JPH0160469B2

JPH0160469B2 -

Info

Publication number: JPH0160469B2
Application number: JP24819284A
Authority: JP
Inventors: Makoto Shibagaki; Hajime Matsushita; Hajime Kaneko
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 1984-11-26
Filing date: 1984-11-26
Publication date: 1989-12-22
Also published as: JPS61126084A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は新規かつ有用な４―アミノニコチン及
び、その製造方法に関するものである。

（従来の技術）近年、人工抗原の研究は人体あるいは薬物によ
る治療など医学的、及び生物学的研究分野におい
て盛んに行なわれており、たとえば、インシユリ
ン、モルフイン、LSDなどの人工抗原が実際に
合成され、これらが研究の進展に大きく寄与して
いることは周知のことである。ニコチンについて
も喫煙医学的見地から、これが人体に及ぼす影響
について長年にわたり研究が続けられており、こ
れらの人工抗原も合成され、これが微量ニコチン
の放射免疫定量への応用についても実際に行なわ
れている。

（発明が解決しようとする問題点）しかし、天然の葉たばこ中に存在するニコチン
はすべて１体で存在しているので、通常必要とさ
れる人工抗原の抗体は１体のみに特異的に反応す
るものが望ましいが、従来の人工抗原の合成方法
の多くは、その合成過程においてラセミ化を起こ
してしまう。そのため、通常必要とされる人工抗
原の１体抗体産出能力を半減してしまう欠点があ
つた。この欠点を改善したニコチン誘導体として
本発明の化合物に類似した光学活性なニコチン誘
導体が提案されている（特公、昭54―914）。しか
し、このニコチン誘導体は、単離精製が煩雑であ
り、また極めて吸湿性の高い化合物であるため、
保管や取り扱いが不便である。

本発明は、このような従来の公知のニコチン誘
導体に伴なう欠点がなく、合成方法及び単離方法
が極めて容易で、かつ、光学純度を保つたまま製
造しうるニコチン誘導体を提供することを目的と
したものである。

（問題点を解決するための手段）すなわち、本発明は次式に示す４―アミノニコ
チン及び、その製造方法である。

本化合物は、文献未載の新規化合物であり、以
下にその物性値を示す。

４―アミノニコチン性状；白色結晶融点；125〜126℃¹ H NMR（溶媒CDCL₃，内部標準TMS）；
（ppm） 1.86（ｍ，2H），1.98（ｍ，1H），2.02（ｍ，1H），
2.18（ｓ，3H），2.22（ｔ，Ｊ＝8.7Hz，1H），
3.12（ｔ，Ｊ＝8.7Hz，1H），3.16（ｔ，Ｊ＝9.4
Hz，1H），5.60（bs，2H），6.41（ｄ，Ｊ＝5.4
Hz，1H），8.00（ｓ，1H），8.07（ｄ，Ｊ＝5.4
Hz，1H）Ｃ NMR（溶媒CDCL₃、内部標準TMS）；
（ppm） 22.61（ｔ），30.15（ｔ），40.09（ｑ），56.58（ｔ）
，
70.00（ｄ），110.09（ｄ），119.27（ｓ），148.86
（ｄ），149.83（ｄ），152.45（ｓ） MASS；（Ｍ／Ｚ） 177（Ｍ＋；22），84（54），119（14），121（42），
134（20），148（40），162（100），176（11）旋光度；〔α〕²⁵ _d＝−95.2゜（ｃ＝0.7，MeOH）４―アミノニコチンは、コチニンを過酸で酸化
してコチニン―Ｎ―オキシドとした後、濃硫酸、
発煙硝酸でニトロ化し、酢酸中、鉄で還元した
後、ジボランで還元することにより容易に得るこ
とができる。以下に、その製造方法を後述の製造
例にもとづいて詳細に説明する。

コチニンを、コチニンに対し２〜５倍量、望ま
しくは３倍量の酢酸に溶解させ、酢酸に対し0.2
倍量の30％過酸化水素水を加え、70℃で１〜10時
間、望ましくは５時間反応させる。反応後減圧下
溶媒を留去させ、エチルアルコール、メチルアル
コール等のアルコールを適当量加え、過剰の過酸
化水素を分解させ、水を加え減圧下溶媒を留去さ
せる。得られた油状物質に炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム等のアルカリを加え中和させ、クロロフ
オルム、ジクロロメタン等の有機溶媒で抽出し、
硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等で乾燥さ
せ、減圧下溶媒を留去させると、コチニン―Ｎ―
オキシドが収率95〜99％で白色結晶として得られ
る。

得られたコチニン―Ｎ―オキシドを、それに対
し10〜20倍量、望ましくは12倍量の濃硫酸及び同
量の発煙硝酸に溶解させ、130℃で３〜10時間、
望ましくは５時間反応させる。反応後、反応液
を、加えた濃硫酸の２倍量程度の氷に注意深く注
ぐ。次に、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のア
ルカリを加え中和し、クロロフオルム、ジクロロ
メタン等の有機溶媒で抽出する。抽出液を硫酸ナ
トリウム、硫酸マグネシウム等で乾燥させた後、
減圧下溶媒を留去し、少量のクロロフオルムで再
結晶させると、４―ニトロコチニン―Ｎ―オキシ
ドが収率30〜45％で薄黄色の結晶として得られ
る。

得られた４―ニトロコチニン―Ｎ―オキシド
を、それに対し５〜20倍量、望ましくは８倍量の
酢酸に溶解させ、４―ニトロコチニン―Ｎ―オキ
シドに対し１〜３倍量、望ましくは２倍量の鉄粉
を加え、２〜10時間、望ましくは３時間酢酸の沸
点で還流させる。反応後、未反応の鉄粉をろ過
し、減圧下酢酸を留去した後、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム等のアルカリで中和し、クロロフオ
ルムジクロロメタン等の有機溶媒で抽出し、硫酸
ナトリウム、硫酸マグネシウム等で乾燥させ、減
圧下溶媒を留去させた後、少量のクロロフオルム
で再結晶させると、４―アミノコチニンが収率40
〜65％で白色結晶として得られる。次に、得られ
た４―アミノコチニンと、それに対し４〜８倍
量、望ましくは５倍量の水素化ホウ素ナトリウム
を、４―アミノコチニンに対し８〜20倍量、望し
くは、10倍量のジグリムに溶解し、水素化ホウ素
ナトリウムに対し1.25倍量の３フツ化ホウ素・エ
ーテル錯体をゆつくり滴下する。滴下後、室温
で、３〜５時間、望ましくは４時間撹拌させる。
その後、はじめに加えた４―アミノコチニンに対
し５〜20倍量、望ましくは10倍量の10％塩酸に反
応液を注ぎ、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等
のアルカリで中和し、はじめに加えた４―アミノ
コチニンに対し30倍量のクロロフオルムで抽出す
る。減圧下溶媒を留去すると、４―アミノニコチ
ンが白色結晶として収率50〜70％で得ることがで
きる。

以上詳細に説明したように、本発明による製造
方法は、アミノ基が位置選択的に４位に導入で
き、さらに光学純度を失なうことなく製造するこ
とができることから、後で述べるように、ニコチ
ンの人工抗原として極めて重要な特徴である、ピ
リジン環、ピロリジン環、さらに光学活性を維持
しているという利点がある。

（実施例） 100mlナスフラスコ中、3.4ｇ（20mmol）のコ
チニンを、12mlの酢酸に溶解させ、その溶液中に
30％過酸化水素2.4mlを加え70℃で５時間反応さ
せる。反応後、減圧下酢酸を留去しエチルアルコ
ールを加え過剰の過酸化水素を処理し、水を加え
減圧下溶媒を留去し、炭酸カリウムで中和し、ク
ロロフオルムで抽出し硫酸ナトリウムで乾燥させ
溶媒を留去し、コチニン―Ｎ―オキシドを白色結
晶として3.7ｇ（収率98％）得た。

得られたコチニン―Ｎ―オキシド3.7ｇ
（19mmol）を100mlナスフラスコ中、濃硫酸40
ml、発煙硝酸40mlに溶解させ130℃で５時間反応
させる。反応後、反応液を100mlの氷に注ぎ炭酸
カリウムで中和し、クロロフオルムで抽出し硫酸
ナトリウムで乾燥させ溶媒を留去した後、少量の
クロロフオルムで再結晶させ、４―ニトロコチニ
ン―Ｎ―オキシドを薄黄色の針状結晶として1.8
ｇ（収率40％）得た。

得られた４―ニトロコチニン―Ｎ―オキシド
1.8ｇ（7.6mmol）を100mlナスフラスコ中、酢酸
20mlに溶解させ、鉄粉４ｇを加え３時間還流させ
る。反応後、未反応の鉄粉をろ過し、減圧下酢酸
を留去した後、炭酸カリウムで中和し、水酸化鉄
をろ別し、クロロフオルムで抽出し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した後、少量
のクロロフオルムで再結晶させ、４―アミノコチ
ニンを1.0ｇ（収率62％）得た。

得られた４―アミノコチニニ1.9ｇ（10mmol）
と水素化ホウ素ナトリウム1.9ｇ（50mmol）を、
50mlナスフラスコ中、ジグリム20mlに溶解させ、
BF₃・Et₂O8.8ｇ（63mmol）を滴下させる。滴下
後、室温で４時間撹拌させた後、10％塩酸20ml中
に注ぎ、次いで水酸化ナトリウムで中和し、クロ
ロフオルムで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた後、溶媒を減圧下留去し減圧蒸留にかけ、
160℃（２mmHg）留分として４―アミノニコチン
を1.0ｇ（収率56％）得た。

（発明の効果）４―アミノニコチンは上述したように、カルボ
キシル基を有する蛋白質などの高分子化合物とペ
プチド合成試薬を用いて結合させることにより、
ニコチンの人工抗原として利用することができ、
これらの人工抗原は高い抗体価の抗体を産出せし
める能力がある。すなわち、本発明の化合物の構
造式から明らかなように、これらの人工抗原は本
発明化合物の一級アミノ基において高分子化合物
と結合しているので、ニコチンの構造、特にその
特徴であるピリジン環、Ｎ―メチルピロリジン環
になんらの変化を加えることなく、特異性の高い
抗体を産出せしめる一因となつている。

さらに、本発明化合物より得られた人工抗原が
動物体内に産出させる抗体は―ニコチンに対し
て特異的に反応し、ｄ―ニコチンとの交叉反応が
小さいなど従来知られているニコチンの人工抗原
に比し極めてすぐれた利点がある。

Claims

【特許請求の範囲】１次式で表される４―アミノニコチン２コチニンを過酸で処理しコチニン―Ｎ―オキ
シドとした後濃硫酸、発煙硝酸と反応させ、４―
ニトロコチニン―Ｎ―オキシドとし、酢酸中、鉄
で還元した後、ジボランで還元することを特徴と
する４―アミノニコチンの製造方法。