JP6820841B2 - ペグ化インターフェロンのための投薬計画 - Google Patents

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［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１４年１１月６日付で出願された欧州特許出願公開第１４１９２１１４．８号の優先権を主張する。

インターフェロン（ＩＦＮ）はウイルス、細菌、寄生生物又は腫瘍細胞等の病原体の存在に応答して宿主細胞によって産生及び放出されるタンパク質である。典型的な状況では、ウイルス感染細胞がインターフェロンを放出することで、隣接細胞の抗ウイルス防御を増大する。

ＩＦＮはサイトカインとして知られる大きな糖タンパク質群に属する。インターフェロンは、ウイルス感染から細胞を保護することによってウイルス複製に「干渉する（interfere）」それらの能力にちなんで名付けられている。２０種を超える異なるＩＦＮ遺伝子及びタンパク質がヒトを含む動物において同定されている。これらは通例、Ｉ型ＩＦＮ、ＩＩ型ＩＦＮ及びＩＩＩ型ＩＦＮの３つの群に分けられる。３つ全ての群のＩＦＮがウイルス感染と闘い、免疫系を調節するために重要である。

組み換えＩＦＮが開発され、市販されている。

ＩＦＮの様々な生物学的活性から、感染性疾患及び癌等の多数の病態の治療へのＩＦＮの使用が提案されている。しかしながら、ＩＦＮの使用は概して、中和抗体の形成及び臨床応答の喪失をもたらし得る免疫原性、並びに短い半減期（タンパク質の治療有効濃度を維持するために頻繁な投与が必要とされることを意味する）を含む幾つかの欠点によって制限されている。

これらの問題は、ＩＦＮをポリエチレングリコール等のポリマーにコンジュゲートすることによって部分的に解決されている。ペグ化インターフェロン−α−２ｂ（Ｐｅｇｉｎｔｒｏｎ）及びペグ化インターフェロン−α−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）を含む幾つかの異なるタイプのＩＦＮが、現在ヒトへの使用に認可されている。これらのペグ化薬物は従来のインターフェロン−αに必要とされるような１週間に２回又は３回ではなく１週間に１回注射される。抗ウイルス薬リバビリンと併用する場合、ペグ化インターフェロンはＣ型肝炎の治療に効果的である。

しかしながら、インターフェロン−ポリマーコンジュゲートは臨床的に有益である一方で、インフルエンザ様症状、体温上昇、病感、倦怠感、頭痛、筋肉痛、痙攣、眩暈、薄毛及び抑欝等の多数の有害な副作用も有する。注射部位の紅斑、疼痛及び硬化（hardness）も頻繁に観察される。

副作用は長期治療が必要とされる場合に特に考慮すべき重要な点である。投与頻度及び累積総投与量を低減することで副作用を減少させ、忍容性を増大することができる。しかしながら、このような以前の試みはいかなる十分な治療有効性も示していない。

一態様では、被験体において感染性疾患、癌又は骨髄増殖性疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、５０μｇ〜５４０μｇ用量のペグ化Ｉ型インターフェロンを治療期間（すなわち３週間、４週間、５週間、６週間、７週間又は８週間）にわたって２週間〜４週間の一定間隔で投与することを含む、方法が本明細書に記載される。

一実施の形態では、骨髄増殖性疾患は骨髄線維症、真性赤血球増加症又は本態性血小板血症である。

別の態様では、被験体において骨髄増殖性疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、５０μｇ〜５４０μｇ用量のペグ化Ｉ型インターフェロンを第１の治療期間にわたって１週間〜４週間の第１の一定間隔で投与することと、被験体に、５０μｇ〜５４０μｇ用量のペグ化Ｉ型インターフェロンを第２の治療期間にわたって３週間〜８週間の第２の一定間隔で投与することとを含む、方法が本明細書に包含される。

一実施の形態では、ペグ化Ｉ型インターフェロンは、
（式中、ｍＰＥＧは２０ｋＤの分子量を有し、ＩＦＮはインターフェロン−α_２ｂである）である。

第２の治療期間において所与の期間当たりに被験体に投与されるペグ化Ｉ型インターフェロンの総量は、第１の治療期間において所与の期間当たりに投与される総量よりも低い。

一実施の形態では、第１の治療期間を、被験体が（ｉ）少なくとも１つの血液学的パラメーターの正常化、及び／又は（ｉｉ）ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異量の少なくとも５０％の低減を示すまで継続する。

特定の一実施の形態では、第１の間隔は１週間〜２週間であり、第２の間隔は４週間である。

治療を必要とする被験体における感染性疾患、癌又は骨髄増殖性疾患の治療に使用されるペグ化Ｉ型インターフェロンであって、５０μｇ〜５４０μｇ用量のペグ化Ｉ型インターフェロンが被験体に治療期間にわたって３週間〜８週間の一定間隔で投与される、ペグ化Ｉ型インターフェロンも本明細書に記載される。

１つ又は複数の実施形態の詳細を、添付の図面及び本明細書の以下に記載する。実施形態の他の特徴、目的及び利点は、明細書及び図面並びに特許請求の範囲から明らかであるだろう。

４週間計画への切り替えの前後の任意の血液学的応答の維持を示す棒グラフである。 ４週間計画への切り替えの前後の任意の分子応答の維持を示す棒グラフである。

下記のデータから驚くべきことに、長い間隔でのペグ化Ｉ型インターフェロンの投与が、被験体において週１回又は週２回の投与計画と比較して効率的な、更には増大した応答をもたらし得ることが実証される。注射頻度の低減により明白かつ顕著に忍容性が改善し、有害事象が低減した。このデータから、低用量のペグ化インターフェロンの連続投与が分子応答の誘導に重要な変数であることが更に示されている。低用量でのペグ化Ｉ型インターフェロンの長期投与の効果が免疫学的監視の誘導等、多面的であることも示されている。

したがって、ペグ化Ｉ型インターフェロンを一定間隔で投与して、それを必要とする被験体（例えば感染性疾患、癌又は骨髄増殖性疾患を有する被験体）を治療することを含む方法が本明細書に記載される。

一定間隔で投与されるペグ化Ｉ型インターフェロンはインターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−ω、インターフェロン−λ及びインターフェロン−τからなる群から選択される。より具体的には、このペグ化Ｉ型インターフェロンはインターフェロン−α２ｂ又はインターフェロン−α２ａである。

好ましい実施形態では、ペグ化インターフェロン−α−２ｂを一定間隔で投与する。

ペグ−インターフェロン−α−２ｂ、無水リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、スクロース及びポリソルベート８０を含有する凍結乾燥配合物が、Schering Corporation（Kenilworth，NJ）によってＰＥＧＩｎｔｒｏｎ（商標）バイアル及びＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標） Ｒｅｄｉｐｅｎとして販売されている（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）製品情報Ｒｅｖ．２／０５を参照されたい）。Ｒｅｄｉｐｅｎ（商標）は一方のチャンバに凍結乾燥ＰＥＧＩｎｔｒｏｎ、他方のチャンバに滅菌注射用水を含有する二重チャンバガラスカートリッジである。ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）バイアルについては室温保存（すなわち２５℃）、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ Ｒｅｄｉｐｅｎカートリッジについては冷蔵保存（すなわち２℃〜８℃）が製造業者により推奨されている。

ヒトタンパク質から作製されたペグ化インターフェロン−α−２ｂが、例えばＰｅｇａｓｙｓ（商標）という商品名で市販されている。

一実施形態では、モノペグ化プロリン置換インターフェロン−α−２ｂを一定間隔で投与する。

ペグ化Ｉ型インターフェロンは式Ｉ：
（式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は各々独立してＨ、Ｃ_１〜５アルキル、Ｃ_２〜５アルケニル、Ｃ_２〜５アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜８シクロアルキル又はＣ_３〜８ヘテロシクロアルキルであり、
Ａ_１及びＡ_２は各々独立してポリマー部分であり、
Ｇ_１、Ｇ_２及びＧ_３は各々独立して結合又は連結官能基であり、
Ｐはインターフェロン−α部分であり、
ｍは０又は１〜１０の整数であり、
ｎは１〜１０の整数である）のコンジュゲートとすることができる。

上記の式を参照すると、コンジュゲートは以下の特徴の１つ又は複数を有し得る：Ｇ３は結合であり、ＰはＮ末端のアミノ基がＧ３に付着したインターフェロン−α部分である；Ａ_１及びＡ_２は２ｋＤ〜１００ｋＤ（好ましくは１０ｋＤ〜３０ｋＤ）の分子量を有するポリアルキレンオキシド部分であり、Ｇ_１及びＧ_２は各々、
（式中、ＯはＡ_１又はＡ_２に付着し、ＮＨは式Ｉに示される炭素原子に付着する）であるか、又はＧ_１及びＧ_２は各々、尿素、スルホンアミド若しくはアミドである（ここで、Ｎは式Ｉに示される炭素原子に付着する）；ｍは４であり、ｎは２であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５の各々がＨである；並びにインターフェロン−α部分は、１つ〜４つの付加的なアミノ酸残基を含有する修飾インターフェロン−α部分である。

一実施形態では、コンジュゲートはＡＯＰ２０１４／Ｐ１１０１であり、式：
（式中、ｍＰＥＧは２０ｋＤの分子量を有し、ＩＦＮはインターフェロン−α_２ｂ（例えばヒトインターフェロン−α_２ｂ）である）を有する。

式Ｉのコンジュゲートは国際公開第２００９／０２３８２６号に詳細に記載されている。特に、国際公開第２００９／０２３８２６号はＡＯＰ２０１４／Ｐ１１０１を作製する方法を教示している。

本明細書に記載される方法及び使用のいずれにおいても、ペグ化Ｉ型インターフェロンは当該技術分野で既知の任意の手段、例えば皮下経路又は静脈内経路によって投与することができる。ペグ化Ｉ型インターフェロンは注射用配合物として配合することができる。

一態様では、ペグ化Ｉ型インターフェロンを、それを必要とする被験体に或る期間（すなわち治療期間）にわたって５０μｇ〜５４０μｇの用量で少なくとも３週間、例えば少なくとも３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間又はそれ以上の一定間隔で投与する。例えば、或る用量を３週間、４週間、５週間、６週間、７週間又は８週間に１回投与することができる。日数又は月数で規定される間隔も企図される。２１日〜５６日（例えば２１日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３５日、４２日、４９日及び５６日）、１ヶ月又は２ヶ月の一定間隔を上記方法に利用することができる。

「用量」という用語は、被験体に一度に投与される化合物の量を指す。

「間隔」という用語は、２つの連続した用量の投与間の時間を指す。

治療期間は少なくとも２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月又はそれ以上であり得る。一実施形態では、治療期間は２年、３年又はそれ以上であり得る。

治療期間中に投与される用量は５０μｇ〜５４０μｇの範囲である。用量は５０μｇ、最大５５μｇ、特に最大６０μｇ、特に最大６５μｇ、特に最大７５μｇ、特に最大８０μｇ、特に最大８５μｇ、特に最大９０μｇ、特に最大９５μｇ、特に最大１００μｇ、特に最大１０５μｇ、特に最大１１０μｇ、特に最大１１５μｇ、特に最大１２０μｇ、特に最大１２５μｇ、特に最大１３０μｇ、特に最大１３５μｇ、特に最大１４０μｇ、特に最大１４５μｇ、特に最大１５０μｇ、特に最大１５５μｇ、特に最大１６０μｇ、特に最大１６５μｇ、特に最大１７０μｇ、特に最大１７５μｇ、特に最大１８０μｇ、特に最大１８５μｇ、特に最大１９０μｇ、特に最大１９５μｇ、特に最大２００μｇ、特に最大２０５μｇ、特に最大２１０μｇ、特に最大２１５μｇ、特に最大２２５μｇ、特に最大２３０μｇ、特に最大２３５μｇ、特に最大２４０μｇ、特に最大２４５μｇ、特に最大２５０μｇ、特に最大２５５μｇ、特に最大２６０μｇ、特に最大２６５μｇ、特に最大２７０μｇ、特に最大２７５μｇ、特に最大２８０μｇ、特に最大２８５μｇ、特に最大２９０μｇ、特に最大２９５μｇ、特に最大３００μｇ、特に最大３０５μｇ、特に最大３１０μｇ、特に最大３１５μｇ、特に最大３２０μｇ、特に最大３２５μｇ、特に最大３３０μｇ、特に最大３３５μｇ、特に最大３４０μｇ、特に最大３４５μｇ、特に最大３５０μｇ、特に最大４００μｇ、特に最大４５０μｇ、特に最大５００μｇ又は最大５４０μｇであってもよい。

代替的な実施形態では、治療期間中に投与される用量は５０μｇ〜５００μｇ、特に５０μｇ〜１００μｇ、代替的には１００μｇ〜１５０μｇ、代替的には１５０μｇ〜２００μｇ、代替的には２００μｇ〜２５０μｇ、代替的には２５０μｇ〜３００μｇ、代替的には３００μｇ〜３５０μｇ、代替的には３５０μｇ〜４００μｇ、代替的には４００μｇ〜４５０μｇ、代替的には４５０μｇ〜５００μｇ又は５００μｇ〜５４０μｇである。

任意の治療期間において、ペグ化Ｉ型インターフェロンを一定用量で投与することができる。これは、毎回同じ用量を投与するか、又は最低限に異なる用量を投与する（例えば１０％未満、特に５％未満、特に１％未満の用量の変動又は偏差）ことを意味する。代替的には、異なる用量を治療期間にわたって一定間隔で投与することができる。例えば、特定の用量のインターフェロンを或る特定の時間にわたって一定間隔で投与し、次いで異なる用量（最初の用量よりも高い又は低い）を同じ一定間隔で投与することができる。

被験体はそれまでにインターフェロンによる治療を受けていない被験体であっても、又は以前に或る用量（例えば１２．５μｇ、１５μｇ、１８．７５μｇ又は２５μｇ）のＩ型インターフェロンを１週間に１回若しくは２週間に１回投与した被験体であってもよい。

一定間隔でのペグ化Ｉ型インターフェロンの投与は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、特に慢性骨髄性白血病、ＢＣＲ−ＡＢＬ１陽性慢性好中球性白血病、真性赤血球増加症、原発性骨髄線維症、本態性血小板血症、慢性好酸球性白血病非特定型、肥満細胞症、分類不能骨髄増殖性腫瘍；好酸球増多症及びＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ又はＦＧＦＲ１の異常を伴う骨髄系及びリンパ系腫瘍、特にＰＤＧＦＲＡ再構成を伴う骨髄系及びリンパ系腫瘍、ＰＤＧＦＲＢ再構成を伴う骨髄系腫瘍、ＦＧＦＲ１異常を伴う骨髄系及びリンパ系腫瘍；骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ）、特に慢性骨髄単球性白血病、異型慢性骨髄性白血病、ＢＣＲ−ＡＢＬ１陰性若年性骨髄単球性白血病、暫定的病型：環状鉄芽球を伴う不応性貧血及び血小板増多症；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、特に単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症、不応性貧血、不応性好中球減少症、不応性血小板減少症、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症、芽球増加を伴う不応性貧血、ｄｅｌ（５ｑ）単独を伴う骨髄異形成症候群、分類不能骨髄異形成症候群、小児骨髄異形成症候群；急性骨髄性白血病及び関連腫瘍、特に反復性遺伝子異常を伴う急性骨髄性白血病、ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）；ＲＵＮＸ１−ＲＵＮＸ１Ｔ１を伴うＡＭＬ、ｉｎｖ（１６）（ｐ１３．１ｑ２２）又はｔ（１６；１６）（ｐ１３．１；ｑ２２）；ＣＢＦＢ−ＭＹＨ１１を伴うＡＭＬ、ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）；ＰＭＬ−ＲＡＲＡを伴うＡＰＬ、ｔ（９；１１）（ｐ２２；ｑ２３）；ＭＬＬＴ３−ＭＬＬを伴うＡＭＬ、ｔ（６；９）（ｐ２３；ｑ３４）；ＤＥＫＮＵＰ２１４を伴うＡＭＬ、ｉｎｖ（３）（ｑ２１ｑ２６．２）又はｔ（３；３）（ｑ２１；ｑ２６．２）；ＲＰＮ１−ＥＶＩ１を伴うＡＭＬ、ｔ（１；２２）（ｐ１３；ｑ１３）；ＲＢＭ１５−ＭＫＬ１を伴うＡＭＬ（巨核芽球性）、骨髄異形成関連変化を伴う急性骨髄性白血病、治療関連骨髄系腫瘍、急性骨髄性白血病非特定型、ＡＭＬ最未分化型、ＡＭＬ未分化型、ＡＭＬ分化型、急性骨髄単球性白血病、急性単芽球性／単球性白血病、急性赤芽球性白血病、純赤芽球性白血病、赤血球性／骨髄性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病、骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症、骨髄性肉腫、ダウン症候群関連骨髄増殖症、一過性異常骨髄増殖症、ダウン症候群関連骨髄性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍；系統不明な急性白血病（acute leukemias of ambigous lineage）、特に急性未分化型白血病、ｔ（９；２２）（ｑ３４；ｑ１１．２）；ＢＣＲ−ＡＢＬ１を伴う混合型急性白血病、ｔ（ｖ；１１ｑ２３）；ＭＬＬ再構成を伴う混合型急性白血病、混合型急性白血病（Ｂ細胞性／骨髄性、ＮＯＳ）、混合型急性白血病（Ｔ細胞性／骨髄性、ＮＯＳ）、Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫、特にＢリンパ芽球性白血病／リンパ腫ＮＯＳ、反復性遺伝子異常を伴うＢリンパ芽球性白血病／リンパ腫、ｔ（９；２２）（ｑ３４；ｑ１１．２）；ＢＣＲ−ＡＢＬ １を伴うＢリンパ芽球性白血病／リンパ腫、ｔ（ｖ；１１ｑ２３）；ＭＬＬ再構成を伴うＢリンパ芽球性白血病／リンパ腫、ｔ（１２；２１）（ｐ１３；ｑ２２） ＴＥＬ−ＡＭＬ１（ＥＴＶ６−ＲＵＮＸ１）を伴うＢリンパ芽球性白血病／リンパ腫、高二倍体性Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫、低二倍体性Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫、ｔ（５；１４）（ｑ３１；ｑ３２） ＩＬ３−ＩＧＨを伴うＢリンパ芽球性白血病／リンパ腫、ｔ（１；１９）（ｑ２３；ｐ１３．３）；ＴＣＦ３−ＰＢＸ１を伴うＢリンパ芽球性白血病／リンパ腫から選択される骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）の治療に用いることができる。

一実施形態では、被験体は骨髄線維症、真性赤血球増加症又は本態性血小板血症等の骨髄増殖性疾患を有する。

治療を必要とする被験体を、或る投薬計画を用いて或る期間にわたってペグ化Ｉ型インターフェロンで治療した後、異なる投薬計画に切り替えることができる。

より具体的には、５０μｇ〜５４０μｇ用量のペグ化Ｉ型インターフェロンを、それを必要とする被験体に第１の治療期間にわたって１週間〜４週間（例えば１週間、２週間、３週間又は４週間）の第１の一定間隔で投与し、続いて５０μｇ〜５４０μｇ用量のペグ化Ｉ型インターフェロンを、被験体に第２の治療期間にわたって少なくとも３週間（例えば３週間、４週間、５週間、６週間、７週間又は８週間）の第２の一定間隔で投与する。

ペグ化Ｉ型インターフェロン投薬計画に対して良好な応答を示す被験体を、インターフェロンをより低用量若しくはより長い間隔で、又はその両方で投与する別の計画に切り替えることができる。

一実施形態では、第２の治療期間において所与の期間（例えば１週間、２週間、４週間、１ヶ月又は２ヶ月）当たりに被験体に投与されるペグ化Ｉ型インターフェロンの総量は、第１の治療期間における同じ所与の期間当たりの総投与量よりも低い（例えば２０％、３０％、４０％、４５％、５０％又はそれ以上低い）。例えば、第２の治療期間中に投与されるインターフェロンの月総量は、第１の治療期間中に投与される月総量より（例えば２０％、３０％、４０％、４５％、５０％又はそれ以上）低くてもよい。

第１の治療期間中に投与される用量及び第２の治療期間中に投与される用量は、異なる間隔で同じであってもよい。代替的には、第２の治療期間中に投与される用量が第１の治療期間中に投与される用量より低くてもよい。

第１の治療期間及び第２の治療期間は別個に少なくとも２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月又はそれ以上（例えば２年、３年又はそれ以上）であり得る。

第１の治療期間は被験体が治療に対して良好な応答を示すまで継続することができる。被験体が治療に良好に応答するか否かを、当業者は当該技術分野で認められる基準に基づいて決定することができる。

一実施形態では、被験体が（ｉ）少なくとも１つの血液学的パラメーターの正常化、及び／又は（ｉｉ）ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異量の少なくとも５０％の低減を示す場合、第２の治療計画に切り替える。

具体的には、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異量の更なる減少は、治療間隔が３週間〜８週間の第２の治療計画への切り替えによって達成することができる。より具体的には、上記ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異量の低減は、特に１年間、２年間又はそれ以上の治療期間において６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は最大９９％であり得る。

血液学的パラメーターは、その値が被験体において疾患関連有害事象（例えば、血栓形成又は貧血）を軽減するか、又はそのリスクを低減するのに十分であると考えられる場合に「正常化している」。ヘマトクリット値、白血球数及び血小板数が例示的な血液学的パラメーターである。４５％未満のヘマトクリット値（過去２ヶ月間に静脈切開術を行っていない）、４００×１０^９／Ｌ未満の血小板数及び１０×１０^９／Ｌ未満の白血球数を各々、正常化した血液学的パラメーターとみなすことができる。

良好な応答の他の指標としては、正常脾臓サイズ（超音波によって測定される）、任意の血栓塞栓事象の消失、及び静脈切開術の必要性の少なくとも５０％の低減を挙げることができる。

被験体が第２の治療計画下で良好な応答を継続して示す場合、その被験体をペグ化Ｉ型インターフェロンの投与頻度又は用量（又はその両方）を更に低減する更に別の計画に切り替えることができる。

以下の特定の実施例は単なる例示と解釈され、それ以外の開示を何ら限定するものではない。更に詳述しなくても、当業者であれば本明細書における説明に基づき、最大限に本開示を使用することができると思われる。本明細書に引用した全ての刊行物の全体を引用することにより本明細書の一部をなす。

実施例１
ＡＯＰ２０１４／Ｐ１１０１は、他の市販のペグ化インターフェロンとは対照的に主に１つのアイソフォームのみからなる次世代長時間作用型ペグ化ＩＦＮ−α−２ｂである。

研究設計
コホート拡大を用いる第１相／第２相単一群用量漸増研究は、細胞減少療法を受けていなくても又は前治療されていてもよい５１人のＰＶ患者を含むものであった。ＡＯＰ２０１４／Ｐ１１０１を、５０μｇ〜５４０μｇの用量範囲で２週間に１回皮下投与した。主要目的は最大耐量を規定し、血液パラメーターの正常化及び分子異常の点での長期安全性及び有効性を観察することであった。

「４週間に１回」のスケジュールへの切り替えの選択肢を、治療に良好に応答し、１年超にわたって研究に参加した患者に対して修正プロトコルによって実行した。研究薬物の用量は切り替え後に変化させず、薬物への全曝露量を（およそ半分に）減少させる必要があった。この切り替えの結果を本明細書に提示する。

結果
患者に、切り替え選択肢の前に第２相投薬規則に基づいて２週間に１回投薬した（期間Ａ−３４週間の曝露期間中央値及び４８４μｇの平均月用量）。最初の１年を超えて２週間に１回投薬され（期間Ｂ−１２週間の曝露期間中央値及び４１３μｇの平均月用量）、治療の利益を示した３３人の患者が、切り替えに適格と評価された。次いで、２８人の患者を４週間に１回のスケジュールに切り替えた（期間Ｃ−４２週間の曝露期間中央値及び２２１μｇの平均月用量）。９人の患者が各々、切り替え後に１００μｇ以下の用量であった。参加患者の基本特徴を表１に示す。

切り替えの後、血液パラメーターは正常化し、１年間の治療後に安定したままであり、維持することができた（ヘマトクリット値、中央値、％−期間Ａ：４３、期間Ｂ：４３、期間Ｃ：４２；ＷＢＣ、中央値、Ｇ／ｌ−期間Ａ：６．１、期間Ｂ：５．９、期間Ｃ：５．７；血小板、中央値、Ｇ／ｌ−期間Ａ：２４６、期間Ｂ：２１１、期間Ｃ：２０４）。

脾臓長さは、切り替え後に大半の患者で正常範囲に安定してとどまっていた（平均、ｃｍ−期間Ａ：１１．４、期間Ｂ：８．３、期間Ｃ：１０．３）。

最良の個体応答としての完全な応答は期間Ａの患者の４２％、期間Ｂの患者の５５％及び期間Ｃの患者の６７％において維持することができ、部分的な血液学的応答を有する患者についての結果はそれぞれ６０％、７１％及び６７％であった。分子応答は時間とともに連続的に改善され、期間Ａの患者の３１％と比較して期間Ｂの患者の４２％及び期間Ｃの患者の７５％で最良の個体レベルに維持された。適用頻度及び総曝露用量の減少は、０．１７／０．０９（期間Ａ）及び０．３／０．０９（期間Ｂ）から０．０８／０．０３（期間Ｃ）への全薬物関連有害事象の発生の減少をもたらした（患者の１週間の曝露当たりの有害事象（ＡＥ）の平均数として測定される）。

４週間計画への切り替えの前後の任意の血液学的応答の維持を図１及び表２に示す。

４週間計画への切り替えの前後の任意の分子応答の維持を図２及び表３に示す。

前向き研究において事前に規定されたエンドポイントのデータから、それまで２週間に１回治療を受けていた応答患者において４週間に１回へのＡＯＰ２０１４／Ｐ１１０１投与頻度の更なる低減が実現可能であることが実証された。注射頻度の低減は応答の欠如ではなく、忍容性の明らかな改善を伴っていた。最終的に、被験体におけるＪＡＫ２変異量の連続的な低減により、用量ではなくインターフェロン曝露期間が分子応答の誘導に重要であることが示された。上記の知見から、ＰＶにおけるインターフェロン−α関連効果が多面的であり（例えば免疫学的監視の誘導）、より低いＡＯＰ２０１４／Ｐ１１０１レベルで連続的に維持され得ることが示唆される。

実施例２
コホート拡大を用いる第１相／第２相単一群用量漸増研究は、細胞減少療法を受けていなくても又は前治療されていてもよい少なくとも３０人の本態性血小板血症患者を含む。ＡＯＰ２０１４／Ｐ１１０１を５０μｇ〜５４０μｇの用量範囲で２週間に１回皮下投与する。最大耐量、並びに血液パラメーターの正常化及び分子異常の点での長期安全性及び有効性を観察する。

「４週間に１回」のスケジュールへの切り替えの選択肢を、治療に良好に応答し、１年超にわたって研究に参加した患者に対して実行する。最初の１年を超えて２週間に１回投薬され、治療の利益を示した患者が切り替えに適格と評価される。次いで、患者を４週間に１回のスケジュールに切り替える。研究薬物の用量は切り替え後に変化させず、薬物への全曝露量を（およそ半分に）減少させるものとする。

他の実施形態
本明細書に開示の特徴は全て、任意に組み合わせて併用することができる。本明細書に開示のそれぞれの特徴は、同じ、同等又は同様の目的に役立つ代替の特徴に置き換えることができる。したがって、他に明記されない限り、開示のそれぞれの特徴は、一般的な一連の同等又は同様の特徴の一例に過ぎない。

上記の説明から、当業者であれば記載の実施形態の本質的な特徴を容易に解明することができ、その趣旨及び範囲を逸脱することなく、様々な用途及び条件に合うように実施形態の種々の変化及び変更を適用させることができる。したがって、他の実施形態も特許請求の範囲内である。

Claims (15)

1. ペグ化Ｉ型インターフェロンを含む、骨髄増殖性疾患を治療するための組成物であって、それを必要とする被験体に、５０μｇ〜５４０μｇ用量の該ペグ化Ｉ型インターフェロンが治療期間にわたって３週間〜４週間の一定間隔で投与されることを特徴とし、前記骨髄増殖性疾患が真性赤血球増加症であり、前記ペグ化Ｉ型インターフェロンが
   （式中、ＩＦＮはインターフェロン−α_２ｂであり、ｍＰＥＧが、１０ｋＤ〜３０ｋＤの分子量を有する）
   である、組成物。
2. 前記間隔が４週間である、請求項１に記載の組成物。
3. 前記治療期間が少なくとも２ヶ月〜１２ヶ月である、請求項１又は２に記載の組成物。
4. 前記治療期間が少なくとも１２ヶ月である、請求項３に記載の組成物。
5. 前記被験体が、以前に少なくとも２ヶ月〜１２ヶ月にわたって１週間に１回のＩ型インターフェロンの投与を受けていることをさらに特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 前記被験体が、以前に少なくとも２ヶ月〜１２ヶ月にわたって１週間に１回の１２．５μｇ〜２５μｇ用量のＩ型インターフェロンの投与を受けている、請求項５に記載の組成物。
7. ペグ化Ｉ型インターフェロンを含む、骨髄増殖性疾患を治療するための組成物であって、
   それを必要とする被験体に、５０μｇ〜５４０μｇ用量の該ペグ化Ｉ型インターフェロンが第１の治療期間にわたって１週間〜４週間の第１の一定間隔で投与され、
   前記被験体に、５０μｇ〜５４０μｇ用量の前記ペグ化Ｉ型インターフェロンが第２の治療期間にわたって３週間〜４週間の第２の一定間隔で投与されることを特徴とし、
   前記骨髄増殖性疾患が真性赤血球増加症であり、前記ペグ化Ｉ型インターフェロンが
   （式中、ＩＦＮはインターフェロン−α_２ｂであり、ｍＰＥＧが、１０ｋＤ〜３０ｋＤの分子量を有する）
   である、組成物。
8. 前記第２の治療期間において所与の期間当たりに前記被験体に投与される前記ペグ化Ｉ型インターフェロンの総量が、前記第１の治療期間において所与の期間当たりに投与される総量よりも低い、請求項７に記載の組成物。
9. 前記第１の治療期間を、前記被験体が（ｉ）少なくとも１つの血液学的パラメーターの正常化、及び／又は（ｉｉ）ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異量の少なくとも５０％の低減を示すまで継続する、請求項８に記載の組成物。
10. 前記少なくとも１つの血液学的パラメーターがヘマトクリット値、白血球数（ＷＢＣ）又は血小板数である、請求項９に記載の組成物。
11. 前記ヘマトクリット値が４５％未満であり、前記ＷＢＣが１０×１０^９／Ｌ以下であり、前記血小板数が４００×１０^９／Ｌ以下である、請求項１０に記載の組成物。
12. 前記第１の間隔が１週間〜２週間である、請求項１１に記載の組成物。
13. 前記第２の間隔が４週間である、請求項１２に記載の組成物。
14. 前記第２の治療期間が少なくとも２ヶ月〜１２ヶ月である、請求項７〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
15. 前記第１の治療期間が少なくとも２ヶ月〜１２ヶ月である、請求項７〜１４のいずれか一項に記載の組成物。