JP6648004B2 - 朝鮮人参の実抽出物を含む脳活性化組成物 - Google Patents

Description

本発明は、脳活性化組成物に係り、特に朝鮮人参の実抽出物を含む脳活性化の改善に優れる効果を持つ組成物に関する。

ヒトは生体内外の状況に係るあらゆる情報を感覚と知覚によって得ている。ヒトの脳には、かかる認知機能を果たすための訓練された脳細胞が集まっている部位が存在し、該部位に局所的に損傷が生じるとそれぞれの認知機能に障害が生じるようになる。
かかる認知機能の障害は様々な原因によって誘発することがある。該認知機能の障害には、例えば痴ほう、パーキンソン病、脳卒中、及びハンチングトン舞踏病等を含む退行性脳疾患による認知機能障害、アルコール性認知機能障害、老化による認知機能障害、事故等による脳機能損失、脳出血による障害、ＡＤＨＤ（注意力欠乏過剰行動障害）、精神分裂、及び慢性疲労症候群による認知機能障害が挙げられる。代表的な退行性脳疾患である痴ほうは、全般的な認知機能の障害を示す脳疾患であって、通常、慢性または進行性脳疾患によって発病し、記憶、思考、理解、計算、学習、及び言語判断等の様々な高次脳機能に障害が現われる。また老化の場合、年を取るにつれて生じる衰退的な変化現象であって、脳の機能が徐々に減退していき、その結果、認知能力の低下が生じるようになる。

慢性疲労症候群（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＣＦＳ）は、原因の分からない重度疲労が少なくとも６ヶ月以上持続することであって、現代人に蔓延している症状の一つである。このような慢性疲労症候群は休息を取っても好転しない、患者を非常に衰弱させるひどい疲労症状が特徴である（米国疾病統制予防センター、Ｆｕｋｕｄａ ｅｔ ａｌ. １９９４）。

慢性疲労症候群とは、疲労症状とともに、記憶力あるいは集中力の障害、咽喉痛、リンパ腺の圧痛、筋肉痛、関節痛、新しい頭痛、睡眠をとってもさわやかな感じがないこと、運動後の酷い倦怠感等の症状のうちの４種以上が伴う状態をいう。また、慢性疲労症候群に通常伴われる症状の中には、集中力障害、注意力障害、記憶力障害のような認知機能の低下があり、これらの症状は、慢性疲労症候群が中樞神経系障害を伴うことを示唆する。また、慢性疲労症候群の患者においては、脳血流の減少を示唆するＳＰＥＣＴ（Ｓｉｎｇｌｅ−ｐｈｏｔｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）所見も正常人や鬱病の患者に比べて多く現われる。

慢性疲労症候群の認知機能に係る神経心理学的検査では研究ごとに一定な結果を示してはいないが、近年の多くの研究から、慢性疲労症候群を持つ患者らの場合、作業記憶力や情報処理速度において特に著しい機能低下を示すことが知られている。

前記のような症状を示す慢性疲労症候群の正確な原因は知られておらず、それらの症侯群の症状を永久的に解消させる薬剤は知られていない。また、現在服用されている薬剤のうちの多数においては、だるさ、目まい、吐き気等といった軽微な副作用から、中毒や肝損傷といった深刻な副作用があることが報告されている。

そこで、特に副作用を起こすことなく認知機能障害や慢性疲労症候群を治療することができる薬剤の開発が求められている。特に、慢性疲労症候群を患っている患者らは、正常人や鬱病の患者に比べて脳血流の減少を示唆するＳＰＥＣＴ所見が多く現われるので、脳血流量を増加させて脳活性を促進させると、慢性疲労症候群を治療し且つそれに伴われる症状を改善するうえで有効であると考えられる。

Zachrisson O、Regland B、Jahreskog M、Kron M、Gottfries CG. A rating scale for fibromyalgia and chronic fatigue syndrome （the FibroFatigue scale）. J PsychosomＲｅs. 2002; 52（6）:501-9。

前記のような慢性疲労症候群または認知機能障害を改善するために、本発明者らは朝鮮人参の地上部である朝鮮人参の実（ｇｉｎｓｅｎｇ ｆｒｕｉｔｓ）を利用した研究を進めていく中、一般的な朝鮮人参の根とは異なる成分と組成を持つ朝鮮人参の実抽出物が慢性疲労症候群や認知機能を改善する効果があることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明の目的は、朝鮮人参の実抽出物を含む脳活性化用、慢性疲労症候群の改善、治療又は予防用、又は認知能力の改善用組成物を提供することである。

前記目的を達成するために、本明細書は朝鮮人参の実抽出物を有効成分として含む脳活性化用、慢性疲労症候群の改善用、または認知能力の改善用組成物を提供する。

本発明の一実施例に係る組成物は、脳血流を円滑にし、その結果、脳を活性化させることで慢性疲労度及び憂鬱感を減少させ、且つ認知能力の領域における問題解決の正確度の向上及び解決時間の短縮において有用である。

また、全般的な脳血流量の増加による脳活性化を促進させ、効果的な情報処理が可能となる。

その結果、同じストレス或いは刺激に対する反応及び対処能力が向上することで日常の精神的・肉体的疲労感が軽減し、且つストレス抵抗性が高まるという長所がある。

朝鮮人参の実抽出物と朝鮮人参の根抽出物のジンセノサイド成分を分析した結果を示すグラフである。 朝鮮人参の実抽出物の摂取前後の正常対照群と実験群の憂鬱感改善効果を比べたグラフである。 朝鮮人参の実抽出物の摂取前後の正常対照群と実験群の慢性疲労度改善効果を比べたグラフである。 朝鮮人参の実抽出物の摂取前後の正常対照群と実験群のストループ検査結果の正解率改善効果を比べたグラフである。 朝鮮人参の実抽出物の摂取前後の正常対照群と実験群の反応速度改善効果を比べたグラフである。 朝鮮人参の実抽出物の摂取前後の正常対照群と実験群の機能的磁気共鳴画像からの脳血流量を測定した結果を比べた写真である。 朝鮮人参の実抽出物の摂取前後の実験群の機能的磁気共鳴画像からの脳血流量を測定したイメージをさらに比べた写真であって、同図中の矢印で２０と記載した部分は脳活性化尺度のうちのその値が最も高い部分を示し、暗い部分に移っていくほどその活性化度合いが徐々に減少することを示している。

本明細書は、一側面において、朝鮮人参の実抽出物を有効成分として含む脳活性化用組成物に関するものであってよい。具体的に、前記脳活性化用組成物は、脳活性化用薬学組成物又は食品組成物であってよい。

本明細書は、一側面において、朝鮮人参の実抽出物を脳活性化が必要な個体に投与することを含む脳活性化方法に関するものであってよい。

本明細書は、一側面において、朝鮮人参の実抽出物の脳活性化用途に関するものであってよい。

本明細書は、一側面において、脳活性化に用いるための朝鮮人参の実抽出物に関するものであってよい。

本明細書は、一側面において、朝鮮人参の実抽出物を有効成分として含む認知機能改善用組成物に関するものであってよく、具体的に、前記認知機能改善用組成物は、薬学組成物又は食品組成物であってよい。

本明細書の一側面において、認知機能改善とは、様々な疾病、老化、事故等による認知機能障害の改善を意味していてよく、具体的に、様々な疾病には、痴ほう、パーキンソン病、脳卒中及びハンチングトン舞踏病等を含む退行性脳疾患が含まれていてよいが、必ずしもこれらに制限されるものではない。また本明細書の一側面において、認知機能障害は、アルコール性認知機能障害、脳出血による認知機能障害、事故等による脳機能損失、老化による認知機能障害、精神分裂、ＡＤＨＤ（注意力欠乏過剰行動障害）、または慢性疲労症候群による認知機能障害等を含んでいてよいが、必ずしもこれらに制限されるものではなく、様々な原因による認知機能障害を含む最も広い概念である。

本明細書は、一側面において、朝鮮人参の実抽出物を認知機能改善が必要な個体に投与することを含む認知機能の改善方法に関するものであってよい。

本明細書は、一側面において、朝鮮人参の実抽出物の認知機能改善用途に関するものであってよい。

本明細書は、一側面において、認知機能改善に用いるための朝鮮人参の実抽出物に関するものであってよい。

本明細書は、一側面において、朝鮮人参の実抽出物を有効成分として含む慢性疲労症候群の改善、治療又は予防用、又は慢性疲労症候群の症状改善用組成物に関するものであってよく、具体的に、前記改善、治療又は予防用組成物は薬学組成物であってよい。

本明細書は、一側面において、朝鮮人参の実抽出物を有効成分として含む慢性疲労症候群の改善又は予防用、又は慢性疲労症候群の症状改善用組成物に関するものであってよく、具体的に、前記改善又は予防用組成物は食品組成物であってよい。

本明細書の一側面において、慢性疲労症候群の症状は、脳活性化の低下、脳血流量の減少、認知機能の低下、中枢神経障害、集中力障害、注意力障害、記憶力障害、憂鬱感、及びストレス抵抗性の減少からなる群から選択された一つ以上であってよい。

本明細書は、一側面において、朝鮮人参の実抽出物を慢性疲労症候群の改善、治療又は予防、又は慢性疲労症候群の症状の改善が必要な個体に投与することを含む慢性疲労症候群の改善、治療又は予防方法、又は慢性疲労症候群の症状改善方法に関するものであってよい。

本明細書は、一側面において、朝鮮人参の実抽出物の慢性疲労症候群の改善、予防又は治療用途、又は慢性疲労症候群の症状の改善用途に関するものであってよい。

本明細書は、一側面において、慢性疲労症候群の改善、予防又は治療に用いるか、又は慢性疲労症候群の症状の改善に用いるための朝鮮人参の実抽出物に関するものであってよい。

本発明に係る朝鮮人参の実抽出物に多量含有されているジンセノサイドＲｅは、下記の一般式１で示す構造を有する。

本発明の一側面において、朝鮮人参の実抽出物は、ジンセノサイドＲｅを朝鮮人参の実抽出物の総重量に対して５〜３０重量％の範囲で含んでいてよく、具体的に、７〜２０重量％の範囲で含んでいてよい。具体的に、朝鮮人参の実抽出物に含まれたジンセノサイドＲｅは、朝鮮人参の実抽出物の総重量に対して０．１重量％以上、１重量％以上、５重量％以上、７重量％以上、１０重量％以上、１２．５重量％以上、１３重量％以上、１５重量％以上、１７重量％以上、２０重量％以上、または２３重量％以上であってよく、且つ２５重量％以下、２３重量％以下、２０重量％以下、１７重量％以下、１５重量％以下、１３重量％以下、１２.５重量％以下、１０重量％以下、７重量％以下、５重量％以下、または１重量％以下であってよい。

本明細書の一側面において、朝鮮人参の実抽出物は、プロトパナキシジオール系ジンセノサイド（ＰＤ）及びプロトパナキシトリオール系ジンセノサイド（ＰＴ）との重量比（ＰＤ／ＰＴ）が０．１〜１．５の範囲であってよい。具体的に、本明細書の一側面において、プロトパナキシジオール系ジンセノサイド（ＰＤ）及びプロトパナキシトリオール系ジンセノサイド（ＰＴ）との重量比（ＰＤ／ＰＴ）は、０．１以上、０．１５以上、０．２以上、０．２５以上、０．３以上、０．３５以上、０．４以上、０．４５以上、０．５以上、０．５５以上、０．６以上、０．６５以上、０．６９以上、０．７以上、０．７３以上、０．７５以上、０．８以上、０．８５以上、０．９以上、０．９５以上、１．０以上であってよく、且つ１．５以下、１．３以下、１．０以下、０．９５以下、０．９以下、０．８５以下、０．８以下、０．７５以下、０．７３以下、０．７以下、０．６９以下、０．６５以下、０．６以下、０．５５以下、０．５以下、０．４５以下、０．４以下、０．３以下、０．２以下、または０．１以下であってよい。具体的に、本明細書の一側面において、プロトパナキシジオール系ジンセノサイド（ＰＤ）及びプロトパナキシトリオール系ジンセノサイド（ＰＴ）の重量比（ＰＤ／ＰＴ）は、０．６９または０．７３であってよい。

本明細書の一側面において、朝鮮人参の実抽出物は、組成物の総重量に対して０．０１〜１００重量％の量で含まれていてよい。本明細書の一側面において、朝鮮人参の実抽出物は、組成物の総重量に対して０．０１重量％以上、０．１重量％以上、１重量％以上、５重量％以上、１０重量％以上、２０重量％以上、３０重量％以上、４０重量％以上、５０重量％以上、６０重量％以上、７０重量％以上、８０重量％以上、９０重量％以上、または９９重量％以上で含まれていてよく、且つ１００重量％以下で含まれていてよい。

本明細書の一側面において、朝鮮人参の実抽出物は、粗サポニンの含量が朝鮮人参の実抽出物の総重量を基準にして２０重量％以上であってよい。具体的に、本明細書の一側面において、朝鮮人参の実抽出物に含まれた粗サポニンの含量は、朝鮮人参の実抽出物の総重量を基準にして２０重量％以上、２２重量％以上、２４重量％以上、２６重量％以上、２８重量％以上、３０重量％以上、３１重量％以上、３２重量％以上、３３重量％以上、３５重量％以上、３７重量％以上、４０重量％以上、または４５重量％以上であってよく、且つ５０重量％以下、４６重量％以下、４４重量％以下、４２重量％以下、４０重量％以下、３８重量％以下、３６重量％以下、３４重量％以下、３２重量％以下、３０重量％以下、２８重量％以下、２６重量％以下、または２４重量％以下であってよい。

本明細書の一側面において、朝鮮人参の実抽出物は、水又はＣ_１〜Ｃ_６の低級アルコールの抽出物であってよい。具体的に、本明細書の一側面において、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルコールは、メタノール、アルコール、アセトン、エーテル、エチルアセテート、ジエチルエーテル、エチルメチルケトン及びクロロホルムからなる群から選択された一つ以上を含むが、必ずしもこれらに制限されるものではない。

本明細書の一側面において、朝鮮人参の実抽出物は、朝鮮人参の実の粗サポニン抽出物であってよい。具体的に、本明細書の一側面において、朝鮮人参の実の粗サポニン抽出物は、朝鮮人参の実抽出物から脂溶性成分を除去し有機溶媒で抽出したものであってよい。より具体的に、有機溶媒は、極性の低い有機溶媒であってよく、例えば、ヘキサン、メチレンクロリド、エチルアセテート、ブタノールが挙げられる。したがって、本発明の一側面において、朝鮮人参の実の粗サポニン抽出物は、前記極性の低い有機溶媒で抽出された有機溶媒の可溶性分画物であってよい。

本発明の一側面において、組成物は、散剤、顆粒剤、錠剤、軟質または硬質カプセル剤、及びドリンク剤からなる群から選択された剤形であってよいが、必ずしもこれらに制限されるものではない。

本明細書において、「抽出物」とは、抽出方法、抽出溶媒、抽出された成分または抽出物の形態を問わず、天然物の成分を取り出して得られた物質をいずれも含むものとし、また天然物の成分を取り出して得られた物質を他の方法にてさらに加工または処理を施して得られた物質をいずれも含む広範囲な概念のものであり、具体的に、前記加工または処理とは、抽出物に対してさらに発酵または酵素処理を施すことであってよい。したがって、本明細書における抽出物は、発酵物、濃縮物、乾燥物を含む広範囲な概念であり、具体的に、本明細書における抽出物は発酵物であってよい。

本明細書において、「朝鮮人参の実抽出物」とは、抽出方法、抽出溶媒、抽出された成分または抽出物の形態を問わず、朝鮮人参の実の成分を取り出して得られた物質をいずれも含むものとし、その成分を取り出す過程で熱、酸（ａｃｉｄ）、塩基（ｂａｓｅ）、酵素等で処理する工程を含む抽出方法にて得られた物質を含み、また朝鮮人参の実の成分を取り出して得られた物質に対して他の方法にてさらに加工または処理を施して得られた物質をいずれも含む広範囲な概念である。具体的に、前記加工または処理とは、朝鮮人参の実抽出物に対してさらに発酵または酵素処理等を施すことであってよい。したがって、本明細書の朝鮮人参の実抽出物は発酵物であってよい。また、本明細書において朝鮮人参の実抽出物は、下記の朝鮮人参の実の抽出物であってよく、具体的に、これは、生の朝鮮人参の実の抽出物または朝鮮人参の実の乾燥物の抽出物であってよい。本明細書において生の朝鮮人参の実、朝鮮人参の実の乾燥物または抽出過程のために用いられていてよい朝鮮人参の実の他の加工物（例えば、発酵物、乾燥粉砕物等）は、互いにその組成が類似または同等であってよい。したがって、前記組成が類似または同等な生の朝鮮人参の実又は朝鮮人参の実の乾燥物又は朝鮮人参の実の他の加工物は、本明細書において開示する朝鮮人参の実抽出物の効果及び用途と同じ効果及び用途を示すと言えよう。

本明細書の一側面において、「朝鮮人参の実」は、抽出物の形態であるか、生の朝鮮人参の実、生薬それ自体の粉砕物、生薬の乾燥物、生薬の乾燥粉砕物、朝鮮人参の実の発酵物であってよいが、必ずしもこれらに制限されるものではない。また、本明細書で使用される朝鮮人参の実はその入手方法に制限がなく、栽培して得たものを使用するか又は市販されるものを購入して使用してもよい。本明細書の朝鮮人参の実の場合、必ずしも乾燥にて製造されるものではなく、朝鮮人参の実の有効成分を抽出するのに適した形態の原料であれば特に制限されない。本明細書における生の朝鮮人参の実とは、朝鮮人参の実を収穫してから乾燥等の加工を施していない朝鮮人参の実を意味していてよい。

本明細書の一側面において、朝鮮人参の実抽出物は、
（１）朝鮮人参の実を、水、有機溶媒、又はこれらの組み合わせで抽出して朝鮮人参の実抽出物を得る段階を含む製造方法によって調製されていてよい。

本明細書の一側面において、前記方法は、段階（１）の後に、（２）前記抽出物を濃縮する段階をさらに含んでいてよい。

本明細書の一側面において、前記方法は、段階（２）の後に、（３）前記濃縮物から脂溶性成分を除去する段階をさらに含んでいてよい。

本明細書の一側面において、前記方法における段階（３）は、脂溶性成分を除去した後に有機溶媒で抽出することをさらに含んでいてよい。

本明細書の一側面において、前記方法は、段階（３）の後に、（４）段階（３）での収得物を濃縮する段階をさらに含んでいてよく、具体的に、段階（３）での収得物は、脂溶性成分が除去された濃縮物または脂溶性成分の除去後に有機溶媒で抽出された抽出物であってよい。

本明細書の一側面において、朝鮮人参の実抽出物は、
（ｉ）朝鮮人参の実を、水、有機溶媒、又はこれらの組み合わせで抽出する段階；及び
（ｉｉ）前記抽出物から脂溶性成分を除去する段階；を含む製造方法によって製造されていてよい。

本明細書の一側面において、前記方法は、段階（ｉｉ）の後に、（ｉｉｉ）脂溶性成分を除去した後に有機溶媒で抽出する段階をさらに含んでいてよい。

本明細書の一側面において、前記方法は、段階（ｉｉｉ）の後に、（ｉｖ）前記抽出物を濃縮する段階をさらに含んでいてよい。

本明細書の一側面において、朝鮮人参の実抽出物は、
（ａ）朝鮮人参の実を前処理する段階；及び
（ｂ）前記段階で前処理した朝鮮人参の実を、水、有機溶媒、又はこれらの組み合わせで抽出して朝鮮人参の実抽出物を得る段階；を含む製造方法によって製造されていてよい。

具体的に、本明細書の一側面において、前処理は、朝鮮人参の実を乾燥することであってよく、乾燥方法の場合、朝鮮人参の実のような植物の実を乾燥するのに用いられる方法であればよく、通常の技術者に自明な方法であれば特に制限されない。具体的に、本明細書の一側面において、乾燥は、日光乾燥、熱風乾燥、蒸発乾燥、噴霧乾燥、又は凍結乾燥であってよく、より具体的に、日光乾燥又は熱風乾燥であってよい。さらに具体的に、本明細書の一側面において、前処理は、朝鮮人参の実の種子を分離、除去する段階；朝鮮人参の実の果肉と果皮を乾燥する段階；を含んでいてよい。

本明細書の一側面において、前記方法は、段階（ｂ）の後に、（ｃ）前記抽出物を濃縮して朝鮮人参の実抽出物を得る段階をさらに含んでいてよい。

本明細書の一側面において、濃縮は減圧濃縮であってよいが、抽出物を濃縮するうえで当該技術分野の通常の技術者に周知の方法であれば制限されずに用いられていてよい。具体的に、本明細書の一側面において、濃縮は、減圧濃縮であってよく、またこのような減圧濃縮は、４０〜４５℃で行われていてよい。

本明細書の一側面において、前記方法は、段階（ｃ）の後に、
（ｄ）脂溶性成分を除去する段階をさらに含んでいてよい。

本明細書の一側面において、脂溶性成分の除去は、朝鮮人参の実抽出物を水に溶解させた後、ジエチルエーテルを加えて分液漏斗を利用して除去を行っていてよい。

本明細書の一側面において、前記方法は、段階（ｄ）の後に、
（ｅ）脂溶性成分の除去後に有機溶媒を加えて抽出する段階をさらに含んでいてよい。

具体的に本明細書の一側面において、段階（ｅ）は、有機溶媒を加えて抽出した後に該抽出物を濃縮して朝鮮人参の実抽出物を得る段階をさらに含んでいてよい。

本明細書の一側面において、水は蒸留水または精製水を含み、有機溶媒は、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルコールを例に挙げられるアルコール、アセトン、エーテル、エチルアセテート、ジエチルエーテル、エチルメチルケトン、クロロホルム、ヘキサン、メチレンクロリド、エチルアセテート、及びｎ−ブタノールからなる群から選択された一つ以上を含むが、必ずしもこれらに制限されるものではない。具体的に本発明の一側面において、朝鮮人参の実を抽出する有機溶媒の場合、水、エタノール、又はこれらの組み合わせであってよく、また、脂溶性成分を除去する有機溶媒の場合、朝鮮人参の実を抽出する有機溶媒よりも極性の低い有機溶媒であってよく、例えば、ｎ−ブタノールが用いられていてよい。

本明細書の一側面において、抽出は、例えば、熱水抽出、加熱抽出、冷浸抽出、還流抽出、還流冷却抽出、または超音波抽出等が用いられていてよく、当業者に自明な抽出法であれば特に制限がない。抽出は室温で行われていてもよいが、より効率的な抽出のためには加温条件下で行っていてよく、具体的には約４０〜１００℃、より具体的には約８０℃の温度で抽出していてよいが、必ずしもこれに限定されるものではない。抽出時間は具体的には約２〜４時間、より具体的には約３時間行っていてよいが、必ずしもこれに限定されるものではなく、抽出溶媒や抽出温度等の条件に応じて変わっていてよく、具体的に、溶媒が水である場合は９０〜１００℃、溶媒がエタノールである場合は６５〜７０℃で行なわれていてよい。前記抽出は、活性成分をより多量収得するために１回以上の複数回行っていてよく、具体的には１〜５回、より具体的には３回連続行って合わせた抽出液を用いていてよい。具体的に本発明の一側面において、抽出は還流抽出であってよく、室温で行われていてよい。

本明細書の一側面において、朝鮮人参の実抽出物は、朝鮮人参の実を、水又は有機溶媒を用いて室温で還流抽出した後、減圧濃縮して製造されていてよい。このとき、有機溶媒はエタノールであってよい。

具体的に本発明の一側面において、朝鮮人参の実抽出物は、例えば、生の朝鮮人参の実から種子を除去した後、朝鮮人参の実の果肉・果皮を熱風乾燥し、朝鮮人参の実原料を製造する段階；朝鮮人参の実原料５００ｇ〜１．５ｋｇに水または酒精（エタノール）２Ｌ〜４Ｌを加え、室温で還流抽出した後、ろ過し、４０〜４５℃で減圧濃縮する段階；を含む製造方法にて製造されていてよいが、必ずしもこれに制限されるものではない。

本明細書に係る薬学組成物は、経口または非経口の様々な剤形であってよい。具体的に、本明細書に係る薬学組成物は、経口剤形の形態で提供されていてよい。製剤化する場合には、通常用いる充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤等の希釈剤又は賦形剤を使用して調剤される。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、軟質または硬質カプセル剤等が含まれ、このような固形製剤は、少なくとも一つの化合物に少なくとも一つの賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロース又はラクトース、ゼラチン等を混ぜて調剤される。なお、単純な賦形剤の他に、ステアリン酸マグネシウム、タルク等のような潤滑剤も用いられる。経口投与のための液状製剤には、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤等が該当し、多用される単純希釈剤の水、リキッドパラフィンの他に、様々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味料、芳香剤、保存剤等が含まれていてよい。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐薬が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステル等が用いられていてよい。坐薬の基剤としては、ウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴ−ル、ツイーン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチン等が用いられていてよい。

本明細書に係る組成物の薬学的投与形態は、これらの薬学的に許容可能な塩の形態でも用いられていてよく、また単独で、或いは他の薬学的活性化合物との結合だけでなく適当な集合として用いられていてよい。前記塩としては、薬学的に許容され得るものであれば特に限定されず、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、蟻酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等を用いていてよい。

本明細書に係る組成物は、目的に応じて非経口投与又は経口投与することができ、一日に体重１ｋｇ当たり０．１〜５００ｍｇ、具体的には、１〜１００ｍｇの投与量となるように１回〜複数回に分けて投与していてよい。特定の患者に対する投与用量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率、疾患の重症度に応じて変えていてよい。

本明細書に係る薬学組成物は、それぞれ通常の方法にて散剤、顆粒剤、錠剤、軟質または硬質カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、ドリンク剤、エアロゾル等の経口型剤形、軟膏、クリーム等の皮膚外用剤、坐剤、注射剤及び滅菌注射溶液等を始めとした薬剤学的製剤に適合したいずれの形態に剤形化して使用されていてもよい。

本明細書に係る組成物は、ラット、マウス、家畜、ヒト等の哺乳動物に非経口、経口等の様々な経路から投与されていてよく、投与のあらゆる方式は予想できるが、例えば、経口、直腸、または静脈、筋肉、皮下、子宮内径膜または脳血管内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射によって投与されていてよい。

本明細書の一側面において、食品組成物は健康機能食品組成物であってよい。

本明細書に係る食品組成物の剤形は特に限定されないが、例えば、散剤、錠剤、顆粒剤、粉末剤、軟質または硬質カプセル剤、ドリンク剤のような液剤、キャラメル、ゲル、バー等で剤形化されていてよい。各剤形の食品組成物は、有効成分の他に当該分野において通常に用いられる成分を剤形または使用目的に応じて当業者が難なく適宜選定し配合していてよく、他の原料と同時に適用した場合、相乗効果が生じることがある。

本明細書に係る食品組成物において、前記有効成分の投与量の決定は当業者の水準内にあり、その１日投与用量は、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜５０００ｍｇ／ｋｇ／日、より具体的には、５０ｍｇ／ｋｇ／日〜５００ｍｇ／ｋｇ／日であってよいが、必ずしもこれに制限されるものではなく、投与しようとする対象の年齢、健康状態、合併症などといった様々な要因によって変わり得る。

本明細書に係る食品組成物は、例えば、チューイングガム、キャラメル製品、キャンデー類、氷果子類、お菓子類等の各種の食品類、清凉飲料、ミネラルウォーター、アルコール飲料等の飲料製品、ビタミンやミネラル等を含む健康機能性食品類であってよい。

その他、本明細書の一側面に係る食品組成物は、様々な栄養剤、ビタミン、鉱物（電解質）、合成風味剤及び天然風味剤等の風味剤、着色剤及び増進剤（チーズ、チョコレート等）、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド粘増剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に用いられる炭酸化剤等を含んでいてよい。その他、さらに、本明細書に係る機能性食品組成物は、天然果物ジュース及び果物ジュース飲料及び野菜飲料の製造のための果肉を含んでいてよい。このような成分は、独立で、或いは組み合わせて用いていてよい。このような添加剤の割合はそれほど重要ではないが、本明細書の組成物１００重量部当たり０〜約２０重量部の範囲で含まれるのが一般的である。

以下、本発明を実施例に基づいて詳細に説明するが、本発明の技術的範囲がこれらの実施例に限定されるものではない。

［実施例１］朝鮮人参の実抽出物の製造
１）朝鮮人参の実の前処理：生の朝鮮人参（Ｐａｎａｘ ｇｉｎｓｅｎｇ Ｃ.Ａ. Ｍｅｙｅｒ）の実を収穫して種子を分離し除去してから朝鮮人参の実の果肉と果皮を日光乾燥または熱風乾燥することで朝鮮人参の実原料を製造した。

２）朝鮮人参の実抽出物の製造：朝鮮人参の実原料１ｋｇにエタノール３Ｌを加え、７０℃で４時間にかけて還流抽出してからろ過した後、４５℃で減圧濃縮することで朝鮮人参の実抽出物３００ｇを得た。

［実施例２］生の朝鮮人参の実抽出物の製造
生の朝鮮人参（Ｐａｎａｘ ｇｉｎｓｅｎｇ Ｃ.Ａ. Ｍｅｙｅｒ）の実を収穫して種子を分離し除去してから朝鮮人参の実の果汁、果肉、及び果皮を混合することで朝鮮人参の実原料を製造した。そのようにして製造された朝鮮人参の実原料１ｋｇにエタノール３Ｌを加え、７０℃で４時間にかけて還流抽出してからろ過した後、４５℃で減圧濃縮することで朝鮮人参の実抽出物３０ｇを得た。

［比較例１］朝鮮人参の根抽出物の製造
前記実施例１において朝鮮人参の実の代わりに朝鮮人参の根を用いたことを除いては実施例１と同法にて朝鮮人参の根抽出物を製造し、朝鮮人参の根抽出物３００ｇを得た。

［実験例１］朝鮮人参の実抽出物と朝鮮人参の根抽出物との成分の比較
１．朝鮮人参の実と根のジンセノサイド（朝鮮人参のサポニン）成分の分析
実施例１、実施例２及び比較例１に従い製造した朝鮮人参の実抽出物及び朝鮮人参の根抽出物にエーテル（ｅｔｈｅｒ）処理を施して脂溶性成分を除去した後にブタノール（ＢｕＯＨ）で粗サポニンを抽出し、次いで、該粗サポニンを濃縮してＨＰＬＣによるジンセノ−イド成分の分析を実施した。その結果を図１及び下の表１に表した。

図１及び前記表１から、実施例１及び実施例２に従い製造した朝鮮人参の実抽出物は、粗サポニンの含量において、比較例１に従い製造した朝鮮人参の根抽出物の約２倍の含量を有しており、ジンセノサイドをＰＤ（Ｐｒｏｔｏｐａｎａｘａｄｉｏｌ）系−「ジンセノサイドＲｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ及びＲｄ」及びＰＴ（Ｐｒｏｔｏｐａｎａｘａｔｒｉｏｌ）系−「ジンセノサイドＲｅ、Ｒｇ１及びＲｇ２」の割合で区分したとき、それぞれ０．７３及び０．６９と３．２３を示しており、その組成において朝鮮人参の実抽出物と朝鮮人参の根抽出物とでは明らかな差異及び特徴を示すことが分かる。

２．朝鮮人参の実抽出物のミネラル成分の分析
実施例１及び実施例２に従い製造した朝鮮人参の実抽出物が朝鮮人参とは異なる「果実」としての特徴を持つことを確認するために、ビタミンを始めとしたミネラル成分の分析を実施し、その結果を下の表２に表した。

以上のように、本発明において用いる朝鮮人参の実の成分的特性は、朝鮮人参の根よりも多くの朝鮮人参のサポニンを含有するとともに、サポニン組成の性質が正反対であり、また朝鮮人参の根とは異なり、実としてのビタミンやミネラル１６種の含量が豊富であることを確認することができた。さらに、朝鮮人参の実を乾燥して抽出した抽出物と生の朝鮮人参の実からそのまま抽出して得た抽出物の場合、それらの組成がほぼ同じであることを確認することができた。このことから、このように組成がほぼ同じの二つの抽出物の場合、次の実験から確認できる効果が同一であると判断される。

＜正常群及び実験群被検者の募集＞
朝鮮人参の実抽出物を含む組成物の効果を確認するために、次のような実験を実施した。このような実験の実施に際して正常対照群（以下、正常群）と実験群を募集し設定して、実験例２、３、及び４を実施した。

慢性疲労症候群の実験群は、精神科専門医によって米国のＣＤＣ（Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）基準（Ｆｕｋｕｄａ ｅｔ ａｌ. １９９４）に従って診断した２０代から７０代の女性患者８人とし、また、正常群は、第１軸の精神疾患に罹患されたことのない女性のうちの実験群と年が同じ程度の女性８人を選別した。

また、検査の実施が困難な程度の視力あるいは聴力障害がある場合、磁気共鳴画像の禁忌事項がある場合、意識消失を伴う頭部外傷の過去力がある場合、軽い憂鬱症状以外の第１軸の精神疾患が疑われる場合、磁気共鳴画像の結果、脳梗塞、腫瘍等の異常所見が観察された場合、脳機能に影響を与える内科系、神経系疾患がある対象者の場合は除いた。このような実施対象基準と排除基準に従い研究に参加できる対象者を選別し、同意を得て実験を実施した。

実施例１に従い製造された朝鮮人参の実抽出物を水と混合して２０ｍＬの液状剤形を作った後、慢性疲労症候群を訴える実験群と正常群とに一日に２０ｍＬずつ、５週間摂取させた。

被検者らは朝鮮人参の実抽出物を摂取する前に、慢性疲労度及び憂鬱感に関する自己測定及び面談を行い、ストループタスク（ｓｔｒｏｏｐ ｔａｓｋ）及び機能的磁気共鳴測定（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ＭＲＩ）による脳血流量の検査をした。５週間の摂取後に、同検査と同じ検査を行い、摂取前と後の状態を比べた。

［実験例２］慢性疲労度及び憂鬱感に関する自己測定
実験群及び正常群の被検者らの慢性疲労度及び憂鬱感に関する自己認知程度を評価するために、次のような方法にてアンケート調査をした。慢性疲労症候群の深刻度（ｓｅｖｅｒｉｔｙ）を評価するために神経繊維疲労スケール（ＦｉｂｒｏＦａｔｉｇｕｅ Ｓｃａｌｅ）（Ｚａｃｈｒｉｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ.、２００２）を実施し、また憂鬱及び不安症状が検査の実施に及ぼす影響を調べるために、ベック抑うつ評価尺度（Ｂｅｃｋ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ；Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ.、１９９６））及びベック不安尺度（Ｂｅｃｋ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ；Ｂｅｃｋ ａｎｄ Ｓｔｅｅｒ、１９９０）を用いた。

該尺度に基づいたアンケート紙の調査を終えた後は精神健康医学科の専門医とともに人口社会学的変数についての面談を実施した。面談の実施後、アンケートに応答した結果を基に前記各尺度を点数化して結果を示した。朝鮮人参の実抽出物を含む液状剤形の摂取の前とこれを５週間摂取した後を比べ、その結果は、図２及び図３に示したとおりである。

図２及び図３に示したように、正常群に比べて、慢性疲労群のほうが、疲労程度を評価した尺度点数において遥かに高い点数を示すことを確認することができる。このような慢性疲労群の場合、朝鮮人参の実抽出物の摂取前に比べて、摂取後のほうが慢性疲労度及び憂鬱感において尺度値が低くなる結果を示した。憂鬱感は、摂取前よりも摂取後に約４３％が改善し、また慢性疲労度は約４０％程度改善することが分かった。

したがって、朝鮮人参の実抽出物は、ヒトが感じる慢性疲労度及び憂鬱感の改善に優れた効果を示すことを確認した。

［実験例３］ストループ検査（ｓｔｒｏｏｐ ｔａｓｋ）
適切な反応をするためには典型的且つ自動的な反応を抑制する努力が必要となるため、注意統制が要求される。近年、認知訓練ゲームのうち、「緑」という文字が赤色で書かれている場合、赤色のボタンを押すというゲームがある。これをストループ検査（Ｓｔｒｏｏｐ ｔａｓｋ）と言うが、不一致状況で自動的な反射を抑制するための相当な統制が要求される課題であると知られている。したがって、このストループ検査を実施して反応の正確度や問題解決時間を測定することで、情報処理能力や認知能力に関する状態を評価することができる。

実験群及び正常群に対する朝鮮人参の実抽出物の摂取前と後に、前記のようなストループ検査を実施した。検査形態としては、例えば、一ページに「赤（色はイエロー）、青（色は赤）、イエロー（色は青）」という文字が書いているとき、試験者は文字の代わりに色を順番どおり話すと正解になる形式である。類似した形態のページが連続して出るとき、試験者は正確且つ素早く正解を選ぶことができるかについての認知及び情報処理能力を測定するようになる。正解と誤答数を評価して正解率を算定し、且つ検査の終了までにかかる時間を測定して反応速度を表示した。

その結果、図４及び図５に示すように、慢性疲労群の場合、正常群に比べて遥かに低い正解率を示しており、朝鮮人参の実抽出物を摂取した後は、正解率が摂取前よりも有意に上がり、反応速度もまた同様に、有意に早くなることが分かった。

したがって、朝鮮人参の実抽出物は、認知能力の向上効果に優れており、その機能は問題解決の正確度及び処理速度の向上に現われた。このような効果は、後述する脳血流量の増加による脳活性化によって向上するものと判断される。

［実験例４］機能的磁気共鳴画像からの脳血流量の測定
機能的磁気共鳴画像（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ＭＲＩ：ｆＭＲＩ）は、リアルタイムで脳をスキャンすることで脳の各領域に対する血流量の変化を画像にて示す装備である。血流量が多くなった部位と少ない部位の脳血流量の強度を示すことで、脳活性化程度の差異を比べることができる。

実験群及び正常群に対する朝鮮人参の実抽出物の摂取前と後のｆＭＲＩ撮影から、注意力関連脳領域の活性化及び機能的連結性の差異を調べ、ストループ検査の実施結果との連関性を分析するようにした。

ｆＭＲＩ撮影は、３．０Ｔ ＭＲＩ装備（Ｓｉｅｍｅｎｓ）を使用し、ＢＯＬＤ（ｂｌｏｏｄ ｏｘｙｇｅｎ ｌｅｖｅｌ-ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）信号はＥＰＩ ｓｅｑｕｅｎｃｅ（Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｅｃｈｏ）で軸方向（ａｘｉａｌ）に撮影した。被検者の動きによる画像歪みを避けるために頭部定装置を利用し且つイヤーマスクをつけさせて機械騷音による影響を軽減させた。

実験群及び正常群に対する朝鮮人参の実抽出物の摂取前後のｆＭＲＩ画像を比べた結果、正常群の摂取前後のｆＭＲＩ画像は図６ａ、６ｂのとおりであった。朝鮮人参の実抽出物の摂取前の活性化されていた部位は点が付けられている領域であり、摂取前に比べて摂取後にさらに活性化された部位を、ハッチングをした領域で表示した（図６ａ）。図６ａ中のハッチングをした領域は摂取前に比べてさらに活性化された部位を示すものであって、摂取後に、ハッチング領域だけが活性化されたことを意味することではなく、結果的に朝鮮人参の実抽出物を摂取した後に脳が活性化された全ての部位は、点が付けられている領域とハッチングで表示された領域をいずれも含む領域にあたる。

また、摂取前後において差異がある実験群の画像だけをさらに分析し（図６ｂ）、同図において最も明るい部分であって矢印で表示された部分が脳活性化が最も活発な領域であり、明暗が暗い方に移って行くほどその程度が減少することを意味する。

図６ａから分かるように、正常群の場合、ハッチング領域がそれほど多く現れておらず、且つ活性化部分の大半が点を付けられた領域と示されていることから、朝鮮人参の実抽出物を摂取する前に比べて、若干活性化された領域が増加したとは言えるが、大半は摂取前後において差異がないことを確認することができた。

しかし、実験群の場合は、ハッチング領域が相当増加したことから、摂取後に脳の活性化された領域が摂取前に比べて顕著に増加し、特に前頭葉と後頭葉でハッチング部分が増加したことを確認することができた。

また、図６ｂから分かるように、側面視の脳の断面写真では前頭葉と後頭葉とを連結する部位の脳活性化程度が厚くなったことを確認することができ、また、正面視の脳の断面写真では真ん中における前頭葉と後頭葉を貫通する部位の活性化程度がより太く且つ厚くなっていることを確認することができた。また前記した脳の断面写真からも後頭葉の手前側に位置する脳の部分で活性が増加したことを確認することができた。このような結果は、脳の前頭葉と後頭葉との間の連結強度が増加して脳コネクティビティ（ｂｒａｉｎ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ）に優れていることを意味する。

したがって、脳の活性化された領域が増加し、且つ前頭葉と後頭葉との間の連結強度が増加すれば、認知能力において問題解決の正確度や処理速度が向上すると判断されることから、このような結果は、ストループ検査の結果と連関性を持つことを確認することができた。

以下、本明細書の一側面に係る組成物の剤形例について説明するが、他の様々な剤形にも応用可能であり、これらの剤形例は本明細書を限定するためのものではなく、単に具体的に説明するために挙げたものに過ぎない。

［剤形例１］軟質カプセル
実施例１または実施例２に従う朝鮮人参の実抽出物８ｍｇ、ビタミンＥ ９ｍｇ、ビタミンＣ ９ｍｇ、パーム油２ｍｇ、植物性硬化油８ｍｇ、黄鉛４ｍｇ及びレシチン９ｍｇを混合し、通常の方法にて混合して軟質カプセル充填液を製造する。１カプセル当たり４００ｍｇずつ充填して軟質カプセルを製造する。そして、前記とは別に、ゼラチン６６重量部、グリセリン２４重量部及びソルビトール液１０重量部の割合で軟質カプセルシートを製造し、前記充填液を充填して、本明細書に係る朝鮮人参の実抽出物４００ｍｇが含有された軟質カプセルを製造する。

［剤形例２］錠剤
実施例１または実施例２に従う朝鮮人参の実抽出物８ｍｇ、ビタミンＥ ９ｍｇ、ビタミンＣ ９ｍｇ、ガラクトオリゴ糖２００ｍｇ、乳糖６０ｍｇ及び麦芽糖１４０ｍｇを混合し、流動層乾燥機を利用して顆粒に造粒した後、糖エステル（ｓｕｇａｒ ｅｓｔｅｒ）６ｍｇを添加する。これらの組成物５００ｍｇを通常の方法にて打錠して錠剤を製造する。

［剤形例３］ドリンク剤
実施例１または実施例２に従う朝鮮人参の実抽出物８ｍｇ、ビタミンＥ ９ｍｇ、ビタミンＣ ９ｍｇ、ブドウ糖１０ｇ、クエン酸０．６ｇ、及び液状オリゴ糖２５ｇを混合し、これに精製水３００ｍｌを加えて、各ビンに２００ｍｌずつ充填する。ビンに充填した後、１３０℃で４〜５秒間殺菌してドリンク剤を製造する。

［剤形例４］顆粒剤
実施例１または実施例２に従う朝鮮人参の実抽出物８ｍｇ、ビタミンＥ ９ｍｇ、ビタミンＣ ９ｍｇ、無水結晶ブドウ糖２５０ｍｇ及び澱粉５５０ｍｇを混合し、流動層顆粒機を使用して顆粒に造粒し、包みに充填して顆粒剤を製造する。

［剤形例５］注射剤
下記の表３に表した組成にて通常の方法で注射剤を製造した。

［剤形例６］健康機能食品
下記の表４に表した組成にて通常の方法で健康機能食品を製造した。

前記したビタミン及びミネラル混合物の組成比は、比較的に健康機能食品に適合した成分を好ましい実施例にて混合組成したが、その配合比を任意に変形実施してもよい。

［剤形例７］健康飲料
下記の表５に表した組成にて通常の方法で健康飲料を製造した。

通常の健康飲料の製造方法にて前記した成分を混合した後、８５℃で約１時間にかけて撹拌加熱した後、調製された溶液をろ過して滅菌する。

Claims (6)

1. 朝鮮人参の実抽出物を有効成分として含む脳血流量増加用組成物であって、
   朝鮮人参の実抽出物は、プロトパナキシジオール系ジンセノサイド（ＰＤ）及びプロトパナキシトリオール系ジンセノサイド（ＰＴ）の重量比（ＰＤ／ＰＴ）が０．１〜１．５の範囲である、
   脳血流量増加用組成物。
2. 朝鮮人参の実抽出物は、組成物の総質量に対して０．０１〜１００質量％の範囲の量で含まれる、請求項１に記載の脳血流量増加用組成物。
3. 朝鮮人参の実抽出物は、粗サポニンの含量が朝鮮人参の実抽出物の総質量を基準にして２０質量％以上である、請求項１または２に記載の脳血流量増加用組成物。
4. 朝鮮人参の実抽出物は、水又はＣ_１〜Ｃ_６の低級アルコールの抽出物である、請求項１乃至３のいずれかに記載の脳血流量増加用組成物。
5. 朝鮮人参の実抽出物は、ジンセノサイドＲｅを朝鮮人参の実抽出物の総重量に対して５〜３０質量％の範囲で含む、請求項１乃至４のいずれかに記載の脳血流量増加用組成物。
6. 散剤、顆粒剤、錠剤、軟質または硬質カプセル剤、及びドリンク剤からなる群から選択された剤形である、請求項１乃至５のいずれかに記載の脳血流量増加用組成物。