JP6548751B2 - イミダゾール誘導体及びその中間体の製造及び結晶型 - Google Patents

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Description

本発明は、イミダゾール誘導体の製造方法及びＡ型結晶とＢ型結晶、並びに対応する製造工程に関し、さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の中間体の製造方法に関するものである。
呼吸器合胞体ウイルス（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌｖｉｒｕｓ，ＲＳＶ）は、乳児、小児、高齢者および免疫力が不全の患者に重度の下気道感染症を引き起こす主な原因となっている。深刻なウイルス感染は、入院治療を必要とするまたは死に至る細気管支炎または肺炎を引き起こす可能性がある（ＪＡＭＡ、１９９７,２７７,１２）。現在、リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）は、ウイルスの治療のために認められており、リバビリンは、エアロゾルの形態で鼻腔内に投与するヌクレオシド類似体であり、その薬物は非常に毒性が強く、その有効性は議論の余地がある。リバビリンに加えて、ＲｅｓｐｉＧａｍおよびＳｙｎａｇｉｓは、ＲＳＶをそれぞれ中和する免疫グロブリンおよびモノクローナル抗体である。それらは、現在認められている予防的なＲＳＶ感染を有する高リスク小児の治療のための２種の生物学的薬剤である。ＲｅｓｐｉＧａｍおよびＳｙｎａｇｉｓは非常に高価であり、非経口投与を必要とする。
多くの薬物は、呼吸器合胞体ウイルスを阻害することに用いられることができる（ＤｅＣｌｅｒｃｑ，Ｉｎｔ.Ｊ.ＡｎｔｉｖｉｒａｌＡｇｅｎｔ，１９９６，７，１９３）。Ｙ.Ｔａｏ（ＥＰ００５８１４６Ａ１，１９９８） 等は、既存の抗ヒスタミン剤であるセチリジンは、抗ＲＳＶ活性を示していることを開示した。Ｔｉｄｗｅｌｌ等のＪ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９８３，２６，２９４（ＵＳ４,３２４,７９４，１９８２）、Ｄｕｂｏｖｉ等のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１９８１，１９，６４９では、ＲＳＶ阻害剤としての一連のアミジノ化合物が報告されている。Ｈｓｕ等により、ＵＳ５,２５６,６６８（１９９３）には、一連の抗ＲＳＶ抗ウイルス活性を有する６-アミノピリミドン（６-ａｍｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｏｎｅ）をさらに開示している。さらに、Ｙ.Ｇｌｕｚｍａｎ等（ＡＵ特許、Ａｕ-Ａ-１４，７０４，１９９７）及びＰ.Ｒ.Ｗｙｄｅ等（ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓ.１９９８，３８，３１）により、一連のＲＳＶ感染の治療および/または予防のためのトリアジン化合物が開示されている。Ｓ.Ｓｈｉｇｅｔａ等により、ＡｎｔｉｖｉｒａｌＣｈｅｍ.＆ａｍｐ;Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ.１９９２，３，１７１には、ピリド[１,２-ａ]ベンゾピロール及びピリミド[１,２ａ]ベンズイミダゾールが開示されている。このような化合物は、ＨｅＬａ細胞におけるオルトミクソウイルス（ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｕｓ）およびパラミクソウイルス（ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｕｓ）の複製を阻害することが証明されている。エチレングリコールリンカーを持つビスベンズイミダゾール（ｂｉｓ-ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ）は、有効なライノウイルス阻害剤でもある（Ｒｏｄｅｒｉｃｋ等、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９７２，１５，６５５）と報告されている。他の構造的に関連する化合物は、真菌活性に耐性を有するビスベンズイミダゾールである（Ｂ.Ｃａｋｉｒ等、ＥｃｚａｃｉｌｉｋＦａｋＤｅｒｇ.１９８８，５，７１）。最近、Ｙｕ等により、ＲＳＶ感染の治療および予防のための一連のビスベンズイミダゾール（ＷＯ００/０４９００）が発見された。さらに、またＴｈｅｏｄｏｒｅＮｉｔｚにより、Ｈｅｐ-２細胞組織培養培地の測定（ＷＯ９９/３８５０８）においてＲＳＶを阻害する一連の式IIIの化合物が発見された。
現在、ＢＭＳは４３３７７１を公開しており、その構造式は式（Ｂ-I）に示すようである。
ＶｉｒａｌのＷＯ２０１３０６８７６９Ａ１は、式（Ｂ-II）に示されている構造式を有する化合物のを開示している。
ＪａｎｓｓｅｎＲ＆ＤＩｒｅｌａｎｄのＷＯ２０１４０６０４１１Ａ１は、式（Ｂ-III）Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｒ１）示す構造式を有する化合物を公開している。
その中で、Ｈｅｔは、（Ｂ-IV）の構造（ａ）（ｂ）（ｃ）（ｄ）を有する複素環を代表し、式においてのＸは、少なくとも２つのＣ原子、またはＮ原子を含む芳香族環を代表する。
ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＷＯ２０１０１０３３０６Ａ１は、式（Ｂ-V）に示す構造式を有する化合物を開示している。
先行技術において、前記化合物は、呼吸器合胞体ウイルスを阻害するために使用することができるが、それらは活性および溶解性等に関して改善されるべきである。
本発明は、
を含む式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供している。
本発明のある技術方案において、前記製造方法は、反応ステップ
を含み、
Ｒは、
から選択され、
Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ独立的にＣ1-3アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
任意に、Ｒ1及びＲ2は、同じ原子に結合されて任意に１、２、３または４個のＲ’に置換された５〜６員環を形成し、
Ｒ’は、メチル基（ｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、エチル基（ｅｔｈｙｌｇｒｏｕｐ）、イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｇｒｏｕｐ）またはＮ-プロピル基（ｎ-ｐｒｏｐｙｌｇｒｏｕｐ）から選択される。
本発明のある技術方案において、前記Ｒは、
から選択される。
本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法において、反応経路
をさらに含み、
ＨＡは、トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）から選択され、
不活性溶媒は、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）、酢酸イソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｃｅｔａｔｅ）、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、ジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）、２-メチルテトラヒドロフラン（２-ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、エーテル（ｅｔｈｅｒ）、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル（ｍｅｔｈｙｌｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｅｔｈｅｒ）、ペンタン（ｐｅｎｔａｎｅ）、ｎ-ヘキサン（ｎ-ｈｅｐｔａｎｅ）、シクロヘキサン（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ）、ｎ-ヘプタン（ｎ-ｈｅｐｔａｎｅ）、イソオクタン（ｉｓｏｏｃｔａｎｅ）の中のいずれかの単一溶媒、またはいくつかの溶媒の混合溶媒から選択され、
式（VII）の化合物と不活性溶媒の重量体積比は、１:１〜１０である。
本発明のある技術方案において、前記不活性溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル、シクロヘキサン、ｎ-ヘプタンの中のいずれかの単一溶媒、またはいくつかの溶媒の混合溶媒から選択される。
本発明のある技術方案において、前記不活性溶媒は、酢酸エチルとｎ-ヘプタンとの混合溶媒から選択される。
本発明のある技術方案において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、反応経路
を含む。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の中間体を製造するための以下の式の化合物
をさらに提供する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶を提供しており、Ｘ線粉体回折スペクトルは、図１に示しており、そのＸ線粉体回折スペクトルに対する分析は表１に示したようである。
本発明は、式（Ｉ）の化合物のＢ型結晶を提供しており、Ｘ線粉体回折スペクトルは、図２に示しており、そのＸ線粉体回折スペクトルに対する分析は表２に示したようである。
本発明は、Ａ型結晶の製造方法において、３０℃まで加熱して〜還流温度で溶解してから、０.５〜１０時間内で、０〜２０℃まで冷却させて結晶を析出すること含む。
本発明のある技術方案において、前記有機溶媒ジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）、Ｃ1-6アルキルアルコール（Ｃ1-6ａｌｋｙｌａｌｃｏｈｏｌｓ）、Ｃ4-10エーテル（Ｃ4-10ｅｔｈｅｒｓ）または環状エーテル（ｃｙｃｌｉｃｅｔｈｅｒｓ）、Ｃ2-6ケトン（Ｃ２-６ｋｅｔｏｎｅｓ）、Ｃ2-6エステル（Ｃ２-６ｅｓｔｅｒ）、任意にメチル（ｍｅｔｈｙｌ）またはエチル（ｅｔｈｙｌ）またはハロゲン原子（ｈａｌｏｇｅｎａｔｏｍｓ）に置換されたベンゼン（ｂｅｎｚｅｎｅ）から選択され、その中で、置換基の数は、１、２及び/または３から選択される。
本発明のある技術方案において、前記有機溶媒は、ジクロロメタン、メタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、イソプロパノール（ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、ジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）、２-メチルテトラヒドロフラン（２-ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、アセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）、酢酸イソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｃｅｔａｔｅ）、トルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）、キシレン（ｘｙｌｅｎｅ）及び/またはクロロベンゼン（ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）から選択される。
本発明は、式（Ｉ）の化合物を、極性有機溶媒に追加して溶解してから、水をゆっくり滴下して結晶を析出することを含むＢ型結晶の製造方法を提供する。
本発明のある技術方案において、前記極性有機溶媒は、Ｃ1-6アルキルアルコール、Ｃ4-10エーテルまたは環状エーテル、Ｃ2-6ケトンから選択される。
本発明のある技術方案において、前記極性有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、２-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトンから選択される。
本発明は、治療有効量の前記化合物または前記結晶型を、有效成分及び薬学的に許容される担体として含む医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、前記結晶型の呼吸器感染症を治療するための薬物の製造への応用をさらに提供している。
本発明は、前記医薬組成物の呼吸器感染症を治療するための薬物の製造への応用をさらに提供している。
式（V）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の重要なフラグメントであり、式（IV）の化合物で式（V）の化合物を製造すると、反応操作及び後処理が簡単であり、生成物の純度は高く、式（II）の化合物は、不活性溶媒の中で固体を析出させ、後処理が簡単である。
式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶及びＢ型結晶は、良好な安定性を有し、良好な薬物の適用可能性を有する。
定義と説明
特に説明がない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有することが意図される。 特定の用語または語句は、特に定義されない限り、不確実または不明確であると見なされることではなく、一般的の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、それはその対応する商品またはその有効成分を指すことを意味する。
本発明の化合物は、以下に列挙している特定の実施形態、それと他の化学合成方法と組み合わせにより形成された実施形態及び当業者に周知されている様々な同等の置換方法を含む当業者に周知されている様々な合成方法によって調製されることができ、好ましい実施形態は、本発明の実施形態を含むが、これに限定されるものではない。
本発明で使用される溶媒は市販されているものから獲得することができ、市販の化合物は供給者のカタログ名から選択される。混合溶媒を反応溶液に添加する場合は、まずそれぞれの溶媒を混合してから反応溶液に添加してもよく、或いは反応溶液にそれぞれの単一溶媒を順次追加して、反応系内で混合してもよい。
粉末Ｘ線回折法は、次のようである。
装置：ＢｒｕｋｅｒＤ８ＡＤＶＡＮＣＥＸ線粉体回折装置、ターゲット：Ｃｕ：Ｋ-アルファ、波長λ=１.５４１７９Å、管圧力：４０ｋＶ、流れ電流：４０ｍＡ、走査範囲：４〜４０°、試料回転速度：１５ｒｐｍ、走査速度：１０°/分。
本発明の熱重量分析（Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃａｎａｌｙｓｉｓ,ＴＧＡ）法：
装置：ＴＡＱ５０００熱重量分析装置、
方法：約２〜５ｍｇのサンプルを計量し、室温〜３００℃、１０℃/分の加熱速度の条件下で、ＴＧＡプラチナポットに入れてテストを行う。
本発明の示差走査熱量測定（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｃａｎｎｉｎｇｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ,ＤＳＣ）法：
装置：ＴＡＱ２０００示差走査型カロリメトリー、
方法：約１ｍｇの試料を正確に秤量し、２５℃〜３００℃の温度、１０℃/分の加熱速度の条件下で、ＤＳＣアルミニウムポットに入れてテストを行う。
式（Ｉ）の化合物Ａ型結晶のＣｕ-Ｋα放射線のＸ線粉体回折スペクトルである。 式（Ｉ）の化合物Ｂ型結晶のＣｕ-Ｋα放射線のＸ線粉体回折スペクトルである。 式（Ｉ）の化合物Ａ型結晶が異なる温度及び湿度条件下での固体物理的安定性のテストのＣｕ-Ｋα放射線のＸ線粉体回折スペクトルである。 式（Ｉ）の化合物Ａ型結晶のＤＳＣスペクトルである。 式（Ｉ）の化合物Ａ型結晶のＴＧＡスペクトルである。
以下、本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明は、本明細書において詳細に説明しており、またその特定の実施形態を開示しており、当業者にとって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態に対して、様々な変更および修正を行うのは明らかなことである。
式（Ｉ）の化合物の製造
１-イソブチリル１’-（（１-（４,４,４-トリフルオロブチル）-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾ-２-イル）メチル）スピロ[アゼチジン-３,３’-ジヒドロインドール]-２’-ケトン（１-ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌ１ '-（（１-（４,４,４-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｕｔｙｌ） -４,５,６,７-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１Ｈ-ｂｅｎｚｏ [ｄ] ｉｍｉｄａｚｏｌ-２-ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｐｉｒｏ [ａｚｅｔｉｄｉｎｅ-３,３'-ｄｉｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｅ] -２'-ｏｎｅ）
ステップ１
ｔｅｒｔ-ブチル-３-（（２-ブロモフェニル）カルバモイル）アゼチジン-１-カルボン酸エチル（Ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ-３-（（２-ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎｅ-１ -ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
１-（ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル）アゼチジン-３-カルボン酸１（１-（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎｙｌ-３-ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ１）（３.６７ｋｇ、２１.３３ｍｏｌ）及び２-ブロモアニリン（２-ｂｒｏｍｏａｎｉｌｉｎｅ）（４.７２ｋｇ、２３.２５ｍｏｌ）を、３０Ｌ反応ケトルに入れ、７.４Ｌの酢酸エチル、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（４.４６Ｌ、３２.０ｍｏｌ） を追加する。０〜１０℃まで冷却して、プロピルりん酸無水物（ＰｒｏｐｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃＡｃｉｄＡｎｈｙｄｒｉｄｅ）（Ｔ３Ｐ、５０％の酢酸エチル溶液、１５.２３Ｌ、２５.６ｍｏｌ）を滴下し、温度を３５℃未満に調整する。滴下してから、２８〜３２℃の室温で１６時間撹拌する。高速液体クロマトグラフィー（ｈｉｇｈｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ,ＨＰＬＣ）で１/２=０.３％を検出し、反応は終了する。温度を３５℃未満に調整させ、５ｍｏｌ/Ｌの水酸化ナトリウム溶液５リットルをゆっくり滴下してクエンチングする。反応液を、５０Ｌの反応ケトルに移し、５ｍｏｌ/Ｌの水酸化ナトリウム溶液７リットルを追加して、水相ｐＨを７〜８になるまでテストして階層化する。水層に５ｍｏｌ/Ｌの水酸化ナトリウム溶液５リットルを追加し、水相のｐＨを８〜９になるまでテストして階層化する。水層に５００グラムの水酸化ナトリウム固体を追加し、水相のｐＨを９〜１０までテストする。５リットルの酢酸エチルで一回抽出する。有機層を合わせ、撹拌しながら８ｍｏｌ/Ｌの塩酸８リットルをゆっくり追加し、水相のｐＨが６〜７になるまでテストして階層化する。有機層に、撹拌しながら０.３ｍｏｌ/Ｌの塩酸８リットルを追加して階層化する。有機層に１０リットルの飽和塩化ナトリウム（Ｓａｔｕｒａｔｅｄｓｏｄｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄｅ）を追加してから撹拌し、階層化する。有機層に１０リットル飽和塩化ナトリウムを追加してから撹拌し、階層化する。有機層減圧下で２リットルまで濃縮させ、５リットルのｎ-ヘプタンを追加して乾燥するまで濃縮させて、ｔｅｒｔ-ブチル-３-（（２-ブロモフェニル）カルバモイル）アゼチジン-１-カルボン酸エチル２（７.３５ｋｇの粗生成物、淡黄色の固体）を得る。 精製せず、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ/ｚ（ＥＳＩ）：３５５.１ [Ｍ+１]
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）,δ ８.３５（ｄ,Ｊ = ７.９Ｈｚ,１Ｈ）,７.６６（ｂｒ. ｓ.,１Ｈ）,７.５５（ｄ,Ｊ = ７.９Ｈｚ,１Ｈ）,７.３４（ｔ,Ｊ= ７.７Ｈｚ,１Ｈ）,７.０２（ｔ,Ｊ = ７.５Ｈｚ,１Ｈ）,４.２９-４.１４（ｍ,４Ｈ）,３.４６-３.３４（ｍ,１Ｈ）,１.４６（ｓ,９Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ-ブチル-３-（（２-ブロモフェニル）（４-メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン-１-カルボン酸エチル（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ-３-（（２-ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）（４-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎｅ-１-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ｔｅｒｔ-ブチル-３-（（２-ブロモフェニル）カルバモイル）アゼチジン-１-カルボン酸エチル２（７.０ｋｇ、１９.７１ｍｏｌ）を、３０Ｌの反応ケトルに入れて、１４.０リットルのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（Ｎ,Ｎ-ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ,ＤＭＦ）、炭酸セシウム（ｃｅｓｉｕｍｃａｒｂｏｎａｔｅ）（７.７ｋｇ、２３.６５ｍｏｌ） を追加する。温度を６０℃未満に調整し、４-メトキシベンジルクロリド（４-Ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３.２４ｋｇ、２０.６９ｍｏｌ）を滴下する。滴下してから、反応温度を９８〜１０２℃まで調整させ、１７時間反応させる。薄層クロマトグラフィー（ｔｈｉｎ-ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ,ＴＬＣ）で原料の反応を完全に検出する。反応液を５０Ｌの反応ケトルに移し、１５リットルの酢酸エチル、１０リットルの水を追加し、１０分間撹拌して階層化する。水層を１５リットルの酢酸エチルで一回抽出する。有機層を合わせて、それぞれ１０リットルの水、１５％の食塩水１０リットルを利用して各一回洗浄する。有機層を、減圧下で乾燥するまで濃縮し、２０リットルのｎ-ヘプタンを追加して３時間かけて、フィルターケーキを真空中で乾燥させて、ｔｅｒｔ-ブチル-３-（（２-ブロモフェニル）（４-メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン-１-カルボン酸エチル３（８.７８ｋｇ、白色固体）を得る。精製せず、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ/ｚ（ＥＳＩ）:４７５.２ [Ｍ+１]
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3） δ ７.６９（ｄｄ,Ｊ = １.９,７.７Ｈｚ,１Ｈ）,７.２５-７.１６（ｍ,２Ｈ）,７.１０（ｄ,Ｊ = ８.５Ｈｚ,２Ｈ）,６.７９（ｄ,Ｊ = ８.８Ｈｚ,２Ｈ）,６.６５（ｄｄ,Ｊ = ２.０,７.３Ｈｚ,１Ｈ）,５.５６（ｄ,Ｊ = １４.１Ｈｚ,１Ｈ）,４.２９（ｂｒ. ｓ.,１Ｈ）,４.００（ｄ,Ｊ = １４.３Ｈｚ,２Ｈ）,３.７９（ｓ,３Ｈ）,３.７２（ｂｒ. ｓ.,１Ｈ）,３.５６（ｂｒ. ｓ.,１Ｈ）,３.１０-３.０１（ｍ,１Ｈ）,１.４１（ｓ,９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ-ブチル-１’-（４-メトキシベンジル）-２’-オキソスピロ[アゼチジン-３,３’-ジヒドロインドール]-１-カルボン酸エチル（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ-１ '-（４-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ） -２'-ｏｘｏｓｐｉｒｏ [ａｚｅｔｉｄｉｎ-３,３'-ｄｉｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｅ] -１-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ｔｅｒｔ-ブチル-３-（（２-ブロモフェニル）（４-メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン-１-カルボン酸エチル３（３.０ｋｇ、６.３１ｍｏｌ）を３０Ｌの反応ケトルに入れ、１２リットルの１,４-ジオキサンを追加し、ナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（ｓｏｄｉｕｍｔｅｒｔ-ｂｕｔｏｘｉｄｅ）（０.９１ｋｇ、９.４７ｍｏｌ） を追加する。反応ケトルに液体シールを行い、５分間真空にし、窒素で満たし、このように３回繰り返す。反応ケトルの排気口を密封し、窒素下で酢酸パラジウム（Ｐａｌｌａｄｉｕｍａｃｅｔａｔｅ）（７０.８４ｇ、０.３２ｍｏｌ） 充填し続け、トリシクロヘキシルホスフィン（ｔｒｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（１７６.９７ｇ,０.６３ｍｏｌ）を追加する。窒素の充填を保持し、反応ケトル以外の温度を７５℃に設定する。内部温度が６０℃に上昇すると、反応ケトルの壁が凝縮し始め、約１０分間持続し、この場合、内部温度は６５℃である。反応ケトルの温度を９０℃に設定し、内温を７８℃までゆっくり上昇させると、反応液の色が濃灰色から暗灰色に徐々に変化するとともに、反応ケトルの内壁の凝縮が悪化され、温度上昇が著しく加速される。 この場合、窒素の注入速度を加速させ、反応ケトル液体シールの排気口を開ける。内部温度は１０３℃に上昇し続け、後１０３℃で１０分間続けてから冷却し始め、窒素注入速度を遅くし、反応システムに液体シールを行い、内部温度を、徐々に９０℃まで低下させる。９０℃で、０.５時間反応し続ける。対照中のサンプリングでは、ＨＰＬＣは３が完全に消失し、約１０％の副生成物を示す。反応容器を室温まで冷却し、１０リットルの酢酸エチル、１５リットルの水を加え、５分間撹拌して、階層化する。水層を１０リットルの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を１５％の食塩水１０リットルで１回洗浄し、液体を分離した後、減圧下で１０リットルの溶媒に濃縮し、５リットルのｎ-ヘプタンを添加した後、混合物を乾燥するまで濃縮し続け、３ｋｇの湿重量の粗生成物を得る。湿重量の粗生成物を反応器に移し、９リットルの酢酸エチル、０.３ｋｇの１,３,５-トリアジン-２,４,６-トリチオール三ナトリウム塩一水和物（１,３,５-ｔｒｉａｚｉｎｅ-２,４,６-ｔｒｉｔｈｉｏｌｔｒｉｓｏｄｉｕｍｓａｌｔｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）を加え、８０℃に加熱し、２時間撹拌して、熱いうちに濾過する。濾液を乾燥するまで減圧濃縮し、２.８ｋｇの粗生成物を得る。粗生成物を反応ケトルに移し、１.１２５リットルの酢酸エチルを追加し、８０℃まで加熱し、１時間撹拌する。４.５リットルのｎ-ヘプタンをゆっくり追加する。追加してから、８０℃で１時間撹拌し続ける。６０℃まで冷却し、６０℃を１時間保つ。反応ケトルを７時間内に２０℃まで冷却するように設定し、２０℃で８時間撹拌し続ける。フィルタリングして、フィルターケーキｔｅｒｔ-ブチル-１’-（４-メトキシベンジル）-２’-オキソスピロ[アゼチジン-３,３’-ジヒドロインドール]-１-カルボン酸エチル４（１.９ｋｇ、淡褐色固体）を得る。 精製せず、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ/ｚ（ＥＳＩ）:３９５.２ [Ｍ+１]
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3） δ ７.５９（ｄ,Ｊ = ７.３Ｈｚ,１Ｈ）,７.３２-７.２６（ｍ,３Ｈ）,７.１５（ｔ,Ｊ = ８.０Ｈｚ,１Ｈ）,６.８９（ｄ,Ｊ= ８.５Ｈｚ,２Ｈ）,６.８２（ｄ,Ｊ = ７.８Ｈｚ,１Ｈ）,４.８９（ｓ,２Ｈ）,４.４７（ｄ,Ｊ = ８.３Ｈｚ,２Ｈ）,４.１３（ｄ,Ｊ = ８.０Ｈｚ,２Ｈ）,３.８２（ｓ,３Ｈ）,１.５５（ｓ,９Ｈ）。
ステップ４
１-イソブチロニトリル[アゼチジン-３,３’-ジヒドロインドール]-２’-ケトン（１-ｉｓｏｂｕｔｙｒｏｎｉｔｒｉｌｅ [ａｚｅｔｉｄｉｎｅ-３,３'-ｄｉｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｅ] -２'-ｏｎｅ）
３.３リットルのアニソール（ａｎｉｓｏｌｅ）を、３０Ｌの反応ケトルに入れ、ｔｅｒｔ-ブチル-１’-（４-メトキシベンジル）-２’-オキソスピロ[アゼチジン-３,３’-ジヒドロインドール]-１-カルボン酸エチル４（３.３ｋｇ、８.３７ｍｏｌ） を追加する。温度が１５℃を超えないように調整し、６.６リットルのトリフルオロ酢酸を追加する。追加してから、１５℃を保持しながら０.５時間反応させる。温度が１５℃を超えないように調整し、２.２２リットルのトリフルオロメタンスルホン酸を滴下する。滴下してから、１５℃を保持しながら１４時間撹拌する。温度が１５℃を超えないように調整し、６.６リットルの酢酸エチルを、反応ケトルに入れ、０.２５時間撹拌し、反応液を５０Ｌの反応ケトルに移し、１２リットルのｎ-ヘプタンを５０Ｌの反応ケトルに滴入し、固体を析出し、０.５時間撹拌し続ける。フィルタリングし、フィルターケーキの重量は４.０ｋｇである。フィルターケーキを３０Ｌの反応ケトルに移し、１３.２リットルのジクロロメタンを追加し、温度が１５℃を超えないように調整し、トリエチルアミン（４.０８Ｌ、２９.２８ｍｏｌ）を追加し、温度が５℃を超えないように調整し、０.８リットルのジクロロメタンで希釈した塩化イソブチリル（ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０.８６５Ｌ、８.３７ｍｏｌ）をゆっくり滴下し、約２時間滴下する。滴下してから、温度を５℃に保持し、０.２５時間撹拌する。ＨＰＬＣで検出し、主な生成物の純度は９１.５％である。温度は１５℃を超えなく、０.１３リットルのメタノールを追加し、０.２５時間撹拌する。温度が１５℃を超えないように調整し、２ｍｏｌ/Ｌの塩酸５リットルを追加する。水相のｐＨが約３になるまで検出する。階層化して、有機層を３リットルのジクロロメタン/メタノール（ｖ/ｖ=１０/１）で四回抽出する。有機層を合わせて、５リットルの水で一回洗浄する。有機層を１.５リットルまで減圧濃縮し、１０リットルの酢酸エチルを追加し、４リットルまで濃縮して、３０Ｌの反応ケトルに移し、７０℃まで加熱し、４リットルのｎ-ヘプタンを追加する。反応ケトルを７０℃まで調整し、６時間撹拌し、１０時間内で５℃まで冷却し、５℃で、５０時間撹拌し続ける。濾過して、２.６ｋｇの固体を得る。核磁気共鳴スペクトル1ＨＮＭＲで固体トリエチルアミンを含むトリフルオロメタンスルホン酸塩を検出する。固体を３０Ｌの反応ケトルに移し、７.５リットルの蒸留水に追加し、１６時間撹拌し、フィルタリングして２.９５ｋｇの湿重量の粉末を得る。５０℃で４８時間真空乾燥させて、１-イソブチロニトリル[アゼチジン-３,３’-ジヒドロインドール]-２’-ケトン５（１.５４ｋｇ、淡黄色固体、ＨＰＬＣによる純度は９９％である）を得る。
ＭＳｍ/ｚ（ＥＳＩ）:２４５.２ [Ｍ+１]
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3） δ ９.０３（ｂｒ. ｓ.,１Ｈ）,７.４８（ｄ,Ｊ=７.５Ｈｚ,１Ｈ）,７３２-７.２３（ｍ,１Ｈ）,７.１６-７.０５（ｍ,１Ｈ）,６.９６（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.５９（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.４４（ｄ,Ｊ=９.５Ｈｚ,１Ｈ）,４.３０（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.１９（ｄ,Ｊ=９.５Ｈｚ,１Ｈ）,２.５３（ｔｄ,Ｊ=６.８,１３.６Ｈｚ,１Ｈ）,１.１９（ｄｄ,Ｊ=２.５,６.５Ｈｚ,６Ｈ）。
ステップ５
１’-（２,２-ジエトキシエチル）-１-イソブチロニトリル[アゼチジン-３,３’-ジヒドロインドール]-２’-ケトン（１ '- (２,２-ｄｉｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ) -１-ｉｓｏｂｕｔｙｒｏｎｉｔｒｉｌｅ[ａｚｅｔｉｄｉｎｅ-３,３'-ｄｉｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｅ] -２'-ｏｎｅ）
１５リットルのＤＭＦを、３０Ｌの反応ケトルに入れ、１-イソブチロニトリル[アゼチジン-３,３’-ジヒドロインドール]-２’-ケトン５（２.９４ｋｇ、１１.３５ｍｏｌ）、炭酸セシウム（５.５５ｋｇ、１７.０２ｍｏｌ）、２-ロモ-１,１-ジエトキシエタン（２-Ｂｒｏｍｏ-１,１-ｄｉｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｅ）（２.５０ｋｇ,１２.４８ｍｏｌ）を追加する。８８-９２℃まで温度を調整し、１８時間反応させる。サンプリングしてＨＰＬＣで５/６=０.７％を検出して、完全に反応させる。温度を２０℃まで低下し、反応液の全容量は約２０リットルである。反応液を２つの５０リットルの反応ケトルに移し、それぞれの反応ケトルは１０リットルである。５０リットルの反応ケトルにそれぞれ１２リットルの酢酸エチル、２８リットルの水を追加し、５分間撹拌し、階層化し、有機層を酢酸エチルで２回抽出し、毎回は７リットルであり、有機層を合わせ、有機層は１０％の食塩水で２回洗浄し、毎回５リットルであり、また５リットルの水で一回洗浄する。すべての有機層を合わせて、４５℃で７リットルまで減圧濃縮し、７リットルのジクロロメタンを追加し、４５℃で４リットルまで減圧濃縮し、４リットルジクロロメタンを追加し、４５℃で減圧濃縮して乾燥して、１’-（２,２-ジエトキシエチル）-１-イソブチロニトリル[アゼチジン-３,３’-ジヒドロインドール]-２’-ケトン６（１ '-（２,２-ｄｉｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ） -１-ｉｓｏｂｕｔｙｒｏｎｉｔｒｉｌｅ [ａｚｅｔｉｄｉｎｅ-３,３'-ｄｉｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｅ] -２'-ｏｎｅ）（４.１７ｋｇ、明るい黄色油状物、ＨＰＬＣでの純度は９３.９％であり、ＮＭＲによる重量含有率は９１.０％である）。
ＭＳｍ/ｚ（ＥＳＩ）:３６１.２ [Ｍ+１]
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3） δ７.４６（ｄ,Ｊ=７.３Ｈｚ,１Ｈ）,７.３０（ｄｔ,Ｊ=１.０,７.８Ｈｚ,１Ｈ）,７.１６-７.０８（ｍ,１Ｈ）,７.０５（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.６９（ｔ,Ｊ=５.３Ｈｚ,１Ｈ）,４.５６（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.４０（ｄ,Ｊ=９.３Ｈｚ,１Ｈ）,４.２６（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.１５（ｄ,Ｊ=９.３Ｈｚ,１Ｈ）,３.８８-３.７８（ｍ,２Ｈ）,３.７８-３.６９（ｍ,２Ｈ）,３.５５-３.４５（ｍ,２Ｈ）,２.５１（ｔｄ,Ｊ=６.８,１３.７Ｈｚ,１Ｈ）,１.１９-１.１０（ｍ,１２Ｈ）。
ステップ６
２-（１-イソブチリル-２’-オキサスピロ[アゼチジン-３,３’-ジヒドロインドール]-１’-イル）アセトアルデヒド（２-（１-ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌ-２'-ｏｘａｓｐｉｒｏ [ａｚｅｔｉｄｉｎ-３,３'-ｄｉｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｅ] -１'-ｙｌ）ａｃｅｔａｌｄｅｈｙｄｅ）
１’-（２,２-ジエトキシエチル）-１-イソブチロニトリル[アゼチジン-３,３’-ジヒドロインドール]-２’-ケトン６（４.１６ｋｇ、１０.５ｍｏｌ）を、６.２４リットルのジクロロメタンで溶解させ、３０リットルの反応ケトルに入れて、２.０８リットルの水を追加する。温度を０〜５℃まで調整し、６.２４リットルのトリフルオロ酢酸を滴下する。滴下してから、２８〜３２℃で３時間反応させる。サンプリングして、ＨＰＬＣで６/７=０.９５％を検出し、完全に反応させる。１５℃まで冷却して、反応液の全容量は１８リットルである。１２リットルのジクロロメタンを追加し、全容量は３０リットルであり、２つの５０リットル反応ケトルに移し、それぞれの反応ケトルは１５リットルである。５０リットルの反応ケトルにそれぞれ３０リットルの水を追加し、１０分間撹拌し、階層化して、水層を１０リットルのジクロロメタンで一回抽出し、有機層を合わせて、１０％の食塩水で３回洗浄し、毎回８リットルであり、有機層を８リットルの飽和重炭酸ナトリウムで一回洗浄し、８リットルの水で一回洗浄する。１０％の食塩水、飽和重炭酸ナトリウム、洗浄した有機層を合わせて、１０リットルのジクロロメタンで一回抽出する。すべての抽出した有機層を合わせて、３５℃で５リットルまで減圧濃縮至し、５リットルの酢酸エチルを追加して乾燥するまで濃縮して、２-（１-イソブチリル-２’-オキサスピロ[アゼチジン-３,３’-ジヒドロインドール]-１’-イル）アセトアルデヒド７（３.４１ｋｇ、粗生成物は黄色油状物である）を得る。精製せず、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ/ｚ（ＥＳＩ）:２８７.１ [Ｍ+１]
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3） δ９.７０（ｓ,１Ｈ）,７.５４（ｄ,Ｊ=７.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.３２（ｄｔ,Ｊ=１.０,７.８Ｈｚ,１Ｈ）,７.２２-７.１６（ｍ,１Ｈ）,６.６７（ｄ,Ｊ=７.８Ｈｚ,１Ｈ）,４.６６-４.４９（ｍ,３Ｈ）,４.４４（ｄ,Ｊ=９.５Ｈｚ,１Ｈ）,４.３３（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.２１（ｄ,Ｊ=９.５Ｈｚ,１Ｈ）,２.５３（ｑｕｉｎ,Ｊ=６.８Ｈｚ,１Ｈ）,１.１８（ｄｄ,Ｊ=３.５,６.８Ｈｚ,６Ｈ）。
ステップ７
１-イソブチリル-１’-（（４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾ-２イル）メチル）スピロ[アゼチジン-３,３’-ジヒドロインドール]-２’-ケトン（１-ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌ-１ '-（（４,５,６,７-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１Ｈ-ｂｅｎｚｏ [ｄ] ｉｍｉｄａｚｏｌ-２ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｐｉｒｏ [ａｚｅｔｉｄｉｎｅ-Ｉｎｄｏｌｉｎｅ] -２'-ｏｎｅ）
２-（１-イソブチリル-２’-オキサスピロ[アゼチジン-３,３’-ジヒドロインドール]-１’-イル）アセトアルデヒド７（３.４ｋｇ、粗生成物）を、１７リットルのＤＭＦで溶解させ、３０Ｌの反応ケトルに入れて、１,２-シクロヘキシルジケトン（１,２-ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｄｉｋｅｔｏｎｅ）（１.３４ｋｇ、１１.９６ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍａｃｅｔａｔｅ）（３.８４ｋｇ、４９.８１ｍｏｌ） を追加し、６８〜７２℃で２時間反応させる。サンプリングして、ＨＰＬＣで完全に反応を検出する。１５℃まで冷却して、反応液の全容量は２０リットルであり、２つの５０リットルの反応ケトルに移し、それぞれの反応ケトルは１０リットルである。５０リットルの反応ケトルにそれぞれ９リットルのジクロロメタン、４.５リットルの酢酸エチル、１.５ｍｏｌ/Ｌの水酸化ナトリウム１７リットル、１０％の食塩水１７リットルを入れて、１０分間撹拌して階層化する。有機層を、１０％の食塩水で３回洗浄し、毎回は９リットルである。９リットルの水で一回洗浄する。すべての抽出した有機層を合わせて、４０℃で１０リットルまで減圧濃縮し、１７リットルの酢酸エチルを追加し、４０℃で乾燥するまで減圧濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物を３０Ｌの反応ケトルに移し、１３リットルの酢酸エチルを追加し、７０℃まで調整し、１時間撹拌する。１３リットルのｎ-ヘプタンを滴下して、７０℃で１時間撹拌し続ける。温度を２時間内で７０℃から０℃まで冷却するように調整し、０℃で１時間撹拌する。フィルタリングし、フィルターケーキを６０℃で１８時間真空乾燥させて、１-イソブチリル-１’-（（４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾ-２イル）メチル）スピロ[アゼチジン-３,３’-ジヒドロインドール]-２’-ケトン８（３.３ｋｇ、淡黄色固体、ＨＰＬＣによる純度は９５.９％であり、ＮＭＲによる重量含有率は９３.６％である）を得る。
ＭＳｍ/ｚ（ＥＳＩ）:３７９.２ [Ｍ+１]
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3） δ９.６２（ｂｒ. ｓ.,１Ｈ）,７.４６（ｄ,Ｊ=７.３Ｈｚ,１Ｈ）,７.３６-７.２８（ｍ,１Ｈ）,７.２０（ｄ,Ｊ=７.８Ｈｚ,１Ｈ）,７.１７-７.１０（ｍ,１Ｈ）,４.９４-４.７９（ｍ,２Ｈ）,４.５４（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.３８（ｄ,Ｊ=９.３Ｈｚ,１Ｈ）,４.２６（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.１３（ｄ,Ｊ=９.５Ｈｚ,１Ｈ）,２.５０（ｄ,Ｊ=６.８Ｈｚ,４Ｈ）,１.７５（ｂｒ. ｓ.,４Ｈ）,１.１７（ｄ,Ｊ=６.８Ｈｚ,６Ｈ）。
ステップ８
４,４,４-トリフルオロブチル-４-メチルベンゼンスルホネート（４,４,４-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｕｔｙｌ-４-ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
４,４,４-トリフルオロブチル-１アルコール９（４,４,４-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｕｔｙｌ-１ａｌｃｏｈｏｌ９）（１.５ｋｇ、１１.７１ｍｏｌ）を、７.５リットルテトラヒドロフランで溶解させ、３０Ｌの反応ケトルに入れ、０〜５℃で２０％の水酸化カリウム溶液（１.９７ｋｇ、７.５Ｌ）をゆっくり滴下する。滴下してから、０〜５℃を保持しながら、塩化パラトルエンスルホニル（ｐ-ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３.３５ｋｇ、１７.５７ｍｏｌ）を分けて追加する。追加してから、１０℃で２時間反応させる。ＴＬＣで完全の反応を検出する。４.５リットルの酢酸エチル、４.５リットルの水を追加して、５分間撹拌して階層化する。水層を酢酸エチルで２回抽出して、毎回は４.５リットルである。有機層を合わせて、水で２回洗浄し、毎回４.５リットルである。有機層を減圧濃縮して、４,４,４-トリフルオロブチル-４-メチルベンゼンスルホネート１０（２.９５ｋｇ、無色油状物）を得る。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3） δ ７.７７（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,２Ｈ）,７.３５（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,２Ｈ）,４.０７（ｔ,Ｊ=６.０Ｈｚ,２Ｈ）,２.４５（ｓ,３Ｈ）,２.２１-２.１２（ｍ,２Ｈ）,１.９３？１.８９（ｍ,２Ｈ）。
ステップ９
１-イソブチリル１’-（（１-（４,４,４-トリフルオロブチル）-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾ-２-イル）メチル）スピロ[アゼチジン-３,３’-ジヒドロインドール]-２’-ケトン（Ｉ）（１-ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌ１ '-（（１-（４,４,４-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｕｔｙｌ） -４,５,６,７-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１Ｈ-ｂｅｎｚｏ [ｄ] ｉｍｉｄａｚｏｌｅ-２-ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）Ｓｐｉｒｏ [ａｚｅｔｉｄｉｎｅ-３,３'-ｄｉｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｅ] -２'-ｏｎｅ（Ｉ））
１２リットルのＤＭＦを３０Ｌの反応ケトルに入れ、１-イソブチリル-１’-（（４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾ-２イル）メチル）スピロ[アゼチジン-３,３’-ジヒドロインドール]-２’-ケトン８（３.２ｋｇ、７.９１ｍｏｌ）、炭酸セシウム（３.８７ｋｇ、１１.８７ｍｏｌ）、４,４,４-トリフルオロブチル-４-メチルベンゼンスルホネート１０（２.５１ｋｇ、８.８６ｍｏｌ）を追加し、８８〜９２℃で３.５時間反応させる。サンプリングして、ＨＰＬＣで１０/８=０％を検出し、完全反応させる。温度を１５℃まで低下させ、反応液の全容量は１８リットルであり、２つの５０リットルの反応ケトルに移し、それぞれの反応ケトルは９リットルである。５０リットルの反応ケトルにそれぞれ１２リットルの酢酸エチル、２４リットルの蒸留水を入れて、１０分間撹拌して、階層化する。水層を１２リットルの酢酸エチルで一回抽出し、有機層を合わせる。有機層を蒸留水で３回洗浄し、毎回８リットルである。すべての抽出した有機層を合わせて、４５℃で乾燥するまで減圧濃縮し、真空乾燥させて、粗生成物３.８ｋｇを得て、ＨＰＬＣによる純度は９３.５％である。粗生成物２.８ｋｇを取って、３０Ｌの反応ケトルに入れ、１.６８リットルのエタノールを追加し、６５℃まで加熱し、溶解させる。３.３６リットルのｎ-ヘプタンを追加して、６５℃で１０分間撹拌し続ける。熱いうちに濾過し、１.２６リットルのエタノール/ｎ-ヘプタン（ｖ/ｖ=１/２）でフィルターバッグをすすいでから、母液に入れる。母液を３０Ｌの反応ケトルにいれ、７５℃まで加熱し、８.４リットルのｎ-ヘプタンを追加して、１０分間撹拌し続ける。５５〜５７℃まで冷却して、３グラムの結晶種類を追加し、５５〜５７℃を保持しながら１時間撹拌し続ける。４時間内で２〜４℃まで冷却して、２〜４℃を保持しながら１６時間撹拌する。濾過して、フィルターケーキを２.８リットルのエタノール/ｎ-ヘプタン（ｖ/ｖ=１/６）ですすぎ、４５℃で、１６〜２４時間真空乾燥させる。淡黄色粉末２.１ｋｇを得て、ＨＰＬＣによる純度は９８.９％である。粉末をエアージェットミルで粉砕して、１-イソブチリル１’-（（１-（４,４,４-トリフルオロブチル）-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾ-２-イル）メチル）スピロ[アゼチジン-３,３’-ジヒドロインドール]-２’-ケトンＩ（２.０５ｋｇ、淡黄色の白色固体、ＨＰＬＣによる純度は９８.７％であり、ＮＭＲによる重量含有率は９８.２％である）を得る。
ＭＳｍ/ｚ（ＥＳＩ）:４８９.３ [Ｍ+１]
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ） δ７.６１（ｄ,Ｊ=８.０３Ｈｚ,１Ｈ）,７.４９（ｄ,Ｊ=７.２８Ｈｚ,１Ｈ）,７.３７（ｔ,Ｊ=７.７８Ｈｚ,１Ｈ）,７.２１-７.１５（ｍ,１Ｈ）,５.０５-４.９２（ｍ,２Ｈ）,４.５６（ｄ,Ｊ=８.０３Ｈｚ,１Ｈ）,４.４１（ｄ,Ｊ=９.２９Ｈｚ,１Ｈ）,４.２８（ｄ,Ｊ=７.７８Ｈｚ,１Ｈ）,４.１８（ｄ,Ｊ=９.５４Ｈｚ,１Ｈ）,４.１０-３.９１（ｍ,２Ｈ）,２.６３-２.４４（ｍ,５Ｈ）,２.３１-２.０５（ｍ,２Ｈ）,１.８１（ｂｒ. ｓ.,６Ｈ）,１.２０（ｄ,Ｊ=６.７８Ｈｚ,６Ｈ）。
Ａ型結晶の製造
約０.６ｇの式（Ｉ）の化合物を秤量し、５ｍＬの酢酸エチルを追加し、６０℃まで加熱して、撹拌して溶解させ、それを飽和溶液にし、熱いうちに濾過し、濾液を１０〜１５℃まで自然冷却し、１.５〜２時間をかける。濾過して析出された固体を収集し、４０℃の真空条件下で、２０時間乾燥して、０.３９ｇの固体粉末を得る。ＸＲＰＤで検出した結果はＡ型結晶である。
Ｂ型結晶の製造
約０.２５ｇの式（Ｉ）の化合物を秤量し、１０-１５℃の室温で２.５ｍＬのテトラヒドロフランを追加して飽和溶液とし、溶液を濾過してから徐々に逆相溶媒脱イオン水６ｍＬまで滴下し、徐々に乳白色固体を析出する。１６〜２０時間撹拌し続ける。濾過して析出された固体を収集し、４０℃の真空条件下で、２０時間乾燥させ、０.１３ｇの固体粉末を得る。ＸＲＰＤで検出した結果はＢ型結晶である。
式（Ｉ）の化合物Ａ型結晶の溶媒を必要としない条件下での不安定性実験
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物Ａ型結晶を並行して秤量して、複数の部分を準備し、０.２〜０.３ｍＬの以下の表の中の単一溶媒または混合溶媒をそれぞれ追加し、４０℃で撹拌する。化合物が完全に溶解した場合、試料を室温に冷却し、固体が析出された場合、撹拌し続け、溶液を維持する場合、自然に蒸発させ溶媒を除去する。すべての懸濁液を２日間撹拌し続けた後、すべての試料中の固体を収集し、ＸＲＰＤでその結晶状態を検出する。結果は、表３に示す。
式（Ｉ）の化合物Ａ型結晶の異なる温度及び湿度条件下での固体物理安定性テスト
式（Ｉ）の化合物Ａ型結晶固体を並行して秤量して、３部分を準備し、毎部分は約５０ｍｇであり、ガラスバイアルの底に置いて、アルミホイルのペーパーボトルの口の薄い層に広げ、アルミホイルにいくつかのウェルを取って、試料が環境空気と充分に接触されるように保証した。製造された３部分の試料を、２５℃/９２.５％の相対湿度にそれぞれ置き、６０℃及び６０℃/７５％の相対湿度条件下で、試料の１０日間の物理安定性を調査する。同時に、独立に一部分の約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物Ａ型結晶固体を秤量し、ガラスバイアルの底に置き、ネジ付きキャップでシールし、-２０℃で保存して、対照物質として使用する。１０日目に、すべての試料を取り出し、室温に戻し、試料の外観変化を観察し、ＸＲＰＤで試料の結晶型を検出する。試料及び対照試料の比較を加速することにより、式（Ｉ）の化合物Ａ型結晶の固体物理安定性を判断する。以下の表４は、Ａ型結晶固体の物理安定性の実験結果である。
式（Ｉ）の化合物Ａ型結晶の近似の溶解度テスト
室温（２０〜３０℃）で、１〜１.５ｍｇの式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶を容量ボトルに入れ、単一の有機溶媒または混合溶媒に少しずつ分けて追加し、溶液が透明または無固体粒子になるまで視覚的に測定して、Ａ型結晶の異なる溶媒中での近似の溶解度を測定し、結果は、表５に示したようである。
実験例１：インビトロでの評価
ＲＳＶｌｏｎｇＣＰＥａｓｓａｙ
実験の目的：
細胞病理学によって、抗ＲＳＶ呼吸器合胞体ウイルス化合物であるＥＣ50及びＣＣ50の値を検出する。
実験材料：
細胞株：Ｈｅｐ２
ウイルス株：ＲＳＶ呼吸器合胞体ウイルス（長いひずみ）
細胞培養の培地（ＤＭＥＭ/Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏ#１１３３０、１０％の血清 Ｇｉｂｃｏ#１６１４０、及び１％の二重抗体（ペニシリン５０００ＩＵ/ｍＬ、ストレプトマイシン１０ｍｇ/ｍＬ）、Ｇｉｂｃｏ#１５１４０）
トリプシン（Ｇｉｂｃｏ#１２６０５０１０）
ＰＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ#ＳＨ３０２６４.０１）
トリパンブルー（Ｃａｔ. Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ#１５２５００６１）
ＣＣＫ-８（Ｄｏｊｉｎｄｏ#ＣＫ０４-２０）
ＣＯ2インキュベーター、Ｔｈｅｒｍｏ２４０Ｉ
Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ自動ディスペンサー、Ｔｈｅｒｍｏ
ＰＯＤ８１０ＰｌａｔｅＡｓｓｅｍｂｌｅｒ自動マイクロプレート前処理システム、Ｌａｂｃｙｔｅ
ＳｃｅｐｔｅｒＨａｎｄｈｅｌｄＡｕｔｏｍａｔｅｄＣｅｌｌＣｏｕｎｔｅｒハンドヘルド自動セルカウンタ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ
ＭｉｃｒｏｐｌａｔｅＳｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒマイクロプレート分光光度計、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅ。
実験ステップ及び方法：
ａ）細胞接種（Ｈｅｐ２ｃｅｌｌ）
１）細胞培養の培地を除去し、１０ｍＬのＰＢＳで洗浄する。
２）洗浄した培養フラスコに予熱したトリプシンを添加し、トリプシンが培養フラスコを均一に覆うようにフラスコを回転させる。またそれを除去してから３７℃で、５％のＣＯ2インキュベーターに入れて消化させる。
３）それぞれのＴ１５０を、１０〜１５ｍＬの培地で細胞を垂らし、０.１ｍＬを引き出してからトリパンブルー溶液で２倍に希釈する。
４）培地を用いて細胞を５×１０4/ｍＬに希釈し、自動ディスペンサー（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてコーニング３８４プレート（Ｃａｔ.３７０１）（３０μＬ/ウェル、１５００細胞/ウェル）に添加する。細胞を遠心分離（３００ｒｐｍ）して細胞を付着させ、５％のＣＯ2インキュベーターの中で、３７℃で、一晩置く。
ｂ）化合物の添加:
１）１００％のＤＭＳＯに溶解した化合物を半対数で希釈し、エコー液体ハンドラ（Ｅｃｈｏｌｉｑｕｉｄｈａｎｄｌｅｒ）を用いて細胞プレートに添加する。ＤＭＳＯの最終濃度が１％になることを保証する。
２）細胞対照ウェル：化合物およびウイルス、ウイルス対照ウェルを添加しなく、化合物を添加しない。
ｃ）ウイルスワクチン接種：
４℃で細胞を培養した培地で、ＲＳＶウイルスを、１００ＴＣＩＤ５０/３０μＬに希釈し、また希釈したウイルスを、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ＜登録商標＞自動ディスペンサーを用いて細胞プレート（３０μＬ/ウェル）に添加してから、３７℃で、５％のＣＯ2インキュベーターの中に置き、５日間培養する。
ｄ）細胞病変の検出：
１）５日後、各ウェルの病変を観察する。一般的に、細胞対象ウェルでは病変がなく、ウイルスの対象ウェルで完全に細胞の病変が存在する。
２）Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ＜登録商標＞自動ディスペンサーを用いて、３８４ウェルプレートにＣＣＫ-８（Ｄｏｊｉｎｄｏ-ＣＫ０４-２０、６μＬ/ウェル）を加える。
３）３７℃で、５％のＣＯ2インキュベーターにいれ３〜４時間インキュベートし、マイクロプレートリーダー（ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ３４０ＰＣ#Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｅｖｉｃｅ）を利用し、４５０ｎｍ及び６３０ｎｍの波長下で、吸光度を読み取る。
４）データの分析。
実験の結果は表６を参照する。
注：ＥＣ50は、インビトロ抗呼吸器合胞体ウイルス活性であり、ＣＣ50の値は、分子のインビトロ毒性の大きさを示す。テストの繰り返しｎ=７回。
結論：ＢＭＳ４３３７７１に比べ、式（Ｉ）の化合物のインビトロ活性はより優れており、両方とも細胞害性を有しない。

Claims (17)

  1. 下記の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ステップ
    を含むことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  2. ステップ
    を更に含み、
    式（IV）中において、Ｒは、
    から選択され、
    Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立的にＣ１-３アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
    任意に、Ｒ１及びＲ２は、同じ原子に結合されて任意に１、２、３または４個のＲ’に置換された５〜６員環を形成し、
    Ｒ’は、メチル基（ｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、エチル基（ｅｔｈｙｌｇｒｏｕｐ）、イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｇｒｏｕｐ）またはＮ-プロピル基（ｎ-ｐｒｏｐｙｌｇｒｏｕｐ）から選択されることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
  3. 式（IV）中のＲは、
    から選択されることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
  4. 前記酸（Ａｃｉｄ）は、トリフルオロ酢酸（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）、酢酸（ａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃａｃｉｄ）、希硫酸（ｄｉｌｕｔｅｓｕｌｆｕｒｉｃａｃｉｄ）及びｐ-トルエンスルホン酸（ｐ-ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）から選択されることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
  5. 反応経路
    （式（IV）中のＲの定義は、請求項２に記載の通りである。）
    を更に含み、
    式（II）中のＨＡは、トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）から選択され、
    前記不活性溶媒は、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）、酢酸イソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｃｅｔａｔｅ）、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、ジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）、２-メチルテトラヒドロフラン（２-ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、エーテル（ｅｔｈｅｒ）、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル（ｍｅｔｈｙｌｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｅｔｈｅｒ）、ペンタン（ｐｅｎｔａｎｅ）、ｎ-ヘキサン（ｎ-ｈｅｐｔａｎｅ）、シクロヘキサン（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ）、ｎ-ヘプタン（ｎ-ｈｅｐｔａｎｅ）、イソオクタン（ｉｓｏｏｃｔａｎｅ）の中のいずれかの単一溶媒、またはいくつかの溶媒の混合溶媒から選択され、
    式（VII）の化合物と前記不活性溶媒の重量体積比は、１:１〜１０である、
    ことを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
  6. 反応経路
    を含む、
    ことを特徴とする請求項１又は２に記載の製造方法。
  7. 前記不活性溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル、シクロヘキサン、ｎ-ヘプタンの中のいずれかの単一溶媒、またはいくつかの溶媒の混合溶媒から選択されることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
  8. 前記不活性溶媒は、酢酸エチルとｎ-ヘプタンとの混合溶媒から選択されることを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
  9. 式（Ｉ）の化合物を製造するための中間体としての化合物であって、
    前記中間体としての化合物は、以下の式（ＩＶ）又は式（ＶＩ）であり、
    ここで、Ｒは、
    から選ばれる、化合物。
  10. 式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶又はＢ型結晶であって、
    前記Ａ型結晶は、表１に示されるＸ線粉体回折（Ｘ-ｒａｙｐｏｗｄｅｒｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）スペクトルをもち、
    前記Ｂ型結晶は、表２に示されるＸ線粉体回折（Ｘ-ｒａｙｐｏｗｄｅｒｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）スペクトルをもつ、
    化合物のＡ型結晶又はＢ型結晶。
  11. 式（Ｉ）の化合物を、有機溶媒に追加し、３０℃まで加熱して〜還流温度で溶解してから、０.５〜１０時間内で、０〜２０℃まで冷却させて結晶を析出すること含むことを特徴とする請求項１０に記載のＡ型結晶を製造するＡ型結晶の製造方法。
  12. 前記有機溶媒は、ジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）、Ｃ１-６アルキルアルコール（Ｃ１-６ａｌｋｙｌａｌｃｏｈｏｌｓ）、Ｃ４-１０エーテル（Ｃ４-１０ｅｔｈｅｒｓ）または環状エーテル（ｃｙｃｌｉｃｅｔｈｅｒｓ）、Ｃ２-６ケトン（Ｃ２-６ｋｅｔｏｎｅ）、Ｃ２-６エステル（Ｃ２-６Ｃ２-６ｅｓｔｅｒ）、任意にメチル（ｍｅｔｈｙｌ）またはエチル（ｅｔｈｙｌ）またはハロゲン原子（ｈａｌｏｇｅｎａｔｏｍｓ）に置換されたベンゼン（ｂｅｎｚｅｎｅ）から選択され、其の中で、置換基の数は、１、２及び/または３から選択されることを特徴とする請求項１１に記載のＡ型結晶の製造方法。
  13. 前記有機溶媒は、ジクロロメタン、メタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、イソプロパノール（ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、ジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）、２-メチルテトラヒドロフラン（２-ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、アセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）、酢酸イソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｃｅｔａｔｅ）、トルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）、キシレン（ｘｙｌｅｎｅ）及び/またはクロロベンゼン（ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）から選択されることを特徴と
    する請求項１２に記載のＡ型結晶の製造方法。
  14. 式（Ｉ）の化合物を、極性有機溶媒に追加して溶解してから、水をゆっくり滴下して結晶を析出することを含むことを特徴とする請求項１０に記載のＢ型結晶を製造するＢ型結晶の製造方法。
  15. 前記極性有機溶媒は、Ｃ１-６アルキルアルコール、Ｃ４-１０エーテルまたは環状エーテル、Ｃ２-６ケトンから選択されることを特徴とする請求項１４に記載のＢ型結晶の製造方法。
  16. 前記極性有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、２-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトンから選択されることを特徴とする請求項１５に記載のＢ型結晶の製造方法。
  17. 治療有効量の請求項１０に記載のＡ型結晶及びＢ型結晶との少なくとも一方を、有効成分及び薬学的に許容される担体として含むことを特徴とする呼吸器感染症の治療のための医薬組成物。
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