JP6771274B2 - 内服用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、（Ａ）テプレノン、（Ｂ）モノテルペン、および（Ｃ）制酸剤を含む内服用組成物に関する。

テプレノンは、胃粘膜病変（びらん、出血、発疹、浮腫）の改善、急性胃炎、慢性胃炎の急性憎悪期そして胃潰瘍などの治療に、使用されている。

テプレノンの安定性改善が課題となっており、種々の試みがなされている。

テプレノンの安定化をはかる技術としては、例えば、ビタミンＥ等の抗酸化剤を添加する方法（特許文献１）、Ｌ−アスコルビン酸脂肪酸エステルを添加する方法（特許文献２）、グリシンを添加する方法（特許文献３）等が知られている。

特公昭６２―９０９６号 特開平６−５６６５８号公報 特開２００１−２１３７７０号公報

安定性に優れた内服用組成物としての医薬の開発が求められている。

本発明は、テプレノンを含む製剤が、酸化等の影響により色調変化を起こしやすいことに着目して鋭意検討を行った結果なされたものである。すなわち、テプレノンを含む製剤の色調変化を抑制することができ、かつ消化器疾患の治療に対し優れた効果を有する、長期保存可能なテプレノンを含む製剤を開発し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
［１］
（Ａ）テプレノン（本明細書において（Ａ）成分とすることもある）、（Ｂ）モノテルペン（本明細書において（Ｂ）成分とすることもある）、および（Ｃ）制酸剤（本明細書において（Ｃ）成分とすることもある）を含有してなる、内服用組成物；
［２］
（Ａ）テプレノン１質量部に対し、（Ｃ）制酸剤を１〜５０質量部の割合で含有する項[1]に記載の内服用組成物;
［３］
（Ｃ）制酸剤が、無機化合物系制酸剤である、前記[１]または前記[２]に記載の内服用組成物；
［４］
（Ｃ）制酸剤が、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及び／又はアルミニウムの酸化物；ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及び／又はアルミニウムの水酸化物；ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及び／又はアルミニウムの炭酸塩；ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及び／又はアルミニウムのリン酸塩；ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及び／又はアルミニウムのケイ酸塩；およびこれらの酸化物、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩及び／又はケイ酸塩の複合物、からなる群より選択される１種以上である、前記［１］〜前記［３］のいずれか１項に記載の内服用組成物；
［５］
（Ａ）テプレノンを１日あたりの服用量として１００〜１５０ｍｇ含有する前記［１］〜前記［４］のいずれか１項に記載の内服用組成物；
［６］
固形剤である、前記［１］〜前記［５］のいずれか１項に記載の内服用組成物；
［７］
組成物に、（Ａ）テプレノン、（Ｂ）モノテルペン、および（Ｃ）制酸剤を配合することによって、該組成物の色調変化を抑制する方法；
等を提供するものである。

本発明の内服用組成物は、テプレノンを含み、固形剤とすることもできる。本発明の内服用組成物は、その経時的な色調変化が抑制され、長期保存が可能である。

図１は、本発明の内服用組成物と比較対象との色調変化を示す図である。 図２は、本発明の内服用組成物と比較対象との色調変化を示す図である。 図３は、本発明の内服用組成物と比較対象との色調変化を示す図である。

[内服用組成物]
本発明の内服用組成物は、（Ａ）テプレノン、（Ｂ）モノテルペン、および（Ｃ）制酸剤を含有する。なお、本発明の「内服用組成物」とは、内服可能な組成物であれば特に限定はなく、詳しくは後述する。

本発明の内服用組成物において、（Ｂ）モノテルペンおよび（Ｃ）制酸剤は、（Ａ）テプレノンの有する粘膜改善効果を増強しているが、これと同時に、単独では酸化等による色調変化が大きいテプレノンの色調変化を抑制することができる。

＜（Ａ）成分＞
（Ａ）テプレノン（化学名：(5E ,9E ,13E )-6,10,14,18-Tetramethylnonadeca-5,9,13,17-tetraen-2-one及び(5Z,9E ,13E )-6,10,14,18-Tetramethylnonadeca-5,9,13,17-tetraen-2-oneの混合物）は、下記構造式で表される化合物であり、胃粘膜病変（びらん、出血、発疹、浮腫）の改善、急性胃炎、慢性胃炎の急性憎悪期そして胃潰瘍などの治療に、使用されている。市販品にて入手するか、公知の製造方法によって製造することができる。（構造式）

本発明の内服用組成物による（Ａ）テプレノンの用量（投与量）は、患者の状態（体重、年齢、症状、体調等）、および本発明の内服用組成物の剤形等によって異なりうるが、十分な胃粘膜に関する疾患等に対する効果を奏する観点からは、その量は多い方が好ましい傾向にあり、一方、副作用の発現を抑制する観点からはその量は少ない方が好ましい傾向にある。本発明の内服用組成物は、本発明の効果をより顕著に奏するという観点から、１日あたりの投与量として、テプレノンを、好ましくは３０〜３００ｍｇ、より好ましくは６０〜２００ｍｇ、さらに好ましくは１００〜１５０ｍｇ、特に好ましくは、１１２．５ｍｇ含有する。

本発明の内服用組成物におけるテプレノンの含有量は、通常０．１〜５０ｗ／ｗ％、好ましくは１〜３０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは２〜１０ｗ／ｗ％である。

＜（Ｂ）成分＞
本発明の内服用組成物における（Ｂ）モノテルペンとは、２個のイソプレン単位からなる構造を有し、清涼化剤等として公知の化合物である。本発明には、薬学的又は生理学的に許容され得る任意のモノテルペンを用いることができる。モノテルペンは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体の何れであってもよい。

具体的には、モノテルペンとして、ゲラニオール、ネロール、ミルセノール、リナロール、酢酸リナロール、ラバンジュロールのような非環式モノテルペン；メントール、リモネン、アネトール、オイゲノール、ヒノキチオールのような単環式モノテルペン；カンフル、ボルネオール、イソボルネオール、シネオール、ピネンのような二環式モノテルペン；等が挙げられるが、これらに限定されない。なかでも、より確実に高い効果を発揮できるという観点から、好ましくは、単環式モノテルペン及び二環式モノテルペンであり、より好ましくは、メントール、カンフル、オイゲノール、ゲラニオール、ボルネオール、ヒノキチオールであり、更に好ましくはメントール、カンフルであり、更により好ましくはメントールである。これらのモノテルペンは、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

さらに、モノテルペンとしては、それを含む精油を用いてもよい。このような精油としては、クールミント油、ペパーミント油、ハッカ油、ユーカリ油、ベルガモット油、スペアミント油、ローズ油、樟脳油などが挙げられる。例えば、メントールやカンフルを含む精油としては、クールミント油、ペパーミント油、ハッカ油、樟脳油、ウイキョウ油、ケイヒ油、レモン油などを挙げることができる。これらの精油は、植物から、公知の方法で採取することができる。このような公知の精油採油方法として、水蒸気蒸留法、脱臭した動物油脂に植物を添加して精油を吸着させた後、エタノールで精油を抽出する油脂吸着法、植物をヘキサンやベンゼンのような有機溶媒又は超臨界流体で抽出し、抽出溶媒をエタノールに溶解させた後、エタノールを蒸発させて残渣を採取する溶剤抽出法、圧搾法などが挙げられる。モノテルペンは、精油から、各種クロマトグラフィーにより回収することもできる。

本発明の内服用組成物による（Ｂ）モノテルペンの用量（投与量）は、患者の状態（体重、年齢、症状、体調等）、および本発明の内服用組成物の剤形等によって異なりうるが、テプレノンの胃粘膜に関する疾患等に対する効果を十分に増強する観点からは、その量は多い方が好ましい傾向にあり、一方、副作用の発現を抑制する観点からはその量は少ない方が好ましい傾向にある。

本発明の内服用組成物は、本発明の効果をより顕著に奏するという観点から、１日あたりの投与量として、組成物中に含まれる（Ｂ）モノテルペンの総量が、モノテルペンとして、好ましくは、０．２〜６０ｍｇ、より好ましくは、１〜３６ｍｇ、さらに好ましくは、２〜２０ｍｇ含有する。なお、本発明におけるモノテルペンの量や比率については、組成物中に精油として含まれる場合も、モノテルペンに換算したときの量や比率のことを指す。

本発明の内服用組成物は、１日あたりの投与量として、例えば、モノテルペンとしてメントールが含まれる場合、好ましくは、０．１〜３０ｍｇ、より好ましくは、０．３〜２５ｍｇ、さらに好ましくは、０．５〜１８ｍｇ、特に好ましくは、１〜１０ｍｇ含有する。

本発明の内服用組成物は、１日あたりの投与量として、（Ｂ）モノテルペンを含む精油が含まれる場合、１日あたりの投与量として、精油として、好ましくは、０．１〜５０ｍｇ、より好ましくは、０．５〜４０ｍｇ、さらに好ましくは、１〜３０ｍｇ含有する。

本発明の内服用組成物におけるモノテルペンの含有量は、通常０．００１〜１０ｗ／ｗ％、好ましくは０．０１〜５ｗ／ｗ％であり、さらに好ましくは０．０１〜２ｗ／ｗ％である。

本発明の内服用組成物は、（Ａ）テプレノンの胃粘膜に関する疾患等に対する効果を十分に増強する観点および色調変化の抑制の向上の観点等の本発明の効果をより顕著に奏するという観点や、コスト対効果の観点から、（Ａ）テプレノン１質量部に対し、（Ｂ）モノテルペンを、好ましくは０．００１〜１．５質量部、より好ましくは０．００３〜１質量部、さらに好ましくは０．００５〜０．５質量部、特に好ましくは０．０１〜０．３質量部含有する。

＜（Ｃ）成分＞
本発明の内服用組成物における（Ｃ）制酸剤は、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容されることを限度として特に制限されず、無機化合物系、生薬系、アミノ酸系のいずれであってもよい。

無機化合物系制酸剤としては、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及び／又はアルミニウムの酸化物；ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及び／又はアルミニウムの水酸化物；ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及び／又はアルミニウムの炭酸塩；ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及び／又はアルミニウムのリン酸塩；ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及び／又はアルミニウムのケイ酸塩；およびこれらの酸化物、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩及び／又はケイ酸塩の複合物、からなる群より選択される１種以上が好ましい。具体的には、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウムゲル、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合物乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物などが挙げられる。

生薬系制酸剤としては、烏賊骨、石決明、ボレイ、ロートエキスなどを例示することができる。

アミノ酸系制酸剤としては、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートなどを例示することができる。

好ましくは、無機化合物系制酸剤及びロートエキスが挙げられ、無機化合物系制酸剤がより好ましい。上記の無機化合物系制酸剤の中でも炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、合成ヒドロタルサイトが特に好ましい。本発明においてはこれらの制酸剤の２種以上を含有していてもよい。

本発明の内服用組成物は、本発明の効果をより顕著に奏するという観点から、１日あたりの投与量として、組成物中に含まれる（Ｃ）制酸剤の総量として、好ましくは、 １０〜５０００ｍｇ、より好ましくは、１００〜３０００ｍｇ、さらに好ましくは、８００〜２５００ｍｇ含有する。

本発明の内服用組成物における（Ｃ）制酸剤の含有量は、限定はされないが、内服用組成物全量に対して通常１０〜９９ｗ／ｗ％、好ましくは２０〜７０ｗ／ｗ％であり、さらに好ましくは２５〜５０ｗ／ｗ％である。

本発明の内服用組成物は、（Ａ）テプレノンの胃粘膜に関する疾患等に対する効果を十分に増強する観点および色調変化の抑制の向上の観点等の本発明の効果をより顕著に奏するという観点や、コスト対効果の観点から、（Ａ）テプレノン１質量部に対し、（Ｃ）制酸剤を、好ましくは０．２〜１００質量部、より好ましくは１〜５０質量部、さらに好ましくは、３〜３０質量部、特に好ましくは５〜２０質量部含有する。

本発明の内服用組成物は、胃粘膜に関する疾患等に対する高い効果、および低い副作用（例、眠気等）の観点から、１日あたりの投与量として、（Ａ）テプレノンを１０〜３００ｍｇ、（Ｂ）モノテルペンを０．１〜５０ｍｇ、および（Ｃ）制酸剤を１０〜５０００ｍｇ含有することが好ましく、
（Ａ）テプレノンを５０〜２００ｍｇ、（Ｂ）モノテルペンを０．５〜３０ｍｇ、および（Ｃ）制酸剤を１００〜３０００ｍｇ含有することがより好ましく、
（Ａ）テプレノンを１００〜１５０ｍｇ、（Ｂ）モノテルペンを １〜１５ｍｇ、および（Ｃ）制酸剤を１０００〜２５００ｍｇ含有することが更に好ましい。

本発明の内服用組成物は、通常、１日１〜３回、好ましくは３回投与することができる。したがって、１回の投与のための本発明の内服用組成物は、前記の１日あたりの投与量を１日の投与回数で割った量を含有することが好ましい。

本実施形態に係る内服用組成物に、上記（Ａ）、(Ｂ)及び（Ｃ）成分の他に、経時的な色調変化の抑制を付与する化合物を配合することによって、該組成物の色調変化をより顕著に抑制することが可能となる。

本発明の効果が十分に奏される限りにおいて、コウボク及び／又はソウジュツの生薬又はその抽出物を例示できる。

コウボク及びソウジュツは、内服投与によって使用され得る公知の生薬であって、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであればよい。該生薬としては、生薬そのものやその刻み品（粉砕品、粉末など）、生薬抽出物（エキス）等が包含される。なお、生薬エキスは、公知技術に従って、生薬から、水、エタノール、水とエタノールの混合液等の抽出剤を用いて調製することができ、乾燥エキス、チンキ、流エキス、軟エキス等として使用することができる。

本発明におけるコウボク及び／又はソウジュツとしては、有効成分の含有量及び性状等の品質が一定した内服用組成物が効率的に得られることや取り扱い性等の観点から、粉末及び抽出物（エキス）が好ましい。即ち、コウボクとしては、コウボク末、コウボク水抽出物、及びコウボクエタノール抽出物が好ましい。ソウジュツとしては、ソウジュツ末、ソウジュツ水抽出物、及びソウジュツエタノール抽出物が好ましい。これらは、市販品にて入手するか、又は公知の方法に従って製造することができる。例えば、第１６改正日本薬局方に収載されているコウボク、コウボク末、ソウシュツ、ソウジュツ末や、これらを原料に製する乾燥エキス、軟エキス、チンキ等が挙げられる。

また、本発明の内服用組成物１日量あたりのコウボク及び／又はソウジュツの合計の含有量は、その原生薬換算量として、好ましくは１０〜１００００ｍｇ、より好ましくは１００〜２０００ｍｇ、さらに好ましくは１０００〜１５００ｍｇである。なお、本明細書において「原生薬換算量」とは、コウボク又はソウジュツの粉末又はエキスを調製するのに必要な原生薬(生薬混合物)の量を意味する。

本発明の内服用組成物における（Ａ）テプレノン１重量部に対する（Ｃ）コウボク及び／又はソウジュツの合計の含有量は、その原生薬換算量として、１〜９０重量部が好ましく、１〜３５重量部がより好ましく、５〜２０重量部がさらに好ましい。

本発明の内服用組成物は、本発明の効果が十分に奏される限りにおいて、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、および（Ｃ）成分以外に、必要に応じてさらなる種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分）を含み得るか、またはそれらと組み合わせて使用され得る。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、健胃剤、消化剤、整腸剤、止瀉剤、鎮痛鎮痙剤、粘膜修復剤、消泡剤などが例示できる。本発明において、次のような成分が挙げられるが、これらの成分に限定されるものではない。なお、これらの成分の配合量は製剤の種類、活性成分の種類などに応じて適宜選択される。

健胃剤：アニス実、アロエ、ウイキョウ、ウコン、ウヤク、延命草、オウゴン、オウバク、オウレン、加工大蒜、ガジュツ、カッコウ、カラムス根、乾薑、枳殻、キジツ、ケイヒ、ゲンチアナ、コウジン、コウボク、ゴシュユ、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、サンショウ、山奈、シソシ、シュクシャ、ショウキョウ、ショウズク、青皮、石菖根、センタウリウム草、センブリ、ソヨウ、大茴香、ダイオウ、チクセツニンジン、チョウジ、チンピ、トウガラシ、トウヒ、ニガキ、ニクズク、ニンジン、ハッカ（セイヨウハッカを含む）、ヒ撥（ヒハツ）、ビャクジュツ、ホップ、ホミカエキス、睡菜葉（スイサイヨウ）、モッコウ、ヤクチ、リュウタン、リョウキョウなどの生薬又はその抽出物、ショウキョウ油、ショウズク油、チョウジ油、トウヒ油、動物胆（ユウタンを含む）、塩酸ベタイン、グルタミン酸塩酸塩、塩化カルニチン、塩化ベタネコール、乾燥酵母等。

消化剤：でんぷん消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素消化酵素、ウルソデスオキシコール酸、オキシコーラン酸塩類、コール酸、胆汁末、胆汁エキス（末）、デヒドロコール酸、動物胆（ユウタンを含む）等。

整腸剤：赤芽柏、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ、ゲンノショウコなどの生薬又はその抽出物、整腸生菌成分等。

止瀉剤：アセンヤク、ウバイ、オウバク、オウレン、クジン、ゲンノショウコ、五倍子、サンザシ、センブリ、ヨウバイヒなどの生薬又はその抽出物、アクリノール、塩化ベルベリン、グアヤコール、クレオソート、サリチル酸フェニル、炭酸グアヤコール、タンニン酸ベルベリン、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、タンニン酸アルブミン、メチレンチモールタンニン、カオリン、天然ケイ酸アルミニウム、ヒドロキシナフトエ酸アルミニウム、ペクチン、薬用炭、乳酸カルシウム等。

鎮痛鎮痙剤：エンゴサク、カンゾウ、シャクヤク、ベラドンナなどの生薬又はその抽出物、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルスコポラミン、臭化メチル-l-ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロート根総アルカロイドクエン酸塩、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸エチル等。

粘膜修復剤：赤芽柏、エンゴサク、カンゾウなどの生薬又はその抽出物、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、グリチルリチン酸及びその塩類、Ｌ−グルタミン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、塩酸ヒスチジン、ブタ胃壁ペプシン分解物、ブタ胃壁酸加水分解物、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、ゲファルナート、セトラキサート塩酸塩、スクラルファート水和物（ショ糖硫酸エステルアルミニウム塩）、ソファルコン等。

消泡剤：ジメチルポリシメキサン等。

本発明の内服用組成物は、好ましくは経口投与組成物である。その剤形としては、錠剤（口腔内速崩解錠、咀嚼可能錠、発泡錠、ゼリー状ドロップ剤などを含む）、トローチ剤、顆粒剤、丸剤、ドライシロップ剤、散剤（細粒剤を含む）、カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤を含む）のような固形製剤の他、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、リモナーデ剤、チンキ剤、エキス剤、ゼリー剤、ゲル剤、リポソーム剤等を例示できる。中でも、本願発明の効果をより一層発揮することや、汎用性などの観点から、テプレノンと、モノテルペンとを含有する固形剤が好ましく、特には、造粒を経て調製される固形剤などであってもよい。固形剤には、顆粒剤、錠剤、トローチ剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、ドライシロップ剤などが含まれ、顆粒剤、錠剤が特に好ましい。

また本発明の内服用組成物は、その剤形に応じて、適当な添加物を含有してもよい。このような添加物としては、固形製剤（例えば、錠剤やカプセル剤、散剤など）の場合、賦形剤（例えば、ショ糖、乳糖、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸など）、滑沢剤（例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムなど）、発泡剤（例えば、炭酸水素ナトリウムなど）、流動化剤（例えば、メタケイ酸アルミン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸など）、などが挙げられる。これらの添加物の製剤上の用途は上記以外であってもよい。また液状製剤（例えば、シロップ剤、液剤、懸濁剤、軟カプセル内容物、硬カプセル内容物のうち液状のものなど）の場合の添加物としては、油性基剤（例えば、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油、ゴマ油、綿実油などの植物油；中鎖脂肪酸トリグリセリドなど）、水性基剤（例えば、マクロゴール４００、水）、ゲル基剤（例えば、カルボキシビニルポリマー、ガム質など）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステル、セスキオレイン酸ソルビタンなど）、懸濁化剤（例えば、サラシミツロウや各種界面活性剤、大豆レシチンなど）、分散剤、乳化剤、安定化剤、緩衝剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、防腐剤（保存剤）などが挙げられる。またこれらの組成物にはいずれの場合でも、抗酸化剤、甘味剤、酸味剤、着色剤、香料、および呈味剤などを適宜添加してもよい。

本発明の内服用組成物は、その剤形に応じて、（Ａ）テプレノン、（Ｂ）モノテルペン、（Ｃ）制酸剤、および所望により用いられるその他の生理活性成分および添加剤とを、慣用の方法により製剤化して得ることができる。

また、本発明の内服用組成物は、具体的には、胃の粘膜保護、胃の粘液増強、胃粘膜血流増強等の作用を有し、胃酸への抵抗力を高め、かつ胃酸の量の調整作用と相俟った優れた胃炎や胃潰瘍、胃の荒れの治療および予防効果を発揮する。特には、本発明の内服用組成物は、胃潰瘍、胃粘膜病変（びらん、出血、発赤、浮腫）の改善、急性胃炎、慢性胃炎の急性増悪期の治療等に用いられる。その他、もたれ（胃もたれ）、食べ過ぎ（過食）、飲み過ぎ（過飲）、胸やけ、食欲不振（食欲減退）、胃部膨満感（消化不良によるものを含む）、腹部膨満感（消化不良によるものを含む）、はきけ（むかつき、胃のむかつき、二日酔・悪酔のむかつき、嘔気、悪心）、嘔吐、胸つかえ、胃酸過多、胃重、胃弱、胃痛、胃部不快感、消化促進、消化不良、腹痛、さしこみ（疝痛（せんつう）、癲（しゃく））、げっぷ（おくび）、はき下し、くだり腹、下痢（消化不良による下痢及び腹痛を伴う下痢を含む）、食あたり、水あたり、整腸（便通を整える）、軟便、便秘などの用途に好適に用いることができる。このうち、本発明の内服用組成物は、特に（Ａ）テプレノン、Ｂ）モノテルペン、および（Ｃ）制酸剤とを含有することによって、胃もたれ、胸焼け、胃粘膜の荒れの症状を緩和する。

本発明の内服用組成物は、Ａ）テプレノン、Ｂ）モノテルペン、および（Ｃ）制酸剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤であってもよく、別々に製剤化して得られる２種の製剤の組み合わせであってもよいが、好ましくは、単一の製剤として調製される。

本発明は、（Ａ）テプレノンと、（Ｂ）モノテルペンと、（Ｃ）制酸剤とを含有してなる、内服用組成物の製剤に関する。

上記内服用組成物の製剤は、（Ａ）テプレノン、Ｂ）モノテルペン、および（Ｃ）制酸剤とを含有することにより、胃粘膜保護作用が増強され、胃粘膜に関する疾患等及び症状に対する顕著な治療及び／又は予防効果を奏する。特には、胃もたれ、胸焼け、胃粘膜の荒れに効果を有する。

上記内服用組成物の製剤中には、（Ａ）テプレノン１質量部に対し、（Ｂ）モノテルペンを０．００５〜０．５質量部の割合、（Ｃ）制酸剤を０．５〜６０質量部の割合で含有することが好ましく、特に好ましくは、（Ｂ）モノテルペンを０．０１〜０．３質量部の割合、（Ｃ）制酸剤を５〜２０質量部の割合で含有することが好ましい。

上記内服用組成物は、（Ａ）テプレノンを１製剤当たり３０〜５０ｍｇ含有し得る。

上記内服用組成物は、（Ｂ）モノテルペンを１製剤当たり０．１〜１０ｍｇ含有し得る。

上記内服用組成物は、（Ｃ）制酸剤を１製剤当たり５０〜１０００ｍｇ含有することが好ましい。

[テプレノンの色調変化を抑制する方法]
本発明はまた、（Ｂ）モノテルペンおよび（Ｃ）制酸剤によって、（Ａ）テプレノンの色調変化を抑制する方法にも関する。例えば、本発明の内服用組成物に、（Ａ）テプレノン、（Ｂ）モノテルペンおよび（Ｃ）制酸剤とを共存させることで、該内服用組成物に良好な色調変化の抑制を付与することができる。ここで、「色調変化を抑制させる」と「良好な色調変化の抑制を付与する」とは同様の意味で用いることができ、（Ａ）テプレノン単独での色調変化よりも、組成物の色調の変化が少ないことをいう。例えば、実施例に準じる測定方法により、色差計で測定した△ａ値の色調変化率が、７０％以下であることが好ましく、５０％であることがより好ましく、４０％以下であることが特に好ましい。
当該方法においても、（Ｂ）モノテルペンの量、（Ａ）テプレノンの量、任意成分の（Ｃ）制酸剤の量、およびそれらの成分比は、内服用組成物の場合と同様である。

[固形製剤の製造方法]
本発明はまた、（Ａ）テプレノン、（Ｂ）モノテルペン、および（Ｃ）制酸剤とを配合し、内服用組成物を製造することを特徴とする固形製剤の製造方法にかかる。当該方法においても、（Ｂ）モノテルペンの量、（Ａ）テプレノンの量、（Ｃ）制酸剤の量、およびそれらの成分比は、内服用組成物の場合と同様である。

本発明の内服用組成物は、例えば、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分、所望により添加されるその他の成分、および所望により添加される添加剤を、当該技術分野で慣用の方法により混合及び撹拌することにより製造される。

混合及び撹拌するための装置は、特に限定されず、例えば、市販のバイオミキサー、ホモジェッター等の高速撹拌機又は高速粉砕機を用いることができる。

以下に、実施例によって、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

（試験例１）
表１に示す処方に基づき、比較例１−１〜１−２及び実施例１−１〜１−５を調製した。具体的には、L-メントールは無水アルコールに溶解し、軽質無水ケイ酸に倍散混合した。L-メントールを含まない比較例１−１については、無水アルコールのみを軽質無水ケイ酸に倍散混合した。それを乳鉢に入れ、その他全成分を秤量し、混合した。なお、表１に示す製剤例は、一日服用量に換算すると、テプレノン１１２．５ｍｇに対して、制酸剤５６２．５ｍｇ、となる。調製した処方の色差△aについて、色差計SPECTROPHOTOMETER CM-5(コニカミノルタ社製)を用いて初期値を測定し、残量をガラス規格瓶に封入し、６０℃の恒温槽で２週間保管した。２週間経過後のサンプルの色差を色差計を用いて同様に測定した。

比較例１−１の色調変化に対する各サンプルの色調変化率を、式１を用いて計算した。結果を図１に示す。
（式１）色調変化率（％）＝（各サンプルの２週経過品の色差−各サンプルの初期品の色差）/（比較例１−１の２週経過品の色差−比較例１−１の初期品の色差）×１００

表１中、数値の単位はｇである。以下、表２、表３および表４についても同じである。

メントールと各種制酸剤を配合することにより、格段に色調変化を抑制することができた（実施例１−１〜１−５）。

（試験例２）
表２に示す処方を用いて、試験例１と同様に試験した。なお、表２に示す製剤例は、一日服用量に換算すると、テプレノン１１２．５ｍｇ、制酸剤１１２５ｍｇとなる。結果を図２に示す。

（Ａ）成分と（Ｃ）成分の配合比率を変更しても、メントールと各種制酸剤を配合することにより、色調変化を抑制することができた（実施例２−１〜２−２）。

（試験例３）
表３に示す処方を用いて、試験例１と同様に試験した。なお、表３に示す製剤例は、一日服用量に換算すると、テプレノン１１２．５ｍｇ、制酸剤２２５０ｍｇとなる。結果を図３に示す。

（Ａ）成分と（Ｃ）成分の配合比率を変更しても、メントールと各種制酸剤を配合することにより、色調変化を抑制することができた（実施例３）。

（試験例４）
表４に示す処方を用いて、６０℃の恒温槽で１週間保管した以外は試験例１と同様に試験した。実施例４-１の色調変化率は式２に従い算出し、実施例４-２についても同様に算出した。結果を表４に示す。
（式２）対応する比較例に対する色調変化率（％）＝（実施例４-１の１週経過品の色差−実施例４-１の初期品の色差）/（比較例４-１の１週経過品の色差−比較例４−１の初期品の色差）×１００

（Ｂ）成分の濃度を変更しても、メントールと各種制酸剤を配合することにより、色調変化を抑制することができた（実施例４−１〜４−２）。

製剤例１〜１４（錠剤）
表５及び６記載の製剤例について、公知の技術を用いて錠剤を製造する。

製剤例１５〜２８（散剤）
表５及び６記載の製剤例１〜１４と同じ成分と割合で、公知の技術を用いて散剤（製剤例１５〜２８）を製造する。

製剤例２９〜４２（顆粒剤）
表５及び６記載の製剤例１〜１４と同じ成分と割合で、公知の技術を用いて顆粒剤（製剤例２９〜４２）を製造する。

製剤例４３〜４９（軟カプセル剤）
表７記載の製剤例について、公知の技術を用いて軟カプセル剤を製造する。

Claims (5)

1. （Ａ）テプレノン、（Ｂ）モノテルペン、および（Ｃ）無機化合物系制酸剤を含有してなる、内服用組成物であって、（Ａ）テプレノン１質量部に対し、（Ｃ）無機化合物系制酸剤を１〜５０質量部の割合で含有する、内服用組成物。
2. （Ａ）テプレノンを１日あたりの服用量として３０〜３００ｍｇ含有する請求項１記載の内服用組成物。
3. 固形剤である請求項１又は２記載の内服用組成物。
4. 前記（Ｃ）の含有量が、組成物全量に対して、１０〜９９ｗ／ｗ％である、請求項１〜３のいずれか１項記載の内服用組成物。
5. 組成物に、（Ａ）テプレノン、（Ｂ）モノテルペン、および（Ｃ）無機化合物系制酸剤を共存させることを特徴とする、該組成物の色調変化を抑制する方法であって、
   該（Ａ）テプレノン１質量部に対し、（Ｃ）無機化合物系制酸剤が１〜５０質量部の割合である、方法。