JP6513178B2 - ４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸の製造方法 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年７月８日に出願された米国仮特許出願第６２／０２１，８７６号、２０１４年７月８日に出願された米国仮特許出願第６２／０２１，８７７号、および２０１４年７月８日に出願された米国仮特許出願第６２／０２１，８８１号の利益を主張し、それぞれが参照によって本明細書に個々に組み込まれるように、そのそれぞれはその全体が参照によって本明細書に明示的に組み込まれる。

分野
本開示は、４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸の製造方法に関する。より詳細には、本開示は、フルフラールからの４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸の製造方法に関する。

背景
米国特許第６，５２１，６２２号明細書、ならびに米国特許出願公開第６１／７４７，７２３号明細書および第１４／１４２，１８３号明細書には、とりわけ、特定の一般式

の複素環式芳香族アミド化合物および殺真菌剤としてのそれらの使用が記載されており、これらの開示は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

これらの開示には、これら複素環式芳香族アミド化合物の製造における重要な中間体としての４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸の製造も記載されている。安価な原料から４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸への効率的でスケーラブルなプロセス経路を持つことは有用であろう。

概要
本発明の態様の第１のセットは、式Ａ：

の化合物の２相性の製造方法であって、ステップ：ａ）２相の水−有機溶媒系、アンモニア源、シアニド源および式Ｂ：

のフラン−２−アルデヒドを一緒に混合することによって、第１の混合物を作製するステップ、ｂ）第１の混合物から、有機溶媒中の溶液として式Ｃ

の化合物を含有する第２の混合物を分離するステップ、ｃ）鉱酸の水溶液を第２の混合物に添加して、第３の混合物を形成するステップ、ｄ）式Ｄ

［式中、Ｘは、Ｂｒ、ＨＳＯ_４、ＮＯ_３またはＨ_２ＰＯ_４である］の化合物を含有する水性混合物である第３の混合物から、第４の混合物を分離するステップ、ｅ）臭素化剤を第４の混合物に添加して、第５の混合物を形成するステップ、ならびにｆ）第５の混合物から、式Ａの化合物を単離するステップを含む方法を包含する。一部の実施形態において、有機溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエンおよびキシレンからなる有機溶媒の群から選択される少なくとも１種の有機溶媒である。一部の実施形態において、鉱酸は臭化水素酸である。一部の実施形態において、ＸはＢｒである。一部の実施形態において、臭素化剤は臭素である。

本発明の態様の第２のセットは、第１の態様の方法を包含し、かつステップ：ａ）式Ｅ
ＭＯＲ^１ Ｅ
［式中、ＭはＮａまたはＫであり、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］のアルカリ金属アルコキシド、および式Ａの化合物を含有する第６の混合物を作製するステップ、ｂ）混合物を加熱するステップ、ならびにｃ）第６の混合物から、式Ｆ

［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］の化合物を単離するステップをさらに含む方法を包含する。一部の実施形態は、ステップ：ａ）式Ｆの化合物、水、ならびに鉱酸および強塩基の少なくとも１種を含有する第７の混合物を作製するステップ、ｂ）混合物を加熱するステップ、ならびにｃ）第７の混合物から、式Ｇ

［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］の化合物を単離するステップをさらに含む。一部の実施形態において、第７の混合物は式Ｆの化合物、水および鉱酸を含有する。一部の実施形態において、鉱酸は硫酸である。一部の実施形態において、第７の混合物は式Ｆの化合物、水および強塩基を含有する。一部の実施形態において、強塩基は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムからなる群から選択される少なくとも１種の強塩基である。

態様の第３のセットは、第２の態様のステップを包含し、かつ以下のステップ：ａ）式Ｇの化合物、および還元剤を含有する第８の混合物を作製するステップ、ならびにｂ）第８の混合物から、式Ｈ

［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］の化合物を単離するステップをさらに含む。一部の実施形態において、還元剤は水素および遷移金属触媒から構成される。一部の実施形態において、水素は水素ガスであり、遷移金属触媒はパラジウム炭素から構成される。一部の実施形態において、還元剤は亜鉛金属から構成される。

態様の第４のセットは、以下のステップ：ａ）式Ｆの化合物、および還元剤を含有する第９の混合物を作製するステップ、ならびにｂ）第９の混合物から、式Ｉ

［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］の化合物を単離するステップをさらに含む、第２の態様のステップを包含する。一部の実施形態において、還元剤は水素および遷移金属触媒から構成される。一部の実施形態において、還元剤は亜鉛金属から構成される。一部の実施形態において、方法は、ステップ：ａ）式Ｉの化合物、水、ならびに鉱酸および強塩基の１種を含有する第１０の混合物を作製するステップ、ならびにｂ）第１０の混合物から、式Ｈ

［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］の化合物を単離するステップをさらに含む。一部の実施形態において、方法は、ステップ：第１０の混合物を加熱するステップをさらに含む。一部の実施形態において、第１０の混合物は式Ｉの化合物、水および鉱酸を含有する。一部の実施形態において、鉱酸は硫酸である。一部の実施形態において、第１０の混合物は式Ｉの化合物、水および強塩基を含有する。一部の実施形態において、強塩基は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムからなる群から選択される少なくとも１種の強塩基である。

本発明の第５の態様は、ステップ：
ａ）式Ｆ

［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］の化合物、強塩基、亜鉛金属および水を含有する混合物を作製するステップ、ｂ）混合物を加熱するステップ、ならびにｃ）混合物から、式Ｈの化合物を単離するステップを含む、式Ｈ

の化合物の製造方法を包含する。一部の実施形態において、強塩基は水酸化カリウムである。

本発明の第６の態様は、ステップ：ａ）少なくとも１種の式Ｅ
ＭＯＲ^１ Ｅ
［式中、ＭはＮａまたはＫであり、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］のアルカリ金属アルコキシド、および式Ａ

の化合物を含有する混合物を作製するステップ、ｂ）混合物を加熱するステップ、ならびにｃ）混合物から、式Ｆの化合物を単離するステップを含む、式Ｆ

［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］の化合物の製造方法を包含する。一部の実施形態において、ＭはＮａであり、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。一部の実施形態は、プロトン性溶媒および極性の非プロトン性溶媒から構成される溶媒混合物をさらに含む。一部の実施形態において、プロトン性溶媒は、メタノールおよびエタノールからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒である。一部の実施形態において、非プロトン性溶媒は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、スルホラン、およびＮＭＰからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒である。一部の実施形態において、溶媒混合物におけるプロトン性溶媒と極性の非プロトン性溶媒との容積パーセントの比率は約１００：０〜約０：１００である。

本開示の一部の態様は、式Ａ

の化合物からの式Ｈ

［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］の４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸の製造方法に関する。

式Ａの化合物は、以下のステップ：ａ）２相の水−有機溶媒系、アンモニア源、シアニド源および式Ｂ

のフラン−２−アルデヒドを一緒に混合することによって、第１の混合物を作製するステップ、ｂ）第１の混合物から、有機溶媒中の溶液として式Ｃ

の化合物を含有する第２の混合物を分離するステップ、ｃ）鉱酸の水溶液を第２の混合物に添加して、第３の混合物を形成するステップ、ｄ）式Ｄ

［式中、Ｘは、Ｂｒ、ＨＳＯ_４、ＮＯ_３またはＨ_２ＰＯ_４］の化合物を含有する水性混合物である第３の混合物から、第４の混合物を分離するステップ、ｅ）臭素化剤を第４の混合物に添加して、第５の混合物を形成するステップ、ならびにｆ）第５の混合物から、式Ａの化合物を単離するステップを含む２相性の方法で製造してよい。

式Ｈの化合物は、以下のステップ：ａ）式Ｅ
ＭＯＲ^１ Ｅ
［式中、ＭはＮａまたはＫであり、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］のアルカリ金属アルコキシド、および式Ａの化合物を含有する第１の混合物を作製するステップ、ｂ）混合物を加熱するステップ、ならびにｃ）第１の混合物から、式Ｆ

［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］の化合物を単離するステップ、ｃ）式Ｆの化合物、水、ならびに鉱酸および強塩基の１種を含有する第２の混合物を作製するステップ、ｄ）第２の混合物を加熱するステップ、ｅ）第２の混合物から、式Ｇ

［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］の化合物を単離するステップ、ｆ）式Ｇの化合物、および還元剤を含有する第３の混合物を作製するステップ、ならびにｇ）第３の混合物から、式Ｈ

［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］の化合物を単離するステップ、を含む方法で製造してよい。

式Ｈの化合物は、以下のステップ：ａ）式Ｆの化合物、および還元剤を含有する第１の混合物を作製するステップ、ｂ）第１の混合物から、式Ｉ

［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］の化合物を単離するステップ、ｃ）式Ｉの化合物、水、ならびに鉱酸および強塩基の１種を含有する第２の混合物を作製するステップ、ｄ）第２の混合物を加熱するステップ、ならびにｅ）第２の混合物から、式Ｈ

［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］の化合物を単離するステップを含む方法で製造してもよい。

式Ｈの化合物は、以下のステップ：ａ）式Ｆ

［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］の化合物、強塩基、亜鉛金属および水を含有する第１の混合物を作製するステップ、ｂ）混合物を加熱するステップ、ならびにｃ）混合物から、式Ｈの化合物を単離するステップ［式中、Ｒ^１は前記定義の通りである］を含むワンポットの方法で製造してもよい。

式Ｆ

［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］の化合物は、以下のステップ：ａ）式Ｅ
ＭＯＲ^１ Ｅ
［式中、ＭはＮａまたはＫであり、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］のアルカリ金属アルコキシド、および式Ａの化合物を含有する混合物を作製するステップ、ならびにｂ）混合物から、式Ｆ

［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］の化合物を単離するステップを含む方法で製造してよい。

詳細な説明
本明細書で使用される用語「単離する」、「単離すること」または「単離」は、限定するものではないが、ろ過、抽出、蒸留、結晶化、遠心分離、粉砕、液−液相分離または他の当業者に公知の方法等の標準的な方法を使用して、終了した化学的プロセスの混合物の他の成分から、所望の生成物を部分的または完全に取り出すことを意味する。単離した生成物は、≦５０％〜≧５０％の範囲の純度を有していてよく、標準的な精製方法を使用して、より高純度に精製してよい。単離した生成物は、精製して、または精製することなく、次のプロセスのステップで使用してもよい。

本明細書に記載の方法において、４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸は、シアノ−アミノ化、アンモニウム塩の形成、臭素化／転位、アルコキシド基による臭素の置換、ニトリルの加水分解およびハロゲンの還元を含む一連の化学的ステップでフルフラールから製造される。個々のステップの幾つかは、異なる順序で行ってよい。

Acta Chem. Scand. 19 (1965) pg. 1147-1152に記載のようにして、式１ａのシアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウムクロリド塩を製造し、式１ｂの３−ヒドロキシピコリノニトリルおよび３−ヒドロキシピコリノアミドの製造における中間体として使用した。

［式中、Ｒ^２はＨまたはメチルであり、Ｒ^３はＨまたは２−プロピルであり、Ｒ^４はＣＮまたはＣ（Ｏ）ＮＨ_２である］

Ａ．式Ａの化合物の製造
本明細書に記載の方法において、化学的ステップａ、ｂおよびｃを、スキームＩに表すようにして行い、ジブロモヒドロキシピコリノニトリルＡを製造する。

式Ｄのシアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウムのハロゲン化物塩は、Organic Syntheses, Coll. Vol. I, page 21およびColl. Vol. III, pages 84 and 88に記載のアミノニトリルのストレッカー合成のような当技術分野において公知の反応で、フルフラール（式Ｂ）を、少なくともそれぞれ１当量のアンモニア源およびシアニド源と最初に反応させて（ステップａ）、式Ｃのアミノ（フラン−２−イル）アセトニトリルを得ることによって製造される。

適切なアンモニア源としては、限定されないが、酢酸アンモニウム、臭化アンモニウム、塩化アンモニウム、ギ酸アンモニウム、硫酸アンモニウムおよびシアン化アンモニウム等のアンモニウム塩；たとえば、メタノール中のアンモニア、エタノール中のアンモニアおよびジオキサン中のアンモニア等の有機溶媒に溶解したアンモニア；水中のアンモニア（すなわち、水酸化アンモニウム）；ならびに液体の無水アンモニアまたはガス状アンモニアが挙げられる。適切なシアニド源としては、限定されないが、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムおよびシアン化アンモニウム等のシアニド塩；およびシアン化水素が挙げられ、これらはフルフラールにアンモニアと共に連続添加法で添加してよい。反応は、水、もしくはアルコール、または水とアルコールの混合物、たとえば、水−メタノール、または水−エタノール、または水と、たとえば、テトラヒドロフラン、ＤＭＳＯ、ジオキサンおよびアセトニトリルもしくはこれらの混合物等の極性の水溶性有機溶媒との混合物等のプロトン性溶媒または反応媒体中で行ってよい。あるいは、当該反応（ステップａ）は、水および限定されないが、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、酢酸エチル、塩化メチレン、２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）、トルエンおよびキシレンから選択される少なくとも１種の水と混和しない溶媒からなる２相溶媒系中で行ってよい。このような反応は、国際公開第２０００／０４９００８号パンフレットの５５頁に記載されている。本反応は、典型的には、実質的に均一な反応物の混合物を維持するために、十分な撹拌を伴って行われる。典型的な反応は、終了まで進行させるために、通常、約１〜約５０時間を必要としてよい。このような反応は、約０℃〜約５０℃の温度、好ましくは約０℃〜約３０℃の温度で行ってよい。反応が終了した後、式Ｃのアミノ（フラン−２−イル）アセトニトリルを、標準的な単離および精製手法を使用することによって回収してよく、または、式Ｃの生成物を慎重に単離することなく、式Ｄの化合物に直接変換してよい。長期間保管するよりも、式Ｃの生成物を式Ｄの塩に直接変換することが好適であり得る。

式Ｄの化合物を製造するための一連の反応のステップｂにおいて、少なくとも１当量の鉱酸を、たとえば、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、酢酸エチル、２−ＭｅＴＨＦ、トルエン、キシレン、またはこれらの混合物等の水と混和しない溶媒に溶解した式Ｃの生成物である中間体のアミノ（フラン−２−イル）アセトニトリルに添加して、所望の式Ｄのシアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウム塩を得る。適切な鉱酸としては、限定されないが、臭化水素酸（ＨＢｒ）、硝酸（ＨＮＯ_３）、硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）、およびリン酸（Ｈ_３ＰＯ_４）が挙げられ得る。本反応は、約０℃〜約２５℃の温度で行ってよい。反応が終了した後、標準的な単離および精製手法を使用することによって所望の生成物を回収する。

臭素化／転位反応（スキームＩ、ステップｃ）において、式Ｄのシアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウム塩を臭素化剤と反応させて、式Ａの臭素化／転位生成物を得る。臭化物塩としての式Ｄの出発物質は、たとえば、臭素、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミド等の適切な臭素化剤で処理してよい。約３〜約６モル当量の臭素化剤を使用してよい。反応は、好ましくは、約３〜５モル当量の臭素および式Ｄの化合物の臭化物塩（Ｘ＝Ｂｒ）を使用して行われる。反応が終了まで進行することを確実にするために、５％、１０％または１５％モル過剰等の過剰の臭素化剤を使用することがしばしば好都合である。反応は、好ましくは、プロトン性溶媒または水、または水とたとえば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリル等の水溶性有機溶媒の混合物等の反応媒体中で行われる。

反応を行う温度は、約０℃〜約６０℃、好ましくは約０℃〜約４０℃である。臭素化剤の添加が終了したら、反応混合物を室温で１０〜４８時間撹拌しておいてよい。任意に、反応時間は、たとえば、２〜４モル当量の酢酸ナトリウム等の塩基を反応に添加することによって短縮してよい。任意に、臭素化剤の添加終了後、式Ａの生成物への変換を終了させるために、反応を３０〜６０℃に加熱してよい。反応が終了した後、標準的な単離および精製手法を使用することによって所望の生成物を回収する。

本開示の一実施形態は、「ワンポット」の方法でのフルフラールからの式Ａの化合物の製造に関する。このような方法において、全ての反応ステップは、反応物および試薬を連続的に容器に添加することによって単一の容器中で行ってよく、次いで、化学的ステップａおよびｃの終了後、単離操作を行って式Ａの生成物を単離する。本明細書に記載の化学的反応物および試薬を使用して、シアニド源、アンモニウム源およびフルフラールを溶媒と共に反応容器中で一緒に混合し、適切な温度で適切な時間、十分に撹拌して、式Ｃの生成物であるアミノ（フラン−２−イル）アセトニトリルを得る。

式Ｃの生成物を含有する得られた反応混合物を、次いで、本明細書に記載の適切な反応条件（時間、温度および／または溶媒）を用いて、任意に塩基を使用して、臭素等の臭素化剤で処理し、式Ａの生成物を得る。式Ａの生成物を、次いで反応混合物から回収し、必要に応じて、標準的な単離および精製手法を使用することによって精製する。

本開示の別の実施形態は、２相性の方法として本明細書に示す方法による式Ａの化合物の製造に関する。本明細書で使用される「２相性の方法」は、２相溶媒系を使用する方法を示す。このように、本明細書に記載の、条件、化学的反応物および試薬を使用して、式Ｃのアミノアセトニトリルのストリッカー合成のために２相溶媒系を使用した。水および水に混和しない有機溶媒を含有する２相溶媒系の使用は、ストリッカー反応後に存在する水溶性の塩（すなわち、シアニドおよび酢酸塩）の分離を容易にする。有機溶媒中に残るアミノアセトニトリル生成物を、次いで、対応する水溶性のＨＢｒ塩（式Ｄの化合物、Ｘ＝Ｂｒ）の形成によって、臭化水素酸（ＨＢｒ）の水溶液に抽出する。得られたアミノアセトニトリルのＨＢｒ塩の水溶液の臭素での処理は式Ａの生成物をもたらす。式Ａの生成物を、次いで最終の反応混合物から回収し、必要に応じて、標準的な単離および精製手法を使用することによって精製する。２相性の方法は、約０℃〜約５０℃、好ましくは約１５℃〜約３５℃の温度で行ってよい。

本開示の別の実施形態は、２つの化学的ステップを含む方法（すなわち、２ステップの方法）での、式Ｄのシアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウム塩（式中、Ｘは本明細書に記載の通りである）からの式Ａの化合物の製造に関する。このような方法において、式Ｄの化合物は、最初に約１〜約２モル当量の臭素化剤と反応して、式Ｊの生成物である３−ヒドロキシピコリノニトリルを得る。式Ｊの生成物を、次いで標準的な単離および精製手法を使用することによって回収し、次いで約２〜約３モル当量の臭素化剤で処理して、式Ａの生成物を与える。

２ステップの方法は、臭素および式Ｄの化合物の臭化物塩（Ｘ＝Ｂｒ）を使用して行ってよい。個々の反応が終了まで進行することを確実にするために、５％、１０％または１５％モル過剰等の過剰の臭素化剤を使用することがしばしば好都合である。単離された式Ａの生成物中に、少量の、中間体であるモノ臭素化された生成物（すなわち、４−ブロモ−および／または６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル）が存在していてよい。２ステップの方法のための反応は、プロトン性溶媒または水、または水とたとえば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリル等の水溶性有機溶媒の混合物等の反応媒体中で行ってよい。反応を行い得る温度は、約０℃〜約７５℃である。臭素化剤の添加が終了したら、反応混合物を室温で０〜４８時間撹拌しておいてよい。任意に、臭素化剤を用いる式Ａの生成物への式Ｊの化合物の変換は、たとえば、２〜４モル当量の酢酸ナトリウム等の塩基を添加して行ってよい。反応が終了した後、標準的な単離および精製手法を使用することによって所望の生成物を回収する。

Ｂ．式Ｈの化合物の製造
式Ｈの４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸を製造するために、化学的ステップｄ、ｅおよびｆは、スキームＩＩに表すように２つの異なる順序で行ってよい。式Ａの化合物の４−ブロモ基をアルコキシ基に置き換えるための置換反応において（ステップｄ）、式ＭＯＲ^１（Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである）のアルカリ金属アルコキシドを使用して、式Ｆの４−アルコキシ−６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリルを製造する。少なくとも２当量、好ましくは２〜５当量のアルカリ金属アルコキシドを当該反応で使用する。当該反応で有用な典型的なアルカリ金属アルコキシドとしては、ナトリウムまたはカリウムの、メトキシド、エトキシド、１−プロポキシドまたは２−プロポキシドが挙げられる。

反応は、プロトン性溶媒または反応媒体（メタノール（メトキシドに対して）、エタノール（エトキシドに対して）、１−プロパノール（１−プロポキシドに対して）もしくは２−プロパノール（２−プロポキシドに対して）、または、メタノール、エタノール、１−プロパノールもしくは２−プロパノールと、極性の非プロトン性の共溶媒（ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、スルホラン、またはＮＭＰ等）との混合物等）中で行ってよい。

反応は、アルコール共溶媒を含まない１種または複数の極性の非プロトン性溶媒中で、アルカリ金属アルコキシドを用いて行ってもよい。反応を行う温度は、約２０℃〜約１５０℃、好ましくは約４０℃〜約１００℃である。置換反応は、一般に、終了まで進行するためには、約１〜約４８時間必要であり、揮発性溶媒の損失を防ぐために密封した容器で、圧力下で行ってよい。反応が終了した後、標準的な単離および精製手法を使用することによって所望の生成物を回収する。

一部の実施形態において、式Ａの化合物からの式Ｆの化合物の製造は、少なくとも１種のプロトン性溶媒および極性の非プロトン性溶媒を含む溶媒混合物（全溶媒混合物におけるプロトン性溶媒と極性の非プロトン性溶媒との容積パーセント（ｖｏｌ％）の比率は約１００：０〜約０：１００の範囲である）を使用して行ってよい。一部の実施形態において、全溶媒混合物におけるプロトン性溶媒と極性の非プロトン性溶媒の容積パーセント（ｖｏｌ％）の比率は、８０〜１００ｖｏｌ％のプロトン性溶媒と０〜２０ｖｏｌ％の極性の非プロトン性溶媒、６０〜８０ｖｏｌ％のプロトン性溶媒と２０〜４０ｖｏｌ％の極性の非プロトン性溶媒、４０〜６０ｖｏｌ％のプロトン性溶媒と４０〜６０ｖｏｌ％の極性の非プロトン性溶媒、２０〜４０ｖｏｌ％のプロトン性溶媒と６０〜８０ｖｏｌ％の極性の非プロトン性溶媒、または０〜２０ｖｏｌ％のプロトン性溶媒と８０〜１００ｖｏｌ％の極性の非プロトン性溶媒である。プロトン性溶媒と極性の非プロトン性溶媒との好ましい容積パーセント（ｖｏｌ％）の比率は、約０．０１〜１０ｖｏｌ％のプロトン性溶媒と約９０〜９９．９９ｖｏｌ％の極性の非プロトン性溶媒である。一部の実施形態において、式Ａの化合物から式Ｆの化合物（Ｒ^１＝ＣＨ_３）を製造するために使用される溶媒混合物は、メタノールおよびＤＭＳＯ、メタノールおよびＤＭＦ、メタノールおよびスルホラン、またはメタノールおよびＮＭＰである。

それぞれ式ＧおよびＨの４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸を製造するための、式ＦおよびＩの４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリノニトリルのニトリル基の加水分解反応において（スキームＩＩのステップｅ）、出発のピコリノニトリルを、典型的には、強い水性の鉱酸の反応媒体に懸濁させ、よく混合しながら、高温で所定時間加熱する。加水分解反応に有用な強い鉱酸としては、硫酸、リン酸、塩酸、および臭化水素酸が挙げられる。好ましい強い鉱酸の反応媒体としては、重量基準で、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％の水中の硫酸等の硫酸の水性混合物が挙げられる。最も好ましくは、約２５％〜約７０％の水中の硫酸を使用してよい。加水分解反応を行い得る温度は、通常約７５℃〜約１５０℃、好ましくは約８０℃〜約１２０℃である。加水分解反応は、一般に、終了に達するためには、約８〜約４８時間、好ましくは約８〜約３６時間必要である。反応が終了した後、冷却し、反応混合物を冷水にゆっくりと注ぎ、標準的な単離および精製手法を使用することによって所望の生成物を回収する。

一部の実施形態において、それぞれ式ＧおよびＨの４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸を製造するための、式ＦおよびＩの４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリノニトリルのニトリル基の加水分解反応は（スキームＩＩのステップｅ）、出発のピコリノニトリルを、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物等の強塩基を含有する水性の反応媒体に懸濁させ、よく混合しながら、高温で所定時間加熱する。ピコリノニトリルの加水分解に使用するための強塩基としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げられる。ピコリノニトリルの加水分解に使用する強塩基の濃度は、約１０〜約４０重量パーセント（ｗｔ％）、約１５〜約４０ｗｔ％、約２０〜約４０ｗｔ％、約３０〜約４０ｗｔ％、または約１５〜約２５ｗｔ％の範囲であってよい。加水分解反応のための強塩基と出発物質のニトリルとのモル当量比率は、約３：１〜約１０：１、好ましくは約４：１〜約７：１の範囲であってよい。強塩基の加水分解反応を行い得る温度は、通常約７５℃〜約１５０℃、好ましくは約８０℃〜約１２０℃である。強塩基の加水分解反応は、一般に、終了に達するためには、約８〜約４８時間、好ましくは約８〜約３６時間必要である。加水分解反応が終了した後、反応混合物を酸性化し、標準的な単離および精製手法を使用することによって所望の生成物を単離してよい。

それぞれ式ＩおよびＨの還元生成物を製造するための、式Ｆの化合物または式Ｇの化合物の６位からのブロモ基の除去は（スキームＩＩのステップｆ）、（１）水素源および遷移金属触媒を使用する触媒的還元、または（２）亜鉛等の金属および水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム等の塩基を用いる還元によって達成してよい。

水素を用いる触媒的還元において、適切な水素源としては、水素ガスまたはギ酸アンモニウム、ギ酸カリウムまたはギ酸ナトリウム等の水素移動試薬が挙げられる。適切な遷移金属触媒としては、限定されないが、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）およびラネーニッケル（Ｒａ／Ｎｉ）が挙げられる。これらの触媒は、基質であるブロモピリジンに対する金属の重量基準で、約０．０１％〜約１０％の水準で使用してよい。当該反応で使用するための溶媒の例示としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチルおよび酢酸が挙げられる。たとえば、トリエチルアミン等の可溶性の塩基を、通常、水素を用いる触媒的還元において使用する。

約２〜約４モル当量の可溶性塩基が通常使用される。水素ガスを水素源として使用する場合、還元反応は、大気圧の水素ガス下、もしくは大気圧を上回る平方インチあたり（ｐｓｉ）１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００ポンド以上等の圧力を高めた水素ガス下、またはこれらの値の間で圧力を徐々に増加させた水素ガス下で行ってよい。式Ｈのピコリン酸を製造するための式Ｇの６−ブロモピコリン酸の還元に対して、触媒的還元化学を使用することが好ましい。触媒的還元反応の終了後、標準的な単離および精製手法を使用することによって所望の生成物を回収する。

亜鉛等の金属を使用する式ＦおよびＧの化合物の還元において、基質であるブロモピリジン（Ｆ、Ｇ）を、水性塩基性溶媒の媒体に溶解し、次いで亜鉛金属で処理する。約１〜約４モル当量の亜鉛金属（すなわち、Ｚｎ末、Ｚｎ粉末、または高表面積のＺｎ固体）、好ましくは１〜３モル当量を使用してよい。還元は、通常、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム等の金属水酸化物を含有する水の水性溶媒の媒体中で行われ、水中の金属水酸化物の濃度は、約１０重量％〜約３０重量％の範囲であってよい。反応は、約１０℃〜約６０℃、好ましくは約２０℃〜約５５℃の温度で、約５〜約３６時間の間、行ってよい。式Ｉのピコリノニトリルを製造するための式Ｆの６−ブロモピコリノニトリルの還元に対して、金属還元化学（すなわち、Ｚｎ／金属水酸化物）を使用することが好ましい。金属還元反応の終了後、鉱酸または有機酸の後処理を使用し、次いで標準的な単離および精製手法を使用することによって所望の生成物を回収する。

一実施形態において、式Ｈの化合物を製造するための式Ｆの化合物のブロモ基の還元的除去およびニトリル基の加水分解は、高温で亜鉛金属（すなわち、Ｚｎ末、Ｚｎ粉末、または高表面積のＺｎ固体）および水酸化カリウムを使用するワンポットの方法で行うことができる。ワンポットの方法を行い得る温度は、通常、約７５℃〜約１２５℃、好ましくは約８０℃〜約１００℃である。反応が終了した後、反応混合物を酸性化し、標準的な単離および精製手法を使用することによって所望の生成物を単離してよい。

これらの任意の方法によって得られた生成物は、留去、ろ過または抽出等の従来の手段によって回収することができ、再結晶またはクロマトグラフィー等の標準的な手順によって精製することができる。

本開示を説明するために以下の実施例を示す。

実施例１ａ．シアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウムブロミド

磁気的に撹拌したシアン化カリウム（２９．３ｇ、４５０ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１１６ｇ、１５００ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中の懸濁液に、フラン−２−カルバルデヒド（２８．８ｇ、３００ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加した。反応混合物を０〜５℃で４０〜５０時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析が示すように反応が終了した後、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）および５％のＮａＨＣＯ_３（３００ｍＬ）で希釈した。水層を追加のＣＨ_２Ｃｌ_２（４×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＥｔＯＡｃと共に真空下で濃縮した。得られた残溶液を追加のＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却した。３３％のＨＢｒ（６６．１ｇ、２７０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液をＥｔＯＡｃ溶液にゆっくりと加えて、固体を沈殿させた。固体を、ろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。集めた固体を、空気中、室温で乾燥して、シアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウムブロミド（４７ｇ）を７７％の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.39 (s, 3H), 7.94 (dd, J= 1.9, 0.8 Hz, 1H), 6.80 (dt, J= 3.4, 0.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 1.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 145.60, 142.13, 114.28, 112.43, 111.53, 37.54;ＨＢｒ塩 ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） ［Ｃ_６Ｈ_６Ｎ_２Ｏ］^＋に対する計算値１２２．０４８、実測値１２３．０５５［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＞１２０℃分解。

実施例１ｂ．シアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウムブロミド

磁気的に撹拌した塩化アンモニウム（２５．０３ｇ、４６８ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）中の懸濁液に、フラン−２−カルバルデヒド（２８．８ｇ、３００ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（１７．２０ｇ、３５１ｍｍｏｌ）の水（８０ｍＬ）溶液を室温で添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応が終了した後、水層を除去した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過した。得られたろ液を５℃に冷却し、３３％のＨＢｒ（５７．４ｇ、２３４ｍｍｏｌ）の酢酸溶液を溶液にゆっくりと加え、固体を沈殿させた。固体を、ろ過し、ＭＴＢＥで洗浄した。集めた固体を空気中、室温で乾燥して、シアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウムブロミド（２９ｇ）を５４％の収率で得た。当該試料は実施例１ａで製造した試料と同様のスペクトル特性を示した。

実施例１ｃ．４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル

５℃で機械的に撹拌したシアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウムブロミド（１４３ｇ、７０４ｍｍｏｌ）の水（１４０８ｍＬ）溶液に、温度を＜１５℃に維持しながら、滴下漏斗からＢｒ_２（２２５ｇ、１４０９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。さらに１０〜１５分後（臭素の添加が終了した後）、酢酸ナトリウム（１４４ｇ、１７６１ｍｍｏｌ）およびメタノール（２８１ｍＬ）を反応混合物に添加し、続いて、温度を＜２０℃に維持しながら、第２の部分のＢｒ_２（１０９ｍＬ、３３８ｇ、２１１３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、次いで室温で終夜撹拌した。ＨＰＬＣ分析が示すように反応が終了した後、反応混合物を５〜１０℃に冷却し、温度を＜２０℃に保ちながら、２０％のＮａＨＳＯ_３水溶液（７０４ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた懸濁液を０．５時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄し、空気中で数時間、次いで５０℃の真空オーブン中で終夜乾燥して、４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（１３７ｇ）を淡黄色固体として７０％の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.28 (s, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 155.55, 135.72, 129.81, 125.96, 121.61, 114.58;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） ［Ｃ_６Ｈ_２Ｂｒ_２Ｎ_２Ｏ］^＋に対する計算値２７５．８５３４、実測値２７５．８５１；融点１８３〜１８５℃。

実施例１ｄ．４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（１ポットの方法）

磁気的に撹拌したシアン化カリウム（７．１６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１０．０２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の懸濁液に、フラン−２−カルバルデヒド（９．６１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＨＰＬＣ分析が示すように反応が終了した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、５℃に冷却した。臭素（８０ｇ、５００ｍｍｏｌ）を、温度を＜２０℃に維持しながら、ゆっくりと反応に加えた。反応混合物を温め、室温で終夜撹拌した。ＨＰＬＣ分析が示すように反応が終了した後、反応混合物を５〜１０℃に冷却し、温度を＜２０℃に維持しながら、１０％のＮａＨＳＯ_３水溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた懸濁液を０．５時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄し、空気中で数時間、次いで５０℃の真空オーブン中で終夜乾燥して、４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（８ｇ）を茶色固体として２８％の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.19 (dd, J= 4.4, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.6, 1.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 157.69, 142.01, 128.86, 124.41, 120.31, 115.99.

実施例１ｅ．４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（２ステップの方法）

５℃で機械的に撹拌したシアノ（フラン−２−イル）メタンアミニウムブロミド（１０．１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液に、温度を＜１５℃に維持しながら、滴下漏斗からＢｒ_２（１５．９８ｇ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。さらに３０分後、温度を＜２０℃に保ちながら、反応混合物に２０％のＮａＨＳＯ_３水溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた懸濁液を０．５時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄し、空気中で数時間、次いで５０℃の真空オーブン中で終夜乾燥して、３−ヒドロキシピコリノニトリル（２．４ｇ）を茶色固体として４０％の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.19 (dd, J= 4.4, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.6, 1.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 157.69, 142.01, 128.86, 124.41, 120.31, 115.99;融点２０３℃。

５℃で機械的に撹拌した３−ヒドロキシピコリノニトリル（１２．０１ｇ、１００ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１６．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）溶液に、温度を＜２０℃に維持しながら、滴下漏斗からＢｒ_２（４７．９ｇ、３００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を、次いで室温で終夜撹拌した。ＨＰＬＣ分析が示すように反応が終了した後、反応混合物を５〜１０℃に冷却し、温度を＜２０℃に保ちながら、２０％のＮａＨＳＯ_３水溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた懸濁液を０．５時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄し、空気中で数時間、次いで５０℃の真空オーブン中で終夜乾燥して、４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（２７ｇ）を淡黄色固体として９７％の収率で得た。試料は本明細書で製造した４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリルの他の試料と同様のスペクトル特性を示した。

実施例１ｆ．４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（２相性の方法）

磁気的に撹拌したシアン化カリウム（１０３ｇ、１５７５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（３４７ｇ、４５００ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５００ｍＬ）および水（３７５ｍＬ）中の懸濁液に、フラン−２−カルバルデヒド（１４４ｇ、１５００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。^１Ｈ ＮＭＲ分析が示すように反応が終了した後、反応混合物を２０％のＮａ_２ＣＯ_３（７５０ｍＬ）で希釈した。相分離後、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３７５ｍＬ）で洗浄した。２−アミノ−２−（フラン−２−イル）アセトニトリルを含有する有機層を１９５３ｍＬの３．７％の臭化水素酸（ＨＢｒ）水溶液で抽出した。有機層を追加の水（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を５℃に冷却し、温度を＜２０℃に維持しながら、臭素（９５９ｇ、６０００ｍｍｏｌ）を、蠕動ポンプおよびテフロンチューブの使用によって、ＨＢｒ溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を、次いで温め、２５℃で終夜撹拌した。^１Ｈ ＮＭＲ分析が示すように反応が終了した後、反応混合物を５〜１０℃に冷却し、次いで、温度を＜２０℃に維持しながら、４０％のＮａＨＳＯ_３水溶液（４００ｍＬ）にゆっくりと加えた。得られた懸濁液を０．５時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキを水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、空気中、周囲温度で乾燥して、４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（２５１ｇ）を褐色固体として６０％の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.57, 135.72, 129.77, 125.97, 121.60, 114.59.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） ［Ｃ_６Ｈ_２Ｂｒ_２Ｎ_２Ｏ］^＋に対する計算値２７５．８５３４、実測値２７５．８５１０。褐色固体は、約９４．５％の４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリルおよび約６％未満のモノ臭素化された中間体生成物（ＭＳ分析が示すように、暫定的に４−ブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリルまたは６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリルのいずれかとする）を含有することが分かった。

実施例１ｇ．４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（２相性の方法）

３０Ｌのジャケット付ガラス反応器に酢酸アンモニウム（３３７１ｇ、４３．７３ｍｏｌ）、酢酸エチル（１３，１４４ｇ）、シアン化カリウム（１，０００ｇ、１５．３８ｍｏｌ）、次いで水（１８１９ｇ）を加えた。撹拌を１５０ｒｐｍで開始し、次いで、フルフラール（１，３９８ｇ、１４．５６ｍｏｌ）を室温でポンプによって反応器に供給した。反応を室温で終夜撹拌し、この時点で、^１Ｈ ＮＭＲ分析が示すように、反応は＞９７％終了した。１６％の炭酸ナトリウムの水溶液（７３００ｇ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１時間撹拌した。沈降後、水相を除去し、次いで有機相を飽和ブライン（５６７７ｇ、２３％）で洗浄した。ブラインを除去した後、有機溶液を、ＤＩ水（８８９６ｇ）を含有する５０Ｌジャケット付ガラス反応器にポンプによって移送した。４８％のＨＢｒ水溶液（２４６６ｇ、１４．６ｍｏｌ）をＤＩ水（５６６８グラム）で希釈し、得られたＨＢｒ溶液を、次いで１５０ｒｐｍで撹拌している５０Ｌ反応器に室温でポンピングした。混合物を１時間撹拌した後、相を４５分間分離させた。水相を２個の５ガロンのカーボイに排出した。有機相を、次いで約２，０００グラムのＤＩ水で２回洗浄した。洗浄したＤＩ水をカーボイに入れた。有機相を廃棄し、次いで５０Ｌ反応器を５００ｍＬの酢酸エチルおよび５００ｍＬのＤＩ水で洗浄した。２個のカーボイ中の水相（２４，５３６グラム）を５０Ｌ反応器に移送して戻し、次いでカーボイ中に残ったＨＢｒ塩を、全部で１９４５グラムのＤＩ水を用いて、反応器内に洗いこんだ。反応器中の水相を、次いで約０℃に冷却し、終夜混合した。臭素（９３１１グラム、５６．１ｍｏｌ）を、次いで４５分かけて反応に添加し（初期温度は約０℃）、これは２５℃までの温度上昇という結果になった。臭素の添加の間、物質が溶液から沈殿し、次いで再溶解した。臭素の供給終了後約１時間で、溶液中で固体が再度生成し始めた。反応を、次いで３５℃で約２４時間加熱した。反応を、次いで＜１０℃に冷却し、次いで４０％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３７５７ｇ）を添加して、過剰の臭素をクエンチした。固体をろ過によって集め、洗浄液が無色になるまでＤＩ水（５Ｌ）で洗浄した。得られた湿ケーキを、さらなる重量減少が観察されなくなるまで、ガラストレイ中で乾燥させ、結果として、２５９０グラムの流動性の褐色粉末を得た。^１Ｈ ＮＭＲアッセイは、固体が９７．８ｗｔ％の４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシ−ピコリノニトリルであることを示した。アッセイに基づく収率は６２．６％であった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 0.03H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 0.03H);¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 155.47, 135.68, 129.86, 125.88, 125.88, 121.63, 114.50.ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）陽イオンモード［Ｍ＋１］ ［Ｃ_６Ｈ_３Ｂｒ_２Ｎ_２Ｏ］^＋に対する計算値２７６．８６０７、実測値２７６．８６０９。

実施例１ｉ．３−ヒドロキシピコリノニトリル（２相性の方法）

不活性化した６Ｌの直壁ジャケット付反応器に、３４６グラムの酢酸アンモニウム（４５００ｍｍｏｌ）、１５００ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、３００ｍＬのＤＩ水、および１０２．５グラムのシアン化カリウム（ＫＣＮ、１５７４ｍｍｏｌ）を添加した。ＫＣＮのジャーおよび添加漏斗を、次いで約７５ｍＬの水ですすぎ、任意の残ったＫＣＮを反応器に洗いこんだ。反応容器を閉じ、１５℃に冷却し、次いで撹拌を２６０ｒｐｍにセットした。フルフラール（１４４ｇ、１５００ｍｍｏｌ）を、次いでシリンジによって５分かけて反応器に添加した。反応器内の温度は約１５℃から２２℃に上昇した。反応を終夜撹拌した（２２℃）。撹拌を止めて、相を分離させた。有機相を、次いで^１Ｈ ＮＭＲ分析用にサンプリングした。反応は、所望の生成物に＞９９％変換されたことを示した。撹拌しながら（２５０ｒｐｍ）、７５０ｍＬの２０％の炭酸ナトリウム水溶液を反応器に添加し、１０分間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液を含有する水層を除去し、次いで残った有機相を４００ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。約１３００ｍＬのＤＩ水で希釈した、１７０ｍＬの４８％のＨＢｒ水溶液（１当量、１３４５ｍｍｏｌ）を、有機相を含有する反応器に添加した。ＨＢｒ水溶液−有機相を含有する反応器を１５分間混合した（２５０ｒｐｍ）。沈降後、水層を５Ｌの受け容器に排出した。有機層を、次いで追加の２５０ｍＬのＤＩ水で洗浄し、これも５Ｌの容器に排出した。反応器を、次いで空にして、３００ｍＬのＥｔＯＡｃですすいだ。５Ｌの容器中の水層を、次いで５Ｌの直壁反応器に真空移送して戻した。５Ｌの受け容器を２００ｍＬの水で洗浄し、これも反応器に添加した。反応器の内容物を、次いで撹拌し、０℃に冷却し、次いで蠕動ポンプを通じたテフロンラインによって臭素（２４０ｇ、１５００ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加し、これは１９℃への温度上昇と、沈殿の形成とに導いた。反応を室温で終夜撹拌した。４０％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を、次いで反応にゆっくりと添加し、温度を＜４０℃に維持した。臭素をクエンチした後、固体をフリット上で集め、水で洗浄し、乾燥して、３−ヒドロキシピコリノニトリルを４７％の収率（８５ｇ）で、赤色の結晶性固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.67 (s, 1H), 8.21 (dd, J= 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.6, 1.4 Hz, 1H) ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 157.66, 141.92, 128.72, 124.35, 120.34, 115.97.ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）陽イオンモード［Ｍ＋１］ ［Ｃ_６Ｈ_５Ｎ_２Ｏ］^＋に対する計算値１２１．０３９７、実測値１２１．０４００

実施例２ａ．６−ブロモ−４−メトキシ−３−ヒドロキシピコリノニトリル

磁気的に撹拌した４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（１５２ｇ、５４７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８２０ｍＬ）溶液に、３０％のＮａＯＭｅのＭｅＯＨ（４９２ｇ、２．７３ｍｏｌ）溶液を室温で添加した。反応混合物を５０〜５５℃に温め、終夜撹拌した。反応混合物を、次いで１５〜２０℃に冷却し、１．５ＮのＨＣｌ（１５００ｍＬ）をゆっくりと添加してｐＨを約２〜３に調整することによってクエンチし、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．１ＮのＨＣｌ（１０００ｍＬ）で洗浄し、容積約５００ｍｌまで濃縮し、１００ｍＬのアセトニトリル（ＡＣＮ）を加え、最終的に濃縮して乾固させた。得られた粗生成物を０．１ＮのＨＣｌ（１０００ｍＬ）で洗浄し、ろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄し、空気中で数時間、次いで５０℃の真空オーブン中で終夜乾燥して、６−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノニトリル（８３ｇ）を６６％の収率で茶色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.97 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.54, 149.35, 131.02, 118.54, 114.91, 114.57, 57.20;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） ［Ｃ_７Ｈ_５ＢｒＮ_２Ｏ_２］^＋に対する計算値２２７．９５３３、実測値２２７．９５３４；融点１６８℃。水性のろ液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２回）。有機層を合わせ、本明細書に記載のようにＡＣＮと共に濃縮した。粗固体をＡＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、室温で０．１ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ）にゆっくりと添加した。沈殿した固体を１時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄し、乾燥して、さらに６−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノニトリル（１３ｇ）を１０％の収率で得た。

実施例２ｂ．６−ブロモ−４−メトキシ−３−ヒドロキシピコリノニトリル

４，６−ジブロモ−ヒドロキシピコリノニトリル（５００グラム、１８０６ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、室温で、５００ｍＬの無水ＤＭＳＯおよび２０ｍＬの無水ＭｅＯＨの混合物に溶解した。ナトリウムメトキシド（２５０グラム、４６０６ｍｍｏｌ）および５００ｍＬの無水ＤＭＳＯを、次いで、窒素でパージした５Ｌの４口反応フラスコに加えた。反応フラスコに、冷却器（ｗ／Ｎ_２ライン）、サーマルウェル（thermal well）、機械式撹拌機およびセプタム（１／８インチの供給ラインを有する）を取り付けた。４，６−ジブロモ−ヒドロキシピコリノニトリルのＤＭＳＯ−ＭｅＯＨ溶液を、次いで、蠕動ポンプを用いて１／８インチのテフロンチューブを通じて、１分当たり１５〜２０ｇの速度で、反応フラスコに供給した。反応温度が５５℃に達したら、冷水浴をフラスコの周囲に置いた。供給の間、反応を５０〜５５℃に維持した。反応を、次いで、添加終了後１．５時間、５４℃周辺に維持した。^１Ｈ ＮＭＲ分析によって反応が終了したことを判定した後、反応混合物を氷浴で＜３０℃に冷却した。３０℃で、２Ｌの水を反応混合物に添加し、それによって溶液が＞４０℃に温まった。反応混合物を３０℃に冷却し、次いで、添加漏斗を用いて、ｐＨが２．５周辺になるまで、１０Ｎ硫酸を添加し、それによって白色固体の沈殿が生じた。ｐＨ２．５で、反応を３０〜６０分間撹拌し、この間反応混合物を１５℃に冷却した。固体をろ過し、次いでろ液が無色になるまで水で洗浄した。重量が一定になるまで、固体を５０℃の真空オーブン中で乾燥した。固体はわずかに褐色に着色した粉末であった（３４４ｇ、収率８３％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.97 (s 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.54, 149.35, 131.02, 118.54, 114.91, 114.57, 57.20.

実施例２ｃ．６−ブロモ−４−メトキシ−３−ヒドロキシピコリノニトリル

２５．１ｋｇのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）をグラスライニング鋼（ＧＬＳ）反応器に仕込み、１００℃に設定したジャケット温度管理下、４リットル／分の窒素でパージしながら、大気圧中で１８時間加熱した。ジャケット温度を３５℃に下げ、ＤＭＳＯを放冷した。４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（８．０ｋｇ、２８．８ｍｏｌ）を、ベントを開けて、１リットル／分の窒素でパージしながら、反応器に仕込んだ。反応器を、圧力を２５ｍｍＨｇに制御するよう設定し（実際の圧力は名目圧力３５〜６０ｍｍＨｇで制御した）、９０ｒｐｍで撹拌し、マスター温度制御下に置き、実際は３０℃の反応混合物を使用した。メタノールを濃縮するために使用する上部の熱交換器を−５〜−１０℃で作動させた。メタノール（１６．５１Ｋｇ、７６．４ｍｏｌ）中の２５重量％のナトリウムメトキシド混合物を、約３０〜４５分かけて反応器にポンピングした。メタノールを反応混合物から連続的に除去し、凝縮させた。メトキシドを添加した後、反応温度を１．５時間かけて５３℃に上昇させた。５２〜５３℃に達した後約５．５時間で、反応をサンプリングし、終了したことを^１Ｈ ＮＭＲによって判定した。反応混合物を、３５℃のジャケット制御温度下で冷却し、試料ラインのプロセスを通じてメタノールを流し、ナトリウムメトキシドをポンプで追加供給した。２５ｋｇの脱イオン化（ＤＩ）水を反応混合物に添加し、全内容物をステンレス鋼（ＳＳ）反応器に移送した。追加の２５ｋｇのＤＩ水をＧＬＳ反応器に仕込み、内容物をＳＳ反応器に移送した。２６．６ｋｇの２０％硫酸の水性混合物を塩基性（ｐＨ１３）の水性反応生成物であるナトリウム６−ブロモ−２−シアノ−４−メトキシピリジン−３−オレートに添加して、ｐＨを＜２にした。中和された６−ブロモ−４−メトキシ−３−ヒドロキシピコリノニトリルを、遠心分離機を使用して単離した。湿ケーキをＳＳ反応器に仕込んだ５ガロンのＤＩ水を使用して洗浄し、残った固体を遠心分離機に流した。窒素下、遠心分離機中で固体をスピンドライし、さらなる重量減少が観察されなくなるまで、乾燥窒素のパージ下、湿ケーキをさらに乾燥した。５．０１１ｋｇの乾燥６−ブロモ−４−メトキシ−３−ヒドロキシピコリノニトリルをオフホワイト色固体として得た（収率７６％）。物質の^１Ｈ ＮＭＲアッセイは生成物が＞９９．５％の純度であることを示した。

実施例２ｄ．６−ブロモ−４−メトキシ−３−ヒドロキシピコリノニトリル

３５ｍＬの無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のナトリウムメトキシド（１５．２ｇ、２８２ｍｍｏｌ）スラリーに４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（３０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液を添加した。３０分かけて溶液を添加し、添加の間、反応混合物を５５℃未満に維持した。供給終了後、反応溶液をさらに１．５時間加熱した。得られた反応混合物を＜３０℃に冷却し、次いで、１２０ｍＬのＤＩ水を添加した。反応混合物を約２５℃に放冷した。反応混合物のｐＨを、４０％硫酸を用いて約２に調整し、それによって固体の沈殿が生じた。固体をろ過によって集め、７５ｍＬのｐＨ１．５の硫酸、続いて２５ｍＬのＤＩ水で洗浄した。固体を、次いで乾燥して、２０．７ｇ（収率８３．７％）の所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.60 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.98 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 156.52, 149.35, 130.99, 118.55, 114.89, 114.52, 57.18.

実施例２ｅ．６−ブロモ−４−メトキシ−３−ヒドロキシピコリノニトリル

４０ｍＬの超音波チューブ中の４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（１．１１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のメタノール（７．５ｍＬ）溶液に、２５ｗｔ％のＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（２．５９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、超音波照射下、１１０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、次いで１５〜２０℃に冷却し、２ＭのＨＣｌをゆっくり添加してｐＨを約４〜５に調整することによって、クエンチした。反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮した。混合物を、メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．５３ｇ（収率５８％）の固体（融点＝１７７〜１８０℃）を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.33 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, メタノール-d₄) δ 157.96, 150.91, 132.58, 119.91, 115.50, 115.09, 57.66.

実施例２ｆ．６−ブロモ−４−エトキシ−３−ヒドロキシピコリノニトリル

磁気的に撹拌した４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（５．４０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に、２１％のＮａＯＥｔのＥｔＯＨ（３１．５ｇ、９７ｍｏｌ）溶液を室温で添加した。反応混合物を５５℃で１８時間加熱した。反応混合物を、次いで１５〜２０℃に冷却し、２５ｍＬの濃ＨＣｌおよび８０ｇの氷の混合物に注いだ。褐色の沈殿が生成した。混合物をＥｔＯＡｃ（４×７５ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を水（５×１００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、褐色固体までロータリーエバポレーションした。固体を１：１のヘキサン−エーテル（３×２０ｍＬ）を用いて粉砕し、次いで空気中で乾燥して、淡褐色固体（４．３９ｇ、収率９３％、融点＝１７５〜１７７℃）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.42 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.25 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J= 7.0 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ155.81, 149.32, 131.15, 118.63, 114.94, 114.87, 65.74, 13.94.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） ［Ｃ_８Ｈ_７ＢｒＮ_２Ｏ_２］^＋に対する計算値２４１．９６９１、実測値２４１．９６９０。

実施例２ｇ．６−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸

磁気的に撹拌した６−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノニトリル（８８ｇ、３８４ｍｍｏｌ）の固体試料に、６６％のＨ_２ＳＯ_４（３８４ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を温め、９０〜９５℃で終夜撹拌した。反応終了をＨＰＬＣが示した後、反応混合物を３０〜４０℃に冷却し、水（３０７２ｇ）を加えたフラスコにゆっくりと移送し、生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を０．５時間撹拌した。得られた沈殿をろ過し、水で洗浄し、空気中で終夜乾燥して、６−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸（９５ｇ）をオフホワイト色固体として、１００％の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (s, 1H), 3.97 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 170.12, 156.58, 149.09, 130.19, 129.86, 114.46, 56.79;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_７Ｈ_６ＢｒＮＯ_４に対する計算値２４６．９４８、実測値２４６．９４８；融点１６７〜１７０℃。

実施例２ｈ．６−ブロモ−４−エトキシ−３−ヒドロキシピコリン酸

６−ブロモ−４−エトキシ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（９０６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を、６６％のＨ_２ＳＯ_４（１５ｍＬ）に室温で添加した。得られた混合物を磁気的に撹拌し、９０℃で１７時間加熱し、周囲温度に冷却し、１２ｇの氷に注いだ。５０％のＮａＯＨ溶液を、褐色固体が沈殿するまで、添加した。固体をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）に抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、９２３ｍｇの白色の結晶性固体までロータリーエバポレーションした（収率９４％、融点＝１５２〜１５５℃）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.5 (br, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.19 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J= 7.0 Hz, 3H).ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ_８Ｈ_８ＢｒＮＯ_４に対する計算値２６０．９６３７、実測値２６０．９６４。

実施例２ｉ．３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸

バッチ１：パールシェーカー（Parr shaker）ボトル（２Ｌ）中の３−ヒドロキシ−６−ブロモ−４−メトキシピコリン酸（４７．５ｇ）およびＥｔＯＨ（５７６ｍＬ）に、トリエチルアミン（４０．７ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、窒素雰囲気下、５％のＰｄ／Ｃ（２０ｇ、９．６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）をボトルに添加した。反応スラリーをパールシェーカーに置き、ボトルを水素ガス（４０〜４５ｐｓｉ）下に置き、振とうした。ＨＰＬＣ分析が示すように反応の終了後、水素ガスを真空下で除去し、窒素ガスで置き換えた。反応スラリーを、セライトのパッドを通じてろ過し、セライトパッドを新しいエタノールで洗浄した。

バッチ２：パールシェーカーボトル（２Ｌ）中の３−ヒドロキシ−６−ブロモ−４−メトキシピコリン酸（４７．５ｇ）およびＥｔＯＨ（５７６ｍＬ）に、トリエチルアミン（４０．７ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、窒素雰囲気下、５％のＰｄ／Ｃ（１０ｇ、４．８ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）を添加した。第１バッチで記載したように第２回目の反応を終了した。２バッチのエタノール性のろ液を合わせ、濃縮して固体を得た。固体を０．２ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ）で希釈して、ｐＨを約１〜２に調整し、得られた懸濁液を室温で１０〜１５分間撹拌した。固体を、次いでろ過によって集め、水で洗浄し、空気中で数時間、次いで５０℃の真空オーブン中で乾燥して、３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸（５５ｇ）をオフホワイト色固体として８５％の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.16, 162.03, 152.52, 132.32, 126.57, 109.13, 57.35;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ_７Ｈ_７ＮＯ_４に対する計算値１６９．０３７９、実測値１６９．０３７５；融点２１９℃。

実施例２ｊ．３−ヒドロキシ−４−エトキシピコリン酸

パールシェーカーボトル（０．５Ｌ）中の６−ブロモ−４−エトキシ−３−ヒドロキシピコリン酸（７３９ｍｇ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に、トリエチルアミン（５９９ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加した。５％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）をボトルに添加した。反応混合物を水素ガス（４５ｐｓｉ）下、２２時間振とうした。反応混合物を、セライトのパッドを通じてろ過し、セライトパッドをエタノールで洗浄した。白色固体（１．０４７ｇ）までろ液をロータリーエバポレーションし、これを、次いで１５ｍＬの０．１ＭのＨＣｌ中でスラリー化し、ろ過した。固体を５ｍＬの０．１ＭのＨＣｌ、次いで５ｍＬの水で洗浄した。固体を空気中で乾燥して、４０２ｍｇ（収率７８％、融点＝２１６〜２１９℃）のオフホワイト色粉末を得た。^１Ｈ ＮＭＲは、生成物の共鳴に加えて７％のＥｔ_３ＮＨＣｌの存在を示した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.4 (br, 1H), 8.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.32 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.41 (t, J= 7.0 Hz, 3H). ¹³C{¹H} NMR (DMSO-d₆. 126 MHz) δ 164.33, 161.13, 152.37, 132.44, 126.92, 109.53, 66.02, 14.05.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ_８Ｈ_９ＢｒＯ_４に対する計算値１８３．０５３２、実測値１８３．０５３６。

実施例２ｋ．３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノニトリル

６−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノニトリル（７．５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、Ｚｎ末（４．２８ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）および２０％のＫＯＨ水溶液（１００ｍＬ）の懸濁液を室温で終夜撹拌した。ＨＰＬＣ分析が示すように反応の終了後、反応混合物を、セライトを通じてろ過した。水性のろ液を５℃に冷却し、３ＮのＨＣｌ（約１２５ｍＬ）を用いてｐＨを約３〜４に調整した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、空気中で、次いで５０℃の真空オーブン中で乾燥して、３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノニトリル（４ｇ）を茶色固体として８１％の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.08 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) 5 154.69, 148.59, 143.51, 119.84, 116.07, 110.54, 56.36;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ_７Ｈ_６Ｎ_２Ｏ_２に対する計算値１５０．０４３、実測値１５０．０４２９；融点２２４℃。

実施例２ｌ．３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸

１Ｌの三口丸底フラスコに１２５グラムのＫＯＨ（１９５２ｍｍｏｌ、ＫＯＨの含有率８８％）、次いで４００グラムの水を加えた。フラスコに、機械式撹拌機、サーマルウェル、および冷却器（入口ｗ／Ｎ２）を取り付けた。ＫＯＨが溶解するまで溶液を混合した。３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノニトリル（５０ｇ、３３４ｍｍｏｌ）を、次いで溶液に添加し、これは発熱を生じなかった。反応を９０℃に加熱した。ＮＭＲ分析によって反応が終了したと見なした後（１２時間）、反応溶液を周囲温度まで放冷し、終夜放置した。ｐＨが２〜３になるまで１２ＮのＨＣｌを添加し、これによって生成物が溶液から沈殿した。固体をろ過によって集め、１０ｍＬのＭｅＯＨ、次いで１０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。生成物を終夜乾燥し、次いで６０℃の真空オーブンに４時間置いた。４９．２グラムの３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸をオフホワイト色固体として得た（収率８７．２％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.04 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.16, 162.03, 152.52, 132.32, 126.57, 109.13, 57.35;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ_７Ｈ_７ＮＯ_４に対する計算値１６９．０３７９、実測値１６９．０３７５。

実施例２ｍ．３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸

機械式撹拌機を有する１Ｌの三口丸底フラスコに、水（２００ｍＬ）中の６−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノニトリル（４５．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）および亜鉛末（１４．３８ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を加えた。４５％のＫＯＨ（１２５ｇ、１０００ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。反応を９０℃に加熱した。ＨＰＬＣ分析によって反応が終了したと見なした後（２０時間）、反応溶液を周囲温度まで放冷した。反応混合物を、セライトを通じてろ過した。ろ液を、氷浴を用いて冷却し、次いで、ｐＨが０．９になるまで、１２ＮのＨＣｌ（約９０ｍＬ）を添加した。固体をろ過によって集め、０．１ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。生成物を終夜乾燥し、次いで５０℃の真空オーブンに終夜置いた。３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸をオフホワイト色固体として得た（２６．９ｇ、収率８０％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.16, 162.03, 152.52, 132.32, 126.57, 109.13, 57.35;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ_７Ｈ_７ＮＯ_４に対する計算値１６９．０３７９、実測値１６９．０３７５。

実施例２ｎ．３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸

磁気的に撹拌した３−ヒドロキシ−６−ブロモ−４−メトキシピコリン酸（３．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）の固体に４０％のＨ_２ＳＯ_４水溶液（１２５ｍＬ）を室温で添加した。混合物を、次いで温め、９０℃で終夜撹拌した。ＨＰＬＣ分析が反応終了を示した後、反応混合物を５℃に冷却し、２５％のＮａＯＨ水溶液（約２５０ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと加え、ｐＨを約１〜２に調整した。得られた懸濁液を室温で１０〜１５分間撹拌し、固体生成物をろ過によって集めた。ろ過ケーキを水で洗浄し、空気中で数時間、次いで５０℃の真空オーブン中で乾燥して、３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸（３．１ｇ）を茶色固体として７０％の収率で得た。融点２２７℃。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.16, 162.03, 152.52, 132.32, 126.57, 109.13, 57.35.

Claims (32)

1. 式Ａ
   の化合物の２相性の製造方法であって、ステップ：
   ａ）２相の水−有機溶媒系、アンモニア源、シアニド源および式Ｂ
   のフラン−２−アルデヒドを一緒に混合することによって、第１の混合物を作製するステップ、
   ｂ）前記第１の混合物から、前記有機溶媒中の溶液として式Ｃ
   の化合物を含有する第２の混合物を分離するステップ、
   ｃ）鉱酸の水溶液を前記第２の混合物に添加して、第３の混合物を形成するステップ、
   ｄ）式Ｄ
   ［式中、Ｘは、Ｂｒ、ＨＳＯ_４、ＮＯ_３またはＨ_２ＰＯ_４である］
   の化合物を含有する水性混合物である前記第３の混合物から、第４の混合物を分離するステップ、
   ｅ）臭素化剤を前記第４の混合物に添加して、第５の混合物を形成するステップ、ならびに
   ｆ）前記第５の混合物から、式Ａの化合物を単離するステップ
   を含む、方法。
2. 前記有機溶媒が、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエンおよびキシレンからなる有機溶媒の群から選択される少なくとも１種の有機溶媒である、請求項１に記載の方法。
3. 前記鉱酸が臭化水素酸である、請求項１に記載の方法。
4. ＸがＢｒである、請求項１に記載の方法。
5. 前記臭素化剤が臭素である、請求項１に記載の方法。
6. ステップ：
   ａ）式Ｅ
   ＭＯＲ^１ Ｅ
   ［式中、ＭはＮａまたはＫであり、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］のアルカリ金属アルコキシド、および式Ａの化合物を含有する第６の混合物を作製するステップ、
   ｂ）前記混合物を加熱するステップ、ならびに
   ｃ）前記第６の混合物から、式Ｆ
   ［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］の化合物を単離するステップ
   をさらに含む、請求項１に記載の方法。
7. ステップ：
   ａ）式Ｆの化合物、水、ならびに鉱酸および強塩基の少なくとも１種を含有する第７の混合物を作製するステップ、
   ｂ）前記混合物を加熱するステップ、ならびに
   ｃ）前記第７の混合物から、式Ｇ
   ［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］の化合物を単離するステップ
   をさらに含む、請求項６に記載の方法。
8. 前記第７の混合物が式Ｆの化合物、水および鉱酸を含有する、請求項７に記載の方法。
9. 前記鉱酸が硫酸である、請求項８に記載の方法。
10. 前記第７の混合物が式Ｆの化合物、水および強塩基を含有する、請求項７に記載の方法。
11. 前記強塩基が、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムからなる群から選択される少なくとも１種の強塩基である、請求項１０に記載の方法。
12. 以下のステップ：
    ａ）式Ｇの化合物、および還元剤を含有する第８の混合物を作製するステップ、ならびに
    ｂ）前記第８の混合物から、式Ｈ
    ［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］の化合物を単離するステップ
    をさらに含む、請求項７に記載の方法。
13. 前記還元剤が水素および遷移金属触媒から構成される、請求項１２に記載の方法。
14. 前記水素が水素ガスであり、前記遷移金属触媒がパラジウム炭素から構成される、請求項１３に記載の方法。
15. 前記還元剤が亜鉛金属から構成される、請求項１２に記載の方法。
16. 以下のステップ：
    ａ）式Ｆの化合物、および還元剤を含有する第９の混合物を作製するステップ、ならびに
    ｂ）前記第９の混合物から、式Ｉ
    ［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］の化合物を単離するステップ
    をさらに含む、請求項６に記載の方法。
17. 前記還元剤が水素および遷移金属触媒から構成される、請求項１６に記載の方法。
18. 前記還元剤が亜鉛金属から構成される、請求項１６に記載の方法。
19. ステップ：
    ａ）式Ｉの化合物、水、ならびに鉱酸および強塩基の１種を含有する第１０の混合物を作製するステップ、ならびに
    ｂ）前記第１０の混合物から、式Ｈ
    ［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］の化合物を単離するステップ
    をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
20. ステップ：
    前記第１０の混合物を加熱するステップ、
    をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
21. 前記第１０の混合物が式Ｉの化合物、水および鉱酸を含有する、請求項１９に記載の方法。
22. 前記鉱酸が硫酸である、請求項２１に記載の方法。
23. 前記第１０の混合物が式Ｉの化合物、水および強塩基を含有する、請求項１９に記載の方法。
24. 前記強塩基が、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムからなる群から選択される少なくとも１種の強塩基である、請求項２３に記載の方法。
25. 式Ｈ
    の化合物の製造方法であって、ステップ：
    ａ）式Ｆ
    ［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］の化合物、強塩基、亜鉛金属および水を含有する混合物を作製するステップ、
    ｂ）前記混合物を加熱するステップ、ならびに
    ｃ）前記混合物から、式Ｈの化合物を単離するステップ
    を含む、方法。
26. 前記強塩基が水酸化カリウムである、請求項２５に記載の方法。
27. 式Ｆ
    ［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］の化合物の製造方法であって、ステップ：
    ａ）少なくとも１種の式Ｅ
    ＭＯＲ^１ Ｅ
    ［式中、ＭはＮａまたはＫであり、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］のアルカリ金属アルコキシド、および式Ａ
    の化合物を含有する混合物を作製するステップ、
    ｂ）前記混合物を加熱するステップ、ならびに
    ｃ）前記混合物から、式Ｆの化合物を単離するステップ
    を含む、方法。
28. ＭがＮａであり、Ｒ^１がＣ_１〜Ｃ_３アルキルである、請求項２７に記載の方法。
29. プロトン性溶媒および極性の非プロトン性溶媒から構成される溶媒混合物をさらに含む、請求項２７に記載の方法。
30. 前記プロトン性溶媒が、メタノールおよびエタノールからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒である、請求項２９に記載の方法。
31. 前記非プロトン性溶媒が、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、スルホラン、およびＮＭＰからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒である、請求項２９に記載の方法。
32. 前記溶媒混合物における前記プロトン性溶媒と前記極性の非プロトン性溶媒の容積パーセントの比率が約１００：０〜約０：１００である、請求項２９に記載の方法。