、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物は、公知の方法を用いて合成することができる。合成方法の具体例を実施例の項で後述する。
一般式（ＩＶ）に示した化合物において、Ｌｎはランタノイド系金属を示し、具体的にはＬａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、ＥｒまたはＹｂである。Ｌｎの好ましい例として、ＰｒおよびＬａが挙げられ、Ｐｒがさらに好ましい。
また、トリフルオロメタンスルホン酸塩として、一般式（ＩＶ）に示したＬｎ塩にかえて、第一の実施形態に記載の他の金属塩を用いることもできる。
また、トリフルオロメタンスルホン酸塩として、一般式（ＩＶ）に示したＬｎ塩にかえて、第一の実施形態に記載の他の金属塩を用いることもできる。
反応に使用する溶媒は、反応条件下で安定であり目的とする反応を妨げないものであればとくに制限はないが、たとえば水；エタノール、メタノール等のアルコール類；およびアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド等の極性非プロトン性溶媒；ならびにその他の有機溶剤類から選ばれる１種または２種以上を用いることができる。このうち、水とアルコールの混合溶媒を用いることが好ましく、水とメタノールの混合溶媒とすることがさらに好ましい。
溶媒の使用量は、一般式（ＩＩ）に示した化合物に対してたとえば０．００１〜１物質量倍程度とすることができ、０.０１〜０．０２物質量倍とすることが好ましい。
反応温度は、たとえば−２０℃程度から溶媒の沸点までとすることができるが、反応速度の観点からは２０℃以上が好ましい。また、生成物の安定性の観点からは１００℃以下が好ましい。また、生成物の安定性の観点からは０℃以下とすることも好ましい。
また、反応時間は、反応温度、撹拌効率等により設定することができるが、たとえば１２〜２４時間程度とする。
また、反応時間は、反応温度、撹拌効率等により設定することができるが、たとえば１２〜２４時間程度とする。
ここで、工程１１において、溶媒の種類または溶媒のｐＨと、原料の仕込み比とを制御することにより、生成物である一般式（Ｖ）に示した化合物の構造を制御することができる。具体的には、Ｒ7およびＲ8のうち、いずれの基を−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（Ｎ（Ｒ5）2）ＣＯＯＲ6基とするか制御することができ、デスモシン誘導体とイソデスモシン誘導体との作り分けが可能となる。
たとえば、水とメタノールの混合溶媒を用いる場合、水に対するエタノールの割合を０体積倍より大きく１０体積倍以下とし、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物を一般式（ＩＩ）に示した化合物に対して１モル当量以上２０モル当量以下使用することにより、Ｒ8が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（Ｎ（Ｒ5）2）ＣＯＯＲ6基でありＲ7が水素原子である化合物、つまりイソデスモシン誘導体をデスモシン誘導体に対して選択的に合成することができる。
また、工程１１の溶媒を水とすることによって、デスモシン誘導体とイソデスモシン誘導体の両方を合成することができる。このとき、たとえば一般式（ＩＩＩ）に示した化合物を一般式（ＩＩ）に示した化合物に対して１モル当量以上１０モル当量以下使用することにより、デスモシン誘導体とイソデスモシン誘導体の両方を合成することができる。
たとえば、水とメタノールの混合溶媒を用いる場合、水に対するエタノールの割合を０体積倍より大きく１０体積倍以下とし、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物を一般式（ＩＩ）に示した化合物に対して１モル当量以上２０モル当量以下使用することにより、Ｒ8が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（Ｎ（Ｒ5）2）ＣＯＯＲ6基でありＲ7が水素原子である化合物、つまりイソデスモシン誘導体をデスモシン誘導体に対して選択的に合成することができる。
また、工程１１の溶媒を水とすることによって、デスモシン誘導体とイソデスモシン誘導体の両方を合成することができる。このとき、たとえば一般式（ＩＩＩ）に示した化合物を一般式（ＩＩ）に示した化合物に対して１モル当量以上１０モル当量以下使用することにより、デスモシン誘導体とイソデスモシン誘導体の両方を合成することができる。
次に、工程１２について説明する。
工程１２においては、工程１１で得られた一般式（Ｖ）の化合物中のアミノ基およびカルボキシル基を脱保護することにより、一般式（Ｉ）に示した化合物を得る。
工程１２においては、工程１１で得られた一般式（Ｖ）の化合物中のアミノ基およびカルボキシル基を脱保護することにより、一般式（Ｉ）に示した化合物を得る。
脱保護には、Ｒ3〜Ｒ6の保護基の種類に応じて公知の方法を用いることができる。
たとえば、一般式（ＩＩ）中のＲ3および一般式（ＩＩＩ）中のＲ5がいずれもＢｏｃ基であり、一般式（ＩＩ）中のＲ4がｔＢｕ基であり、一般式（ＩＩＩ）中のＲ6がＢｎ基である場合には、たとえば水素およびパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を用いた接触還元によりＢｎ基を除去する。接触還元の条件は、たとえばＰｄ／Ｃ ５００ｍｏｌ／％、室温（２５℃、以下同じ。）、２４時間とする。
次いで、たとえばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液等を用いた酸処理により、Ｂｏｃ基およびｔＢｕ基を除去することができる。酸処理の条件は、たとえばＴＦＡ／水＝９５／５、室温、２時間とする。
たとえば、一般式（ＩＩ）中のＲ3および一般式（ＩＩＩ）中のＲ5がいずれもＢｏｃ基であり、一般式（ＩＩ）中のＲ4がｔＢｕ基であり、一般式（ＩＩＩ）中のＲ6がＢｎ基である場合には、たとえば水素およびパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を用いた接触還元によりＢｎ基を除去する。接触還元の条件は、たとえばＰｄ／Ｃ ５００ｍｏｌ／％、室温（２５℃、以下同じ。）、２４時間とする。
次いで、たとえばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液等を用いた酸処理により、Ｂｏｃ基およびｔＢｕ基を除去することができる。酸処理の条件は、たとえばＴＦＡ／水＝９５／５、室温、２時間とする。
また、一般式（ＩＩ）中のＲ3および一般式（ＩＩＩ）中のＲ5がいずれもＢｏｃ基であり、一般式（ＩＩ）中のＲ4および一般式（ＩＩＩ）中のＲ6がいずれもｔＢｕ基である場合には、たとえば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液等を用いた酸処理により、Ｂｏｃ基およびｔＢｕ基を同一工程で除去することができる。酸処理の条件は、たとえばＴＦＡ／水＝９５／５、室温、２時間とする。
本実施形態において、工程１１に先立ち、以下の工程１０をおこなうこともできる。
（工程１０）一般式（ＶＩ）に示される化合物またはその塩を一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩に変換する工程。
（工程１０）一般式（ＶＩ）に示される化合物またはその塩を一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩に変換する工程。
（上記一般式（ＶＩ）中、Ｒ3は前記一般式（ＩＩ）におけるＲ3と同一であり、Ｒ9はＢｏｃ基またはＣｂｚ基であってＲ3とは異なる基である。）
工程１０は、たとえば以下の工程を含む。
（工程１０−１）一般式（ＶＩ）に示した化合物を下記一般式（ＶＩＩ）に示す化合物に変換する工程、および
（工程１０−２）一般式（ＶＩＩ）に示した化合物を一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩に変換する工程。
（工程１０−１）一般式（ＶＩ）に示した化合物を下記一般式（ＶＩＩ）に示す化合物に変換する工程、および
（工程１０−２）一般式（ＶＩＩ）に示した化合物を一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩に変換する工程。
工程１０−１は、式（ＶＩ）に示した化合物のカルボキシル基を保護する工程である。この工程には、保護基Ｒ4の種類に応じて、公知の方法を用いることができる。
式（ＶＩ）に示した化合物として、市販のものを用いることができる。また、たとえばＲ4がｔＢｕ基の場合、実施例の項にて後述する方法のように、ウレア類を用いる反応によりｔＢｕ化することが好ましい。
式（ＶＩ）に示した化合物として、市販のものを用いることができる。また、たとえばＲ4がｔＢｕ基の場合、実施例の項にて後述する方法のように、ウレア類を用いる反応によりｔＢｕ化することが好ましい。
また、工程１０−２は、式（ＶＩＩ）に示した化合物のアミノ保護基Ｒ9を除去する工程である。この工程にも、保護基Ｒ9の種類に応じて、公知の方法を用いることができる。
たとえばＲ9がＣｂｚ基の場合、水素およびパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を用いた接触還元によりＣｂｚ基を除去する。接触還元の条件は、たとえばＰｄ／Ｃ ５ｍｏｌ／％、室温、２時間とする。
また、Ｒ9がＢｏｃ基の場合、ＴＦＡを用いた除去方法が好ましい。
工程１０で得られた化合物は、工程１１にて原料として用いることができる。
たとえばＲ9がＣｂｚ基の場合、水素およびパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を用いた接触還元によりＣｂｚ基を除去する。接触還元の条件は、たとえばＰｄ／Ｃ ５ｍｏｌ／％、室温、２時間とする。
また、Ｒ9がＢｏｃ基の場合、ＴＦＡを用いた除去方法が好ましい。
工程１０で得られた化合物は、工程１１にて原料として用いることができる。
本実施形態により、第一の実施形態と同様の作用効果が得られる。
また、本実施形態によれば、原料として一般式（ＩＩ）に示したアミノ酸誘導体および（ＩＩＩ）に示したアミノ酸アルデヒドを用い、ランタノイド系化合物を触媒としたChichibabinピリジン合成を鍵反応とすることにより、デスモシン、イソデスモシンおよびこれらの誘導体を少ない工程数で収率良く得ることができる。また、ピリジン環を安定的に形成するとともに、ピリジン環の側鎖の位置を制御することも可能となる。
また、本実施形態によれば、原料として一般式（ＩＩ）に示したアミノ酸誘導体および（ＩＩＩ）に示したアミノ酸アルデヒドを用い、ランタノイド系化合物を触媒としたChichibabinピリジン合成を鍵反応とすることにより、デスモシン、イソデスモシンおよびこれらの誘導体を少ない工程数で収率良く得ることができる。また、ピリジン環を安定的に形成するとともに、ピリジン環の側鎖の位置を制御することも可能となる。
（第三の実施形態）
以上の実施形態において、一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。たとえば、一または二以上の水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていてもよい。また、一または二以上の炭素原子（12Ｃ）が13Ｃに置換されていてもよい。また、一または二以上の窒素原子（14Ｎ）が15Ｎに置換されていてもよい。一般式（Ｉ）に示した化合物を重水素等により同位体標識することにより、ＣＯＰＤバイオマーカーとして使用しうる化合物を安定的に得ることができる。
以上の実施形態において、一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。たとえば、一または二以上の水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていてもよい。また、一または二以上の炭素原子（12Ｃ）が13Ｃに置換されていてもよい。また、一または二以上の窒素原子（14Ｎ）が15Ｎに置換されていてもよい。一般式（Ｉ）に示した化合物を重水素等により同位体標識することにより、ＣＯＰＤバイオマーカーとして使用しうる化合物を安定的に得ることができる。
同位体標識される元素は一種類であっても二種類以上であってもよい。また、化合物中の同位体標識される原子の数に特に制限はない。たとえば、一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩を質量分析測定におけるバイオマーカーとして用いる場合、同位体標識された化合物の分子量を、同位体標識される前の化合物の分子量よりもたとえば３以上大きくし、好ましくは４以上大きくする。
また、同位体標識する位置に特に制限はないが、側鎖の外れやすさの観点からは、ピリジン環の１位（Ｎ位）の側鎖を同位体標識するよりも、ピリジン環を構成する炭素原子に結合する側鎖を同位体標識することが好ましい。また、ピリジン環を構成する窒素または炭素原子を同位体置換してもよい。
また、同位体標識する位置に特に制限はないが、側鎖の外れやすさの観点からは、ピリジン環の１位（Ｎ位）の側鎖を同位体標識するよりも、ピリジン環を構成する炭素原子に結合する側鎖を同位体標識することが好ましい。また、ピリジン環を構成する窒素または炭素原子を同位体置換してもよい。
たとえば、一または二以上の水素原子が重水素で置換されるとき、重水素化される位置に特に制限はないが、ピリジン環に結合する側鎖中の水素原子を重水素化することが好ましく、ピリジン環を構成する炭素原子に結合する側鎖中の水素原子を重水素化することがさらに好ましく、ピリジン環を構成する炭素原子に結合する側鎖において、主鎖を構成する炭素原子に結合する水素原子を重水素化することがより一層好ましい。
以下、第二の実施形態の場合を例に挙げ、同位体標識方法をさらに具体的に説明する。
同位体標識の方法に特に制限はないが、たとえば以下のスキーム１〜３に示す方法が挙げられる。スキーム１〜３中、黒丸（●）は13Ｃを示す。
同位体標識の方法に特に制限はないが、たとえば以下のスキーム１〜３に示す方法が挙げられる。スキーム１〜３中、黒丸（●）は13Ｃを示す。
スキーム１は、式（Ｉ）に示した化合物中に13ＣおよびＤを導入する例を説明するものである。スキーム１では、アリシン保護体すなわち一般式（ＩＩＩ）に示した化合物中に、13ＣおよびＤをそれぞれ１つずつ導入する。
一般式（ＩＩＩ）に示した化合物の合成方法の具体例については、実施例の項で後述するが、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物の製造工程中、たとえばWittig反応の際に13Ｃを導入し、ヒドロホウ素化酸化でβ位にＤを導入する。
そして、工程１１において、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物として、上記同位体標識されたものを用いることにより、ピリジン環を構成する炭素原子を同位体置換するとともに、ピリジン環を構成する炭素原子に結合する側鎖中の水素原子を重水素化することができる。
一般式（ＩＩＩ）に示した化合物の合成方法の具体例については、実施例の項で後述するが、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物の製造工程中、たとえばWittig反応の際に13Ｃを導入し、ヒドロホウ素化酸化でβ位にＤを導入する。
そして、工程１１において、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物として、上記同位体標識されたものを用いることにより、ピリジン環を構成する炭素原子を同位体置換するとともに、ピリジン環を構成する炭素原子に結合する側鎖中の水素原子を重水素化することができる。
スキーム２は、式（Ｉ）に示した化合物中に13Ｃと15Ｎを導入する例を説明するものである。スキーム２では、アリシン保護体すなわち一般式（ＩＩＩ）に示した化合物に13Ｃを１つ導入するとともに、リシン保護体すなわち一般式（ＩＩ）に示した化合物に15Ｎを導入する。
この方法では、アリシン保護体にWittig反応において13Ｃを導入しておき、これと、市販の15Ｎの入ったリシン保護体とを用いて式（Ｉ）に示した化合物を合成する。Ｄを用いないため同位体率を低下させにくいという点で好ましい。
そして、工程１１において、一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩＩ）に示した化合物として、それぞれ上記同位体標識されたものを用いることにより、ピリジン環を構成する炭素原子および窒素原子を同位体置換することができる。
この方法では、アリシン保護体にWittig反応において13Ｃを導入しておき、これと、市販の15Ｎの入ったリシン保護体とを用いて式（Ｉ）に示した化合物を合成する。Ｄを用いないため同位体率を低下させにくいという点で好ましい。
そして、工程１１において、一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩＩ）に示した化合物として、それぞれ上記同位体標識されたものを用いることにより、ピリジン環を構成する炭素原子および窒素原子を同位体置換することができる。
スキーム３は、式（Ｉ）に示した化合物中に４つのＤを導入する例を説明するものである。スキーム３では、アリシン保護体すなわち一般式（ＩＩＩ）に示した化合物に２つのＤを導入する。導入方法として、たとえばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸から２回のヒドロホウ素化酸化をおこなう方法が挙げられる。
そして、工程１１において、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物として、上記重水素化したものを用いることにより、ピリジン環を構成する炭素原子に結合する側鎖中の水素原子を重水素化することができる。
そして、工程１１において、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物として、上記重水素化したものを用いることにより、ピリジン環を構成する炭素原子に結合する側鎖中の水素原子を重水素化することができる。
以上、本発明の実施形態について述べたが、これらは本発明の例示であり、上記以外の様々な構成を採用することもできる。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］下記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩の製造方法であって、
（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1およびＲ2の一方は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ基であり、他方は水素原子である。また、上記一般式（Ｉ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＩＶ）に示されるランタノイド化合物の存在下に反応させて、下記一般式（Ｖ）またはその塩に示される化合物を形成する工程と、
前記一般式（Ｖ）に示す化合物またはその塩を前記一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程と、
を含む、製造方法。
（上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ3はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ4はｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
（上記一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ5は各々独立してｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ6はｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
Ｌｎ（ＯＴｆ）3 （ＩＶ）
（上記一般式（ＩＶ）中、ＬｎはＬａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、ＥｒまたはＹｂであり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
（上記一般式（Ｖ）中、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ前記一般式（ＩＩ）におけるＲ3およびＲ4と同一であり、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ前記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ5およびＲ6と同一である。また、Ｒ7およびＲ8の一方は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（Ｎ（Ｒ5）2）ＣＯＯＲ6基であり、他方は水素原子であって、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ前記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ5およびＲ6と同一である。また、上記一般式（Ｖ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
［２］ ［１］に記載の製造方法において、
下記一般式（ＶＩ）に示される化合物またはその塩を前記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩に変換する工程をさらに含む、製造方法。
（上記一般式（ＶＩ）中、Ｒ3は前記一般式（ＩＩ）におけるＲ3と同一であり、Ｒ9はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であってＲ3とは異なる基である。）
［３］ ［１］または［２］に記載の製造方法において、一般式（Ｖ）に示される化合物を形成する前記工程を、アルコールと水との混合溶媒中でおこなう、製造方法。
［１］下記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩の製造方法であって、
下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＩＶ）に示されるランタノイド化合物の存在下に反応させて、下記一般式（Ｖ）またはその塩に示される化合物を形成する工程と、
前記一般式（Ｖ）に示す化合物またはその塩を前記一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程と、
を含む、製造方法。
Ｌｎ（ＯＴｆ）3 （ＩＶ）
（上記一般式（ＩＶ）中、ＬｎはＬａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、ＥｒまたはＹｂであり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
［２］ ［１］に記載の製造方法において、
下記一般式（ＶＩ）に示される化合物またはその塩を前記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩に変換する工程をさらに含む、製造方法。
［３］ ［１］または［２］に記載の製造方法において、一般式（Ｖ）に示される化合物を形成する前記工程を、アルコールと水との混合溶媒中でおこなう、製造方法。
以下の例において、各工程で得られた化合物の同定は、ＮＭＲ測定およびＭＳ測定によりおこなった。
（合成例１）
本例では、下記スキーム４に示す方法でアリシン保護体である化合物６を合成した。
本例では、下記スキーム４に示す方法でアリシン保護体である化合物６を合成した。
はじめに、Yohei Koseki他２名、「Efficient synthesis of benzyl 2-(S)-(tert-butoxycarbonyl)amino]-ω-iodoalkanoates」、Tetrahedron: Asymmetry、２０１１年、２２号、５８０−５８６ページに記載の方法に準じて、化合物２９を出発物質として化合物２５を合成した。
化合物３０の合成
市販のグルタミン酸保護体である化合物２９（５．００ｇ、１．０当量）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）を１．５当量加え、混合物を０℃に冷却した。そして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．１当量）およびＭｅＯＣＯＣｌ（１．２当量）を順に添加した。得られた溶液を室温まで温め、０．５時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１ＭのＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した後、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。得られた有機層をＮａ2ＳＯ4にて乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し、無色の油状物として化合物３０を５.１６ｇ得た（収率９９％）。
市販のグルタミン酸保護体である化合物２９（５．００ｇ、１．０当量）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）を１．５当量加え、混合物を０℃に冷却した。そして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．１当量）およびＭｅＯＣＯＣｌ（１．２当量）を順に添加した。得られた溶液を室温まで温め、０．５時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１ＭのＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した後、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。得られた有機層をＮａ2ＳＯ4にて乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し、無色の油状物として化合物３０を５.１６ｇ得た（収率９９％）。
化合物３１の合成
化合物３０（０．５０ｇ、１．０当量）のＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（０．２当量）を加えた。得られた混合物に、（Ｂｏｃ）2Ｏ（４．０当量）のＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）溶液を加え、室温にて２０時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）より精製し、無色の油状物として化合物３１を０．６２ｇ得た（収率９７％）。
化合物３０（０．５０ｇ、１．０当量）のＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（０．２当量）を加えた。得られた混合物に、（Ｂｏｃ）2Ｏ（４．０当量）のＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）溶液を加え、室温にて２０時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）より精製し、無色の油状物として化合物３１を０．６２ｇ得た（収率９７％）。
化合物３２の合成
化合物３１（２．００ｇ、１．０当量）のＥｔ2Ｏ（６．２ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、これに水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ヘキサン中１Ｍ溶液、１．４当量）を３分間かけて滴下した。反応混合物を５分間攪拌した後、水（１５０μＬ）を加えて反応停止し、室温に戻した。得られた白色濃厚液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）粉末にて濾過し、Ｅｔ2Ｏにて３回洗浄した。濾液を濃縮し、トルエンを用いた共沸により残留する微量の水を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／１）より精製し、無色の油状物として化合物３２を１．６６ｇ得た（収率８９％）。
化合物３１（２．００ｇ、１．０当量）のＥｔ2Ｏ（６．２ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、これに水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ヘキサン中１Ｍ溶液、１．４当量）を３分間かけて滴下した。反応混合物を５分間攪拌した後、水（１５０μＬ）を加えて反応停止し、室温に戻した。得られた白色濃厚液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）粉末にて濾過し、Ｅｔ2Ｏにて３回洗浄した。濾液を濃縮し、トルエンを用いた共沸により残留する微量の水を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／１）より精製し、無色の油状物として化合物３２を１．６６ｇ得た（収率８９％）。
化合物２７の合成
本例では、化合物３２をWittig反応により増炭し、化合物２７を得た。
すなわち、メチルトリフェニルホスフィンブロミド（ＭｅＰＰｈ3Ｂｒ、８０７ｍｇ、１．２当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．６４Ｍ溶液、１．１当量）を滴下した。０℃に昇温し、得られた混合物を１．５時間攪拌した後、得られたイリド溶液に化合物３２（０．７９３ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。０℃にて０．５時間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液にて反応を停止させた。ＥｔＯＡｃにて３回抽出した。有機層をあわせてＮａ2ＳＯ4により乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１９／１）より精製し、無色の油状物として化合物２７を０．５４ｇ得た（収率６８％）。
本例では、化合物３２をWittig反応により増炭し、化合物２７を得た。
すなわち、メチルトリフェニルホスフィンブロミド（ＭｅＰＰｈ3Ｂｒ、８０７ｍｇ、１．２当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．６４Ｍ溶液、１．１当量）を滴下した。０℃に昇温し、得られた混合物を１．５時間攪拌した後、得られたイリド溶液に化合物３２（０．７９３ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。０℃にて０．５時間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液にて反応を停止させた。ＥｔＯＡｃにて３回抽出した。有機層をあわせてＮａ2ＳＯ4により乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１９／１）より精製し、無色の油状物として化合物２７を０．５４ｇ得た（収率６８％）。
化合物２５の合成
化合物２７（０．４５５ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、これにＮａＢＨ4（１．３当量）を添加した。１０分間攪拌した後、この溶液にＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（１．３当量）を添加した。混合物を室温まで温め、２６時間攪拌した。その後、溶液を０℃に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ（１．５当量）を添加した後、３０％Ｈ2Ｏ2（１．３３ｍＬ）を添加し、３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃにて３回抽出した。有機層をあわせてＮａ2ＳＯ4により乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）より精製し、無色の油状物として化合物２５を０．３７７ｇ得た（収率８０％）。
化合物２７（０．４５５ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、これにＮａＢＨ4（１．３当量）を添加した。１０分間攪拌した後、この溶液にＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（１．３当量）を添加した。混合物を室温まで温め、２６時間攪拌した。その後、溶液を０℃に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ（１．５当量）を添加した後、３０％Ｈ2Ｏ2（１．３３ｍＬ）を添加し、３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃにて３回抽出した。有機層をあわせてＮａ2ＳＯ4により乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）より精製し、無色の油状物として化合物２５を０．３７７ｇ得た（収率８０％）。
化合物６（2-(S)-Bis-tert-butoxycarbonylamino-6-oxo-hexanoic acid benzyl ester）の合成
本例では、化合物２５のDess-Martin酸化により、化合物６を得た。
すなわち、化合物２５（１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．８６ｍＬ）に溶かし、０℃にした後、ＤＭＰ（デス−マーチンペルヨージナン、１４５．４ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。重曹／チオ硫酸ナトリウム＝１／１の溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で単離精製を行い、化合物６を９８％（９７．６ｍｇ）で得た。
本例では、化合物２５のDess-Martin酸化により、化合物６を得た。
すなわち、化合物２５（１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．８６ｍＬ）に溶かし、０℃にした後、ＤＭＰ（デス−マーチンペルヨージナン、１４５．４ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。重曹／チオ硫酸ナトリウム＝１／１の溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で単離精製を行い、化合物６を９８％（９７．６ｍｇ）で得た。
（合成例２）
本例では、アリシン保護体である化合物５４（2-(S)-Bis-tert-butoxycarbonylamino-6-oxo-hexanoic acid tert-butyl ester）を合成した。
本例では、アリシン保護体である化合物５４（2-(S)-Bis-tert-butoxycarbonylamino-6-oxo-hexanoic acid tert-butyl ester）を合成した。
（合成例２−１）
以下の反応式により、化合物５４を得た。
以下の反応式により、化合物５４を得た。
合成例１に準じて、化合物５３を得た。そして、得られた化合物５３（１０４ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．１ｍＬ）に溶かし、０℃にした後、ＤＭＰ（デス−マーチンペルヨージナン、１５７．７ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加え１．５時間撹拌した。重曹／チオ硫酸ナトリウム＝１／１の溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で単離精製を行い、化合物５４を９９％（１０３ｍｇ）で得た。
（合成例２−２）
以下のスキーム５に示す手順により化合物５３を合成し、得られた化合物５３から化合物５４を得た。
以下のスキーム５に示す手順により化合物５３を合成し、得られた化合物５３から化合物５４を得た。
N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-5-methyl-1-(phenylmethyl) ester （化合物３０）の合成
以下の式に示すように、化合物３０を合成した。
以下の式に示すように、化合物３０を合成した。
化合物２９（５．１ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2 （４０ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ3Ｎ（１．５当量）を加え、混合溶液を０℃に冷却した。次にＤＭＡＰ（０．１当量）とＭｅＯＣＯＣｌ（１．２当量）を添加した後、室温まで温め、０．５時間攪拌した。反応溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｍ ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄後、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出した。そして、得られた有機層をＮａＳＯ4で乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し、無色の油状物として化合物３０を５．２６ｇで得た（収率９９％）。
N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-5-methyl ester（化合物１１）の合成
以下の式に示すように、化合物１１を合成した。
以下の式に示すように、化合物１１を合成した。
化合物３０（４８７ｍｇ）をＭｅＯＨ（２．９ｍＬ）に溶かした後、１０ｗｔ％ Ｐｄ／Ｃ（１．０ｍｏｌ％）を加えた。水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。反応溶液の固形物をセライト濾過にて除去し、減圧濃縮することで化合物１１を３６２ｍｇで得た（収率１００％）。
N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-1-(1,1-dimethylethyl)-5-methyl ester（化合物１２）の合成
以下の式に示すように、化合物１２を合成した。
以下の式に示すように、化合物１２を合成した。
化合物１１（７．０１ｇ）のｔＢｕＯＨ（３５．８ｍＬ）溶液に対して、（Ｂｏｃ）2Ｏ（１．２当量）のｔＢｕＯＨ（１７．９ｍＬ）溶液、ＤＭＡＰ（０．１当量）を順に加えた。室温にて３時間攪拌後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／１）により精製し、無色の油状物として化合物１２を６．３７ｇで得た（収率７５％）。
N,N-Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-1-(1,1-dimethylethyl)-5-methyl ester（化合物１３）の合成
以下の式に示すように、化合物１３を合成した。
以下の式に示すように、化合物１３を合成した。
化合物１２（２．２７ｇ）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶かした後、ＤＭＡＰ（０．２当量）を加え、さらに（Ｂｏｃ）2Ｏ（４．０当量）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）溶液を添加した。室温にて、２４時間攪拌後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／１）により精製し、無色の油状物として化合物１３を２．３１ｇで得た（収率８２％）。
N,N-Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-5-oxo-1,1-dimethylethyl ester（化合物１４）の合成
以下の式に示すように、化合物１４を合成した。
以下の式に示すように、化合物１４を合成した。
化合物１３（１８４ｍｇ）をＥｔ2Ｏ（４．５ｍＬ）に溶解させた後、−７８℃に冷却した。そして、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．４当量）をゆっくりと添加し、５分間攪拌した。その後、水（１５０μＬ）を加えて、反応を停止させた。得られた反応溶液をセライト濾過にて、精製した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製し、無色の油状物として化合物１４を１５２ｍｇで得た（収率９８％）。
N,N-[Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1,1-dimethylethyl ester（化合物１５）の合成
以下の式に示すように、化合物１５を合成した。
以下の式に示すように、化合物１５を合成した。
ＭｅＰＰｈ3Ｂｒ（１．２当量）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（１．１当量）を添加した。その後、０℃にて１．５時間攪拌した。再び−７８℃に冷却後、反応溶液に対して、化合物１４（６５０ｍｇ）のＴＨＦ（８．２ｍＬ）を加えた。０℃に昇温し、０．５時間攪拌した。そして、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液にて反応を停止させた後、ＥｔＯＡｃにて３回抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製し、無色の油状物として化合物１５を４７６ｍｇで得た（収率７２％）。
tert-Butyl-2-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-6-hydroxyhexanoate（化合物５３）の合成
以下の式に示すように、化合物５３を合成した。
以下の式に示すように、化合物５３を合成した。
化合物１５（４３７ｍｇ）のＴＨＦ（５．３８ｍＬ）溶液を０℃に冷却後、ＮａＢＨ4（１．３当量）を添加した。１０分間攪拌後、さらにＢＦ３・Ｅｔ2Ｏ（１．３当量）を加え、室温にて２１時間攪拌した。そして、再び０℃に冷却後に１Ｍ ＮａＯＨ（１．５当量）、３０％Ｈ2Ｏ2（１．４１ｍＬ）を順に加えた。混合物を水で希釈した後に、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後に、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し、白色結晶として化合物５３を３７６ｍｇで得た（収率８２％）。
N,N-Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-6-oxo-1,1-dimethylethyl ester（化合物５４）の合成
以下の式に示すように、化合物５４を合成した。
以下の式に示すように、化合物５４を合成した。
化合物５３（８１．５ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍＬ）に溶解させた後、ＤＭＰ（１．５当量）を０℃に冷却しながら加えた。その後、１時間攪拌後にＮａＨＣＯ3／Ｎａ2Ｓ2Ｏ3＝１：１の溶液を加えて、反応を停止させた。次にＥｔＯＡｃで３回抽出をした後にＮａＳＯ4で乾燥させた。そして、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製し、白色結晶として化合物５４を８９．１ｍｇで得た（収率１００％）。
本例の方法により、ウレア系の化合物を用いずに式５４の化合物を得ることができた。
本例の方法により、ウレア系の化合物を用いずに式５４の化合物を得ることができた。
（実施例１）
本実施例においては、合成例１で得られた化合物６を用いて、イソデスモシンの全合成をおこなった。
本実施例においては、合成例１で得られた化合物６を用いて、イソデスモシンの全合成をおこなった。
化合物４（6-Benzyloxycarbonylamino-2-(S)-tert-butoxycarbonylamino-hexanoic acid tert-butyl ester）の合成
市販の化合物３（１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶かし、０℃にした後Ｏ−ｔＢｕ−Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピルイソウレア（１．５７ｇ、１．７７ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温に戻し２７時間撹拌した後、再びＯ−ｔＢｕ−Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピルイソウレア（１．５７ｇ、１．７７ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を加え、２６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し溶媒を留去した後、ショートカラムにて固形物を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で単離精製を行い、化合物４を９８％（１．１２７８ｇ）で得た。
化合物５（6-Amino-2-(S)-tert-butoxycarbonylamino-hexanoic acid tert-butyl ester）の合成
化合物４（９８．８ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（１２．１ｍｇ、１１．４μｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かし、水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応溶液の固形物をセライト濾過にて除去し、減圧濃縮することで化合物５を９６％（６６．１ｍｇ）にて得た。生成物はこれ以上の精製をせずに次の反応に用いた。
化合物２８（2-(4-(S)-Benzyloxycarbonyl-4-bis-tert-butoxycarbonylamino-butyl)-3,5-bis-(3-(S)-benzyloxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-1-(5-(S)-tert-butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl)-pyridinium）の合成
化合物５（７．２ｍｇ、２３．８μｍｏｌ）とＰｒ（ＯＴｆ）3（７．０ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）を水（１．５９ｍＬ）とメタノール（０．１９ｍＬ）に溶かし、メタノール（０．６０ｍＬ）に溶かした化合物６（４０．９ｍｇ、９３．９μｍｏｌ）を加えた。つまり、本例では、化合物６と化合物５との仕込み組成をモル比で４／１とし、反応溶媒について、水／メタノールを２／１とした。２４時間撹拌した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１を１００ｍＬ、０／１を５０ｍＬ、酢酸エチル／メタノール＝１０／１を１００ｍＬ）で単離精製を行い、化合物２８を２９％（１０．９ｍｇ）で得た。
化合物３９（2-(4-(S)-Bis-tert-butoxycarbonylamino-4-carboxy-butyl)-3,5-bis-(3-(S)-bis-tert-butoxycarbonylamino-3-carboxy-propyl)-1-(5-(S)-tert-butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl)-pyridinium）の合成
化合物２８（１８．７ｍｇ、１１．０μｍｏｌ）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（６４．０ｍｇ、６０．２μｍｏｌ）をメタノール（０．３ｍＬ）に溶かし、水素雰囲気下にて２４時間撹拌した。反応溶液をセライトと中性シリカにて濾過し減圧下濃縮し化合物３９を９５％（１４．９ｍｇ）で得た。生成物はこれ以上の精製をせずに次の反応に用いた。
化合物２（(+)-Isodesmosine）の合成
化合物３９（１４．９ｍｇ、１０．４μｍｏｌ）にＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）と蒸留水の混合溶液（２．４ｍＬ、ＴＦＡ／ｗａｔｅｒ＝９５／５）を加え、２．５時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（蒸留水、含０．１％ＴＦＡ）にて単離精製し、化合物２をｑｕａｎｔ．（定量的収率、８．１ｍｇ）にて得た。
Rf 0.28 [MeOH (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) = 1:9]; [α]D 20 +10.6 (c 0.50, H2O); 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.60 (1H, s, H6), 8.29 (1H, s, H4), 4.58 (2H, m, H7), 4.11 (1H, t, J = 6.1 Hz, H20), 4.05, 4.04 (1H, t, J = 6.1 Hz, H16/24), 4.01 (1H, t, J = 6.1 Hz, H11), 3.12-3.18 (2H, m, H13), 3.04-3.12 (1H, m, H18), 2.97-3.04 (1H, m, H22), 2.87-2.97 (2H, m, H18/22), 2.21-2.36 (4H, m, H19/H23), 2.09-2.21 (2H, m, H15), 1.91-2.07 (4H, m, H8/H10), 1.71-1.91 (2H, m, H14), 1.48-1.68 (2H, m, H9); 13C NMR (125 MHz, D2O) δ 173.1, 172.9, 172.7, 172.6 (C12/17/21/25), 154.3 (C2), 146.8 (C4), 144.0 (C6), 141.1 (C3), 139.3 (C5), 58.6 (C7), 53.6, 53.3, 53.0 (C11/16/20/24), 30.9 (C19/23), 30.3 (C15), 30.0 (C10), 29.1 (C8), 28.6 (C13), 27.9 (C18), 27.8 (C22), 24.4 (C14), 22.0 (C9); ESI-HRMS [M]+ calcd for C24H40N5O8 [M]+ 526.2877, found 526.2877.
（実施例２）
実施例１において、化合物５および化合物６から化合物２８を得る際の溶媒組成を変更し、実施例１に準じて合成反応をおこなった。
すなわち、反応溶媒について、実施例１では水／メタノールを２／１としたのに変えて、本例では水／メタノールを３／１とし、それ以外については実施例１に準じて化合物２８を合成した。
その結果、本例においても化合物２８を収率２４％で得ることができた。
実施例１において、化合物５および化合物６から化合物２８を得る際の溶媒組成を変更し、実施例１に準じて合成反応をおこなった。
すなわち、反応溶媒について、実施例１では水／メタノールを２／１としたのに変えて、本例では水／メタノールを３／１とし、それ以外については実施例１に準じて化合物２８を合成した。
その結果、本例においても化合物２８を収率２４％で得ることができた。
（合成例３）
本例では、化合物５の塩酸塩５'（5-(S)-tert-Butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl-ammonium chloride）を得た。
本例では、化合物５の塩酸塩５'（5-(S)-tert-Butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl-ammonium chloride）を得た。
（合成例３−１）
本例では、化合物４を原料として、化合物５の塩酸塩５'（5-(S)-tert-Butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl-ammonium chloride）を得た。
本例では、化合物４を原料として、化合物５の塩酸塩５'（5-(S)-tert-Butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl-ammonium chloride）を得た。
化合物４（４０．０ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（４．８８ｍｇ、４．５８μｍｏｌ）をエタノール（０．３６ｍＬ）に溶かし、１Ｍ塩酸（０．１ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３．５時間撹拌した。反応溶液の固形物をセライト濾過にて除去し、減圧濃縮することで化合物５'を９４％（２９．２ｍｇ）にて得た。生成物はこれ以上の精製をせずに次の反応に用いた。
（合成例３−２）
本例では、以下のスキーム６に示す手順により、合成例２−２に記載の方法に準じて化合物１２および１８を合成し、さらに式５'の化合物を得た。
本例では、以下のスキーム６に示す手順により、合成例２−２に記載の方法に準じて化合物１２および１８を合成し、さらに式５'の化合物を得た。
N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-5-hydroxy-1,1-dimethylethyl ester（化合物１８）の合成
以下の式に示すように、化合物１８を合成した。
以下の式に示すように、化合物１８を合成した。
ＬｉＣｌ（４．０当量）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）（１０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ4（４．０当量）を加え１０分間撹拌した。−５℃に冷却後、化合物１２（４７５．５ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。その後、室温に昇温し１７時間撹拌した。水を加え反応を停止させた後、ＥｔＯＡｃで３回抽出してＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し、白色結晶として化合物１８を２９９．２ｍｇで得た（収率６９％）。
5-bromo-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-1,1-dimethylethyl ester（化合物１６）の合成
以下の式に示すように、化合物１６を合成した。
以下の式に示すように、化合物１６を合成した。
化合物１８（２１０．２ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（７．３ｍＬ）溶液を０℃に冷却後、ＣＢｒ4（１．５当量）とＰＰｈ3（２．０当量）を順に加えて２０分間撹拌した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１で反応を止め、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し、無色の油状物として化合物１６を２５４．６ｍｇで得た（収率１００％）。
5-cyano-2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1,1-dimethylethyl ester（化合物１７）の合成
以下の式に示すように、化合物１７を合成した。
以下の式に示すように、化合物１７を合成した。
化合物１６（１３１．２ｍｇ）のＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）溶液に、ＫＣＮ（１．４当量）のＥｔＯＨ／ＨＯ（９：１）（２．４９ｍＬ）溶液を加え、４０度から８０度に温度を徐々に上げて２日間撹拌した。その後、ろ過をして固形物を除去した後、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出してＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製し、無色の油状物として化合物１７を４７．４ｍｇで得た（収率４３％）。
5-(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-5-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-pentyl- amine hydrochloride（化合物５'）の合成
以下の式に示すように、化合物５'を合成した。
以下の式に示すように、化合物５'を合成した。
化合物１７（４７．４ｍｇ）の2-propanol（３．９７ｍＬ）溶液に１Ｍ ＨＣｌ（１７５μＬ）、ＰｔＯ2（０．１当量）を順に加え、水素雰囲気下、２気圧で２日間撹拌した。反応溶液をセライトろ過して固形物を除去した後、減圧濃縮することで黄色の油状物である化合物５'を４８．１ｍｇで得た（収率８９％）。
本例の方法により、ウレア系の化合物を用いずに式５'の化合物を得ることができた。式１２の化合物から式５'の化合物を得た際の総収率は２６％となった。
本例の方法により、ウレア系の化合物を用いずに式５'の化合物を得ることができた。式１２の化合物から式５'の化合物を得た際の総収率は２６％となった。
（実施例３）
本実施例は、デスモシン、イソデスモシンを一挙に合成できたChichibabinピリジン合成に関する。
具体的には、本実施例においては、合成例２で得られた化合物５４および合成例３で得られた化合物５'を用いて、デスモシンおよびイソデスモシンの全合成をおこなった。
本実施例は、デスモシン、イソデスモシンを一挙に合成できたChichibabinピリジン合成に関する。
具体的には、本実施例においては、合成例２で得られた化合物５４および合成例３で得られた化合物５'を用いて、デスモシンおよびイソデスモシンの全合成をおこなった。
化合物５５（2-(4-(S)-tert-butoxycarbonyl-4-bis-tert-butoxycarbonylamino-butyl)-3,5-bis-(3-(S)-tert-butoxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-1-(5-(S)-tert-butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl)-pyridinium）および化合物５６（3,5-Bis-(3-(S)-tert-butoxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-4-(4-(S)-tert-butoxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonylamino-butyl)-1-(5-(S)-tert-butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl)-pyridinium）の合成
化合物５'（７．５ｍｇ、２２．１μｍｏｌ）と化合物５４（３８．１ｍｇ、９４．４μｍｏｌ）を水（１．４８ｍＬ）に溶かし、Ｐｒ（ＯＴｆ）3（６．５ｍｇ、１１．１μｍｏｌ）を加えた。２４時間撹拌した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧下濃縮し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン／酢酸エチル＝１／１を１００ｍＬ、０／１を１００ｍＬ、酢酸エチル／メタノール＝１０／１を１００ｍＬ）で単離精製を行い、化合物５５を２８％（９．８ｍｇ）、化合物５６を５％（１．９ｍｇ）で得た。
化合物２（イソデスモシン）の合成
化合物５５（５．１ｍｇ，３．１９μｍｏｌ）にＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）と蒸留水の混合溶液（０．７８ｍＬ、ＴＦＡ／ｗａｔｅｒ＝９５／５）を加え、２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（蒸留水、含０．１％ ＴＦＡ）にて単離精製し、化合物２をｑｕａｎｔ．（２．２ｍｇ）にて得た。本実施例においても、ＮＭＲスペクトルおよびＭＳスペクトルから、得られた化合物が化合物２であることが確認された。
化合物１（デスモシン）の合成
化合物５６（４．５ｍｇ、３．１μｍｏｌ）にＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）と蒸留水の混合溶液（０．６９ｍＬ、ＴＦＡ／ｗａｔｅｒ＝９５／５）を加え、２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（蒸留水、含０．１％ ＴＦＡ）にて単離精製し、化合物１を７８％（１．４ｍｇ）にて得た。
Rf 0.22 [MeOH (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA) = 1:9]; [α]20 D +9.8 (c 0.10, H2O); 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 8.53 (2H, s, H2/6), 4.50 (2H, t, J = 7.2 Hz, H7), 3.87-3.84 (1H, m, H20), 3.79-3.78 (1H, m, H16), 3.76-3.72, (1H, m, H11), 3.05-2.99 (2H, m, H13), 2.94-2.86 (4H, m, H18/18'), 2.18-2.13 (4H, m, H19/19'), 2.07-2.00 (4H, m, H8/15), 1.90-1.88 (2H, m, H10), 1.67-1.33 (4H, m, H9/14); 13C NMR (125 MHz, D2O) δ 175.1, 174.6 (C12/17/21), 159.2 (C4), 142.3 (C2/6), 140.8 (C3/5), 63.8 (C7), 55.0, 54.9, 54.8 (C11/16/20/20'), 31.7, 31.1 (C8/10/15/19/19'), 30.6 (C8), 28.9 (C13), 25.3 (C9/14); ESI-HRMS (m/z) calcd for C24H40N5O8 [M]+ 526.2877, found 526.2877.
さらに、化合物５６の仕込量を６．３ｍｇ（４．２４μｍｏｌ）とし、上述の手順および方法に準じて脱保護反応および精製をおこなった。その結果、以下の式に示すように、化合物１すなわちデスモシンが２．８ｍｇ得られた（収率 ｑｕａｎｔ．）。
（実施例４）
実施例３において、化合物５'および化合物５４から化合物５５、５６を得る際の化合物５'および化合物５４の仕込み組成比を変更し、それ以外については実施例３に準じて合成反応をおこなった。
また、化合物５'に変えて実施例１で使用した化合物５を用いるとともに、化合物５および化合物５４の仕込み組成比を変更し、それ以外については実施例１に準じて合成反応をおこなった。
結果を表１に示す。表１より、原料の仕込み比および溶媒の組成比を調整することにより、デスモシンの合成中間体またはイソデスモシンの合成中間体の収率を調整することができる。
実施例３において、化合物５'および化合物５４から化合物５５、５６を得る際の化合物５'および化合物５４の仕込み組成比を変更し、それ以外については実施例３に準じて合成反応をおこなった。
また、化合物５'に変えて実施例１で使用した化合物５を用いるとともに、化合物５および化合物５４の仕込み組成比を変更し、それ以外については実施例１に準じて合成反応をおこなった。
結果を表１に示す。表１より、原料の仕込み比および溶媒の組成比を調整することにより、デスモシンの合成中間体またはイソデスモシンの合成中間体の収率を調整することができる。
（実施例５）
実施例３において、触媒として用いたＬｎ（ＯＴｆ）3の種類を変更し、それ以外については実施例１に準じて合成反応をおこなった。
結果を表２に示す。表２より、各種Ｌｎ（ＯＴｆ）3を用いた場合にも、デスモシンの合成中間体およびイソデスモシンの合成中間体が得られた。
実施例３において、触媒として用いたＬｎ（ＯＴｆ）3の種類を変更し、それ以外については実施例１に準じて合成反応をおこなった。
結果を表２に示す。表２より、各種Ｌｎ（ＯＴｆ）3を用いた場合にも、デスモシンの合成中間体およびイソデスモシンの合成中間体が得られた。
（実施例６）
実施例３において、化合物５'および化合物５４から化合物５５、５６を得る際の化合物５'および化合物５４の仕込み組成比ならびに反応温度を変更し、それ以外については実施例１に準じて合成反応をおこなった。
結果を表３に示す。表３より、反応温度を８０℃または１００℃とすることにより、イソデスモシンの合成中間体を選択的に得ることができた。一方、室温または４０℃においては、デスモシンの合成中間体およびイソデスモシンの合成中間体を得ることができた。
実施例３において、化合物５'および化合物５４から化合物５５、５６を得る際の化合物５'および化合物５４の仕込み組成比ならびに反応温度を変更し、それ以外については実施例１に準じて合成反応をおこなった。
結果を表３に示す。表３より、反応温度を８０℃または１００℃とすることにより、イソデスモシンの合成中間体を選択的に得ることができた。一方、室温または４０℃においては、デスモシンの合成中間体およびイソデスモシンの合成中間体を得ることができた。
（実施例７）
本例では、ピリジン環を構成する炭素原子および窒素原子が同位体標識されたデスモシン標識体およびイソデスモシン標識体の合成をおこなった。
[(6)-13C]-N,N-Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-6-oxo-1,1-dimethylethyl ester（化合物２４）の合成手順をスキーム７に示す。
本例では、ピリジン環を構成する炭素原子および窒素原子が同位体標識されたデスモシン標識体およびイソデスモシン標識体の合成をおこなった。
[(6)-13C]-N,N-Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-6-oxo-1,1-dimethylethyl ester（化合物２４）の合成手順をスキーム７に示す。
まず、化合物２９を出発物質として、合成例２−２に記載の手順に準じて、スキーム７における化合物１４の合成までをおこなった。
[(6)-13C]-1-tert-butyl-2-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-5-hexenoate（化合物２２）の合成
以下の式に示すように、化合物２２を合成した。
以下の式に示すように、化合物２２を合成した。
13ＣＨ3ＰＰｈ3Ｉ（１．２当量）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液に、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（１．１当量）を添加した。その後、０℃にて１．０時間攪拌した。再び−７８℃に冷却後、反応溶液に対して、化合物１４（４１７．２ｍｇ）のＴＨＦ（４．９ｍＬ）溶液を加えた。０℃に昇温し、０．５時間攪拌した。そして、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液にて反応を停止させた後、ＥｔＯＡｃにて３回抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１８／１）により精製し、無色の油状物として化合物２２を２０６．１ｍｇで得た（収率５０％）。
[(6)-13C]-tert-Butyl-2-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-6-hydroxyhexanoate （化合物２３）の合成
以下の式に示すように、化合物２３を合成した。
以下の式に示すように、化合物２３を合成した。
化合物２２（１９２．４ｍｇ）のＴＨＦ（２．３７ｍＬ）溶液を０℃に冷却後、ＮａＢＨ4（１．３当量）を添加した。１０分間攪拌後、さらにＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（１．３当量）を加え、室温にて２１時間攪拌した。そして、再び０℃に冷却後、１Ｍ ＮａＯＨ（１．５当量）、３０％Ｈ2Ｏ2（０．６２ｍＬ）を順に加えた。混合物を水で希釈した後に、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後に、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製し、白色結晶として化合物２３を２０１．３ｍｇで得た（収率８２％）。
[(6)-13C]-N,N-Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-6-oxo-1,1-dimethylethyl ester （化合物２４）の合成
以下の式に示すように、化合物２４を合成した。
以下の式に示すように、化合物２４を合成した。
化合物２３（８４．５ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２．５２ｍＬ）溶液を０℃に冷却後、ＤＭＰ（１．５当量）を加えた。その後、１．５時間攪拌後にＮａＨＣＯ3／Ｎａ2Ｓ2Ｏ3＝１：１の溶液を加えて、反応を停止させた。次にＥｔＯＡｃで３回抽出をした後にＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。そして、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／１）により精製し、白色結晶として化合物２４を７４．５ｍｇで得た（収率８９％）。
次に、5-(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-5-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-pentyl-amine-15N hydrochloride（化合物４２）の合成手順をスキーム８に示す。
まず、化合物２９を出発物質として、合成例３−２に記載の手順に準じて、スキーム８における化合物１６の合成までをおこなった。
5-(cyano-15N)-2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1,1-dimethylethyl ester（化合物４１）の合成
以下の式に示すように、化合物４１を合成した。
以下の式に示すように、化合物４１を合成した。
化合物１６（１１７．１ｍｇ）のＥｔＯＨ（７．０７ｍＬ）溶液に、ＫＣ15Ｎ（１．４当量）のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（９：１）（２．０８ｍＬ）溶液を加えた。４０℃から８０℃に温度を徐々に上げて１日間撹拌した。その後、ろ過をして固形物を除去した後、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出してＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製し、無色の油状物として化合物４１を４１．１ｍｇで得た（収率４１％）。
5-(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-5-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-pentyl-amine-15N hydrochloride（化合物４２）の合成
以下の式に示すように、化合物４２を合成した。
以下の式に示すように、化合物４２を合成した。
化合物４１（１９．５ｍｇ）の2-propanol（１．６７ｍＬ）溶液にＨＣｌ溶液（７３．８μＬ）、ＰｔＯ2（０．１当量）を順に加え、水素雰囲気下、２気圧で２日間撹拌した。反応溶液をセライトろ過して固形物を除去した後、減圧濃縮することで黄色の油状物である化合物４２を２０．８ｍｇで得た（収率９２％）。
以上により得られた化合物２４および化合物４２を用いてイソデスモシンの同位体標識体の合成をおこなった。
2-{4'-(tert-butoxycarbonyl)-4'-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-butyl}-3,5-bis-{3'-(tert-butoxycarbonyl)-3'-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-propyl}-1-{5'-(tert-butoxcarbonyl)-5'-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-pentyl}-pyridinium-13C (2), 13C (4), 13C (6), 15N (1)（化合物４３）の合成
以下の式に示すように、化合物４３を合成した。
2-{4'-(tert-butoxycarbonyl)-4'-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-butyl}-3,5-bis-{3'-(tert-butoxycarbonyl)-3'-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-propyl}-1-{5'-(tert-butoxcarbonyl)-5'-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-pentyl}-pyridinium-13C (2), 13C (4), 13C (6), 15N (1)（化合物４３）の合成
以下の式に示すように、化合物４３を合成した。
化合物２４（７０．１ｍｇ）に化合物４２（１４．８ｍｇ）を加えた後、蒸留水（２．９ｍＬ）、Ｐｒ（ＯＴｆ）3（０．５当量）を順に加えた。室温にて２４時間撹拌後、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。中性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール＝１０：１）により精製し、黄色の油状物として化合物４３を１３．２ｍｇで得た（収率２０％）。
2-(4'-(S)-amino-4'-carboxy-butyl)-1-(5''-(S)-amino-5''-carboxy-pentyl)-3,5-bis-(3'''-(S)-amino-3'''-carboxy-propyl)-pyridinium-13C (2), 13C (4), 13C (6), 15N (1), Isodesmosine-13C3, 15N1 （化合物４４）の合成
以下の式に示すように、化合物４４すなわちイソデスモシンの同位体標識体を得た。
以下の式に示すように、化合物４４すなわちイソデスモシンの同位体標識体を得た。
化合物４３（８．７ｍｇ）にＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９５：１）（１．３３ｍＬ）溶液を加えて室温にて２時間撹拌した。その後、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（蒸留水、含０．１％ＴＦＡ）により精製し、黄色の油状物として化合物４４を４．８ｍｇで得た（収率１００％）。
本明細書において、以下の略記を用いた。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
Ｐｈ：フェニル
Ａｃ：アセチル
ｒｔ：室温
ｈ：時間
ｄ：日
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
Ｐｈ：フェニル
Ａｃ：アセチル
ｒｔ：室温
ｈ：時間
ｄ：日
この出願は、２０１３年２月１日に出願された日本出願特願２０１３−０１８４７３号を基礎とする優先権を主張し、その開示のすべてをここに取り込む。
以下、参考形態の例を付記する。
１． 下記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩の製造方法であって、
（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ 1 およびＲ 2 の一方は−ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ（ＮＨ 2 ）ＣＯＯＨ基であり、他方は水素原子である。また、上記一般式（Ｉ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させて、下記一般式（ＸＶ）またはその塩に示される化合物を形成する工程を含む、製造方法。
（上記一般式（ＸＩＩ）中、Ｘ 1 は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ 1 は保護されていてもよいカルボキシル基である。また、上記一般式（ＸＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
（上記一般式（ＸＩＩＩ）中、Ｘ 2 は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ 2 は保護されていてもよいカルボキシル基である。また、上記一般式（ＸＩＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
Ｍ（ＯＴｆ） 3 （ＸＩＶ）
（上記一般式（ＸＩＶ）中、Ｍは３価の金属原子であり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
（上記一般式（ＸＶ）中、Ｘ 1 およびＹ 1 はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩ）におけるＸ 1 およびＹ 1 と同一であり、Ｘ 2 およびＹ 2 はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ 2 およびＹ 2 と同一である。また、Ｒ 17 およびＲ 18 の一方は−ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨＸ 2 Ｙ 2 基であり、他方は水素原子であって、Ｘ 2 およびＹ 2 はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ 2 およびＹ 2 と同一である。また、上記一般式（ＸＶ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
２． １．に記載の製造方法において、前記一般式（ＸＩＩ）におけるＸ 1 、Ｙ 1 、前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ 2 およびＹ 2 のうち、少なくとも１つが保護された基であり、
前記一般式（ＸＶ）に示す化合物またはその塩を前記一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程をさらに含む、製造方法。
３． ２．に記載の製造方法において、
前記一般式（ＸＩＩ）に示した化合物またはその塩が、下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩であり、
前記一般式（ＸＩＩＩ）に示した化合物が、下記一般式（ＩＩＩ）に示される化合物である、製造方法。
（上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ 3 はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ 4 はｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
（上記一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ 5 は各々独立してｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ 6 はｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
４． ３．に記載の製造方法において、
下記一般式（ＶＩ）に示される化合物またはその塩を前記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩に変換する工程をさらに含む、製造方法。
（上記一般式（ＶＩ）中、Ｒ 3 は前記一般式（ＩＩ）におけるＲ 3 と同一であり、Ｒ 9 はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であってＲ 3 とは異なる基である。）
５． １．乃至４．いずれか一項に記載の製造方法において、一般式（ＸＶ）に示される化合物を形成する前記工程における反応溶媒を水とし、反応温度を７０℃以上１００℃以下とする、製造方法。
以下、参考形態の例を付記する。
１． 下記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩の製造方法であって、
下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させて、下記一般式（ＸＶ）またはその塩に示される化合物を形成する工程を含む、製造方法。
Ｍ（ＯＴｆ） 3 （ＸＩＶ）
（上記一般式（ＸＩＶ）中、Ｍは３価の金属原子であり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
２． １．に記載の製造方法において、前記一般式（ＸＩＩ）におけるＸ 1 、Ｙ 1 、前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ 2 およびＹ 2 のうち、少なくとも１つが保護された基であり、
前記一般式（ＸＶ）に示す化合物またはその塩を前記一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程をさらに含む、製造方法。
３． ２．に記載の製造方法において、
前記一般式（ＸＩＩ）に示した化合物またはその塩が、下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩であり、
前記一般式（ＸＩＩＩ）に示した化合物が、下記一般式（ＩＩＩ）に示される化合物である、製造方法。
４． ３．に記載の製造方法において、
下記一般式（ＶＩ）に示される化合物またはその塩を前記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩に変換する工程をさらに含む、製造方法。
５． １．乃至４．いずれか一項に記載の製造方法において、一般式（ＸＶ）に示される化合物を形成する前記工程における反応溶媒を水とし、反応温度を７０℃以上１００℃以下とする、製造方法。
Claims (5)
- 下記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩の製造方法であって、
下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させて、下記一般式（ＸＶ）またはその塩に示される化合物を形成する工程を含む、製造方法。
Ｍ（ＯＴｆ）3 （ＸＩＶ）
（上記一般式（ＸＩＶ）中、Ｍは３価の金属原子であり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
- 請求項１に記載の製造方法において、前記一般式（ＸＩＩ）におけるＸ1、Ｙ1、前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2のうち、少なくとも１つが保護された基であり、
前記一般式（ＸＶ）に示す化合物またはその塩を前記一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程をさらに含む、製造方法。 - 請求項２に記載の製造方法において、
前記一般式（ＸＩＩ）に示した化合物またはその塩が、下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩であり、
前記一般式（ＸＩＩＩ）に示した化合物が、下記一般式（ＩＩＩ）に示される化合物である、製造方法。
- 請求項３に記載の製造方法において、
下記一般式（ＶＩ）に示される化合物またはその塩を前記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩に変換する工程をさらに含む、製造方法。
- 請求項１乃至４いずれか一項に記載の製造方法において、一般式（ＸＶ）に示される化合物を形成する前記工程における反応溶媒を水とし、反応温度を７０℃以上１００℃以下とする、製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2013018473 | 2013-02-01 | ||
| JP2013018473 | 2013-02-01 | ||
| PCT/JP2014/051482 WO2014119479A1 (ja) | 2013-02-01 | 2014-01-24 | デスモシン、イソデスモシン、およびその誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2014119479A1 JPWO2014119479A1 (ja) | 2017-01-26 |
| JP6233934B2 true JP6233934B2 (ja) | 2017-11-22 |
Family
ID=51262193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014559652A Active JP6233934B2 (ja) | 2013-02-01 | 2014-01-24 | デスモシン、イソデスモシン、およびその誘導体の製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9556119B2 (ja) |
| EP (1) | EP2952504B1 (ja) |
| JP (1) | JP6233934B2 (ja) |
| CN (1) | CN104981456B (ja) |
| WO (1) | WO2014119479A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7020669B2 (ja) * | 2017-12-19 | 2022-02-16 | 学校法人上智学院 | デスモシンおよびイソデスモシンの製造方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4723012A (en) * | 1985-03-25 | 1988-02-02 | Japan Tobacco Inc. | Desmosine derivatives having a disulfide bond and preparation of artificial antigen using the same |
| IL114314A (en) * | 1994-06-24 | 2000-12-06 | Reilly Ind Inc | Amination of pyridine bases |
| WO2006046626A1 (ja) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Kyushu Institute Of Technology | 水溶性エラスチンとその製造方法及びそれを含む食品と医薬 |
-
2014
- 2014-01-24 CN CN201480007160.7A patent/CN104981456B/zh active Active
- 2014-01-24 US US14/765,068 patent/US9556119B2/en active Active
- 2014-01-24 WO PCT/JP2014/051482 patent/WO2014119479A1/ja not_active Ceased
- 2014-01-24 JP JP2014559652A patent/JP6233934B2/ja active Active
- 2014-01-24 EP EP14746701.3A patent/EP2952504B1/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US9556119B2 (en) | 2017-01-31 |
| CN104981456B (zh) | 2017-12-19 |
| US20150376127A1 (en) | 2015-12-31 |
| CN104981456A (zh) | 2015-10-14 |
| EP2952504A4 (en) | 2016-07-06 |
| JPWO2014119479A1 (ja) | 2017-01-26 |
| EP2952504B1 (en) | 2017-10-11 |
| WO2014119479A1 (ja) | 2014-08-07 |
| EP2952504A1 (en) | 2015-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102629923B1 (ko) | 피롤리딘 화합물 | |
| KR20220149558A (ko) | Gpr40 작용제 | |
| EP2341044B1 (en) | Cycloalkylamine derivative | |
| CN111471003B (zh) | 一种立他司特中间体的制备方法 | |
| CN108558692B (zh) | 一种酰胺类化合物的制备方法 | |
| JP6233934B2 (ja) | デスモシン、イソデスモシン、およびその誘導体の製造方法 | |
| US7803960B2 (en) | Phenyloxyaniline derivatives | |
| CN112142660A (zh) | 一种简便高效合成4-芳基丁酸衍生物的方法 | |
| JP2010508334A (ja) | アミノベンゾシクロヘプテン誘導体、その調製方法及び治療におけるその使用 | |
| US6252082B1 (en) | Pyridone derivatives, their preparation and their use as synthesis intermediates | |
| JP7020669B2 (ja) | デスモシンおよびイソデスモシンの製造方法 | |
| JP5204438B2 (ja) | 含フッ素アミン化合物の製造方法 | |
| JP7020679B2 (ja) | 同位体標識化合物の製造方法 | |
| JP2009057359A (ja) | アミンボランを用いる含フッ素アミン化合物の製造方法 | |
| JP5279449B2 (ja) | ５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩の製造方法 | |
| CN121342744A (zh) | 一种α-氟氯亚砜亚胺试剂及高立体选择制备四取代氟氯末端烯烃的方法 | |
| JP2001253851A (ja) | ペンタジエン酸誘導体の製造法及び中間体 | |
| JP2019023167A (ja) | １，３−ピレンジカルボアルデヒドを製造するための方法とその合成中間体 | |
| US20190144390A1 (en) | Process for preparing deuterated desmosine and derivatives thereof | |
| JPH0160469B2 (ja) | ||
| JP2011020944A (ja) | ポジトロン放出源化合物の製造方法 | |
| JPH03112969A (ja) | 二官能性キレート配位子の製造中間体およびそれらの製造法 | |
| JPS6197281A (ja) | １，３−ジチオ−ル誘導体 | |
| KR19990085359A (ko) | 파라 및(또는) 메타-치환된 시아노페닐알라닌 유도체의 제조방법 | |
| HK1135960A (en) | Phenyloxyaniline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161121 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170801 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170928 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20171003 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20171020 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6233934 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |