JP6767459B2 - アミノ二酸含有ペプチド修飾剤 - Google Patents

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Description

本発明は、修飾ペプチド誘導体の合成に利用されるペプチド修飾剤に関する。
発明の背景
ペプチドは医薬品として広く使用され、そして、それらの利用はこれからも増加すると予想される。それらは、組換えＤＮＡ技術または従前の化学合成によって作り出すことができる。
天然のペプチドまたはその類似体は一般に、高いクリアランスを有し、長期間の生物学的活性が望まれる場合には、そのことが問題となる。
高いクリアランスを有する医薬ペプチドとしては、例えば、ＡＣＴＨ、アンジオテンシン、カルシトニン、インスリン、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−２、インスリン様成長因子の−１、インスリン様成長因子−２、成長ホルモン放出因子、スロンボポエチン、エリスロポイエチン、視床下部放出因子、プロラクチン、ＰＴＨおよび関連ペプチド、エンドルフィン、エンケファリンおよび他のオピオイド、ヴァソプレッシン、オキシトシン、フゼオン（fuzeon）などが挙げられる。多くの場合、ペプチド鎖またはペプチドのアミノ酸側鎖を修飾することによってペプチドの放出特性および生物学的活性を修飾することが可能である。修飾はリジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システインの側鎖、アミノ末端およびカルボキシル末端の官能基に導入されることが多い。
アミノ酸側鎖またはアミノ末端の修飾は、線状ペプチドの合成後に、異なったアミノ酸側鎖の選択的脱保護、そして、修飾試薬の添加と、それに続く、ペプチド脱保護基および精製のステップによって通常おこなわれる。一例として、インスリン、ＧＬＰ−１およびクロロトキシンの修飾は線状ペプチド合成完了後におこなわれる。多くの場合、修飾剤はグルタミン酸、アスパラギン酸などの二酸誘導体であり、そして、修飾官能基は、ジアミノ酸の側鎖アミノ官能基またはペプチドのＮ末端官能基であってもよいアミノ官能基である。
ペプチド修飾剤は、糖、ポリエチレングリコール、脂溶性（lypophilic）酸、脂溶性炭化水素、診断根拠のための発色団、ならびに抗体作製およびワクチン開発のための抗原などの、ペプチド、アミノ酸、例えば、グルタミン酸やその誘導体、システインやその誘導体など、および複合体分子を含めた任意の種類のものであってよい。修飾剤の複雑さの増大とともに、それらの合成も複雑さが増大する。
アミノ二酸が、ペプチドとペプチド修飾剤との間の好適なリンカーであることが判明した。代表的な例は、インスリンデグルデクや、ペプチドLiraglutideおよびSemaglutideのような修飾インスリンであり、ここでは、グルタミン酸がリジン側鎖上に結合されていて、そのγ（gama）カルボキシル官能基が脂溶性基とペプチドとのリンカーとして使用されている。残っている遊離αカルボキシル官能基が修飾ペプチドの水溶性を増強するので、斯かる修飾は有利である。通常、ペプチド修飾は合成後におこなわれる。加えて、修飾は、好適な樹脂上へのペプチド鎖の構築、（リジンなどの）ペプチド配列に含まれたジアミノ酸の側鎖アミノ保護基の選択的除去とそれに続く修飾剤の樹脂上での導入後に導入される。
本発明は、新ペプチド修飾剤およびその調製方法を提供しようとするものである。本発明のペプチド修飾剤は、ペプチド誘導体、特に治療法に使用するためのもの、の合成に適用される。
発明の説明
本発明の態様は、添付の特許請求の範囲に明記される。
第一の態様において、本発明は、以下の式１の化合物またはその塩に関する：
Figure 0006767459
［式中、
ａは、１〜１０の整数、より好ましくは１〜４、または１〜３であり；
ｂは、０〜７の整数であり；
Ｚは、以下から選択される末端基であり：
（ａ）式２の基
Figure 0006767459
｛式中、
★は、Ｙへの取付点を意味し；
ｒは、１〜１２、より好ましくは２〜６の整数であり；
Ｒ１は、ＮＨ２またはＯＲ３（式中、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリールおよびアラルキルから選択される）であり；
Ｒ２は、ＨまたはＰｒ（式中、Ｐｒは、アミノ保護基、好ましくはＦｍｏｃである）である｝
（ｂ）式４または式５の基
Figure 0006767459
｛式中、
★は、Ｙへの取付点を意味し；そして
ｋおよびｌは、それぞれ独立に０〜２５の整数である｝
（ｃ）式６、７、８、または３７の基
Figure 0006767459
｛式中、
★は、Ｙへの取付点を意味し；
★★は、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲＲ’および式９から選択される基への結合を示し；
Ｐｒはアミノ保護基であり；
ｋおよびｌは、それぞれ独立に０〜２５の整数であり；そして
ＲおよびＲ’は、それぞれ独立にＨ、アルキルおよびアラルキルから選択される｝
（ｄ）式１０の基
Figure 0006767459
｛式中、
★は、Ｙへの取付点を意味し；
Ｒ４は、天然または非天然のアミノ酸の側鎖であり；
ｃは１〜１２の整数であり；そして
★★は、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲＲ’および式９から選択される基への結合を示す｝
（ｅ）式１１または式１２の基
Figure 0006767459
｛式中、
★は、Ｙへの取付点を意味し；
Ｘは、不存在であるか、またはＣＨ２、Ｏ、ＳおよびＮＲ（式中、Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアラルキルである）から選択され；
ｍ、ｎ、ｏ、ｐは、それぞれ独立に１〜２５の整数であり；そして
Ｒ５は、ＨまたはＰｒ（式中、Ｐｒはアミノ保護基であって、好ましくはＦｍｏｃ、ＢｏｃおよびＴｒｔから選択される）である｝
各Ｙは独立に、以下から選択される二価の基である：
（ａ）式２’の基
Figure 0006767459
｛式中、
★は、（式１のＮＨ基への）取付点を意味し；
★★は、先に規定した基Ｚまたは別の基Ｙへの結合を示し；
ｒは、１〜１２、より好ましくは２〜６の整数であり；そして
Ｒ１は、ＮＨ２またはＯＲ３（式中、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリールおよびアラルキルから選択される）である｝
（ｂ）式６’、７’または８’の基
Figure 0006767459
｛式中、
★は、（式１のＮＨ基への）取付点を意味し；
★★は、先に規定した基Ｚまたは別の基Ｙへの結合を示し；
ｋおよびｌは、それぞれ独立に１〜２５の整数であり；
Ｐｒはアミノ保護基であり；そして
Ｒは、Ｈ、アルキルおよびアラルキルから選択される｝
（ｃ）式１０’の基
Figure 0006767459
｛式中、
Ｒ４は、天然または非天然アミノ酸の側鎖であり；
ｃは１〜１２の整数であり；
★は、（式１のＮＨ基への）取付点を意味し；そして
★★は、先に規定した基Ｚまたは別の基Ｙへの結合を示す｝
（ｄ）式１１’または式１２’の基
Figure 0006767459
｛式中、
★は、（式１のＮＨ基への）取付点を意味し；
★★は、先に規定した基Ｚまたは別の基Ｙへの結合を意味し；
Ｘは、不存在であるか、またはＣＨ２、Ｏ、ＳおよびＮＲ（式中、Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアラルキルである）から選択され；そして
ｍ、ｎ、ｏ、ｐは、それぞれ独立に１〜２５の整数である｝］。
本発明の第二の態様は、式１８の樹脂結合体に関する：
Figure 0006767459
［式中、
Ｒ１は、ＮＨ２またはＯＲ３（式中、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリールおよびアラルキルから選択される）であり；
ｒは、１〜１２、より好ましくは２〜６の整数であり；
樹脂は、ｔＢｕ型の基の存在下、選択的に樹脂からの化合物の開裂を可能にする酸感受性樹脂であり；
ｂは０〜７の整数であり；
Ｚは、以下から選択される末端基であり：
（ａ）式２の基
Figure 0006767459
｛式中、
★は、Ｙへの取付点を意味し；
ｒは、１〜１２、より好ましくは２〜６の整数であり；
Ｒ１は、ＮＨ２またはＯＲ３（式中、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリールおよびアラルキルから選択される）であり；
Ｒ２は、ＨまたはＰｒ（式中、Ｐｒは、アミノ保護基、好ましくはＦｍｏｃである）である｝
（ｂ）式４または式５の基
Figure 0006767459
｛式中、
★は、Ｙへの取付点を意味し；そして
ｋおよびｌは、それぞれ独立に０〜２５の整数である｝
（ｃ）式６、７、８または３７の基
Figure 0006767459
｛式中、
★は、Ｙへの取付点を意味し；
★★は、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲＲ’および式９から選択される基への結合を示し；
Ｐｒはアミノ保護基であり；
ｋおよびｌは、それぞれ独立に０〜２５の整数であり；そして
ＲおよびＲ’は、それぞれ独立にＨ、アルキルおよびアラルキルから選択される｝
（ｄ）式１０の基
Figure 0006767459
｛式中、
★は、Ｙへの取付点を意味し；
Ｒ４は、天然または非天然のアミノ酸の側鎖であり；
ｃは１〜１２の整数であり；そして
★★は、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲＲ’および式９から選択される基への結合を示す｝
（ｅ）式１１または式１２の基
Figure 0006767459
｛式中、
★は、Ｙへの取付点を意味し；
Ｘは、不存在であるか、またはＣＨ２、Ｏ、ＳおよびＮＲ（式中、Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアラルキルである）から選択され；
ｍ、ｎ、ｏ、ｐは、それぞれ独立に１〜２５の整数であり；そして
Ｒ５は、ＨまたはＰｒ（式中、Ｐｒはアミノ保護基であって、好ましくはＦｍｏｃ、ＢｏｃおよびＴｒｔから選択される）である｝
各Ｙは独立に、以下から選択される二価の基である：
（ａ）式２’の基
Figure 0006767459
｛式中、
★は、（式１のＮＨ基への）取付点を意味し；
★★は、先に規定した基Ｚまたは別の基Ｙへの結合を示し；
ｒは、１〜１２、より好ましくは２〜６の整数であり；そして
Ｒ１は、ＮＨ２またはＯＲ３（式中、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリールおよびアラルキルから選択される）である｝
（ｂ）式６’、７’または８’の基
Figure 0006767459
｛式中、
★は、（式１のＮＨ基への）取付点を意味し；
★★は、先に規定した基Ｚまたは別の基Ｙへの結合を示し；
ｋおよびｌは、それぞれ独立に１〜２５の整数であり；
Ｐｒはアミノ保護基であり；そして
Ｒは、Ｈ、アルキルおよびアラルキルから選択される｝
（ｃ）式１０’の基
Figure 0006767459
｛式中、
Ｒ４は、天然または非天然アミノ酸の側鎖であり；
ｃは１〜１２の整数であり；
★は、（式１のＮＨ基への）取付点を意味し；そして
★★は、先に規定した基Ｚまたは別の基Ｙへの結合を示す｝
（ｄ）式１１’または式１２’の基
Figure 0006767459
｛式中、
★は、（式１のＮＨ基への）取付点を意味し；
★★は、先に規定した基Ｚまたは別の基Ｙへの結合を意味し；
Ｘは、不存在であるか、またはＣＨ２、Ｏ、ＳおよびＮＲ（式中、Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアラルキルである）から選択され；そして
ｍ、ｎ、ｏ、ｐはそれぞれ独立に１〜２５の整数である｝］。
本発明の第三の態様は、以下の式の化合物（中間体）に関する：
Ｚ−（Ｙ）ｂ−ＯＨ
［式中、
ｂは０〜７の整数であり；
Ｚは、以下から選択される末端基であり：
（ａ）式２の基
Figure 0006767459
｛式中、
★は、Ｙへの取付点を意味し；
ｒは、１〜１２、より好ましくは２〜６の整数であり；
Ｒ１は、ＮＨ２またはＯＲ３（式中、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリールおよびアラルキルから選択される）であり；
Ｒ２は、ＨまたはＰｒ（式中、Ｐｒはアミノ保護基、好ましくはＦｍｏｃである）である｝
（ｂ）式４または式５の基
Figure 0006767459
｛式中、
★は、Ｙへの取付点を意味し；そして
ｋおよびｌは、それぞれ独立に０〜２５の整数である｝
（ｃ）式６、７、８または３７の基
Figure 0006767459
｛式中、
★は、Ｙへの取付点を意味し；
★★は、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲＲ’および式９から選択される基への結合を示し；
Ｐｒはアミノ保護基であり；
ｋおよびｌは、それぞれ独立に０〜２５の整数であり；
ｐは１〜２０の整数であり；
ｑは５〜２０の整数であり；そして
ＲおよびＲ’は、Ｈ、アルキルおよびアラルキルからそれぞれ独立に選択される｝
（ｄ）式１０の基
Figure 0006767459
｛式中、
★は、Ｙへの取付点を意味し；
Ｒ４は、天然または非天然のアミノ酸の側鎖であり；
ｃは１〜１２の整数であり；そして
★★は、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲＲ’および式９から選択される基への結合を示す｝
（ｅ）式１１または式１２の基
Figure 0006767459
｛式中、
★は、Ｙへの取付点を意味し；
Ｘは、不存在であるか、またはＣＨ２、Ｏ、ＳおよびＮＲ（式中、Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアラルキルである）から選択され；
ｍ、ｎ、ｏ、ｐは、それぞれ独立に１〜２５の整数であり；そして
Ｒ５は、ＨまたはＰｒ（式中、Ｐｒはアミノ保護基であって、好ましくはＦｍｏｃ、ＢｏｃおよびＴｒｔから選択される）である｝
各Ｙは独立に、以下から選択される二価の基である：
（ａ）式２’の基
Figure 0006767459
｛式中、
★は、（ＯＨ基への）取付点を意味し；
★★は、先に規定した基Ｚまたは別の基Ｙへの結合を示し；
ｒは、１〜１２、より好ましくは２〜６の整数であり；そして
Ｒ１は、ＮＨ２またはＯＲ３（式中、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリールおよびアラルキルから選択される）である｝
（ｂ）式６’、７’または８’の基
Figure 0006767459
｛式中、
★は、（ＯＨ基への）取付点を意味し；
★★は、先に規定した基Ｚまたは別の基Ｙへの結合を示し；
ｋおよびｌは、それぞれ独立に１〜２５の整数であり；
Ｐｒはアミノ保護基であり；そして
Ｒは、Ｈ、アルキルおよびアラルキルから選択される｝
（ｃ）式１０’の基
Figure 0006767459
｛式中、
Ｒ４は、天然または非天然アミノ酸の側鎖であり；
ｃは１〜１２の整数であり；
★は、（ＯＨ基への）取付点を意味し；そして
★★は、先に規定した基Ｚまたは別の基Ｙへの結合を示す｝
（ｄ）式１１’または式１２’の基
Figure 0006767459
｛式中、
★は、（ＯＨ基への）取付点を意味し；
★★は、先に規定した基Ｚまたは別の基Ｙへの結合を意味し；
Ｘは、不存在であるか、またはＣＨ２、Ｏ、ＳおよびＮＲ（式中、Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアラルキルである）から選択され；そして
ｍ、ｎ、ｏ、ｐは、それぞれ独立に１〜２５の整数である｝］。
本発明の更なる態様は、式１の化合物の調製のための方法、ならびにペプチド誘導体の調製における式１の化合物およびその中間体の使用に関する。
例えば、本発明のもう１つの態様は、ペプチド、その断片、またはその変異体の調製における先に記載の化合物の使用に関する。
本発明のもう１つの態様は、ペプチド、その断片、またはその変異体の調製における先に記載の樹脂結合体の使用に関する。
もう１つの態様は、ペプチド、その断片、またはその変異体を調製する方法に関し、その方法は、本発明による方法を使用することを含む。
本発明の更なる態様は、ペプチド、その断片、またはその変異体に関し、ここで、前記ペプチドまたはその断片の少なくとも１つのアミノ酸残基がＺ−（Ｙ）ｂ−ＯＨ由来のペプチド修飾剤の側鎖取付によって修飾される。
従って、もう１つの態様において、本発明は、以下の式３８のペプチド、その断片またはその変異体に関する：
Figure 0006767459
［式中、
ａ、ｂ、ＺおよびＹは、先に規定したとおりであり；
Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立に末端基であり；そして
ＡａａｘＡａａｙ・・・ＡａａｚおよびＡａａ１Ａａａ２・・・Ａａａｎは、それぞれ独立に、１〜１００個の天然または非天然のアミノ酸残基を含む天然または合成のペプチドであり、そのそれぞれが適宜保護される］。
本発明のもう１つの態様は、薬における使用、または薬剤としての使用のための、本明細書中に記載したペプチド、その断片、またはその変異体に関する。
本発明のもう１つの態様は、医薬的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と混合された本明細書中に記載のペプチド、またはその断片もしくはその変異体を含む医薬組成物に関する。
詳細な説明
本明細書中に使用される場合、「アルキル」という用語は、（単または多）置換であってもまたは非置換であってもよい、飽和の直鎖および分岐アルキル基の両方を含む。好ましくは、アルキル基はＣ１−２０アルキル基、より好ましくはＣ１−１５、より一層好ましくはＣ１−１２アルキル、より一層好ましくはＣ１−６アルキル基、より好ましくはＣ１−３アルキル基である。特に好ましいアルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。好適な置換基としては、例えば、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−（アルキル）２、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＣＯ−Ｎ（アルキル）２、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２ＮＨ２およびＳＯ２−ＮＨ−アルキルから選択される１若しくは複数の基が挙げられる。
本明細書中で使用される場合、「アリール」という用語は、（単または多）置換であってもまたは非置換であってもよい、Ｃ６−１２芳香族基を指す。典型的な例としては、フェニルおよびナフチルなどが挙げられる。好適な置換基としては、例えばＯＨ、Ｏ−アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−（アルキル）２、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＣＯ−Ｎ（アルキル）２、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２ＮＨ２およびＳＯ２−ＮＨ−アルキルから選択される１若しくは複数の基が挙げられる。
「アラルキル」という用語は、先に示したアルキルやアリールといった用語の連結詞として使用される。
先に記載した本発明のすべての態様において、本発明は、適切な場合には、本発明の化合物の鏡像異性体および互変異性体すべてを含む。当業者であれば、光学特性（１種または複数のキラル炭素原子）または互変異性特性を有する化合物を認識するであろう。対応する鏡像異性体および／または互変異性体は、当技術分野で知られている方法により単離／調製することができる。
本発明の化合物のうちの数種は、立体異性体および／または幾何異性体として存在することがあり、例えば、これらは、１個または複数の不斉および／または幾何中心を有することがあるので、２種またはそれ以上の立体異性形態および／または幾何異性形態で存在しうる。本発明は、これら化合物の個々の立体異性体および幾何異性体ならびにこれらの混合物のすべての使用を考慮している。特許請求の範囲中で使用されている用語は、これらの形態を包含する。
本発明はさらに、化合物またはその医薬的に許容される塩の適切な同位体変異すべてを含む。本発明の薬剤またはその医薬的に許容される塩の同位体変異は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、自然に通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置換されているものと定義される。本薬剤およびその医薬的に許容される塩に導入することができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素および塩素の同位体が含まれる。本薬剤およびその医薬的に許容される塩の一定の同位体変異、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が導入されているものは、薬物および／または基質組織分布研究で使用することができる。トリチウム、即ち３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体は、調製のその容易さおよび検出性において特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの同位体で置換すると、比較的な大きな代謝安定性、例えば、高いｉｎ ｖｉｖｏ半減期または低い用量要求により、一定の治療的有利さが得られ、したがって、環境によっては、好ましい。本発明の薬剤および本発明のその医薬的に許容される塩の同位体変異は通常、適切な試薬の適切な同位体変異を使用することにより、慣用の手順で調製することができる。
本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、適切な酸付加塩または塩基付加塩が含まれる。適切な薬学的塩に関する総説は、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)で見ることができる。例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸などの強無機酸と；酢酸などの、１から４個の炭素原子を有する非置換または置換（例えばハロゲンで）のアルカンカルボン酸などの有機強カルボン酸と；飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテトラフタル酸と；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸と；アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸と；安息香酸と；またはメタン−またはｐ−トルエンスルホン酸などの非置換または置換（例えばハロゲンで）の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−またはアリールスルホン酸などの有機スルホン酸と塩を形成する。
天然のアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンが挙げられる。本明細書で使用する場合、「非天然アミノ酸」という用語は、アミノ酸の誘導体に関し、例えば、αおよびα−二置換アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、乳酸、天然アミノ酸のハロゲン化誘導体、例えばトリフルオロチロシン、ｐ−Ｃｌ−フェニルアラニン、ｐ−Ｆ−フェニルアラニン、ｐ−Ｂｒ−フェニルアラニン、ｐ−ＮＯ２−フェニルアラニン、フェニルグリシン、サルコシン、ペニシラミン、Ｄ−２−メチルトリプトファン、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、ｐ−ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−アリル−グリシン、β−アラニン、β−アスパラギン酸、β−シクロヘキシルアラニン、シトルリン、ホモセリン、ホモシステイン、ピログルタミン酸、Ｌ−α−アミノ酪酸、Ｌ−γ−アミノ酪酸、Ｌ−α−アミノイソ酪酸、α−シクロヘキシルグリシン、ジアミノ酪酸、ジアミノピメリン酸、Ν−ε−ジニトロフェニルリジン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−２−ナフチルアラニン、３−（２−ピリジル）Ｌ−アラニン、３−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニン、３−（４−ピリジル）−Ｌ−アラニン、Ν−ε−メチル−リジン、Ν，Ν−ε−ジメチル−リジン、Ν，Ν，Ν−ε−トリメチル−リジン、３−メルカプトプロピオン酸、Ｌ−ε−アミノカプロン酸、７−アミノヘプタン酸、６−アミノヘキサン酸、Ｌ−メチオニンスルホン、オルニチン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−ノルバリン、ｐ−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ヒドロキシプロリン、γ−グルタミン酸、γ−アミノ酪酸、Ｌ−チオプロリンなど、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）のメチル誘導体、例えば４−メチル−Ｐｈｅ、ペンタメチル−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈｅ（４−アミノ）、Ｌ−Ｔｙｒ（メチル）、Ｌ−Ｐｈｅ（４−イソプロピル）、Ｌ−Ｔｉｃ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸）、Ｌ−ジアミノプロピオン酸およびＬ−Ｐｈｅ（４−ベンジル）などが挙げられる。
本発明の化合物は、Ｌ型またはＤ型のアミノ酸を含んでもよい、すなわち１若しくは複数の残基、好ましくはすべての残基がＬ型であっても、またはＤ型であってもよい。
アミノ酸のための好適な保護基は、当業者によく知られている（例えばChem. Rev. 2009, 109, 2455-2504を参照のこと）。これらの保護基は、次のように３つの群に分類できる：
・Ｎ末端保護基
・Ｃ末端保護基
・側鎖保護基
好適なアミノ保護基は、２００４年に報告された「Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis - A Practical Approach」W. C. Chan & P. D. White. Oxford University Press, 2000に記載されている。
好適なヒドロキシ保護基は、Green T.の「Protective Groups in Organic Synthesis」、Chapter 1, J. Wiley & Sons, Inc., 1991, 10-142に記載されている。精製された、個々のアミノ酸は、合成前にこれらの保護基と反応させ、次いで、ペプチド合成の特定のステップ中に選択的に取り外される。
本発明との関連において、「ペプチド断片」という用語は、完全長タンパク質由来のアミノ酸配列（またはその変異体）を指す。好ましくは、ペプチド断片は、完全長タンパク質から１若しくは複数のアミノ酸残基が欠失されている。
好ましくは、ペプチド断片は、完全長タンパク質から１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸残基が欠失されている。別の好ましい実施形態において、ペプチド断片は、完全長配列の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％を含む。
本明細書中で使用される場合、「変異体」という用語は、変形形態；（ａ）１若しくは複数のアミノ酸残基が天然または非天然のアミノ酸残基によって置換される、（ｂ）２以上のアミノ酸残基の順序が逆転される、（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方が一緒に存在する、（ｄ）スペーサ基が任意の２つのアミノ酸残基の間に存在する、（ｅ）１若しくは複数のアミノ酸残基がペプトイド形態である、（ｆ）ペプチドの１若しくは複数のアミノ酸残基の（Ｎ−Ｃ−Ｃ）骨格が修飾されている、あるいは（ａ）〜（ｆ）のいずれかの組み合わせ、のいずれかを含む。好ましくは、変異体は（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のうちの１つから生じる。
より好ましくは、１または２つのアミノ酸残基が、１若しくは複数の他のアミノ酸残基によって置換される。より一層好ましくは、１つのアミノ酸残基が、別のアミノ酸残基によって置換される。好ましくは、置換は相同的である。
相同的置換（置換および交換の両方は、本明細書では既存のアミノ酸残基と代わりの残基との交換を意味する）、即ち塩基性と塩基性、酸性と酸性、極性と極性、など似たもの同士での置換の生成が可能である。非相同的置換、即ち１つのクラスの残基から他への置換、あるいは非天然アミノ酸、例えばオルニチン（以下Ｚと称す）、ジアミノ酪酸オルニチン（以下Ｂと称す）、ノルロイシンオルニチン（以下Ｏと称す）、ピリルアラニン、チエニルアラニン、ナフチルアラニンおよびフェニルグリシンなどの混入を含めて生じる可能性もあり、そのより詳細な一覧を以下に示す。２以上のアミノ酸残基が一度に修飾されてもよい。
本明細書中に使用される場合、アミノ酸は、（国際的に認められた一文字アミノ酸表記法を使用して）以下のクラスに従って分類され；
塩基性；Ｈ、Ｋ、Ｒ
酸性；Ｄ、Ｅ
無極性；Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｖ、Ｗ
極性；Ｃ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ
そして、相同的および非相同的置換は、これらのクラスを使用して規定される。これにより、相同的置換は、同じクラス内からの置換を指すのに使用され、それに対し、非相同的置換は、異なったクラスからまたは非天然アミノ酸による置換を指す。
担体部分の２つの任意のアミノ酸残基間へ挿入することができる、好適なスペーサ基としては、グリシンまたはβ−アラニン残基などのアミノ酸スペーサに加えて、メチル基、エチル基またはプロピル基などのアルキル基が挙げられる。ペプトイド形態の１つまたは複数のアミノ酸残基の存在を含む他の変形形態であるタイプ（ｅ）は、当業者によく理解されよう。疑いを回避するために、「ペプトイド形態」は、α−炭素置換基がα−炭素ではなくその残基の窒素原子上にある変異アミノ酸残基を指すものとする。ペプトイド形態のペプチドを調製する方法は、Simon RJ et al., PNAS (1992) 89(20), 9367-9371およびHorwell DC, Trends Biotechnol. (1995) 13(4), 132-134など、当技術分野で公知である。タイプ（ｆ）修飾は、国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９９／０１８５５に記載の方法などの方法によって起こり得る。
好ましくはタイプ（ａ）または（ｂ）のアミノ酸変形形態にとって、任意の位置にて独立に起こることが望ましい。先に触れたように、２以上の相同的または非相同的置換が同時に起こってもよい。配列内の多くのアミノ酸残基の配列を逆転することによって、更なる変形形態が起こり得る。
一実施形態において、置換アミノ酸残基は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンの残基から選択される。
置換アミノ酸残基は、非天然アミノ酸から追加的に選択されてもよい。本発明との関連において使用され得る非天然アミノ酸誘導体としては、α★およびα−二置換★アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸★、乳酸★、トリフルオロチロシン★などの天然アミノ酸のハロゲン化誘導体、ｐ−Ｃｌ−フェニルアラニン★、ｐ−Ｂｒ−フェニルアラニン★、ｐ−Ｉ−フェニルアラニン★、Ｌ−アリル−グリシン★、β−アラニン★、Ｌ−α−アミノ酪酸★、Ｌ−γ−アミノ酪酸★、Ｌ−α−アミノイソ酪酸★、Ｌ−ε−アミノカプロン酸＃、７−アミノヘプタン酸★、Ｌ−メチオニンスルホン＃★、Ｌ−ノルロイシン★、Ｌ−ノルバリン★、ｐ−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン★、Ｌ−ヒドロキシプロリン＃、Ｌ−チオプロリン★、４−メチル−Ｐｈｅ★などのフェニルアラニン（Ｐｈｅ）のメチル誘導体、ペンタメチル−Ｐｈｅ★、Ｌ−Ｐｈｅ（４−アミノ）＃、Ｌ−Ｔｙｒ（メチル）★、Ｌ−Ｐｈｅ（４−イソプロピル）★、Ｌ−Ｔｉｃ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸）★、Ｌ−ジアミノプロピオン酸＃およびＬ−Ｐｈｅ（４−ベンジル）★が挙げられる。記号★は先の議論での誘導体の疎水性を示すために使用され、＃は誘導体の親水性を示すために使用され、＃★は両親媒性の特性を示す。
先に触れたように、本発明は、式１の化合物に関する：
Figure 0006767459
［式中、ａ、ｂ、Ｚ、Ｙは、先に規定したとおりである］。
出願人は、あらかじめ修飾した式１のジアミノ酸誘導体をペプチド配列に導入することが非常に有利であり、そして、（例えばインスリンなどのように）他の無保護アミノ官能基の存在下での異なったアミノ官能基の選択的修飾が非常に難しいことが多い合成後修飾または樹脂上での修飾の通常の副産物の低減につながることを実証した。
式１の誘導体のペプチド鎖内への導入は、当該技術分野で知られている任意の方法でおこなわれる。
例えば、本発明の１つの好ましい実施形態は、式２２のペプチド誘導体を調製する方法に関し、前記方法は以下のステップを含む：
（ｉ）式Ｈ−Ａａａ１−Ａａａ２−・・・Ａａａｎ−樹脂の樹脂結合ペプチドを式１の化合物と反応させて、式２０の化合物を形成し；
（ｉｉ）式２０の化合物から保護基を取り外し、少なくともＮ−末端保護アミノ酸または遊離もしくは活性化カルボン酸官能基を有するペプチドとカップリングし、そして、適宜このステップを繰り返して、式２１の化合物を得；
（ｉｉｉ）樹脂から式２１の前記化合物を取り外して、式２２の化合物を形成する。
Figure 0006767459
好ましくは、上記方法における第１ステップは、ＤＩＣ／ＨＯＢｔを使用したカップリング反応を伴う。
１つの好ましい実施形態において、Ｚは式２の基である。
別の好ましい実施形態において、Ｚは式４の基である。
別の好ましい実施形態において、Ｚは式５の基である。
別の好ましい実施形態において、Ｚは式６の基である。
別の好ましい実施形態において、Ｚは式７の基である。
別の好ましい実施形態において、Ｚは式８の基である。
別の好ましい実施形態において、Ｚは式３７の基である。
別の好ましい実施形態において、Ｚは式１０の基である。
別の好ましい実施形態において、Ｚは式１１の基である。
別の好ましい実施形態において、Ｚは式１２の基である。
１つの好ましい実施形態において、Ｙは式２’の基である。
別の好ましい実施形態において、Ｙは式６’の基である。
別の好ましい実施形態において、Ｙは式７’の基である。
別の好ましい実施形態において、Ｙは式８’の基である。
別の好ましい実施形態において、Ｙは式１０’の基である。
別の好ましい実施形態において、Ｙは式１１’の基である。
別の好ましい実施形態において、Ｙは式１２’の基である。
１つの好ましい実施形態において、ジアミノ酸誘導体は式１３のものである：
Figure 0006767459
［式中、Ｐｒは保護基であり、そして、ａ、ｒおよびＲは、先に規定したとおりである］。好ましくは、Ｐｒはトリチル型の酸感受性の強い基を表す。
より好ましくは、Ｐｒはトリチル（Ｔｒｔ）または２−クロロトリチルおよびＲ ｔＢｕを表す。これらの新しい二酸誘導体は１に類似したペプチド鎖内に容易に導入できる。
１つの好ましい実施形態において、Ｒ１はＯ−アルキルであり、より好ましくはＯｔＢｕである。
１つの好ましい実施形態において、ｂは、１、２または３であり、より好ましくは１または２であり、より一層好ましくは２である。
別の好ましい実施形態において、ｂは０である、すなわち、Ｙが不存在である。
１つの好ましい実施形態において、ａは、１〜５の整数であり、より好ましくは２、３または４であり、より一層好ましくは２である。１つの非常に好ましい実施形態において、ａは４である。
１つの好ましい実施形態において、Ｚは、式２、４、５、６、７、８、９、１１および１２から選択される基である。
１つの好ましい実施形態において、Ｚは、式２、５、６、７、８、９、１１および１２から選択される基である。
１つの好ましい実施形態において、各Ｙは独立に、式２’、１１’および１２’から選択される基である。
１つの好ましい実施形態において、各Ｙは独立に、式１１’および１２’から選択される基である。
本発明の１つの好ましい実施形態は、式１の化合物またはその塩に関するが、但し、ａが４であり、ｂが１であり、Ｙが式２’のものであるとき、ｒは２であり、およびＲ１はＯＲ３（Ｒ３はアルキルである）であり、そして、Ｚは式４（ｋは１１〜１９以外である）のものである。
本発明の１つの好ましい実施形態は、式１の化合物またはその塩に関するが、但し、ａが４であり、ｂが１であり、Ｙが式２’のものであるとき、ｒは２であり、およびＲ１はＯＲ３であり、そして、Ｚは式４（ｋは１１〜１９以外である）のものである。
本発明の１つの好ましい実施形態は、式１の化合物またはその塩に関するが、但し、ａが４であり、ｂが１であり、Ｙが式２’のものであるとき、ｒは２であり、およびＲ１は、ＯｔＢｕであり、そして、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１２−２０−アルキル以外である。
本発明の１つの好ましい実施形態は、式１の化合物またはその塩に関するが、但し、ａが４であり、ｂが１であり、Ｙが式２’のものであるとき、ｒは２であり、およびＲ１は、ＯｔＢｕであり、そしてＺは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１５Ｈ３３以外である。
１つの特に好ましい実施形態において、式１の化合物は、次のものから選択される：
Figure 0006767459
Figure 0006767459
式１の化合物の好ましい特徴はまた、本発明の他の態様にも当てはまる。
本発明の一態様は、先に規定した式１の化合物を調製するための方法に関し（実施例１および２を参照のこと）、前記方法は式１９の化合物を式Ｚ−（Ｙ）ｂ−ＯＨの化合物と反応させることを含む。
本発明の一実施形態において、式１３の化合物は、以下に示すとおり、式１４の新しいアミノ二酸誘導体をジアミノ酸誘導体とカップリングすることによって調製される。
Figure 0006767459
従って、本発明の一実施形態は、式１３の化合物の調製のための方法に関し、前記方法は以下のステップを含む：
（ｉ）式１４の保護された二酸誘導体を式１９のＮα−保護されたジアミノ酸誘導体とカップリングし；そして
（ｉｉ）適宜、ステップ（ｉ）で形成された生成物｛式中、ＲはＨ以外である｝を加水分解して、式１３の化合物を形成する。
好ましくは、Ｐｒは、ｔＢｕ型の基の存在下で選択的に取り外すことができる酸感受性保護基である。好ましくは、Ｐｒはトリチル型の基、より一層好ましくはＴｒｔまたはＣｌｔから選択される。
１つの非常に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、式１６の化合物である：
Figure 0006767459
｛式中、Ｚ、Ｙ、ａ、ｂ、ｒおよびＲ１は、先に規定したとおりである｝。
一実施形態において、式１６｛式中、Ｙはアミノ二酸である｝の化合物は、以下のスキームにより調製される。
Figure 0006767459
従って、本発明の一実施形態は、式１６の化合物の調製のための方法に関し、前記方法は以下のステップを含む：
（ｉ）式１５の保護された二酸誘導体を式１９のＮα−保護されたジアミノ酸誘導体とカップリングし；そして
（ｉｉ）適宜、ステップ（ｉ）で形成された生成物｛式中、ＲはＨ以外である｝を加水分解して、式１６の化合物を形成する。
別の実施形態において、基Ｚ−Ｙは、樹脂に結合したアミノ二酸から開始して、式１５のアミノ二酸のＮα−官能基に導入され、ここで、該二酸の側鎖カルボキシル官能基は酸感受性の強い樹脂に結合され、そして、該側鎖カルボキシル基はＯＲ’｛式中、Ｒ’は、アルキル、アリールまたはアラルキルである｝として保護されるか、またはＮＨ２である。
Figure 0006767459
従って、本発明の一実施形態は、式１５｛式中、ｒは１〜１２、より好ましくは２〜６の整数である｝の化合物を調製するための方法に関し、前記方法は以下のステップを含む：
（ｉ）式２４｛式中、Ｒ１は、ＮＨ２またはＯＲ３（式中、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリールおよびアラルキルから選択される）である｝の化合物を樹脂と反応させて樹脂に結合した式２３の化合物を形成し；
（ｉｉ）前記式２３の化合物を脱保護して、式１７の化合物を形成し；
（ｉｉｉ）前記式１７の化合物を式Ｚ−（Ｙ）ｂ−ＯＨの化合物と反応させることによって、式１８の化合物に変換し；そして
（ｉｖ）弱酸で処理することによって、樹脂から式１８の前記化合物を取り外して、式１５の化合物を形成する。
好ましくは、ステップ（ｉ）は、ＤＣＭまたはＴＨＦ中で式２４の化合物を樹脂と反応させることを含む。
好ましくは、ステップ（ｉｉ）は、塩基の存在下で、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下でおこなわれる。
ステップ（ｉｉｉ）は、複数のステップでおこなわれても、または単回の反応ステップでおこなわれてもよい。好ましくは、ステップ（ｉｖ）は弱酸の存在下でおこなわれる。
好ましくは、樹脂は、ジフェニルメチルまたはトリチル型のＴＦＡ開裂可能な樹脂である。
より一層好ましくは、樹脂は、以下に示すトリチル樹脂、２−クロロトリチル樹脂、４−メチルトリチル樹脂および４−メトキシトリチル樹脂｛式中、Ｑは、不存在の可能性もあり、またはカルボキシル基などのトリチル基と重合体マトリックスＰとの間のリンカーである｝から選択される。
Figure 0006767459
本発明のもう１つの態様は、式１８の化合物（または「樹脂結合体」）に関する：
Figure 0006767459
｛式中、Ｚ、Ｙ、ｂ、ｒ、Ｒ１および樹脂は、先に規定したとおりである｝。
本発明のもう１つの態様は、式１９の化合物（または「樹脂結合体」）に関する：
Figure 0006767459
｛式中、Ｚ、Ｙ、ｂ、ｒ、Ｒ１および樹脂は、先に規定したとおりである｝。
１つの好ましい実施形態において、酸感受性樹脂は、トリチル樹脂、２−クロロトリチル樹脂、４−メチルトリチル樹脂および４−メトキシトリチル樹脂から選択され、より好ましくは、２−クロロトリチル樹脂である。
１つの非常に好ましい実施形態において、式１８の化合物は、次のものから選択される：
Figure 0006767459
｛式中、Ｐは、重合体マトリックスである｝。
本発明のもう１つの態様は、先に規定した式Ｚ−（Ｙ）ｂ−ＯＨの化合物（または「中間体」）に関する。
非常に好ましい式Ｚ−（Ｙ）ｂ−ＯＨの化合物としては、次のものが挙げられる：
Figure 0006767459
Figure 0006767459
Figure 0006767459
Figure 0006767459
Figure 0006767459
Figure 0006767459
Figure 0006767459
Figure 0006767459
先に記載した化合物などの式Ｚ−（Ｙ）ｂ−ＯＨの化合物は、例えば、式１９の化合物と反応させることによって、先に規定した式１の化合物を調製するのに使用されてもよい。
本発明のもう１つの態様は、ペプチド、その断片、またはその変異体の調製における、先に記載の化合物の使用に関する。
本発明のもう１つの態様は、ペプチド、その断片、またはその変異体の調製における、先に記載の樹脂結合体の使用に関する。
もう１つの態様は、ペプチド、その断片、またはその変異体を調製する方法に関し、その方法は、本発明による方法を使用することを含む。
もう１つの態様は、ペプチド、その断片、またはその変異体に関し、ここで、前記ペプチドまたはその断片内の少なくとも１つのアミノ酸残基が、Ｚ−（Ｙ）ｂ−ＯＨ｛式中、Ｚ、Ｙおよびｂは、先に規定したとおりである｝由来のペプチド修飾剤の側鎖取付によって修飾される。好ましくは、Ｚ−（Ｙ）ｂ−ＯＨ由来のペプチド修飾剤は、リジン残基の側鎖を介して取り付けられる。
１つの好ましい実施形態において、ペプチド、あるいはその断片または変異体は、式３８のものである：
Figure 0006767459
［式中、
ａ、ｂ、ＺおよびＹは、先に規定したとおりであり；
Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立に、末端基であり；そして
ＡａａｘＡａａｙ・・・ＡａａｚおよびＡａａ１Ａａａ２・・・Ａａａｎは、それぞれ独立に１〜１００個の天然または非天然のアミノ酸残基を含む天然または合成ペプチドであって、そのそれぞれが、適宜保護される］。
好ましくは、Ｑ１はＨまたは保護基である。
好ましくは、Ｑ２はＯＨまたはＮＨ２である。
１つの非常に好ましい実施形態において、ペプチドまたはその断片は、次のものから選択される：
Figure 0006767459
Figure 0006767459
Figure 0006767459
Figure 0006767459
（ｘｉｉｉ）Ｌｙｓ１８にてフゼオン修飾：
N-アセチル-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys(X)-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH2｛式中、Ｘは、３４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−５５，５５−ジメチル−３，１１，１５，３１，３６，５３−ヘキサオキソ−２，１３，２０，２３，２６，５４−ヘキサオキサ−４４−チア−４，１０，１６，３０，３５−ペンタアザヘキサペンタコンタン−５−カルボニルである｝。
医薬組成物
本発明のもう１つの態様は、医薬的に許容される希釈剤、賦形剤または担体と混合されている、先に記載のペプチド、あるいはその断片またはその変異体を含んでいる医薬組成物に関する。本発明のペプチド（医薬的に許容される塩、エステルおよび医薬的に許容される溶媒和物を含む）を単独で投与することもできるが、これらは通常、特にはヒト治療用の薬学的担体、賦形剤または希釈剤と混合された形態で投与される。医薬組成物は、ヒト用および動物用医薬品でヒトまたは動物用利用のためであってよい。
本明細書に記載の様々異なる形態の医薬組成物のためのこのような適切な賦形剤の例は、「Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Wellerに見ることができる。
治療的使用のための許容できる担体または希釈剤は、薬学分野ではよく知られており、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。
適切な担体の例には、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。適切な希釈剤の例には、エタノール、グリセロールおよび水が含まれる。
薬学的担体、賦形剤または希釈剤の選択は、投与の所定の経路および標準的な薬剤学的実施を考慮して選択することができる。医薬組成物は、担体、賦形剤または希釈剤として、またはそれらに加えて、任意の適切な結合剤、滑剤、懸濁材、コーティング剤、可溶化剤を含有してもよい。
適切な結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、グルコース、無水ラクトース、フリーフローラクトース、βラクトースなどの天然の糖、コーン甘味剤、アラビアゴム、トラガカントなどの天然および合成ゴム若しくはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースおよびポリエチレングリコールが含まれる。
適切な滑剤の例には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。
防腐剤、安定剤、染料、さらに着香剤を、医薬組成物中に加えてもよい。防腐剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが含まれる。酸化防止剤および懸濁剤を使用することもできる。
投与
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、くも膜下、気管支内、皮下、皮内、静脈内、鼻、頬または舌下の投与経路に適している。
経口投与では、個々の使用は、圧縮錠剤、丸薬、錠剤、ゲル剤（gellules）、ドロップ剤およびカプセルによりおこなわれる。投与の他の形態には、静脈内、動脈内、クモ膜下、皮下、皮内、腹腔内または筋肉内注射することができ、滅菌されているか滅菌可能な溶液から調製される溶液またはエマルションが含まれる。本発明の医薬組成物はさらに、座薬、膣座薬、懸濁液、エマルション、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、スプレー、溶液または散布剤の形態であってもよい。経皮投与の別の手段は、皮膚パッチの使用による。
組成物を、単位剤形に、即ち、１単位用量若しくは複数または小単位の単位用量を含有する別々のポーションの形態で処方することができる。
用量
当業者は、過度に実験しなくても、患者に投与するための本発明組成物の１つの適切な用量を簡単に決定することができる。通常、医師は、個々の患者に最も適した実際の用量を決定し、これは、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与方法および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の症状の重症度、個別におこなわれる治療を含む様々なファクターに左右される。本明細書に記載の用量は、平均的な症例の例である。勿論、より高いまたはより低い用量範囲が有利である個々の状況も存在し、そのような場合も、本発明の範囲内である。
以下の制限されることのない例によって、本発明をさらに説明する。
略語
ＤＣＭ ジクロロメタン
Ｈｅｘ ヘキサン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＲＥ ロータリーエバポレーション
ＲＴ 室温
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ メタノール
ＥｔＡｃ 酢酸エチル
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＥＥ ジエチルエーテル
ＰＥ 石油エーテル
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＣ Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＴＴ ジチオスレイトール
ＴＥＳ トリエチルシリル
ＨＯＳｕ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
実施例１：Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨのアシル化による水性溶液中での一般式１を有する側鎖修飾ジアミノ酸誘導体の合成のための一般的方法
１８．４ｇのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨに、２００ｍｌのＤｉｏｘａｎ／１０％−ＮａＨＣＯ３（１：１）を加えた。次に、得られた混合物を０〜５℃に冷やし、そして次に、１００ｍｌのジオキサン中の等モル量のＺ−（Ｙ）ｂ−ＯＨを加え、そして、混合物を０〜５℃にて２時間、そして、ＲＴにて２時間撹拌した。次に、混合物を０．１Ｎ−ＨＣｌで希釈し、ＥｔＡｃで抽出した。次に、有機層を、５％−ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、０．１Ｎ−ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ＲＥにより濃縮した。得られた油状生成物を、ＤＥＥ、石油エーテルまたは水の添加によって沈殿させた。得られた固形物を、濾過し、ＤＥＥ、ＰＥまたは水で洗浄し、真空乾燥させた。収率６０〜９５％。
実施例２：Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨのアシル化による有機溶液中での一般式１を有する側鎖修飾ジアミノ酸誘導体の合成のための一般的方法
２００ｍｌのＤＣＭ中の１８．４ｇのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨの懸濁液に、５．４ｍｌのＭｅ３ＳｉＣｌを０℃にて加え、３時間撹拌した。次に、１２．９ｍｌのＤＩＰＥＡを加え、更に３０分間撹拌した。次に、１００ｍｌの無水ＤＭＦ中の等モル量のＺ−（Ｙ）ｂ−ＯＨ、ＥＤＡＣ．ＨＣｌおよびＨＯＳｕの溶液を加え、そして、混合物を１０〜１５℃にて４時間撹拌した。次に、混合物を、１Ｎ−ＨＣｌで希釈し、ＥｔＡｃで抽出した。次に、有機層を、５％−ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、０．１Ｎ−ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ＲＥにより濃縮した。得られた油状生成物を、ＤＥＥ、石油エーテルまたは水の添加よって沈殿させた。得られた固形物を、濾過し、ＤＥＥおよびヘキサンで洗浄し、真空乾燥させた。収率：６５〜９５％。
実施例３：Ｎ−トリチル−グルタミン酸 α−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｔｒｔ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ）の合成。式番号２’−１。
Figure 0006767459
４０．６ｇのＨ−Ｇｌｕ−（ＯｔＢｕ）を４００ｍｌのＤＣＭ中に懸濁し、０℃に冷やした。次に、２１．７ｇのクロロトリメチルシランを滴下して加え、そして、混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。次に、５２ｇのＤＩＰＥＡを加え、続いて５６ｇのＴｒｔ−Ｃｌを加え、混合物を更に０℃で２時間撹拌し、ＲＴまで加温し、更に２時間撹拌した。次に、２０ｍｌのＭｅＯＨが加え、混合物を真空中で濃縮し、次に、５００ｍｌのＤＥＥを加え、生成物を抽出し、酸性−塩基性抽出によって精製した。有機溶液を真空中で濃縮し、そしてＴｒｔ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕをシロップとして得た。収率：８６，Ｏｇ（７６．７％）。得られたシロップは、それを３５０ｍｌのＤＥＥ中に溶解し、１５ｇのＤＥＡの溶液に加えることによって、固形のジエチルアンモニウム塩に変換できる。
実施例４：Ｔｒｔ−Ｇｌｕ（ＯＳｕ）−ＯｔＢｕの合成。式番号２−１。
Figure 0006767459
シロップ形態の４４．０ｇのＴｒｔ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕを、１２５ｇのＴＨＦ中に溶解し、１０℃に冷やした。次に、１２５ｍｌのＴＨＦ中の２０．６ｇのＤＣＣを加え、そして、溶液をＲＴにて３時間撹拌した。次に、０．５ｇのＡｃＯＨおよび０．５ｍｌのＨ２Ｏを加え、混合物を更に１時間撹拌し、濾過した。得られた溶液をＲＥにより濃縮した。ＤＥＥ／ヘキサンの添加によって沈殿した黄色がかった固形物を、濾過し、そして、真空中で乾燥させた。
実施例５：Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨから開始する２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−４−（トリチルアミノ）ペンタンアミド）ヘキサン酸［Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｒｔ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ）−ＯＨ］、式番号１３−１の水溶液中での合成。
Figure 0006767459
１８．４ｇのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨに、２００ｍｌのＤｉｏｘａｎ／１０％−ＮａＨＣＯ３（１：１）を加えた。次に、得られた混合物を０〜５℃に冷やし、そして次に、１００ｍｌのジオキサン中の２７．２ｇのＴｒｔ−Ｇｌｕ（ＯＳｕ）−ＯｔＢｕを加え、そして、混合物を０〜５℃にて２時間、そして、ＲＴにて２時間撹拌した。次に、混合物を、５％のクエン酸で希釈し、ＥｔＡｃで抽出した。次に、有機層を、５％−ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、３％のクエン酸、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ＲＥにより濃縮した。得られた油状生成物をＤＥＥの添加よって沈殿させた。得られた固形物を、濾過し、ＤＥＥおよびヘキサンで洗浄し、真空乾燥させた。収量３４．７ｇ＝８７．３％。８５〜１０５℃の融解範囲（分解）。
実施例６：Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨから開始する２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−４−（トリチルアミノ）ペンタンアミド）ヘキサン酸［Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｒｔ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ）−ＯＨ］、式番号１３−１の有機溶液中での合成。
Figure 0006767459
２００ｍｌのＤＣＭ中の１８．４ｇのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨの懸濁液に、５．４ｍｌのＭｅ３ＳｉＣｌを０℃にて加え、３時間撹拌した。次に、１２．９ｍｌのＤＩＰＥＡを加え、更に３０分間撹拌した。次に、１００ｍｌの無水ＤＭＦ中の２７．２ｇのＴｒｔ−Ｇｌｕ（ＯＳｕ）−ＯｔＢｕを加え、そして、混合物を１０〜１５℃にて４時間撹拌した。次に、混合物を、５％のクエン酸で希釈し、ＥｔＡｃで抽出した。次に、有機層を、５％−ＮａＨＣＯ３，Ｈ２Ｏ、３％のクエン酸、Ｈ２Ｏ、そして、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ＲＥにより濃縮した。得られた油状生成物をＤＥＥの添加よって沈殿させた。得られた固形物を、濾過し、ＤＥＥおよびヘキサンで洗浄し、真空乾燥させた。収量３５．７ｇ＝８９．８％。８５〜１０５℃の融解範囲（分解）。
実施例７：（４−ポリスチリルフェニル）（ｐ−トリル）メチル２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−４−（トリチルアミノ）ペンタンアミド）ヘキサノアート［Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｒｔ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ）−Ｏ−４−メチルベンズヒドリル−ポリスチリルエステル］、式番号１９−１の合成。
Figure 0006767459
１ＬｔのＤＭＥ中の１００ｇ（１７０ｍｍｏｌ）４−メチルポリスチリル臭素樹脂の懸濁液に、８０ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｒｔ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ）−ＯＨおよび５６ｇのＤＩＰＥＡを加え、そして、混合物をＲＴにて１２時間振盪した。次に、１００ｍｌのＭｅＯＨを加え、そして、混合物をＲＴにて更に４時間振盪した。次に、得られた樹脂を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥＡ（８５：１０：５）、ＤＭＦ、ｉＰｒＯＨおよびヘキサンで洗浄し、真空乾燥させた。分光光度測定で決定した４３．０ｍｍｏｌのＦｍｏｃ基の総添加量で収量１４３．４ｇ（４３％）。
実施例８：（２−クロロフェニル）（フェニル）（ｐ−ポリスチリルフェニル）メチル２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−４−（トリチルアミノ）ペンタンアミド）ヘキサノアート［Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｒｔ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ）−Ｏ−２−クロロトリチル−ポリスチリルエステル］、式番号１９−２の合成。
Figure 0006767459
１．０ＬｔのＤＣＭ中の１００．０ｇ（１６０ｍｍｏｌ）の２−クロロトリチル−ポリスチリルクロライド樹脂の懸濁液に、８０．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｒｔ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ）−ＯＨおよび５６ｇのＤＩＰＥＡを加え、混合物をＲＴにて３時間振盪した。次に、５０ｍｌのＭｅＯＨを加え、そして、混合物をＲＴにて更に１時間振盪した。次に、得られた樹脂を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥＡ（８５：１０：５）、ＤＭＦ、ｉＰｒＯＨおよびヘキサンで洗浄し、真空乾燥させた。分光光度測定で決定した０．６５ｍｍｏｌのＦｍｏｃ基の総添加量で収量１７０．１ｇ（８０％）。
実施例９：１−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−クロロフェニル）（フェニル）（ｐ−ポリスチリルフェニル）メチル２−アミノペンタンジオアート［Ｈ−Ｇｌｕ（２−クロロトリチル−ポリスチリルエステル）−ＯｔＢｕ］、式番号１８−１。
Figure 0006767459
１ＬｔのＤＣＭ中の１００ｇ（１６０ｍｍｏｌ）のＣＴＣ−クロライド樹脂を、標準的な条件下で４３ｇ（１．０ｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕでエステル化し、それに続いてＦｍｏｃ基を取り外した。分光光度測定で測定した８１．２ｍｍｏｌのＦｍｏｃ基の総添加量で収量１３０．３ｇ（８１％）。
実施例１０：ミリストイル−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、式番号２’−２の合成。
Figure 0006767459
６ｍｌのＤＭＦ中の０．７８ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（２−クロロトリチル−ポリスチリルエステル）−ＯｔＢｕの懸濁液に、０．２３ｇ（１ｍｍｏｌ）のミリスチン酸、０．１５ｇのＤＩＣおよび０．１５ｇのＨＯＢｔを加え、そして、混合物をＲＴにて４時間振盪した。次に、樹脂を、濾過し、ＤＭＦで４回、そしてＤＣＭで６回洗浄した。次に、樹脂を、１％のＴＦＡで６回処理し、そして、集めた濾液を、水で抽出し、そして、ヘキサンのゆるやかな添加を伴うＲＥにより濃縮した。沈殿した生成物を、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させた。収量：０．２８ｇ（９５％）の非晶質固体。
実施例１１（Ａ）：２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−４−テトラデカンアミドペンタンアミド）ヘキサン酸［Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｙｒ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ）−ＯＨ］式番号１−１。
Figure 0006767459
２０ｍｌのＤＭＦ中の５．３９ｇの１−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）２−テトラデカンアミドペンタンジオアートの混合物を、４．０５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−アミノヘキサン酸ハイドロクロライドおよび２．５８ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡと反応させ、ＲＴにて４時間撹拌した。この生成物に、塩水とＥｔＡｃの混合物を加え、標準的なワークアップ後に６．６５ｇ（８７％）の生成物を得た。
（Ｂ）：２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−４−パルミトアミドペンタンアミド）ヘキサン酸［Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｐａｌ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ）−ＯＨ］式１−２。
実施例１２：５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−４−パルミトアミドペンタン酸。式番号２’−３。（パルミトイル−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ）分子量：４４１．６
Figure 0006767459
６ｍｌのＤＭＦ中の０．７８ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（２−クロロトリチル−ポリスチリルエステル）−ＯｔＢｕの懸濁液に、０．２６ｇ（１ｍｍｏｌ）のパルミチン酸、０．１５ｇのＤＩＣおよび０．１５ｇのＨＯＢｔを加え、そして、混合物をＲＴにて４時間振盪した。次に、樹脂を、濾過し、ＤＭＦで４回、そして、ＤＣＭで６回洗浄した。次に、樹脂を、１％のＴＦＡで６回処理し、集めた濾液を、水で抽出し、ヘキサンのゆるやかな添加を伴ったＲＥにより濃縮した。沈殿した生成物を、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させた。収量：０．２８ｇ（９５％）の非晶質固体。
実施例１３：１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４，２１−ペンタオキサ−４，１８−ジアザトリコサン−２３−酸。式番号１２−１。
分子量：５５８．６
Figure 0006767459
６００ｍｌのＤＣＭ中の２２０．３ｇ（１ＭｏＬ）の３，３’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ジプロパン−１−アミン（ＢＡＳＦ）に、２１７．２ｇのクロロトリメチルシランおよび２５８．０ｇのＤＩＰＥＡを５℃にて加え、ＲＴにて３時間撹拌した。得られた混合物を、３℃で冷やし、次に、１２００ｍｌのＤＣＭ中の１７５．０ｇ（６７６．５ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−クロライドの溶液を、２時間以内で滴下して加え、次に、ＲＴにて更に３時間撹拌した。混合物を、ＲＥにより濃縮し、水とＤＥＥの間で分配させた。水層を、もう１回ＤＥＥで抽出し、そして、ＤＣＭ中に抽出される黄色がかった油状物質として形成された（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピルカルバマートが分離されるまで、得られた水相に固形の炭酸ナトリウムおよび固形のＮａＣｌを加えた。次に、得られたＤＣＭ溶液を、ＲＥにより濃縮し、そして、油状残渣を７５０ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。次に、５８．５ｇ（０．５ＭｏＬ）の１，４−ジオキサン−２，６−ジオン（グリコール酸無水物）および１３０ｇのＤＩＰＥＡを加え、混合物を、６０℃に加温し、３時間撹拌した。標準的なワークアップ後に、２１５．４ｇ（３８．５％）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４，２１−ペンタオキサ−４，１８−ジアザトリコサン−２３−酸を得た。
実施例１４：１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４−テトラオキサ−４，１８−ジアザドコサン−２２−酸の新しい調製方法。式番号１２−２。
分子量：５４２．６
Figure 0006767459
６００ｍｌのＤＣＭ中の２２０．３ｇ（１ＭｏＬ）の３，３’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ジプロパン−１−アミン（ＢＡＳＦ）に、２１７．２ｇのクロロトリメチルシランおよび２５８．０ｇのＤＩＰＥＡを５℃にて加え、ＲＴにて３時間撹拌した。得られた混合物を、３℃で冷やし、次に、１２００ｍｌのＤＣＭ中の１７５．０ｇ（６７６．５ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−クロライドの溶液を、２時間以内で滴下して加え、次に、ＲＴにて更に３時間撹拌した。混合物を、ＲＥにより濃縮し、水とＤＥＥの間で分配させた。水層を、もう１回ＤＥＥで抽出し、そして、ＤＣＭ中に抽出される黄色がかった油状物質として形成された（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピルカルバマートが分離されるまで、得られた水相に固形の炭酸ナトリウムおよび固形のＮａＣｌを加えた。次に、得られたＤＣＭ溶液を、ＲＥにより濃縮し、そして、油状残渣を７５０ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。次に、５０．０ｇ（０．５ＭｏＬ）の１−ジヒドロフラン−２，５−ジオン（コハク酸無水物）および１３０ｇのＤＩＰＥＡを加え、混合物を６０℃に加温し、３時間撹拌した。標準的なワークアップ後に、２２８．４ｇ（４２．１％）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４−テトラオキサ−４，１８−ジアザドコサン−２２−酸を得た。
実施例１５：（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−オアート。式番号１１−１。
Figure 0006767459
１ＬｔのＤＣＭ中の１００．００ｇ（１６０ｍｍｏｌ）のＣＴＣ−クロライド樹脂の懸濁液を、標準的な条件下で３８．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４，２１−ペンタオキサ−４，１８−ジアザトリコサン−２３−酸を用いてエステル化し、それに続いてＦｍｏｃ基を取り外した。収量：７９ｍｍｏｌの総添加量で１１５．５ｇ（７９％）。
実施例１６：（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル１−アミノ−１５−オキソ−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザオクタデカン−１８−オアート。式番号１２−３。
Figure 0006767459
１ＬｔのＤＣＭ中の１００．００ｇ（１６０ｍｍｏｌ）のＣＴＣ−クロライド樹脂の懸濁液を、標準的な条件下で５４．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４−テトラオキサ−４，１８−ジアザドコサン−２２−酸を用いてエステル化し、それに続いてＦｍｏｃ基を取り外した。収量：８４ｍｍｏｌの総添加量で１１７．７ｇ（７９％）。
実施例１７：１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４，２１−ペンタオキサ−４，１８−ジアザトリコサン−２３−酸２−クロロトリチルエステルの合成。式番号１２−４。
Figure 0006767459
１ＬｔのＤＣＭ中の１００．００ｇ（１６０ｍｍｏｌ）のＣＴＣ−クロライド樹脂の懸濁液を、標準的な条件下で５５．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４，２１−ペンタオキサ−４，１８−ジアザトリコサン−２３−酸を用いてエステル化し、それに続いてＦｍｏｃ基を取り外した。収量：８８ｍｍｏｌの総添加量で１２８．０ｇ（８８％）。
実施例１８：１−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−クロロフェニル）（フェニル）（４−ポリスチリルフェニル）メチル２−（１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１２−ジオキソ−２，７，１０，１６，１９−ペンタオキサ−４，１３−ジアザヘニコサンアミド）ペンタンジオアート。式番号１８−２。
５ｍｌのＤＭＦ中の１．００ｇのＨ−Ｇｌｕ（２−クロロトリチル−ポリスチリルエステル）−ＯｔＢｕ（０．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液を０．３８ｇ（１ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸とカップリングし、それに続いて従来どおりＦｍｏｃ基を取り外し、そして、１秒が、同じ量の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸と第２のカップリングをおこなった。樹脂の標準的な洗浄および乾燥後に、０．５８ｍｍｏｌの総添加量によって１．４５ｇを得た（９５％）。
Figure 0006767459
実施例１９：２３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１２，２１−トリオキソ−２，７，１０，１６，１９−ペンタオキサ−４，１３，２２−トリアザヘキサコサン−２６−酸。式番号２’−４。
分子量：７１５．８
Figure 0006767459
先に記載した手順に従って得た１．４５ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の樹脂を、保護された修飾剤を得るために通常どおり処理し、そして、ワークアップした。収量０．３８ｇ（９１．５％）。
実施例２０：１−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−クロロフェニル）（フェニル）（４−ポリスチリルフェニル）メチル２−（１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４−テトラオキサ−４，１８−ジアザドコサンアミド）ペンタンジオアート。式番号１８−３。
Figure 0006767459
５ｍｌのＤＭＦ中の１．００ｇのＨ−Ｇｌｕ（２−クロロトリチル−ポリスチリルエステル）−ＯｔＢｕ（０．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０．５４ｇ（１ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４−テトラオキサ−４，１８−ジアザドコサン−２２−酸とカップリングした。樹脂の標準的な洗浄および乾燥後に、０．５９ｍｍｏｌの総添加量によって１．７４ｇを得た（９６．７％）。
実施例２１：２４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９，２２−トリオキソ−２，８，１１，１４−テトラオキサ−４，１８，２３−トリアザヘプタコサン−２７−酸。式番号２’−５。
分子量：７２７．８
Figure 0006767459
先に記載した手順に従って得た１．７４ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の樹脂を、保護された修飾剤を得るために通常どおり処理し、そして、ワークアップした。収量０．４２ｇ（９６．６％）。
実施例２２：１−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−クロロフェニル）（フェニル）（４−ポリスチリルフェニル）メチル２−（１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４，２１−ペンタオキサ−４，１８−ジアザトリコサンアミド）ペンタンジオアート。式番号１８−４
Figure 0006767459
５ｍｌのＤＭＦ中の１．００ｇのＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂−ＯｔＢｕ（０．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０．５６ｇ（１ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４，２１−ペンタオキサ−４，１８−ジアザトリコサン−２３−酸とカップリングした。樹脂の標準的な洗浄および乾燥後に、０．５４ｍｍｏｌ（８８．５％）の総添加量によって１．６１ｇを得た。
実施例２３：２５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９，２３−トリオキソ−２，８，１１，１４，２１−ペンタオキサ−４，１８，２４−トリアザオクタコサン−２８−酸。式番号２’−６。
分子量：７４３．８
Figure 0006767459
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、１．１２ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４，２１−ペンタオキサ−４，１８−ジアザトリコサン−２３−酸とカップリングした。標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．７１ｇ（９５，４６％）。
実施例２４：５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，８−ジオキソ−２，１２，１５−トリオキサ−４，９−ジアザヘプタデカン−１７−酸。式番号１１−２。
分子量：５７０．６
Figure 0006767459
先に記載の１．４５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の得られた（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）アセタートを、０．８５ｇ（２ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕとカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を得るために樹脂を処理した。収量０．５２ｇ（９１．１％）。
実施例２５：５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，８，１７−トリオキソ−２，１２，１５，２１，２４−ペンタオキサ−４，９，１８−トリアザヘキサコサン−２６−酸。式番号１１−３。
分子量：７１５．８
Figure 0006767459
先に記載の１．４５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の得られた（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）アセタートを、０．７７ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸とカップリングした。次に、Ｆｍｏｃ基を取り外し、そして、樹脂を０．８５（２ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕとカップリングした。そして、樹脂を一般手法に従って処理して、保護された修飾剤をを得た。収量：０．６９ｇ（９６．４％）。
実施例２６：５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，８，２４−トリオキソ−２，１３，１６，１９，２６−ペンタオキサ−４，９，２３−トリアザオクタコサン−２８−酸。式番号１２−５。
分子量：７４３．８
Figure 0006767459
Ｆｍｏｃ基を取り外すために、上記の実施例に従って調製した１．６７ｇ（１ｍｍｏｌ）の樹脂をピペリジンによって処理した。次に、得られた樹脂を、０．８５ｇのＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕとカップリングし、そして、ワークアップして、保護された修飾剤を得た。収量：０．６５ｇ（８７．４％）。
実施例２７：５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，８，２４−トリオキソ−２，１３，１６，１９−テトラオキサ−４，９，２３−トリアザヘプタコサン−２７−酸。式番号１２−６。
分子量：７２７．８
Figure 0006767459
１．４０ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル１−アミノ−１５−オキソ−４，７，１０トリオキサ−１４−アザオクタデカン−１８−オアートを、０．８５（２ｍｍｏｌ）ｇのＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕとカップリングし、そして、ワークアップして、保護された修飾剤を得た。収量：０．６９ｇ（９４．８％）。
実施例２８：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，１５−ジオキソ−８，１１−ジオキサ−５，１４−ジアザトリアコンタン−１−酸。式番号２’−７。
分子量：５８６．８
Figure 0006767459
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、０．７２ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸、そして、０．５１ｇのパルミチン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．５３ｇ（８９．８３％）。
実施例２９：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，１５，２４−トリオキソ−８，１１，１７，２０−テトラオキサ−５，１４，２３−トリアザノナトリアコンタン−１−酸。式番号２’−８。
Figure 0006767459
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、０．７２ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸、そして、０．７２ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸、そして、０．５１ｇのパルミチン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．７１ｇ（９７．００％）。
実施例３０：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，１０，２６−トリオキソ−８，１５，１８，２１−テトラオキサ−５，１１，２５−トリアザヘンテトラコンタン−１−酸。式番号２’−９。
Figure 0006767459
１．６０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、１．１２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸、そして、０．５１ｇのパルミチン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．６８ｇ（８９．４７％）。
実施例３１：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，９，２５−トリオキソ−１４，１７，２０−トリオキサ−５，１０，２４−トリアザテトラコンタン−１−酸。式番号２’−１０。
Figure 0006767459
１．６０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、１．０９ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４−テトラオキサ−４，１８−ジアザドコサン−２２−酸、そして、０．５１ｇのパルミチン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．７１ｇ（９５．４３％）。
実施例３２：１３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１０，１５−ジオキソ−３，６−ジオキサ−９，１４−ジアザトリアコンタン−１−酸。式番号１１−４。
分子量：５８６．８
Figure 0006767459
１．４５ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）アセタートを、０．８５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、そして、０．５１ｇ（２．００ｍｍｏｌ）のパルミチン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．５１ｇ（８６．９１％）。
実施例３３：２４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１２，２１，２６−トリオキソ−３，６，１１，１４，１７−ペンタオキサ−９，２０，２５−トリアザヘンテトラコンタン−１−酸。式番号１１−５。
分子量：７６２．０
Figure 0006767459
１．４５ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）アセタートを、０．７７ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸、０．８５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、そして、０．５１ｇ（２．００ｍｍｏｌ）のパルミチン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．７２ｇ（９４．４９％）。
実施例３４：２４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，２１，２６−トリオキソ−３，１０，１３，１６−テトラオキサ−６，２０，２５−トリアザヘンテトラコンタン−１−酸。式番号１２−７。
分子量：７６０．０
Figure 0006767459
１．６５ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４，２１−ペンタオキサ−４，１８−ジアザトリコサン−２３−オアートを、０．８５ｇ（２ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、そして、０．５１ｇのパルミチン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．６９ｇ（９０．７９％）。
実施例３５：２３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，２０，２５−トリオキソ−９，１２，１５−トリオキサ−５，１９，２４−トリアザテトラコンタン−１−酸。式番号１２−８。
分子量：７４４．０
Figure 0006767459
１．４０ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル１−アミノ−１５−オキソ−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザオクタデカン−１８−オアートを、０．８５ｇ（２ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、そして、０．５１ｇのパルミチン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．６９ｇ（９２．７４％）。
実施例３６：５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（８−（オクチルチオ）オクタンアミド）−５−オキソペンタン酸。式番号２’−１１。
Figure 0006767459
１．６ｇ（１，００）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、１−オクタンチオールおよび８−ブロモオクタン酸の反応によって得た０．２９ｇ（１ｍｍｏｌ）の８−（オクチルチオ）オクタン酸とカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．３９ｇ（８２．３８％）。
実施例３７：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，１５−ジオキソ−８，１１−ジオキサ−２３−チア−５，１４−ジアザヘントリアコンタン−１−酸。式番号２’−１２。
分子量：６１８．９
Figure 0006767459
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、０．７７ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸、そして、０．５８ｇ（２ｍｍｏｌ）の８−（オクチルチオ）オクタン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．５８ｇ（９３．７１％）。
実施例３８：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，１５，２４−トリオキソ−８，１１，１７，２０−テトラオキサ−３２−チア−５，１４，２３−トリアザテトラコンタン−１−酸。式番号２’−１３。
分子量：７６４．０
Figure 0006767459
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、０．７７ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸、０．７７ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸、そして、０．５８ｇ（２ｍｍｏｌ）の８−（オクチルチオ）オクタン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．７５ｇ（９８．１７％）。
実施例３９：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，１０，２６−トリオキソ−８，１５，１８，２１−テトラオキサ−３４−チア−５，１１，２５−トリアザドテトラコンタン−１−酸。式番号２’−１４。
分子量：７９２．１
Figure 0006767459
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、１．１２ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４，２１−ペンタオキサ−４，１８−ジアザトリコサン−２３−酸、そして、０．５８ｇ（２ｍｍｏｌ）の８−（オクチルチオ）オクタン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．７９ｇ（９２．１６％）。
実施例４０：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，９，２５−トリオキソ−１４，１７，２０−トリオキサ−３３−チア−５，１０，２４−トリアザヘンテトラコンタン−１−酸。式番号２’−１５。
分子量：７７６．１
Figure 0006767459
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、１．０８ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４−テトラオキサ−４，１８−ジアザドコサン−２２−酸、そして、０．５８ｇ（２ｍｍｏｌ）の８−（オクチルチオ）オクタン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．７９ｇ（９２．１６％）。
実施例４１：１３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１０，１５−ジオキソ−３，６−ジオキサ−２３−チア−９，１４−ジアザヘントリアコンタン−１−酸。式番号１１−６。
分子量：６１８．９
Figure 0006767459
１．４６ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）アセタートを、０．８５ｇのＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ（２ｍｍｏｌ）、そして、０．５８ｇ（２ｍｍｏｌ）の８−（オクチルチオ）オクタン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．５５ｇ（８９．００％）。
実施例４２：２２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１０，１９，２４−トリオキソ−３，６，１２，１５−テトラオキサ−３２−チア−９，１８，２３−トリアザテトラコンタン−１−酸。式番号１１−７。
分子量：７６４．０
Figure 0006767459
１．４６ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）アセタートを、０．７７ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸、そして、０．８５ｇ（２ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、そして、０．５８ｇ（２ｍｍｏｌ）の８−（オクチルチオ）オクタン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．７０ｇ（９３．８３％）。
実施例４３：２４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，２１，２６−トリオキソ−３，１０，１３，１６−テトラオキサ−３４−チア−６，２０，２５−トリアザドテトラコンタン−１−酸。式番号１２−９。
分子量：７９２．１
Figure 0006767459
１．４５ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル１９−アミノ−５−オキソ−３，１０，１３，１６−テトラオキサ−６−アザノナデカン−１−オアートを、０．８５ｇ（２ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、そして、０．５８ｇ（２ｍｍｏｌ）の８−（オクチルチオ）オクタン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．７７ｇ（９７．２１％）。
実施例４４：２３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，２０，２５−トリオキソ−９，１２，１５−トリオキサ−３３−チア−５，１９，２４−トリアザヘンテトラコンタン−１−酸。式番号１２−１０。
分子量：７７６．１
Figure 0006767459
１．４０ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル１−アミノ−１５−オキソ−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザオクタデカン−１８−オアートを、０．８５ｇ（２ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、そして、０．５８ｇの８−（オクチルチオ）オクタン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．７３ｇ（９３．９９％）。
実施例４５：５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（１６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１６−オキソヘキサデカンアミド）−５−オキソペンタン酸。式番号２’−１６。
分子量：５２７．７
Figure 0006767459
６ｍｌのＤＭＦ中の１ｇ（０．７ｍｍｏｌ）のＬ−グルタミン酸α−（２−クロロトリチル−ポリスチリル）エステルを、０．３４ｇ（１．００ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルデカペンタン酸（対応するモノメチルエステルのｔｅｒｔ−ブチルル化と、それに続く鹸化によって調製した）、０．１５ｇのＤＩＣ、そして、０．１５ｇのＨＯＢｔと反応させた。混合物をＲＴにて４時間撹拌した。次に、樹脂を、濾過し、ＤＭＦで４回、そして、ＤＣＭで６回洗浄した。次に、樹脂を、１％のＴＦＡで６回処理し、集めた濾液を、水で抽出し、そして、ヘキサンのゆるやかな添加を伴ったＲＥにより濃縮した。沈殿した生成物を、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させた。収量：０．３２ｇ（８６．２％）の非晶質固体。
実施例４６：２９，２９−ジメチル１０，２７−ジオキソ−３，６，２８−トリオキサ−９−アザトリアコンタン−１−酸。式番号１１−８。
分子量：５１５．７
Figure 0006767459
１．４６ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）アセタートを、０．７４ｇ（２ｍｍｏｌ）の１８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１８−オキソオクタデカン酸とカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．４４ｇ（８５．０２％）。
実施例４７：３８，３８−ジメチル−１０，１９，３６−トリオキソ−３，６，１２，１５，３７−ペンタオキサ−９，１８−ジアザノナトリアコンタン−１−酸。式番号１１−９。
分子量：６６０．９
Figure 0006767459
１．４６ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）アセタートを、０．７７ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸、そして、０．７４ｇ（２ｍｍｏｌ）の１８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１８−オキソオクタデカン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．６６ｇ（９２．０３％）。
実施例４８：４０，４０−ジメチル−５，２１，３８−トリオキソ−３，１０，１３，１６，３９−ペンタオキサ−６，２０−ジアザヘンテトラコンタン−１−酸。式番号１２−１１。
分子量：６８８．９
Figure 0006767459
１．４５ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル１９−アミノ−５−オキソ−３，１０，１３，１６−テトラオキサ−６−アザノナデカン−１−オアートを、０．７４ｇ（２ｍｍｏｌ）の１８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１８−オキソオクタデカン酸とカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．６５ｇ（９４．３５％）。
実施例４９：２，２−ジメチル−４，２１，３７−トリオキソ−３，２６，２９，３２−テトラオキサ−２２，３６−ジアザテトラコンタン−４０−酸。式番号１２−１２。
分子量：６７２．９
Figure 0006767459
１．４０ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル１−アミノ−１５−オキソ−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザオクタデカン−１８−オアートを、０．７４ｇ（２ｍｍｏｌ）の１８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１８−オキソオクタデカン酸とカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．６３ｇ（９３．６２％）。
実施例５０：３２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，２１，３０−トリオキソ−３，２５，２８−トリオキサ−２２，３１−ジアザペンタトリアコンタン−３５−酸。式番号２’−１７。
分子量：７００．９
Figure 0006767459
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、０．７７ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸、そして、０．７４ｇ（２ｍｍｏｌ）の１８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１８−オキソオクタデカン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．６５ｇ（９２．７４％）。
実施例５１：４１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，２１，３０，３９−テトラオキソ−３，２５，２８，３４，３７−ペンタオキサ−２２，３１，４０−トリアザテトラテトラコンタン−４４−酸。式番号２’−１８。
分子量：８４６．１
Figure 0006767459
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、０．７７ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸、０．７７ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸、そして、０．７４ｇ（２ｍｍｏｌ）の１８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１８−オキソオクタデカン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．８２ｇ（９６．９２％）。
実施例５２：４３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，２１，３７，４１−テトラオキソ−３，２６，２９，３２，３９−ペンタオキサ−２２，３６，４２−トリアザヘキサテトラコンタン−４６−酸。式番号２’−１９。
分子量：８７４．２
Figure 0006767459
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、１．１２ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４，２１−ペンタオキサ−４，１８−ジアザトリコサン−２３−酸、そして、０．７４ｇ（２ｍｍｏｌ）の１８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１８−オキソオクタデカン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．７９ｇ（９０．３７％）。
実施例５３：４２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，２１，３７，４０−テトラオキソ−３，２６，２９，３２−テトラオキサ−２２，３６，４１−トリアザペンタテトラコンタン−４５−酸。式番号２’−２０。
分子量：８５８．２
Figure 0006767459
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、１．０８ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４−テトラオキサ−４，１８−ジアザドコサン−２２−酸、そして、０．７４ｇ（２ｍｍｏｌ）の１８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１８−オキソオクタデカン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．８２ｇ（９２．０５％）。
実施例５４：１３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３４，３４−ジメチル−１０，１５，３２−トリオキソ−３，６，３３−トリオキサ−９，１４−ジアザペンタトリアコンタン−１−酸。式番号１１−１０。
分子量：７００．９
Figure 0006767459
１．４６ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）アセタート、０．８５ｇ（２ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ ｇ、そして、０．７４ｇ（２ｍｍｏｌ）の１８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１８−オキソオクタデカン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．６４ｇ（９１．３１％）。
実施例５５：２２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４３，４３−ジメチル−１０，１９，２４，４１−テトラオキソ−３，６，１２，１５，４２−ペンタオキサ−９，１８，２３−トリアザテトラテトラコンタン−１−酸。式番号１１−１１。
分子量：８４６．１
Figure 0006767459
１．４６ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）アセタートを、０．７７ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸、０．８５ｇ（２ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ ｇ、そして、０．７４ｇ（２ｍｍｏｌ）の１８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１８−オキソオクタデカン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．８２ｇ（９６．９２％）。
実施例５６：２４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４５，４５−ジメチル−５，２１，２６，４３−テトラオキソ−３，１０，１３，１６，４４−ペンタオキサ−６，２０，２５−トリアザヘキサテトラコンタン−１−酸。式番号１２−１３。
分子量：８７４．２
Figure 0006767459
１．４５ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル１９−アミノ−５−オキソ−３，１０，１３，１６−テトラオキサ−６−アザノナデカン−１−オアートを、０．８５ｇ（２ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ ｇ、そして、０．７４ｇ（２ｍｍｏｌ）の１８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１８−オキソオクタデカン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．７７ｇ（８８．０８％）。
実施例５７：２３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，２１，２６，３９，４１−ペンタオキソ−３，３１，３４，３７−テトラオキサ−２２，２７，４０−トリアザテトラテトラコンタン−４４−酸。式番号１２−１４。
分子量：８５８．１
Figure 0006767459
１．４０ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル１−アミノ−１５−オキソ−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザオクタデカン−１８−オアートを、０．７７ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸、０．８５ｇのＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、そして、０．７４ｇ（２ｍｍｏｌ）の１８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１８−オキソオクタデカン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．７６ｇ（８８．５７％）。
実施例５８：５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（８−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−８−オキソオクチルチオ）オクタンアミド）−５−オキソペンタン酸。式番号２’−２１。
分子量：５５９．８
Figure 0006767459
１．６ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、０．７５ｇ（２ｍｍｏｌ）の８−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−８−オキソオクチルチオ）オクタン酸とカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．４８ｇ（８５．７４％）。
実施例５９：５，１７−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１５−ジオキソ−２−オキサ−７−チア−４，１６−ジアザイコサン−２０−酸。式番号２’−２２。
分子量：７２６．９
Figure 0006767459
Ｆｍｏｃ基を取り外すために、０．７８ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（２−クロロトリチル−ポリスチリルエステル）−ＯｔＢｕの懸濁液に、ＤＭＦ中の２５％のピペリジン１０ｍｌを加え、ＲＴにて３０分間振盪した。次に、樹脂を、ＤＭＦで８回洗浄した。次に、６ｍｌのＤＭＦを加え、そして、この混合物に、０．５４ｇ（１ｍｍｏｌ）のＧｍｏｃ−Ｃｙｓ（オクタン酸）−ＯｔＢｕ（Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ−ＯｔＢｕと８−ブロモオクタン酸との反応によって得た）、０．１５ｇのＤＩＣおよび０．１５ｇのＨＯＢｔを加え、そして、混合物をＲＴにて４時間撹拌した。次に、樹脂を、濾過し、ＤＭＦで４回、そして、ＤＣＭで６回洗浄した。次に、樹脂を、１％のＴＦＡで６回処理し、集めた濾液を、水で抽出し、ヘキサンのゆるやかな添加を伴ったＲＥにより濃縮した。沈殿した生成物を、濾過し、ＤＥＥおよびヘキサンで洗浄し、真空乾燥させた。収量：０．４２ｇ（９２％）の非晶質固体。
実施例６０：１６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−１６−オキソヘキサデカン酸。式番号５’−１。
分子量：４５５．７
Figure 0006767459
４００ｍｌのＤＭＦ／ＤＣＭ（１：３）中の２８．６ｇのテトラデカン二酸を、０℃に冷やした。次に、２０．６ｇのＤＣＣを加え、そして、混合物を０℃にて２時間、そして、ＲＴにて２時間撹拌した。次に、２５．０ｇのＬ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルエステルハイドロクロライドを加え、続いて、２５ｇのＤＩＰＥＡおよび１２．２ｇのＤＭＡＰを加えた。混合物を、ＲＴにて２時間撹拌し、ＲＥにより濃縮し、次に、６５℃にて４時間加熱した。得られた混合物に、塩水とＥｔＡｃを加え、続いて、標準的な酸性／塩基性抽出をおこなった。生成物を含む有機層を、ＲＥにより濃縮し、そして次に、溶離液としてクロロホルム／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９／０．９／０．１）の混合物を使用したカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製した。生成物を含む画分を真空中で濃縮した。収量：３１．８５ｇの無色のシロップを得、そして、それ自体を更なる反応に使用した。
実施例６１：式２５の樹脂に結合したメルカプト酸から開始するＮ−（（カルボキシアルキルチオ）アルカン酸）アミノ酸および一般式２６のペプチドエステルの合成。
樹脂に結合したメルカプト酸から開始して以下のスキームに従って、一般式２６の化合物を得た。
Figure 0006767459
（Spyros Mourtas, Dimitrios Gatos, Manolis Karavoltsos, Christina Katakalou and Kleomenis Barlos, Resin-bound mercapto acids: synthesis and application, Tetrahedron Letters 43 (2002) 3419-3421）に従って得られる式２５のＮ−メルカプトアシル−アミノ酸またはペプチドエステルを、ＤＭＦ中の１Ｎ溶液となるように溶解し、１．２モル過剰のブロモアルカン酸でＲＴにて１〜４時間処理した。次に、４モル過剰のシステアミンを加え、そして、混合物をＲＴにて更に１時間撹拌した。得られた混合物に、ＥｔＡｃおよび塩水を加え、そして、得られた溶液を１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ＝２．５〜３に酸性化した。標準的な抽出およびＲＥによる濃縮後に、我々は油状物質または非晶質粉末としてＮ−（（カルボキシアルキルチオ）アルカン酸）アミノ酸を得た。得られた収量は、８０〜９５％であった。
実施例６２：６−（８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−８−オキソオクチルチオ）ヘキサン酸。式番号２６−１。
分子量：４４５．７
Figure 0006767459
１０ｍｌのＤＭＦ中の１．３８ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の８−（（４−メトキシフェニル）（フェニル）（ｐ−ポリスチリル）メチルチオ）オクタン酸の懸濁液を、１４０ｍｇのＨＯＢｔおよび１２５ｍｇのＤＩＣで２回処理した。得られた樹脂を、６ｍｌのＤＭＦで５回洗浄し、そして、濾過した。次に、４ｍｌのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−メチルブタノアート［４２０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−メチルブタノアートハイドロクロライドのアルカリ抽出によって得られる］の溶液を加え、そして、混合物をＲＴにて３時間振盪した。樹脂を、濾過し、ＤＭＦで３回、そして、ＤＣＭで６回洗浄した。次に、樹脂を、ＤＣＭ中の５％のＴＦＡ５ｍｌで６回処理し、そして、集めた濾液を、水および塩水で抽出し、そして、ＤＣＭ溶液をＲＥにより濃縮した。得られた油状物質を、５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した、そして、得られた溶液に、５ｍｌのＤＭＦ中の２６０ｍｇのＤＩＰＥＡおよび１９５ｍｇの６−ブロモヘキサン酸を５℃にて加えた。混合物を５℃にて更に１時間、そして、ＲＴにて３時間撹拌した。次に、２６０ｍｇのＤＩＰＥＡおよび２５４ｍｇの３−アミノプロパン−１チオールハイドロクロライド（システアミンハイドロクロライド）を加え、そして、混合物をＲＴにて更に２時間撹拌した。次に、得られたＤＭＦ溶液に、ＥｔＡｃおよび塩水を加え、そして、ＥｔＡｃ層を５％のクエン酸および水で３回抽出し、有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして、ＲＥにより濃縮した。収量：０．３７ｇの黄色がかったオイル（８３％）。
実施例６３：樹脂に結合したハロゲノ酸から開始するＮ−（（カルボキシアルキルチオ）アルカン酸）アミノ酸および一般式２６のペプチドエステルの合成。
樹脂に結合したハロゲノ酸（CBL-Patras, Merck）から開始して、以下のスキームに従って、一般式２６の化合物を得た。
Figure 0006767459
実施例６４：６−（８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−８−オキソオクチルチオ）ヘキサン酸。式番号２６−１。
分子量：４４５．７
Figure 0006767459
４０ｍｌのＤＭＦ中の７４．０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）の６−ブロモヘキサン酸２−クロロトリチルエステル（一般的なエステル化手順に従って得られる）の懸濁液を、１５ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（８−メルカプトオクタンアミド）−３−メチルブタノアート（上記の実施例に記載したように得られる）および２６ｇのＤＩＰＥＡで処理し、そして、混合物をＲＴにて３時間振盪した。次いで、ＤＥＥの添加による沈殿後に、樹脂を、標準的な手順に従って処理して、８２〜９７℃の融解範囲を有する非晶質粉末として保護された修飾剤を得た。収量１９．０ｇ（９１．３％）。
実施例６５：一般式２７のオリゴエチレングリコール誘導体の合成。式１１−１の樹脂に結合したオリゴエチレングリコール誘導体（CBL Patras）および実施例６３で先に記載したようにを得た一般式２６の酸から開始する以下のスキームに従って、一般式２７の化合物を得た。標準的な手順に従って、カップリングおよび樹脂からの２７の切り離しをおこなった。収量８０〜９５％。
Figure 0006767459
実施例６６：２６−イソプロピル−２９，２９−ジメチル−１０，２４，２７−トリオキソ−３，６，２８−トリオキサ−１６−チア−９，２５−ジアザトリアコンタン−１−酸。式番号１１−１２。
分子量：５９０．８
Figure 0006767459
１．４５ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）アセタートを、先に記載したように得た０．８９ｇ（２ｍｍｏｌ）の６−（８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−８−オキソオクチルチオ）ヘキサン酸とカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．５３ｇ（８９．７％）。
実施例６７：一般式２７のオリゴエチレングリコール誘導体の合成のための代替の一般的なスキーム
標準的なカップリング手順に従って、１．４５ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）アセタートを、２ｍｍｏｌのハロアルカン酸とカップリングした。次に、得られた式２８の樹脂に結合したペグ化ハロアルカン酸を、１．５モル過剰の式２７のチオールと反応させた。次に、得られたエステルを樹脂から切り離して、８５〜９５％の式２７の生成物を得た。
Figure 0006767459
実施例６８：２６−イソプロピル−２９，２９−ジメチル−１０，２４，２７−トリオキソ−３，６，２８−トリオキサ−１６−チア−９，２５−ジアザトリアコンタン−１−酸。式番号１１−１２。
分子量：５９０．８
Figure 0006767459
１．４５ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）アセタートを、０，３９（２ｍｍｏｌ）の６−ブロモヘキサン酸と連続してカップリングし、次に、０．６６ｇ（２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−（８−メルカプトオクタンアミド）−３−メチルブタノアートで処理した。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．５５ｇ（９３．１％）。
実施例６９：一般式２９のオリゴエチレングリコール誘導体の合成。
標準的なカップリング手順に従って、１．６７ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４，２１−ペンタオキサ−４，１８−ジアザトリコサン−２３−オアートを、２ｍｍｏｌのハロアルカン酸とカップリングした。次いで、得られた樹脂に結合したペグ化ハロアルカン酸を、１．５モル過剰の式２６のチオールと反応させた。次いで、得られたエステルを樹脂から切り離して、８５〜９５％の式２９の生成物を得た。
Figure 0006767459
実施例７０：３７−イソプロピル−４０，４０−ジメチル５，２１，３５，３８−テトラオキソ−３，１０，１３，１６，３９−ペンタオキサ−２７−チア−６，２０，３６−トリアザヘンテトラコンタン−１−酸。式番号１２−１５。
分子量：７６４．０
Figure 0006767459
１．６７ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４，２１−ペンタオキサ−４，１８−ジアザトリコサン−２３−オアートを、先に記載したように得た０．８９ｇ（２ｍｍｏｌ）の６−（８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−８−オキソオクチルチオ）ヘキサン酸とカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．７１ｇ（９２．９％）。
実施例７１：一般式３０のオリゴエチレングリコール誘導体の合成。
標準的なカップリング手順に従って、１．４０ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル１−アミノ−１５−オキソ−４，７，１０トリオキサ−１４−アザオクタデカン−１８−オアートを、２ｍｍｏｌのハロアルカン酸とカップリングした。次いで、得られた樹脂に結合したペグ化ハロアルカン酸を、実施例６１に記載したように得た１．５モル過剰の式２５のチオールと反応させた。次いで、得られたエステルを樹脂から切り離して、８０〜９０％の式３０の生成物を得た。
Figure 0006767459
実施例７２：５−イソプロピル−２，２−ジメチル−４，７，２１，３７−テトラオキソ−３，２６，２９，３２−テトラオキサ−１５−チア−６，２２，３６−トリアザテトラコンタン−４０−酸。式番号１２−１６。
分子量：７４８．０
Figure 0006767459
１．４０ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル１−アミノ−１５−オキソ−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザオクタデカン−１８−オアートを、先に記載したように得た０．８９ｇ（２ｍｍｏｌ）の６−（８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−８−オキソオクチルチオ）ヘキサン酸とカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．７０ｇ（９３．６％）。
実施例７３：一般式３１のアミノ酸チオアルカン酸ペグ化誘導体の合成。
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、０．７７ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸（２．０ｍｍｏｌ）、そして、実施例６３で先に記載したように得た２ｍｍｏｌのチオアルカン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：８５〜９５％。
Figure 0006767459
実施例７４：３２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−イソプロピル−２，２−ジメチル−４，７，２１，３０−テトラオキソ−３，２５，２８−トリオキサ−１５−チア−６，２２，３１−トリアザペンタトリアコンタン−３５−酸。式番号２’−２３。
分子量：７７６．０
Figure 0006767459
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、０．７７ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２、７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸（２．０ｍｍｏｌ）、そして、実施例６４で先に記載したように得た０．８９ｇ（２ｍｍｏｌ）の６−（８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−８−オキソオクチルチオ）ヘキサン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．７４ｇ（９５．４％）。
実施例７５：一般式３２のアミノ酸チオアルカン酸ペグ化誘導体の合成。
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、１．１２ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４，２１−ペンタオキサ−４，１８−ジアザトリコサン−２３−酸、そして、１．５ｍｍｏｌの、実施例６３で先に記載したように得た式２６のチオアルカン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：８５〜９７％。
Figure 0006767459
実施例７６：４２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−イソプロピル−２，２−ジメチル−４，７，２１，３７，４１−ペンタオキソ−３，２６，２９，３２，３９−ペンタオキサ−１５−チア−６，２２，３６−トリアザペンタテトラコンタン−４５−酸。式番号２’−２４。
分子量：９３４．２
Figure 0006767459
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、１．１２ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４，２１−ペンタオキサ−４，１８−ジアザトリコサン−２３−酸、そして、実施例６４で先に記載したように得た０．８９ｇ（２ｍｍｏｌ）の６−（８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−８−オキソオクチルチオ）ヘキサン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．８８ｇ（９４．２％）。
実施例７７：一般式３３のアミノ酸チオアルカン酸ペグ化誘導体の合成。
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、１．０８ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４−テトラオキサ−４，１８−ジアザドコサン−２２−酸、そして、実施例６４で先に記載したように得た０．８９ｇ（２ｍｍｏｌ）の６−（８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−８−オキソオクチルチオ）ヘキサン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．８８ｇ（９４．２％）。
Figure 0006767459
実施例７８：４１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−イソプロピル−２，２−ジメチル−４，７，２１，３７，４０−ペンタオキソ−３，２６，２９，３２−テトラオキサ−１５−チア−６，２２，３６−トリアザテトラテトラコンタン−４４−酸。式番号２’−２５
分子量：９１８．２
Figure 0006767459
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、１．０８ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４−テトラオキサ−４，１８−ジアザドコサン−２２−酸、そして、実施例６４で先に記載したように得た０．８９ｇ（２ｍｍｏｌ）の６−（８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−８−オキソオクチルチオ）ヘキサン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．８３ｇ（９０．４％）。
実施例７９：一般式３４のアミノ酸チオアルカン酸ペグ化誘導体の合成。
１．４５ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）アセタートを、０．８５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、そして、実施例６３に記載のように得た２ｍｍｏｌの式２６のチオアルカン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：８５〜９５％。
Figure 0006767459
実施例８０：１３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３１−イソプロピル−３４，３４−ジメチル−１０，１５，２９，３２−テトラオキソ−３，６，３３−トリオキサ−２１−チア−９，１４，３０−トリアザペンタトリアコンタン−１−酸。式番号１１−１３。
分子量：７７６．０
Figure 0006767459
１．４５ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）アセタートを、０．８５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、そして、実施例６４で先に記載したように得た０．８９ｇ（２ｍｍｏｌ）の６−（８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−８−オキソオクチルチオ）ヘキサン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．７１ｇ（９１．５％）。
実施例８１：一般式３５のアミノ酸チオアルカン酸ペグ化誘導体の合成。
１．６７ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４，２１−ペンタオキサ−４，１８−ジアザトリコサン−２３−オアートを、０．８５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、そして、実施例６３で先に記載したように得たチオヘキサン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：８９７％。
Figure 0006767459
実施例８２：２４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４２−イソプロピル−４５，４５−ジメチル−５，２１，２６，４０，４３−ペンタオキソ−３，１０，１３，１６，４４−ペンタオキサ−３２−チア−６，２０，２５，４１−テトラアザヘキサテトラコンタン−１−酸。式番号１２−１７。
分子量：９４９．２
Figure 0006767459
１．６７ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４，２１−ペンタオキサ−４，１８−ジアザトリコサン−２３−オアートを、０．８５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、そして、先に記載したように得た０．８９ｇ（２ｍｍｏｌ）の６−（８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−８−オキソオクチルチオ）ヘキサン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．８７ｇ（９１．６％）。
実施例８３：一般式３６のアミノ酸チオアルカン酸ペグ化誘導体の合成。
１．４０ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル１−アミノ−１５−オキソ−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザオクタデカン−１８−オアートを、０．８５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、そして、（２ｍｍｏｌ）実施例６３で先に記載したように得たチオアルカン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：８０〜９５％。
Figure 0006767459
実施例８４：２３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−イソプロピル−２，２−ジメチル−４，７，２１，２６，４２−ペンタオキソ−３，３１，３４，３７−テトラオキサ−１５−チア−６，２２，２７，４１−テトラアザペンタテトラコンタン−４５−酸。式番号１２−１８。
分子量：９３３．２
Figure 0006767459
１．４０ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル１−アミノ−１５−オキソ−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザオクタデカン−１８−オアートを、０．８５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、そして、先に記載したように得た０．８９ｇ（２ｍｍｏｌ）の６−（８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−８−オキソオクチルチオ）ヘキサン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．８１ｇ（８６．８％）。
実施例８５：３２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，５，２１，３０−テトラオキソ−３，２５，２８−トリオキサ−１３−チア−２２，３１−ジアザペンタトリアコンタン−３５−酸。式番号２’−２６。
分子量：７３３．０
Figure 0006767459
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、０．７７ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸、そして、０．８ｇ（２ｍｍｏｌ）の８−（９−ｔｅｒｔ−ブトキシ−８，９−ジオキソノニルチオ）オクタン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．６７ｇ（９１．４１％）。
実施例８６：４１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，５，２１，３０，３９−ペンタオキソ−３，２５，２８，３４，３７−ペンタオキサ−１３−チア−２２，３１，４０−トリアザテトラテトラコンタン−４４−酸。式番号２’−２７。
分子量：８７８．１
Figure 0006767459
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、０．７７ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸、０．７７ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸、そして、０．８ｇ（２ｍｍｏｌ）の８−（９−ｔｅｒｔ−ブトキシ−８，９−ジオキソノニルチオ）オクタン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．８０ｇ（９１．１１％）
実施例８７：４３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，５，２１，３７，４１−ペンタオキソ−３，２６，２９，３２，３９−ペンタオキサ−１３−チア−２２，３６，４２−トリアザヘキサテトラコンタン−４６−酸。式番号２’−２８。
分子量：９０６．２
Figure 0006767459
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、１．１２ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４，２１−ペンタオキサ−４，１８−ジアザトリコサン−２３−酸、そして、０．８ｇ（２ｍｍｏｌ）の８−（９−ｔｅｒｔ−ブトキシ−８，９−ジオキソノニルチオ）オクタン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．８１ｇ（９１．０１％）。
実施例８８：４２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，５，２１，３７，４０−ペンタオキソ−３，２６，２９，３２−テトラオキサ−１３−チア−２２，３６，４１−トリアザペンタテトラコンタン−４５−酸。式番号２’−２９。
分子量：８９０．２
Figure 0006767459
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、１．０８ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４−テトラオキサ−４，１８−ジアザドコサン−２２−酸、そして、０．８ｇ（２ｍｍｏｌ）の８−（９−ｔｅｒｔ−ブトキシ−８，９−ジオキソノニルチオ）オクタン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．８１ｇ（９１．０１％）。
実施例８９：１３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３４，３４−ジメチル−１０，１５，３１，３２−テトラオキソ−３，６，３３−トリオキサ−２３−チア−９，１４−ジアザペンタトリアコンタン−１−酸。式番号１１−１５。
分子量：７３３．０
Figure 0006767459
１．４５ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）アセタートを、０．８５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、そして、０．８ｇ（２．００ｍｍｏｌ）の８−（９−ｔｅｒｔ−ブトキシ−８，９−ジオキソノニルチオ）オクタン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．６７ｇ（９１．４１％）。
実施例９０：２２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４３，４３−ジメチル−１０，１９，２４，４０，４１−ペンタオキソ−３，６，１２，１５，４２−ペンタオキサ−３２−チア−９，１８，２３−トリアザテトラテトラコンタン−１−酸。式番号１１−１６。
分子量：８７８．１
Figure 0006767459
１．４５ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）アセタートを、０．７７ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸、０．８５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、そして、０．８ｇ（２．００ｍｍｏｌ）の８−（９−ｔｅｒｔ−ブトキシ−８，９−ジオキソノニルチオ）オクタン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．８１ｇ（９７．９４％）。
実施例９１：２４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４５，４５−ジメチル−５，２１，２６，４２，４３−ペンタオキソ−３，１０，１３，１６，４４−ペンタオキサ−３４−チア−６，２０，２５−トリアザヘキサテトラコンタン−１−酸。式番号１２−１９。
分子量：９０６．２
Figure 0006767459
１．６７ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４，２１−ペンタオキサ−４，１８−ジアザトリコサン−２３−オアートを、０．８５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、そして、０．８ｇ（２．００ｍｍｏｌ）の８−（９−ｔｅｒｔ−ブトキシ−８，９−ジオキソノニルチオ）オクタン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．８６ｇ（９４．９％）。
実施例９２：２３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，５，２１，２６，４２−ペンタオキソ−３，３１，３４，３７−テトラオキサ−１３−チア−２２，２７，４１−トリアザペンタテトラコンタン−４５−酸。式番号１２−２０。
分子量：８９０．２
Figure 0006767459
１．４０ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル１−アミノ−１５−オキソ−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザオクタデカン−１８−オアートを、０．８５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、そして、０．８ｇ（２．００ｍｍｏｌ）の８−（９−ｔｅｒｔ−ブトキシ−８，９−ジオキソノニルチオ）オクタン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．８９ｇ（９３．２６％）。
実施例９３：６，１８−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，１６，２１−トリオキソ−３，２５，２８−トリオキサ−８−チア−５，１７，２２−トリアザトリアコンタン−３０−酸。式番号１１−１７。
分子量：７５０．０
Figure 0006767459
１．４５ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）アセタートを、０．８５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、そして、０．８４ｇ（２．００ｍｍｏｌ）の８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソプロピルチオ）オクタン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．６８ｇ（９０．６７％）。
実施例９４：６，１８−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，１６，２１，３０−テトラオキソ−３，２５，２８，３４，３７−ペンタオキサ−８−チア−５，１７，２２，３１−テトラアザノナトリアコンタン−３９−酸。式番号１１−１８。
分子量：８９５．１
Figure 0006767459
１．４５ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）アセタートを、０．７７ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸、０．８５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、そして、０．８４ｇ（２．００ｍｍｏｌ）の８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソプロピルチオ）オクタン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．８４ｇ（９３．８４％）。
実施例９５：６，１８−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，１６，２１，３７−テトラオキソ−３，２６，２９，３２，３９−ペンタオキサ−８−チア−５，１７，２２，３６−テトラアザヘンテトラコンタン−４１−酸。式番号１２−２１。
分子量：９２３．２
Figure 0006767459
１．６７ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４，２１−ペンタオキサ−４，１８−ジアザトリコサン−２３−オアートを、０．８５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、そして、０．８４ｇ（２．００ｍｍｏｌ）の８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソプロピルチオ）オクタン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．８２ｇ（８８．８４％）。
実施例９６：６，１８−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，１６，２１，３７−テトラオキソ−３，２６，２９，３２−テトラオキサ−８−チア−５，１７，２２，３６−テトラアザテトラコンタン−４０−酸。式番号１２−２２。
分子量：９０７．２
Figure 0006767459
１．４０ｇ（１ｍｍｏｌ）の（２−クロロフェニル）（フェニル）（ポリスチリル）メチル１−アミノ−１５−オキソ−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザオクタデカン−１８−オアートを、０．８５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、そして、０．８４ｇ（２．００ｍｍｏｌ）の８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソプロピルチオ）オクタン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．８７ｇ（９５．９２％）。
実施例９７：６，２７−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，１６，２５−トリオキソ−３，２０，２３−トリオキサ−８−チア−５，１７，２６−トリアザトリアコンタン−３０−酸。式番号２’−３０。
分子量：７５０．０
Figure 0006767459
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、０．７７ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸、そして、０．８４ｇ（２．００ｍｍｏｌ）の８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソプロピルチオ）オクタン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．６５ｇ（８６．６７％）。
実施例９８：６，３６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，１６，２５，３４−テトラオキソ−３，２０，２３，２９，３２−ペンタオキサ−８−チア−５，１７，２６，３５−テトラアザノナトリアコンタン−３９−酸。式番号２’−３１。
分子量：８９５．１
Figure 0006767459
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、０．７７ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸、０．７７ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−酸、そして、０．８４ｇ（２．００ｍｍｏｌ）の８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソプロピルチオ）オクタン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．８６ｇ（９６．０８％）。
実施例９９：６，３８−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，１６，３２，３６−テトラオキソ−３，２１，２４，２７，３４−ペンタオキサ−８−チア−５，１７，３１，３７−テトラアザヘンテトラコンタン−４１−酸。式番号２’−３２。
分子量：９２３．２
Figure 0006767459
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、１．１２ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４−テトラオキサ−４，１８−ジアザドコサン−２２−酸、そして、０．８４ｇの８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソプロピルチオ）オクタン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．８２ｇ（８８．８２％）。
実施例１００：６，３７−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，１６，３２，３５−テトラオキソ−３，２１，２４，２７−テトラオキサ−８−チア−５，１７，３１，３６−テトラアザテトラコンタン−４０−酸。式番号２’−３３。
分子量：９０７．２
Figure 0006767459
１．６０ｇ（１ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｕ（ＯＣＴＣ−樹脂）−ＯｔＢｕを、１．０８ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４−テトラオキサ−４，１８−ジアザドコサン−２２−酸、そして、０．８４ｇの８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソプロピルチオ）オクタン酸と連続してカップリングした。次いで、標準的な手順に従って、保護された修飾剤を樹脂から切り離した。収量：０．８８ｇ（９７．００％）。
実施例１０１：２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−４−パルミトアミドペンタンアミド）ヘキサン酸、式１−３。
分子量：７９２．１
Figure 0006767459
３．６８ｇのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨ（１０．０ｍｍｏｌ、CBL-Patras)を、実施例２に記載のように４．４１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−４−パルミトアミドペンタン酸［化合物２’−３（Ｐａｌ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ）、実施例１２に記載］と反応させた。ＤＥＥの添加による沈殿物。収量：６．１２ｇ（７７．３％）。
実施例１０２：２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（１６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１６−オキソヘキサデカンアミド）−５−オキソペンタンアミド）ヘキサン酸。式１−４。
分子量：８７８．１
Figure 0006767459
３６８ｍｇのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨ（１．０ｍｍｏｌ、CBL-Patras）を、実施例２に記載のように、５２７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（１６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１６−オキソヘキサデカン−アミド）−５−オキソペンタン酸［実施例４５に記載の化合物２’−１６］と反応させた。ＤＥＥ／Ｈｅｘの添加による沈殿物。収量：６７７ｍｇ（７７．１％）。
実施例１０３：２８−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９，２２−トリオキソ−２，８，１１，１４−テトラオキサ−４，１８，２３−トリアザノナコサン−２９−酸。式１−５。
分子量：８９３．０
Figure 0006767459
３６８ｍｇのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨ（１．０ｍｍｏｌ、CBL-Patras）を、実施例２に記載のように５４２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１９−ジオキソ−２，８，１１，１４−テトラオキサ−４，１８−ジアザドコサン−２２−酸と反応させた。Ｈｅｘの添加による沈殿物。収量：７８５ｍｇ（８７．９％）。
実施例１０４：３２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，８，１７，２６−テトラオキソ−２，１２，１５，２１，２４−ペンタオキサ−４，９，１８，２７−テトラアザトリトリアコンタン−３３−酸。式１−６。
分子量：１０６６．２
Figure 0006767459
３６８ｍｇのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨ（１．０ｍｍｏｌ、CBL-Patras）を、実施例２に記載のように７１５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，８，１７−トリオキソ−２，１２，１５，２１，２４−ペンタオキサ−４，９，１８−トリアザヘキサコサン−２６−酸と反応させた。ＤＥＥの添加による沈殿物。収量：８１８ｍｇ（７６．７％）。
実施例１０５：２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（８−（オクチルチオ）オクタンアミド）−５−オキソペンタンアミド）ヘキサン酸。式１−７。
分子量：８２４．１
Figure 0006767459
３６８ｍｇのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨ（１．０ｍｍｏｌ、CBL-Patras）を、実施例２に記載のように４７４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（８−（オクチルチオ）オクタンアミド）−５−オキソペンタン酸と反応させた。ＤＥＥの添加による沈澱物。収量：７１３ｍｇ（８６．５％）。
実施例１０６：３２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−２３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，５，２１，２６−テトラオキソ−３−オキサ−１３−チア−２２，２７−ジアザトリトリアコンタン−３３−酸。式１−８。
分子量：９３８．２
Figure 0006767459
３．６８ｇのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨ（１０．０ｍｍｏｌ、CBL-Patras）を、実施例１に記載のように６．８５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）２−（８−（９−ｔｅｒｔ−ブトキシ−８，９−ジオキソノニルチオ）オクタンアミド）ペンタンジオアート［実施例５８に記載の２’−２１のスクシンイミジルエステル］と反応させた。ＤＥＥの添加による沈殿物。収量：８．４２ｇ（８９．８％）
実施例１０７：ペプチドおよびそれらの保護されたセグメントの固相合成
一般的手順
Ａ１．負荷された２−クロロトリチル樹脂の調製、一般的手順
２−クロロトリチルクロリド樹脂（ＣＴＣ−Ｃｌ）（１００ｇ；負荷１．６ｍｍｏｌ／ｇ）（CBL-Patras）を、２Ｌのペプチド合成反応器に入れ、そして７００ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）により２５℃にて３０分間膨潤させた。樹脂を濾過し、そして５００ｍＬのＤＣＭ中１００ｍｍｏｌのＦｍｏｃ−アミノ酸および３００ｍｍｏｌのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の溶液を添加した。この混合物を２５℃にて２時間窒素の下で撹拌した。次に、２−ＣＴＣ樹脂の残っている活性部位を、１０ｍＬのメタノール（ＭｅＯＨ）の添加および１時間の反応により中和した。樹脂を濾過し、そして４００ｍＬのＤＭＦにより２回洗浄した。樹脂を濾過し、そしてＤＭＦ中２５体積％のピペリジン５００ｍＬにより３０分間で２回洗浄した。次に樹脂を、５００ｍＬのＤＭＦにより４回処理した。樹脂を、５００ｍＬのイソプロパノール（ＩＰＡ）による３回の洗浄によって解膨潤した。樹脂を恒量まで乾燥させた。使用したアミノ酸のｍｍｏｌの７０〜９５％が、この樹脂に結合した。
Ａ２．負荷されたＭＢＨ樹脂の調製、一般的方法
ＭＢＨ−Ｂｒ樹脂（１００ｇ；１９０ｍｍｏｌ）を、２Ｌのペプチド合成反応器に入れ、そして７００ｍＬのＤＣＭにより２５℃にて３０分間膨潤させた。樹脂を濾過した、そして５００ｍＬのＤＣＭ中のＦｍｏｃ−アミノ酸およびＤＩＥＡの溶液を添加した。この混合物を２５℃にて６時間窒素の下で撹拌した。次に、ＭＢＨ樹脂の残っている活性部位を、１０ｍＬのＭｅＯＨの添加および２４時間の撹拌により結合した。樹脂を濾過し、そして４００ｍＬのＤＭＦにより２回洗浄した。樹脂を濾過し、そして、ＤＭＦ中２５体積％のピペリジン溶液５００ｍＬにより３０分間で２回反応させた。次に樹脂を、５００ｍＬのＤＭＦにより４回洗浄した。樹脂を、５００ｍＬのＩＰＡによる３回の洗浄によって解膨潤した。次に、樹脂を減圧下で恒量まで乾燥させた（１５ｔｏｒｒ、２５℃）。使用したアミノ酸のｍｍｏｌの６０〜９０％が、この樹脂に結合した。
Ｂ．固相合成、一般的プロトコール
実施例１のパートＡに記載したように、ＣＴＣまたはＭＢＨ樹脂にエステル化された１．０ｇのアミノ酸を用いて、２４℃にて固相合成を実施した。合成全般にわたり、下記のプロトコールを使用した。
Ｂ１．樹脂の膨潤
樹脂を１５ｍｌの反応器に入れ、そして７ｍＬのＮＭＰにより２回処理し、次に濾過した。
Ｂ２．アミノ酸の活性化
アミノ酸（３．０当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．０当量）を秤り取り、そしてそれらの２．５体積を有するＮＭＰに反応器中で溶解し、そして０℃に冷却した。次に、ＤＩＣを添加し（３．０当量）、そしてこの混合物を１５分間撹拌した。
Ｂ３．カップリング
次に、Ｂ２で調製された溶液をＢ１の反応器に添加した。反応器を１体積のＤＣＭにより１回洗浄し、そしてこの反応器に加え、これを２５℃〜３０℃において１〜３時間撹拌した。サンプルにおいてカイゼルテスト（Kaiser Test）を行うことにより、反応の完結を決定した。３時間後にカップリング反応が完結していない場合（カイゼルテスト陽性）、反応混合物を濾過し、そして活性化されたアミノ酸の新たな溶液を用いて再カップリングを行った。カップリングの完結の後、反応混合物を濾過し、そしてＮＭＰ（洗浄当たり５体積）により４回洗浄した。
Ｂ４．Ｆｍｏｃ−基の取り外し
Ｂ３において得られた樹脂を濾過し、そして次に、２５体積％のピペリジンを含む５ｍＬの溶液により３０分間処理した。次にこの樹脂を５ｍＬのＮＭＰにより３回洗浄した。
Ｂ５．ペプチド鎖の伸長
各アミノ酸の導入の後、工程Ｂ１〜Ｂ５を、ペプチド鎖の完成まで反復した。
各個々のアミノ酸の導入のため次のＦｍｏｃ−アミノ酸を使用した：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Mmt)-OH、Fmoc-Lys(Mtt)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(Trt)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Thr(Trt)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(Clt)-OH、Fmoc-Asn-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Cys(Mmt)-OHおよびFmoc-Cys(Acm)-OHおよび以下のＢｏｃ−アミノ酸：Boc-Phe-OH、およびBoc-Gly-OH。
Ｃ．それらのＮ末端にＦｍｏｃまたはＢｏｃ基を含み、且つ、個々のリジン、オルニチンまたは任意の他のジアミノ酸側鎖にて、あるいはその側鎖カルボキシル基によってジアミノ酸の側鎖に結合しているグルタミン酸、アスパラギン酸または任意の他のアミノ二酸のＮα−官能基にて、選択的に脱保護される、部分的に保護されたペプチドならびにそれらの保護されたセグメントのＣＴＣ樹脂からの開裂のための一般的方法
上記Ｂ１〜Ｂ５において記載されたようにして製造され、そして、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、またはＭｍｔもしくはＭｔｔを有する任意の他のジアミノ酸側鎖にて保護された、あるいは特定のＬｙｓ、Ｏｒｎ、またはＴｒｔ−Ｇｌｕ−ＯＲ、Ｔｒｔ−Ａｓｐ−ＯＲもしくはその他のＴｒｔ−Ａａａ−ＯＨを有する任意の他のジアミノ酸側鎖にて置換された樹脂の結合したペプチドまたはペプチドセグメントを、５ｍＬのＮＭＰにより４回、５ｍｌのＩＰＡにより３回そして最後に７ｍｌのＤＣＭにより５回洗浄することにより、すべての残留ＮＭＰまたは他の塩基性成分を完全に除去した。次に、樹脂を０℃に冷却し、ＤＣＭから濾過し、そしてＤＣＭ／ＴＥＳ（９５：５）中の１．０〜１．５％ＴＦＡ溶液１０ｍＬにより６回、５℃にて処理した。次にこの混合物を０℃にて２０分間撹拌し、そして濾過した。次に樹脂を１０ｍＬのＤＣＭにより３回洗浄した。次に、濾液にピリジンを添加（ＴＦＡに対して１．３当量）してＴＦＡを中和した。次に、ＤＣＭ中の開裂溶液を同体積の水と混合する。得られた混合物を減圧下で蒸留してＤＣＭを除去した（２８℃にて３５０ｔｏｒｒ）。ＤＣＭの除去後にペプチドまたはペプチドセグメントが沈殿した。次に、得られたペプチドを水およびエーテルで洗浄し、そして１５Ｔｏｒｒの真空の下で３０〜３５℃にて乾燥させた。あるいは、ＤＣＭを真空中で除去し、そして、部分的に保護されたペプチドをエーテルの添加によって沈殿させた。
実施例１０８
リジン側鎖にて選択的にアシル化したペプチドの合成。一般的手順。
Ｌｙｓ側鎖にて選択的に脱保護されたペプチド１ｍｍｏｌを、１５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。次に、１．２ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡを添加し、次に、１当量の修飾剤の活性エステルと混合物をＲＴにて１〜１２時間撹拌した。次に、１ｍｍｏｌのエタノールアミンの添加、そして、ＲＴにて更に２０分間の撹拌によって、反応を停止させた。次に、混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、そして、得られた沈殿物を、水およびエーテルで洗浄し、実施例１０７で記載したように脱保護し、ＨＰＬＣで精製した。
実施例１０９：ペプチドの脱保護−一般的方法
上記のようにして得られた部分的に保護されたペプチド（０．０１〜０．００５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＴＦＡ／ＴＥＳ／チオアニソール／水（８５：５：５：５）またはＴＦＡ／ＤＴＴ／水（９０：５：５）により５℃にて３時間、そして、１５℃にて１時間処理した。得られた溶液を真空濃縮し、そして次に、脱保護されたペプチドをＤＥＥまたはジイソプロピルエーテルの添加により沈澱させ、そして１０ｍＬのＤＥＥまたはジイソプロピルエーテルにより３回洗浄した。得られた固体を、恒量まで真空乾燥（２５℃、１〜１０Ｔｏｒｒ）した。
実施例１１０：Ｂ３０ヒトインスリンＢ鎖の部分的に保護されたＮεＢ２９−（Ｈ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ）の合成
実施例８に記載のように製造した１．０ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｒｔ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ）−Ｏ−ＣＴＣ−樹脂を利用し、合成および樹脂からの開裂を、一般的方法および以下のスキームに従って、実施例１０７に記載のようにおこなった。
Figure 0006767459
実施例８と同様に製造した１．０ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｒｔ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ）−Ｏ−ＣＴＣ−樹脂を利用し、合成および樹脂からの開裂を、一般的方法および上記のスキームに従って、実施例１０７に記載のようにおこなった。収量１．２４ｇ、８３．２％。
実施例１１１：２−（６−（８−（１−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノ）−８−オキソオクチルチオ）ヘキサンアミド）ペンタン二酸を用いて側鎖のＬｙｓ２６にて修飾したＧＬＰ−１（７−３７）の合成
Figure 0006767459
４．０ｇのＨ−Ｇｌｙ−ＯＣＴＣ樹脂（１．０ｍｍｏｌ）を、２倍モル過剰のＤＩＣ／ＨＯＢｔおよびアミノ酸Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨと連続してカップリングした。全てのカップリング後に、ＮＭＰ中の１５％ ピペリジンでの処理によってＦｍｏｃ基を取り外した。次に、２０ｍｌのＮＭＰ中の等モル量のＤＩＣ／ＨＯＢｔで予め活性化した２０ｍｌのＤＭＦ中の１．９６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の３２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−２３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−イソプロピル−２，２−ジメチル−４，７，２１，２６−テトラオキソ−３−オキサ−１５−チア−６，２２，２７−トリアザトリトリアコンタン−３３−酸を加え、そして、カップリングをＲＴにて２４時間続けた。次いで、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨを、アミノ酸、ＤＩＣおよびＨＯＢｔに対して５倍モル過剰を使用して、連続してカップリングした。Ｆｍｏｃ基の取り外し後に、樹脂に結合したペプチドを、１．２５および１．５モル過剰の１．Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Τｈｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔΒｕ）−Αｓｐ（ｔΒｕ）−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（ｔΒｕ）−ΨＳｅｒ−Τｙｒ（ｔΒｕ）−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（ｔΒｕ）−Ｇｌｙ−ΟΗおよび２．Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ａｌａ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−ＯＨ，ＤＩＣ／ＨＯＢｔと連続してカップリングした。次いで、樹脂をＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＤＴＴ（９４／３／３）で処理して、樹脂からペプチドを開裂し、同時にそれを脱保護した。得られた未精製のペプチドは７７％の純度があって、そして、それをＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、そして、乾燥させて、更に精製した。収量：９９．６％のＨＰＬＣ純度で２．５１ｇ（６３％）。
実施例１１２：２−オキソ−５−（１７−オキソオクタデカンアミド）ヘキサンジオールＩｌｅ−Ｉｌｅを用いてチオエステル修飾したエリスロポエチン１−２８の合成
Figure 0006767459
３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＧｌｙ−Ｏ−ＣＴＣ樹脂を、Ｆｍｏｃ−アミノ酸、そして、Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨと連続してカップリングした。利用したアミノ酸の側鎖を、Ｐｂｆ（Ａｒｇ）、Ｔｒｔ（Ｃｙｓ、Ａｓｎ）、ｔＢｕ（Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ＴｙｒおよびＴｈｒ）で保護した。次いで、得られた樹脂に結合した保護されたエリスロポイエチン１−２７を、ＤＣＭ中の１％ ＴＦＡを用いた６×６分の処理によって樹脂から取り外した。次に、集めた濾液を、水で抽出し、２５ｍｌまで濃縮した。この溶液に、１．２５ｍｍｏｌのメチル３−メルカプトプロパノアートおよびＤＩＣを加え、そして、混合物をＲＴにて４時間撹拌した。得られた混合物を、真空中で濃縮し、次に、チオエステルをＤＥＥの添加によって沈殿させ、ＤＥＥで４回洗浄し、そして、恒量まで真空乾燥させた。次いで、得られた未精製の保護されたチオエステルを、５０ｍｌのＴＦＡ／ＴＥＳ／ＤＣＭ（９０／５／５）でＲＴにて４時間処理することによって脱保護した。次に、脱保護溶液を真空中で濃縮し、脱保護チオエステルを、ＤＥＥの添加によって沈殿させ、ＤＥＥで洗浄し、真空乾燥させた。収量：ＨＰＬＣによって測定される８２％の純度の未精製チオエステル３．１３ｇ（９６．４％）
実施例１１３：溶液のパルミトイル化によるＬｙｓ（Ｐａｌｍ−Ｇｌｕ−ＯＨ）２６，Ａｒｇ３４−ＧＬＰ−１（７−３７）の合成
一般的手順に従って１．０ｍｍｏｌスケールで合成をおこなった。Ｇｌｕ残基で既に修飾したＬｙｓ２０残基を、以下のスキームに従って１．６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の１４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１１−ジオキソ−１６，１６，１６−トリフェニル−２−オキサ−４，１０，１５−トリアザヘキサデカン−５−カルボン酸を使用して導入した。パルミチン酸を、ＥＤＡＣ／ＨＯＳｕで活性化した。収量：１．５１ｇ（４４．９％）。
Figure 0006767459
実施例１１４：Ｌｙｓ２０修飾された部分的に保護されたエリスロポイエチン１−２８の合成
修飾剤：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，１５，２４−トリオキソ−８，１１，１７，２０−テトラオキサ−３２−チア−５，１４，２３−トリアザ−テトラコンタン−１−酸
以下に示すようにおこなわれる合成を、１．００ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｙ−Ｏ−ＣＴＣ−樹脂から開始した。Ｌｙｓ残基を、２当量のＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｒｔ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ）−ＯＨを用いて導入した。部分的に保護されたペプチドを、ＥＤＡＣ／ＨＯＳｕで活性化した１９０ｍｇ修飾剤を使用して、溶液中で修飾した。収量１．３４ｇ（８８．５％）。
Figure 0006767459
実施例１１５：Ｌｙｓ５４修飾エリスロポエチン１１４−１６６の合成。２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−４−パルミトアミドペンタンアミド）ヘキサン酸を使用して修飾剤を導入した。
分子量：７９２．１
Figure 0006767459
実施例１１６：Ｌｙｓ２１にて修飾されたＡＣＴＨの合成
１．００ｍｍｏｌスケールで合成をおこなった。２．６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル５−アセチル−３４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−５２−イソプロピル−３，１１，１５，３１，３６，５０−ヘキサオキソ−２，１３，２０，２３，２６−ペンタオキサ−４２−チア−４，１０，１６，３０，３５，５１−ヘキサアザトリペンタコンタン−５３−オアートを用いて修飾剤を導入した。収量：１．６５ｇ（３３．３％）。
Figure 0006767459
実施例１１７：Ｌｙｓ１３にて修飾されたヒトＰＴＨ１−３４の合成
１．０ｍｍｏｌスケールで合成をおこなった。２．４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の５０−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−４１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，２１，３０，３９，４４−ペンタオキソ−３，２５，２８，３４，３７−ペンタオキサ−２２，３１，４０，４５−テトラアザヘンペンタコンタン−５１−酸を使用して修飾剤を導入した。収量：１．０６ｇ（２２．３％）。
Figure 0006767459
実施例１１８：Ｌｙｓ１２にて修飾されたエクセナチド酢酸の合成
Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ＣＴＣ−樹脂）−ＮＨ２に対して１０ｍｍｏｌスケールで合成をおこなった。１６．０ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル５−アセチル−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−２８−イソブチル−３，１１，２６−トリオキソ−２−オキサ−４，１０，２７−トリアザノナコサン−２９−オアートを使用して修飾剤を導入した。Ｌｅｕ１０〜Ｓｅｒ１１残基を、対応する疑似プロリンを用いて導入した。収量：２９．７ｇ（３１．４％）。
Figure 0006767459
実施例１１９：Ｌｙｓ２１にて修飾されたＭＯＧ（３５−５５）の合成
１．０ｍｍｏｌスケールで合成をおこなった。ＥＤＡＣおよびペンタフルオロフェノールで活性化した２当量の５１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−４２−カルボキシ−５−イソプロピル−２，２−ジメチル−４，７，２１，３７，４１，４５−ヘキサオキソ−３，２６，２９，３２，３９−ペンタオキサ−１５−チア−６，２２，３６，４６−テトラアザドペンタコンタン−５２−酸（２．４６ｇ）を使用して修飾剤を導入した。収量１．５６ｇ（４２％）。
正確な質量：１０７５．６７
分子量：１０７６．４３
ｍ／ｚ：１０７５．６７（１００．０％）、１０７６．６７（６０．５％）、１０７７．６８（１７．１％）、１０７７．６７（９．２％）、１０７８．６８（５．２％）、１０７８．６７（３．１％）、１０７６．６８（１．１％）、１０７９．６８（１．１％）
Figure 0006767459
実施例１２０：Ｌｙｓ３６にて修飾されたヒトＣＲＦの合成
Figure 0006767459
１．０ｍｍｏｌスケールで合成をおこなった。活性化剤としてペンタフルオロフェノールおよびＥＤＡＣを使用して現場で製造される２３，３５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−ペルフルオロフェニル−３９，３９−ジメチル−４，２０，２５，３７−テトラオキソ−２，９，１２，１５，３８−ペンタオキサ−３３−チア−５，１９，２４，３６−テトラアザテトラコンタン−１，２３，３５−トリカルボキシラートを使用して修飾剤を導入した。収量：２．０１ｇ（３６．５％）。
実施例１２１：Ｌｙｓ４にて修飾されたＰＹＹの合成
修飾基：１−アミノ−２４−カルボキシ−１，５，２１，２６−テトラオキソ−３，１０，１３，１６−テトラオキサ−６，２０，２５−トリアザトリテトラコンタン−４３−オイル
Figure 0006767459
４位におけるＬｙｓの導入のためにＬｙｓ−誘導体、５２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−２３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，２１，２６，４２，４６−ペンタオキソ−３，３１，３４，３７，４４−ペンタオキサ−２２，２７，４１，４７−テトラアザトリペンタコンタン−５３−酸を使用して、１．０ｍｍｏｌスケールで一般的手順に記載のＳＰＰＳ法によって合成をおこなった。収量：２．２２ｇ（４４％）。
実施例１２２：Ｌｙｓ１８にて修飾されたフゼオンの合成：
N-アセチル-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys(X)-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH2。１８位にて修飾されたＬｙｓを、３４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−５５，５５−ジメチル−３，１１，１５，３１，３６，５３−ヘキサオキソ−２，１３，２０，２３，２６，５４−ヘキサオキサ−４４−チア−４，１０，１６，３０，３５−ペンタアザヘキサペンタコンタン−５−カルボン酸を使用して導入した。
ＥＰ１ ０７１ ４４２ ８９に従って、溶液中での３つの保護された断片の縮合によって０．１ｍｍｏｌスケールで合成をおこなった。使用した断片は、以下に示すとおりであった：
断片１：N-アセチル-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Leu-Ile-His(Trt)-Ser(tBu)-Leu-Ile-Glu(tBu)-Gln(tBu)-Ser(tBu)-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Glu(Trt)-Gln-OH。
断片２：Fmoc-Glu(tBu)-Lys(X)-Asn(Trt)-Glu(tBu)-Gln(Trt)-Glu(tBu)-Leu-Leu-Glu(tBu)-Leu-OH；Ｘ＝３４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−５５，５５−ジメチル−３，１１，１５，３１，３６，５３−ヘキサオキソ−２，１３，２０，２３，２６，５４−ヘキサオキサ−４４−チア−４，１０，１６，３０，３５−ペンタアザ−ヘキサペンタコンタン−５−カルボニル。
断片３：Fmoc-Asp(tBu)-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Ala-Ser(tBu)-Leu-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Phe-NH2。
収量１７８．４ｍｇ（３２％）。
本発明の範囲および趣旨を逸脱することなく、本発明の記載されている態様について種々の修飾および変形形態は当業者に明らかとなる。具体的な好ましい実施形態との関連で本発明を記載してきたが、特許請求されるとおりの本発明は、このような具体的な実施形態に過度に限定されるべきではないことを理解すべできある。実際に、本発明を行う、記載されている様式の、当業者には明白である種々の修飾は、以下の特許請求の範囲内であることが意図される。

Claims (12)

  1. 式１の化合物またはその塩：
    Figure 0006767459
     ［式中、
    ａは、４であり；
    ｂは、１、２または３であり；
    Ｚは、以下から選択される末端基であり：
    （ａ）式６の基
    Figure 0006767459
    ｛式中、
    ★は、Ｙへの取付点を意味し；
    ★★は、ＯＨ、ＯＲ、およびＮＲＲ’から選択される基への結合を示し；
    ｋは０〜２５の整数であり；そして
    ＲおよびＲ’は、それぞれ独立にＨ、アルキルおよびアラルキルから選択される｝；
    各Ｙは独立に、以下から選択される二価の基である：
    （ａ）式２’の基、
    Figure 0006767459
     ｛式中、
    ★は、取付点を意味し；
    ★★は、先に規定した基Ｚまたは別の基Ｙへの結合を示し；
    ｒは、１〜１２であり；そして
    Ｒ１は、ＮＨ２またはＯＲ３（式中、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリールおよびアラルキルから選択される）である｝；および
    （ｂ）式１１’の基、
    Figure 0006767459
    ｛式中、
    ★は、取付点を意味し；
    ★★は、先に規定した基Ｚまたは別の基Ｙへの結合を意味し；そして
    ｍ、ｎ、ｏは、それぞれ独立に１〜２５の整数である｝］。
  2. Ｙが式２’の基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｙが式１１’の基である、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記Ｒ１が、Ｏ−アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 以下の式の化合物：
    Ｚ−（Ｙ） ｂ −ＯＨ
    ［式中、
    ｂは１、２または３であり；
    Ｚは、以下から選択される末端基であり：
    （ａ）式６の基
    Figure 0006767459
    ｛式中、
    ★ は、Ｙへの取付点を意味し；
    ★★ は、ＯＨ、ＯＲ、およびＮＲＲ’から選択される基への結合を示し；
    ｋは０〜２５の整数であり；そして
    ＲおよびＲ’は、それぞれ独立にＨ、アルキルおよびアラルキルから選択される｝；および
    各Ｙは独立に、以下から選択される二価の基である：
    （ａ）式２’の基、
    Figure 0006767459
    ｛式中、
    ★ は、取付点を意味し；
    ★★ は、先に規定した基Ｚまたは別の基Ｙへの結合を示し；
    ｒは、１〜１２であり；そして
    Ｒ １ は、ＮＨ ２ またはＯＲ ３ （式中、Ｒ ３ は、Ｈ、アルキル、アリールおよびアラルキルから選択される）である｝；および
    （ｂ）式１１’の基、
    Figure 0006767459
     ｛式中、
    ★ は、取付点を意味し；
    ★★ は、先に規定した基Ｚまたは別の基Ｙへの結合を意味し；
    そして
    ｍ、ｎ、ｏは、それぞれ独立に１〜２５の整数である｝］。
  6. Ｙが式２’の基である、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｙが式１１’の基である、請求項５記載の化合物。
  8. 以下：
    Figure 0006767459
    である、請求項５記載の化合物。
  9. 式１９：
    Figure 0006767459
     の化合物を、式Ｚ−（Ｙ）ｂ−ＯＨ（Ｚ、Ｙ、Ｒ、ａおよびｂは、請求項５で定義したとおりである）の化合物と反応させることを含む、請求項１に記載の式１の化合物を調製するための方法。
  10. 式２２：
    Figure 0006767459
     ［式中、Ｚ、Ｙ、Ｐｒ、ａおよびｂは、請求項１で定義したとおりであり、Ａａａｘ−ＡａａＹ−・・・Ａａｚ、およびＡａａ１−Ａａａ２−・・・Ａａａｎは、それぞれ独立に、１〜１００個の天然または合成アミノ酸残基を含む天然または合成ペプチドであり、
    そのそれぞれが、適宜保護される。］
    のペプチド誘導体を調製するための方法であって、以下のステップ：
    （ｉ）式Ｈ−Ａａａ１−Ａａａ２−・・・Ａａａｎ−樹脂の樹脂結合ペプチドを式１の化合物と反応させて、式２０の化合物を形成し；
    （ｉｉ）式２０の化合物から保護基を取り外し、少なくともＮ−末端保護アミノ酸または遊離もしくは活性化カルボン酸官能基を有するペプチドとカップリングし、そして、適宜このステップを繰り返して、式２１の化合物を得；
    （ｉｉｉ）樹脂から式２１の前記化合物を取り外して、式２２の化合物を形成すること、
    Figure 0006767459
     を含む、方法。
  11. ペプチドまたはその断片の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  12. 請求項９または１０に記載の方法を使用することを含む、ペプチドまたはペプチド断片を調製する方法。
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