RS65015B1 - Režim doziranja pegiliranog interferona - Google Patents

Režim doziranja pegiliranog interferona

Info

Publication number
RS65015B1
RS65015B1 RS20231262A RSP20231262A RS65015B1 RS 65015 B1 RS65015 B1 RS 65015B1 RS 20231262 A RS20231262 A RS 20231262A RS P20231262 A RSP20231262 A RS P20231262A RS 65015 B1 RS65015 B1 RS 65015B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
interferon
treatment period
period
dose
administered
Prior art date
Application number
RS20231262A
Other languages
English (en)
Inventor
Christoph Klade
Oleh Zagrijtschuk
Ko-Chung Lin
Original Assignee
Pharmaessentia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmaessentia Corp filed Critical Pharmaessentia Corp
Publication of RS65015B1 publication Critical patent/RS65015B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/555—Interferons [IFN]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/555—Interferons [IFN]
    • C07K14/56—IFN-alpha

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
UKRASNA REFERENCA NA POVEZANU PRIJAVU
[0001] Ova prijava ima prioritet evropske patentne prijave br. 14192114.8, koja je podneta 6.11.2014.
OSNOVA
[0002] Interferoni (IFN) su proteini koje proizvode i oslobađaju ćelije domaćini kao odgovor na prisustvo patogena kao što su virusi, bakterije, paraziti ili tumorske ćelije. U tipičnom scenariju, ćelija zaražena virusom će osloboditi interferone koji će uzrokovati da obližnje ćelije povećaju svoju antivirusnu odbranu.
[0003] IFN pripadaju velikoj klasi glikoproteina poznatih kao citokini. Interferoni su nazvani po svojoj sposobnosti da "ometaju" replikaciju virusa štiteći ćelije od virusne infekcije. Više od dvadeset različitih IFN gena i proteina je identifikovano kod životinja, uključujući ljude. Obično su podeljeni u tri klase: IFN tipa I, IFN tipa II i IFN tipa III. IFN sve tri klase su važni za borbu protiv virusnih infekcija i regulisanje imunog sistema.
[0004] Rekombinantni IFN su razvijeni i komercijalno dostupni.
[0005] Zbog njihove različite biološke aktivnosti, predložena je upotreba IFN za lečenje brojnih stanja, kao što su zarazne bolesti i kanceri. Međutim, upotreba IFN je generalno ograničena sa nekoliko nedostataka, uključujući imunogenost, koja može dovesti do stvaranja neutralizujućih antitela i gubitka kliničkog odgovora i kratkog poluživota, što znači da su potrebne česte doze da bi se održale terapeutski efikasne koncentracije proteina.
[0006] Ovi problemi su delimično rešeni konjugacijom IFN sa polimerima, kao što je polietilen glikol. Nekoliko različitih tipova IFN je sada odobreno za upotrebu kod ljudi, uključujući pegilovani interferon-alfa-2b (Pegintron) i pegilovani interferon-alfa-2a (Pegasys). Ovi pegilirani lekovi se injektiraju jednom nedeljno, a ne dva ili tri puta nedeljno, kao što je neophodno za konvencionalni interferon-alfa. Kada se koristi sa antivirusnim lekom ribavirinom, pegilovani interferon je efikasan za lečenje hepatitisa C.
"Study Drugs - Proud-PV Phase III Study", 2014 (Proud-PV, studija faze III kod pacijenata sa policitemijom verom sa ropeginterferonom α-2b (AOP2014) naspram hidroksiree, http://www.proud-pv.com/study-drugs.html) i History of Changes for Study:
NCT02218047", 2014 (https://clinicaltrials.gov/archive/NCT02218047/2014 08 14) su pregledi kliničkih studija koje se odnose na upotrebu pegilovanog prolin-interferona alfa 2b (AOP2014) kod pacijenata sa policitemijom verom.
U javnom sažetku mišljenja o određivanju orfan lekova, 2011. godine, naveden je pegilovani prolin-interferon alfa-2b za lečenje policitemije vere (Evropska agencija za lekove, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Orphan_designation/2011/12/WC5 00119793.pdf).
Pharmaessentia Corp.", 2012, prijavila je 40K PEG-P-IFN-alfa-2b (P1101) za lečenje hepatitisa C (http://www3.bio.org/bioasia-profiles/pdfs/196771.pdf).
WO2010014874A2 otkriva pegilovani prolin-interferon alfa-2b.
WO2009023826A1 otkriva upotrebu pegilovanog prolin-interferona alfa-2b za lečenje infekcija virusom hepatitisa B ili hepatitisa C.
Gisslinger H. et al., 2015. izveštavaju o ropeginterferonu alfa-2b za lečenje pacijenata sa policitemijom verom (Blood, vol.126, no.15, 2015, pp.1762-1769).
[0007] Međutim, iako su konjugati interferon-polimer klinički korisni, oni takođe imaju niz štetnih sporednih efekata kao što su simptomi slični gripu, povećana telesna temperatura, osećaj bolesti, umor, glavobolja, bol u mišićima, konvulzije, vrtoglavica, proređivanje kose i depresija. Često se primećuju i eritem, bol i tvrdoća na mestu injekcije.
[0008] Neželjeni efekti su posebno važni kada je potrebno dugotrajno lečenje. Smanjenje učestalosti primene i ukupne kumulativne primenjene količine može smanjiti neželjene efekte i povećati podnošljivost. Međutim, prethodni takvi pokušaji nisu pokazali nikakvu zadovoljavajuću terapijsku efikasnost.
KRATAK OPIS
[0009] Ovde je obuhvaćen pegilovani interferon tipa I za upotrebu u lečenju mijeloproliferativne bolesti kod subjekta, pri čemu
pegilovani interferon tipa I je
pri čemu mPEG ima molekulsku težinu od 20 kD i IFN je interferon-α2bi pri čemu se doza od 50 do 540 µg pegilovanog interferona tipa I primenjuje subkutano na subjekta kome je to potrebno u prvom redovnom intervalu od 2 nedelje tokom prvog perioda lečenja dužeg od 1 godine, nakon čega sledi drugi period lečenja u drugom intervalu primene svake 4 nedelje, pri čemu mijeloproliferativna bolest je policitemija vera i pri čemu doza prvog i drugog intervala primene ostaje nepromenjena.
[0010] Ukupna količina pegilovanog interferona tipa I primenjena na subjekta u datom periodu tokom drugog perioda lečenja je niža od ukupne količine primenjene u datom periodu tokom prvog perioda lečenja.
[0011] U jednom primeru izvođenja, prvi period lečenja se nastavlja sve dok subjekat ne pokaže (i) normalizaciju najmanje jednog hematološkog parametra i/ili (ii) najmanje 50% smanjenje JAK2V617F alelnog opterećenja.
[0012] U primeru izvođenja, prvi interval je 2 nedelje i drugi interval je 4 nedelje.
[0013] Detalji jednog ili više primera izvođenja su izloženi u pratećem crtežu i opisu ispod. Ostale karakteristike, objekti i prednosti primera izvođenja biće očigledni iz opisa i crteža, i iz patentnih zahteva.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0014]
Sl. 1 je grafikon koji prikazuje održavanje bilo kakvog hematološkog odgovora pre i posle prelaska na 4-nedeljni režim.
Sl. 2 je grafikon koji prikazuje održavanje bilo kakvog molekularnog odgovora pre i posle prelaska na 4-nedeljni režim.
DETALJAN OPIS
[0015] Podaci opisani u nastavku su pokazali da, iznenađujuće, primena pegilovanog interferona tipa I u dugim intervalima može obezbediti efikasne i čak povećane odgovore kod subjekata u poređenju sa režimom primene jednom nedeljno ili jednom u dve nedelje. Smanjena učestalost injekcija je takođe jasno i značajno poboljšala podnošljivost i smanjila neželjene događaje. Podaci su dalje pokazali da je kontinuirana primena niskih doza pegilovanog interferona važna promenljiva za izazivanje molekularnih odgovora. Takođe je pokazano da su efekti dugotrajne primene pegilovanog interferona tipa I u malim dozama pleiotropni, kao što je indukcija imunološkog nadzora.
[0016] Prema tome, ovde su opisani postupci koji uključuju primenu pegilovanog interferona tipa I u redovnom intervalu za lečenje subjekta kome je to potrebno (npr. subjekta sa infektivnom bolešću, kancerom ili mijeloproliferativnom bolešću).
[0017] Pegilovani interferon tipa I koji se primenjuje u redovnim intervalima je interferon-α 2b.
[0018] Liofilizovane formulacije koje sadrže peg-interferon-α-2b, anhidrovani dvobazni natrijum fosfat, monobazni natrijum fosfat dihidrat, saharozu i polisorbat 80 plasira se na tržište kompanije Schering Corporation, Kenilworth, NJ kao PEGIntron<®>Redipen i PEG-Intron<®>Redipen (Videti PEG-Intron<®>Product Information, Rev. 2/05.). Redipen<®>je dvokomorni stakleni kertridž koji sadrži liofilizovani PEGIntron u jednoj komori i sterilnu vodu za injekcije u drugoj komori. Proizvođač preporučuje skladištenje PEG-Intron<®>bočica na sobnoj temperaturi (tj., 25°C), i skladištenje u frižideru za PEG-Intron Redipen kertridže (tj., 2° do 8° C).
[0019] Pegilovani interferon-α-2b napravljen od humanih proteina je na primer dostupan pod trgovačkim imenom Pegasys<®>.
[0020] U jednom primeru izvođenja, mono-pegilovani, prolinom supstituisani interferon-α-2b se primenjuje u redovnom intervalu.
[0021] U jednom primeru izvođenja, konjugat je AOP2014/P1101, koji ima formulu:
u kojoj mPEG ima molekulsku težinu od 20 kD i IFN je interferon-α2b(npr., humani interferonα2b).
[0022] Konjugat formule I je detaljno opisan u WO2009/023826A1. Naročito, WO2009/023826A1 opisuje postupak pripreme AOP2014/P1101.
[0023] U bilo kom od ovde opisanih postupaka i upotreba, pegilovani interferon tipa I se može primeniti na bilo koji način poznat u tehnici, na primer, subkutanim ili intravenskim putem. Pegilovani interferon tipa I može se formulisati kao formulacija za injekcije.
[0024] Termin "doza" se odnosi na količinu jedinjenja koja se primenjuje na subjekta u jednom trenutku.
[0025] Termin "interval" se odnosi na vreme između primene dve uzastopne doze.
[0026] Period lečenja može biti najmanje 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ili više meseci. U jednom primeru izvođenja, period lečenja je 2, 3 ili više godina.
[0027] Doza koja se primenjuje tokom perioda lečenja kreće se od 50 do 540 µg. Doza može biti 50 µg, do 55 µg, posebno do 60 µg, posebno do 65 µg , posebno do 75 µg, posebno do 80 µg, posebno do 85 µg, posebno do 90 µg, posebno do 95 µg, posebno do 100 µg, posebno do 105 µg, posebno do 110 µg, posebno do 115 µg, posebno do 120 µg, posebno do 125 µg, posebno do 130 µg, posebno do 135 µg, posebno do 140 µg, posebno do 145 µg, posebno do 150 µg, posebno do 155 µg, posebno do 160 µg, posebno do 165 µg, posebno do 170 µg, posebno do 175 µg, posebno do 180 µg, posebno do 185 µg, posebno do 190 µg, posebno do 195 µg, posebno do 200 µg, posebno do 205 µg, posebno do 210 µg, posebno do 215 µg, posebno do 225 µg, posebno do 230 µg, posebno do 235 µg, posebno do 240 µg, posebno do 245 µg, posebno do 250 µg, posebno do 255 µg, posebno do 260 µg, posebno do 265 µg, posebno do 270 µg, posebno do 275 µg. posebno do 280 µg, posebno do 285 µg, posebno do 290 µg, posebno do 295 µg, posebno do 300 µg, posebno do 305 µg, posebno do 310 µg, posebno do 315 µg, posebno do 320 µg, posebno do 325 µg, posebno do 330 µg, posebno do 335 µg, posebno do 340 µg, posebno do 345 µg, posebno do 350 µg, posebno do 400 µg, posebno do 450 µg, posebno do 500 µg, ili do 540 µg.
[0028] U alternativnom primeru izvođenja, doza koja se primenjuje tokom perioda lečenja je između 50 i 500 µg, posebno između 50 i 100 µg, alternativno između 100 i 150 µg, alternativno između 150 i 200 µg, alternativno između 200 i 250 µg, alternativno između 250 i 300 µg, alternativno između 300 i 350 µg, alternativno između 350 i 400 µg, alternativno između 400 i 450 µg, alternativno između 450 i 500 µg, ili između 500 i 540 µg.
[0029] Tokom bilo kog perioda lečenja, pegilovani interferon tipa I se može primenjivati u konstantnoj dozi, što znači da se ista doza primenjuje svaki put ili da se primenjuju samo minimalno različite doze (npr. varijacija ili odstupanje doze manje od 10%, posebno manje od 5%, posebno manje od 1%). Na primer, interferon se može primenjivati u određenoj dozi u redovnom intervalu tokom određenog vremena i zatim se može primeniti u različitoj dozi (većoj ili nižoj od prve doze) u istom redovnom intervalu.
[0030] Subjekat može biti subjekat koji ranije nije lečen interferonom ili subjekat na koga je prethodno primenjivana doza (npr.12.5, 15, 18.75 ili 25 µg) interferona tipa I jednom nedeljno ili svake dve nedelje.
[0031] Primena pegilovanog interferona tipa I u redovnim intervalima može se koristiti za lečenje policitemije vere.
[0032] Subjekat kome je to potrebno može se lečiti pegilovanim interferonom tipa I koristeći jedan režim doziranja tokom određenog vremenskog perioda i zatim preći na drugi režim doziranja.
[0033] Tačnije, doza od 50 do 540 µg pegilovanog interferona tipa I se primenjuje na subjekta kome je to potrebno u prvom redovnom intervalu tokom prvog perioda lečenja i zatim, doza od 50 do 540 µg pegilovanog interferona tipa I se primenjuje na subjekta u drugom redovnom intervalu tokom drugog perioda lečenja.
[0034] Subjekti koji pokazuju dobar odgovor na režim doziranja pegilovanog interferona tipa I mogu se prebaciti na drugi režim u kome se interferon primenjuje u nižoj dozi ili u dužem intervalu ili u oba.
[0035] U jednom primeru izvođenja, ukupna količina pegilovanog interferona tipa I koja se primenjuje na subjekta u datom periodu tokom drugog perioda lečenja je niža (npr. niža za 20%, 30%, 40%, 45%, 50% ili više) od ukupne količine primenjene u istom datom periodu tokom prvog perioda lečenja. Na primer, ukupna mesečna količina interferona primenjenog tokom drugog perioda lečenja može biti niža (npr.20%, 30%, 40%, 45%, 50% ili više niža) od ukupne mesečne količine primenjene tokom prvog period lečenja.
[0036] Doza koja se primenjuje tokom prvog perioda lečenja i doza primenjena tokom drugog perioda lečenja mogu biti iste, ali u različitim intervalima. Alternativno, doza primenjena tokom drugog perioda lečenja može biti niža od doze primenjene tokom prvog perioda lečenja.
[0037] Prvi period lečenja i drugi period lečenja mogu odvojeno trajati najmanje 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ili više meseci (npr.2, 3 ili više godina) .
[0038] Prvi period lečenja može da se nastavi sve dok subjekat ne pokaže dobar odgovor na lečenje. Da li subjekat dobro reaguje na lečenje, može da utvrdi lekar koji je kvalifikovan u ovoj oblasti na osnovu kriterijuma prihvaćenih u stanju tehnike.
[0039] U jednom primeru izvođenja, subjekat se prebacuje na drugi režim lečenja kada on ili ona pokaže (i) normalizaciju najmanje jednog hematološkog parametra i/ili (ii) najmanje 50% smanjenje JAK2V617F alelnog opterećenja.
[0040] Posebno, dalje smanjenje alelnog opterećenja JAK2V617F može se postići prelaskom na drugi režim lečenja gde je interval lečenja 4 nedelje. Tačnije, navedeno smanjenje alelnog opterećenja JAK2V617F može biti 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ili do 99%, posebno u periodu lečenja od 1, 2 ili više godina.
[0041] Hematološki parametar se „normalizuje“ kada se smatra da je njegova vrednost dovoljna da ublaži neželjeni događaj povezan sa bolešću (npr. trombozu ili anemiju) ili smanji rizik od toga kod subjekta. Hematokrit, broj belih krvnih zrnaca i broj trombocita su primeri hematoloških parametara. Hematokrit manji od 45% (bez flebotomije u prethodna dva meseca), broj trombocita manji od 400 × 10<9>/L i broj belih krvnih zrnaca manji od 10 × 10<9>/L se može smatrati normalizovanim hematološkim parametrom.
[0042] Drugi pokazatelji dobrog odgovora mogu uključivati normalnu veličinu slezine (mereno ultrazvukom), odsustvo bilo kakvih tromboembolijskih događaja i smanjenje zahteva za flebotomijom za najmanje 50%.
[0043] Ako subjekat nastavi da pokazuje dobar odgovor pod drugim režimom lečenja, subjekat može biti prebačen na još jedan režim koji dalje smanjuje učestalost primene ili dozu (ili oba) pegilovanog interferona tipa I.
[0044] Poseban primer u nastavku treba tumačiti samo kao ilustrativan, a ne ograničavajući ostatak otkrivanja na bilo koji način. Bez daljeg elaboriranja, veruje se da stručnjak u ovoj oblasti može, na osnovu ovde opisanog opisa, da iskoristi ovo otkriće u njegovoj najvećoj meri.
PRIMER 1
[0045] AOP2014/P1101 je pegilovani IFN-α-2b sledeće generacije, koji se sastoji pretežno od samo jedne izoforme, za razliku od drugih komercijalno dostupnih pegiliranih interferona.
Dizajn studije
[0046] Studija eskalacije doze za jednu granu faze I/II sa proširenjem kohorte uključivala je 51 pacijenta sa PV koji su mogli biti naivni ili prethodno lečeni. AOP2014/P1101 je primenjivan subkutano u rasponu doza od 50-540 µg svake dve nedelje. Glavni ciljevi su bili definisanje maksimalne tolerisane doze, kao i praćenje dugoročne bezbednosti i efikasnosti u smislu normalizacije parametara krvi i molekularnih abnormalnosti.
[0047] Opcija prelaska na raspored „jednom u četiri nedelje“ implementirana je izmenjenim protokolom za pacijente koji su dobro reagovali na lečenje i učestvovali u studiji duže od godinu dana. Doza ispitivanog leka je morala da ostane nepromenjena nakon promene, što je rezultiralo smanjenjem (za otprilike polovinu) ukupne izloženosti leku. Ishodi ove promene su predstavljeni ovde.
Rezultati
[0048] Pacijentima je doza davana svake dve nedelje na osnovu pravila doziranja faze II (period A - srednje trajanje izloženosti od 34 nedelje i srednja mesečna doza od 484 µg) pre promene opcije. 33 pacijenta su primala dozu svake dve nedelje nakon prve godine (period B - srednje trajanje izloženosti od 12 nedelja i srednja mesečna doza od 413 µg), i koji su pokazali korist od lečenja, ocenjeni su kao podobni za promenu. 28 pacijenata je zatim prebačeno na raspored jednom u četiri nedelje (period C - srednje trajanje izloženosti od 42 nedelje i srednja mesečna doza od 221 µg). Devet pacijenata je bilo na dozi od 100 µg ili manje nakon promene. Osnovne karakteristike uključenih pacijenata prikazane su u tabeli 1.
Tabela 1: Osnovne informacije
Napomena: isti pacijent može da se računa dva puta u okviru perioda doprinosa ako se ne promeni odmah, ali je ostao u rasporedu od 2 nedelje nakon prve godine, a kasnije je prebačen na raspored od 4 nedelje.
[0049] Nakon promene, parametri krvi su normalizovani i ostali stabilni nakon godinu dana lečenja i mogli su da se održavaju (hematokrit, medijana,% - period A: 43, period B: 43, period C: 42; WBC, medijana, G/l - period A: 6.1, period B: 5.9, period C: 5.7; trombociti, medijana, G/l - period A: 246, period B: 211, period C: 204),
[0050] Dužina slezine je ostala stabilna u granicama normale nakon promene i kod većine pacijenata (srednja vrednost, u cm - period A: 11.4, period B: 8.3, period C: 10.3).
[0051] Potpuni odgovor kao najbolji individualni odgovor mogao se održati kod 42% pacijenata iz perioda A, 55% iz perioda B i 67% iz perioda C, dok su za pacijente koji su imali parcijalne hematološke odgovore rezultati bili 60%, 71% i 67%, redom. Molekularni odgovor se kontinuirano poboljšavao tokom vremena, održavajući se na najboljem individualnom nivou kod 31% pacijenata iz perioda A, u poređenju sa 42% pacijenata iz perioda B i 75% pacijenata iz perioda C. Smanjenje učestalosti primene i ukupne izloženosti dozi dovelo je do smanjenja pojavljivanja svih štetnih događaja povezanih sa lekom sa 0.17/0.09 (period A) i 0.3/0.09 (period B) do 0.08/0.03 (period C) (mereno kao srednja vrednost broj neželjenih događaja [AE] po pacijentovoj nedelji izloženosti).
[0052] Održavanje bilo kakvog hematološkog odgovora pre i posle prelaska na 4-nedeljni režim je prikazano na Sl.1 i u tabeli 2.
Tabela 2: Održavanje bilo kakvog hematološkog odgovora između tri uporedne grupe
[0053] Održavanje bilo kakvog molekularnog odgovora pre i posle prelaska na 4-nedeljni režim je prikazano na Sl.2 i tabela 3.
Tabela 3: Održavanje bilo kog molekularnog odgovora između tri uporedna kraka
[0054] Podaci iz krajnjih tačaka unapred definisanih u prospektivnoj studiji pokazali su da je izvodljivost daljeg smanjenja učestalosti primene AOP2014/P1101 do jednom u četiri nedelje kod pacijenata koji su reagovali, prethodno lečeni svake dve nedelje. Smanjena učestalost injekcija nije bila povezana sa nedostatkom odgovora, ali je očigledno poboljšala podnošljivost. Konačno, kontinuirano smanjenje JAK2 alelnog opterećenja kod subjekata je pokazalo da je trajanje izlaganja interferonu, a ne doza, važno za izazivanje molekularnih odgovora. Gore opisani nalazi sugerišu da su efekti povezani sa interferonom-α u PV pleiotropni (npr. indukcija imunološkog nadzora), koji se mogu kontinuirano održavati na nižim nivoima AOP2014/P1101.
PRIMER 2
[0055] Studija eskalacije doze za jednu granu u fazi I/II sa proširenjem kohorte obuhvata najmanje 30 pacijenata sa esencijalnom tromobocitemijom koji bi mogli biti podvrgnuti terapiji citoredukcijom naivni ili prethodno lečeni. AOP2014/P1101 se primenjuje subkutano u rasponu doza od 50-540 µg svake dve nedelje. Uočena je maksimalna tolerisana doza, kao i dugoročna bezbednost i efikasnost u smislu normalizacije parametara krvi i molekularnih abnormalnosti.
[0056] Opcija prelaska na raspored „jednom u četiri nedelje“ primenjuje se za pacijente koji dobro reaguju na lečenje i učestvuju u studiji duže od jedne godine. Pacijenti kojima se doza daje svake dve nedelje posle prve godine i koji pokazuju korist od lečenja procenjuju se kao podobni za prelazak. Pacijenti se zatim prebacuju na raspored jednom u četiri nedelje. Doza ispitivanog leka ostaje nepromenjena nakon promene, što rezultira smanjenjem (za približno polovinu) ukupne izloženosti leku.
OSTALI PRIMERI IZVOĐENJA
[0057] Sve karakteristike otkrivene u ovoj specifikaciji mogu se kombinovati u bilo kojoj kombinaciji. Svaka karakteristika otkrivena u ovoj specifikaciji može biti zamenjena alternativnom karakteristikom koja služi istoj, ekvivalentnoj ili sličnoj svrsi. Stoga, osim ako nije izričito drugačije navedeno, svaka otkrivena karakteristika je samo primer generičke serije ekvivalentnih ili sličnih karakteristika.
[0058] Iz gornjeg opisa, stručnjak u ovoj oblasti može lako da utvrdi suštinske karakteristike opisanih primera izvođenja, i bez odstupanja od njihovog obima, može napraviti različite izmene i modifikacije primera izvođenja kako bi ih prilagodio različitim upotrebama i uslovima.

Claims (6)

  1. Patentni zahtevi 1. Pegilovani interferon tipa I za upotrebu u lečenju mijeloproliferativne bolesti kod subjekta, pri čemu pegilovani interferon tipa I je
    pri čemu mPEG ima molekulsku težinu od 20 kD i IFN je interferon-α2bi pri čemu se doza od 50 do 540 µg pegilovanog interferona tipa I primenjuje subkutano na subjekta kome je to potrebno u prvom redovnom intervalu od 2 nedelje tokom prvog perioda lečenja dužeg od 1 godine, nakon čega sledi drugi period lečenja u drugom intervalu primene svake 4 nedelje, pri čemu mijeloproliferativna bolest je policitemija vera i pri čemu doza prvog i drugog intervala primene ostaje nepromenjena.
  2. 2. Pegilovani interferon tipa I za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je drugi period lečenja najmanje 2 do 12 meseci, ili je period lečenja najmanje 12 meseci.
  3. 3. Pegilovani interferon tipa I za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je ukupna količina pegilovanog interferona tipa I primenjena na subjekta u datom periodu tokom drugog perioda lečenja niža od ukupne količine primenjene u datom periodu tokom prvog perioda lečenja.
  4. 4. Pegilovani interferon tipa I za upotrebu prema patentnom zahtevu 3, pri čemu se prvi period lečenja nastavlja sve dok subjekat ne ispolji (i) normalizaciju najmanje jednog hematološkog parametra i/ili (ii) najmanje 50% smanjenje JAK2V617F alelnog opterećenja, posebno najmanje jedan hematološki parametar je hematokrit, broj belih krvnih zrnaca (WBC) ili broj trombocita.
  5. 5. Pegilovani interferon tipa I za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, naznačen time što je hematokrit manji od 45%, WBC je manji ili jednak 10 × 10<9>/L i broj trombocita je manji ili jednak 400 × 10<9>/L.
  6. 6. Pegilovani interferon tipa I za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time što se konstantna doza pegilovanog interferona tipa I primenjuje tokom prvog i/ili drugog perioda lečenja, posebno ista konstantna doza se primenjuje tokom prvog perioda lečenja i drugog perioda lečenja, ili je konstantna doza primenjena tokom drugog perioda lečenja niža od konstantne doze primenjene tokom prvog perioda lečenja.
RS20231262A 2014-11-06 2015-11-06 Režim doziranja pegiliranog interferona RS65015B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14192114 2014-11-06
PCT/US2015/059410 WO2016073825A1 (en) 2014-11-06 2015-11-06 Dosage regimen for pegylated interferon
EP15857703.1A EP3215193B1 (en) 2014-11-06 2015-11-06 Dosage regimen for pegylated interferon

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65015B1 true RS65015B1 (sr) 2024-01-31

Family

ID=51945707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20231262A RS65015B1 (sr) 2014-11-06 2015-11-06 Režim doziranja pegiliranog interferona

Country Status (32)

Country Link
US (3) US11559567B2 (sr)
EP (2) EP3215193B1 (sr)
JP (2) JP6820841B2 (sr)
KR (2) KR102724837B1 (sr)
CN (1) CN107530403A (sr)
AU (1) AU2015342908B2 (sr)
BR (1) BR112017009193A2 (sr)
CA (1) CA2964390A1 (sr)
CL (1) CL2017001088A1 (sr)
DK (1) DK3215193T3 (sr)
EA (1) EA037151B1 (sr)
ES (1) ES2966888T3 (sr)
FI (1) FI3215193T3 (sr)
HK (1) HK1243627A1 (sr)
HR (1) HRP20231732T1 (sr)
HU (1) HUE064909T2 (sr)
IL (1) IL251627B (sr)
LT (1) LT3215193T (sr)
MX (1) MX389844B (sr)
MY (1) MY191506A (sr)
NZ (1) NZ730924A (sr)
PH (1) PH12017500617B1 (sr)
PL (1) PL3215193T3 (sr)
PT (1) PT3215193T (sr)
RS (1) RS65015B1 (sr)
SG (1) SG11201702798PA (sr)
SI (1) SI3215193T1 (sr)
SM (1) SMT202400028T1 (sr)
TW (1) TWI737583B (sr)
UA (1) UA122867C2 (sr)
WO (1) WO2016073825A1 (sr)
ZA (1) ZA201702704B (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018134260A1 (en) * 2017-01-18 2018-07-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment patients suffering from myeloproliferative disorders
US11414698B2 (en) * 2018-03-22 2022-08-16 Chang Gung Medical Foundation Chang Gung Memorial Hospital At Chiayi Method of quantifying mutant allele burden of target gene
US20230131808A1 (en) * 2020-04-22 2023-04-27 Southlake Pharmaceuticals, Inc. Pegylated interferon tau and compositions and methods thereof
AU2022221496A1 (en) * 2021-08-29 2023-03-16 Pharmaessentia Corporation Method of Using Pegylated Interferon-alpha

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5382657A (en) * 1992-08-26 1995-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Peg-interferon conjugates
US5643575A (en) 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5919455A (en) 1993-10-27 1999-07-06 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5951974A (en) 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
US5824784A (en) 1994-10-12 1998-10-20 Amgen Inc. N-terminally chemically modified protein compositions and methods
US5738846A (en) * 1994-11-10 1998-04-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates and process for preparing the same
US5932462A (en) 1995-01-10 1999-08-03 Shearwater Polymers, Inc. Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces
TW517067B (en) * 1996-05-31 2003-01-11 Hoffmann La Roche Interferon conjugates
US6824768B2 (en) * 1998-12-18 2004-11-30 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa induction HCV combination therapy
WO2001012214A2 (en) * 1999-08-13 2001-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag MYCOPHENOLATE MOFETIL IN ASSOCIATION WITH PEG-IFN-$g(a)
AU6687000A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Maxygen Aps New interferon beta-like molecules
CA2390292A1 (en) 1999-11-12 2001-05-25 Maxygen Holdings Ltd. Interferon gamma conjugates
US7125843B2 (en) 2001-10-19 2006-10-24 Neose Technologies, Inc. Glycoconjugates including more than one peptide
WO2003044056A2 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Pharmacia Corporation Chemically-modified human growth hormone conjugates
US20030171285A1 (en) 2001-11-20 2003-09-11 Finn Rory F. Chemically-modified human growth hormone conjugates
PT3025726T (pt) 2002-01-18 2020-01-09 Biogen Ma Inc Compostos do polímero polialquileno e utilizações dos mesmos
US7345150B2 (en) 2002-03-26 2008-03-18 Medical University Of Toledo Albumin-based colloid composition having at least one protected thiol region, methods of making, and methods of use
KR20050093856A (ko) 2002-09-09 2005-09-23 넥타르 테라퓨틱스 에이엘, 코포레이션 수용성 중합체 알카날
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
GEP20084487B (en) 2002-12-26 2008-09-25 Mountain View Pharmaceuticals Polymer conjugates of cytokines, chemokines, growth factors, polypeptide hormones and antagonists thereof
EP2644206B1 (en) 2003-05-23 2019-04-03 Nektar Therapeutics PEG derivatives containing two PEG chains
EP1694347B1 (en) 2003-11-24 2013-11-20 BioGeneriX AG Glycopegylated erythropoietin
KR20070042567A (ko) 2004-08-31 2007-04-23 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 글리세롤 분지쇄 폴리에틸렌 글리콜 인간 성장 호르몬공액체, 이의 제조 방법 및 이의 사용 방법
US7365127B2 (en) 2005-02-04 2008-04-29 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of polymer conjugates
WO2006094530A1 (en) 2005-03-11 2006-09-14 Siegfried Ltd. Di-polymer protein conjugates and processes for their preparation
EP1869079A2 (en) 2005-03-11 2007-12-26 Siegfried Ltd. Di-polymer protein conjugates and processes for their preparation
CN101002944B (zh) 2006-01-17 2012-07-25 中国科学院过程工程研究所 支链聚乙二醇-干扰素结合物及其制备方法
EP1834963A1 (en) 2006-03-13 2007-09-19 Siegfried Ltd. Di-polymer protein conjugates and processes for their preparation
CN101104078B (zh) 2006-07-11 2011-11-02 北京美倍他药物研究有限公司 多肽及蛋白药物的聚乙二醇偶合物
CN101108895B (zh) 2006-07-19 2011-10-26 北京键凯科技有限公司 聚乙二醇乙醛衍生物及其与药物的结合物
US20090035273A1 (en) * 2006-08-18 2009-02-05 Pepgen Corporation Combination treatment method with interferon-tau
CN1966547B (zh) 2006-11-06 2011-11-09 中国药科大学 双链结构的聚乙二醇衍生物的制备及其与药物分子的结合
CN1970572A (zh) 2006-12-21 2007-05-30 北京三元基因工程有限公司 干扰素α突变体及其聚乙二醇衍生物
CL2008002399A1 (es) 2007-08-16 2009-01-02 Pharmaessentia Corp Conjugado sustancialmente puro que posee una porcion polimerica, una porcion proteica (interferon alfa 2b) y un ligante alifatico de 1 a 10 atomos de carbono, util en el tratamiento de las hepatitis b o c.
KR101483814B1 (ko) 2007-09-04 2015-01-16 바이오스티드 진 익스프레션 테크. 컴파니 리미티드 폴리에틸렌 글리콜에 의해 변형된 인터페론 알파 2ａ, 이의 합성 방법 및 용도
AU2007358605B8 (en) 2007-09-04 2012-02-02 Biosteed Gene Expression Tech. Co., Ltd. Polyethylene glycol modified interferon alpha 2b and preparation method and applications thereof
CN101491682A (zh) 2008-04-30 2009-07-29 北京凯正生物工程发展有限责任公司 聚乙二醇化重组人干扰素ω偶合物及其制备工艺
AR072850A1 (es) * 2008-07-31 2010-09-22 Pharmaessentia Corp Conjugados peptido-polimero
CN101671390B (zh) 2008-09-10 2012-10-03 海南四环心脑血管药物研究院有限公司 人干扰素α衍生物及其聚乙二醇化修饰物的制备和用途
CN101514229B (zh) 2009-04-03 2012-05-09 海南四环心脑血管药物研究院有限公司 人干扰素α衍生物及其聚乙二醇化修饰物
UA109646C2 (uk) * 2009-12-10 2015-09-25 Терапевтичне застосування кон'югатів білка з полімером
US20120310140A1 (en) 2010-12-01 2012-12-06 Spinal Modulation, Inc. Directed delivery of agents to neural anatomy

Also Published As

Publication number Publication date
US20250186552A1 (en) 2025-06-12
HUE064909T2 (hu) 2024-04-28
EA201790991A1 (ru) 2017-11-30
BR112017009193A2 (pt) 2018-01-30
EP3215193B1 (en) 2023-10-04
MY191506A (en) 2022-06-28
JP2021001184A (ja) 2021-01-07
ES2966888T3 (es) 2024-04-24
EP4282485A3 (en) 2024-01-17
HRP20231732T1 (hr) 2024-03-15
US12343381B2 (en) 2025-07-01
WO2016073825A1 (en) 2016-05-12
US20170326206A1 (en) 2017-11-16
US11559567B2 (en) 2023-01-24
CL2017001088A1 (es) 2018-01-12
EA037151B1 (ru) 2021-02-11
IL251627B (en) 2021-12-01
CA2964390A1 (en) 2016-05-12
DK3215193T3 (da) 2024-01-08
UA122867C2 (uk) 2021-01-13
LT3215193T (lt) 2024-01-25
SI3215193T1 (sl) 2024-02-29
EP3215193A4 (en) 2018-07-25
KR20230079520A (ko) 2023-06-07
AU2015342908A1 (en) 2017-05-04
IL251627A0 (en) 2017-06-29
TWI737583B (zh) 2021-09-01
AU2015342908B2 (en) 2021-06-24
EP3215193A1 (en) 2017-09-13
US20230131552A1 (en) 2023-04-27
PH12017500617A1 (en) 2017-09-04
PT3215193T (pt) 2023-12-15
KR20170083074A (ko) 2017-07-17
KR102540109B1 (ko) 2023-06-02
SG11201702798PA (en) 2017-05-30
HK1243627A1 (zh) 2018-07-20
NZ730924A (en) 2022-04-29
PH12017500617B1 (en) 2024-07-03
FI3215193T3 (fi) 2023-12-28
TW201618808A (zh) 2016-06-01
KR102724837B1 (ko) 2024-10-31
EP4282485A2 (en) 2023-11-29
JP2017533192A (ja) 2017-11-09
ZA201702704B (en) 2020-10-28
MX389844B (es) 2025-03-04
MX2017005244A (es) 2017-08-18
SMT202400028T1 (it) 2024-03-13
JP6820841B2 (ja) 2021-01-27
CN107530403A (zh) 2018-01-02
PL3215193T3 (pl) 2024-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Stanifer et al. Importance of type I and III interferons at respiratory and intestinal barrier surfaces
Andreakos et al. Lambda interferons come to light: dual function cytokines mediating antiviral immunity and damage control
US12343381B2 (en) Dosage regimen for pegylated interferon
KR20040007413A (ko) 단기 및 장기 약물 약량측정 방법
Lasfar et al. IFN-lambda therapy: current status and future perspectives
Damiani et al. Recombinant human granulocyte macrophage-colony stimulating factor expressed in yeast (sargramostim): A potential ally to combat serious infections
KR20100056479A (ko) 제어 방출 인터페론 약물 제품 및 이를 사용한 ｈｃｖ 감염의 치료
Arico et al. Are we fully exploiting type I Interferons in today's fight against COVID-19 pandemic?
Sagami et al. Successful use of adalimumab for treating pyoderma gangrenosum with ulcerative colitis under corticosteroid-tapering conditions
Quesada et al. Clinical and immunological study of beta interferon by intramuscular route in patients with metastatic breast cancer
Wedemeyer et al. 96 weeks of pegylated-Interferon-alpha-2a plus tenofovir or placebo for the treatment of hepatitis delta: the HIDIT-2 study: 31
EP3484500A1 (en) Uses of il-12 as a replacement immunotherapeutic
EP4121092B1 (en) Hybrid interferons for treating viral infections
ES2239953T3 (es) Tratamiento del carcinoma de celulas renales.
HU203666B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing dipyridamol for improving antiviral activity of interferone-alpha
CN102343083A (zh) 一种抗病毒的组合药物
TWI271196B (en) CML therapy
US20230029336A1 (en) Combination Therapy for Treating a Hematological Malignancy
HK40082469A (en) Hybrid interferons for treating viral infections
HK40082469B (en) Hybrid interferons for treating viral infections