JP6570043B2 - 膨張性胃内滞留型剤形 - Google Patents

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Description

開示の内容
〔関連出願の相互参照〕
本出願は、２０１４年６月２日出願の米国仮特許出願第６２／００６，５４１号、および２０１４年１２月１８日出願の米国仮特許出願第６２／０９３，７６３号の利益および優先権を主張するものであり、これら双方の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
〔開示の分野〕
本開示は、医薬製品に関する。さらに具体的には、本開示は、経口用の医薬または胃内滞留型（gastric retentive）剤形およびこれに関連する製剤に関する。
〔背景〕
胃内滞留型薬剤送達システムおよび剤形の分野では、広範囲の研究がなされてきた。これらのシステムおよび剤形は、以下の薬剤の送達に特に有用である：
（１）胃腸管内で「狭い吸収窓（narrow absorption window）を有する薬剤、例えば、回腸および／もしくは結腸よりも十二指腸および／もしくは空腸で優先的に吸収されるか、または胃腸管（ＧＩ）の上方部分でより良い可溶性を有する薬剤；
（２）胃腸管の近位部分（胃および／もしくは十二指腸）の局所治療を意図する薬剤；ならびに／あるいは、
（３）結腸内または腸内などで分解する薬剤。
胃内滞留型薬剤送達システムまたは剤形は、３つの分野のテクノロジーにおける研究、すなわち、浮遊システム；膨らんだり広がったりすること（unfolding）を通じた膨張性外形を有するシステム；および生体接着性システム、に焦点を置いてきた。
膨張性胃内滞留型システムおよび剤形（expandable gastroretentive systems and dosage forms）の一般的な概念は、そのシステムまたは剤形が嚥下に適した状態または構成で始まるということである。このシステムまたは剤形は、その後、胃の中で膨張して、胃内容排出を防ぐ。最終的には、このシステムまたは剤形は、サイズが小さくなって、幽門を通過するか、または崩壊する。このアプローチを有するもともとの製剤のいくつかは、獣医学界から既知となっている。例えば、米国特許第３，８４４，２８５号は、水で分解可能なテープがいったん崩壊すると最終的には膨張するウィングのテープが外れた（taped down）状態で嚥下され得る、丸薬の概念を開示している。このような獣医学的胃内滞留型装置および製剤は、Ｃａｐｔｅｃ（登録商標）およびＩｖｏｍｅｃ（登録商標）ＳＲ Ｂｏｌｕｓの商標の下で販売されている。商品化される畜産物の分野で、Ｐａｒａｔｅｃｔ Ｆｌｅｘ（登録商標）ｂｏｌｕｓは、円筒形丸薬の形態で、水溶性接着テープ片により丸められ保持された、中央のポリマーマトリックスおよび薬剤量(drug load)を備えたトライラミネートシートである。
ヒトへの経口適用の分野では、米国特許第５，００２，７７２号が、膨張構成において胃腸通過に抵抗する制御放出装置に取り付けられた複数の圧縮性保持アームを備えた装置を開示している。米国特許第４，７３５，８０４号および同第４，７６７，６２７号は、一連の実質的に平らな幾何学的形状、例えば、経口投与のために圧縮され潰れることができる生体内分解性ポリマーで形成された四面体を開示している。米国特許第８，２９８，５７４号は、２０ｍｍ超の長さを有し、アコーディオンのように折り畳まれてカプセル内に入れられたシートである、「アコーディオンピル（Accordion pill）」を開示している。
拡大（scale up）／製造／組み立ての能力、薬物装填能力、絶食状態中の滞留、緊急事態において送達システムもしくは剤形を放出する緊急放出機構を含むこと、薬学的に許容可能な成分を使用することなどに関連する、胃内滞留型剤形を設計する上での多くの挑戦がなされてきた。これらの挑戦のいずれか１つに関連する改善は、胃内滞留型薬剤送達システムおよび剤形の分野に大きく貢献するであろう。
〔開示の概要〕
これらの挑戦および必要性のいずれか１つに関連する改善は、胃内滞留型薬剤送達システムおよび剤形の分野に大きく貢献するであろう。本開示は、以下の特徴のうちの１つ以上を含む胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）に関する：
・３分未満のうちに、最大胃内滞留サイズまで急速に広がる；
・胃の生理機能または条件下にある時間中、十分なサイズの完全性および剛性を維持する；ならびに／あるいは、
・ＡＰＩの範囲に応じた特定の時間にわたり胃内容排出を遅らせる。
本開示のある態様によると、胃の中に長時間保持される胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）が提供され、これは、摂取のための潰れた構成と、胃の内部に保持されるための膨張構成と、所定の時間が経過した後でＧＲＤＦが２つ以上の部分に分解され、ＧＲＤＦの分解した部分それぞれが胃から出るようなサイズになる、第３の構成と、の間で変形するように構成された、本体と；活性薬剤成分（ＡＰＩ）もしくは診断薬（diagnostic）と、を含む。複数の態様では、第３の構成は、ＡＰＩもしくは診断薬またはそれらの組成物を少なくとも部分的に放出することにより誘発される。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、本体は、５分未満で、複数の態様では４分未満で、複数の態様では３分未満で、摂取のための潰れた構成から、胃内滞留に適した膨張構成に変形するように構成されている。本明細書に記載する態様では、ＧＲＤＦが、５分未満で、複数の態様では４分未満で、複数の態様では３分未満で、胃内滞留のための膨張構成へと変形する、胃内滞留のための方法が提供される。いったんカプセルが少なくとも部分的に溶けると、本体は自動的に膨張構成へと移行する。
態様のいずれかでは、所定の時間の後、本明細書に記載するＧＲＤＦは、最終的に、単一ユニットとしての機械的完全性を失い、分解され、後で排出されるために胃から出る。この結果を達成する多くの可能な機構があり、それらはすべて、本開示により包含される。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、所定の時間は、約４時間超であり、複数の態様では約６時間超であり、複数の態様では約７時間超であり、複数の態様では１２時間超であり、複数の態様では２４時間超である。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、第３の構成への変形は、活性薬剤成分の７０％超が放出されたとき、複数の態様では活性薬剤成分の７５％超が放出されたとき、複数の態様では活性薬剤成分の８０％超が放出されたとき、複数の態様では活性薬剤成分の８５％超が放出されたとき、複数の態様では活性薬剤成分の９０％超が放出されたとき、複数の態様では活性薬剤成分の９５％超が放出されたとき、複数の態様では活性薬剤成分の１００％が放出されたときに、生じる。
ＧＲＤＦを膨張構成へと移行させるか、または開くように構成された任意の方法または機構が、本開示により包含されることを理解されたい。
一態様では、超多孔質ヒドロゲル系（superporous hydrogel system）が、アームの内側部分に組み込まれてよく、超多孔質ヒドロゲル系は、胃環境にさらされると膨張し、それにより２つのアームを引き離して膨張構成にする。別の態様では、（前述したものと同様の）板ばねは、膨張構成がいったん始まると、または潰れた状態の機械的完全性がいったん損なわれると、例えばカプセルが溶けると、外側にはねて、アームのうちの一方または両方の内側エリアから延びる。他の態様では、インサートがＧＲＤＦを分解するよう十分に腐食するまでアームを膨張構成にロックするために、さまざまな機構を用いることができる。
例えば、本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、アームのうちの１つの内向面は、板ばねを膨張構成で所定の場所にロックするために、ロック機構を含み得る。前述したヒンジ組立体の代わりに、また、これに加えて、ヒンジ組立体は、分解までＧＲＤＦを膨張構成に維持またはロックするように構成された、１つ以上の機械的インターフェースもしくは機構、歯車、ばね、カムなどを含み得る。複数の態様では、板ばねは、単にＧＲＤＦを潰れた構成から付勢し、必ずしもＧＲＤＦを膨張構成に保つようロックしないように構成され得るが、単にＧＲＤＦが潰れた構成に戻るのを防ぐように構成されてもよい。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、板ばねまたは付勢機構は、分解まで、２つのアームを膨張構成にロックするように構成され得る。１つ以上のロック機構がこの目的のために用いられてもよく、または代わりに、板ばねが、分解まで２つのアームを離しておくためにアームのうちの１つに係合するよう構成されてもよい。他の態様では、付勢機構、例えば板ばねは、向かい合ったアームに係合して、インサートがゆっくりと腐食するときに２つのアームを離しておくように、構成され得る。インサートが腐食する（ＡＰＩが放出される）と、板ばねの付勢は徐々に小さくなるか、あるいは、板ばねはアーム内へ退行して、２つのアーム間の角度βは、ＧＲＤＦのサイズまたは形態（例えば三角形状）が胃の幽門弁を通過するのに十分小さくなる時点まで、小さくなる。理解され得るように、この場合には、ＧＲＤＦは、幽門弁を安全に通過するために、必ずしも分解される必要はない。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ＧＲＤＦは、いったん２つのアームが膨張構成に移行すると２つのアームを離れた状態に保つように構成された、付勢要素をさらに含む。複数の態様では、付勢要素は、２つのアームを潰れた構成から移行させるように構成されている。
本開示に従った態様では、本体は、少なくとも２つのアームを含んでよく、あるいは、他の態様では、２つのアームを含むことができる。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、２つのアームは、胃内滞留に適したサイズを提供することができる。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ＧＲＤＦは、いったん２つのアームが膨張構成に移行すると２つのアームを離れた状態に保つように構成された、付勢要素をさらに含む。複数の態様では、付勢要素は、２つのアームを潰れた構成から移行させるように構成されている。いったん膨張位置に来ると、２つのアームの先端部間の長さは、約２６〜３０ｍｍである。
本明細書に記載する態様では、付勢要素は、ヒンジ組立体の一部を形成する。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、２つのアームのうちの少なくとも１つのサイズは、構成間で移行する間、実質的に維持される。例えば、擬似胃液に２４時間さらされた後であっても、各アーム、ヒンジ等の重量、長さ、および厚さの変化は、１０％未満、好ましくは５％未満である。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、少なくとも２つのアームのうちの１つは、その中に画定されたキャビティを含み、キャビティは、ヒンジ組立体およびＡＰＩもしくは診断薬またはそれらの組成物に係合するように構成されている。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ヒンジ組立体の少なくとも一部は、本体の少なくとも２つのアームのうちの少なくとも１つと、ＡＰＩもしくは診断薬またはそれらの組成物との間に挟まれてよく、互いを所定の場所に保持することができる。よって、ＡＰＩもしくはＡＰＩ組成物、ヒンジ組立体、アーム、または診断薬のうちのいずれかの腐食または部分放出は、膨張状態からの解放、または胃内滞留の終わりをもたらす。例えば、ヒンジ組立体は、ＡＰＩが部分放出されると、少なくとも１つのアームから係合解除されるように構成され得る。別の実施例では、ヒンジ、ＡＰＩ、またはアームは、環境の変化によって腐食され得る、ｐＨもしくは温度感受性のポリマーでコーティングされるか、またはそのようなポリマーを部分的に含むことができる。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、膨張構成では、少なくとも２つのアームは、約４５°〜約９０°の内角を定め、複数の態様では、少なくとも２つのアームは、約４５°〜約８０°の内角を定める。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、膨張構成では、少なくとも２つのアームは、それらの間に約９０°未満の内角を定める。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、少なくとも２つのアームのうちの少なくとも１つは、ＡＰＩまたは診断薬に解放可能に係合するように構成され得る。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ＡＰＩまたは診断薬は、本体に画定されたキャビティ内部に入れられる。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ＡＰＩは、組成物の形態で、キャビティ内部に入れられ得る。キャビティは、例えば、射出成形、３Ｄ印刷などを用いて、形成され得る。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、少なくとも２つのアームは、ヒンジ組立体によって、互いに旋回可能に接続されるか、または関節接合した関係にあってよく、また、少なくとも２つのアームまたはヒンジ組立体のうちの少なくとも１つの部分的分解、あるいはＡＰＩまたは診断薬の部分放出により、互いから係合解除されるように構成されてよい。少なくとも２つのアームまたはヒンジ組立体のうちの少なくとも１つの部分的分解、あるいはＡＰＩまたは診断薬の部分放出は、ｐＨ依存性ポリマーによるものであってよい。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ｐＨ依存性ポリマーは、塩基性環境（basic environment）で腐食するように構成され得る。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ＡＰＩまたは診断薬は、少なくとも２つのアームのうちの少なくとも１つの内部のキャビティ内に入れられるか、または位置付けられている。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ＡＰＩまたは診断薬は、２つのアームのうちの少なくとも１つの内部に画定される開口部を通じて放出される。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ＡＰＩまたは診断薬は、少なくとも２つのアームのうちの少なくとも１つに画定されたキャビティ内部に嵌まるように成形されたインサート錠剤の形態である。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ＧＲＤＦは、胃の中で処理されるべき薬剤の容量および／もしくは重量負荷を最大化すると共に、胃腸管を通過しなければならない非薬剤物質の容量を最小化するために、ＡＰＩと全賦形剤との容量および／もしくは重量比を最大化するように設計されているが、任意の適切な量のＡＰＩが、本開示により包含される。本開示の一態様によると、活性薬剤成分の重量と、全賦形剤の重量との比率は、約０．８〜約０．０５であり、複数の実施形態では約０．７〜約０．３であり、他の実施形態では、約０．６〜約０．４または０．５〜約０．９５である。全賦形剤は、アーム、ヒンジ、インサート中の賦形剤、およびカプセルを含み得る。実施形態では、賦形剤の装填量（load）は、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇであってよい。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、インサート中に存在するＡＰＩの量は、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、または１５００ｍｇより多い量であってよい。あるいは、複数の態様では、ＡＰＩ薬剤量は、約４００ｍｇ〜約１．５ｇであり、複数の態様では、ＡＰＩ薬剤量は、約０．１ｍｇ〜約２ｇまたは１０ｍｇ〜約１．８ｇまたは５００ｍｇ〜約１．５ｇである。複数の態様では、ＡＰＩ薬剤量は、約６００ｍｇ〜約１．５ｇである。ＡＰＩの量は、追加の賦形剤の必要性および錠剤のサイズなどのさまざまな要因によって決まり得る。複数の態様では、ＧＲＤＦ中のＡＰＩの量は、特定の疾患または病気を、定められた時間にわたり治療するのに、治療上有効な量、例えば１時間ごと（ｑ１ｈ）、２時間〜８時間ごと（ｑ２ｈ〜ｑ８ｈ）、１日に２回、および１日に１回、である。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、本体は、少なくとも２つのアームを含み得る。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、少なくとも２つのアームは、ヒンジ組立体の周辺で互いに旋回可能に接続され得る。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、少なくとも２つのアームのうちの少なくとも１つは、その中に画定されたキャビティを含み、このキャビティは、ＡＰＩまたは診断薬の少なくとも第１の部分を受容するように構成されている。複数の態様では、キャビティは、約１００ｍｍ３〜約２０００ｍｍ３または約２００ｍｍ３〜約１８００ｍｍ３の範囲の容量を含む。複数の態様では、本体の容量は、約５００ｍｍ３〜約１５００ｍｍ３の範囲であってよい。複数の実施形態では、本体の容量は、約８００ｍｍ３〜約１２００ｍｍ３の範囲であってよい。複数の態様では、本体の容量は、約９５０ｍｍ３であってよい。複数の態様では、キャビティを含む少なくとも１つのアームは、その中に画定された開口部を含み、開口部は、胃環境とつながっていてよい。この穴は、ヒンジ組立体から遠位側に位置する。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、少なくとも２つのアームのうちの少なくとも１つは、ＡＰＩまたは診断薬に解放可能に係合するように構成され得る。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ＡＰＩまたは診断薬は、本体に画定されたキャビティ内に位置付けられる。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ＡＰＩは、組成物の形態で、キャビティ内に位置付けられ得る。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、キャビティ内に位置付けられたＡＰＩは、６時間超かけて、複数の態様では８時間超かけて、複数の態様では１０時間超かけて、制御された速度で放出される。
本開示に従った態様では、本体は、２つのアームを含み得る。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、少なくとも１つのアーム、ヒンジ、およびキャビティを含む本体は、例えば、射出成形、３Ｄ印刷などを用いて、製造され得る。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、本体は、射出成形または３Ｄ印刷で作られる。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、付勢要素、少なくとも２つのアームのうちの少なくとも１つ、およびヒンジ組立体は、ＩＩＧガイドラインに記載されたような、薬学的に許容可能な賦形剤から製造される。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、本体は、保持機構により潰れた構成に維持され、本体は、ヒンジ組立体によって膨張構成に移行する。嚥下前にＧＲＤＦの潰れた構成を維持するように構成された、任意の保持方法または機構が構想されていることを、理解されたい。いくつかの異なる態様が本明細書に記載されており、それらは、胃液と接触すると腐食または溶解するカプセルを含む。別の態様では、ＧＲＤＦの自然な状態が開いている（本明細書に記載するヒンジ組立体のうちの１つの自然な構成または付勢された構成が、ＧＲＤＦを膨張させるように、開いている）場合、ＧＲＤＦを閉じた状態に保つ物質があってよく、これは、胃液の存在下で溶解または腐食し、これによって、ＧＲＤＦを膨張構成へと解放する。他の態様では、この物質は、腐食可能なバンドの形状であってよく、これは、バンドが腐食してＧＲＤＦの膨張を可能にするまでＧＲＤＦを潰れた構成に維持するようにアームを取り囲んでいる。さらに他の態様は、接着剤状の物質を含み、これは、接着剤状の物質が腐食してＧＲＤＦの膨張を可能にするまで、２つのアームを一緒に保持する。別の態様では、保持機構は、閉じた状態を維持し、流体環境に導入されると溶ける、カプセルであってよい。そのカプセル自体であってよい。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、経口薬剤は、潰れた構成で配されたときに本体を取り囲むように構成されたカプセルをさらに含み、このカプセルは、本体を露出し、潰れた構成から解放するため、流体に導入されると少なくとも部分的に溶けるように構成されている。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ＧＲＤＦは、加速条件下で２年超にわたり貯蔵期間耐久性または貯蔵期間安定性を維持する。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、各アームは、その中に画定されたキャビティを含んでよく、キャビティは、ＡＰＩまたは診断薬を受容するように構成されている。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、少なくとも２つのアームは、ヒンジ組立体の周りで動くことができるか、または旋回可能である。
複数の態様では、少なくとも２つのアームおよびヒンジ組立体は、互いに解放可能に係合する。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、少なくとも２つのアームは、所定の時間に、ヒンジ組立体から外れる。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、少なくとも２つのアームは、ＡＰＩまたは診断薬が実質的に放出されると、ヒンジ組立体から外れる。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、少なくとも２つのアームは、第１のＡＰＩまたは診断薬を含む第１のアームと、第２のＡＰＩまたは診断薬を含む第２のアームと、を含む。複数の態様では、第２のＡＰＩまたは診断薬は、第１のＡＰＩまたは診断薬とは配合禁忌である。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、本体の少なくとも２つのアームは、ＡＰＩが部分的に放出されると、互いから係合解除されるように構成されている。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、所定の時間は、少なくとも４時間であり、複数の態様では少なくとも６時間であり、複数の態様では少なくとも８時間であり、複数の態様では少なくとも１０時間であり、複数の態様では少なくとも１２時間であり、複数の態様では少なくとも１８時間である。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、所定の時間は、犬または豚、および好ましくは人間などの哺乳動物におけるものである。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、個々のアームおよびヒンジそれぞれのサイズは、構成間を移行する間、実質的に維持される。複数の態様では、本体を作り上げる部分それぞれ、すなわちヒンジ、アームなどのサイズの変化は、１０％未満であり、複数の態様では５％未満である。複数の態様では、擬似胃環境（simulated gastric conditions）に２４時間さらされた後に、この変化が起こる。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、少なくとも２つのアームのうちの少なくとも１つのサイズは、第１の構成と第２の構成との間、そしてその後の第２の構成と第３の構成との間の移行中、実質的に維持される。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ヒンジ組立体は、１つ以上の薬学的に許容可能な成分で作られてよい。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ヒンジ組立体は、互いに旋回可能に連結されている、２つの相互接続されたヒンジ部分を含んでよく、各ヒンジ部分は、少なくとも２つのアームのうちの１つに接続されている。複数の態様では、各ヒンジ部分は、アーム内のキャビティの内壁など、機械的係合構成要素により、少なくとも２つのアームのうちの１つに接続される。複数の態様では、ヒンジ組立体またはヒンジ部分は、９０°以下の限られた可動域内で、互いに対して回転するように構成されている。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ヒンジ組立体は、一体の構成要素である。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、所定の時間が経過した後、ヒンジ組立体は、少なくとも２つのアームから係合解除されて、胃から解放されるように構成されている。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ヒンジ組立体は、いったんＡＰＩが実質的に放出されるか、またはＡＰＩ組成物が実質的に腐食すると、少なくとも２つのアームから係合解除され得る。実質的な放出または腐食は、７０％超、７５％超、または８０％超であってよい。複数の態様では、１つ以上の塩基感受性物質（base-sensitive materials）で構成されるヒンジ組立体または他の接続機構は、塩基性物質を含むアームの内部マトリックス（ＡＰＩ放出システムまたはＡＰＩ組成物）の近位端部にいったんさらされると、崩壊または腐食を開始し得る。他の態様では、１つ以上の時間依存性ポリマー（time sensitive polymers）で構成されるヒンジ組立体または他の接続機構は、ある時点で崩壊を開始し得る。さらに他の態様では、ヒンジ組立体または他の接続機構は、ある機械的な様式で、ある機械的形状で、または１つ以上の機械的特徴部により、アームに接続され、このため、いったんアーム、インサート錠剤、またはヒンジ組立体が、胃液の導入により腐食すると、ヒンジ組立体またはアーム（またはその一部）の機械的完全性が、１つ以上の機械的要素の形状の変化により、損なわれ、その結果、機械的係合が失われる。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ヒンジ組立体は、環境感受性、例えばｐＨ感受性、または好ましくは塩基感受性であってよく、いったんヒンジ組立体が塩基性溶液にさらされると、所定の時間が経過する前に劣化するように構成されている。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ヒンジ組立体の少なくとも一部は、射出成形された物質を用いて製造される。
複数の態様では、少なくとも２つのアームもしくはヒンジ組立体のうちの少なくとも１つの部分的分解、またはＡＰＩもしくは診断薬の部分的放出は、ｐＨ依存性ポリマーによるものであってよい。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ｐＨ依存性ポリマーは、塩基性環境で腐食するように構成され得る。別の態様では、塩基性環境における変化を誘導することによりＧＲＤＦの胃内滞留を終わらせる方法が提供される。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、アームとのヒンジ組立体の係合が環境感受性である限り、また、環境が変化するか、もしくは変化するよう誘導され得る限り、胃内滞留の終わりをもたらすことができる。複数の態様では、ｐＨ依存性ポリマーは、コーティングであるか、またはアームもしくはヒンジ組立体を物理的に作り上げることに関わることができる。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、本体は、射出成形または３Ｄ印刷によって製造される。
本開示のある態様によると、胃の中に長時間保持される胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）が提供され、これは、ヒンジ組立体を含む本体であって、本体は、摂取のための潰れた構成と、胃の内部に保持されるための膨張構成との間で動くように構成されている、本体と、本体の一部内に保持され、活性薬剤成分（ＡＰＩ）および賦形剤を含む、少なくとも１つインサートと、を含み、ＡＰＩと、ＡＰＩおよび賦形剤双方の総量（total load）との比率は、約０．５〜約０．９５である。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、インサートは、即時放出のための賦形剤を含む。開示の別の態様によると、インサート中の活性薬剤成分の重量と、インサート錠剤の総重量の重量との比率は、約０．１〜約０．９９であり、複数の態様では約０．５〜約０．９５であり、他の態様では約０．７〜約０．９である。
本開示のある態様によると、胃の中に保持されるのに適した医薬製剤が提供され、これは、約３：１〜約８：１の範囲の比率で組み合わせられたセルロースエステルおよび可塑剤を含み、この医薬製剤は、４時間超の時間にわたり胃の中に保持される。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、医薬製剤は、６時間超の時間にわたり、複数の態様では８時間超の時間にわたり、複数の態様では１２時間超の時間にわたり、複数の態様では１８時間超の時間にわたり、複数の態様では２４時間超の時間にわたり、複数の態様では３６時間超の時間にわたり、胃の中に保持される。いずれの態様においても、この時間は、絶食条件下、または軽い食事の後である。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ＧＲＤＦは、折り畳まれて、カプセル内に入れられる。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、製剤は、保持アームまたはヒンジ組立体をさらに含む。
本開示のある態様によると、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）が提供され、これは、カプセルの内側で折り畳まれた、薬学的に許容可能な材料を含み、薬学的に許容可能な材料は、５分未満の時間で、胃の中に保持されるのに適したサイズに広がる。複数の態様では、薬学的に許容可能な材料が、胃の中に保持されるのに適したサイズへと広がる時間は、４分未満であり、複数の態様では３分未満であり、複数の態様では２分未満である。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ＧＲＤＦは、活性薬剤成分をさらに含む。
本開示のある態様によると、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）が提供され、これは、カプセルの内側で折り畳まれ、活性薬剤成分を含む薬学的に許容可能な材料を含み、剤形の胃内滞留の終わりは、活性薬剤成分の放出により制御される。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、胃内滞留の終わりは、活性薬剤成分の７０％超が放出されたとき、複数の態様では活性薬剤成分の７５％超が放出されたとき、複数の態様では活性薬剤成分の８０％超が放出されたとき、複数の態様では活性薬剤成分の８５％超が放出されたとき、複数の態様では活性薬剤成分の９０％超が放出されたとき、複数の態様では活性薬剤成分の９５％超が放出されたとき、複数の態様では活性薬剤成分の１００％が放出されたときに、起こる。
本開示のある態様によると、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）が提供され、これは、潰れた構成と、所定の時間にわたり胃の内部にＧＲＤＦを保持するための膨張構成との間で移行可能な２つのアームを含む本体と、本体内部に少なくとも部分的に位置付けられた活性薬剤成分（ＡＰＩ）または診断薬と、を含む。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、付勢要素は、２つのアームがいったん膨張構成へと移行したら、２つのアームを離して維持するように構成されている。複数の態様では、付勢要素は、２つのアームを潰れた構成から移行させるように構成されている。
本開示のある態様によると、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）が提供され、これは、２つのアームを含む本体を含み、２つのアームは、ユーザーが嚥下可能である第１の構成、所定の時間にわたり胃の内部にＧＲＤＦを保持するための第２の構成、および２つのアームが所定の時間の経過後に分解される第３の構成から移行可能である。
本開示のある態様によると、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）が提供され、これは、旋回可能に互いに接続された少なくとも２つのアームであって、少なくとも２つのアームが互いに対して近接して配されていて、ＧＲＤＦが嚥下に適している潰れた構成と、少なくとも２つのアームが互いからさらに離れた膨張構成との間で移行可能である、少なくとも２つのアームと、少なくとも２つのアームのうちの少なくとも１つに画定されたキャビティ内部に少なくとも部分的に収容された活性薬剤成分（ＡＰＩ）または診断薬と、少なくとも２つのアームがいったん膨張構成に移行すると少なくとも２つのアームを離して維持するように構成された付勢要素と、を含む。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、少なくとも２つのアームは、ヒンジ組立体の周りで旋回可能である。本明細書に記載する態様では、付勢要素は、ヒンジ組立体の一部を形成する。複数の態様では、少なくとも２つのアームおよびヒンジ組立体が、互いに解放可能に係合されている。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ヒンジ組立体は、一体的な構成要素である。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ヒンジ組立体は、互いに旋回可能に連結された、２つの相互接続されたヒンジ部分を含み、各ヒンジ部分は、少なくとも２つのアームのうちの１つに接続されている。複数の態様では、各ヒンジ部分は、機械的係合構成要素によって、少なくとも２つのアームのうちの１つに接続されている。複数の態様では、ヒンジ部分は、９０°以下の限られた可動域内で、互いに対して回転するように構成されている。
本開示のある態様によると、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）が提供され、これは、それぞれが所定の長さを有し、摂取のための潰れた構成と、胃の内部に保持されるための膨張構成との間で動くように構成された少なくとも２つのアームを含む、本体と、２つのアームのうちの少なくとも１つの内部に入れられた活性薬剤成分と、を含み、活性薬剤成分を含む少なくとも１つのアームの所定の長さは、活性薬剤成分の放出中、実質的に同じままである。
本開示のある態様によると、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）が提供され、これは、それぞれが所定の長さを有し、摂取のための潰れた構成と、胃の内部に保持されるための膨張構成との間で動くように構成された少なくとも２つのアームを含む、本体と、２つのアームのうちの少なくとも１つの内部に入れられた活性薬剤成分と、を含み、２つのアームのうちの少なくとも１つの所定の長さは、本体の分解後、実質的に同じままである。
本開示のある態様によると、胃の中に長時間保持される経口薬剤が提供され、これは、摂取のための潰れた構成と、所定の時間にわたり胃の内部に保持されるための膨張構成との間で、ヒンジ組立体の周りで変形するように構成された本体と、本体内に少なくとも部分的に入れられた活性薬剤成分（ＡＰＩ）または診断薬と、を含む。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ＡＰＩまたは診断薬の別の部分が、本体の少なくとも１つのアームによって隠れる。
本開示のある態様によると、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）が提供され、これは、ｐＨ感受性材料を含み、摂取のための潰れた構成から、胃の内部に保持されるための膨張構成へと変形するように構成された少なくとも２つのアームを含む、本体を含み、ｐＨ感受性材料は、本体を分解させるように構成されている。
本開示のある態様によると、胃の中に長時間保持される胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）が提供され、これは、摂取のための潰れた構成と、所定の時間にわたり胃の内部に保持されるための膨張構成との間で変形するように構成された本体と、本体に解放可能に係合するように構成された活性薬剤成分（ＡＰＩ）または診断薬と、を含み、本体は、ＡＰＩが部分的に崩壊すると分解されるように構成され、本体は、薬学的に許容可能な材料から作られ、本体のサイズ、形状、および耐久性は、所定の時間にわたって胃の中にある間、実質的に維持される。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ＡＰＩは、６時間超かけて、複数の態様では８時間超かけて、複数の態様では１０時間超かけて、制御された速度で放出される。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ＡＰＩまたは診断薬は、少なくとも２つのアームのうちの少なくとも１つによって包まれている。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ＡＰＩまたは診断薬は、２つのアームのうちの少なくとも１つの内部に画定された開口部を介して放出される。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ＡＰＩまたは診断薬は、少なくとも２つのアームのうちの少なくとも１つに画定されたキャビティ内部に嵌まるように成形されたインサートである。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、インサートは、即時放出のための賦形剤を含む。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、膨張構成では、少なくとも２つのアームは、それらの間に約９０°未満の内角を定める。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ヒンジ組立体は、ｐＨ感受性であり、ヒンジ組立体がいったん塩基性溶液にさらされると、所定の時間が経過する前に劣化するように構成されている。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、膨張構成では、少なくとも２つのアームは、約４５°〜約９０°の内角を定め、複数の態様では、少なくとも２つのアームは、約４５°〜約８０°の内角を定める。
本開示のある態様によると、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）が提供され、これは、少なくとも２つのアームを含む本体を含み、本体は、摂取のための潰れた構成と、所定の時間にわたり胃の内部に保持されるための膨張構成との間で変形するように構成され、胃内滞留型剤形は、機械的強度および寸法を維持し、そのため：
ａ．擬似胃液［３７℃、ｐＨ２＋キサンタンガム ０．１２５ｇｒ／Ｌを有し、２５ＲＰＭで混合する回転装置］に１２時間さらされた後 ‐ １５０ｇ／ｍｍで、最大７５０ｇの圧縮係数で置かれ、繰り返し力（repeated force）が、折り畳んだ状態に戻す方向に加えられた場合に、サイズの減少が、５％未満、好ましくは３％未満。
ｂ．擬似胃液［３７℃、ｐＨ２ キサンタンガム ０．１２５ｇｒ／Ｌを有し、２５ＲＰＭで混合する回転装置］に８時間超さらされた後 ‐ サイズは、６００ｇｒ／Ｆの下で１８ｍｍパイプ試験を通過するのを防ぐよう維持された。
ｃ．豚の胃の中に２４時間超存在した後‐ ‐サイズは維持された。
ｄ．ビーグル犬の胃の中に２４時間超存在した後‐ ‐ＧＲＤＦの５０％がサイズを維持した。
ｅ．擬似胃液に２４時間さらされた後‐ ‐本体の重量、長さ、厚さにおいて、１０％未満、好ましくは５％未満変化した。
本開示のある態様によると、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）が提供され、これは、摂取のための潰れた構成と、所定の時間にわたり胃の内部に保持されるための膨張構成との間で変形するように構成された、蝶番式の本体を含み、胃内滞留型剤形は、機械的強度および寸法を維持し、そのため：
ａ．擬似胃液［３７℃、ｐＨ２＋キサンタンガム ０．１２５ｇｒ／Ｌを有し、２５ＲＰＭで混合する回転装置］に１２時間さらされた後 ‐ １５０ｇ／ｍｍで、最大７５０ｇの圧縮係数で置かれ、繰り返し力が、折り畳んだ状態に戻す方向に加えられた場合に、サイズの減少が、５％未満、好ましくは３％未満。
ｂ．擬似胃液［３７℃、ｐＨ２ キサンタンガム ０．１２５ｇｒ／Ｌを有し、２５ＲＰＭで混合する回転装置］に８時間超さらされた後 ‐ サイズは、６００ｇｒ／Ｆの下で１８ｍｍパイプ試験に通過するのを防ぐよう維持された。
ｃ．豚の胃の中に２４時間超存在した後 ‐ サイズが維持された。
ｄ．ビーグル犬の胃の中に２４時間超存在した後 ‐ ＧＲＤＦの５０％がサイズを維持した。
ｅ．擬似胃液に２４時間さらされた後 ‐ 本体の重量、長さ、厚さにおいて、１０％未満、好ましくは５％未満変化した。
本開示のある態様によると、胃の中に長時間保持される胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）が提供され、これは、摂取のための潰れた構成と、胃の内部に保持されるための膨張構成との間で動くように構成された第１のアームおよび第２のアームを含む、非生物分解性本体を含み、非生物分解性本体は、約３：１〜約１２：１の範囲の比率で薬学的に許容可能な材料および可塑剤を含む混合物を含む。
本開示のある態様によると、胃の中に長時間保持される胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）が提供され、これは、摂取のための潰れた構成と、所定の時間にわたり胃の中に保持されるための膨張構成との間で変形するように構成された本体を含み、ＧＲＤＦは、約５０％のビーグル犬において、絶食条件下で、２４時間超にわたり胃内滞留を示した。
本開示のある態様によると、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）が提供され、これは、摂取のための潰れた構成と、所定の時間にわたり胃の中に保持されるための膨張構成との間で変形するように構成された本体を含み、ＧＲＤＦは、２４時間にわたり模擬的な胃条件にさらされた後、３００ｇｒＦｏｒｃｅの下では１８ｍｍパイプ試験を通らない。
本開示のある態様によると、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）が提供され、これは、薬学的に許容可能な材料で作られ、８５％超のＡＰＩが放出された後で維持されるサイズおよび強度を有するＡＰＩを含む本体を含み、３００ｇｒＦｏｒｃｅの下では１８ｍｍパイプ試験を通ることができない。
本開示のある態様によると、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）が提供され、これは、摂取のための潰れた構成と、所定の時間にわたり胃の中に保持されるための膨張構成との間で変形するように構成された本体を含み、ＧＲＤＦは、１２５０ｇｒＦｏｒｃｅの下で１２時間にわたり模擬的な胃条件にさらされると、板ばね耐久性試験（leaf durability test）を通らない。
本開示のある態様によると、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）が提供され、これは、摂取のための潰れた構成と、所定の時間にわたり胃の中に保持されるための膨張構成との間で変形するように構成された本体を含み、本体は、１２時間にわたり模擬的な胃条件にさらされた後、３５０ｇｒＦで圧縮されると、６％未満のひずみを示す。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ＧＲＤＦは、活性薬剤成分をさらに含む。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、本明細書に記載するＧＲＤＦは、約１００ｍｍ３〜約２０００ｍｍ３の範囲の容量を含む本体を含み得る。複数の態様では、本体の容量は、約２００ｍｍ３〜約１８００ｍｍ３の範囲であってよい。複数の態様では、本体の容量は、約５００ｍｍ３〜約１５００ｍｍ３の範囲であってよい。複数の実施形態では、本体の容量は、約８００ｍｍ３〜約１２００ｍｍ３の範囲であってよい。複数の態様では、本体の容量は、約９５０ｍｍ３であってよい。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ＧＲＤＦは、カプセルの中に折り畳まれて入れられている。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、本明細書で記載または構想されるＧＲＤＦのいずれも、緊急放出特徴部を含んでよく、この緊急放出特徴部は、必要な場合には胃および胃腸管からすぐに取り出されるようにＧＲＤＦを幽門弁に通すことができるか、または、胃環境の外部で即時分解を引き起こす。解毒薬（antidote）もしくは典型的な胃とは異なる環境の存在下で、または解毒薬もしくは典型的な胃とは異なる環境にさらされたときに、ＧＲＤＦは、所定の時間が経過する前に胃から出るように分解されるか、または胃環境を通り過ぎた場合に分解されるように、構成されている。解毒薬または他のトリガー機構を用いて、ＧＲＤＦの緊急放出を開始することもできる。複数の態様では、ＧＲＤＦは、ｐＨ感受性（例えば、ｐＨ５〜５．５に感受性）であるヒンジ組立体（もしくはその任意の他の部分）を含み、通常の胃条件下では、ヒンジ組立体（もしくはその任意の部分）は無傷のままであり、ＧＲＤＦは意図したとおりに機能する。しかしながら、必要な場合、環境ｐＨは、（前述したｐＨ感受性の範囲もしくは任意の他の特定の範囲内まで）わずかに上昇してよく、ヒンジ組立体（もしくはその任意の部分）の機械的完全性を減退させ、後で排出するために、ヒンジ組立体を一方もしくは両方のアームから分解して、幽門弁を通過させる。例えば、複数の態様では、減退により、インサートとヒンジ組立体（もしくはその一部）との間の機械的圧力が減少して、最終的にはヒンジ組立体を一方もしくは両方のアームから開放し、胃から出すことができる。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、緊急放出のためにＧＲＤＦの一部のみを構成するｐＨ感受性材料は、５より高いｐＨで、より具体的には約５〜７．５の範囲のｐＨで、溶解し、腐食し、かつ／または分解する材料を含み得る。適切なｐＨ感受性材料のいくつかの非限定的な例は、ポリアクリルアミド、フタレート誘導体（すなわち、共有結合しているフタレート部分を有する化合物）、例えば、炭水化物の酸性フタレート（acid phthalates）、アミロースアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、他のセルロースエステルフタレート、セルロースエーテルフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、フタル酸水素ポリ酢酸ビニル（polyvinyl acetate hydrogen phthalate）、酢酸フタル酸セルロースナトリウム（sodium cellulose acetate phthalate）、でんぷん酸フタレート（starch acid phthalate）、スチレン‐マレイン酸ジブチルフタレートコポリマー、スチレン‐マレイン酸ポリビニルアセテートフタレートコポリマー、スチレンとマレイン酸とのコポリマー、形式化ゼラチン（formalized gelatin）、グルテン、セラック、ザロール、ケラチン、ケラチンサンダラック‐トル（keratin sandarac-tolu）、アンモニアで処理したセラック、サリチル酸ベンゾフェニル（benzophenyl salicylate）、トリメリト酸酢酸セルロース、セラックとブレンドされた酢酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチル酢酸セルロース（hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate）、酸化セルロース、ポリアクリル酸誘導体、例えばアクリル酸およびアクリルエステルコポリマー、メタクリル酸およびそのエステル、酢酸ビニルおよびクロトン酸コポリマー、を含む。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、本体または、ＧＲＤＦの構成要素のうち任意のもの、すなわち、本体、アーム、ヒンジ組立体など、を含むＧＲＤＦは、少なくとも１つの薬学的に許容可能な材料から作られ、好ましくは、例えばＦＤＡのＩＩＧリストに基づく、薬学的に許容可能な材料のみで構成されている。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、製剤は、非生物分解性もしくは生物分解性であってよく、あるいは、射出成形プロセスに特に適していてよい。ＧＲＤＦのための薬学的に許容可能な材料の選択範囲には、胃環境内で安定性を維持し、かつ十分な剛性を提供して、（好ましくは絶食状態および摂食状態にわたり）所望の時間より前の分解または崩壊を防ぐ、すべての材料が含まれる。任意の許容可能な薬学的に承認されたポリマー材料、例えば酢酸セルロース、エトセル（ethocel）、オイドラギット（eudragit）、またはコハク酸ヒドロキシプロピル酢酸セルロースは、可塑剤が添加されていてもいなくても、ＧＲＤＦの調製に使用され得る。非生物分解性製剤が望まれている場合、例えば、可塑剤を含むセルロースエステルを提供することができる。本明細書に記載のいずれの態様でも、材料は、ＧＲＤＦの構成要素それぞれが、その定められた機能性（例えば、前記に定めたような、アームおよびヒンジの剛性、ばねの弾性、ならびに、溶解の安定性）に従って動作することができるように、選択および処理される。耐久性と安全性もしくは最終的な崩壊；ｐＨ独立性と依存性など、との間でよりよくバランスが取れるように、異なる材料を使用することができる。例えば、複数の態様では、酢酸セルロース（ＣＡ）と可塑剤との比率は、耐久性、弾性、脆性の低下、ｐＨ変化からの独立、および腐食可能性（erodability）の低下に資することができる。
本明細書に記載のいずれの態様でも、本体は、所定の時間にわたり胃の中にある間に維持されるのに適した、サイズ、形状、および耐久性のものである。例えば、本体は、セルロースエステル、ＨＰＭＣアセテートスクシネート、エトセル、オイドラギット、または可塑剤を含み得る。セルロースエステルは、酢酸セルロース、三酢酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチル酢酸セルロース、セルロースプロピオネート、酢酸セルロースプロピオネート、酢酸セルロースブチレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。複数の態様では、セルロースエステルは、酢酸セルロースを含む。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、セルロースエステルおよび可塑剤は、約３：１〜約８：１の範囲の比率で組み合わせられる。複数の態様では、セルロースエステルおよび可塑剤は、約４：１〜約６：１の範囲の比率で組み合わせられ、複数の態様では、セルロースエステルおよび可塑剤は、約４：１の比率で組み合わせられる。複数の態様では、ポリマーは、セルロースエステル、ＨＰＭＣアセテートスクシネート、エトセル、またはオイドラギットのうちの任意の１つ以上を含むリストから選択され得る。可塑剤は、ジブチルセバケート、トリエチルシトレート、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、アセチルトリブチルシトレート、トリアセチン（triacetine）、グリセリン、ソルビトール、ソルビタン溶液、ひまし油、ジアセチル化モノグリセリド、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、およびそれらの組み合わせのうちの任意の１つ以上であってよい。さらに具体的には、セルロースエステルは、酢酸セルロース（ＣＡ）であってよい。酢酸セルロース（ＣＡ）と可塑剤との比率は、約３：１〜約１２：１であってよく、あるいは、他の態様では、約３．５〜約８：１であってよく、あるいは別の態様では、約４：１〜約６：１であってよく、あるいは具体的には４：１であってよい。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ＧＲＤＦの本体は、ジブチルセバケート、トリエチルシトレート、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、アセチルトリブチルシトレート、トリアセチン、グリセリン、ソルビトール、ソルビタン溶液、ひまし油、ジアセチル化モノグリセリド、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択された、可塑剤を含む。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、本体は、単位剤形当たり約５０ｍｇ超の可塑剤を含んでよく、複数の態様では単位剤形当たり約１００ｍｇ超の可塑剤、複数の態様では単位剤形当たり約１５０ｍｇ超の可塑剤、複数の態様では単位剤形当たり約１８０ｍｇ超の可塑剤、複数の態様では単位剤形当たり約１９０ｍｇ超の可塑剤を含んでよい。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、本体は、単位剤形当たり約５０ｍｇ超、または約２００ｍｇ超のセルロースエステルを含むことができる。複数の態様では、本体は、単位剤形当たり約４００ｍｇ超のセルロースエステルを含み、複数の態様では単位剤形当たり約６００ｍｇ超のセルロースエステル、複数の態様では単位剤形当たり約７００ｍｇ超のセルロースエステル、複数の態様では単位剤形当たり約７５０ｍｇ超のセルロースエステルを含む。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、薬学的に許容可能な材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、可塑剤は、トリエチルシトレートである。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、薬学的に許容可能な材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、可塑剤は、ポリエチレングリコールである。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、薬学的に許容可能な材料は、エチルセルロースであり、可塑剤は、トリエチルシトレートである。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、薬学的に許容可能な材料は、メタクリル酸およびメチルメタクリレートを含み、可塑剤は、トリエチルシトレートである。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ＧＲＤＦ製剤または制御放出製剤は、セルロースエステル、およびトリアセチンを含み、擬似胃液に２４時間さらされた後、重量、長さおよび厚さが、１０％未満、好ましくは５％未満変化することができる。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、本体は、その中に画定された開口部を含み、開口部は、カプセルが少なくとも部分的に溶解したら、ＡＰＩまたは診断薬を胃の中の胃液にさらすように構成されている。よって、ＡＰＩ／診断薬の放出速度、または胃内滞留の所望の終点に応じて、１つ以上の開口部は、ＡＰＩ／診断薬またはその組成物の放出および腐食のための表面積を増大させ得る。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ＧＲＤＦは、機械的強度を提供し、摂食条件下および絶食条件下の双方で、胃によって加えられる力に抵抗することができる。機械的強度は、ＧＲＤＦの膨張時に、膨張構成を維持させて胃内滞留をもたらすことができるのに十分である。さらに具体的には、潰れた構成および膨張構成を有し、ある時間にわたり機械的な胃の力に抵抗する、ＧＲＤＦが提供される。
態様のいずれかにおいて、ＧＲＤＦ、すなわち、本体、アーム、ヒンジ組立体などは、ある時間にわたって、無傷のままであるよう、すなわち組み立てられた状態を維持するよう、機械的な耐久性を提供することができ、かつ、摂食条件下および絶食条件下の双方で胃によって加えられる力に抵抗することができる。機械的強度は、ＧＲＤＦの膨張時に、膨張構成を維持させて胃内滞留をもたらすことができるのに十分である。さらに具体的には、潰れた構成および膨張構成を有し、機械的な胃の力に抵抗する、ＧＲＤＦ（例えば非生物分解性ＧＲＤＦ）が提供され、胃内滞留型剤形は、以下のうちいずれか１つ以上に耐える機械的強度および寸法を維持するように構成されるか、または維持することができる：
ａ．擬似胃液［３７℃、ｐＨ２＋キサンタンガム ０．１２５ｇｒ／Ｌを有し、２５ＲＰＭで混合する回転装置］に１２時間さらされた後 ‐ １５０ｇ／ｍｍで、最大７５０ｇの圧縮係数で置かれ、繰り返し力が、折り畳んだ状態に戻す方向に加えられた場合に、サイズの減少が、５％未満、好ましくは３％未満。
ｂ．擬似胃液［３７℃、ｐＨ２ キサンタンガム ０．１２５ｇｒ／Ｌを有し、２５ＲＰＭで混合する回転装置］に８時間超さらされた後 ‐ サイズは、６００ｇｒ／Ｆの下で１８ｍｍパイプ試験を通過するのを防ぐよう維持された。
ｃ．豚の胃の中に２４時間超存在した後 ‐ サイズが維持された。
ｄ．ビーグル犬の胃の中に２４時間超存在した後 ‐ ＧＲＤＦの５０％がサイズを維持した。
ｅ．擬似胃液に２４時間さらした後 ‐ 本体の重量、長さ、厚さにおいて、１０％未満、好ましくは５％未満変化した。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、本体は、少なくとも１時間の時間にわたり、少なくとも４００ｇｒＦの繰り返し力を受けて、無傷のままであるように機械的耐久性を有する。複数の態様ではこの時間は少なくとも３時間であり、複数の態様ではこの時間は少なくとも６時間であり、複数の態様ではこの時間は少なくとも９時間であり、複数の態様では無傷のままである時間は少なくとも２４時間である。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、少なくとも６００ｇｒＦの繰り返し力であり、複数の態様では、繰り返し力は、約４００〜約３０００ｇｒＦの範囲である。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、医薬製剤は、６時間超の時間、複数の態様では８時間超の時間、複数の態様では１２時間超の時間、複数の態様では１８時間超の時間、複数の態様では２４時間超の時間、複数の態様では３６時間超の時間、ヒトの胃の中に保持され得る。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、製剤は、保持アーム、またはヒンジ組立体をさらに含む。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、製剤は、保持アームまたはヒンジ組立体をさらに含む。
別の態様では、塩基性環境を誘発することにより、ＧＲＤＦの胃内滞留を終わらせる方法が提供される。アームとのヒンジ組立体の係合が環境感受性であり、かつ環境が変化するか、もしくは変化するよう誘導され得る限り、胃内滞留の終わりを誘発することができる。ｐＨ依存性ポリマーは、コーティングであってよいか、あるいはアームまたはヒンジ組立体の物理的構成に関わることができる。
別の態様では、ＧＲＤＦは、当業者には明らかであるように、ＷＯ ２００３０５７１９７、またはZema et. al., Journal of Controlled Release, Volume 159(2012) 324-331に記載された製造技術などの、射出成形、３Ｄ印刷などを含むいくつかのプロセスによって製造され得る。例えば、鋳型が、ＧＲＤＦの所望の形状で構築されて、液体状態の適切な材料で満たされ、その後、化学プロセスにより硬化させられるか、または熱硬化材料が使用されている場合には冷却されることができる。本明細書に記載するＧＲＤＦ、またはその任意の部分、例えばアーム、ヒンジ組立体、ばねなどは、薬学的に許容可能な材料または成分、例えばＩＩＧガイドラインに列挙される１つ以上の成分、から製造され得る。複数の態様では、ＧＲＤＦは、少なくとも１つの薬学的に許容可能な材料から作られた本体を含んでよく、本体のサイズ、形状、および耐久性は、所定の胃内滞留時間にわたり胃の中にある間、維持される。特定の鋳型内の特定の成分に適用される射出成形の使用は、１０％未満の変動を生じ、複数の実施形態では５％未満の変動を生じ、詳細には、５００μｍと小さい変動を生じた。
任意の態様では、ＧＲＤＦは、さまざまな放出プロファイルを有する１つ以上の追加のＡＰＩ、例えば即時放出用に設計された追加のＡＰＩと共に使用されるように、構成され得る。追加のＡＰＩ（例えば、即時放出用に設計されたＡＰＩ）は、インサートの遠位端部に位置し、一方もしくは両方のアームの遠位端部に開口部を有するＧＲＤＦと共に使用されることができる。この場合、インサートの遠位端部に配されたＡＰＩに加えてＧＲＤＦの構成は、一方もしくは両方のアームの遠位開口部内への胃液の初期注入を導き、即時放出を促進する追加のＡＰＩとすぐに接触する。複数の態様では、追加のＡＰＩは、カプセルを包囲するか、もしくはＧＲＤＦを取り囲む層、または一方もしくは両方のアーム（またはそれらの一部）を包囲する層として、含まれ得る。
本開示のある態様によると、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）を組み立てる方法が提供され、これは、射出成形により形成された本体のキャビティにインサート錠剤を挿入することと、本体をヒンジ組立体と組み合わせることと、を含む。
本開示のある態様によると、ＡＰＩまたは診断薬を送達する方法が提供され、これは、閉じた構成にある、先の請求項のいずれかのＧＲＤＦを患者に投与することを含む。
本開示のある態様によると、胃内滞留のための剤形を製造する方法が提供され、これは、セルロースエステル組成物を含む剤形の本体を形成することを含む。
本明細書に記載の任意の態様では、セルロースエステル組成物は、セルロースエステル、および可塑剤を含む。複数の態様では、セルロースエステルは、酢酸セルロースであり、可塑剤はトリアセチンである。
本開示のある態様によると、患者の体内でのＧＲＤＦを分解させる方法が提供され、これは、ＧＲＤＦを患者に投与することと、解毒薬を患者に投与することと、を含み、解毒薬は、患者の胃のｐＨを上昇させて、ＧＲＤＦを、胃から排出されるのに十分なサイズの破片に分解させる。
複数の態様では、ＧＲＤＦは、本体を含み、本体は、本体の総重量の約２０％未満に相当するｐＨ感受性材料を含み、このｐＨ感受性材料は、ＧＲＤＦを分解させるように構成されている。
本開示のある態様によると、ＧＲＤＦの製造における即時放出製剤の使用が提供される。本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、製剤は、インサート（錠剤）である。
本開示のある態様によると、制御放出製剤が提供され、これは、ＡＰＩ組成物を保持するのに適したキャビティを含む本体を含み、本体は、ＡＰＩが制御放出されるのを可能にする、ＡＰＩ組成物の露出の表面積を定める。
本明細書に記載する態様のいずれかにおいて、ＡＰＩは、４時間超かけて、複数の態様では８時間超かけて、複数の態様では１２時間超かけて、複数の態様では１８時間超かけて、複数の態様では２４時間超かけて、放出される。
本開示のさまざまな態様が、図面を参照して本明細書で説明される。図面中、同様の参照符号は、同様または同一の要素を特定するものである。
〔詳細な説明〕
本明細書で参照する特許参考文献および定期刊行物のすべては、全体として、またあらゆる目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
以下の表現は、当業者に知られているような定義および陳述の一般的な意味で示唆されている。しかしながら、以下のように、本開示の概念において理解されるべき用語がいくつかある。
「胃内滞留型剤形」（ＧＲＤＦまたは複数形のＧＲＤＦｓ）は、生物学的活性剤または診断製剤の制御放出のためのプラットホームを提供する目的で、胃の範囲内に存在する、剤形を意味する。ＧＲＤＦは、本明細書中、経口薬剤、ならびに胃の中に長時間保持される剤形とも呼ばれる。
「胃内滞留」は、胃内滞留型とは考えられていない胃腸（ＧＩ）送達ビヒクル内部で、または自由な形態で送達された場合に胃の中に保持されているであろう時間より長い時間にわたって、胃の中に薬品を維持または保持することである。胃内滞留性（Gastro-retentivity）は、通常の胃からの排出時間より長い時間、例えば約２時間より長い時間、場合によっては約３時間より長い時間、多くの場合、約４、６、８、もしくは１０時間より長い時間にわたり、胃の中に滞留することにより特徴づけられ得る。胃内滞留性は、典型的には、約３、４、６、８、１０、または、時には１８時間、さらには最大で約２１時間以上の時間にわたり、胃の中に滞留することを意味する。胃内滞留性はまた、少なくとも４、６、８、１０、１２、１８時間の所定の時間にわたり、胃の中に滞留することも意味し得る。
本明細書で使用されるような、「嚥下に適切な」サイズは、ヒトまたは動物のいずれかが嚥下することのできる医薬ユニット（pharmaceutical unit）の任意のサイズおよび／または形状である。
本明細書で使用されるような、「本体」は、多少束縛されるか、または別様に接続されて、並進運動もしくは回転により一緒に動く、材料もしくは部品の任意の集合を含むことを意味する。
本明細書で使用されるような、「賦形剤」は、本開示の組成物またはインサートの調合に使用されて、組成物またはインサートに所望の特徴を与える、１つの成分、または成分の混合物を指す。本明細書で使用されるような用語「薬学的に許容可能な」は、正常な医学的判断の範囲内で、合理的なリスク・ベネフィット比に釣り合った所望の治療期間にわたり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応もしくは他の問題のある合併症なしで、人間および動物の組織と接触するのに適している、化合物、材料、組成物、成形体、塩、および／または剤形を指す。いくつかの実施形態では、用語「薬学的に許容可能な」は、動物で、より具体的にはヒトにおいて使用されるように、連邦もしくは州政府の規制機関により承認されるか、または、米国薬局方もしくは他の一般的に認識される国際薬局方に列挙されていることを意味する。さまざまな薬学的に許容可能な賦形剤を使用することができる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、アルカリ性剤、安定剤、粘着剤、分離剤、コーティング剤、外部位相構成要素（exterior phase component）、制御放出構成要素、溶媒、界面活性剤、湿潤剤、緩衝剤、充填剤、皮膚軟化薬、もしくはそれらの組み合わせであってよいが、これらに限定されない。賦形剤は、本明細書で論じた物に加えて、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.(2005)に記載された賦形剤を含み得るが、この文献に限定されるものではない。本明細書において具体的な分類の賦形剤（例えば「溶媒」）を含むことは、賦形剤の役割を制限するのではなく、例示することを意図している。具体的な賦形剤は、複数の分類に含まれ得る。
本明細書で使用されるような、「経口薬剤（oral pharmaceutical）」は、構成要素が薬学的に許容可能な材料で作られている、経口投与される任意のものである。
本明細書で使用されるような、診断薬または活性薬剤成分（ＡＰＩ）は、当技術分野で認識されるような、胃内滞留に関連する任意の物質を含むことを意味している。広範なＡＰＩ（治療用、診断用、または別様に有益なものであってよい）を、本開示の態様に従って用いることができる。胃内滞留型送達に関連するか、または当技術分野で既知の診断薬としての、任意のＡＰＩは、本明細書に含まれることが意図されている。関連するＡＰＩは、限定されるものではないが、以下を含み得る：胃の中で局所的に作用するＡＰＩ；胃の中で最初に吸収されるＡＰＩ；アルカリ性のｐＨで可溶性が低いＡＰＩ；吸収窓が狭いＡＰＩ；ＧＩ管から迅速に吸収されるＡＰＩ；結腸内で崩壊するＡＰＩ；結腸微生物の邪魔をするＡＰＩ。
活性薬剤成分（ＡＰＩ）は、以下を含み得るが、それらに限定されない：エジシル酸プロクロルペラジン、硫酸第一鉄、アルブテロール、アミノカプロン酸、塩酸メカミラミン、塩酸プロカインアミド、硫酸アンフェタミン、塩酸メタンフェタミン、塩酸ベンズフェタミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸フェンメトラジン、塩化ベタネコール、塩化メタコリン、塩酸ピロカルピン、硫酸アトロピン、臭化スコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩酸フェンホルミン、メトホルミン、塩酸メチルフェニデート、テオフィリンコリネート（theophylline cholinate）、塩酸セファレキシン、ジフェニドール、塩酸メクリジン、マレイン酸プロクロルペラジン、フェノキシベンザミン、マレイン酸チエチルペラジン、アニシンジオン、ジフェナジオンエリトリチル四硝酸塩（diphenadione erythrityl tetranitrate）、ジゴキシン、イソフルロフェート、アセタゾルアミド、ニフェジピン、メタゾラミド、ベンドロフルメチアジド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリクラジド、トルブタミド（tobutamide）、クロルプロパミド（chlorproamide）、トラザミド、アセトヘキサミド、トログリタゾン、オルリスタット、ブプロピオン、ネファゾドン、トラザミド、酢酸クロルマジノン、フェナグリコドール、アロプリノール、アスピリンアルミニウム、メトトレキサート、アセチルスルフィソキサゾール、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチコステロンアセテート（hydrocorticosterone acetate）、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、およびその誘導体、例えば、ベタメタゾン、トリアムシノロン、メチルテストステロン、１７−β−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メチルエーテル、プレドニゾロン、１７−β−ヒドロキシプロゲステロンアセテート、１９−ノルプロゲステロン、ノルゲストレル、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチエデロン（norethiederone）、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチノドレル、テルフェナジン（terfandine）、フェキソフェナジン、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダク、インドプロフェン、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドパ、セレギリン、クロルプロマジン、メチルドーパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、グルコン酸カルシウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エリスロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラック、乳酸鉄、ビンカミン、フェノキシベンザミン、ジルチアゼム、ミルリノン、カプトプリル（captropril）、マンドール（mandol）、クアンベンズ（quanbenz）、ヒドロクロロチアジド、ラニチジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フルプロフェン、トルメチン、アルクロフェナク、メフェナミック、フルフェナミック、ジフニナル（difuninal）、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジン、チアパミル、ガロパミル、アムロジピン、ミオフラジン、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、エナラプリラート、ファモチジン、ニザチジン、スクラルファート、エチンチジン、テトラトロール（tetratolol）、ミノキシジル、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、アミトリプチリン、およびイミプラミン、ならびにこれらの活性薬剤の薬学的塩。さらなる例は、タンパク質およびペプチドであり、以下を含むが、それらに限定されない：シクロスポリン、例えばシクロスポリンＡ、インスリン、コルヒチン（coichicine）、グルカゴン、甲状腺刺激ホルモン、副甲状腺および下垂体ホルモン、カルシトニン、レニン、プロラクチン、コルチコトロピン、甲状腺刺激ホルモン（thyrotropic hormone）、卵胞刺激ホルモン、絨毛膜性腺刺激ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、ウシソマトトロピン、ブタソマトロピン（porcine somatropin）、オキシトシン、バソプレシン、プロラクチン、ソマトスタチン、リプレシン、パンクレオチミン、黄体形成ホルモン、ＬＨＲＨ、インターフェロン、インターロイキン、成長ホルモン、例えばヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、およびブタ成長ホルモン、生殖能力阻害剤（fertility inhibitors）、例えばプロスタグランジン、生殖能力促進剤（fertility promoters）、成長因子、およびヒト膵臓ホルモン放出因子。
本明細書で使用されるような用語「アーム」は、長さ、幅、厚さを含み、かつ胃内滞留のためのサイズを達成するのに役立つ、任意の構造体を含む。本明細書に記載するようなアームは、活性薬品または診断薬を保持することができる。これは、（１つ以上のＡＰＩ、診断薬、賦形剤、および／もしくはポリマーから作られた）インサートまたは医薬錠剤を保持するように構成されたキャビティを、内部に画定し得る。本明細書に記載するようなアームは、ＡＰＩ、診断薬、ポリマー、賦形剤などから作られ得る。
本明細書で使用されるような用語「ヒンジ組立体」は、２つ以上の構造体、例えばアーム間で相対運動を可能にするように構成された、任意の機構を含む。ヒンジ組立体は、１つの一体的な部品（例えばリビングヒンジ）、または従来的な意味で組み立てられる１つ以上の部品からなることができる。ヒンジ組立体は、ある時間にわたり胃の中で耐久性があってよく、また、潰れた構成および膨張構成の両方で、１つ以上のアームに取り付けられることができる。ヒンジ組立体は、所定の時間に、または機械的事象が起こったら、１つ以上のアームから係合解除されることができる。
本明細書で使用されるような用語「機械的事象」は、経時的に、または別の物質もしくは流体、例えば本体の内側の胃液に接触したときに、１つ以上の構造体の物理的特性を変化させる任意の事象を含む。吸収、溶解、溶融、分解、腐食、ｐＨ変化、または温度変化などはすべて、機械的事象の例である。
本明細書で使用されるような、「腐食可能な」材料は、特定の環境に導入されたとき、または特定の物質もしくは流体、例えば胃環境もしくは胃液と接触したときに、分解する任意の材料を含む。
本明細書で使用されるような、ＧＲＤＦの「潰れた構成」という用語は、ＧＲＤＦが嚥下に適したサイズである、摂取前の状態である。
本明細書で使用されるような、ＧＲＤＦの「膨張構成」という用語は、ＧＲＤＦを胃の中に保持することができ（胃内滞留）、かつ幽門弁を通過するのを防ぐことができる、摂取後の状態である。
本明細書で使用されるような用語「胃液にさらされたとき」、または「模擬的な胃条件下で」は、文字どおりに、または必要な場合には適切なモデルに基づいて、理解されることを意図している。このような適切なモデルの一例は、３７℃、８ＲＰＭで、５００ｍＬの溶解チャンバ内で、４００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌおよび１５０ｇのガラスビーズにさらされることを含む。別のモデルでは、キサンタンガム ０．１２５ｇｒ／Ｌ、ｐＨ２が、３７℃である。
本明細書で使用されるような用語「薬学的に許容可能な」は、本発明で使用される場合に生物学的または別様に許容可能でない材料を指す。例えば、用語「薬学的に許容可能な担体」は、許容できない生物学的影響を生じたり、許容できない形で組成物の他の成分と相互作用したりせずに、組成物に組み込まれて患者に投与されることができる材料を指す。このような薬学的に許容可能な材料は、典型的には、毒物学的試験および製造試験の必要な基準を満たしており、米国の食品医薬品局により、適切な不活性成分として特定された材料を含む。
本開示は、ＧＲＤＦ、およびその使用方法を提供する。ＧＲＤＦは、潰れた構成で嚥下され、胃の中で膨張し、所定の時間にわたり、意図された機能を実行し、その時間の最後に、または機械的事象が生じたときに、分解され、かつ／または崩壊して、最終的には胃の幽門弁を通過する。胃から出た後、ＧＲＤＦは、胃腸系の残りの部分を安全に通過し、かつ／または、単に本体により吸収される。複数の実施形態では、ＧＲＤＦは、完全に崩壊するように構成されている。他の実施形態では、ＧＲＤＦは、排出に必要な範囲で、崩壊するのみであるように構成されている。さらに他の実施形態では、ＧＲＤＦの部品は崩壊せず、後で回収されるため、例えば診断目的のために、またはＧＲＤＦが診断装置を収容している場合に、無傷で排出される。
胃内滞留は、アームおよび／またはヒンジ組立体により達成することができ、（必要な時間の長さに応じてインサートの製造がわずかに改変された）アームの構造は、ＡＰＩまたは診断薬の制御放出を提供することを、理解されたい。
図１〜図８および図１６に示す参照符号１０で概して表わされているＧＲＤＦの一実施形態を具体的に参照すると、ＧＲＤＦ１０は、第１のアーム１および第２のアーム２をそれぞれ有する本体５を含み、これらのアームは、ヒンジ組立体４によって互いに解放可能に接続されている。アーム１および２は、図１６に示すような潰れた構成から、図１に示すような膨張構成まで、ヒンジ組立体４の周りで旋回することができる。複数の実施形態では、ヒンジ組立体４は、薬学的に許容可能な材料または成分から作られている。
膨張構成では、アーム１および２は、内角βで方向づけられ得る。複数の実施形態では、角度βは、９０°超である。構想される別の実施形態では、アーム１とアーム２との間の内角βは、約４５°〜約９０°であってよい。一実施形態では、アーム１とアーム２との間の内角βは、約４５°〜約８０°であってよい。各アーム１および２は、その中に画定された、実質的に中空の内側キャビティ２４および２５をそれぞれ含み、内側キャビティ２４および２５は、活性薬剤成分（ＡＰＩ）、診断装置もしくは材料、ならびに／またはさまざまな賦形剤およびポリマーの任意の組み合わせを含み得る、インサート３を受容するように構成されている。複数の実施形態では、アーム１またはアーム２のうちの一方のみが、インサート３を受容するように構成されていることを、当然理解されたい。
図４に示すように、ヒンジ組立体４は、アーム１および２にそれぞれ機械的に係合するように構成された、一対の向かい合った付勢要素１２および１３を含む。要素１２および１３は、リビングヒンジ１５により互いに接合されており、リビングヒンジ１５は、以下で詳細に説明するようにいったん展開されると、要素１２および１３（そして、アーム１および２）を、膨張構成（図３および図４を参照）へと付勢する、弾性的に変形可能な部分１６を含む。ヒンジ組立体４は、図示のとおり一体であってよく、あるいは、複数の構成要素（例えば、胃内部での所定の時間後、または機械的事象が生じたときに分離する構成要素：図１７〜図３３を参照）を含むことができる。
認識され得るように、ヒンジ組立体４は、アーム１および２を接続するが、任意の物理的または機械的機構が、アーム１および２を接続するために用いられてもよい。例えば、ヒンジ組立体４の代わりに、アーム１および２は、例えば、クリップ、クランプ、スナップ、溶接、接着剤、継手、あり継ぎ、嵌合表面、つなぎ縄、支柱、ピン、スロット、凹部、ファスナー、固定具、機械的なねじ山（mechanical thread）、摩擦、またはステッチによって、接続され得る。ヒンジ組立体４へのアーム１および２の接続は、例えば糊として機能する薬学的結合剤など、接着剤／化学的結合により達成され得る。あるいは、アームとヒンジ組立体との境界面が、任意の既知の機械的係合を含んでもよい。
図５は、一方もしくは両方のアーム１および２内部に画定されたそれぞれのキャビティ２４および２５に挿入され得る、インサート３の斜視図を示している。認識され得るように、インサート３は、ＡＰＩまたは診断薬を保持または収容する構造体である。インサート３は、任意の幾何学的形状を含んでよく、対応するキャビティ、例えばアーム１のキャビティ２４は、所定の時間の後、または以下でさらに詳細に説明するような機械的事象が発生したときに、アーム、例えばアーム１の機械的分離を可能にするように、インサート３を受容する、相補的な幾何学的形状を含み得る。図示のとおり、インサート３は、出っ張り１１５によって分離された、露出表面１２０および係合表面１１０を含む。露出表面１２０は、ＡＰＩまたは診断薬を収容し、かつ以下で説明するように胃液にさらされるインサート３の部分である。係合部分１１０および出っ張り１１５は、係合部分１１０または出っ張り１１５の十分な部分が胃液にさらされた際に腐食し、ＧＲＤＦ１０の機械的完全性が損なわれて分解を引き起こすまで、ヒンジ組立体４とのインサート３の係合を維持するように協働する。認識され得るように、係合部分１１０および／または出っ張り１１５は、インサート３の幾何学的形状と一緒になって、ＧＲＤＦ１０を、腐食前に組み立てられた構成に維持する、任意の幾何学的形状であってよい。
各インサート３は、特定の目的に応じて、１つ以上の活性薬剤成分（ＡＰＩ）、さまざまな診断材料もしくは装置、またはさまざまな賦形剤およびポリマーを含むように、作られ得る。ＡＰＩは、任意の特定のクラスの医薬品に限定されない。診断材料もしくは装置は、カメラ、センサー、マイクロチップ、放射性トレーサー、１つ以上の化学的ストリップもしくは試験用固定具、極小の遺伝子ラボ（micro genetic labs）もしくはアレイなどの組み合わせ、例えば一般用語「ラボオンチップテクノロジー（lab-on-a-chip technologies）」などであってよい。診断薬は、腐食可能であっても、腐食可能でなくてもよい。複数の実施形態では、診断装置は、回収可能であるか、または外部ソースと通信するようにプログラムされ得る。診断装置の完全性または部分的完全性を維持するのが望ましい（例えば、診断薬が腐食可能でない）実施形態では、いずれかのアーム１もしくは２および／またはヒンジ組立体４が、ＧＲＤＦ１０の分解を達成するために腐食可能であってよい。
図５に図示し、本明細書で説明した一体的なインサート３の代替物として、例えば、単一の一体的なインサート３もしくは製剤へと容易に組み合わせることができない、配合禁忌の化学物質がある場合、２つ以上のＡＰＩを、別個のインサートまたは錠剤へと分離することもできる。他の実施形態では、インサート３は、ＡＰＩの放出速度を制御するために、区画に分けられるか、または層状化されることができる。例えば、図５Ａは、非活性薬剤成分１１１により分離された２つのＡＰＩを含む、インサート３’の別の実施形態の斜視図を描いている。この場合、インサート３’は、所定の速度で放出されるＡＰＩを含有する部分を含んでよく、そのあとに、ＡＰＩを含まない（所定の速度で腐食するプラセボまたはさまざまな賦形剤もしくはポリマーを含む）部分が続き、そのあとに、同じかまたは異なるＡＰＩを含む部分が続く。認識され得るように、このようにＡＰＩの放出を制御することは、特定の患者の特定の投与スケジュールを再現して、その患者が特定の時間に特定の薬剤の反復投与量を摂取する必要性を軽減することができる。さらに、使用されるさまざまなポリマーおよび賦形剤、またはインサート３もしくは３’の形状に応じて、投薬期間を、大幅に長くすることができる。
例えば、１日に３回薬を飲まなければならない人は、１日に１回の投薬に減らすことができる。１日に１回薬を飲まなければならない人は、ＧＲＤＦ１０を１週間以上のうちに１回飲んで、同じ有効服用量を送達することができる。この場合、ＧＲＤＦ１０は、所定の方式で、または特定の腐食経路に沿って、（ＡＰＩを放出する）インサート３の腐食または溶解を促進するように構成される。ＡＰＩまたは診断薬を所定の場所に保持する構造、例えばポリマーおよび賦形剤を含むＡＰＩ組成物を含むインサートは、溶解、崩壊、腐食などして、それによって、ＡＰＩを放出し、かつ／または診断薬を露出／放出することに注目するのが重要である。
ＧＲＤＦ１０のアーム１および２内部に画定されたさまざまな開口部およびスロットの構成を参照して、以下でさらに詳細に説明するように、これは、アーム１および２に沿ったあるエリアへのインサート３の露出を制御もしくは制限すること、例えばＧＲＤＦ１０に沿った、胃液にさらされるインサート３の表面積の量を制御することによって、達成され得る。認識され得るように、本明細書に記載する様式のいずれかでインサート３の放出速度を制御すると、インサート３の寿命を延ばすことができ、胃の中に保持されている間、長い時間をかけて１つのＧＲＤＦで、必要なＡＰＩを効果的に提供することができる。
インサート３が診断材料もしくは装置を含む実施形態に関しては、摂取後、ＧＲＤＦ１０は膨張して、診断法を完了させるまでの所定の時間、対象の胃の中に滞留する。この時間の間、ＧＲＤＦ１０の他の部分は、胃液にさらされ、胃液は、所定の時間にわたって、または機械的事象が発生したときに、ＧＲＤＦ１０の１つ以上の部分（例えばヒンジ組立体４もしくはヒンジアーム１２および１３）を腐食または溶解する。いったん腐食したら、ＧＲＤＦ１０は、分解されて、幽門弁を通り、腸管を通って動き、その後回収される。
図６は、ＧＲＤＦ１０の第１のアーム１の斜視図を描いている。前記のとおり、アーム１の内部は、インサート３を収容するキャビティ２４を含み、キャビティ２４は、インサート３に対して相補的な形状、例えばインサート３の対応する半球形表面に適応する半球形表面を自由端部に備えた半円筒形状、を有する。アーム１の内向き表面は、その中に画定された開口部１７を含み、開口部１７は、インサート３の一部を胃液にさらすように構成されている。開口部１７の代わりに、または開口部１７に加えて、別の開口部２１が、アーム１の遠位端部（すなわち、ヒンジ組立体４から最も遠い端部）に画定されてよく、これは、インサート３の最遠位部分を胃液にさらして、インサートの腐食（およびＡＰＩもしくは診断薬の放出）の遠位から近位への経路ならびにＧＲＤＦ１０の最終的な分解を助長もしくは促進するように構成されている。さまざまなスロット１８が、一方もしくは両方のアーム１および２内部に画定されてもよい（図８を参照）。
以下でさらに詳細に説明するように、インサート３の放出または腐食をこのように促進することで、所定の時間後にＧＲＤＦ１０の機械的分解を促進することができる。言い換えれば、開口部２１の形状、サイズ、および場所は、ＧＲＤＦ１０が胃内部に保持される時間全体に相関する、ＧＲＤＦ１０の１つ以上の構成要素の放出タイミングもしくは腐食に影響し得る。認識され得るように、さまざまなサイズおよび形状の、追加の開口部および／またはスロットが、所望のＧＲＤＦ１０の胃内滞留の長さ、またはインサート３の所望の腐食の速度に応じてアーム１および２内部に画定され得る（図３３〜図３５を参照）。例えば、一実施形態では、遠位開口部２１は、インサート３を胃液にさらすＧＲＤＦ１０の唯一のエリアであってよく、これは、前述したように、インサート３の腐食の遠位から近位への経路を作り出すことができる。この場合、インサート３は、インサート３が十分に腐食し、ＧＲＤＦ１０がその形状を保つための機械的完全性を失い、幽門弁を通過するために分解されるまで、所定の時間にわたり、近位に、または近位経路に沿って腐食する（また、制御された形でＡＰＩを放出する）。
図６に示すように、付勢要素９は、アーム１と一体であり、アーム１に対して弾性的に変形可能であってよい。付勢要素９は、アーム１および２を、図１に示すようなＧＲＤＦ１０の膨張構成へと付勢するように構成されている。いったんＧＲＤＦ１０が胃の内部で膨張すると、付勢要素９はまた、アーム１および２が図１６に示す潰れた構成へ戻ることを防ぐ。付勢要素９は、アーム１および２が潰れた構成に戻るのを防ぐため、アーム２内部に画定された、対応するＴ字型スロット１８に係合するように構成され得る。別の実施形態によると、付勢要素９は省略されてよく、ヒンジ組立体４は、アーム１および２が潰れた構成に戻るのを防ぐように構成された、ポリ乳酸などの形状記憶材料（ＳＭＭ）、または形状記憶合金（ＳＭＡ）、例えばＮｉｔｉｎｏｌ（登録商標）で形成されてよい。ＧＲＤＦ１０の他の要素も、以下でさらに詳細に説明するように、ＳＭＭもしくはＳＭＡで形成され得る。
図７は、ＧＲＤＦ１０の第２のアーム２の斜視図を示している。アーム２も、一端部に半球形表面を備えた半円筒形状を含む。アーム２の内部はまた、その中に画定された、キャビティ２５を含み、キャビティ２５は、第２のインサート３（例えば、アーム１内部に収容されるのとは別のインサート３）を収容するように構成されている。第２のインサート３は、アーム１のインサートと同じＡＰＩ、またはアーム１のインサートとは異なるＡＰＩを含んでよく、あるいは、１つ以上の診断薬を含み得る。アーム２の内向き表面は、その中に画定されたＴ字型スロット１８を含み、Ｔ字型スロット１８は、インサート３の一部を胃液にさらすように構成されている。任意の数または構成のスロット１８は、任意の数の開口部（例えば、アーム１に関する開口部１７と同様）と共に使用されてよく、あるいは、Ｔ字型スロット１８は、特定の目的に応じて、省略されるか、または部分的に省略されてよい。遠位開口部１９は、（ヒンジ組立体４から最も遠い）アーム２の遠位端部に画定され得る。前述した開口部２１と同様に、開口部１９は、インサート３の一部を胃の中の胃液にさらすように構成されており、インサート３は、遠位から近位に腐食する。前述したとおり、このようにインサート３の放出または腐食を促進することで、所定の時間後にＧＲＤＦ１０が機械的に分解することが促進され得る。やはり、スロット１８および開口部１９の形状、サイズ、および場所は、ＡＰＩの放出、および胃内部でのＧＲＤＦ１０の滞留時間に影響を及ぼす。
アーム１および２は、１５〜５０ｍｍ、複数の実施形態では約２０〜４０ｍｍの、最長長さを有し得る。いったん膨張状態になると、ＧＲＤＦ１０の最長長さは、約１５ｍｍ超、複数の実施形態では２０ｍｍ超、他の実施形態では２５ｍｍ超、さらに他の実施形態では２６ｍｍ〜３２ｍｍであってよい。本開示の他の利点を損なわずに、アーム１および２の最長長さは、２５ｍｍ超、または２７ｍｍ超であってよい。潰れた状態では、ＧＲＤＦの最長長さは、１５〜５０ｍｍであってよく、ＧＲＤＦ１０の直径（円形の断面を有する場合）は、１３ｍｍ以下であってよい。複数の実施形態では、この直径は、約１１ｍｍ未満、他の実施形態では１０ｍｍ未満、他の実施形態では９ｍｍ未満、さらに他の実施形態では９．９ｍｍもしくは８．５ｍｍであってよい。膨張構成では、ＧＲＤＦ１０は、分解まで胃の内部に滞留するようなサイズおよび形状である。ＧＲＤＦ１０の膨張構成におけるアーム１および２の幾何学的形状は、ＧＲＤＦ１０を胃内部に保持するのに役立ち得る。複数の実施形態では、ＧＲＤＦ１０は、この目的を達成するために三角形の形状であってよいが、他の幾何学的形状、例えば任意の多角形形状が、構想される。この場合、追加のヒンジ組立体およびアームは、いったん膨張するとＧＲＤＦを成形することが必要となり得る。
複数の実施形態では、アーム１および２、ヒンジ組立体４および／または付勢要素９は、射出成形された構成要素である。複数の実施形態では、アーム１および２、ならびに／またはヒンジ組立体４は、胃の中で最終的に分解されるように構成され得る。他の実施形態では、アーム１および２、またはヒンジ組立体４は、胃の中でそれらのサイズおよび形状を保持するように構成され得るが、いったん分解されると、幽門弁を容易に通過することができる。さらに他の実施形態では、アーム１および２、ならびにヒンジ組立体４は、幽門弁および胃腸管の残部を完全に通過するため、経時的に、または機械的事象の発生時に腐食する（または分解される）材料から作られる。このような材料の例は、本明細書に開示する実施例の１つ以上の表に示してある。
ＧＲＤＦ１０の第１の潰れてしまい込まれた構成では、ＧＲＤＦ１０は、患者が容易に嚥下することができるサイズのものである。図１６に示すように、ＧＲＤＦ１０は、溶解可能なカプセル２０内部に包囲され得る。当業者に知られている、任意の生体適合性カプセルを使用して、ＧＲＤＦ１０を潰れた状態に保つことができる。ＧＲＤＦ１０の組立、および包囲は、手動で、または任意の適切なロボット式自動機器によって、行われ得る。図１６では、溶解可能なカプセル２０の一方の半部のみが図示されている。カプセル２０のもう一方の半部は、ＧＲＤＦ１０の潰れた構成が明らかになるよう、省略されている。この構成では、ＧＲＤＦ１０の付勢要素９は、アーム１とアーム２との間が潰れている。他の保持機構は、ＧＲＤＦ１０を摂取のための潰れた構成に保持し、その後、いったん摂取されると、ＧＲＤＦ１０を膨張構成へと膨張させることが企図されており、例えば生物分解性バンドである。
いったん嚥下および摂取されると、胃の胃液がカプセル２０を溶かし、付勢要素９が、アーム１および２を、例えば図１に示すように、ＧＲＤＦ１０の第２の膨張構成まで離す。いったん膨張構成になると、ＧＲＤＦ１０は、ＧＲＤＦ１０の分解までＧＲＤＦ１０が幽門弁を通過するのを防ぐサイズである。複数の実施形態では、ＧＲＤＦ１０は、絶食条件または摂食条件に関係なく、所定の時間にわたり胃の中に保持される。所定の時間は、例えば、絶食条件下で４時間、６時間、７時間、８時間、１０時間、または１２時間であってよい。所定の時間は、例えば、摂食条件下で、少なくとも８時間、複数の実施形態では１０時間である。複数の実施形態では、ＧＲＤＦ１０が胃の中に保持される所定の時間は、絶食条件もしくは摂食条件下で、少なくとも４時間である。複数の実施形態では、ＧＲＤＦ１０が胃の中に保持される所定の時間は、絶食条件もしくは摂食条件下で、１８時間未満である。複数の実施形態では、所定の時間（例えば、胃内滞留の終点）は、ＡＰＩ放出の範囲、またはインサートの腐食時間によって決まる。
前述のとおり、ＧＲＤＦ１０は、インサートもしくは複数のインサート３が腐食するまで、胃の中で第２の膨張構成のままである。より具体的には、ＧＲＤＦ１０が組み立てられた形態では、ヒンジ組立体４のアーム１２および１３は、インサート３のうちの１つとアーム１および２のキャビティ２４および２５の内壁２７および２６それぞれとの間で、（摩擦により、または別様に）係合される。挟まれた部分間でもたらされる摩擦で、ＧＲＤＦ１０が、胃の内側で、所定の時間、組み立てられた状態に維持される。インサートまたは複数のインサート３が腐食し、ＡＰＩを放出する（または、診断薬に、その試験を実行させる）と、ＧＲＤＦ１０の機械的完全性（または、より具体的には、アーム１および２とのヒンジ組立体４の機械的係合）は、弱まり始め、最終的には機能しなくなり、これにより、ヒンジ組立体４がアーム１および２から係合解除される。
例えば、アーム２のインサート３は、開口部１９に入る胃液により、その遠位端部で腐食し始め、アーム１のインサート３は、アーム１の開口部２１に入る胃液により、その遠位端部で腐食し始める。この場合、各インサート３の溶解および腐食は、各インサート３の遠位端部から、ヒンジ組立体４との機械的接続部に向かって、各インサート３の近位端部まで、徐々に生じる。前述のとおり、胃液は、同時に、または連続して、アーム１および２に画定された他のスロットもしくは開口部、例えばスロット１８もしくは開口部１７に入ることもできる。いったんインサート３が十分に腐食したら、挟まれた構成要素（ヒンジアーム１２および１３、ならびにインサート３のそれぞれの出っ張り１１５および係合部分１１０）間の摩擦力は、ＧＲＤＦ１０の個々の構成要素を一緒に保持するのにもはや十分ではなくなり、その結果、ＧＲＤＦ１０の個々の構成要素（ヒンジ組立体４、アーム１および２）は、互いから切り離され、それにより、ＧＲＤＦ１０の第３の分解構成を形成する。
ＧＲＤＦ１０の個々の構成要素は、２つ以上の別々の構成要素（例えばアーム１および２、ならびにヒンジ組立体４、またはアーム１、ならびに依然としてアーム２に接合されているヒンジ組立体４）として、幽門弁、およびその次の胃腸管を通過するようなサイズである。本明細書で説明するように、ヒンジ組立体４は、複数の構成要素を含むこともできる。一実施形態では、ヒンジ組立体４は、ｐＨ感受性の腐食可能な材料、例えば胃腸管のある部分のｐＨに感受性のある材料、から形成され、かつ／またはそのような材料でコーティングされることができ、ヒンジ組立体４は、胃腸管のその部分を通過する間に、サイズを縮小する。例えば、ヒンジ組立体４は、約５〜約７．５のｐＨで、胃を越えた胃腸管のある位置、例えば小腸および／または大腸において、サイズを縮小する材料を含み得る。認識され得るように、ＧＲＤＦ１０が摂取されて、膨張前（例えば保持機構（カプセル２０）の溶解前）に幽門弁を通過する、珍しい例では、ｐＨ感受性の腐食可能な材料からヒンジ組立体４を構築することは、ヒンジ組立体４が胃腸環境内で素早く腐食するのを促進し、胃腸管を安全に通過して最終的に排出されるよう、ＧＲＤＦの分解を開始させる。
複数の実施形態では、ｐＨ感受性材料は、５より高いｐＨ、より具体的には、約５〜７．５の範囲のｐＨで、溶解、腐食および／または分解する材料を含み得る。適切なｐＨ感受性材料の非限定的ないくつかの例は、ポリアクリルアミド、フタレート誘導体（すなわち、共有結合しているフタレート部分を有する化合物）、例えば、炭水化物の酸性フタレート、アミロースアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、他のセルロースエステルフタレート、セルロースエーテルフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、フタル酸水素ポリ酢酸ビニル、酢酸フタル酸セルロースナトリウム、でんぷん酸フタレート、スチレン‐マレイン酸ジブチルフタレートコポリマー、スチレン‐マレイン酸ポリビニルアセテートフタレートコポリマー、スチレンとマレイン酸とのコポリマー、形式化ゼラチン、グルテン、セラック、ザロール、ケラチン、ケラチンサンダラック‐トル、アンモニアで処理したセラック、サリチル酸ベンゾフェニル、トリメリト酸酢酸セルロース、セラックとブレンドされた酢酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチル酢酸セルロース、酸化セルロース、ポリアクリル酸誘導体、例えばアクリル酸およびアクリルエステルコポリマー、メタクリル酸およびそのエステル、酢酸ビニルおよびクロトン酸コポリマーを含む。
ｐＨ感受性材料は、ＧＲＤＦの本体の総重量の５０％未満に相当してよく、複数の実施形態では、ｐＨ感受性材料は、ＧＲＤＦの本体の総重量の４０％未満に相当してよく、複数の実施形態では、ｐＨ感受性材料は、ＧＲＤＦの本体の総重量の３０％未満に相当してよく、複数の実施形態では、ｐＨ感受性材料は、ＧＲＤＦの本体の総重量の２０％未満に相当してよく、複数の実施形態では、ｐＨ感受性材料は、ＧＲＤＦの本体の総重量の１０％未満に相当してよく、複数の実施形態では、ｐＨ感受性材料は、ＧＲＤＦの本体の総重量の５％未満に相当してよい。
一実施例によると、インサート３のうちの一方または両方の少なくとも７０％がいったん崩壊または腐食したら、ＧＲＤＦ１０の個々の構成要素は、互いから切り離される。複数の実施形態では、ＧＲＤＦ１０の個々の構成要素は、一方または両方のインサート３の７５％が腐食したら、分解される。複数の実施形態では、ＧＲＤＦ１０の個々の構成要素は、一方または両方のインサート３の８０％が腐食したら、分解される。いったんインサート３が十分に崩壊または腐食したら、ＧＲＤＦ１０は、（例えば）２４ｍｍ超の最短長さを有する膨張構成から、（例えば）１２ｍｍ以下の最長長さをそれぞれが有する、複数の切り離された構成要素を含む、分解構成へと変わる。ＧＲＤＦの切り離された構成要素はそれぞれ、大部分の幽門弁を素早く通過するようなサイズである。
一実施例によると、分解中、ヒンジ組立体は、ＡＰＩの大部分が実質的に放出されたら、すなわち、ＡＰＩの５０％超が実質的に放出されたら、少なくとも１つのアームから係合解除され得る。複数の実施形態では、ＡＰＩは、ＡＰＩの５５％超が放出された後で、ＧＲＤＦから実質的に放出され得る。複数の実施形態では、ＡＰＩは、ＡＰＩの６０％超が放出された後で、ＧＲＤＦから実質的に放出され得る。複数の実施形態では、ＡＰＩは、ＡＰＩの６５％超が放出された後で、ＧＲＤＦから実質的に放出され得る。複数の実施形態では、ＡＰＩは、ＡＰＩの７０％超が放出された後で、ＧＲＤＦから実質的に放出され得る。複数の実施形態では、ＡＰＩは、ＡＰＩの７５％超が放出された後で、ＧＲＤＦから実質的に放出され得る。複数の実施形態では、ＡＰＩは、ＡＰＩの８０％超が放出された後で、ＧＲＤＦから実質的に放出され得る。複数の実施形態では、ＡＰＩは、ＡＰＩの８５％超が放出された後で、ＧＲＤＦから実質的に放出され得る。複数の実施形態では、ＡＰＩは、ＡＰＩの９０％超が放出された後で、ＧＲＤＦから実質的に放出され得る。複数の実施形態では、ＡＰＩは、ＡＰＩの９５％超が放出された後で、ＧＲＤＦから実質的に放出され得る。
前述のとおり、ＧＲＤＦ１０の分解時間は、アーム１および２それぞれの開口部およびスロットの数、サイズ、形状、および場所を調整することによって、変化し得る。例えば、開口部１９をアーム２の遠位端部に位置付けること（およびスロット１８を省略すること）により、インサート３の腐食時間が遅くなり、これにより、ＧＲＤＦ１０が胃の中で滞留する時間が増える。これは、アーム２とヒンジ組立体４との間に挟まれているインサート３の近位端部（係合部分１１０）が、ＧＲＤＦ１０が組み立てられたままの状態を保てなくなる、すなわち、ＧＲＤＦが機械的完全性を失うところまで腐食する前に、インサート３のほぼ全長が腐食しなければならないためである。アーム２における追加の開口部およびスロットは、インサート３の腐食速度を上昇させることが望ましい場合に、加えられてもよい（図３３〜図３５を参照）。開口部およびスロットの任意の組み合わせ、または異なるサイズの開口部およびスロットの任意の組み合わせは、インサート３の表面積を多少露出するために用いられ得ることが構想される。認識され得るように、インサート３の露出した表面積は、正比例する比率または任意の予想された比率のいずれかとして、ＡＰＩの全体的な放出速度に影響し得る。
アーム１および２における１つの開口部もしくはスロットが、１つのＡＰＩの表面エリアと位置合わせされて配されてよく、アーム１および２における別の開口部もしくはスロットが、インサート３の第２の部分において第２のＡＰＩもしくは異なるＡＰＩと位置合わせされて配され得ることも、構想される。認識され得るように、開口部およびスロットは、インサートが腐食する際にＡＰＩの放出速度を制御するように、種々の寸法を有することができる。ＡＰＩの放出速度は、インサート３の露出表面積に正比例し得るが、同じ露出表面積を有するインサート３からの１つのＡＰＩの放出速度は、同じ露出表面積を有するインサート３からの別のＡＰＩの放出速度とは異なっていてよい。認識され得るように、インサート３を形成するためにＡＰＩと共に使用されるポリマー、結合剤、および／または賦形剤は、放出速度に関与し得る。さらに、同じＡＰＩのための異なる比率のポリマー、結合剤、および／または賦形剤は、一方のアーム２におけるインサート３の腐食速度に比べて、もう一方のアーム１におけるインサート３の腐食速度に影響を及ぼし得る。あるいは、前述したように複数のＡＰＩで区分された１つのインサート３内部の、異なる比率のポリマー、結合剤、および／または賦形剤などは、インサート３の腐食に、ひいては、ＡＰＩの放出に影響を及ぼすように使用され得る。
ＧＲＤＦ１０が膨張した後で胃の中に滞留する時間も、インサート３またはその係合部分の腐食速度の関数である。インサート３は、インサート３の所望の腐食速度を得るために当技術分野で周知である方法を用いて、特定の腐食速度を達成するように設計され得る。例えば、インサート３は、崩壊剤、例えば架橋したカルボキシルメチルセルロースナトリウムもしくはデンプングリコール酸ナトリウムを含有して、腐食速度を増大させることができ、一方、インサート３は、ＰＶＰもしくはＨＰＣなど、ある量の結合剤を含有して、腐食速度を低下させることができる。インサート３の腐食速度を調節することにより、ＧＲＤＦ１０が胃から放出されるまでの時間を調節することができ、例えばインサートの放出速度を変えることにより、胃内滞留を制御することができる。当業者は、この目的を達成するためにどのようにして特定の賦形剤を選択するのかを、理解するであろう。
複数の実施形態では、ＧＲＤＦ１０のサイズは、経時的に低下しないが、むしろ、アーム１および２とヒンジ組立体４がそれらの元の寸法を保った状態で、分解を始めるように、インサート３の腐食に左右される。
さらに、ＧＲＤＦ１０のＡＰＩ放出時間は、比較的ゆっくりかつ一定であってよく、これは、少なくとも一つには、インサート３が部分的に胃環境にさらされているに過ぎないためである。さらに具体的には、図１〜図３に示すように、インサート３は、アーム１および２の中に収容されており、各インサート３の表面エリアは、アーム１および２の開口部／スロット１７、２１および１８、１９それぞれを通じて露出されているインサート３の部分を除いて、それぞれのアーム１および２により実質的に隠されている。各インサート３の隠された部分は、典型的には時間と共に変化する胃環境における化学的および機械的影響に直接さらされない。アーム１および２によって実質的に隠されているインサート３のＡＰＩの溶解速度は、特に、胃環境に完全にさらされている表面エリアを有する剤形で提供されるＡＰＩの放出速度と比べて、胃環境によって実質的に影響を受けない。よって、ＧＲＤＦ１０が胃内部に収容されると、ＡＰＩは、比較的ゆっくりとした一定の速度で、胃の中で放出される。さらに、アーム１および２の開口部／スロット１７、２１、１９、および１８の数およびサイズを変えることにより、ＡＰＩは、任意の所望の放出プロファイルのために、より制御された様式で放出され得る。
先に注記したとおり、本明細書に記載したインサート３のいずれかが、ある点を越えて腐食すると、本明細書に記載したさまざまな構成要素のうちのいずれか１つ（例えば、ヒンジ組立体、付勢要素、ヒンジアームなど）の機械的完全性は、機能しなくなり、その結果としてＧＲＤＦ１０が分解されるように、構成され得る。
いくつかの実施形態では、インサート３の制御放出構成要素は、遅延ポリマーフィルムを含む。さらなる実施形態では、インサート３の制御放出構成要素は、遅延ポリマーフィルム、および追加の賦形剤を含む。さらなる実施形態では、追加の賦形剤は、剥離剤である。他の実施形態では、追加の賦形剤は、顔料である。いくつかの実施形態では、遅延ポリマーフィルムは、アクリル酸、アクリル酸誘導体、メタクリル酸、メタクリル酸誘導体、およびそれらの組み合わせなどであるが、これらに限定されない、少なくとも１つのポリマーもしくはコポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ポリマーフィルムは、オイドラギット（登録商標）Ｌおよびオイドラギット（登録商標）Ｓなどであるがこれらに限定されないメタクリル酸およびメタクリル酸エステル；オイドラギット（登録商標）ＲＬもしくはオイドラギット（登録商標）ＲＳなど、少量のトリメチルアンモニウムメタクリレートを含むアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマー；オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄなど、アクリル酸およびメタクリル酸、ならびにそれらのエステルのコポリマー（遊離カルボン酸基とエステル基との比率は例えば１：１）；または、オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄなど、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルエステルから作られたコポリマー；またはそれらの組み合わせなど、を含むが、これらに限定されない。これらのポリマーを制御放出構成要素として使用することにより、均一で安全な放出速度が達成される。
図８〜図１０は、参照符号３０で示される、ＧＲＤＦの別の例示的な実施形態を描いている。ＧＲＤＦ３０は、ＧＲＤＦ１０と実質的に同様であり、これらの実施形態間の相違点のみを説明する。ＧＲＤＦ３０は、概して、２つのアーム３２および３４を有する本体３５を含み、アームはそれぞれ、ＡＰＩもしくは診断薬を含むインサート３６を受容する。本明細書の目的のため、ＧＲＤＦ３０は、ＡＰＩとの併用の観点でのみ説明されるが、ＧＲＤＦ１０の診断の実行に関して前述した利点が、ＧＲＤＦ３０にも等しく当てはまる。図１２でも描かれているアーム３２および３４は、構造的に等価であってよく、ヒンジ組立体３８によって解放可能に互いに連結されている。図１１は、ヒンジ組立体３８の斜視図を描いている。ＧＲＤＦ１０とは違って、ＧＲＤＦ３０は、アーム３２の上とは対照的に、ヒンジ組立体３８上に付勢要素４１を含む。付勢要素４１は、例えば、保持機構（例えばカプセル）が除去される（例えば溶解する）とアーム３２および３４を分離するように、ＧＲＤＦ１０の付勢要素９と同じ目的に役立ち、ＧＲＤＦ３０は、所定の時間にわたり、または分解を促進する機械的事象が生じるまで、胃の中に残ることができる。
図１３は、参照符号４０で示される、ＧＲＤＦの別の例示的な実施形態を描いている。ＧＲＤＦ４０は、実質的にＧＲＤＦ３０と同様であり、これらの実施形態間の相違点のみを、説明する。これまでの実施形態とは異なり、ＧＲＤＦ４０は、射出成形されたアームを含まない。ＧＲＤＦ４０では、インサート４２および４４は、それぞれがＡＰＩで構成されており、アームとして機能する。インサート４２および４４は、射出成形され得るヒンジ組立体４６によって互いに解放可能に接続されている。ヒンジ組立体４６は、インサート４２および４４を付勢して離すための付勢要素４８を含む。ヒンジ組立体４６は、インサート４２および４４の表面積の少なくとも一部を隠して、胃の中でそれらが溶解するのを遅らせる。ヒンジ組立体４６とインサート４２および４４との間の接続は、図１４および図１５に示す同様の実施形態を参照して説明する。
図１４および図１５は、参照符号５０で示されるＧＲＤＦのさらに別の例示的な実施形態を描いている。ＧＲＤＦ５０は、実質的にＧＲＤＦ４０と同様であり、これらの実施形態間の相違点のみを説明する。ＧＲＤＦ５０は、２つのインサート５２および５４を含み、インサート５２および５４は、概して構造上等価であり、ヒンジ組立体５６により互いに旋回可能に連結されている。ヒンジ組立体５６は、インサート５２および５４のうちの１つをそれぞれ受容するために内部に画定されたキャビティ５９をそれぞれが有する、２つの係合部分５１間に配された、形状記憶ヒンジ５５を含む。図１５で最も良く示されているように、各インサート５２および５４は、ヒンジ組立体５６の各係合部分５１内部に画定された相補的な形状の凹部５９の中に据え付けられた、概して球根状の近位端部５８を含む。図１５は、概して球根状の近位端部５８と、ヒンジ組立体５６の各端部に相補的な形状の凹部５９を含む係合部分と、を含むインサートを描いているが、任意の２つの相補的な形状の機械的インターフェースを用いて、インサート５２および５４をヒンジ組立体５６と解放可能に係合させることができる。
ＧＲＤＦ４０とは違って、ＧＲＤＦ５０は、図１３の要素４８などの付勢要素を含まない。ＧＲＤＦ５０のヒンジ組立体５６は、ポリ乳酸などの形状記憶材料（ＳＭＭ）、形状記憶合金（ＳＭＡ）、または当業者に既知である任意の他の形状記憶合金もしくはポリマー（shaped memory or polymer）で構成され得る。形状記憶合金は、銅‐亜鉛‐アルミニウム‐ニッケル、銅‐アルミニウム‐ニッケル、および当技術分野では一般的にＮＩＴＩＮＯＬ（登録商標）合金と呼ばれるニッケル‐チタンを含む。ＳＭＭまたはＳＭＡは、二通りの形状記憶効果のために構成されている。よって、ＳＭＭもしくはＳＭＡは、２つの異なる形状である、「冷たい」形状（例えば、休止位置）および「熱い」形状（例えば、膨張位置）を記憶する。ヒンジ組立体５６は、最初、非膨張位置にあってよい。この非膨張、または休止位置は、冷たい状態にあるＳＭＭもしくはＳＭＡに対応し、すなわち、ＳＭＭもしくはＳＭＡは、マルテンサイト状態にある。ＳＭＭもしくはＳＭＡが「加熱される」と、最終的にはオーステナイト状態に到達し、「冷たい」形状から「熱い」形状へと移行し始め、これにより、ヒンジ組立体５６が膨張する。オーステナイト相への転移中、ヒンジ組立体５６は、閾値または最終のオーステナイト段階に達するまで、膨張し続ける。ＳＭＭもしくはＳＭＡが冷却されると、ＳＭＭもしくはＳＭＡは、その温度が下がるにつれて、オーステナイト段階からマルテンサイト段階に戻り、ＳＭＭもしくはＳＭＡが、非膨張または休止位置に戻る。この場合、いったんカプセル２０が摂取され、腐食／溶解すると、ヒンジ組立体５６は、膨張構成に戻り、ＧＲＤＦ５０は、胃の中に保持されるよう、膨張する。認識され得るように、分解まで幽門弁を通過するのを避けるようＧＲＤＦ５０を膨張構成で保持するために、付勢要素は必要ない。
図１６は、本明細書に記載したＧＲＤＦ１０、３０、４０もしくは５０のうちのいずれかであってよいＧＲＤＦを示し、これは、潰れた構成で、カプセル２０の一方の半部内に封入されている。カプセルのもう一方の半部は、潰れたＧＲＤＦ１０、３０、４０、もしくは５０を明らかにするために省略されている。カプセル２０は、ＧＲＤＦ１０、３０、４０、もしくは５０を、嚥下のための、潰れてしまい込まれた構成に維持するように構成されている。いったん摂取されると、カプセル２０は、胃の内部で十分に溶解し、ＧＲＤＦ１０、３０、４０、もしくは５０は、先に説明したように、展開した膨張構成へと動く。複数の実施形態では、カプセル２０または他の保持機構が、胃液にさらされて１０分以内に、複数の実施形態では胃液にさらされて５分以内に、さらに他の実施形態では胃液にさらされて２分以内に、ＧＲＤＦ１０、３０、４０、もしくは５０を膨張構成へと膨張させるために、アーム１および２を溶解するか、または別様に係合解除する。複数の実施形態では、ＧＲＤＦは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０分未満で、潰れた構成から、胃の中に保持されるための膨張構成へと自動的に移行する。
図１７Ａ〜図１７Ｃおよび図１８は、本開示の別の例示的な実施形態による、膨張構成で示されたＧＲＤＦ６０を描いている。ＧＲＤＦ６０は、実質的にＧＲＤＦ１０と同様であり、これらの実施形態間の相違点のみを説明する。例えば、開口部１９および２１は、ＧＲＤＦ６０のそれぞれのアーム６２および６４の中に画定されてよい。ＧＲＤＦ６０は、インサート６５を（例えば、内部に画定されたキャビティ内部に）保持するようにそれぞれが構成された２つのアーム６２および６４を有する本体６１と、アーム６２および６４を互いに、解放可能かつ旋回可能な形で接続するヒンジ組立体６６と、を含む。ＧＲＤＦ６０は、付勢要素７１のばね力により、潰れた構成（図１９）から膨張構成（図１７Ａ）へと動くことができる。図２０に示すように、潰れたＧＲＤＦ６０（図１９）は、カプセル２０の中に封入され、詰め込まれることができる。
図２１は、図１７ＡのＧＲＤＦ６０の付勢アーム６２の斜視図を描いている。付勢要素７１を含む付勢アーム６２は、アーム６２がアーム６２内部に画定された直線スロット６９の両側に２つの開口部６８を含むことを除いて、図２のアーム１と実質的に同様である。開口部６８は、ヒンジ組立体６６の対応する突起７０（図２３Ａを参照）に係合するように構成されている。開口部６８は、ヒンジ組立体６６より近位に、かつ、付勢要素７１が延出しているアーム６２の上向き表面もしくは内向き表面の直線スロット６９の両側に、位置付けられている。アーム１をヒンジ組立体４に解放可能に接続するために摩擦に依存する、図１のＧＲＤＦ１０（例えば、図１のインサート３が、ヒンジアーム１２とキャビティ２４の内周もしくは内壁２７との間に挟まれている）とは異なり、アーム６２は、開口部６８と突起７０との間の係合により作られる締まりばめによって、ヒンジ組立体６６に接続される。
図２２Ａおよび図２２Ｂは、ＧＲＤＦ６０のアーム６４の斜視図を描いている。アーム６４は、アーム６４が図７のアーム２に沿って配されたＴ字型スロット１８の代わりに狭い横方向スロット７２を含むことを除いて、図２のアーム２と実質的に同様である。アーム２内部に収容されたインサート３を胃環境に直接露出するＴ字型スロット１８とは異なり、スロット７２は、インサート６５を胃環境に露出するように構成されていない。むしろ、スロット７２は、ヒンジ組立体６６の突起７４に解放可能に係合する（図２３Ａを参照）。また、アーム２をヒンジ組立体４に解放可能に接続するのに摩擦に依存する図１のＧＲＤＦ１０（例えば、図１のインサート３が、ヒンジアーム１３とキャビティ２５の内周もしくは内壁２６との間に挟まれている）とは異なり、アーム６４は、スロット７２と突起７４との間の係合により作られた締まりばめによって、ヒンジ組立体６６に接続される。直線状の形状であってよいスロット７２は、ヒンジ組立体６６に近接して位置付けられる。
図２２Ｂで最も良く示されるように、凹部７６が、アーム６４の外側表面に画定されており、スロット７２を取り囲んでいる。凹部７６は、アーム６４の上向き表面もしくは内向き表面の厚さ全体を通過しない。図１８に示すように、ＧＲＤＦ６０の膨張構成では、付勢要素７１の遠位端部７８は、付勢要素７１がアーム６４に沿って遠位方向にさらに動くのを防ぐように、凹部７６に係合する。他の既知の機械的要素を、この目的に用い得ることが、構想される。
図２３Ａ〜図２３Ｄは、ＧＲＤＦ６０のヒンジ組立体６６の斜視図を描いている。ヒンジ組立体６６は、第２の部分もしくは支柱部分８２に旋回可能に接続される第１の部分もしくはクリップ部分８０という、２つの相互接続された構成要素を有する本体７５を含む。ヒンジ組立体６６は、図２３Ａ〜図２３Ｄにおいて、回転位置で示されており、これは、ＧＲＤＦ６０の膨張構成に対応している。図２４Ａおよび図２４Ｂは、クリップ部分８０の斜視図を描き、図２５Ａおよび図２５Ｂは、支柱部分８２の斜視図を描いている。以下でさらに詳細に説明するように、ヒンジ組立体６６のクリップ部分８０および支柱部分８２は、クリップのように互いに機械的に係合されており、クリップ部分８０および支柱部分８２は、限られた回転範囲（例えば９０°以下）に沿って互いに対して旋回することができる。いったん膨張構成で配されると、クリップ部分８０および支柱部分８２の一方または両方は、クリップ部分８０および支柱部分８２がヒンジ組立体６６およびＧＲＤＦ６０を潰れた構成へと戻すのを防ぐ、１つ以上の機械的特徴部（不図示）を含み得る。
図２４Ａおよび図２４Ｂを参照すると、クリップ部分８０は、近位端部から垂直に延びるＣ字型クリップ８６と、クリップ部分８６の反対側で、近位端部から垂直に延びる支持リブ９９と、を含む実質的に矩形の本体８１を含む。突起７４は、クリップ部分８０の遠位端部に画定されており、アーム６４のスロット７２と機械的に係合するように構成されている。突起７４は、概して、三角形の斜面状表面の形態で構成されているが、同じ目的を達成する、すなわち、クリップ部分８０をアーム６４に係合させる、機械的に協調する任意の２つの要素が構想される。例えば、突起７４は、アーム６４上に設けられてよく、嵌合スロット７２は、本開示の範囲から逸脱せずに、クリップ部分８０上に設けられ得る。当業者は、クランプ、クリップ、かえし、戻り止め、スナップ、ねじ山、ファスナー、および嵌合表面など、さまざまな機構がアーム６４をクリップ部分８０と接続するために存在することを、認識するであろう。
Ｃ字型クリップ８６の内周表面は、支柱部分８２の対応する円筒形支柱９０と嵌合するようにサイズ決めされ、構成されている（図２５Ｂを参照）。２部品でできたヒンジ組立体６６が組み立てられると、Ｃ字型クリップ８６は、回転可能にロックする形で、支柱９０に機械的に係合するように設計され、例えばＣ字型クリップ８６が支柱９０上にスナップ留めされる。Ｃ字型クリップ８６と支柱９０との間の締まりばめによって、ヒンジ組立体６６の２つの部品が一緒に保持され、これらの部品は、容易に切り離すことはできない。
図２３Ａおよび図２４Ａに示すように、支持リブ９９は、クリップ部分８０の近位端部の近くで、（本体８１に垂直な）その遠位向き部分において半円筒形軸受表面９２を含む。軸受表面９２および突起７４は、本体８１の両側に位置付けられている。ＧＲＤＦ６０が組み立てられた形態では、軸受表面９２は、インサート６５の近位端部９４に隣接して係合するように位置付けられ（図２６を参照）、クリップ部分８０の本体８１の内向き表面８１’（例えば図２８）は、インサート６５の平坦な表面９５に接して位置付けられている。
図２４Ａおよび図２４Ｂで最も良く示されているように、回転制限表面９６が、クリップ部分８０の近位端部に位置付けられ、対応する回転制限表面９７が、支柱部分８２の近位端部に位置付けられている。ＧＲＤＦ６０の膨張構成では、回転制限表面９６は、クリップ部分８０が支柱部分８２に対して過度に回転するのを防ぐか、または支柱部分８２がクリップ部分８０に対して過度に回転するのを防ぐために、回転制限表面９７上に載って、これと隣接して係合する（例えば、図１７Ｂで矢印の方向に沿って示したように）。支持リブ９９は、回転制限表面９２と回転制限表面９７との間に延びて、クリップ部分８０の構造的完全性を高める。
次に図２３Ａ〜図２３Ｄ、図２５Ａおよび図２５Ｂを参照すると、支柱部分８２は、実質的に矩形の本体８３も含む。前述のとおり、円筒形支柱９０は、本体８３の近位端部に設けられており、クリップ部分８０のＣ字型クリップ８６に係合するように構成されている。支柱９０は、支柱部分８２の本体８３の近位端部から垂直に延びる、一対のアーム１０２間に位置付けられている。各アーム１０２は、定められた回転範囲（例えば９０°未満）に沿った、クリップ部分８０に対する支柱部分８２の相対的な回転を制限するために、前述した回転制限表面９７を含む。
図１８および図２３Ａで最も良く示されるように、半円筒形の軸受表面１０４が、支柱部分８２の近位端部の近くに画定されており、そこから垂直に延びるように構成されている。ＧＲＤＦ６０の組み立てられた形態では、軸受表面１０４は、インサート６５の近位端部９４に接して位置付けられ、本体８３は、インサート６５の平坦な表面９５に接して位置付けられている（図２６および図３１を参照）。本体８３の遠位端部にあるタブ１０６が、図１８および図３１で最も良く示されているように、インサート６５の上に延びる。
図３２で最も良く示されているように、突起７０（前述したとおり、三角形の斜面の形態で提供され得る）が、アーム６２の開口部６８に係合するように、本体８３の中心において、両側に配されている。あるいは、突起７０は、アーム６２上に設けられてよく、開口部６８は、本開示の範囲から逸脱せずに、支柱部分８２上に設けられてよい。当業者は、クランプ、クリップ、ねじ山、ファスナー、および嵌合表面など、アーム６２を支柱部分８２と接続するためのさまざまな機械的インターフェースが存在することを認識するであろう。
軸受表面１０４および突起７０は、本体８３の両側に位置付けられる。構造的支持リブ１１０（図２５Ａを参照）が、軸受表面１０４と回転制限表面９７との間に延びて、支柱部分８２の構造的完全性を高める。
図２７〜図２９は、アーム６４、クリップ部分８０、およびインサート６５を組み立てられた構成で含む、ＧＲＤＦ６０のアーム小組立体１２０を描いている。アーム小組立体１２０は、アーム６２、支柱部分８２、および第２のインサート６５を含む、対応するアーム小組立体１３０に機械的に係合するように構成されている（図３０〜図３２を参照）。
図２９で最も良く示されているように、クリップ部分８０は、アーム６４の内周表面とアーム小組立体１２０のインサート６５との間に挟まれている。突起７４の平坦な表面１２２は、スロット７２の側面に接して位置付けられ、突起７４は、インサート６５が十分に腐食するまで、スロット７２から近位方向（図２９の矢印参照）に移動することができない。さらに具体的には、インサート６５が十分に腐食されると、アーム６４と、クリップ部分８０と、インサート６５との間の摩擦が、緩和され、これらの部品が互いから切り離されることができる。このようにして、インサート６５は、クリップ部分８０とアーム６４との間の係合の機械的完全性を維持し、いったん腐食すると、この機械的完全性は機能しなくなり、クリップ部分８０およびアーム６４は自動的に互いから係合解除される。
図２８で最も良く示されているように、アーム小組立体１２０を組み立てるために、インサート６５は、最初に、インサート６５の遠位端部がアーム６４の開口部の端にある半球形表面を圧迫するまで、アーム６４の近位端部にある開口部を通って位置付けられる。前述のとおり、インサート６５およびアーム６４の内周表面は、組み立てを促進するために相補的な形態を含む（例えば半円筒形表面）が、特定の目的に応じて、相補的でない形態も構想される。クリップ部分８０の遠位端部が、次に、インサート６５とアーム６４の内周もしくは内壁との間に画定された狭い空間に挿入される。アーム６４の内周（その中に画定されたスロット７２を含む）は、クリップ部分８０の突起７４がアーム６４の内周に沿って遠位方向にスライドする際に、突起７４が図示のようにスロット７２に係合する（スロット７２内部に位置する）まで、小さい範囲で屈曲する。いったん適切に係合したら、突起７４は、前述したように、クリップ部分８０が近位方向に動くのを防ぐ（図２９の矢印を参照）。
図３０〜図３２は、アーム６２、支柱部分８２、および第２のインサート６５を含むアーム小組立体１３０を描いている。支柱部分８２は、アーム６２の内周と第２のインサート６５との間に挟まれる。各突起７０の平坦な表面１２４は、開口部６８の側面に接して位置付けられ、突起７０は、第２のインサート６５が十分腐食するまで、開口部６８から近位方向に（図３１の矢印を参照）移動することはできない。さらに具体的には、第２のインサート６５が腐食すると、アーム６２と、支柱部分８２と、第２のインサート６５との間の摩擦は軽減され、これらの部品は、胃の中で互いから切り離され得る。前述したアーム小組立体１２０と同じように、第２のインサート６５は、支柱部分８２とアーム６２との間の係合の機械的完全性を維持し、いったん腐食すると、この機械的完全性は機能しなくなり、支柱部分８２およびアーム６２は、自動的に互いから係合解除される。
図３１および図３２で最も良く示されているように、アーム小組立体１３０を組み立てるため、第２のインサート６５は、最初に、第２のインサート６５の遠位端部がアーム６２の開口部の端にある内側半球形表面を圧迫するまで、アーム６２の近位端部にある開口部を通じて位置付けられる。前述のとおり、第２のインサート６５およびアーム６２の内周表面は、相補的な形状（例えば、半円筒形表面）を含んで組み立てを容易にするが、特定の目的に応じて、相補的でない形状も構想される。支柱部分８２の遠位端部は、次に、第２のインサート６５とアーム６２の内周もしくは内壁との間に画定された狭い空間に挿入される。アーム６２の内周（その中に画定された開口部６８を含む）は、図示のとおり、突起７０がアーム６２の内周に沿って遠位にスライドして最終的にそれぞれの開口部６８に係合する（開口部６８内部に位置する）と、わずかに屈曲する。いったん適切に係合すると、突起７０は、支柱部分８２がアーム６２に対して近位方向に（図３１の矢印を参照）動くのを防ぐ。
いったんアーム小組立体１２０および１３０が組み立てられたら、これらは、Ｃ字型クリップ８６を支柱９０上に係合させる（例えばスナップ嵌めする）ことによって、互いに接続される。ＧＲＤＦ６０はその後、潰れた構成へと動き、カプセル２０で覆われるか、または別様に、前述したような潰れた状態で解放可能に収容される。それから、ＧＲＤＦ６０は、ユーザーにより嚥下される準備ができる。
図３３〜図３６Ｂは、本開示の別の例示的な実施形態によるＧＲＤＦ６０’を描いている。ＧＲＤＦ６０’は、ＧＲＤＦ６０と実質的に同様であり、これらの実施形態間の相違点のみを説明する。ＧＲＤＦ６０と同様に、ＧＲＤＦ６０’は、第１の潰れた構成（図３３）から第２の膨張構成（図３４Ａおよび図３４Ｂ）までヒンジ組立体６６’を中心に旋回するように構成された、対向するアーム６２’および６４’を含む。対向するアーム６２’および６４’は、その中を通って画定された複数の開口部７３’および６３’をそれぞれ含み、これらは、インサート６５を露出するように構成されている。前述のとおり、開口部の任意の組み合わせを用いて、インサート６５の腐食速度を制御することができる。アーム６２’は、１つ以上の開口部、例えば開口部７３’および開口部２１を、その遠位端部に含んでよく、これらの開口部は、アーム６２’を通って画定され、アーム６２’に沿って位置付けられていいる。アーム６４’は、１つ以上の開口部、例えば開口部６３’および開口部１９を、その遠位端部に含んでよく、これらの開口部は、アーム６４’を通って画定され、かつアーム６４’に沿って位置付けられている。認識され得るように、開口部の数と、アーム６２’および６４’に沿った開口部の位置とは、変化し得る。
図３４Ａおよび図３４Ｂで最も良く示されているように、付勢要素７１’が含まれてよく、付勢要素７１’は、（例えば、いったん保持要素が腐食する（カプセル２０が溶解する）と）ＧＲＤＦ６０’を膨張構成へと解放するように構成されている。図１〜図１６に関して前述した実施形態と同様に、付勢要素７１’は、分解までＧＲＤＦ６０’を膨張構成にロックするように作用し得る（または、代わりに、ＧＲＤＦ６０’が潰れた構成に戻るのを防ぐように構成され得る）。したがって、いったん膨張すると、付勢要素７１’の遠位端部は、アーム６４’内部に画定された一連の凹部またはスロット７２’のうちの１つに係合するように構成され得る。いったん係合すると、アーム６４’は、分解するまでアーム６２’に向かって旋回することができない。
図３５で最も良く示されているように、凹部もしくはスロット７２’はまた、図１〜図３３を参照して詳細に前述したようにクリップ部分８０’をアーム６４’に解放可能に係合させるために、クリップ部分８０’の突起７４’を受容するように構成されている。複数の凹部もしくはスロット７２’をアーム６４’の近位端部に沿って設けることにより、さまざまな位置でクリップ部分８０’をアーム６４’に係合させることができ、これにより、さまざまなサイズのインサート６５を、キャビティ６７’内部で使用し得ることが、構想される。一方もしくは両方のアーム６２’および６４’の内部で使用されるインサート６５のサイズを変えることで、同じアーム６２’および６４’ならびにヒンジ組立体６６’を用いる間は、剤形およびＡＰＩ送達に関する限り、追加の柔軟性が製造者に与えられる。
図３６Ａおよび図３６Ｂは、Ｃ字型クリップ部分８０’および支柱部分８２’を含むヒンジ組立体６６’のさまざまな図を示している。ヒンジ組立体６６’は、図１７〜図３３に関して前述したのと同じように動作するよう構成されており、同様の特徴部を含んでいる。
概して図面を参照すると、嚥下前にＧＲＤＦの潰れた構成を維持するように構成された任意の方法または機構が構想されることを、理解されたい。いくつかの異なる実施形態が、前述されてきて、これらは、胃液と接触したときに腐食または溶解するカプセル２０を含む。構想される別の実施形態では、ＧＲＤＦの自然な状態が開いている（本明細書に記載するヒンジ組立体のうちの１つの自然な構成または付勢された構成が、ＧＲＤＦを膨張させるために開いている）場合、ＧＲＤＦを閉じた状態に保つ材料があってよく、これは、胃液の存在下で溶解または腐食して、それにより、ＧＲＤＦを膨張構成へと解放する。別の実施形態では、この材料は、腐食可能なバンドの形状であってよく、このバンドは、バンドが腐食してＧＲＤＦの膨張を可能にするまで、ＧＲＤＦを潰れた構成に維持するためにアームを包囲する。さらに別の構想される実施形態は、糊状の物質を含み、これは、糊状の物質が腐食してＧＲＤＦの膨張を可能にするまで２つのアームを一緒に保持する。別のオプションは、閉じた状態を維持するカプセル自体であってよい。ある実施形態では、カプセルは、加速条件下で、２年超にわたり貯蔵期間耐久性または貯蔵期間安定性を保つ。
ＧＲＤＦを膨張構成へと移行させるか、または開くように構成された、任意の方法または機構は、本開示により包含されることを理解されたい。構想される１つの実施形態では、超多孔質のヒドロゲル系が、アームの内側部品に組み込まれてよく、これは、胃環境にさらされると膨張し、これにより、２つのアームを引き離し、膨張構成にする。別の実施形態では、（前述したものと同じような）板ばねは、いったん膨張構成が始まるか、またはいったん潰れた状態の機械的完全性が損なわれたら、例えばカプセル２０が溶解したら、外側にはねて、アームのうちの一方または両方の内側エリアから延びる。他の実施形態では、インサートがＧＲＤＦを分解するよう十分に腐食するまでアームを膨張構成にロックするため、さまざまな機構を使用することができる。例えば、前述したように、アームのうちの１つの内向き表面は、板ばねを所定の場所で膨張構成にロックするようにロック機構を含み得る。前述したヒンジ組立体の代わりに、またこれに加えて、ヒンジ組立体は、分解までＧＲＤＦを膨張構成に維持またはロックするように構成された、１つ以上の機械的インターフェースまたは機構、歯車、ばね、カムなどを含み得る。板ばねは、単にＧＲＤＦを潰れた構成から付勢するように構成されてよく、必ずしもＧＲＤＦを膨張構成に維持するようにロックしなくてよいが、単にＧＲＤＦが潰れた構成に移行して戻るのを防ぐように構成されてもよい。
本明細書に記載する実施形態では、板ばねまたは付勢機構９が、分解まで２つのアームを膨張構成にロックするように構成され得る。１つ以上のロック機構が、この目的のために用いられてよく、あるいは、代わりに、板ばねは、分解まで２つのアームを離しておくためにアームのうちの１つに係合するように構成されてよい。他の実施形態では、付勢機構、例えば板ばね９は、インサート３がゆっくりと腐食するときに、２つのアーム１および２を離れた状態に保つために、反対側のアーム２に係合するように構成され得る。インサート３が腐食する（ＡＰＩが放出される）と、板ばね９の付勢が徐々に弱まるか、または板ばね９が、アーム２内に後戻りして、２つのアーム１および２間の角度βは、ＧＲＤＦ１０のサイズまたは形態（例えば三角形状）が胃の幽門弁を通過するのに十分小さくなるところまで、減少する。認識され得るように、この場合、ＧＲＤＦは、幽門弁を安全に通過するために必ずしも分解する必要はない。
前述のとおり、所定の時間の後、本明細書に記載するＧＲＤＦは、最終的に単一ユニットとしての機械的完全性を失い、分解され、その後の排出のために胃から出る。この結果を達成するための多くの可能な機構があり、それらのすべてが、本開示によって包含される。非限定的な例には以下が含まれる：
・塩基性物質を含むアームの内部マトリックス（ＡＰＩ放出系）の近位端部にいったんさらされると崩壊または腐食し始める、１つ以上の塩基感受性材料（base-sensitive materials）で構成された、ヒンジ組立体または他の接続機構
・ある時点で崩壊し始める１つ以上の時間感受性ポリマーで構成された、ヒンジ組立体または他の接続機構
・ある機械的様式で、ある機械的形状で、または１つ以上の機械的特徴部によって、アームに接続されたヒンジ組立体または他の接続機構。いったんアーム、インサート、またはヒンジ組立体が胃液の導入により腐食すると、ヒンジ組立体またはアーム（もしくはその一部）の機械的完全性が、１つ以上の機械的要素の形状の変化により損なわれ、その結果、機械的係合が失われるものである。
オプションとして、追加の実施形態では、本明細書で記載または構想されたＧＲＤＦのいずれかは、緊急放出特徴部を含んでよく、緊急放出特徴部は、必要な場合に、ＧＲＤＦが胃および胃腸管から迅速に除去されるようにＧＲＤＦが幽門弁を通過することを可能にする。解毒薬または他のトリガー機構が、ＧＲＤＦの緊急放出を開始するために使用され得る。構想される一実施形態では、ＧＲＤＦは、ｐＨ感受性である（例えばｐＨ５〜５．５に感受性がある）ヒンジ組立体（またはその任意の他の部分）を含み、通常の胃条件下では、ヒンジ組立体（またはその任意の部分）は、無傷のままであり、ＧＲＤＦは、意図したとおりに機能する。しかしながら、必要な場合、環境ｐＨは、（前述したｐＨ感受性範囲内または任意の他の特定の範囲内まで）わずかに上昇して、ヒンジ組立体（またはその任意の部分）の機械的完全性が減退して、ヒンジ組立体を、一方もしくは両方のアームから分解し、その後の排出のために幽門弁を通過させることができる。例えば、腐食により、インサートとヒンジ組立体（またはその一部）との間の減少した機械的圧力が、最終的にヒンジ組立体を一方または両方のアームから解放し、胃から出すことができる。
前述のとおり、ＧＲＤＦは、異なる放出プロファイルを有する１つ以上の追加のＡＰＩ、例えば即時放出用に設計された追加のＡＰＩ、と共に使用されるように構成され得る。追加のＡＰＩ（例えば、即時放出用に設計されたＡＰＩ）は、インサートの遠位端部に位置し、一方もしくは両方のアームの遠位端部に開口部を有するＧＲＤＦと共に使用されることができる。この場合、ＡＰＩがインサートの遠位端部に配されていることに加えて、ＧＲＤＦの構成により、一方もしくは両方のアームの遠位開口部内への胃液の初期注入が導かれ、即時放出を促進する追加のＡＰＩと直接接触する。別の実施形態では、追加のＡＰＩは、カプセルを包囲するかもしくははＧＲＤＦを取り囲む層、または一方もしくは両方のアーム（もしくはその一部）を包囲する層として、含まれ得る。複数の実施形態では、ＧＲＤＦ中のＡＰＩの量は、特定の疾患または病気を、定められた時間にわたり治療するのに、治療上有効な量、例えば１時間ごと（ｑ１ｈ）、２時間〜８時間ごと（ｑ２ｈ〜ｑ８ｈ）、１日に２回、および１日に１回、である。
ＡＰＩの任意の適切な量が、本開示により包含される。ＡＰＩの量は、追加の賦形剤の必要性、および錠剤のサイズなど、さまざまな要因によって決まる。複数の実施形態では、ＧＲＤＦに含有されるＡＰＩの量は、約０．１ｍｇ〜約２ｇ、複数の実施形態では、約１０ｍｇ〜約１．８ｇであってよい。他の実施形態では、インサート中に存在するＡＰＩの量は、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、または１５００ｍｇより多い量であってよい。複数の実施形態では、ＡＰＩは、約５００ｍｇ〜約１．５ｇの量である。
本明細書に記載するＧＲＤＦは、約１００ｍｍ３〜約２０００ｍｍ３の範囲の容量を含む、本体を含み得る。複数の実施形態では、本体の容量は、約２００ｍｍ３〜約１８００ｍｍ３の範囲であってよい。複数の実施形態では、本体の容量は、約５００ｍｍ３〜約１５００ｍｍ３の範囲であってよい。複数の実施形態では、本体の容量は、約８００ｍｍ３〜約１２００ｍｍ３の範囲であってよい。複数の実施形態では、本体の容量は、約９５０ｍｍ３であってよい。
本明細書に記載するＧＲＤＦは、胃の中で処理されるべき薬剤の容量／重量負荷を最大化すると共に、胃腸管を通過しなければならない非薬剤物質の容量を最小化する目的で、ＡＰＩと全賦形剤との体積／重量比を最大化するように設計されている。本開示の一態様によると、活性薬剤成分の重量と全賦形剤の重量との比率は、約０．８〜約０．０５であり、複数の実施形態では、約０．７〜約０．３であり、他の実施形態では、約０．６〜約０．４である。全賦形剤は、アーム、ヒンジ、インサート中の賦形剤、およびカプセルを含み得る。複数の実施形態では、賦形剤の装填量は、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇであってよく、薬剤容量は、約９００ｍｇ〜約１０００ｍｇであってよい。
本明細書に記載するＧＲＤＦは、薬剤ＡＰＩ装填量（ｍｇ）を最大化すると共に、胃腸管を通過しなければならない非薬剤物質の装填量（ｍｇ）を最小化する目的で、ＡＰＩと全賦形剤との比率を最大化するように設計されている。本開示の一態様によると、インサート中の活性薬剤成分の装填量（ｍｇ）と、インサート錠剤（賦形剤＋ＡＰＩ）の総装填量の装填量との比率は、約０．１〜約０．９９であり、複数の実施形態では約０．５〜約０．９５であり、他の実施形態では約０．７〜約０．９である。
制御放出のための１つ以上のＡＰＩまたは診断薬は、ＡＰＩまたは診断薬の物理的および化学的特性と、所望の放出プロファイルとに応じて、さまざまな形でＧＲＤＦと関連し得る。一実施例では、ＡＰＩまたは診断薬は、外部ポリマー層内に少なくとも部分的に封入されていてよく、外部ポリマー層は、アームの周辺部を形成し、ＡＰＩ／診断薬および賦形剤を保持するように構成された内部キャビティを少なくとも部分的に画定する。ＡＰＩ／診断薬および賦形剤は、キャビティを形成するポリマー層内部に収容され得る。賦形剤は、腐食可能なポリマーマトリックスを含むがこれに限定されない、任意の薬学的賦形剤であってよく、あるいは、例えば機械的もしくは浸透圧的に駆動される、一定流量ポンプを構成することができる。前述したように、キャビティは、制御放出効果に寄与する開口部を有することもできる。別の実施例では、制御放出効果は、シェルを形成するポリマー層以外の、当技術分野で既知の別の方法によって、達成され得る。前述のとおり、アームは、剛性であってもよく、また、ＡＰＩ（またはＡＰＩおよび賦形剤）を含んでよい。複数の実施形態では、ＡＰＩは、インサート内に収容されなくてもよいが、例えば、ＡＰＩは、アーム自体の一部を単に形成するように処方されてもよい。本明細書に記載するさまざまな実施形態と同様に、インサートは、いくつかの異なる方法のいずれかで、例えばアームを時間に依存した形で係合解除する、アームをヒンジに結合する腐食可能なポリマーで、アームから係合解除され得る。
前述したＧＲＤＦはそれぞれ、機械的強度を提供し、摂食条件および絶食条件下の両方で胃によって加えられる力に抵抗することができる。機械的強度は、ＧＲＤＦの膨張時に、胃内滞留をもたらす膨張構成を維持することを可能にするのに十分である。さらに具体的には、機械的な胃の力に抵抗する、潰れた構成および膨張構成を備えたＧＲＤＦが提供される。
ＧＲＤＦの材料に選ばれるものは、胃環境内での安定性を維持し、（好ましくは絶食状態および摂食状態にわたり）所望の時間より前の分解もしくは崩壊を防ぐのに十分な剛性を提供する、すべての材料を含む。任意の許容可能な薬学的に承認されたポリマー材料、例えば酢酸セルロース、エトセル、オイドラギット、もしくはコハク酸ヒドロキシプロピル酢酸セルロースは、可塑剤が追加されていても追加されていなくても、ＧＲＤＦの調製のために使用され得る。非生物分解性製剤が望まれる場合、例えば、可塑剤を含むセルロースエステルを提供することができる。適切なセルロースエステルは、例えば以下を含む：酢酸セルロース、酢酸セルロースブチレート、および酢酸セルロースプロピオネート。適切な可塑剤の非限定的な例には、例えば、ジブチルセバケート、トリアセチン、トリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレートポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、グリセリン、ソルビトール、ソルビタン溶液、ひまし油、ジアセチル化モノグリセリド、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、またはその他が含まれる。
材料は、ＧＲＤＦの構成要素それぞれがその定められた機能性（例えば、前記に定めたような、アームおよびヒンジの剛性、ばねの弾性、および溶解における安定性）にしたがって動作することができるように、選択および処理される。異なる材料が、耐久性と安全性または最終的な崩壊との間；ｐＨ独立性とｐＨ依存性などとの間のバランスをよりよくとるように、使用され得る。例えば、酢酸セルロース（ＣＡ）とトリアセチンとの比率は、耐久性、弾性、脆性の減少、ｐＨ変化からの独立、および腐食性の減少に寄与し得る。複数の実施形態では、酢酸セルロース（ＣＡ）とトリアセチンとの比率は、３：１〜１０：１であり、あるいは他の実施形態では４：１〜８：１である。
複数の実施形態では、薬学的に許容可能な材料は、セルロースエステルおよび可塑剤を、約３：１〜約８：１、複数の実施形態では約４：１〜約６：１の範囲の比率で、特定の実施形態では４：１の比率で含む、組成物を含み得る。
複数の実施形態では、ヒンジ組立体および／またはアームは、可塑剤、および以下：セルロースエステル、ＨＰＭＣアセテートスクシネート、エトセル、またはオイドラギットのうちの任意の１つ以上で構成され得る。可塑剤は、以下のうちの任意の１つ以上であってよい：トリエチルシトレート、ＰＥＧ ３３５０、トリアセチン、およびトリエチルシトレート。さらに具体的には、セルロースエステルは、酢酸セルロース（ＣＡ）であってよい。ポリマーと酢酸セルロース（ＣＡ）との比率は、約３：１〜約１０：１であってよく、他の実施形態では約４：１〜約８：１であってよい。ジブチルセバケート、トリアセチン、トリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレートポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、グリセリン、ソルビトール、ソルビタン溶液、ひまし油、ジアセチル化モノグリセリド、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート。
複数の実施形態では、ＧＲＤＦの構成要素のうち任意のもの、すなわち、本体、アーム、ヒンジ組立体などを含む、ＧＲＤＦは、約２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、または７５０ｍｇより多いセルロースエステルを単位剤形当たりに含み得る。他の実施形態では、ＧＲＤＦの構成要素のうち任意のもの、すなわち、本体、アーム、ヒンジ組立体などを含む、ＧＲＤＦは、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇのセルロースエステルを単位剤形当たりに含み得る。
複数の実施形態では、ＧＲＤＦの構成要素のうち任意のもの、すなわち、本体、アーム、ヒンジ組立体などを含む、ＧＲＤＦは、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇより多い可塑剤を単位剤形当たりに含み得る。他の実施形態では、ＧＲＤＦの構成要素のうち任意のもの、すなわち、本体、アーム、ヒンジ組立体などを含む、ＧＲＤＦは、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇの可塑剤を単位剤形当たりに含み得る。
胃内滞留は、（必要な時間の長さに応じてインサートの処方をわずかに変更した）アームの構造がＡＰＩまたは診断薬の制御放出をもたらす間、アームおよびヒンジ組立体によって達成され得る。
ＧＲＤＦは、ＷＯ ２００３０５７１９７またはZema et. al., Journal of Controlled Release, Volume 159(2012) 324-331に記載された製造技術など、当業者には明らかであるように、射出成形、３Ｄ印刷などを含むいくつかのプロセスにより製造されることができる。例えば、鋳型は、ＧＲＤＦの所望の形状で構築され、液体状態の適切な材料で満たされ、その後、化学的プロセスにより硬化されるか、または熱硬化材料が使用されている場合には冷却されることができる。本明細書に記載されたＧＲＤＦまたはその任意の部分、例えばアーム、ヒンジ組立体、ばねなどは、薬学的に許容可能な材料または成分、例えばＩＩＧガイドラインに列挙されている１つ以上の成分、から作られ得る。複数の実施形態では、ＧＲＤＦは、少なくとも１つの薬学的に許容可能な材料で作られた本体を含んでよく、本体のサイズ、形状、および耐久性は、胃内滞留の所定の時間にわたり、胃の中にある間、保たれる。特定の鋳型内の特定の成分に適用される射出成形の使用は、１０％未満の変動、複数の実施形態では５％未満の変動、詳細には、５００μｍと小さな変動を結果として生じた。
複数の実施形態では、ＧＲＤＦの構成要素のうち任意のもの、すなわち、本体、アーム、ヒンジ組立体などを含む、ＧＲＤＦは、少なくとも１時間の間、少なくとも４００ｇｒＦの繰り返し力を加えられて、無傷のままである、すなわち組み立てられた状態のままであるように、機械的耐久性を含む。複数の実施形態では、ＧＤＲＦは、少なくとも２、３、６、９、１２、２４時間の間、約４００ｇｒＦ〜約３０００ｇｒＦの範囲の繰り返し力、複数の実施形態では約４００ｇｒＦ〜約１２５０ｇｒＦの繰り返し力を加えられて、無傷のままであるように機械的耐久性を含み得る。
さらに別の実施形態では、絶食または摂食条件下で所定の時間にわたり胃の中に長時間保持されるＡＰＩまたは診断薬を含む経口薬剤剤形を、胃の中にＡＰＩまたは診断薬を長時間滞留させる必要がある患者に投与することによって、その患者を治療する方法が提供される。経口薬剤剤形は、本明細書に記載するＧＲＤＦのいずれかであってよい。
前記したことから、また、さまざまな図面を参照して、当業者は、本開示の範囲から逸脱せずに本開示に対し改変が行われてもよいことを認識するであろう。
例えば、本開示は、絶食条件下で少なくとも４時間、胃の中に長期保持されるように構成されたＡＰＩまたは診断薬を含む経口薬剤にも関連している。複数の実施形態では、ＡＰＩは、絶食条件下で、少なくとも６時間、胃の中に保持されるように構成されている。さらに、他の実施形態では、ＡＰＩは、絶食条件下で少なくとも８時間、複数の実施形態では絶食条件下で少なくとも１０時間、さらに他の実施形態では絶食条件下で少なくとも１２時間、胃の中に保持されるように構成されている。
本開示はまた、摂食条件下で、少なくとも８時間、複数の実施形態では摂食条件下で、少なくとも１０時間、胃の中で長期保持されるように構成されたＡＰＩまたは診断薬を含む、経口薬剤にも関する。
複数の実施形態では、胃の中での滞留は、薬剤放出の程度に依存する最終時点を有する。ＡＰＩは、約０．１ｍｇ〜約２．０ｇ、複数の実施形態では約０．１ｍｇ〜約２．０ｇ、複数の実施形態では約０．２ｍｇ〜約１．９ｇ、複数の実施形態では約０．３ｍｇ〜約１．８ｇ、複数の実施形態では約０．４ｍｇ〜約１．７ｇ、複数の実施形態では約０．５ｍｇ〜約１．６ｇ、複数の実施形態では約０．６ｍｇ〜約１．５ｇ、複数の実施形態では約０．７ｍｇ〜約１．４ｇ、複数の実施形態では約０．８ｍｇ〜約１．３ｇ、複数の実施形態では約０．９ｍｇ〜約１．２ｇ、複数の実施形態では約１ｍｇ〜約１．１ｇ、複数の実施形態では約２ｍｇ〜約１ｇ、複数の実施形態では約５ｍｇ〜約９００ｍｇ、複数の実施形態では約１０ｍｇ〜約８００ｍｇ、複数の実施形態では約２０ｍｇ〜約７００ｍｇ、複数の実施形態では約５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、複数の実施形態では約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、複数の実施形態では約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、複数の実施形態では約２５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、複数の実施形態では約３００ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲内の量であってよい。ＡＰＩの放出を制御する、１つ以上の制御放出賦形剤が提供され得る。
本開示はまた、活性薬剤成分（ＡＰＩ）または診断薬を胃の中に長期滞留させる必要がある患者を治療する１つ以上の方法にも関連し、これは、絶食および摂食条件下で、少なくとも４時間、胃の中で長期保持されるＡＰＩまたは診断薬を含む経口薬剤を投与することを少なくとも含む。
本開示は、２つ以上のアームを有し、摂取のための潰れた構成と、所定の時間にわたり胃の中に保持されるための膨張構成との間で変形するように構成された、本体を含むＧＲＤＦにも関する。アームは、摂取から５分以内に潰れた構成から膨張構成まで旋回することができ、胃の中に保持されるのに適したサイズになる。
本開示は、摂取のための潰れた構成と、所定の時間にわたり胃の中に保持されるための膨張構成との間で変形するように構成された、蝶番式本体を含むＧＲＤＦにも関連する。蝶番式本体は、摂取から５分以内に潰れた構成から膨張構成へと変形可能であり、胃の中に保持されるのに適したサイズになる。
本開示は、少なくとも２つのアーム、および２つのアームのうちの少なくとも１つの内部に保持された活性薬剤成分（ＡＰＩ）を有する、本体を含むＧＲＤＦにも関連する。２４時間、模擬的な胃条件にさらした後、２つのアームは、４００ｇｒＦを越える力を受けて分解する。
本開示は、ヒンジ組立体または一対のアームのうちの少なくとも１つ、および一対のアームの少なくとも１つの内部に保持されたＡＰＩを有する、本体を含むＧＲＤＦにも関連する。本体は、ＡＰＩの放出前に、分解せずに最大で３０００ｇｒＦに耐えるように構成されている。本体は、ＡＰＩの少なくとも９０％の放出後、複数の実施形態ではＡＰＩの少なくとも８０％の放出後、他の実施形態ではＡＰＩの少なくとも７０％の放出後に、４００ｇｒＦ超の力で分解するように構成されている。
本開示は、薬学的に許容可能な材料で作られ、初期サイズおよび初期強度を有する、本体を含むＧＲＤＦにも関連し、本体の初期サイズおよび初期強度は、模擬的な胃条件下で少なくとも２４時間の後維持され、ＧＲＤＦは、３００ｇｒＦｏｒｃｅの下では１８ｍｍパイプ試験（前記実験２を参照）を通ることができなくなる。
本開示は、薬学的に許容可能な材料で作られ、ＡＰＩを含む、本体を含むＧＲＤＦにも関連し、ＡＰＩは、ＡＰＩの８５％超が放出された後で維持されるサイズおよび強度を有し、ＧＲＤＦは、３００ｇｒＦｏｒｃｅの下では１８ｍｍパイプ試験を通ることができない。
本開示は、摂取のための潰れた構成と、胃の中に保持されるための膨張構成との間で動くように構成された第１のアームおよび第２のアームを有する、本体を含むＧＲＤＦにも関連する。ＧＲＤＦは、２つのアームのうちの少なくとも１つの内部に保持されたＡＰＩも含み、膨張構成にある本体は、長期の胃内滞留、例えば２４時間超、３６時間超、４８時間超、２〜１８０日間、３〜１２０日間、３〜９０日間などの滞留をもたらす。
本開示は、ＡＰＩまたは診断薬を含む即時放出組成物を含むＧＲＤＦにも関連し、組成物は、本体内部に画定されたキャビティに位置付けられる。
本発明は、第１および第２のアームを有する本体を含む、胃の中に長時間保持される胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）にも関連する。アームのうちの一方または両方は、腐食可能なインサートを受容するように構成された、アームに画定されたキャビティ；およびインサート（もしくはその一部）を胃液にさらすように構成された、アームに画定された１つ以上の開口部を含む。第１および第２のアームを互いに対して動かすように構成された付勢要素が、含まれる。ヒンジ組立体は、第１および第２のアームに解放可能に係合し、第１および第２のアームを、互いに近接した第１の構成から、互いから離れている第２の構成へと、互いに対して旋回させるように構成されている。ヒンジ組立体（もしくはその一部）は、キャビティを含むアームのうちの少なくとも１つとインサートとの間で解放可能に係合される。ＧＲＤＦが胃に導入されると、付勢要素は、第１および第２のアームを、第１の構成から動かし、胃液が開口部に近づいて、経時的にインサートの露出部分を腐食させ、ヒンジ組立体（またはインサートに係合するその一部）は、インサートから係合解除され、第１および第２のアームをヒンジ組立体から分解し始める。
複数の実施形態では、付勢要素は、第１および第２のアームを第２の構成に維持する。第１および第２のアームの第２の構成は、分解まで、ＧＲＤＦを胃の中に保持する。付勢要素は、第１および第２のアームのうちの１つに動作可能に連結されるか、ヒンジ組立体の一部を形成するか、または、リビングヒンジの一部であってよい。付勢要素は、ばね（例えば板ばね）または超多孔質のヒドロゲルであってよい。
さらに他の実施形態では、ＧＲＤＦは、摂取前に第１および第２のアームを第１の構成に保ち、かつ摂取後に第１および第２のアームを解放するように構成された、保持要素を含み得る。保持要素は、例えば生物分解性（生物分解性カプセルもしくはバンド）であってよく、かつ／または、本体の少なくとも一部を封入するように構成され得る。
複数の実施形態では、第１および第２のアームは、第１の構成で配されたときに、第１および第２のアームのサイズおよび形状が嚥下に適するような、サイズおよび形状を含む。第２の構成で配されると、第１および第２のアームは、第１および第２のアームのサイズ、形状、および形態のうちの少なくとも１つが、胃内部でのＧＲＤＦの保持に寄与するような、サイズ、形状、および形態を含み得る。
さらなる実施形態では、ヒンジ組立体（もしくはその一部）は、キャビティを含む少なくとも１つのアームとアームの近位端部に配されたインサートとの間で解放可能に係合される。さらに他の実施形態では、ヒンジ組立体（もしくはその一部）は、キャビティを含むアームとインサートとの間で摩擦係合される。ヒンジ組立体（もしくはその一部）は、キャビティを含むアームに機械的に係合され、インサートに摩擦係合することができる。
１つ以上の開口部は、アームの遠位端部に画定されてよく、インサートは、遠位から近位に腐食する。１つ以上の開口部は、アームのうちの１つの内向き表面内部に画定されたスロットであってよい。１つ以上の開口部のサイズ、形状、または位置は、インサートの腐食の速度を制御するように構成され得る。インサートの露出表面積および配置は、インサートの各活性薬剤成分の腐食の速度を少なくとも部分的に制御する。
複数の実施形態では、インサートは、１つ以上の活性薬剤成分を含み得る。活性薬剤成分のうちの２つ以上は、異なる腐食速度を有し得る。さらに他の実施形態では、アームのうちの１つは、その中に画定された少なくとも２つの開口部を含み、これらの開口部は、同じかまたは異なる腐食速度を有する少なくとも２つの活性薬剤成分と、垂直方向に位置合わせして、配されている。少なくとも２つの開口部のサイズ、形状、および位置は、インサートの各活性薬剤成分の腐食の速度を少なくとも部分的に制御する。
他の実施形態では、本体、付勢要素、および／またはヒンジ組立体は、薬学的に許容可能な材料で作られる。本体、付勢要素、および／またはヒンジ組立体は、射出成形可能な材料から製造され得る。
複数の実施形態では、胃液は、所定の時間にわたり、インサートの約８０％、または複数の実施形態では７０％を腐食して、インサートのヒンジ組立体（もしくはその一部）からの切り離し、ならびに第１および第２のアームのヒンジ組立体からの分解を開始する。
さらに他の実施形態では、ヒンジ組立体の少なくとも一部、付勢要素、および／または本体の一部（例えば第１および第２のアーム）は、胃腸管内で少なくとも部分的に腐食するように構成されたｐＨ感受性材料で作られている。ヒンジ組立体の少なくとも一部は、ｐＨ感受性範囲内で腐食する材料で作られてよく、ヒンジ組立体は、ｐＨ感受性範囲内のｐＨと接触すると、少なくとも部分的に腐食して、第１および第２のアームのうちの少なくとも１つから切り離される。
本開示は、胃の中に長時間保持される胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）にも関連し、これは、第１および第２のアームを有する本体を含む。アームのうちの少なくとも１つは、以下を含む：腐食可能なインサートを受容するように構成された、アーム内に画定されたキャビティ；および、インサートの少なくとも一部を胃液にさらすように構成された、アーム内に画定された１つ以上のの開口部。ヒンジ組立体が含まれ、これは、第１および第２のアームに解放可能に係合し、互いに近接している第１の構成から、互いから離れた第２の構成へと、第１および第２のアームを互いに対して付勢するように構成されている。ヒンジ組立体（もしくはその一部）は、キャビティを含むアームとインサートとの間で解放可能に係合するように構成されている。ＧＲＤＦが胃の中に導入されると、ヒンジ組立体は、第１および第２のアームを第１の構成から動かし、胃液は開口部に近づいて、インサートの露出部分を経時的に腐食し、ヒンジ組立体（もしくはその一部）は、インサートから係合解除され、第１および第２のアームのヒンジ組立体からの分解を開始する。
複数の実施形態では、ヒンジ組立体は、第１および第２のアームを第２の構成に維持する。第２の構成にあるとき、第１および第２のアームは、分解まで、ＧＲＤＦを胃の中に保持する。
さらに他の実施形態では、ＧＲＤＦは、摂取前には第１および第２のアームを第１の構成に維持し、摂取後は第１および第２のアームを解放するように構成された、保持要素を含み得る。保持要素は、生物分解性、例えば生物分解性カプセルもしくはバンドであってよく、かつ／または、本体の少なくとも一部を封入するように構成され得る。
複数の実施形態では、第１および第２のアームは、第１の構成で配されたときに、第１および第２のアームのサイズおよび形状が嚥下に適したものとなるような、サイズおよび形状を含む。第２の構成で配されたとき、第１および第２のアームは、第１および第２のアームのサイズ、形状、および形態のうちの少なくとも１つが、胃内部でのＧＲＤＦの保持に寄与するような、サイズ、形状、および形態を含み得る。
さらに別の実施形態では、ヒンジ組立体（もしくはその一部）は、キャビティを含むアームとアームの近位端部に配されたインサートとの間で解放可能に係合される。さらに他の実施形態では、ヒンジ組立体（もしくはその一部）は、キャビティを含むアームとインサートとの間で摩擦係合される。ヒンジ組立体（もしくはその一部）は、キャビティを含むアームに機械的に係合され、インサートに摩擦係合されることができる。
１つ以上の開口部が、アームの遠位端部に画定されてよく、インサートは、遠位から近位に腐食する。１つ以上の開口部は、アームのうちの１つの内向き表面内部に画定されたスロットであってよい。１つ以上の開口部のサイズ、形状、または位置は、インサートの腐食の速度を制御するように構成され得る。インサートの露出表面積および配置は、インサートの各活性薬剤成分の腐食の速度を少なくとも部分的に制御する。
複数の実施形態では、インサートは、１つ以上の活性薬剤成分を含み得る。活性薬剤成分のうちの２つ以上が、異なる腐食速度を有し得る。さらに他の実施形態では、アームのうちの１つは、その中に画定された少なくとも２つの開口部を含み、これらの開口部は、同じかまたは異なる腐食速度を有する少なくとも２つの活性薬剤成分と垂直方向に位置合わせして配されている。少なくとも２つの開口部のサイズ、形状、および位置は、インサートの各活性薬剤成分の腐食の速度を少なくとも部分的に制御する。
他の実施形態では、本体および／またはヒンジ組立体は、薬学的に許容可能な材料で作られる。本体および／またはヒンジ組立体は、射出成形可能な材料から製造され得る。
複数の実施形態では、胃液は、所定の時間にわたり、インサートの約８０％、または複数の実施形態では７０％を腐食して、ヒンジ組立体（もしくはその一部）からのインサートの切り離し、ならびにヒンジ組立体からの第１および第２のアームの分解を開始する。
さらに他の実施形態では、ヒンジ組立体の少なくとも一部および／または本体の一部（例えば第１および第２のアーム）は、胃腸管内で少なくとも部分的に腐食するように構成されたｐＨ感受性材料で作られている。ヒンジ組立体の少なくとも一部は、ｐＨ感受性範囲内で腐食する材料から作られてよく、ヒンジ組立体は、ｐＨ感受性範囲内のｐＨと接触すると、少なくとも部分的に腐食し、第１および第２のアームのうちの少なくとも１つから切り離される。
本開示は、胃の中に長時間保持される胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）に関連し、これは、内部に画定された１つ以上の開口部を有する本体を含み、この開口部は、その中に収容されたインサートの少なくとも一部を胃液にさらすように構成されている。ヒンジ組立体は、本体を潰れた構成から膨張構成へと動かすように構成され、ヒンジ組立体の少なくとも一部が、本体とインサートとの間に解放可能に係合されている。ＧＲＤＦが胃の中に導入されると、本体は、潰れた構成から移行し、胃液は、開口部に近づき、経時的にインサートの露出部分を腐食し、ヒンジ組立体の少なくとも一部は、インサートから係合解除され、ヒンジ組立体からの本体の分解を開始する。
複数の実施形態では、ＧＲＤＦは、摂取前には本体を第１の構成に維持し、摂取後は本体を膨張構成に移行させるように構成された、保持要素を含み得る。保持要素は、生物分解性、例えば生物分解性カプセルもしくはバンドであってよく、かつ／または、本体の少なくとも一部を封入するように構成され得る。
複数の実施形態では、本体は、第１の構成で配されたときに、本体のサイズおよび形状が嚥下に適したものとなるような、サイズおよび形状を含む。第２の構成で配されたとき、本体は、本体のサイズ、形状、および形態のうちの少なくとも１つが、胃内部でのＧＲＤＦの保持に寄与するような、サイズ、形状、および形態を含み得る。
さらなる実施形態では、ヒンジ組立体（もしくはその一部）は、本体（もしくは本体内部に画定されたキャビティ）とインサートとの間で解放可能に係合される。さらに他の実施形態では、ヒンジ組立体（もしくはその一部）は、本体とインサートとの間で摩擦係合される。ヒンジ組立体（もしくはその一部）は、本体に機械的に係合され、インサートに摩擦係合されることができる。
１つ以上の開口部が、本体の遠位端部に画定されてよく、インサートは、遠位から近位に腐食する。１つ以上の開口部は、本体の内向き表面内部に画定されたスロットであってよい。１つ以上の開口部のサイズ、形状、または位置は、インサートの腐食の速度を制御するように構成され得る。インサートの露出表面積および配置は、インサートの各活性薬剤成分の腐食の速度を少なくとも部分的に制御する。
複数の実施形態では、インサートは、１つ以上の活性薬剤成分を含み得る。活性薬剤成分のうちの２つ以上が、異なる腐食速度を有し得る。さらに他の実施形態では、本体は、その中に画定された少なくとも２つの開口部を含んでよく、これらの開口部は、同じかまたは異なる腐食速度を有する少なくとも２つの活性薬剤成分と垂直方向に位置合わせして配されている。少なくとも２つの開口部のサイズ、形状、および位置は、インサートの各活性薬剤成分の腐食の速度を少なくとも部分的に制御する。
他の実施形態では、本体および／またはヒンジ組立体は、薬学的に許容可能な材料で作られる。本体および／またはヒンジ組立体は、射出成形可能な材料から製造され得る。
複数の実施形態では、胃液は、所定の時間にわたり、インサートの約８０％、または複数の実施形態では７０％を腐食して、ヒンジ組立体（もしくはその一部）からのインサートの切り離し、ならびにヒンジ組立体からの本体の分解を開始する。
さらに他の実施形態では、ヒンジ組立体の少なくとも一部および／または本体の一部（例えば第１および第２のアーム）は、胃腸管内で少なくとも部分的に腐食するように構成されたｐＨ感受性材料で作られている。ヒンジ組立体の少なくとも一部は、ｐＨ感受性範囲内で腐食する材料から作られてよく、ヒンジ組立体は、ｐＨ感受性範囲内のｐＨと接触すると、少なくとも部分的に腐食し、本体から切り離される。
本開示は、胃の中に長時間保持される胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）にも関連し、これは、第１および第２のアームを有し、腐食可能なインサートを受容するように構成された、内部に画定されたキャビティを含む、本体を含む。本体は、その中に画定された少なくとも１つの開口部を含み、この開口部は、インサートの少なくとも一部を胃液にさらすように構成されている。ＧＲＤＦが胃の中に導入されると、本体は、潰れた構成から膨張構成へと移行し、胃液は、開口部に近づき、経時的にインサートの露出部分を腐食し、本体からの第１および第２のアームの分解を開始する。
複数の実施形態では、膨張構成にある第１および第２のアームの形状、サイズ、および形態のうちの少なくとも１つにより、分解までＧＲＤＦが胃の中に保持される。
複数の実施形態では、ＧＲＤＦは、摂取前には本体を第１の構成に維持し、摂取後は本体を膨張構成に移行させるように構成された、保持要素を含み得る。保持要素は、生物分解性、例えば生物分解性カプセルもしくはバンドであってよく、かつ／または、本体の少なくとも一部を封入するように構成され得る。
複数の実施形態では、本体は、第１の構成で配されたときに、本体のサイズおよび形状が嚥下に適したものとなるような、サイズおよび形状を含む。第２の構成で配されたとき、本体は、本体のサイズ、形状、および形態のうちの少なくとも１つが、胃内部でのＧＲＤＦの保持に寄与するような、サイズ、形状、および形態を含み得る。
さらなる実施形態では、ヒンジ組立体（もしくはその一部）は、本体（もしくは本体内部に画定されたキャビティ）とインサートとの間で解放可能に係合される。さらに他の実施形態では、ヒンジ組立体（もしくはその一部）は、本体とインサートとの間で摩擦係合される。ヒンジ組立体（もしくはその一部）は、本体に機械的に係合され、インサートに摩擦係合されることができる。さらに他の実施形態では、ヒンジ組立体は、リビングヒンジの一部である。
１つ以上の開口部が、本体の遠位端部に画定されてよく、インサートは、遠位から近位に腐食する。１つ以上の開口部は、本体の内向き表面内部に画定されたスロットであってよい。１つ以上の開口部のサイズ、形状、または位置は、インサートの腐食の速度を制御するように構成され得る。インサートの露出表面積および配置は、インサートの各活性薬剤成分の腐食の速度を少なくとも部分的に制御する。
複数の実施形態では、インサートは、１つ以上の活性薬剤成分を含み得る。活性薬剤成分のうちの２つ以上が、異なる腐食速度を有し得る。さらに他の実施形態では、本体は、その中に画定された少なくとも２つの開口部を含んでよく、これらの開口部は、同じかまたは異なる腐食速度を有する少なくとも２つの活性薬剤成分と垂直方向に位置合わせして配されている。少なくとも２つの開口部のサイズ、形状、および位置は、インサートの各活性薬剤成分の腐食の速度を少なくとも部分的に制御する。
他の実施形態では、本体および／またはヒンジ組立体は、薬学的に許容可能な材料で作られる。本体および／またはヒンジ組立体は、射出成形可能な材料から製造され得る。
複数の実施形態では、胃液は、所定の時間にわたり、インサートの約８０％、または複数の実施形態では７０％を腐食して、ヒンジ組立体（もしくはその一部）からのインサートの切り離し、ならびにヒンジ組立体からの本体の分解を開始する。
さらに他の実施形態では、ヒンジ組立体の少なくとも一部および／または本体の一部（例えば第１および第２のアーム）は、胃腸管内で少なくとも部分的に腐食するように構成されたｐＨ感受性材料で作られている。ヒンジ組立体の少なくとも一部は、ｐＨ感受性範囲内で腐食する材料から作られてよく、ヒンジ組立体は、ｐＨ感受性範囲内のｐＨと接触すると、少なくとも部分的に腐食し、本体から切り離される。
本開示は、胃の中に長時間保持される胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）にも関連し、これは、第１および第２のアームを有する本体を含み、少なくとも第１のアームが：腐食可能なインサートを受容する受容するように構成された、アーム内部に画定されたキャビティ；インサートの少なくとも一部を胃液にさらすように構成された、アーム内部に画定された少なくとも１つの開口部；ならびに、第１のアームに解放可能に係合された第１の部分、および第２のアームに解放可能に係合された第２の部分を含む、ヒンジ組立体を有する。第１および第２の部分は、互いに動作可能に連結されており、互いに近接している第１の構成から、互いから離れた第２の構成へと、第１および第２のアームを互いに対して付勢するように構成されている。第１の部分は、第１のアームとインサートとの間に解放可能に係合される。ＧＲＤＦが胃の中に導入されると、ヒンジ組立体は、第１および第２のアームを第１の構成から動かし、胃液は、開口部に近づき、経時的にインサートの露出部分を腐食し、第１の部分は、インサートから係合解除され、ヒンジ組立体からの第１および第２のアームの分解を開始する。
複数の実施形態では、第１の部分は機械的インターフェースを含み、機械的インターフェースは、第１の部分が第２の部分に対して旋回可能に動くことができるように第２の部分上に配された、対応する機械的インターフェースに噛み合い係合する。第１の部分は、Ｃ字型クリップであってよく、第２の部分は、スナップ嵌め方式でＣ字型クリップを受容するように構成された支柱を含み得る。
複数の実施形態では、第１の部分は、第１および第２の部分が互いに対して過剰に回転するのを防ぐため、回転制限表面を含む。第１および第２の部分のうちの少なくとも一方は、機械的インターフェースを含み、機械的インターフェースは、第１および第２のアームのうちの少なくとも一方の上に配された、対応する機械的インターフェースに解放可能に係合するように構成されている。第１および第２の部分のうちの少なくとも一方の上の機械的インターフェースは、突起を含んでよく、第１および第２のアームのうちの少なくとも一方の上に配された、対応する機械的インターフェースは、その中に画定された開口部を含んでよく、この開口部は、突起を補完するものである。
複数の実施形態では、ＡＰＩの量は、アームのそれぞれで均等に分配される。他の実施形態では、ＡＰＩの量は、アームのそれぞれにおいて、均等に分配されない。
胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）を組み立てる方法が、本開示に従って提供され、この方法は、射出成形により形成された本体のキャビティにインサート錠剤を挿入することと、本体をヒンジ組立体と組み合わせることと、を含む。
ＡＰＩまたは診断薬を送達する方法が、本開示に従って提供され、この方法は、閉じた構成にある、先の請求項のいずれかに記載のＧＲＤＦを、患者に投与することを含む。
胃の中に保持される剤形を製造する方法が、本開示に従って提供され、この方法は、セルロースエステル組成物を含む剤形の本体を形成することを含む。
複数の実施形態では、セルロースエステル組成物は、セルロースエステル、および可塑剤を含む。複数の実施形態では、セルロースエステルは酢酸セルロースであり、可塑剤はトリアセチンである。
患者の体内でＧＲＤＦを分解させる方法が、本開示に従って提供され、この方法は、ＧＲＤＦを患者に投与することと、解毒薬を患者に投与することと、を含み、解毒薬は、患者の胃のｐＨを上昇させ、ＧＲＤＦを、胃から排出されるのに十分なサイズの破片へと分解させる。
複数の実施形態では、ＧＲＤＦは、本体の総重量の約２０％未満に相当するｐＨ感受性材料を含む本体を含み、ｐＨ感受性材料は、ＧＲＤＦを分解させるように構成されている。
本開示はまた、ＧＲＤＦの製造における即時放出製剤の使用も含む。複数の実施形態では、製剤はインサート（錠剤）である。
制御放出製剤が、本開示に従って提供され、これは、ＡＰＩ組成物を保持するのに適したキャビティを含む本体を含み、本体は、ＡＰＩの制御放出を可能にする、ＡＰＩ組成物の露出の表面積を画定する。
複数の実施形態では、ＡＰＩは、４時間超かけて、複数の態様では８時間超かけて、複数の態様では１２時間超かけて、複数の態様では１８時間超かけて、複数の態様では２４時間超かけて、放出される。
本開示のいくつかの実施形態が図面に示されているが、本開示は、それらに限定されることは意図していない。それは、本開示が、当技術分野が可能とする限り広い範囲となり、明細書も同様に読まれることを意図しているためである。したがって、前記の説明は、限定的なものと解釈すべきではなく、単に、特定の実施形態の例示と解釈すべきである。当業者は、請求項の範囲および趣旨に含まれる、他の改変を構想するであろう。
〔実施例〕
実施例１‐ＧＲＤＦの調製
Ａ．熱溶解押出物（ＨＭＥ）の調製
７つの熱溶解押出物が、表１に記載するパラメータに従って調製された。
Figure 0006570043
 具体的には、押出物Ｎｏ．３に関して、射出成形機に充填された材料は、以下の連続工程により準備された：
１．ポリマー（例えば、酢酸セルロース ０．５ｋｇ）が、ＤＩＯＳＮＡミキサー（６Ｌ）の中で５分間、５００ＲＰＭで、可塑剤（例えば、トリアセチン ０．１２５ｋｇ）と事前混合された。
２．事前混合後、混合物を室温に２４時間置き、ポリマーおよび可塑剤を共に安定させた。
３．２４時間後、混合物を、（例えば、１ｋｇ／時の速度の重量測定フィーダーによって）ＨＭＥ機器に入れた。
４．ＨＭＥ機器を、定められた温度（例えば、表１の押出物Ｎｏ．３では１９０℃）まで事前に加熱した。
５．ＨＭＥのスネイルスピード（snail speed）を１００ＲＰＭに設定した。
６．ＨＭＥ機器が材料を供給される間、ＨＭＥ機器に取り付けられた真空システムを作動させて、混合物中の水をくみ上げることを可能にした。
７．溶融材料がＨＭＥ機器から引き出されると、コンベアベルト上にストランドとして進められ、冷却された。いったん冷却されると、ストランドは、細断機で、約１．５〜２ｍｍのサイズの粒子へと切り刻まれた。
８．切り刻んだ後、材料は、真空下で、５０℃で５時間乾燥させられ、水分の蒸発を可能にした（乾燥減量は１％未満と記録された）。
Ｂ．射出成形によるＧＲＤＦ成型物の準備
適切な成型ツールを、適切な射出成形機の中に置いた。熱溶解押出物を、射出成形機（Wittman EcoPower ５５トン射出成形機）に適用し、表２に挙げたパラメータを使用して、前述したように射出成形した。
Figure 0006570043
Ｃ．インサート錠剤の調製
インサートに従ったパンチを準備し、これは図５４に描いた寸法を含む。
内部顆粒化成分が、Ｙｃｏｎｅミキサー内で５分間、十分に混合された。混合後、これらの成分は、ｄｉｏｓｎａミキサー内で、冷水により湿式顆粒化された（wet granulated）。得られた顆粒は、流動層乾燥機（ＦＢＤ）で乾燥された。後で、顆粒は、Ｅｒｗｅｋａフライス盤にかけられた。フライス盤にかけた後、顆粒外成分（extra-granulate ingredients）を加え、Ｙｃｏｎｅミキサーで５分間、十分に混合した。得られた最終ブレンドが、２２．５×９．０ｍｍのダイを有するＢｏｎａｐａｃｈｅ Ｄ圧縮機器を用いて、錠剤に圧縮された。２０ＳＣＵの硬度が得られた。あるいは、最終ブレンドは、２トンの力および６×１２．５ｍｍのダイを有するＳＰＥＣＡＣ圧縮ユニットを用いて、手動で圧縮された。各インサートの組成を表３に示す。
Figure 0006570043
インサートは、従来のプレス機械を用いて圧縮され、（前述したように、射出成形により準備された）アームの内側に合うサイズを有する錠剤が得られた。インサートの外側表面からアーム壁の内側表面までの距離は、適切な挿入を可能にするよう、約５〜１５０μｍであった。インサートサイズの最終的な調節は、インサート重量および圧縮力の調節により完了した。
Ｄ．ＧＲＤＦの組立
インサート錠剤１が、表４にあるようにインサート錠剤の表面積露出をさまざまにして、製剤Ｎｏ．３（表２を参照）から準備された２つのアームそれぞれに挿入された。ヒンジおよびアームは、ヒンジをアームに押し込むことで、組み立てられた。得られた組み立て後のユニットは、以下で説明するように、潰され（すなわち、例えば図３３）、０００ゼラチンカプセル、例えばＣＡＰＳＵＧＥＬ（登録商標）（例えば図１６を参照）に挿入され、溶解トライアルを受けた。
実施例２‐溶解研究１
組み立てられた各ＧＲＤＦは、回転装置［ＶＡＮＫＥＬ ＲＯＴＡＴＩＮＧ ＢＯＴＴＬＥ装置（ＶＡＲＩＡＮ）］に入れられ、溶出および排出試験を受けた。５００ｍＬの溶解チャンバボトルが、３７℃の４００ｍＬのＨＣＬ ０．１Ｎ、および１５０ｇのガラスビーズと共に使用された。溶解チャンバは、８ＲＰＭで回転した。５ｍＬのサンプルを、１、２、３、５、６、２４時間後に採取して、ＡＰＩ放出速度を測定した。
Figure 0006570043
溶出試験の結果を、図３７に示す。手短に言えば、以下のとおりである：
１．サンプル１は、最大２４時間の長期放出プロファイルを生じた。
２．サンプル２（ガラスビーズがＧＲＤＦに対する機械的効果を高めた）は、放出プロファイルの適度な増加をもたらしたが、投与量ダンピング効果（dose dumping effect）はなかった。
３．サンプル２より多くの放出穴を有する（前およびデッキの開口部）サンプル３は、放出プロファイルの増加をもたらした。
４．サンプル４（インサートのみ、アームに収容されていない）は、１時間以内に１００％という、非常に速い放出プロファイルを生じた。
実施例３‐１７．５ｍｍパイプ試験
胃からＧＲＤＦ構成要素が出るのをシミュレートするために、１７．５ｍｍパイプ試験が、サンプル２（表４を参照）に対して行われた。パイプ試験は、Ｔ＝０、Ｔ＝１０時間、Ｔ＝２４時間で行われた。標準的なボトルヘッドが、１７．５ｍｍの直径および５ｃｍの長さを有するパイプに変えられた。上下を逆さまにした位置で手で振ることによって、ボトルから出る能力について、中身を試験した。
Figure 0006570043
実施例４Ａ：溶出試験２
以下の表５Ａに記載したサンプルを、４００ｍＬがＨＣＬ ０．１Ｎの溶液または３７℃のｐＨ４．５の酢酸緩衝液で、事前に添加された１５０ｇのガラスビーズがあるか、またはガラスビーズがない、（前述した）５００ｍＬの溶解チャンバボトルに入れた。溶解チャンバは、８ＲＰＭで回転した。５ｍＬのサンプルを、１、２、３、５、６、２４時間後に採取して、ＡＰＩ放出速度を測定した。
Figure 0006570043
この溶出試験の結果を、図３８に示す。手短に言うと以下のとおりである：
１．サンプル４ｃは、最大で１２時間の長期放出プロファイルをもたらした。
２．サンプル４ｄは、放出プロファイルの適度な増加をもたらしたが、投与量ダンピング効果はなかった。
３．サンプル４ａおよび４ｂ（すなわち、標準ＥＲ錠剤）は、ガラスビーズにより加えられる機械的な力の増加とは無関係に、４時間以内に完全な放出を生じた。
実施例５Ａ‐ＧＲＤＦの調製
２つのＧＲＤＦ構成を、どちらも同じインサート処方で（以下の表６を参照）で作った：構成１は、腐食可能でｐＨ依存性の射出成形部品から作り、構成２は、より硬く、ｐＨ依存性でない射出成形部品から作った。「インサート」は、以下の表６に従って２つのアーム（１および２）のそれぞれに挿入された。ヒンジ組立体およびアームは、ヒンジ組立体をアームに押し込むことで組み立てられた。例えば図３４Ａを参照。得られた組み立て後のユニットは、以下で説明するように、閉じられて、０００ゼラチンカプセル（ＣＡＰＳＵＧＥＬ（登録商標））に挿入され、溶解トライアルを受けた。
Figure 0006570043
実施例５Ｂ‐溶解研究３
組み立てられた２つのＧＲＤＦ構成は、回転装置［ＶＡＮＫＥＬ ＲＯＴＡＴＩＮＧ ＢＯＴＴＬＥ装置（ＶＡＲＩＡＮ）］に入れられ、溶出および排出試験を受けた。４００ｍＬのＨＣＬ ０．０１Ｎ（ｐＨ２）または３７℃の酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）と共に、（本明細書で説明した）５００ｍＬの溶解チャンバボトルを使用した。溶解チャンバは８ＲＰＭで回転させた。５ｍＬのサンプルが、０．５、１．５、２．５、４、５．５、８、２２時間後に採取され、ＡＰＩ放出速度を測定した。４時間後、サンプリング培地が、新鮮培地と交換された。ＧＲＤＦの分解も監視された（分解した部品は、本明細書に記載したような胃内容排出のインジケータとして、パイプ試験のチューブの通過について試験された）。ＧＲＤＦが広がる時間が監視された。構成１をｐＨ２に２２時間時間さらした後、培地は、ｐＨ６．５のリン酸緩衝液（buffer phosphate）に交換されて、ＧＲＤＦ構成要素の腐食／溶出時間を試験した。
Ｔ＝０では、ＧＲＤＦは、カプセルに収容された潰れた構成で、回転装置に挿入された。Ｔ＝５分で、すべてのカプセルが溶解し、ＧＲＤＦが開いた。この溶出および分解研究の結果は、図３９に示す。
手短に言うと、以下のとおりである：
１．広がる時間、放出プロファイル、または分解時間における有意差は、両方の構成で観察されなかった。
２．広がりは、全てのケースで、５分未満で達成された。
３．約８時間のほぼゼロ次のプロファイルが得られた。
４．放出プロファイルは、ｐＨ変化（ｐＨ２．５対ｐＨ４．５）によってあまり影響を受けなかった。
５．分解は、８時間超の後に起こり、この時点で、ＡＰＩの８５％超が放出された。
６．ｐＨ依存性部品は、５時間以内に腐食し、完全に溶解した。
７．ｐＨ依存性部分は、５時間以内に腐食し、完全に溶解した。
実施例６：開口部および放出プロファイルに対する処方効果
ａ．ＧＲＤＦ成型物の形成：
穴の数が等しい２本の平行な線が、アームに沿って先端部からヒンジまで延びている、図３４Ｂおよび図３５の成型物を製造するために、実施例１Ｂからの製剤３を使用した。
ｂ．インサートの準備
インサート組成を、以下の表７に示す。
Figure 0006570043
内部顆粒化成分は、Ｙｃｏｎｅミキサーで５分間、十分に混合された。混合後、これらの成分は、ｄｉｏｓｎａミキサーにおいて冷水で湿式顆粒化された。得られた顆粒は、流動層乾燥機（ＦＢＤ）で乾燥させられた。その後、顆粒は、Ｅｒｗｅｋａフライス盤にかけられた。フライス盤にかけた後、顆粒外成分が加えられ、Ｙｃｏｎｅミキサーで５分間、十分混合された。得られた最終ブレンドは、２２．５×９．０ｍｍのダイを有するＢｏｎａｐａｃｈｅ Ｄ圧縮機器を用いて、錠剤へと圧縮された。１０ＳＣＵの硬度が得られた。あるいは、最終ブレンドは、２トンの力および６×１２．５ｍｍのダイを有するＳＰＥＣＡＣ圧縮ユニットを用いて、手動で圧縮された。
錠剤のインサートに従ったパンチが、図５４に示すような（ｍｍ単位の）寸法で準備された。
図２６のインサートは、インサート錠剤を得るために、従来のプレス機械を用いて圧縮された。インサート錠剤は、組み立てられたときにヒンジとアーム成型物との間に挟まれた、（図２８〜図３１で例示するような）アーム成型物のキャビティに挿入された。滑らかな挿入を可能にするため、インサートの外側表面とアーム成型物の内側表面との間の公差（ギャップ）が、約５０〜１５０μｍに設定された。さらに、滑らかな挿入を可能にするためのインサートのサイズ寸法の最終調節が、インサート重量および圧縮力の調節によって、錠剤の圧縮を通じて行われた。
ａ．ＧＲＤＦの組立
図１８に示すように、１つのインサートが、２つのアームのそれぞれに挿入された。ヒンジ組立体、ヒンジ組立体６６、アーム、例えばアーム６２および６４が、インサートとヒンジ組立体６６との間のそれぞれのキャビティ６２’および６４’にヒンジ組立体６６を押し込むことで、組み立てられた。
Figure 0006570043
組み立てられた製品を、図３４Ｂに示す。
ｂ．溶出研究
組み立てられた２つのＧＲＤＦ構成は、回転装置［ＶＡＮＫＥＬ ＲＯＴＡＴＩＮＧ ＢＯＴＴＬＥ装置（ＶＡＲＩＡＮ）］に入れられ、溶出および排出試験を受けた。４００ｍＬのＨＣＬ ０．０１Ｎ（ｐＨ２）または３７℃の酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）と共に、５００ｍＬの溶解チャンバボトルを使用した。溶解チャンバは、８ＲＰＭで回転させた。５ｍＬのサンプルを、０．５、１．５、２．５、４、５．５、８、２２時間後に採取して、ＡＰＩ放出速度を測定した。４時間に、サンプリング培地を新たな新鮮培地と取り換えた。
結果：
ａ．溶解プロファイルおよび分解時間を、図５２に示す。
結論：
ａ．膨張時間に有意差はなかった。広がりは、３分未満で達成された。
ｂ．分解は、ＡＰＩが約８０％放出されたときに、一貫して生じた。
ｃ．分解は、穴および賦形剤を変えることによって、約７時間〜少なくとも２４時間の間で変化し得た。
１．成型物の外表面積：穴の直径を大きくすることで、プロファイルが速くなった。
２．崩壊剤を増大させると共に、マトリックスポリマー（ＭＥＴ）を低下させると、プロファイルが増大した。
実施例７：力が加えられた状態の胃内滞留をシミュレートするための１８ｍｍパイプ試験
ａ．ＧＲＤＦの組立
ＧＲＤＦの成型された部分、すなわち、アーム、ヒンジ組立体、および付勢要素（例えば板ばね）は、それぞれ４：１の比率で組み合わせられた酢酸セルロース（ＣＡ）およびトリアセチンで作られた（表２の製剤Ｎｏ．３を参照）。
インサートＮｏ．４は、表３に提供された処方から作られた成型されたアームのそれぞれの中に入れられた。その後、アームは、ヒンジと組み合わせられて、完全に組み立てられたＧＲＤＦを形成した。
ｂ．実験１‐パイプ試験前の模擬的胃条件へのＧＲＤＦ露出（試験は３回繰り返して行った）
完全に組み立てられたＧＲＤＦは、模擬的な胃条件、すなわち、３７℃、ｐＨ２＋キサンタンガム ０．１２５ｇｒ／Ｌ、２５ＲＰＭの混合下に置かれた。このモデルでは、製剤は、２０時間でほぼゼロ次の放出プロファイルを得た。Ｔ＝０、１、３、６、９、２４時間で、製品は、回転装置から取り出され、以下に記載するように、すぐに第２のパイプ試験を受けて、パイプの通過に耐えるＧＲＤＦの２４時間耐久性を評価した。
ｃ．実験２‐第２の［１８ｍｍ］パイプ試験器具
１８ｍｍパイプ試験の計画が、図４０Ａおよび図４０Ｂに描かれている。寸法は、以下の表９でさらに説明してある。一言でいえば、アダプタが、Stable Microsystem, Corp.から購入したテクスチャ分析器ＨＤに取り付けられた。５ｋｇのロードセルを試験に使用した。
各インターバル（Ｔ＝０、１、３、６、９、２４時間）で、ＧＲＤＦは、溶解器具から抽出され、図４０Ｂに示すように、３つの向き（Ａ、Ｂ、Ｃ）で、パイプ容器に入れられた。それぞれの向きでは、６００ｇｒＦの力が、（アダプタを上下させることによって）１０ｍｍ／秒の速度で１０回加えられた。最後のインターバルで、アダプタは、ＧＲＤＦがパイプを通過するか、または複数の部分に分かれるのに必要な最大の力を測定するために、パイプを通って下降させられた。さらに、ＧＲＤＦは、１０個の異なる時間に、ランダムにパイプ容器１０の中に静かに投入され、各時間において、前記で与えたような、同じ力にさらされた。結果は以下に示す。
Figure 0006570043
試験結果
試験結果は、以下の表１０に記載する。いくつかの特定の結果は以下を含む：
１．インサートの腐食は、ほぼゼロ次の速度であった（残った材料の目視観察）
２．サンプルＧＲＤＦは、著しいひずみなしで、２４時間後、最大３０００ｇｒＦの機械的な力に耐えた（向きＢ、Ｃ、Ｄで）
３．サンプルＧＲＤＦは、２４時間の時点で向きＤに置かれたとき、およびインサートがほぼ完全に腐食すると、４００ｇｒＦを加えられて分解した。
Figure 0006570043
ｄ．実験３：インビトロの板ばね耐久性試験
本明細書に記載するＧＲＤＦの膨張構成は、機械的な力、例えば胃の中で生じ得る圧縮、を受けたときに付勢機構または板ばね耐久性に大きく依存している。このような力は、ＧＲＤＦの小型化および／または折り畳みを引き起こす場合があり、その結果、胃から早く出てしまうこと、および不十分な胃内滞留が生じる。
板ばね耐久性試験を用いて、ＧＲＤＦに加えられる圧縮力の増加に応じたＧＲＤＦのひずみの程度を評価した。圧縮力は、以下に記載したとおり加えられた。
サンプルＧＤＲＦは、Ｔ＝０で、および、擬似胃液、すなわち、１２時間、２５ＲＰＭで混合する、３７℃、キサンタンガム［０．１２５ｇｒ／Ｌ ｐＨ２］を有する５ＲＰＭの回転装置にさらされた直後に、試験された。
サンプルＧＤＲＦは、（サンプルＧＤＲＦを流れないように保持する）ホルダに取り付けられた。ホルダは、テクスチャ分析器（Stable Microsystem, Corp.）の下に置かれた。図４１に示すように、プローブが、５ｋｇＦのロードセルに取り付けられた。その後、プローブは、サンプルＧＤＲＦの上に下降され、下降しながらサンプルＧＲＤＦ（２０ｇｒのトリガー力）に接触し、得られた力、およびプローブ位置の変化は、ロードセルにより記録された。定められた力に達した後、プローブは、開始位置まで再び上昇させられた。このサイクルは、サイクル間のリカバリを５秒として、３０回適用された。ＧＲＤＦ圧縮係数（ｇｒ／ｍｍ）ならびに３０サイクル後の可塑性が、計算された（図４２および図４３、以下の表１１を参照）。
試験結果：
試験結果を、以下の表１１に記載する。いくつかの特定の結果は以下を含む：
１．ｔ＝０で、および、擬似胃液に１２時間さらされた後、ＧＲＤＦは、３０サイクル後に、３％以下の塑性変形（可塑性）を有した。
２．ｔ＝０で、ＧＲＤＦの３５０ｇｒＦ圧縮は、結果として、６％未満のひずみを生じた。計算された圧縮係数は１７５ｇｒ／ｍｍであった。
３．１２５０ｇｒＦを加えるだけで、ＧＲＤＦは、著しい塑性変形を有した（図４２および図４３でマークされている）。
Figure 0006570043
ｅ．実験４−豚での研究‐ＧＤＲＦが開くまでの時間、ならびにＧＲＤＦの安全性および耐久性
３匹の豚が、以下の表１２で記載される処方に従って作られたインサート錠剤を含むＧＲＤＦを与えられた。ＧＲＤＦは、次に、ゼラチンカプセル０００＊（ＣＡＰＳＵＧＥＬ（登録商標））の中に封入された。ＧＲＤＦは長さが２８ｍｍであったので、サイズ０００のゼラチンカプセルは十分ロックされなかった。
Figure 0006570043
この研究は、ＬＡＨＡＶ研究機関（イスラエル）で行われた。豚はそれぞれ、麻酔をかけられて（１０分の短期麻酔）、２００ｍＬを３７℃で与えられた。５分後、豚は、ＧＲＤＦを投与された。内視鏡試験が、Ｔ＝４．５時間、９時間、２４時間で行われた。
試験結果：
いくつかの特定の試験結果は以下を含んだ：
１．製品の迅速な広がりが、投与後５分未満で、内視鏡により可視化された。豚の胃内部に置かれてｔ＝５分の時点で広がった構成にあるＧＲＤＦを示す、図４４を参照。
２．インサートは、ＧＲＤＦの外側部分が維持された状態で、Ｔ＝０〜２４時間で、徐々に腐食した。
３．図４４および図４５で提供された内視鏡写真は、ＧＲＤＦの可視化された著しいひずみが生じていないことを例示した。
４．胃組織の完全性は、それぞれの内視鏡撮像中に獣医によって調査された。獣医は、組織損傷は観察されなかったと結論付けた。動物の挙動、食物消費、ならびに糞は、通常と認められた。
ｆ．実験５−ビーグル犬における犬での研究
この研究の目的は、ビーグル犬などの犬におけるＧＲＤＦの性能を評価することであった。以下を評価した：
１．胃内でのＧＲＤＦの開放
２．ＧＲＤＦの胃内滞留
３．安全性（糞およびイヌの挙動の目視観察）
図４８〜図５１で見られるように、成型物の穴の表面積を変えることによりインビトロで２つの異なる放出プロファイルを有する（以下を参照）２つのＧＲＤＦサンプルを選択した。
ａ．サンプルＧＲＤＦの調製
２つのＧＲＤＦが、いくつかを改変して、実施例４に記載されたように、調製された。
１．穴は手動ドリルで各アームにあけた。
ａ．サンプルＡ ‐ １ｍｍの穴が４個
ｂ．サンプルＢ ‐ １．２ｍｍの穴が１０個 ‐［ＳＳ］‐表１３では穴が１０個と記載されている。
２．放射線不透過性の糸が、成型物の小さな切り目にやすりをかけ（filing）、アセトン中の３％酢酸セルロースで作られた糊で糸を接着して、１０分間乾燥させることによって、各アームに取り付けられた。図４６は、（写真中黒い線で図示された）放射線不透過性の糸が取り付けられたＧＲＤＦを描いている。
ｂ．インビトロの溶解および試験結果
Figure 0006570043
組み立てられたＧＲＤＦの溶解が、模擬的な胃条件下で、２５ＲＰＭで混合される、３７℃、キサンタンガム［０．１２５ｇｒ／Ｌ ｐＨ２］を有する５ＲＰＭの回転装置で試験された。各インターバルで、サンプルＧＲＤＦが抽出され、インサートの腐食が視覚的に評価された。ＧＲＤＦの分解状態も評価された。サンプルそれぞれについて、２回繰り返して試験した。結果は表１３に示し、図４６および図４７に図示する。インサートの２０％未満が残った時に、分解が起こった。インサート露出の表面積が減少したサンプルＡは、サンプルＢよりもゆっくりとした放出プロファイルを示した。
ｃ．撮像研究
ビーグル犬（９〜１０ｋｇの重さ、月齢６カ月）は、ＧＲＤＦの投与前および投与後に１２時間絶食された。６匹の犬は、食物の胃内容排出速度および腸管輸送時間を観察する対照として意図された、５ｍｍのバリウム含浸ポリエチレン球（barium impregnated polyethylene spheres）（ＢＩＰＳ）と共に、サンプルＡを与えられた。３匹の犬は、サンプルＢを制御して（with control）与えられた。
これらのサンプルは、予め温めた水を７５〜１００ｃｃ投与した後で、軽度麻酔された犬の胃の中に、内視鏡装置を用いて直接投与された。犬は、用量投与後１２時間で、３００ｇの餌を与えられた。投与は、クロスオーバー法にて繰り返された。
胃内滞留は、シーメンス（Siemens）Ｘ線透視撮像により評価され、この透視撮像は、放射線不透過性の標識試験物質およびＢＩＰＳの正確な配置を可視化するものであり、数回行われた。図４８〜図５１は、４時間、８時間、１２時間、２４時間のインターバルそれぞれにおける、ＧＲＤＦおよびＢＩＰＳの胃内滞留を示している。動物の挙動および糞のテクスチャが記録された。
すべての犬において、ＧＲＤＦは、胃の中で膨張した。胃内滞留を示した犬のパーセンテージは、以下の表１４に示す。インサートの溶解プロファイルを調節することで、胃内滞留の程度が結果としてもたらされることに注目する。
Figure 0006570043
図４８〜図５１および上の表１４で分かるように、対照、すなわちビーズを排出することは、約８時間後に完了し、サンプルＡは、少なくとも２４時間、犬の胃の中に残った。
図５３Ａ〜図５３Ｄは、本明細書に記載の実施形態のいずれかに従って、ＧＲＤＦの分解の概略的例示を通じて摂取を示している。図５３Ａに示すような第１の段階の間、ＧＲＤＦは、保持機構、例えばカプセル２０の内部に封入される。摂取後、および約１分〜約１０分後、保持機構は溶解し、ＧＲＤＦを潰れた構成（図５３Ｂ）から膨張構成（図５３Ｃ）に膨張させ、これにより、ＧＲＤＦが胃の幽門弁を通過するのを防ぐ。ある実施形態では、アームの最小長さと、滞留を維持するためのアームの先端部間の距離は、約２６ｍｍである。次の所定の時間にわたり、ＡＰＩまたは診断薬は、本明細書に記載の方法のいずれかで、放出される。（本明細書に記載するような）所定の時間後、または（本明細書に記載するように）十分な量のＡＰＩが放出されたら、または（本明細書に記載するように）機械的事象が発生したら、ＧＲＤＦは、分解されて、幽門弁を通過する。
〔実施の態様〕
（１） 胃の中に長時間保持される胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）において、
摂取のための潰れた構成と、前記胃の内部に保持されるための膨張構成と、所定の時間が経過した後で、前記ＧＲＤＦが２つ以上の部分に分解されて、前記ＧＲＤＦの分解された部分それぞれが前記胃から出るようなサイズになる、第３の構成と、の間で変形するように構成された本体と、
活性薬剤成分（ＡＰＩ）または診断薬と、
を含み、
前記第３の構成は、前記ＡＰＩまたは診断薬が少なくとも部分的に放出されることにより誘発されるものである、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）。
（２） 実施態様１に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記本体は、少なくとも２つのアームを含む、ＧＲＤＦ。
（３） 実施態様１に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記本体は、２つのアームを含む、ＧＲＤＦ。
（４） 実施態様１または２に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記少なくとも２つのアームのうちの少なくとも１つ、または２つのアームが、前記ＡＰＩまたは診断薬に解放可能に係合するように構成されている、ＧＲＤＦ。
（５） 実施態様１〜４のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ＡＰＩまたは診断薬は、前記本体に画定されたキャビティの内部に位置付けられている、ＧＲＤＦ。
（６） 実施態様５に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ＡＰＩは、組成物の形態で前記キャビティの内部に位置付けられている、ＧＲＤＦ。
（７） 実施態様２、４、または５に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記少なくとも２つのアームは、ヒンジ組立体によって互いに旋回可能に接続され、前記少なくとも２つのアームもしくはヒンジ組立体のうちの少なくとも１つの部分的分解、または前記ＡＰＩもしくは診断薬の部分的放出により、互いから係合解除されるように構成されている、ＧＲＤＦ。
（８） 実施態様７に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記少なくとも２つのアームもしくはヒンジ組立体のうちの少なくとも１つの部分的分解、または前記ＡＰＩもしくは診断薬の部分的放出は、ｐＨ依存性ポリマーによるものである、ＧＲＤＦ。
（９） 実施態様７または８に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ｐＨ依存性ポリマーは、塩基性環境で腐食する、ＧＲＤＦ。
（１０） 実施態様７、８、または９に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記少なくとも２つのアームのうちの１つは、その中に画定されたキャビティを含み、前記キャビティは、前記ヒンジ組立体および前記ＡＰＩまたは診断薬に係合するように構成されている、ＧＲＤＦ。
（１１） 実施態様７、８、９、または１０に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ヒンジ組立体の少なくとも一部は、前記本体の前記少なくとも２つのアームのうちの少なくとも１つと、前記ＡＰＩまたは診断薬との間に挟まれ、前記ヒンジ組立体は、前記ＡＰＩが部分的に放出されると、前記少なくとも１つのアームから係合解除されるように構成されている、ＧＲＤＦ。
（１２） 実施態様２、４、５、６、７、または８に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記本体の前記少なくとも２つのアームは、前記ＡＰＩが部分的に放出されると、互いから係合解除されるように構成されている、ＧＲＤＦ。
（１３） 実施態様１〜１２のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記所定の時間は、少なくとも４時間である、ＧＲＤＦ。
（１４） 実施態様１〜１３のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記所定の時間は、少なくとも６時間である、ＧＲＤＦ。
（１５） 実施態様１〜１４のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記所定の時間は、少なくとも８時間である、ＧＲＤＦ。
（１６） 実施態様１〜１５のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記所定の時間は、少なくとも１０時間である、ＧＲＤＦ。
（１７） 実施態様１〜１６のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記所定の時間は、少なくとも１２時間である、ＧＲＤＦ。
（１８） 実施態様１〜１７のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記所定の時間は、少なくとも１８時間である、ＧＲＤＦ。
（１９） 実施態様１〜１８のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ＡＰＩは、１．５ｇ未満の量である、ＧＲＤＦ。
（２０） 実施態様１〜１９のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記本体は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な材料から作られ、
前記本体のサイズ、形状、および耐久性は、前記所定の時間にわたり前記胃の中にある間、維持されている、ＧＲＤＦ。
（２１） 実施態様７〜２０のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記所定の時間が経過した後、前記ヒンジ組立体は、前記胃から放出されるために、前記少なくとも２つのアームから係合解除されるように構成されている、ＧＲＤＦ。
（２２） 実施態様７〜２１のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ヒンジ組立体は、前記ＡＰＩがいったん実質的に放出されると、前記少なくとも２つのアームから係合解除される、ＧＲＤＦ。
（２３） 実施態様２２に記載のＧＲＤＦにおいて、
実質的に放出されるのは、７０％超である、ＧＲＤＦ。
（２４） 実施態様２２に記載のＧＲＤＦにおいて、
実質的に放出されるのは、７５％超である、ＧＲＤＦ。
（２５） 実施態様２２に記載のＧＲＤＦにおいて、
実質的に放出されるのは、８０％超である、ＧＲＤＦ。
（２６） 実施態様２〜２５のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記少なくとも２つのアームのうちの少なくとも１つのサイズは、構成間を移行する間、実質的に維持されている、ＧＲＤＦ。
（２７） 実施態様１〜２６のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記本体は、保持機構によって前記潰れた構成に維持され、前記本体は、ヒンジ組立体によって前記膨張構成に移行する、ＧＲＤＦ。
（２８） 実施態様２７に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記保持機構は、流体環境に導入されると溶解するカプセルである、ＧＲＤＦ。
（２９） 実施態様２７または２８に記載のＧＲＤＦにおいて、
いったん前記カプセルが少なくとも部分的に溶解すると、前記本体は、自動的に前記膨張構成に移行する、ＧＲＤＦ。
（３０） 実施態様２７、２８、または２９に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記本体は、５分未満で、胃の中に保持されるのに適した前記膨張構成に自動的に移行する、ＧＲＤＦ。
（３１） 実施態様２７、２８、または２９に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記本体は、４分未満で、胃の中に保持されるのに適した前記膨張構成に自動的に移行する、ＧＲＤＦ。
（３２） 実施態様２７、２８、または２９に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記本体は、３分未満で、胃の中に保持されるのに適した前記膨張構成に自動的に移行する、ＧＲＤＦ。
（３３） 実施態様２〜３２のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記少なくとも２つのアームは、第１のＡＰＩまたは診断薬を含む第１のアームと、第２のＡＰＩまたは診断薬を含む第２のアームと、を含む、ＧＲＤＦ。
（３４） 実施態様３３に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記第２のＡＰＩまたは診断薬は、前記第１のＡＰＩまたは診断薬とは配合禁忌である、ＧＲＤＦ。
（３５） 実施態様１〜３４のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記本体は、前記ＡＰＩまたは診断薬組成物を収容するために、約５００ｍｍ３〜約１５００ｍｍ３の範囲の潜在的容量を含む、ＧＲＤＦ。
（３６） 実施態様１〜３５のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記本体は、前記ＡＰＩまたは診断薬組成物を収容するために、約９５０ｍｍ３の潜在的容量を含む、ＧＲＤＦ。
（３７） 実施態様１〜３６のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ＡＰＩの量は、約０．１ｍｇ〜約２ｇの範囲である、ＧＲＤＦ。
（３８） 実施態様１〜３７のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ＡＰＩの量は、約１０ｍｇ〜約１．８ｇの範囲である、ＧＲＤＦ。
（３９） 実施態様１〜３８のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ＡＰＩの量は、４００ｍｇ超の量である、ＧＲＤＦ。
（４０） 実施態様１〜３９のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ＡＰＩの量は、６００ｍｇ超である、ＧＲＤＦ。
（４１） 実施態様２〜３６のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ＡＰＩの量は、８００ｍｇ超である、ＧＲＤＦ。
（４２） 実施態様２〜３６のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ＡＰＩの量は、１０００ｍｇ超である、ＧＲＤＦ。
（４３） 実施態様２〜３６のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ＡＰＩの量は、１５００ｍｇ超である、ＧＲＤＦ。
（４４） 実施態様６〜４３のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記組成物は、賦形剤：ＡＰＩを、重量で約０．８〜約０．０５の範囲の比率で含む、ＧＲＤＦ。
（４５） 実施態様４４に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記比率は、約０．７〜約０．３の範囲である、ＧＲＤＦ。
（４６） 実施態様４３または４４に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記比率は、約０．６〜約０．４の範囲である、ＧＲＤＦ。
（４７） 実施態様６〜４６のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ＡＰＩと、前記ＡＰＩおよび賦形剤両方の総量との比率は、重量で、約０．５〜約０．９５である、ＧＲＤＦ。
（４８） 実施態様６〜４７のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記組成物は、インサートである、ＧＲＤＦ。
（４９） 実施態様２０〜４８のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記薬学的に許容可能な材料は、セルロースエステル、および可塑剤を含む、ＧＲＤＦ。
（５０） 実施態様４９に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記セルロースエステルは、酢酸セルロース、三酢酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチル酢酸セルロース、セルロースプロピオネート、酢酸セルロースプロピオネート、酢酸セルロースブチレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されている、ＧＲＤＦ。
（５１） 実施態様４９または５０に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記セルロースエステルは、酢酸セルロースを含む、ＧＲＤＦ。
（５２） 実施態様４９、５０、または５１に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記可塑剤は、ジブチルセバケート、トリエチルシトレート、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、アセチルトリブチルシトレート、トリアセチン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されている、ＧＲＤＦ。
（５３） 実施態様４９〜５２のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記セルロースエステルおよび前記可塑剤は、約３：１〜約８：１の範囲の比率で組み合わせられている、ＧＲＤＦ。
（５４） 実施態様４９〜５２のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記セルロースエステルおよび前記可塑剤は、約４：１〜約６：１の範囲の比率で組み合わせられている、ＧＲＤＦ。
（５５） 実施態様４９〜５２のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記セルロースエステルおよび前記可塑剤は、約４：１の比率で組み合わせられている、ＧＲＤＦ。
（５６） 実施態様４９〜５５のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記本体は、単位剤形当たり約２００ｍｇ超のセルロースエステルを含む、ＧＲＤＦ。
（５７） 実施態様４９〜５５のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記本体は、単位剤形当たり約４００ｍｇ超のセルロースエステルを含む、ＧＲＤＦ。
（５８） 実施態様４９〜５５のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記本体は、単位剤形当たり約６００ｍｇ超のセルロースエステルを含む、ＧＲＤＦ。
（５９） 実施態様４９〜５５のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記本体は、単位剤形当たり約７００ｍｇ超のセルロースエステルを含む、ＧＲＤＦ。
（６０） 実施態様４９〜５５のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記本体は、単位剤形当たり約７５０ｍｇ超のセルロースエステルを含む、ＧＲＤＦ。
（６１） 実施態様４９〜６０のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記本体は、単位剤形当たり約５０ｍｇ超の可塑剤を含む、ＧＲＤＦ。
（６２） 実施態様４９〜６０のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記本体は、単位剤形当たり約１００ｍｇ超の可塑剤を含む、ＧＲＤＦ。
（６３） 実施態様４９〜６０のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記本体は、単位剤形当たり約１５０ｍｇ超の可塑剤を含む、ＧＲＤＦ。
（６４） 実施態様４９〜６０のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記本体は、単位剤形当たり約１８０ｍｇ超の可塑剤を含む、ＧＲＤＦ。
（６５） 実施態様４９〜６０のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記本体は、単位剤形当たり約１９０ｍｇ超の可塑剤を含む、ＧＲＤＦ。
（６６） 実施態様１〜６５のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記本体は、少なくとも１時間の時間にわたり、少なくとも４００ｇｒＦの繰り返し力を受けて、無傷のままであるように機械的耐久性を有する、ＧＲＤＦ。
（６７） 実施態様６５または６６に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記時間は、少なくとも３時間である、ＧＲＤＦ。
（６８） 実施態様６５または６６に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記時間は、少なくとも６時間である、ＧＲＤＦ。
（６９） 実施態様６５または６６に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記時間は、少なくとも９時間である、ＧＲＤＦ。
（７０） 実施態様６６〜６９のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記繰り返し力は、約４００〜約３０００ｇｒＦの範囲である、ＧＲＤＦ。
（７１） 実施態様１〜７０のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記本体は、射出成形または３Ｄ印刷によって製造されている、ＧＲＤＦ。
（７２） 胃の中に長時間保持される胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）において、
ヒンジ組立体を含む本体であって、前記本体は、摂取のための潰れた構成と、前記胃の内部に保持されるための膨張構成との間で動くように構成されている、本体と、
前記本体の一部の内部に保持され、活性薬剤成分（ＡＰＩ）および賦形剤を含む少なくとも１つのインサートであって、前記ＡＰＩと、前記ＡＰＩおよび前記賦形剤双方の総量との比率が、約０．５〜約０．９５である、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）。
（７３） 胃の中に保持されるのに適した医薬製剤において、
約３：１〜約８：１の範囲の比率で組み合わせられた、セルロースエステルおよび可塑剤を含み、
前記医薬製剤は、４時間超の時間にわたり前記胃の中に保持されるものである、医薬製剤。
（７４） 実施態様７３に記載の医薬製剤において、
前記比率は、約４：１〜６：１の範囲である、医薬製剤。
（７５） 実施態様７３または７４に記載の医薬製剤において、
前記比率は、約４：１である、医薬製剤。
（７６） 実施態様７３、７４、または７５に記載の医薬製剤において、
前記医薬製剤は、６時間超の時間にわたり前記胃の中に保持されるものである、医薬製剤。
（７７） 実施態様７３、７４、または７５に記載の医薬製剤において、
前記医薬製剤は、８時間超の時間にわたり前記胃の中に保持されるものである、医薬製剤。
（７８） 実施態様７３、７４、または７５に記載の医薬製剤において、
前記医薬製剤は、１２時間超の時間にわたり前記胃の中に保持されるものである、医薬製剤。
（７９） 実施態様７３、７４、または７５に記載の医薬製剤において、
前記医薬製剤は、１８時間超の時間にわたり前記胃の中に保持されるものである、医薬製剤。
（８０） 実施態様７３、７４、または７５に記載の医薬製剤において、
前記医薬製剤は、２４時間超の時間にわたり前記胃の中に保持されるものである、医薬製剤。
（８１） 実施態様７３、７４、または７５に記載の医薬製剤において、
前記医薬製剤は、３６時間超の時間にわたり前記胃の中に保持されるものである、医薬製剤。
（８２） 実施態様７３〜８１のいずれかに記載の医薬製剤において、
前記セルロースエステルは、酢酸セルロース、三酢酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチル酢酸セルロース、セルロースプロピオネート、酢酸セルロースプロピオネート、酢酸セルロースブチレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されている、医薬製剤。
（８３） 実施態様７３〜８２のいずれかに記載の医薬製剤において、
前記可塑剤は、ジブチルセバケート、トリエチルシトレート、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、アセチルトリブチルシトレート、トリアセチン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されている、医薬製剤。
（８４） 実施態様７３〜８３のいずれかに記載の医薬製剤において、
前記製剤は、折り畳まれて、カプセルの中に入れられている、医薬製剤。
（８５） 実施態様７３〜８４のいずれかに記載の医薬製剤において、
前記製剤は、保持アームまたはヒンジ組立体をさらに含む、医薬製剤。
（８６） 実施態様７３〜８５のいずれかに記載の医薬製剤において、
少なくとも１時間の時間にわたり、少なくとも４００ｇｒＦの繰り返し力を受けて、無傷のままであるように、機械的耐久性をさらに有する、医薬製剤。
（８７） 実施態様８６に記載の医薬製剤において、
無傷のままである前記時間は、少なくとも３時間である、医薬製剤。
（８８） 実施態様８６に記載の医薬製剤において、
無傷のままである前記時間は、少なくとも６時間である、医薬製剤。
（８９） 実施態様８６に記載の医薬製剤において、
無傷のままである前記時間は、少なくとも９時間である、医薬製剤。
（９０） 実施態様８６に記載の医薬製剤において、
無傷のままである前記時間は、少なくとも２４時間である、医薬製剤。
（９１） 実施態様８６〜９０のいずれかに記載の医薬製剤において、
前記繰り返し力は、少なくとも６００ｇｒＦである、医薬製剤。
（９２） 実施態様８６〜９０のいずれかに記載の医薬製剤において、
前記繰り返し力は、約４００〜約３０００ｇｒＦの範囲である、医薬製剤。
（９３） 実施態様７３〜９２のいずれかに記載の医薬製剤において、
前記製剤は、射出成形または３Ｄ印刷によって製造されている、医薬製剤。
（９４） 実施態様７３〜９３のいずれかに記載の医薬製剤において、
前記製剤は、非生物分解性である、医薬製剤。
（９５） 実施態様７３〜９４のいずれかに記載の医薬製剤において、
前記製剤は、単位剤形当たり約５０ｍｇ超のセルロースエステルを含む、医薬製剤。
（９６） 実施態様７３〜９４のいずれかに記載の医薬製剤において、
前記製剤は、単位剤形当たり約２００ｍｇ超のセルロースエステルを含む、医薬製剤。
（９７） 実施態様７３〜９４のいずれかに記載の医薬製剤において、
前記製剤は、単位剤形当たり約４００ｍｇ超のセルロースエステルを含む、医薬製剤。
（９８） 実施態様７３〜９４のいずれかに記載の医薬製剤において、
前記製剤は、単位剤形当たり約６００ｍｇ超のセルロースエステルを含む、医薬製剤。
（９９） 実施態様７３〜９４のいずれかに記載の医薬製剤において、
前記製剤は、単位剤形当たり約７００ｍｇ超のセルロースエステルを含む、医薬製剤。
（１００） 実施態様７３〜９４のいずれかに記載の医薬製剤において、
前記製剤は、単位剤形当たり約７５０ｍｇ超のセルロースエステルを含む、医薬製剤。
（１０１） 実施態様７３〜１００のいずれかに記載の医薬製剤において、
前記製剤は、単位剤形当たり約５０ｍｇ超の可塑剤を含む、医薬製剤。
（１０２） 実施態様７３〜１００のいずれかに記載の医薬製剤において、
前記製剤は、単位剤形当たり約１００ｍｇ超の可塑剤を含む、医薬製剤。
（１０３） 実施態様７３〜１００のいずれかに記載の医薬製剤において、
前記製剤は、単位剤形当たり約１５０ｍｇ超の可塑剤を含む、医薬製剤。
（１０４） 実施態様７３〜１００のいずれかに記載の医薬製剤において、
前記製剤は、単位剤形当たり約１８０ｍｇ超の可塑剤を含む、医薬製剤。
（１０５） 実施態様７３〜１００のいずれかに記載の医薬製剤において、
前記製剤は、単位剤形当たり約１９０ｍｇ超の可塑剤を含む、医薬製剤。
（１０６） 胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）において、
カプセルの内側で折り畳まれた薬学的に許容可能な材料を含み、
前記薬学的に許容可能な材料は、５分未満の時間で、胃の中に保持されるのに適したサイズに広がる、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）。
（１０７） 実施態様１０６に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記薬学的に許容可能な材料が胃の中に保持されるのに適したサイズに広がる時間は、４分未満である、ＧＲＤＦ。
（１０８） 実施態様１０６に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記薬学的に許容可能な材料が胃の中に保持されるのに適したサイズに広がる時間は、３分未満である、ＧＲＤＦ。
（１０９） 実施態様１０６に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記薬学的に許容可能な材料が胃の中に保持されるのに適したサイズに広がる時間は、２分未満である、ＧＲＤＦ。
（１１０） 実施態様１０６〜１０９のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記薬学的に許容可能な材料は、セルロースエステルおよび可塑剤を含む、ＧＲＤＦ。
（１１１） 実施態様１１０に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記セルロースエステルは、酢酸セルロース、三酢酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチル酢酸セルロース、セルロースプロピオネート、酢酸セルロースプロピオネート、酢酸セルロースブチレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されている、ＧＲＤＦ。
（１１２） 実施態様１１０または１１１に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記可塑剤は、ジブチルセバケート、トリエチルシトレート、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、アセチルトリブチルシトレート、トリアセチン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されている、ＧＲＤＦ。
（１１３） 実施態様１０６〜１１２のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
活性薬剤成分をさらに含む、ＧＲＤＦ。
（１１４） 胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）において、
カプセルの内側で折り畳まれ、活性薬剤成分を含む薬学的に許容可能な材料を含み、
前記剤形の胃内滞留の終わりは、前記活性薬剤成分の放出により制御されている、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）。
（１１５） 実施態様１１４に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記胃内滞留の終わりは、前記活性薬剤成分の７０％超が放出されたときに起こる、ＧＲＤＦ。
（１１６） 実施態様１１４に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記胃内滞留の終わりは、前記活性薬剤成分の７５％超が放出されたときに起こる、ＧＲＤＦ。
（１１７） 実施態様１１４に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記胃内滞留の終わりは、前記活性薬剤成分の８０％超が放出されたときに起こる、ＧＲＤＦ。
（１１８） 実施態様１１４に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記胃内滞留の終わりは、前記活性薬剤成分の８５％超が放出されたときに起こる、ＧＲＤＦ。
（１１９） 実施態様１１４に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記胃内滞留の終わりは、前記活性薬剤成分の９０％超が放出されたときに起こる、ＧＲＤＦ。
（１２０） 実施態様１１４に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記胃内滞留の終わりは、前記活性薬剤成分の９５％超が放出されたときに起こる、ＧＲＤＦ。
（１２１） 実施態様１１４に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記胃内滞留の終わりは、前記活性薬剤成分の１００％が放出されたときに起こる、ＧＲＤＦ。
（１２２） 実施態様１１４〜１２１のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記薬学的に許容可能な材料は、セルロースエステルおよび可塑剤を含む、ＧＲＤＦ。
（１２３） 実施態様１２２に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記セルロースエステルは、酢酸セルロース、三酢酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチル酢酸セルロース、セルロースプロピオネート、酢酸セルロースプロピオネート、酢酸セルロースブチレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されている、ＧＲＤＦ。
（１２４） 実施態様１２２または１２３に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記可塑剤は、ジブチルセバケート、トリエチルシトレート、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、アセチルトリブチルシトレート、トリアセチン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されている、ＧＲＤＦ。
（１２５） 胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）において、
２つのアームを含む本体であって、前記２つのアームは、前記２つのアームが互いに対して近接して配されている潰れた構成と、所定の時間にわたり胃の内部で前記ＧＲＤＦを保持するように前記２つのアームが互いからさらに離れる膨張構成との間で移行可能である、本体と、
前記本体の内部に少なくとも部分的に位置付けられた活性薬剤成分（ＡＰＩ）または診断薬と、
を含む、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）。
（１２６） 実施態様１２５に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記２つのアームがいったん前記膨張構成に移行すると前記２つのアームを離して保持するように構成された付勢要素をさらに含む、ＧＲＤＦ。
（１２７） 実施態様１２６に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記付勢要素は、前記２つのアームを前記潰れた構成から移行させるように構成されている、ＧＲＤＦ。
（１２８） 胃の中に長時間保持される胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）において、
２つのアームを含む本体であって、前記２つのアームは、ユーザーが嚥下可能である第１の構成と、所定の時間にわたり前記ＧＲＤＦを前記胃の内部に保持する第２の構成と、前記２つのアームが前記所定の時間の経過後に分解される第３の構成と、の間で移行可能である、本体、
を含む、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）。
（１２９） 実施態様１２８に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記２つのアームのうちの少なくとも１つのサイズは、構成間で移行する間、実質的に維持されている、ＧＲＤＦ。
（１３０） 実施態様１２８または１２９に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記２つのアームがいったん前記膨張構成に移行すると前記２つのアームを離して保持するように構成された付勢要素をさらに含む、ＧＲＤＦ。
（１３１） 実施態様１３０に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記付勢要素は、前記２つのアームを前記潰れた構成から移行させるように構成されている、ＧＲＤＦ。
（１３２） 胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）において、
互いに旋回可能に接続された少なくとも２つのアームであって、前記少なくとも２つのアームが互いに近接して配されていて、前記ＧＲＤＦが嚥下されるのに適している潰れた構成と、前記少なくとも２つのアームが互いからさらに離れる膨張構成との間で移行可能である、少なくとも２つのアームと、
前記少なくとも２つのアームのうちの少なくとも１つに画定されたキャビティ内部に少なくとも部分的に収容された活性薬剤成分（ＡＰＩ）または診断薬と、
前記少なくとも２つのアームがいったん前記膨張構成に移行すると前記少なくとも２つのアームを離して保持するように構成された付勢要素と、
を含む、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）。
（１３３） 実施態様１３２に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記少なくとも２つのアームは、ヒンジ組立体の周辺で旋回可能である、ＧＲＤＦ。
（１３４） 実施態様１３２または１３３に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記付勢要素は、前記ヒンジ組立体の一部を形成する、ＧＲＤＦ。
（１３５） 実施態様１３２、１３３、または１３４に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記少なくとも２つのアームおよび前記ヒンジ組立体は、互いに解放可能に係合されている、ＧＲＤＦ。
（１３６） 実施態様１３２〜１３５のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記少なくとも２つのアームのうちの少なくとも１つのアームの少なくとも一部が、ＡＰＩまたは診断薬で構成されている、ＧＲＤＦ。
（１３７） 実施態様１３２〜１３６のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
各アームは、ＡＰＩまたは診断薬を受容するように構成された、各アーム内に画定されたキャビティを含む、ＧＲＤＦ。
（１３８） 実施態様１３２〜１３７のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
ＡＰＩの量は、約５００ｍｇ〜１．５ｇである、ＧＲＤＦ。
（１３９） 実施態様１３３〜１３８のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記少なくとも２つのアームのうちの少なくとも１つ、付勢要素、およびヒンジ組立体は、ＩＩＧガイドラインに列挙されるような、薬学的に許容可能な賦形剤から製造されている、ＧＲＤＦ。
（１４０） 実施態様１３３〜１３９のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ヒンジ組立体は、一体的な構成要素である、ＧＲＤＦ。
（１４１） 実施態様１３３〜１４０のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ヒンジ組立体は、互いに旋回可能に連結されている、２つの相互接続されたヒンジ部分を含み、各ヒンジ部分は、前記少なくとも２つのアームのうちの１つに接続されている、ＧＲＤＦ。
（１４２） 実施態様１４１に記載のＧＲＤＦにおいて、
各ヒンジ部分は、機械的係合構成要素によって、前記少なくとも２つのアームのうちの１つに接続されている、ＧＲＤＦ。
（１４３） 実施態様１４１または１４２に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ヒンジ部分は、９０°以下の限られた可動域の中で互いに対して回転するように構成されている、ＧＲＤＦ。
（１４４） 胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）において、
それぞれが所定の長さを有し、摂取のための潰れた構成と、胃の中に保持されるための膨張構成との間で動くように構成された、少なくとも２つのアームを含む、本体と、
前記２つのアームのうちの少なくとも１つの内部に位置付けられた活性薬剤成分と、
を含み、
前記活性薬剤成分を含む少なくとも１つのアームの前記所定の長さは、前記活性薬剤成分の放出中、実質的に同じままである、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）。
（１４５） 胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）において、
それぞれが所定の長さを有し、摂取のための潰れた構成と、胃の中に保持されるための膨張構成との間で動くように構成された、少なくとも２つのアームを含む、本体と、
前記２つのアームのうちの少なくとも１つの内部に位置付けられた活性薬剤成分と、
を含み、
前記２つのアームのうちの少なくとも１つの前記所定の長さは、前記本体の分解後、実質的に同じままである、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）。
（１４６） 胃の中に長時間保持される経口薬剤において、
摂取のための潰れた構成と、所定の時間にわたり前記胃の中に保持されるための膨張構成との間で、ヒンジ組立体の周りで変形するように構成された本体と、
前記本体内に少なくとも部分的に位置付けられた活性薬剤成分（ＡＰＩ）または診断薬と、
を含む、経口薬剤。
（１４７） 実施態様１４６に記載の経口薬剤において、
前記潰れた構成で配されているときに前記本体を包囲するように構成されたカプセルをさらに含み、
前記カプセルは、前記本体を露出し、前記潰れた構成から解放するため、流体に導入されると少なくとも部分的に溶解するように構成されている、経口薬剤。
（１４８） 実施態様１４６または１４７に記載の経口薬剤において、
前記本体は、その中に画定された開口部を含み、前記開口部は、前記カプセルがいったん少なくとも部分的に溶解すると前記胃の中の胃液に前記ＡＰＩまたは診断薬をさらすように構成されている、経口薬剤。
（１４９） 実施態様１４６、１４７、または１４８に記載の経口薬剤において、
前記本体は、前記ヒンジ組立体の周りで互いに旋回可能に接続された少なくとも２つのアームを含み、
前記少なくとも２つのアームのうちの少なくとも１つは、その中に画定されたキャビティを含み、前記キャビティは、前記ＡＰＩまたは診断薬の少なくとも第１の部分を受容するように構成されている、経口薬剤。
（１５０） 実施態様１４９に記載の経口薬剤において、
前記キャビティを含む前記少なくとも１つのアームは、その中に画定された開口部を含み、前記開口部は、前記キャビティと連通している、経口薬剤。
（１５１） 実施態様１４９または１５０に記載の経口薬剤において、
前記ＡＰＩまたは診断薬の別の部分が、前記本体の前記少なくとも１つのアームによって隠れている、経口薬剤。
（１５２） 胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）において、
ｐＨ感受性材料を含み、摂取のための潰れた構成から、胃の中に保持されるための膨張構成へと変形するように構成された少なくとも２つのアームを含む、本体を含み、
前記ｐＨ感受性材料は、前記本体を分解させるように構成されている、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）。
（１５３） 胃の中に長時間保持される胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）において、
摂取のための潰れた構成と、所定の時間にわたり前記胃の中に保持されるための膨張構成との間で変形するように構成された本体と、
前記本体に解放可能に係合するように構成された活性薬剤成分（ＡＰＩ）または診断薬と、
を含み、
前記本体は、前記ＡＰＩが部分的に崩壊すると分解するように構成され、
前記本体は、薬学的に許容可能な材料から作られ、
前記本体のサイズ、形状、および耐久性は、前記所定の時間にわたり前記胃の中にある間、実質的に維持されている、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）。
（１５４） 実施態様１５３に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ＡＰＩの薬剤量は、約４００ｍｇ〜約１．５ｇである、ＧＲＤＦ。
（１５５） 実施態様１５３に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ＡＰＩの薬剤量は、約７００ｍｇ〜約１．５ｇである、ＧＲＤＦ。
（１５６） 実施態様１５３、１５４、または１５５に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ＡＰＩは、６時間超かけて、制御された速度で放出されるものである、ＧＲＤＦ。
（１５７） 実施態様１５３、１５４、または１５５に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ＡＰＩは、８時間超かけて、制御された速度で放出されるものである、ＧＲＤＦ。
（１５８） 実施態様１５３、１５４、または１５５に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ＡＰＩは、１０時間超かけて、制御された速度で放出されるものである、ＧＲＤＦ。
（１５９） 実施態様１５３〜１５８のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記本体は、少なくとも２つのアームを含む、ＧＲＤＦ。
（１６０） 実施態様１５９に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ＡＰＩまたは診断薬は、前記少なくとも２つのアームのうちの少なくとも１つにより覆われている、ＧＲＤＦ。
（１６１） 実施態様１５９または１６０に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ＡＰＩまたは診断薬は、前記２つのアームのうちの少なくとも１つの内部に画定された開口部を通って放出されるものである、ＧＲＤＦ。
（１６２） 実施態様１５９、１６０、または１６１に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ＡＰＩまたは診断薬は、前記少なくとも２つのアームのうちの少なくとも１つに画定されたキャビティ内部に嵌まるように成形されたインサートである、ＧＲＤＦ。
（１６３） 実施態様１６２に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記インサートは、即時放出用の賦形剤を含む、ＧＲＤＦ。
（１６４） 実施態様１５９〜１６３のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記膨張構成では、前記少なくとも２つのアームは、それらの間に約９０°未満の内角を定める、ＧＲＤＦ。
（１６５） 実施態様１５９〜１６４のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記少なくとも２つのアームは、ヒンジ組立体の周りで動くことができる、ＧＲＤＦ。
（１６６） 実施態様１６５に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ヒンジ組立体の少なくとも一部は、射出成形された材料を用いて製造されている、ＧＲＤＦ。
（１６７） 実施態様１６５または１６６に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ヒンジ組立体は、１つ以上の薬学的に許容可能な成分から作られている、ＧＲＤＦ。
（１６８） 実施態様１５３〜１６７のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
解毒薬の存在下で、または前記解毒薬にさらされたときに、前記ＧＲＤＦは、前記所定の時間が経過する前に前記胃から出るように分解するよう構成されている、ＧＲＤＦ。
（１６９） 実施態様１６５〜１６８のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記ヒンジ組立体は、ｐＨ感受性であり、前記ヒンジ組立体がいったん塩基性溶液にさらされると、前記所定の時間が経過する前に劣化するように構成されている、ＧＲＤＦ。
（１７０） 実施態様１５３〜１６９のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記所定の時間は、約４時間超である、ＧＲＤＦ。
（１７１） 実施態様１５３〜１６９のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記所定の時間は、約６時間超である、ＧＲＤＦ。
（１７２） 実施態様１５３〜１６９のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記所定の時間は、約７時間超である、ＧＲＤＦ。
（１７３） 実施態様１５９〜１７２のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記膨張構成では、前記少なくとも２つのアームは、約４５°〜約９０°の内角を定める、ＧＲＤＦ。
（１７４） 実施態様１５９〜１７２のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記膨張構成では、前記少なくとも２つのアームは、約４５°〜約８０°の内角を定める、ＧＲＤＦ。
（１７５） 実施態様１６５〜１７４のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記少なくとも２つのアームは、前記所定の時間に前記ヒンジ組立体から外れる、ＧＲＤＦ。
（１７６） 実施態様１６５〜１７５のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記少なくとも２つのアームは、前記ＡＰＩまたは診断薬が実質的に放出されたら、前記ヒンジ組立体から外れる、ＧＲＤＦ。
（１７７） 胃の中に長時間保持される胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）において、
摂取のための潰れた構成と、前記胃の中に保持されるための膨張構成との間で動くように構成された第１のアームおよび第２のアームを含む非生物分解性本体を含み、
前記非生物分解性本体は、約３：１〜約１２：１の範囲の比率で薬学的に許容可能な材料および可塑剤を含む混合物を含む、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）。
（１７８） 実施態様１７７に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記比率は、約４：１〜１２：１である、ＧＲＤＦ。
（１７９） 実施態様１７７または１７８に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記薬学的に許容可能な材料は、セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸、メチルメタクリレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されている、ＧＲＤＦ。
（１８０） 実施態様１７７、１７８、または１７９に記載のＧＲＤＦにおいて、
前記可塑剤は、トリエチルシトレート、ポリエチレングリコール、およびトリアセチン、ジブチルセバケート、トリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、グリセリン、ソルビトール、ソルビタン溶液、ひまし油、ジアセチル化モノグリセリド、トリエチルシトレート、トリブチルシトレートからなる群から選択されている、ＧＲＤＦ。
（１８１） 実施態様１７７〜１８０のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記薬学的に許容可能な材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記可塑剤は、トリエチルシトレートである、ＧＲＤＦ。
（１８２） 実施態様１７７〜１８０のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記薬学的に許容可能な材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記可塑剤は、ポリエチレングリコールである、ＧＲＤＦ。
（１８３） 実施態様１７７〜１８０のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記薬学的に許容可能な材料は、セルロースであり、前記可塑剤は、トリアセチンである、ＧＲＤＦ。
（１８４） 実施態様１７７〜１８０のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記薬学的に許容可能な材料は、エチルセルロースであり、前記可塑剤は、トリエチルシトレートである、ＧＲＤＦ。
（１８５） 実施態様１７７〜１８０のいずれかに記載のＧＲＤＦにおいて、
前記薬学的に許容可能な材料は、メタクリル酸およびメチルメタクリレートを含み、前記可塑剤は、トリエチルシトレートである、ＧＲＤＦ。
（１８６） 胃の中に長時間保持される胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）において、
摂取のための潰れた構成と、所定の時間にわたり前記胃の中に保持されるための膨張構成との間で変形するように構成された本体を含み、
前記ＧＲＤＦは、約５０％のビーグル犬において、絶食条件下で２４時間超にわたり胃内滞留を示す、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）。
（１８７） 胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）において、
摂取のための潰れた構成と、所定の時間にわたり胃の中に保持されるための膨張構成との間で変形するように構成された本体を含み、
前記ＧＲＤＦは、模擬的な胃条件に２４時間さらされた後、３００ｇｒＦｏｒｃｅの下では１８ｍｍパイプ試験を通らない、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）。
（１８８） 胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）において、
薬学的に許容可能な材料で作られ、ＡＰＩを含む本体を含み、
前記本体は、ＡＰＩの８５％超が放出された後で維持されるサイズおよび強度を有し、３００ｇｒＦｏｒｃｅの下では１８ｍｍパイプ試験を通ることができない、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）。
（１８９） 胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）において、
摂取のための潰れた構成と、所定の時間にわたり胃の中に保持されるための膨張構成との間で変形するように構成された本体を含み、
前記ＧＲＤＦは、１２５０ｇｒＦｏｒｃｅの下で、模擬的な胃条件に１２時間さらされると、板ばね耐久性試験を通らない、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）。
（１９０） 胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）において、
摂取のための潰れた構成と、所定の時間にわたり胃の中に保持されるための膨張構成との間で変形するように構成された本体を含み、
前記本体は、模擬的な胃条件に１２時間さらされた後、３５０ｇｒＦで圧縮されると、６％未満のひずみを示す、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）。
（１９１） 胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）を組み立てる方法において、
射出成形によって形成された本体のキャビティにインサート錠剤を挿入することと、
前記本体をヒンジ組立体と組み合わせることと、
を含む、方法。
（１９２） ＡＰＩまたは診断薬の送達方法において、
閉じた構成にある、実施態様１〜１９１のいずれかに記載のＧＲＤＦを患者に投与することを含む、方法。
（１９３） 胃の中に保持される剤形を製造する方法において、
セルロースエステル組成物を含む前記剤形の本体を形成することを含む、方法。
（１９４） 実施態様１９３に記載の方法において、
前記セルロースエステル組成物は、セルロースエステルおよび可塑剤を含む、方法。
（１９５） 実施態様１９３または１９４に記載の方法において、
前記セルロースエステルは、酢酸セルロースであり、前記可塑剤は、トリアセチンである、方法。
（１９６） 患者の体内でＧＲＤＦを分解させる方法において、
ＧＲＤＦを患者に投与することと、
解毒薬を前記患者に投与することと、
を含み、
前記解毒薬は、前記患者の胃のｐＨを上昇させて、前記胃から排出されるのに十分なサイズの破片へと、前記ＧＲＤＦを分解させる、方法。
（１９７） 実施態様１９６に記載の方法において、
前記ＧＲＤＦは、本体を含み、前記本体は、前記本体の総重量の約２０％未満に相当するｐＨ感受性材料を含み、前記ｐＨ感受性材料は、前記ＧＲＤＦを分解させるように構成されている、方法。
（１９８） ＧＲＤＦの製造における即時放出製剤の使用。
（１９９） 実施態様１９８に記載の使用において、
前記製剤は、インサート錠剤である、使用。
（２００） 制御放出製剤において、
ＡＰＩ組成物を保持するのに適したキャビティを含む本体を含み、
前記本体は、前記ＡＰＩの制御放出を可能にする、前記ＡＰＩ組成物の露出の表面積を定める、制御放出製剤。
（２０１） 実施態様２００に記載の制御放出製剤において、
前記ＡＰＩは、４時間超かけて放出されるものである、制御放出製剤。
（２０２） 実施態様２００に記載の制御放出製剤において、
前記ＡＰＩは、８時間超かけて放出されるものである、制御放出製剤。
（２０３） 実施態様２００に記載の制御放出製剤において、
前記ＡＰＩは、１２時間超かけて放出されるものである、制御放出製剤。
（２０４） 実施態様２００に記載の制御放出製剤において、
前記ＡＰＩは、１８時間超かけて放出されるものである、制御放出製剤。
（２０５） 実施態様２００に記載の制御放出製剤において、
前記ＡＰＩは、２４時間超かけて放出されるものである、制御放出製剤。
本開示の第１の例示的な実施形態による、膨張構成で示された経口薬剤または胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）の斜視図を描いている。 部品が分離した、図１のＧＲＤＦの側面図を描いている。 図１の線３−３に沿った、図１のＧＲＤＦの断面図を描いている。 開いた構成にある、図１のＧＲＤＦのヒンジの斜視図を描いている。 図１のＧＲＤＦのインサートの斜視図を描いている。 非活性薬剤成分により引き離された２つの活性薬剤成分を含む、図１のＧＲＤＦのインサートの別の実施形態の斜視図を描いている。 図１のＧＲＤＦの第１の付勢アームの斜視図を描いている。 図１のＧＲＤＦの第２のアームの斜視図を描いている。 本開示の第２の例示的な実施形態による、膨張構成で示されたＧＲＤＦの斜視図を描いている。 部品が分離された、図８のＧＲＤＦの側面図を描いている。 図８のＧＲＤＦの断面図を描いている。 開いた構成にある、図８のＧＲＤＦのヒンジの斜視図を描いている。 図８のＧＲＤＦの第２のアームの斜視図を描いている。 本開示の第３の例示的な実施形態による、膨張構成で示されたＧＲＤＦの斜視図を描いている。 本開示の第４の例示的な実施形態による、膨張構成で示されたＧＲＤＦの斜視図を描いている。 図１４のＧＲＤＦの断面図を描いている。 潰れた構成にあり、送達カプセルの一方の半部に位置付けられた図１のＧＲＤＦを描いており、送達カプセルのもう一方の半部は、ヒンジの潰れた状態をよりよく示すために、省略されている。 本開示の第５の例示的な実施形態による、膨張構成で示されたＧＲＤＦの図を描いている。 本開示の第５の例示的な実施形態による、膨張構成で示されたＧＲＤＦの別の図を描いている。 本開示の第５の例示的な実施形態による、膨張構成で示されたＧＲＤＦのさらに別の図を描いている。 図１７Ａの線１８−１８に沿った、図１７ＡのＧＲＤＦの断面図を描いている。 潰れた構成で示された、図１７ＡのＧＲＤＦの側面図を描いている。 送達カプセル内に保管された、図１７ＡのＧＲＤＦ（もしくは任意の他の開示されたＧＲＤＦ）の側面図を描いている。 図１７ＡのＧＲＤＦの第１の付勢アームの斜視図を描いている。 図１７ＡのＧＲＤＦの第２のアームの斜視図を描いている。 図１７ＡのＧＲＤＦの第２のアームの別の斜視図を描いている。 図１７ＡのＧＲＤＦのヒンジ組立体の斜視図を描いている。 図１７ＡのＧＲＤＦのヒンジ組立体の別の斜視図を描いている。 図１７ＡのＧＲＤＦのヒンジ組立体の別の斜視図を描いている。 図１７ＡのＧＲＤＦのヒンジ組立体の別の斜視図を描いている。 図２３Ａ〜図２３Ｄのヒンジ組立体のクリップ部分の斜視図を描いている。 図２３Ａ〜図２３Ｄのヒンジ組立体のクリップ部分の別の斜視図を描いている。 図２３Ａ〜図２３Ｄのヒンジ組立体の支柱部分の斜視図を描いている。 図２３Ａ〜図２３Ｄのヒンジ組立体の支柱部分の別の斜視図を描いている。 図１７ＡのＧＲＤＦのインサートの斜視図を描いている。 図１７ＡのＧＲＤＦの第２のアーム小組立体の上面斜視図を描いている。 図２７の線２８−２８に沿った、図２７の第２のアーム小組立体の側面断面図を描いている。 図２７の線２９−２９に沿った、図２７の第２のアーム小組立体の拡大断面図を描いている。 図１７ＡのＧＲＤＦの第１の付勢アーム小組立体の斜視図を描いている。 図３０の線３１−３１に沿った、図３０の第１の付勢アーム小組立体の側面断面図を描いている。 図３０の第１の付勢アーム小組立体の拡大上面斜視図を描いている。 潰れた構成で示された本開示の別の例示的な実施形態によるＧＲＤＦの側面図を描いている。 膨張構成で配された、図３３のＧＲＤＦの図を描いている。 膨張構成で配された、図３３のＧＲＤＦの別の図を描いている。 複数の開口部、およびその中に配された係合スロットを含む、図３３のＧＲＤＦの１つのアームの上面図を描いている。 組み立てられた構成にあるヒンジ組立体の図を描いている。 組み立てられた構成にあるヒンジ組立体の別の図を描いている。 溶出試験の結果を描いている。 別の溶出試験の結果を描いている。 別の溶出試験の結果を描いている。 パイプ試験器具の概略図を描いている。 さまざまな向きのＧＲＤＦの概略図を描いている。 ばね耐久性試験器具の概略図を描いている。 図４１の器具を用いたばね耐久性試験の結果を示すグラフを描いている。 図４１の器具を用いたばね耐久性試験器具の結果を示すグラフを描いている。 実施例９の豚での研究のＧＲＤＦの変形の範囲の写真である。 実施例９の豚での研究のＧＲＤＦの変形の範囲の写真である。 放射線不透過性の糸（黒色で図示）が取り付けられたＧＲＤＦの写真である。 ＡＰＩを含むインサートの経時的な腐食のパーセンテージをグラフで例示するものである。 ４時間の間隔でのＧＲＤＦおよびバリウムを染み込ませたポリエチレン球体（ＢＩＰＳ）の胃内滞留を示すＸ線写真である。 ８時間の間隔でのＧＲＤＦおよびバリウムを染み込ませたポリエチレン球体（ＢＩＰＳ）の胃内滞留を示すＸ線写真である。 １２時間の間隔でのＧＲＤＦおよびバリウムを染み込ませたポリエチレン球体（ＢＩＰＳ）の胃内滞留を示すＸ線写真である。 ２４時間の間隔でのＧＲＤＦおよびバリウムを染み込ませたポリエチレン球体（ＢＩＰＳ）の胃内滞留を示すＸ線写真である。 さまざまな穴の形状を有するＧＲＤＦの溶解プロファイルおよび分解時間をグラフで例示するものである。 本開示のＧＲＤＦのうちのいずれか１つの分解サイクルを通じた摂取の概略図を描いている。 本開示のＧＲＤＦのうちのいずれか１つの分解サイクルを通じた摂取の概略図を描いている。 本開示のＧＲＤＦのうちのいずれか１つの分解サイクルを通じた摂取の概略図を描いている。 本開示のＧＲＤＦのうちのいずれか１つの分解サイクルを通じた摂取の概略図を描いている。 本明細書に開示する実施例のうちのいくつかと共に使用される、本開示の一実施形態による、特定の寸法で準備されたインサートを描いている。

Claims (55)

  1. 胃の中に長時間保持される胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）において、
    ２つ以上の部分を有する本体であって、前記本体は、摂取のための潰れた構成と、前記胃の内部に保持されるための膨張構成と、機械的事象後に前記本体が前記２つ以上の部分に機械的に分解される分解構成と、の間で変形するように構成され、前記本体の分解された前記２つ以上の部分それぞれが幽門弁を通って前記胃から出るようなサイズである、本体と、
    活性薬剤成分（ＡＰＩ）または診断薬を含み、前記本体の内部に少なくとも部分的に位置付けられている組成物と、
    を含み、
    前記機械的事象は、前記組成物からの前記ＡＰＩまたは診断薬の吸収および／または溶解であり、
    前記２つ以上の部分は、２つ以上のアームであり、
    前記２つ以上のアームは、ヒンジ組立体によって開閉可能に接続されており、前記機械的事象後に、互いから係合解除されるように構成されている、胃内滞留型剤形（ＧＲＤＦ）。
  2. 請求項１に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記本体は、２つのアームを含む、ＧＲＤＦ。
  3. 請求項１に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記２つ以上のアームのうちの少なくとも１つのアームが、前記ＡＰＩまたは診断薬の部分放出により、係合解除するように構成されている、ＧＲＤＦ。
  4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記組成物は、前記本体に画定されたキャビティの内部に位置付けられている、ＧＲＤＦ。
  5. 請求項１に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記本体の少なくとも一部は、塩基性環境で腐食するｐＨ依存性ポリマーから形成されている、ＧＲＤＦ。
  6. 請求項１、３、または４に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記２つ以上のアームのうちの少なくとも１つのアームは、その中に画定されたキャビティを含み、前記１つのアームは、前記ヒンジ組立体および前記組成物に係合するように構成されている、ＧＲＤＦ。
  7. 請求項１、３、４、５、または６に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記ヒンジ組立体の少なくとも一部は、前記組成物と、前記２つ以上のアームのうちの少なくとも１つのアームの内壁との間に挟まれ、前記ヒンジ組立体の前記少なくとも一部は、前記機械的事象後に、前記少なくとも１つのアームから機械的に係合解除されるように構成されている、ＧＲＤＦ。
  8. 請求項１〜７のいずれか１項に記載のＧＲＤＦにおいて、
    機械的な分解は、所定の時間が経過した後に生じ、前記所定の時間は、少なくとも４時間である、ＧＲＤＦ。
  9. 請求項１〜８のいずれか１項に記載のＧＲＤＦにおいて、
    機械的な分解は、所定の時間が経過した後に生じ、前記所定の時間は、少なくとも１２時間である、ＧＲＤＦ。
  10. 請求項１〜９のいずれか１項に記載のＧＲＤＦにおいて、
    機械的な分解は、所定の時間が経過した後に生じ、前記所定の時間は、少なくとも１８時間である、ＧＲＤＦ。
  11. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記機械的事象は、前記組成物からの前記ＡＰＩの実質的な溶解または吸収後に生じる、ＧＲＤＦ。
  12. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記機械的事象は、前記組成物からの前記ＡＰＩの７０％超の溶解および／または吸収後に生じる、ＧＲＤＦ。
  13. 請求項１２に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記機械的事象は、前記組成物からの前記ＡＰＩの８０％超の溶解および／または吸収後に生じる、ＧＲＤＦ。
  14. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記本体は、保持機構によって前記潰れた構成に維持され、前記本体は、ヒンジ組立体によって前記膨張構成に移行する、ＧＲＤＦ。
  15. 請求項１４に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記保持機構は、流体環境に導入されると溶解するカプセルである、ＧＲＤＦ。
  16. 請求項１５に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記カプセルが少なくとも部分的に溶解すると、前記本体は、前記膨張構成に移行する、ＧＲＤＦ。
  17. 請求項１４、１５、または１６に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記本体は、５分未満で、胃の中に保持されるのに適した前記膨張構成に移行する、ＧＲＤＦ。
  18. 請求項１４、１５、または１６に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記本体は、３分未満で、胃の中に保持されるのに適した前記膨張構成に移行する、ＧＲＤＦ。
  19. 請求項１に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記２つ以上のアームは、第１のＡＰＩまたは診断薬を含む第１の組成物を含む第１のアームと、第２のＡＰＩまたは診断薬を含む第２の組成物を含む第２のアームと、を含む、ＧＲＤＦ。
  20. 請求項１９に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記第２のＡＰＩまたは診断薬は、前記第１のＡＰＩまたは診断薬とは配合禁忌である、ＧＲＤＦ。
  21. 請求項１〜２０のいずれか１項に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記本体は、前記組成物を収容するために、約１００ｍｍ３〜約２０００ｍｍ３の潜在的容量を含む、ＧＲＤＦ。
  22. 請求項２１に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記本体は、前記組成物を収容するために、約２００ｍｍ３〜約１８００ｍｍ３の潜在的容量を含む、ＧＲＤＦ。
  23. 請求項１〜２２のいずれか１項に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記組成物は、約０．１ｍｇ〜約２ｇの範囲の量の前記ＡＰＩを含む、ＧＲＤＦ。
  24. 請求項１〜２３のいずれか１項に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記組成物は、約１０ｍｇ〜約１．８ｇの範囲の量の前記ＡＰＩを含む、ＧＲＤＦ。
  25. 請求項２４に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記組成物は、１．５ｇ未満の前記ＡＰＩを含む、ＧＲＤＦ。
  26. 請求項１〜２５のいずれか１項に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記組成物は、４００ｍｇ超の量の前記ＡＰＩを含む、ＧＲＤＦ。
  27. 請求項１〜２６のいずれか１項に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記組成物は、１５００ｍｇ超の量の前記ＡＰＩを含む、ＧＲＤＦ。
  28. 請求項１〜２７のいずれか１項に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記組成物は、賦形剤をさらに含み、前記賦形剤の重量に対する前記ＡＰＩの重量の比率は、約０．８〜約０．０５の範囲である、ＧＲＤＦ。
  29. 請求項２８に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記比率は、約０．７〜約０．３の範囲である、ＧＲＤＦ。
  30. 請求項２７または２８に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記比率は、約０．６〜約０．４の範囲である、ＧＲＤＦ。
  31. 請求項２８〜３０のいずれか１項に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記ＡＰＩおよび前記賦形剤両方の総量に対する前記ＡＰＩの比率は、重量で、約０．５〜約０．９５である、ＧＲＤＦ。
  32. 請求項１〜３１のいずれか１項に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記本体は、セルロースエステル、および可塑剤を含む、ＧＲＤＦ。
  33. 請求項３２に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記セルロースエステルは、酢酸セルロース、三酢酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチル酢酸セルロース、セルロースプロピオネート、酢酸セルロースプロピオネート、酢酸セルロースブチレート、またはそれらの組み合わせである、ＧＲＤＦ。
  34. 請求項３２または３３に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記セルロースエステルは、酢酸セルロースを含む、ＧＲＤＦ。
  35. 請求項３２、３３、または３４に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記可塑剤は、ジブチルセバケート、トリエチルシトレート、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、アセチルトリブチルシトレート、トリアセチン、またはそれらの組み合わせである、ＧＲＤＦ。
  36. 請求項３２〜３５のいずれか１項に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記セルロースエステルおよび前記可塑剤は、約３：１〜約８：１の範囲の比率で存在する、ＧＲＤＦ。
  37. 請求項３２〜３５のいずれか１項に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記セルロースエステルおよび前記可塑剤は、約４：１〜約６：１の範囲の比率で存在する、ＧＲＤＦ。
  38. 請求項３２〜３５のいずれか１項に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記セルロースエステルおよび前記可塑剤は、約４：１の比率で存在する、ＧＲＤＦ。
  39. 請求項３２〜３８のいずれか１項に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記本体は、単位剤形当たり約２００ｍｇ超の前記セルロースエステルを含む、ＧＲＤＦ。
  40. 請求項３２〜３８のいずれか１項に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記本体は、単位剤形当たり約７５０ｍｇ超の前記セルロースエステルを含む、ＧＲＤＦ。
  41. 請求項３２〜４０のいずれか１項に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記本体は、単位剤形当たり約５０ｍｇ超の前記可塑剤を含む、ＧＲＤＦ。
  42. 請求項３２〜４０のいずれか１項に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記本体は、単位剤形当たり約１９０ｍｇ超の前記可塑剤を含む、ＧＲＤＦ。
  43. 請求項１〜４２のいずれか１項に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記本体は、少なくとも１時間の時間にわたり、少なくとも４００ｇｒＦの繰り返し力を受けて、無傷のままであるように機械的耐久性を有する、ＧＲＤＦ。
  44. 請求項４３に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記時間は、少なくとも９時間である、ＧＲＤＦ。
  45. 請求項４３または４４に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記繰り返し力は、約４００〜約３０００ｇｒＦの範囲である、ＧＲＤＦ。
  46. 請求項１〜４５のいずれか１項に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記本体は、射出成形または３Ｄ印刷によって製造されている、ＧＲＤＦ。
  47. 請求項１に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記組成物は、前記本体の一部内に保持され、前記ＡＰＩおよび賦形剤を含み、
    前記ＡＰＩおよび前記賦形剤双方の総量に対する前記ＡＰＩの比率が、約０．５〜約０．９５である、ＧＲＤＦ。
  48. 請求項１に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記組成物は、前記本体が前記膨張構成にあるときに、前記本体の前記２つ以上の部分の係合を維持するように構成されている、ＧＲＤＦ。
  49. 請求項１に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記本体の前記２つ以上の部分は、５〜７．５のｐＨで腐食可能である、ＧＲＤＦ。
  50. 請求項１に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記機械的事象は、前記組成物からの前記ＡＰＩまたは診断薬の少なくとも５０％の溶解後に誘発される、ＧＲＤＦ。
  51. 請求項１に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記２つ以上の部分は、前記潰れた構成および前記膨張構成において前記組成物と機械的に係合する、ＧＲＤＦ。
  52. 請求項１に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記２つ以上のアームは、付勢要素によって前記膨張構成に付勢される、ＧＲＤＦ。
  53. 請求項５２に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記２つ以上のアームのうちの１つの内向き表面が、前記付勢要素を所定の場所にロックするためにロック機構を含む、ＧＲＤＦ。
  54. 請求項１に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記本体は、擬似胃液に１２時間さらされた後、機械的強度および寸法を維持する、ＧＲＤＦ。
  55. 請求項１に記載のＧＲＤＦにおいて、
    前記２つ以上の部分は、前記潰れた構成および前記膨張構成において機械的に係合される、ＧＲＤＦ。
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