JPH11335302A

JPH11335302A - 安定な医薬組成物

Info

Publication number: JPH11335302A
Application number: JP16001198A
Authority: JP
Inventors: Kensaku Sato; 謙作佐藤; Kunihiko Kimura; 邦彦木村; Tadashi Matsui; 正松井; Kentaro Kojo; 健太郎古城
Original assignee: Toa Eiyo Ltd
Current assignee: Toa Eiyo Ltd
Priority date: 1998-05-26
Filing date: 1998-05-26
Publication date: 1999-12-07

Abstract

(57)【要約】【課題】安定な医薬組成物の提供。【解決手段】下記式（１）で表される（−）−６−アミ
ノ−２−（１−オクチニル）−９−β−D−リボフラノ
シル−９Ｈ−プリンに、メタアクリル酸コポリマー又は
抗酸化剤を配合してなる安定な医薬組成物。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、下記式（１）で表され
る（−）−６−アミノ−２−（１−オクチニル）−９−
β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリンの安定な医薬組
成物及びその製法に関するものである。

【化２】

【０００２】

【従来の技術】式（１）の化合物はアデノシンデアミナ
ーゼに抵抗性を有する経口投与が可能なアデノシン誘導
体であり、アデノシンＡ₂受容体に高い選択性を有し、
血管拡張作用と血小板凝集抑制作用を有することから、
新たな高血圧治療剤や末梢循環治療剤、更には脳循環治
療剤として有用である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】式（１）の化合物は安
定性が悪く、熱、湿度又は酸素曝気のいずれの条件下で
も分解して着色することから、乳糖、デンプン及び結晶
セルロースからなる通常の固形製剤の組成では、安定な
医薬組成物は得られず、医療の場において要求される安
定性を確保することに問題があった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記のよ
うな事情に鑑み、式（１）の化合物の安定化について鋭
意検討した結果、メタアクリル酸コポリマー又は抗酸化
剤を配合することにより、式（１）の安定な医薬組成物
が得られることを見いだして本発明を完成するに至っ
た。

【０００５】本発明は、式（１）の化合物にメタアクリ
ル酸コポリマーを配合、又は式（１）の化合物に抗酸化
剤を配合してなる安定な医薬組成物である。。

【０００６】本発明において、メタアクリル酸コポリマ
ーとしては、アミノアルキルメタアクリレートコポリマ
ーＥ又はメタアクリル酸コポリマーＬを使用する。ま
た、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳを
使用することもできる。なお、アミノアルキルメタアク
リレートコポリマーＥは、メタアクリル酸、メタアクリ
ル酸メチル、メタアクリル酸ブチル及びメタアクリル酸
ジメチルアミノエチルを共重合させることにより得られ
る。また、メタアクリル酸コポリマーＬは、メタアクリ
ル酸とメタアクリル酸メチルを共重合させることにより
得られる。アミノアルキルメタアクリレートコポリマー
Ｅを使用する場合、式（１）の化合物に対し、アミノア
ルキルメタアクリレートコポリマーＥを１：０．１〜５
の配合比で添加するのが好ましい。さらに、メタアクリ
ル酸コポリマーは添加効果を高めるために、式（１）の
化合物とともに溶剤に溶解又は懸濁した後、添加剤に加
えて造粒する又は小粒子状核に被覆することが好まし
い。

【０００７】一方、抗酸化剤としては、ジブチルヒドロ
キシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェ
ロール、アスコルビン酸、エデト酸ナトリウム又はクエ
ン酸を使用する。また、クエン酸ナトリウム、亜硫酸水
素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムも使用することが
できる。ジブチルヒドロキシトルエンを使用する場合、
式（１）の化合物とジブチルヒドロキシトルエンは１：
０．０１〜１の混合比で添加するのが好ましい。また、
当該医薬組成物の製法は、式（１）の化合物と抗酸化剤
を溶剤に溶解又は懸濁した後、造粒又は被覆に用いるこ
ともできるが、抗酸化剤を他の添加剤と混合した後、式
（１）の化合物を溶解又は懸濁した溶液を加えて造粒す
ることもできる．

【０００８】本発明で、溶剤は水及び有機溶媒を単独又
は適宜混合して用いてもよい。有機溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、アセトンなど
を用いることができる。

【０００９】本発明では、必要に応じて医薬上許容され
る添加剤を用いることができ、例えば乳糖、デンプン、
結晶セルロースなどの賦形剤、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルメロ
ース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポ
ピドンなどの崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ムなどの滑沢剤を使用することができる。一方、式
（１）の化合物とメタアクリル酸コポリマーの溶液を被
覆する小粒子状核としては、ショ糖、乳糖、結晶セルロ
ース、ショ糖とデンプンの混合物などから形成されたも
のを使用することができる。

【００１０】本発明の医薬組成物は、錠剤、顆粒剤、細
粒剤、散剤、カプセル剤など、通常、人に経口投与され
る固形製剤の形態とすることができる。

【００１１】本発明の医薬組成物は、通常の固形製剤の
製造法を用いて製造することができる。例えば、錠剤の
場合には、撹拌造粒又は流動層造粒などの方法で式
（１）の化合物を含む溶液を前記の添加剤に加えて造粒
物とする。これに滑沢剤を混合し、打錠して製造するこ
とができる。さらに、適宜な方法によりフィルムコーテ
ィング錠とすることができる。また、カプセル剤の場合
は前記の造粒物をカプセルに充填することにより製造す
ることもできるが、白糖からなる球形類粒などに式
（１）の化合物を含む溶液を流動層コーティングなどの
方法により噴霧被覆してできた生成物をカプセルに充填
して製造することができる。

【００１２】以下、本発明を実施例で詳細に説明する
が、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。

【実施例】比較例１式（１）の化合物３．０ｇ、乳糖１１２．２ｇ、トウモ
ロコシデンプン２４．０ｇ及び結晶セルロース１２．８
ｇを乳鉢に入れ混合した後、ヒドロキシプロピルセルロ
ース３．２ｇをメタノールに溶かした溶液を加えて造粒
し、造粒品を乾燥、整粒した。これにタルク３．２ｇ及
びステアリン酸マグネシウム１．６ｇを混合した後、１
錠１６０ｍｇになるよう打錠した。

【００１３】実施例１乳糖１１２．４ｇ、トウモロコシデンプン２４．０ｇ及
び結晶セルロース１２．８ｇを乳鉢に入れ混合した後、
式（１）の化合物３．０ｇ及びアミノアルキルメタアク
リレートコポリマーＥ（レームファーマ社製，オイドラ
ギットＥ）３．０ｇをメタノール６０ｍｌに溶かした溶
液を加えて造粒し、造粒品を乾燥、整粒した。これにタ
ルク３．２ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．６ｇを
混合した後、1錠１６０ｍｇになるように打錠した。

【００１４】実施例２乳糖１１５．１ｇ、トウモロコシデンプン２４．０ｇ及
び結晶セルロース１２．８ｇを乳鉢に入れ混合した後、
式（１）の化合物３．０ｇ及びアミノアルキルメタアク
リレートコポリマーＥ０．３ｇをメタノール６０ｍｌ
に溶かした溶液を加えて造粒し、造粒品を乾燥、整粒し
た。これにタルク３．２ｇ及びステアリン酸マグネシウ
ム１．６ｇを混合した後、１錠１６０ｍｇになるように
打錠した。

【００１５】実施例３乳糖７６．６ｇ、トウモロコシデンプン２４．０ｇ及び
結晶セルロース１２．８ｇを乳鉢に入れ混合した後、式
（１）の化合物０．５ｇ及びアミノアルキルメタアクリ
レートコポリマーＥ２．５ｇをメタノール６０ｍｌに
溶かした溶液を加えて造粒し、造粒品を乾操、整粒し
た。これにタルク２．４ｇ及びステアリン酸マグネシウ
ム１．２ｇを混合した後、１錠１２０ｍｇになるように
打錠した。

【００１６】実施例４式（１）の化合物３．０ｇ及びアミノアルキルメタアク
リレートコポリマーＥ９．０ｇをメタノール１５０ｍｌ
及びエタノール１５０ｍｌの混液に溶解した後、タルク
３．０ｇを分散した。この液をコーティング機を用い
て、白糖顆粒（ノンパレル１０３、フロイント産業社
製）１４３．４ｇに被覆し、乾燥した。これにタルク
１．６ｇを混合した後、１カプセル１６０ｍｇになるよ
うに充填し、カプセル剤とした。

【００１７】実施例５式（１）の化合物３．０ｇ及びメタアクリル酸コポリマ
ーＬ（レームファーマ社製，オイドラギットＬ）９．０
ｇをメタノール１５０ｍｌ及びエタノール１５０ｍｌの
混液に溶解した後、タルク３．０ｇを分散した。この液
をコーティング機を用いて、白糖顆粒（ノンパレル１０
３、フロイント産業社製）１４３．４ｇに被覆し、乾燥
した。これにタルク１．６ｇを混合した後、１カプセル
１６０ｍｇになるように充填し、カプセル剤とした。

【００１８】実施例６乳糖１１４．８ｇ、トウモロコシデンプン２４．０ｇ及
び結晶セルロース１２．８ｇを乳鉢に入れ混合した後、
式（１）の化合物３．０ｇ及びジブチルヒドロキシトル
エン０．６ｇをメタノール６０ｍｌに溶かした溶液を加
えて造粒し、造粒品を乾燥、整粒した。これにタルク
３．２ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．６ｇを混合
した後、１錠１６０ｍｇになるように打錠した。

【００１９】実施例７乳糖１１５．４ｇ、トウモロコシデンプン２４．０ｇ及
び結晶セルロース１２．８ｇを乳鉢に入れ混合した後、
式（１）の化合物３．０ｇ及びジブチルヒドロキシトル
エン０．０３ｇをメタノール６０ｍｌに溶かした溶液を
加えて造粒し、造粒品を乾燥、整粒した。これにタルク
３．２ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．６ｇを混合
した後、１錠１６０ｍｇになるように打錠した。

【００２０】試験例１比較例１及び実施例１〜７で得た錠剤又はカプセル剤を
ＰＴＰ包装し、４０℃相対湿度７５％の条件下に保存し
た。1箇月後に式（１）の化合物の含量（残存率％）を
下記の液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）法で測定した。
その結果を表１に示す。ＨＰＬＣ法の測定条件カラム：ＹＭＣ−ＰａｋＡ−３０２（ワイエムシー社
製）移動相：アセトニトリル３００ｍｌと水７００ｍｌを混
合検出法：紫外部吸光光度計（測定波長：２７０ｎｍ）注入量：式（１）の化合物として約２μｇ

【００２１】

【表１】メタアクリル酸コポリマーを使用した医薬組
成物中の式（１）の化合物の安定性表１に示したように、本発明の組成物（錠剤又はカプセ
ル剤）では、いずれも式（１）の化合物が安定化されて
いた。

【００２２】比較例２式（１）の化合物１．０ｇをエタ
ノール１０ｍｌに加温して溶かした溶液を乳糖９．０ｇ
に加えて練合し、乾燥、粉砕して散剤とした。

【００２３】実施例８〜１３式（１）の化合物１．０ｇをエタノール１０ｍｌに加温
して溶かした溶液を乳糖８．０ｇ及び下記の抗酸化剤
１．０ｇを混合した粉末に加え練合し、乾燥、粉砕して
散剤とした。実施例８：ジブチルヒドロキシトルエン実施例９：ブチルヒドロキシアニソール実施例１０：トコフェロール実施例１１：アスコルビン酸実施例１２：エデト酸ナトリウム実施例１３：クエン酸

【００２４】試験例２比較例２及び実施例８〜１３で得た粉末をガラス瓶に入
れ、４０℃相対湿度７５％の条件下に開放して保存し
た。１箇月後に式（１）の化合物の含量（残存率％）を
試験例１と同様のＨＰＬＣ法で試験した。その結果を表
２に示す。

【００２５】

【表２】抗酸化剤を使用した医薬組成物中の式（１）
の化合物の安定性表２に示したように、本発明の組成物（粉末）では、い
ずれも式（１）の化合物が顕著に安定化されていた。

【００２６】

【発明の効果】本発明により、安定な医薬組成物が得ら
れ、医療の場で要求される医薬製剤の安定性に問題がな
く、長期間にわたり品質を確保することができる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/70 ＡＥＤＡ６１Ｋ 31/70 ＡＥＤ 47/08 47/08 Ｊ 47/12 47/12 Ｊ 47/22 47/22 Ｊ // Ｃ０７Ｈ 19/167 Ｃ０７Ｈ 19/167 (72)発明者古城健太郎福島県福島市飯坂町湯野字田中１番地トーアエイヨー株式会社福島研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（１）で表される（−）−６−ア
ミノ−２−（１−オクチニル）−９−β−Ｄ−リボフラ
ノシル−９Ｈ−プリンに、メタアクリル酸コポリマー又
は抗酸化剤を配合してなる安定な医薬組成物。【化１】
【請求項２】メタアクリル酸コポリマーが、アミノア
ルキルメタアクリレートコポリマーＥ又はメタアクリル
酸コポリマーＬである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】式（１）で表される化合物とアミノアル
キルメタアクリレートコポリマーＥとの配合比が１：
０．１〜５である請求項１又は請求項２記載の医薬組成
物。
【請求項４】抗酸化剤が、ジブチルヒドロキシトルエ
ン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール、ア
スコルビン酸、エデト酸ナトリウム又はクエン酸である
請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】式（１）で表される化合物とジブチルヒ
ドロキシトルエンの配合比が１：０．０１〜１である請
求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】式（１）で表される化合物及びメタアク
リル酸コポリマーを水及び／又は有機溶媒に溶解又は懸
濁した後、賦形剤に添加して造粒又は小粒子状核に被覆
する請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物の製
法。