JP6430871B2 - 塩基性薬物塩含有経皮投与テープ剤の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、安定な塩基性薬物塩含有経皮投与テープ剤の製造方法に関する。

医薬品の中には塩基性薬物の塩（塩基性薬物塩）が数多く存在し、当該塩基性薬物塩の経皮吸収性を促進させる手段が種々開発されている。例えば、フマル酸ケトチフェンを含有する経皮投与製剤に酢酸ナトリウムを含有させる技術（特許文献１）、フェンタニルまたはその塩を含有する経皮投与テープ剤に粘着剤と酢酸ナトリウムを配合する技術（特許文献２）、塩基性薬物塩に、酢酸ナトリウム等の有機酸塩を粉体平均粒子径が０．１〜１００μｍになるように粉砕して配合する技術（特許文献３）が報告されている。

特開平８−１５７３６５号公報 特開平１０−４５５７０号公報 特開平１１−３０２１６１号公報

しかしながら、特許文献２に記載のように、塩基性薬物塩の吸収を促進する酢酸ナトリウムの粘着剤中への溶解性が低いため、酢酸ナトリウムの配合量が多いと不均一な製剤となり、粘着性が低下するという問題がある。特許文献３には、そのような酢酸ナトリウムを粘着剤中に均一に分散させるために粒子径を小さくするために粉砕することが必要である旨記載されている。
従って、本発明の課題は、何ら特別な粉砕工程を必要とせず、経皮吸収性に優れ、かつ結晶析出等の問題がない塩基性薬物塩含有経皮投与テープ剤を提供することにある。

そこで本発明者は、塩基性薬物塩を有機溶剤と酢酸ナトリウムの含有液中で溶解又は油状物状態にする際に、少量の水を添加すれば、何ら酢酸ナトリウムの粉砕や粒子径管理を行なわなくても、酢酸ナトリウムが析出したり大きな結晶が残ることがなく、経皮吸収性の良好な経皮投与テープ剤が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔７〕を提供するものである。
〔１〕塩基性薬物塩を、水、酢酸ナトリウム及び有機溶剤を含有する液中で溶解又は油状物状態にする工程を含むことを特徴とする塩基性薬物塩含有経皮投与テープ剤の製造方法。
〔２〕酢酸ナトリウムの配合量が、塩基性薬物塩１モルに対して２．５〜３．５モルである〔１〕記載の製造方法。
〔３〕水の添加量が、酢酸ナトリウム１モルに対して４．５〜１８．２モルである〔１〕又は〔２〕記載の製造方法。
〔４〕塩基性薬物塩が、クエン酸フェンタニル、塩酸オキシブチニン及びフマル酸ビソプロロールから選ばれるものである〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の製造方法。
〔５〕経皮投与テープ剤の粘着基剤が、ゴム系粘着剤又はアクリル系粘着剤である〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の製造方法。
〔６〕塩基性薬物塩を、水、酢酸ナトリウム及び有機溶剤を含有する液中で溶解又は油状物状態にする工程の後に、当該溶液を脱水する工程を含む〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の製造方法。
〔７〕前記有機溶剤が、流動パラフィン、クロタミトン、酢酸エチル及びトルエンから選ばれる１種又は２種以上である〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の製造方法。

本発明方法によれば、酢酸ナトリウムを粉砕機を用いて粉砕したり、更に粉砕した酢酸ナトリウムの粒子径を管理する等の操作を必要とせずに、塩基性薬物塩の経皮吸収性が良好で、かつ酢酸ナトリウムの析出のない、安定な経皮投与テープ剤が得られる。

実施例及び比較例に用いた酢酸ナトリウム（無水和物）のデジタルマイクロスコープ像を示す。 実施例１の有効成分溶液の状態（デジタルマイクロスコープ像）を示す。 実施例２の有効成分溶液の状態（デジタルマイクロスコープ像）を示す。 比較例２の有効成分溶液の状態（デジタルマイクロスコープ像）を示す。 比較例４の塗工溶液の状態（デジタルマイクロスコープ像）を示す。 皮膚透過性試験結果（累積透過量）を示す。

本発明の塩基性薬物塩含有経皮投与テープ剤の製造方法は、（ａ）塩基性薬物塩を、水、酢酸ナトリウム及び有機溶剤を含有する液中で溶解又は油状物状態にする工程（工程（ａ））を含むことを特徴とする。

塩基性薬物塩は、経皮投与テープ剤の有効成分であり、塩基性薬物の塩であれば限定されないが、例えばクエン酸フェンタニル、塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン、酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール、酒石酸エルゴタミン、メシル酸エルゴタミン、塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート、塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸オキシブチニン、塩酸チザニジン、塩酸エペリゾン、メシル酸プリジノール、メシル酸ペルゴリド、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、フマル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、塩酸イソプレナリン、塩酸ドパミン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、クエン酸ニカメタート、塩酸トラゾリン、塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン、塩酸ベニジピン、塩酸エホニジピン、フマル酸ビソプロロール、マレイン酸チモロール、塩酸ジルチアゼム、酒石酸メトプロロール、塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、メシル酸ベタヒスチン、塩酸ジフェニドール、塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸ロピニロール、酢酸クロマジノン、塩酸ブプレノルフィン、塩酸ドネペジル等が挙げられる。このうち、クエン酸フェンタニル、塩酸オキシブチニン及びフマル酸ビソプロロールが好ましく、クエン酸フェンタニルが特に好ましい。

塩基性薬物塩の使用量は、安定な配合性、経皮吸収性の点から本発明経皮投与テープ製剤の粘着剤層全体の質量に対して０．５〜８質量％が好ましく、１〜８質量％がより好ましく、１〜６質量％がさらに好ましい。

酢酸ナトリウムは、塩基性薬物塩の経皮吸収性を促進するものである。酢酸ナトリウムは一般に、無水和物と３水和物が知られているが、何れでも良い。また、本発明においては、酢酸ナトリウムは特に粉砕や粒子径調整を行う必要がなく、通常の酢酸ナトリウム、すなわち粒子径が１００μｍを超えるものでも使用することができる。

酢酸ナトリウムの使用量は、塩基性薬物塩の経皮吸収促進作用の点と皮膚刺激等の防止の点から、塩基性薬物塩１モルに対して０．５〜５モルが好ましく、１〜４モルがより好ましく、２．５〜３．５モルがさらに好ましい。

有機溶剤は、テープ剤の粘着性基剤及び塩基性薬物塩を溶解又は油状物状態にさせるものであれば、特に限定されないが、例えば流動パラフィン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶剤；酢酸エチル、酢酸ブチル、高級脂肪酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル等のエステル系溶剤；クロタミトン、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶剤；テトラヒドロフラン等の環状エーテル系溶剤；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶剤等が挙げられる。このうち、炭化水素系溶剤、エステル系溶剤、アミド系溶剤が好ましく、流動パラフィン、酢酸エチル、トルエン、クロタミトン、高級脂肪酸エステル及び多価アルコール脂肪酸エステルから選ばれる１種又は２種以上がより好ましく、流動パラフィン、クロタミトン、酢酸エチル及びトルエンから選ばれる１種又は２種以上の溶剤がさらに好ましい。

工程（ａ）における有機溶剤の使用量は、塩基性薬物塩を溶解又は油状物状態にできる量であれば特に限定されないが、作業性の点から、塩基性薬物塩１質量部に対して、０．５質量部以上が好ましい。

本発明においては、塩基性薬物塩を溶解又は油状物状態にするための媒体中に、有機溶剤及び酢酸エチルに加えて水を使用する点に特徴がある。水を添加しない場合には、粉砕して粒子径を調整した酢酸ナトリウムを使用する必要がある。これに対し、工程（ａ）において、少量の水を添加することにより、酢酸ナトリウムが析出したり大きな結晶が残ることが抑制でき、かつ粉砕しない酢酸ナトリウムの使用も可能である。
水の添加量は、塗工乾燥工程で障害が発生しない程度に酢酸ナトリウムを溶解することが出来る量であれば、特に限定されないが、塩基性薬物塩溶液の調製効率の点から酢酸ナトリウム１モルに対して水４．５〜１８．２モルが好ましく、８．７〜９．５モルがより好ましい。酢酸ナトリウムに対して水が少ないと酢酸ナトリウムを溶解する効率が悪くなる。一方、多いと塩基性薬物塩溶液の脱水を行う場合に長時間を要する。

また、工程（ａ）の溶液中には、前記成分に加えて、脱水工程で共沸作用により脱水し易いようにエタノール等の低級アルコールを配合することができる。

工程（ａ）は、塩基性薬物塩を、水、酢酸ナトリウム及び有機溶剤からなる液中で溶解又は油状物状態にすればよく、これらの各成分の添加順序は特に問わない。溶解にあたって、必要により加温してもよく、その加温温度は、６０〜１００℃が好ましく、さらに７０〜９０℃がより好ましい。すべての成分が溶解又は油状物状態になったことを確認できればよく、撹拌時間や加温時間は問わない。

次いで、必要に応じて、前記溶液を脱水してもよい（脱水工程）。ただし、塩基性薬物塩を添加せずに、有機溶剤、酢酸ナトリウム及び水を含有する溶液を脱水した場合には、酢酸ナトリウムの結晶が析出する。すなわち、塩基性薬物塩、水、酢酸ナトリウム及び有機溶剤を含有する溶液又は油状液を一度形成させれば（工程（ａ）を経由すれば）、その後脱水を行っても酢酸ナトリウムの析出は生じない。
脱水工程は、均一な塗工溶液を得ることができる程度に水を除去できれば良い、具体的には、塗工溶液中の固形分１００質量部に対して、水の含量が０．２５質量部以下、より好ましくは０．２質量部以下に除去できる方法であればよく、例えば溶液を開放下で加温撹拌する方法、減圧下で加温を行いながら撹拌する方法、撹拌を行いながら温風や乾燥気流（空気、窒素等）を吹き付ける方法等により行うことができる。

工程（ａ）で得られた溶液又は必要に応じて脱水工程を行った溶液は、基剤溶液と混合して塗工溶液とし、得られた塗工溶液を塗工乾燥することにより経皮投与テープ剤が得られる。

基剤溶液には、粘着基剤が含まれ、その他必要に応じて粘着付与剤、可塑剤、吸収促進剤、溶解剤、酸化防止剤等を配合することができる。

粘着基剤としては、ゴム系粘着剤又はアクリル系粘着剤が好ましい。ゴム系粘着剤としては、スチレン・イソプレン・スチレン共重合体（ＳＩＳ）、ポリイソブチレンゴム（ＰＩＢ）、イソプレンゴム、スチレン・ブタジエン・スチレン共重合体（ＳＢＳ）、スチレンブタジエンゴム、シリコーンゴム等が挙げられる。アクリル系粘着剤としては、アクリル酸アルキルエステル等が挙げられる。
粘着基剤の含有量は、粘着剤層全体に対して０．１〜９８質量％が好ましく、０．１〜７０質量％がより好ましく、０．１〜５０質量％がさらに好ましい。

粘着付与剤としては、ロジン系樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族炭化水素樹脂、テルペン樹脂、マレイン酸樹脂等が挙げられる。可塑剤としては、流動パラフィン、ポリブテン、高級脂肪酸エステル（ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル等）、トリアセチン、クエン酸トリエチル、スクワラン、スクワレン、植物油（ヒマシ油、ホホバ油、オリーブ油等）等が挙げられる。吸収促進剤としては、高級アルコール（オレイルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール等）、高級脂肪酸エステル（ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル等）、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等が挙げられる。溶解剤としては、Ｎ−メチルピロリドン、多価アルコール（プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ブタンジオール等）、クロタミトン等が挙げられる。酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸類等が挙げられる。

本発明の経皮投与テープ剤は、前記成分を含有する粘着剤層に支持体及びライナーを有する形態とするのが好ましい。支持体としては、ポリエステルフィルムにポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン等の不織布をラミネートしたものが良い。ライナーとしては、ポリエステルフィルムにシリコーン系又はフッ素系剥離コーティングを施したものが良い。

本発明の経皮投与テープ剤は、密封性のある袋に1枚又は複数枚を封入して保存することができる。

次に実施例を挙げて本発明を更に説明する。

（ｉ）製剤試料の作製
表１示した処方Ａ及び処方Ｂの製剤を調製した。処方Ａは実施例１〜３及び比較例１〜３の方法で調製した。処方Ｂは実施例４及び比較例４の方法で調製した。
但し、比較例２及び比較例４では精製水を添加しなかった。更に、比較例４では酢酸ナトリウム（無水和物）は乳鉢を用いて、粉砕したものを用いた。

（ii）基剤溶液
酢酸エチルにＳＩＳ、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィン、ＢＨＴ及びラウリルアルコールを加えて撹拌溶解し、基剤溶液Ａとした。
トルエンにＳＩＳ、ＰＩＢ、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィン及びＢＨＴを加えて撹拌溶解し、基剤溶液Ｂとした。

実施例１
流動パラフィンに酢酸ナトリウム（無水和物）（日本合成化学、平均粒子径１４００μｍ以上）及び精製水を加えて撹拌し、酢酸ナトリウムを溶解した。次に、クエン酸フェンタニルを加えて８０℃で３０分間撹拌した。更に、減圧下で７０℃で撹拌し脱水したものを有効成分溶液とした。
基剤溶液Ａに有効成分溶液を加えて撹拌し、塗工溶液とした。
次に、シリコーン処理したポリエステルフィルムのシリコーン処理面に、塗工溶液を塗工乾燥した後、支持体をラミネートし、所定の大きさに裁断したものを製剤試料とした。
塗工溶液の塗工量は製剤試料１枚(４０ｃｍ²）当たりの、クエン酸フェンタニルの量が８ｍｇとなるように調整した。

実施例２
流動パラフィンにクエン酸フェンタニル及び酢酸ナトリウム(無水和物)を添加し、８０℃で２時間撹拌した。次に、精製水を加え８０℃で撹拌し酢酸ナトリウムを溶解した。更に、減圧下で７０℃で撹拌し脱水したものを有効成分溶液とした。
得られた有効成分溶液は実施例１と同様に操作し、製剤試料を得た。

実施例３
流動パラフィンに酢酸ナトリウム（無水和物）及び精製水を加えて撹拌し、酢酸ナトリウムを溶解した。次に、クエン酸フェンタニルを加えて８０℃で３０分間撹拌した。更に、８０℃の温風を吹き付けながら撹拌し、脱水したものを有効成分溶液とした。
得られた有効成分溶液は実施例１と同様に操作し、製剤試料を得た。

実施例４
クロタミトンに酢酸ナトリウム（無水和物）及び精製水を加えて撹拌し、酢酸ナトリウムを溶解した。次にクエン酸フェンタニルを加えて８０℃で３０分間撹拌した。更にホットプレート（設定温度１１０℃）上で加温しながら撹拌し脱水したものを有効成分溶液とした。
基剤溶液Ｂに有効成分溶液を加えて撹拌し、塗工溶液とした。
得られた塗工溶液は実施例１と同様に操作し、製剤試料を得た。

比較例１
流動パラフィンに酢酸ナトリウム（無水和物）及び精製水を加え撹拌し、酢酸ナトリウムを溶解した。次に、減圧下で７０℃で撹拌し脱水した後、クエン酸フェンタニルを加え、８０℃で２時間撹拌したものを有効成分溶液とした。
得られた有効成分溶液は実施例１と同様に操作し、製剤試料を得た。
尚、比較例１では脱水処理により酢酸ナトリウムは析出した。この析出物は、クエン酸フェンタニルを加えて撹拌しても、消失しなかった。

比較例２
流動パラフィンにクエン酸フェンタニル及び酢酸ナトリウム(無水和物)を添加し８０℃で２時間撹拌し有効成分溶液とした。
得られた有効成分溶液は実施例１と同様に操作した。
尚、比較例２では塗工溶液中に酢酸ナトリウムの大きな結晶が分散しており、上手く塗工乾燥を行うことができず、製剤試料を得ることができなかった。

比較例３
流動パラフィンに酢酸ナトリウム（無水和物）及び精製水を加えて撹拌し、酢酸ナトリウムを溶解した。次に、クエン酸フェンタニルを加えて８０℃で３０分間撹拌したものを有効成分溶液とした。
得られた有効成分溶液は実施例１と同様に操作した。
尚、比較例３では有効成分溶液を基剤溶液に添加し撹拌したところ、基剤成分が凝集してしまい、製剤試料を得ることができなかった。

比較例４
クロタミトンにクエン酸フェンタニル及び粉砕した酢酸ナトリウム（無水和物）を添加し、８０℃で２時間撹拌したものを有効成分溶液とした。
得られた有効成分溶液は実施例４と同様に操作し、製剤試料を得た。

Ａ．有効成分溶液の評価
有効成分溶液の状態を下記のスコアにしたがって目視評価した。

また、必要に応じて有効成分溶液及び塗工溶液の状態はデジタルマイクロスコープ（ＨＩＲＯＸ ＫＨ−８７００型）を用いて観察した。

Ｂ．皮膚透過性試験
雄性ヘアレスマウス７週齢の腹部摘出皮膚を、横型拡散セル(Chem. Pharm. Bull. 37(5) 1404-1406 1989)に装着し、角質層側には所定の製剤試料を適用した。
一方、レシーバー側(真皮層側)には受容液として等張リン酸緩衝液(ｐＨ７．４）２．５ｍＬを適用した。
試験中受容液は、３２℃に保ち、マグネティックスターラーを用いて撹拌を行った。
所定の時間に受容液１ｍＬを採取し、試料溶液とした。試料溶液採取後、直ちに新しい等張リン酸緩衝液１ｍＬを補液した。
試料溶液中のクエン酸フェンタニルは高速液体クロマトグラフ法により定量し、クエン酸フェンタニルの累積透過量を求めた(μｇ／ｃｍ²）。

Ｃ．有効成分溶液の評価

Ｄ．皮膚透過性試験結果
図６に示す。

実施例及び比較例に用いた酢酸ナトリウム（無水和物）の結晶のデジタルマイクロスコープ像を図１に示す。酢酸ナトリウムの結晶は粒子径が１００μｍを超えるものであることが分かる。
水を加えて酢酸ナトリウムを溶解した後、クエン酸フェンタニルを加えて有効成分溶液を調製した実施例１では、酢酸ナトリウムの結晶の殆ど無い有効成分溶液が得られた（図２）。この有効成分溶液を用いた製剤の皮膚透過性は良好であった。実施例４においても、同様の結果が得られた。
特許文献２記載の実施例５に準じて、流動パラフィンにクエン酸フェンタニル及び酢酸ナトリウムを添加したところ、有効成分溶液中の酢酸ナトリウムの大きな結晶は消失しなかった（図４）。この状態で、基剤溶液に添加した結果、酢酸ナトリウムの大きな結晶が分散した塗工溶液となり、上手く製剤試料を得ることはできなかった（比較例２）。
一方、比較例２の有効成分溶液に精製水を添加すると、酢酸ナトリウムの大きな結晶は消失し（図３）、実施例１と同様の良好な製剤を得ることができた（実施例２）。
水を加えて酢酸ナトリウムを溶解した後、クエン酸フェンタニルを加える前に脱水すると、酢酸ナトリウムは析出した。この酢酸ナトリウムの結晶はクエン酸フェンタニルを加えて撹拌を行っても消失しなかった（比較例１）。この製剤の皮膚透過性は低いものであった。
比較例４では酢酸ナトリウムを粉砕したにもかかわらず、有効成分溶液中に酢酸ナトリウムの細かい結晶が残った。この結晶は、基剤溶液を加えても消失しなかった（図５）。
比較例４と同じ処方（固形分）を、本発明の方法で調製した実施例４では、粉砕を行っていない酢酸ナトリウムを用いても、有効成分溶液中に結晶は認められず、塗工溶液中でも同様であった。
水を加えて酢酸ナトリウムの結晶を溶解処理する、本発明の製造方法は、従前の技術よりも結晶の無い塗工溶液を得ることが出来る。この技術は、塗工溶液の単位面積当たりの塗工量が少ない、即ち塗工クリアランスの小さい貼付剤の製造では特に有用である。

Claims (5)

1. 塩基性薬物塩を、水、酢酸ナトリウム及び有機溶剤を含有する液中で溶解又は油状物状態にする工程、並びにその後に該液を脱水する工程を含み、水の添加量が、酢酸ナトリウム１モルに対して４．５〜１８．２モルであることを特徴とする塩基性薬物塩含有経皮投与テープ剤の製造方法。
2. 酢酸ナトリウムの配合量が、塩基性薬物塩１モルに対して２．５〜３．５モルである請求項１記載の製造方法。
3. 塩基性薬物塩が、クエン酸フェンタニル、塩酸オキシブチニン及びフマル酸ビソプロロールから選ばれるものである請求項１又は２記載の製造方法。
4. 経皮投与テープ剤の粘着基剤が、ゴム系粘着剤又はアクリル系粘着剤である請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
5. 前記有機溶剤が、流動パラフィン、クロタミトン、酢酸エチル及びトルエンから選ばれる１種又は２種以上である請求項１〜４のいずれか１項記載の製造方法。